專利名稱：新的哌嗪衍生物和它們作為合成中間體的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的哌嗪衍生物和它們作為合成中間體，特別是用于制備藥學(xué)活性化合物的合成中間體的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
左旋[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸，還已知類名為左旋西替利嗪，已證明用作治療變應(yīng)性病的治療劑。該化合物可以由它的外消旋混合物通過拆分西替利嗪([2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸)的對(duì)映異構(gòu)體得到。
GB 2,225,321描述一種用于制備左旋型、右旋型西替利嗪或它們的混合物的方法，所述方法包括水解對(duì)映異構(gòu)體純或外消旋[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙腈。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種用于制備對(duì)映異構(gòu)體純化合物，例如左旋西替利嗪的可替代的、更簡(jiǎn)單的方法，其中使用新的對(duì)映異構(gòu)體純中間體。
在第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及游離形式或鹽形式的式(I)的對(duì)映異構(gòu)體純化合物， 其中Y代表羥基或離去基團(tuán)，而n為1、2、3、4或5。
式(I)的化合物包括一個(gè)由星號(hào)表示的不對(duì)稱中心。
本文所用的術(shù)語“對(duì)映異構(gòu)體純化合物”指含有占兩種對(duì)映異構(gòu)體總量的至少90％，優(yōu)選至少98％的一種對(duì)映異構(gòu)體((R)或(S))的化合物。
本文所用的術(shù)語“離去基團(tuán)”具有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的相同含義(Advanced Organic Chemistryreactions，mechanisms andstructure-Third Edition by Jerry March，John Wiley and SonsEd.；1985 page 179)，并代表作為基質(zhì)分子的部分或與基質(zhì)分子連接的基團(tuán)；在基質(zhì)分子發(fā)生置換反應(yīng)(例如與親核試劑反應(yīng))的反應(yīng)中，該離去基團(tuán)被置換。
優(yōu)選的離去基團(tuán)為鹵素、磺酸酯如OSO2-C6H4-CH3(對(duì)甲苯磺酸酯)、OSO2-C6H4-Br(對(duì)溴苯磺酸酯)、OSO2-C6H4-NO2(對(duì)硝基苯磺酸酯)、OSO2-CH3(甲磺酸酯)、OSO2-CF3(三氟甲磺酸酯)、OSO2-C4F9(九氟丁磺酸酯)、OSO2-CH2-CF3(2，2，2-三氟乙磺酸酯)、OSO2-(CH2)n-NMe3+(銨烷烴磺酸酯)、OSO2-F(氟代磺酸酯)和OClO3(高氯酸酯)。
根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，n為2。
根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，式(I)的化合物的形式為(R)-對(duì)映異構(gòu)體。
如果在式(I)中Y代表離去基團(tuán)，則它優(yōu)選為鹵素，更優(yōu)選為氯。
優(yōu)選Y為羥基或氯的式(I)的化合物式(I)的化合物可以是游離形式或鹽形式。在該情況下，優(yōu)選二鹽酸鹽和二氫溴酸鹽。最優(yōu)選二鹽酸鹽。
式(I)的化合物可以是溶劑化物的形式，它包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些溶劑化物例如包括水合物、醇鹽等。
