專利名稱：碳酰氨基取代的酰基苯基脲衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及碳酰氨基-取代的?；交逖苌?，還涉及它們生理學上耐受的鹽和生理學上的功能衍生物。
WO 99/46236(Novo Nordisk)描述了碳酰氨基-取代的?；交逖苌?實施例1)，它們在2型糖尿病事件中是有效的。
WO 00/07991(PCT/GB99/02489，Astra Zeneca)描述了作為細胞因子形成抑制劑的酰胺衍生物。
本發(fā)明的目的是提供使II型糖尿病的預防和治療成為可能的化合物。為此，這些化合物應當特別具有在治療上可用的降血糖作用。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物 其中R8、R9、R10、R11各自獨立地是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、O-(C2-C6)鏈烯基、O-(C2-C6)炔基、O-SO2-(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基可以被F、Cl或Br多取代；R1、R2各自獨立地是H、(C1-C6)烷基，其中烷基可以被OH、O-(C1-C4)烷基、NH2、NH(C1-C4)烷基、N[(C1-C6)烷基]2取代，或者是O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-COOH或(C1-C6)亞烷基-COO-(C1-C6)烷基；
R3、R4、R5、R6各自獨立地是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、O-苯基、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基或O-(C1-C5)烷基-COOR12，其中烷基、環(huán)烷基、亞烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12或N(R13)(R14)多取代；R7是H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基羧基-(C1-C6)亞烷基、COOR12、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)亞烷基、雜環(huán)基、雜芳基-(C1-C4)亞烷基或雜芳基羰基，其中烷基、環(huán)烷基、亞烷基、鏈烯基和炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2或N(R13)(R14)多取代，其中芳基和雜芳基可以被F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)或(C1-C6)烷基多取代；R12是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基或(C2-C8)炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基可以被F、Cl、Br、OH或O-(C1-C4)烷基多取代；R13、R14各自獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、COO-(C1-C4)烷基、COO-(C2-C4)鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2至多二取代；其中R13和R14與它們所鍵合的氮原子一起可以形成3-7元飽和雜環(huán)，其可以含有至多2個另外的選自N、O和S的雜原子，其中該雜環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、氧、N(R21)(R22)或(C1-C4)烷基至多三取代；R21、R22各自獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、COO-(C1-C4)烷基、COO-(C2-C4)鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2至多二取代；其中各基團同時如下所定義的式I化合物除外R5是鹵素或未取代的(C1-C6)烷基，R7是雜環(huán)基或雜芳基；和它們生理學上耐受的鹽。
優(yōu)選這樣的式I化合物，其中一個或多個基團如下所定義R8、R9、R10、R11各自獨立地是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基，其中烷基可以被F、Cl或Br多取代；R1、R2各自是H；R3、R4、R5、R6各自獨立地是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、O-苯基、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基或O-(C1-C5)烷基-COOR12，其中烷基、環(huán)烷基、亞烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12或N(R13)(R14)多取代；R7是H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基羧基-(C1-C6)亞烷基、COOR12、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)亞烷基、雜芳基、雜芳基-(C1-C4)亞烷基或雜芳基羰基，其中烷基、環(huán)烷基、亞烷基、鏈烯基和炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2或N(R13)(R14)多取代，其中芳基和雜芳基可以被F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)或(C1-C6)烷基多取代；R12是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基或(C2-C8)炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基可以被F、Cl、Br、OH或O-(C1-C4)烷基多取代；R13、R14各自獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、COO-(C1-C4)烷基、COO-(C2-C4)鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2至多二取代；其中R13和R14與它們所鍵合的氮原子一起可以形成3-7元飽和雜環(huán)，其可以含有至多2個另外的選自N、O和S的雜原子，其中該雜環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、氧、N(R21)(R22)或(C1-C4)烷基至多三取代；R21、R22各自獨立地是H、(C1-C8)烷基；其中各基團同時如下所定義的式I化合物除外R5是鹵素或未取代的(C1-C6)烷基，R7是雜環(huán)基或雜芳基；和它們生理學上耐受的鹽。