式(I)的化合物是非常穩(wěn)定的，并可以用作合成中間體。
式(I)的化合物可以通過拆分對(duì)應(yīng)的如在GB 2,225,320中所述制備的外消旋混合物來得到。
可以用工業(yè)手性色譜分離，通過可商購(gòu)得到的手性固定相生產(chǎn)式(I)的對(duì)映異構(gòu)體純化合物。這種分離可以使用DAICEL公司銷售的商標(biāo)為CHIRALPAK AD、CHIRALPAK AS和CHIRALPAK OD的色譜柱完成。優(yōu)選CHIRALPAK AD柱。這種方法可以使用批量、MCC(多柱色譜法)或SMB(模擬移動(dòng)床)技術(shù)來完成。
該方法在使用流動(dòng)相(洗脫劑)如醇即甲醇或者醇與烷烴的混合物時(shí)特別有效。優(yōu)選的烷烴為己烷、異己烷和庚烷。更優(yōu)選庚烷。優(yōu)選的醇為丙醇、異丙醇、乙醇和甲醇。更優(yōu)選的醇為乙醇和甲醇。優(yōu)選的混合物為5％-50％的在己烷或庚烷中的異丙醇，5％-95％的在己烷或庚烷中的乙醇，1％-10％的在異己烷中的甲醇，和0％-10％的在乙腈中的甲醇、乙醇或異丙醇。
式(I)的化合物還可以通過由在GB 2,225,321中所述的方法得到的對(duì)映異構(gòu)體純1-[(4-氯苯基)苯基甲基]哌嗪與鹵代烷烴反應(yīng)來得到。
在第二方面，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物作為合成中間體，特別是用于制備藥學(xué)活性化合物的合成中間體的應(yīng)用。
根據(jù)第一實(shí)施方案，式(I)的化合物用于合成對(duì)映異構(gòu)體純西替利嗪衍生物。
因此，本發(fā)明的另一方面是一種用于制備通式(II)的化合物及其可藥用鹽的方法。
其中Z1代表式-OR1或-NR2R3的基團(tuán)，其中R1代表氫、烴基或堿金屬，R2和R3各自獨(dú)立地代表氫、烴基，或者-NR2R3代表含有至多7個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)，所述方法包括使形式為(R)-對(duì)映異構(gòu)體且其中的Y為羥基的式(I)的化合物與式(III)的化合物反應(yīng)
其中W1為鹵素，而Z2如關(guān)于Z1定義。
本文所用的術(shù)語“烴基”定義為包括含氫和碳原子的一價(jià)基團(tuán)，例如直鏈、支鏈和環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷基芳基和芳基烷基以及它們的組合，其中非環(huán)烷基包含1-20個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子，芳基包含6-10個(gè)碳原子，而環(huán)烷基包含3-8個(gè)碳原子。
本文所用的術(shù)語“可藥用鹽”指由包括無機(jī)酸和堿以及有機(jī)酸和堿的可藥用無毒酸或堿制備的鹽。由于本發(fā)明的化合物是堿性的，可以由可藥用無毒酸制備鹽，包括無機(jī)和有機(jī)鹽。本發(fā)明化合物的適宜的可藥用酸加成鹽包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等的鹽。
根據(jù)上述方法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，Z1代表式-OR1的基團(tuán)，其中R1為氫或C1-C4-烷基，更優(yōu)選R1為氫或甲基，最優(yōu)選R1為氫。
根據(jù)上述方法另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，W1為氯。
根據(jù)上述方法的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，Z2代表式-OR1的基團(tuán)，其中R1為堿金屬，更優(yōu)選R1為鈉。
式(I)的化合物與式(III)的化合物的反應(yīng)一般在化學(xué)惰性溶劑和質(zhì)子受體如堿金屬氫化物、堿金屬氫氧化物、堿金屬烷氧化物或堿金屬存在下完成。
可以使用任何低反應(yīng)性的溶劑，例如脂肪族和芳香族烴、醚、酰胺和醇。優(yōu)選的溶劑為THF。
反應(yīng)一般在0℃至反應(yīng)混合物的回流溫度下完成。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)在反應(yīng)期間無外消旋作用發(fā)生。
根據(jù)第二個(gè)實(shí)施方案，式(I)的化合物用于合成通式(IV)對(duì)映異構(gòu)體純化合物。因此，本發(fā)明還涉及用于制備通式(IV)的化合物及其可藥用鹽的方法，
其中R4為氫或式-C(＝O)Z3的基團(tuán)；Z3代表式-OR1′或-NR2′R3′的基團(tuán)，其中R1′代表氫、烴基或堿金屬，R2′和R3′各自獨(dú)立地代表氫、烴基，或者-NR2′R3′代表含有至多7個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)，所述方法包括使用(R)-對(duì)映異構(gòu)體形式的通式(I)的化合物作為合成中間體。
在上述方法中，n優(yōu)選為2。
在上述方法中，R4優(yōu)選為氫或-C(＝O)Z3，其中Z3為-NH2或-OR1′，其中R1′為C1-C4烷基，更優(yōu)選甲基。最優(yōu)選R4為氫或-CONH2。
根據(jù)此方法的第一變型，式(IV)的化合物是通過以下方法制備(a)使式(V)的化合物與Y代表離去基團(tuán)，特別是Y為鹵素，最優(yōu)選為Cl的式(I)的化合物反應(yīng) 其中P1代表羥基保護(hù)基而P2代表氫或胺保護(hù)基，條件是當(dāng)P2不為氫時(shí)P1和P2可以連接形成單一保護(hù)基，和(b)去保護(hù)步驟。
本文所用的術(shù)語“保護(hù)基”指常用于阻斷或保護(hù)一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)并完成與該化合物上的其它官能團(tuán)的反應(yīng)的取代基。例如，“胺保護(hù)基”是阻斷或保護(hù)化合物中氨基官能團(tuán)的連接在氨基上的取代基。適宜的胺保護(hù)基包括，例如任選取代的式-C(＝O)OR或-R的基團(tuán)，其中R代表烷基、芳基或其組合。類似地，“羥基保護(hù)基”指阻斷或保護(hù)羥基官能團(tuán)的羥基的取代基。適宜的羥基保護(hù)基包括，例如任選取代的式-C(＝O)OR′、-R′、-C(＝O)R′，、-C(＝O)NR′R″或-CR′OR″的基團(tuán)，其中R′和R″各自獨(dú)立地代表烷基、芳基或其組合。
在P1和P2連接的情況下，保護(hù)基優(yōu)選為二烷基亞甲基，更優(yōu)選異亞丙基(二甲基亞甲基)。
優(yōu)選式(V)的化合物為 式(V)的化合物可以通過R5如關(guān)于R4的定義而W2為鹵素的式(VI)的化合物與式(VII)的化合物反應(yīng)，例如在Sonogashira或相關(guān)的條件(參考Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，4176-4211)下反應(yīng)來制備。
該反應(yīng)一般在有機(jī)或無機(jī)質(zhì)子受體如三乙基胺或二異丙基胺和溶劑如乙酸乙酯、DMF、MTBE(甲基叔丁基醚)、乙酸異丙酯、甲苯、水或其混合物存在下完成。
式(VII)的化合物例如可以通過式(VIII)的化合物與適宜的試劑反應(yīng)以引入所需的保護(hù)基P1和P2來獲得。
式(VIIa)的化合物優(yōu)選通過在酸，優(yōu)選硫酸存在下使式(VIII)的化合物與丙酮、2，2-二甲氧基丙烷或甲氧基丙烷反應(yīng)來得到。
由式(V)的化合物與化合物(I)反應(yīng)得到的化合物的去保護(hù)可以根據(jù)保護(hù)基的性質(zhì)在酸性或堿性條件下完成。
根據(jù)制備通式(IV)的化合物的方法第二種變型，這種方法包括步驟(a)使Y為離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵素，更優(yōu)選Cl的式(I)的化合物與式(VI)的化合物反應(yīng)，和(b)使如此得到的化合物與式(VII)的化合物，優(yōu)選式(VIIa)或(VIII)的化合物反應(yīng)。
如果在此方法中使用式(VII)或(VIIa)的化合物，則此方法通常包含去保護(hù)步驟，如上述。
式(I)的化合物與式(VI)的化合物的反應(yīng)步驟(a)一般產(chǎn)生式(IX)的中間體。
在此方法的變型中，R5優(yōu)選為H。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO 00/58295描述式(VIII)的化合物的合成。此專利申請(qǐng)還描述1，4-取代的哌嗪，例如式(IV)的化合物，具有脂肪氧化酶抑制性能和抗組胺性能。但是，它沒有包括也沒有建議使用式(I)的對(duì)映異構(gòu)體純化合物或使用式(Va)、(VIIa)或(IX)的化合物作為制備式(IV)的化合物的合成中間體。
因此本發(fā)明還涉及式(Va)、(VIIa)和(IX)的合成中間體。
將通式(I)的化合物用作合成中間體允許使用短暫和簡(jiǎn)便的路線產(chǎn)生高產(chǎn)率和純度的式(II)和(IV)的哌嗪衍生物。令人驚奇的是，在這些強(qiáng)堿性條件下未發(fā)生中間體化合物的外消旋化。
根據(jù)以下實(shí)施例將更好地理解本發(fā)明，所述實(shí)施例僅用于例示本發(fā)明，因此不應(yīng)被理解為限定本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到可以在不超越本發(fā)明的精神或范圍的情況下完成以下實(shí)施例的常規(guī)變型和改型。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例實(shí)施例1制備左旋西替利嗪(化合物2a，式II的化合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體，其中n＝2，Z1＝-OH)1.1制備[2-[4-[(4-氯苯基)苯基甲基]-1-哌嗪基]乙醇二鹽酸鹽(外消旋混合物，化合物1a二鹽酸鹽)將50.1g碳酸鈉、95.6g 1-[(4-氯苯基)苯基甲基]-哌嗪、600ml異丙醇、45g 2-氯乙醇和55g碘化鉀回流24小時(shí)。冷卻至20-25℃后，將鹽過濾，并用異丙醇沖洗。將異丙醇-HCl溶液滴加到機(jī)械攪拌的濾液，導(dǎo)致化合物1a二鹽酸鹽沉淀。將懸浮液過濾，并將濾餅在真空和50℃下干燥。如此得到108g化合物1a二鹽酸鹽(產(chǎn)率80％；純度＞99，0％，m.p.158℃)。
1.2制備化合物1a(游離形式)將265g碳酸鈉加到甲苯(2，51)和水(2，51)的攪拌的混合物中，然后加入500g化合物1a二鹽酸鹽。將反應(yīng)混合物加熱回流。冷卻至25℃后，分離甲苯層，并在減壓下濃縮至干，余下化合物1a游離堿，為一種液體(385g；產(chǎn)率95％)。
1.3制備化合物1b(游離形式的式I的化合物，其中n＝2，Y＝OH，(R)-對(duì)映異構(gòu)體)
對(duì)于1kg手性固定相CHIRALPAK AD(DAICEL)使用8個(gè)4.8×11.3cm的柱并用甲醇作為洗脫劑對(duì)諸如在1.2中得到的化合物1a的對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行色譜分離。
色譜參數(shù)為k′1(R-對(duì)映異構(gòu)體的負(fù)載因數(shù))＝0.525k′2(S-對(duì)映異構(gòu)體的負(fù)載因數(shù))＝1.111Alpha(選擇性因數(shù))＝2.118分辨度＝2.164溫度＝23℃(R)-對(duì)映異構(gòu)體的純度為99.5％；ee＝99％1.4制備化合物1b二鹽酸鹽通過攪拌將100g游離形式的化合物1b溶于500ml異丙醇。在另一個(gè)容器中，使過量的HCl氣體冒泡通過異丙醇溶液(500ml)。
將兩種溶液在20-25℃下用機(jī)械攪拌器混合，導(dǎo)致化合物1b二鹽酸鹽沉淀。將懸浮液過濾，并將濾餅在真空和50℃下干燥得到98g(80％產(chǎn)率；＞99.0％純度)的化合物1b二鹽酸鹽。
1.5制備化合物2a二鹽酸鹽室溫下向在THF(800ml)中的化合物lb二鹽酸鹽(80g)的攪拌的溶液滴加在THF(300ml)中的叔丁醇鉀(77，8g)的混合物，然后一次性加入氯乙酸鈉(34，6g)。
將反應(yīng)物加熱回流過夜，然后冷卻至室溫，最終濃縮至干。將固體殘留物溶于水(500ml)；用濃HCl酸化溶液至pH＝4，8，然后用二氯甲烷(250ml)萃取兩次。蒸發(fā)二氯甲烷后，將殘留物回收于丙酮(400ml)。往此在55℃下加熱的溶液中加入在丙酮(100ml)中的HCl(10g)的溶液。30分鐘后，將反應(yīng)物冷卻至0℃，并在0℃下保持過夜。將沉淀過濾，用丙酮洗滌，并在真空和50℃下干燥，得到37g化合物2a二鹽酸鹽。
純度＞96％ee實(shí)施例2制備化合物4a(通式IV的化合物，其中n＝2，R4＝-CONH2)2.1制備化合物VIII商購(gòu)得到的3-丁炔-1-醇和甲磺酰氯之間的反應(yīng)在三乙基胺存在下，在0-10℃下，在劇烈攪拌下進(jìn)行。反應(yīng)一旦完成，濾出三乙基胺的鹽酸鹽，并用甲苯洗滌。連續(xù)地用NaHCO3水溶液、HCl水溶液，最后用去離子水洗滌收集的有機(jī)相。然后將有機(jī)相在真空下蒸發(fā)得到粗品3-丁炔-1-基甲磺酸酯，為一種油(大約90％產(chǎn)率)。
3-丁炔-1-基甲磺酸酯和過量的羥基胺之間的反應(yīng)在水溶液中，在甲醇存在下完成。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，在真空下蒸發(fā)甲醇。用甲苯洗滌溶液。然后用乙酸乙酯洗滌水相以萃取N-(3-丁炔-1-基)羥基胺。收集包含N-(3-丁炔-1-基)羥基胺的有機(jī)相以進(jìn)行濃縮，然后直接用于下一步驟。
將由前述步驟得到的N-(3-丁炔-1-基)羥基胺的EtOAc溶液直接用于下一步驟。往溶液中加入先前溶于去離子水的氰酸鉀。將該混合物冷卻至0℃，并在劇烈攪拌下緩慢加入HCl(37％水溶液)。然后將反應(yīng)介質(zhì)加熱至20℃，并在傾析之后分離兩相。攪拌下將氯化鈉加到水相至飽和，并用EtOAc洗滌水相。收集所有的EtOAc相，并在真空下蒸發(fā)至干得到粗品N-(3-丁炔-1-基)N-羥基脲(化合物VIII)。
2.2制備化合物VIIa將粗品化合物VIII溶于丙酮和2，2-二甲氧基丙烷的混合物。緩慢加入硫酸并將反應(yīng)混合物加熱回流。一旦反應(yīng)完成，將混合物冷卻，加入碳酸鉀，將混合物攪拌過夜，然后過濾。用丙酮洗滌濾餅。在真空下蒸發(fā)合并的有機(jī)相。當(dāng)不再觀察到濃縮時(shí)停止蒸發(fā)。加入水和丙酮，并將介質(zhì)在40℃下保持一會(huì)兒。然后將混合物冷卻至0℃，并在此溫度下攪拌。化合物VIIa結(jié)晶為一種白色固體，并將其過濾。過濾后，用水和甲苯洗滌濾餅。然后將該固體在真空下干燥得到化合物VIIa(58％產(chǎn)率，＞98面積％純度，采用HPLC)。
2.3制備化合物Vb(式V的化合物，其中R4＝-COOCH3，而P1P2＝異丙烯)用N2沖洗反應(yīng)器，然后裝入物質(zhì)。將5-碘代水楊酸甲酯、化合物VIIa、Pd(PPH3)2Cl2、CuI、EtOAc、水、三乙基胺和四丁基溴化銨劇烈攪拌。將固體化合物Vb過濾，用水洗滌，然后干燥得到一種白色至米色粉末(77％產(chǎn)率，＞98％純度)。
2.4制備化合物Va在壓力下，在甲醇、異丙醇、叔戊醇或其它戊醇中，在25℃-40℃的溫度下氨解化合物Vb得到化合物Va。一旦反應(yīng)完成，除去過量的氨，并將反應(yīng)混合物輕微濃縮以引發(fā)產(chǎn)物沉淀。然后將懸浮液冷卻至0℃以完成化合物Va的沉淀。將粗產(chǎn)物過濾之后，用冷醇洗滌濾餅。
為了得到高純度物質(zhì)(＞99.0％)，隨后在異丙醇中重結(jié)晶化合物Va。
2.5制備化合物1c(式I的化合物二鹽酸鹽或游離堿，其中n＝2而Y＝Cl，(R)-對(duì)映異構(gòu)體)將82g如實(shí)施例1所述制備的化合物1b、11甲苯、45g的亞硫酰氯和5g二甲基甲酰胺連接加到容器中。將混合物回流攪拌48小時(shí)，然后冷卻至室溫。然后將它過濾，用甲苯洗滌，然后在真空和50℃下干燥得到化合物1c二鹽酸鹽(產(chǎn)率＞90％)。在甲苯和水的混合物中攪拌50g過濾的固體，并加入碳酸鈉(25g)。分離甲苯層，并蒸發(fā)至干，余下化合物1c游離堿，為一種稠厚的液體(純度＞99％)。
2.6制備化合物4a在異丙醇或戊醇中，在30℃-40℃的溫度下攪拌化合物Va、化合物1c游離堿和K2CO3的混合物。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾。用異丙醇或戊醇洗滌濾餅。在室溫下，在HOAc、H2SO4和水的混合物中完成去保護(hù)步驟。一旦反應(yīng)完成，蒸發(fā)溶劑。將殘留的油溶于EtOAc，并用飽和NaHCO3水溶液洗滌該溶液。然后用飽和NaCl水溶液洗滌EtOAc層兩次。用熱水浴濃縮溶液(半數(shù)EtOAc蒸發(fā))。攪拌溶液，并冷卻至室溫，然后冷卻至0℃。將固體過濾，用EtOAc洗滌，并干燥得到化合物4a，為一種白色至米色固體(70％產(chǎn)率，＞99％純度)。純度＞96％ee。
2.7制備化合物4a富馬酸鹽回流下將100g化合物4a和21g富馬酸溶于乙酸乙酯和乙醇的混合物中。將溶液冷卻至5℃，并攪拌12小時(shí)。將沉淀過濾，并真空干燥得到102g化合物4a富馬酸鹽(產(chǎn)率84％)。還在溶劑如乙醇、THF、混合物乙酸乙酯/乙醇、THF/甲醇或THF/乙醇中有效地形成鹽。
實(shí)施例3制備化合物4b(式IV的化合物，其中n＝2，而R4＝H)3.1制備化合物9a草酸鹽(式IX的化合物，其中n＝2，R5＝H，而W2＝I)往在甲苯(820ml)和水(360ml)中的如實(shí)施例2所述制備的化合物1c二鹽酸鹽(102.9g)的懸浮液中加入碘酚(59.01g)、碳酸鉀(118.0g)和碘化鉀(4.05g)，然后將混合物在95℃下加熱24小時(shí)，然后冷卻并轉(zhuǎn)移至分離漏斗。除去水層，并將有機(jī)層轉(zhuǎn)移至2L圓底燒瓶。加入在乙酸乙酯(340ml)中的草酸(24.15g)的溶液得到一種白色沉淀。通過抽濾收集沉淀，并用乙酸乙酯洗滌得到化合物9a草酸鹽，為一種米色粉末(149.56g，定量產(chǎn)率)。
3.2制備游離形式的化合物4b往在甲苯-THF(1∶1，1000ml)和水(300ml)中的化合物9a草酸鹽(100g)的混合物中加入二異丙基胺(79ml)、PdCl2(PPh3)2(1128mg)和CuI(459mg)，然后加入如在實(shí)施例2中制備的化合物VIII(26.8g)。室溫下24小時(shí)后，分離兩層，往有機(jī)層加入活性碳(50g)，并將混合物攪拌過夜。使內(nèi)容物過濾通過短C鹽濾墊，然后用THF洗滌濾墊。然后在真空和45℃下濃縮合并的有機(jī)濾液得到一種無定形固體(定量產(chǎn)率)。
3.3制備化合物4b蘋果酸鹽將游離形式的化合物4b和L-馬來酸(23.7g)溶于熱乙酸乙酯(1L)。將溶液冷卻至10℃，并攪拌過夜。將沉淀過濾，然后用EtOAc洗滌，最后在真空下干燥得到87g(81％產(chǎn)率)的米色粉末，由TLC、HPLC和1H NMR確定它是純的。還可以在常規(guī)溶劑如乙醇、THF和混合物乙酸乙酯/乙醇或THF/甲醇或THF/乙醇中有效地形成鹽。
權(quán)利要求
1.游離形式或鹽形式的通式(I)的對(duì)映異構(gòu)體純化合物 其中Y代表羥基或離去基團(tuán)，而n為1、2、3、4或5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n為2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，該化合物為(R)-對(duì)映異構(gòu)體形式，且其中Y為羥基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，該化合物為(R)-對(duì)映異構(gòu)體形式，且其中Y為離去基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Y為Cl。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的化合物用作合成中間體的應(yīng)用。
7.用于制備通式(II)的化合物或其可藥用鹽的方法， 其中Z1代表-OR1或-NR2R3，其中R1代表氫、烴基或堿金屬，R2和R3各自獨(dú)立地代表氫、烴基，或者-NR2R3代表含有至多7個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)，而n如在權(quán)利要求1所定義，所述方法包括使根據(jù)權(quán)利要求3的化合物與式(III)的化合物反應(yīng) 其中W1為鹵素，而Z2如關(guān)于Z1的定義。
8.用于制備通式(IV)的化合物或其可藥用鹽的方法， 其中R4代表氫或式-C(＝O)Z3的基團(tuán)；Z3代表式-OR1′或-NR2′R3′的基團(tuán)，其中R1′代表氫、烴基或堿金屬，R2′和R3′各自獨(dú)立地代表氫、烴基，或者-NR2′R3′代表含有至多7個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)，而n如在權(quán)利要求1中所定義，其中將根據(jù)權(quán)利要求3-5之任一項(xiàng)的化合物用作合成中間體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中n為2。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，所述方法包括a)使根據(jù)權(quán)利要求4或5的化合物與式(V)的化合物反應(yīng) 其中P1代表羥基保護(hù)基，而P2代表氫或胺保護(hù)基，條件是P1和P2可以連接形成單一保護(hù)基，而R4如在權(quán)利要求8中所定義，和b)去保護(hù)步驟。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中式(V)的化合物為
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中式(V)的化合物是通過P1和P2如權(quán)利要求10所定義的式(VII)的化合物與R5如關(guān)于R4的定義而W2為鹵素的式(VI)的化合物反應(yīng)來制備的
13.根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，所述方法包括a)使根據(jù)權(quán)利要求4的化合物與如在權(quán)利要求12中定義的式(VI)的化合物反應(yīng)，和b)使如此得到的化合物與如在權(quán)利要求12中定義的式(VII)的化合物、式(VIIa)或(VIII)的化合物反應(yīng)
14.式(Va)、(VIIa)和(IX)的合成中間體 其中n如在權(quán)利要求1中所定義，R5和W2如在權(quán)利要求12中所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新的對(duì)映異構(gòu)體純哌嗪衍生物，其中Y代表羥基或離去基團(tuán)，而n為1、2、3、4或5；本發(fā)明還涉及它們作為合成中間體，特別是用于制備藥學(xué)活性化合物的合成中間體的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07D271/06GK1742002SQ200480002656
公開日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2004年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月23日
發(fā)明者C·艾茨, E·卡瓦, D·布維 申請(qǐng)人:Ucb法奇姆股份有限公司