特別優(yōu)選這樣的式I化合物，其中一個或多個基團如下所定義R8、R9、R10、R11各自獨立地是H、F或Cl；R1、R2、R4、R6各自是H；R3、R5各自獨立地是H、Cl、OR12、COOR12、N(R13)(R14)或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C6)烷基，其中烷基可以被F、OR12、COOR12或N(R13)(R14)多取代，或者是(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C5)烷基羧基-(C1-C6)亞烷基、COOR12、苯基，其中苯基可以被F、OMe或OCF3多取代，或者是芐基，其苯基環(huán)可以被OMe、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲哚基羰基、苯并呋喃基取代，其中苯并呋喃基可以被Cl或OMe取代；R12是H或(C1-C8)烷基，其中烷基可以被F多取代；R13、R14各自獨立地是H或(C1-C8)烷基；或者R13和R14與它們所鍵合的氮原子一起可以形成5-元飽和雜環(huán)；其中各基團同時如下所定義的式I化合物除外R5是鹵素或未取代的(C1-C6)烷基，R7是雜環(huán)基或雜芳基；和它們生理學上耐受的鹽。
本發(fā)明涉及外消旋物、外消旋混合物和純對映體形式的式I化合物，還涉及它們的非對映體及其混合物。
取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R21和R22中的烷基可以是直鏈或支鏈的。
當基團或取代基可以在式I化合物中出現(xiàn)一次以上時，例如O-R12，它們可以各自獨立地具有所定義的含義，并且可以相同或不同。
由于水溶性高于起始或基礎化合物，藥學上可接受的鹽特別適合于醫(yī)藥應用。這些鹽必須具有藥學上可接受的陰離子或陽離子。本發(fā)明的化合物的適合的藥學上可接受的酸加成鹽是無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽以及有機酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對-甲苯磺酸和酒石酸的鹽。適合的藥學上可接受的堿鹽是銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鎂和鈣鹽)、氨丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)鹽、二乙醇胺鹽、賴氨酸鹽或乙二胺鹽。
具有藥學上不可接受的陰離子的鹽例如三氟乙酸鹽同樣被本發(fā)明的范圍所涵蓋，它們可作為有用的中間體用于制備或純化藥學上可接受的鹽和/或用在非治療性、例如體外應用中。
本文所用的術語“生理學上的功能衍生物”是指施用于哺乳動物后能夠(直接或間接)生成式I化合物或其活性代謝產(chǎn)物的本發(fā)明式I化合物的任何生理學上耐受的衍生物，例如酯。
生理學上的功能衍生物還包括本發(fā)明的化合物的前體藥物，例如如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61所述。這類前體藥物可以被體內代謝為本發(fā)明的化合物。這些前體藥物本身可以具有或不具有活性。
本發(fā)明的化合物也可以以不同的多晶型形式存在，例如以無定形和結晶性多晶型形式存在。本發(fā)明的化合物的所有多晶型形式均被本發(fā)明的范圍所涵蓋，是本發(fā)明的另一方面。
下面給出的所有對“式I化合物”的提及均是指以上所述的式I化合物以及本文所述的它們的鹽、溶劑合物和生理學上的功能衍生物。
在本文中，芳基是苯基、萘基、聯(lián)苯基、四氫萘基、α-或β-四氫萘酮基、2，3-二氫化茚基或2，3-二氫茚-1-酮基。
本文所用的術語“雜環(huán)”和“雜環(huán)基”涉及衍生自其中一個或多個碳原子被一個或多個選自氧、硫和氮的原子所代替的3至10元碳環(huán)的雜芳基和雜環(huán)烷基。
適合的“雜環(huán)”和“雜環(huán)基”是吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異氮茚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、1，5-二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3--二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫噸基。
吡啶基是2-、3-或4-吡啶基。噻吩基是2-或3-噻吩基。吠喃基是2-或3-呋喃基。
還包括這些化合物的相應的N-氧化物，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
還包括這些雜環(huán)的一種或多種苯并稠合衍生物。
式(I)的一種或多種化合物還可以與其它活性成分組合施用。
為了達到所需生物學作用而需要的式I化合物的量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物、預期用途、施用方式和患者的臨床狀況。日劑量一般為0.3mg至100mg(通常3mg至50mg)/天/千克體重，例如3-10mg/kg/天。靜脈內劑量例如可以是0.3mg至1.0mg/kg，可以有利地以10ng至100ng/千克/分鐘輸注施用。用于這些目的的適合的輸液例如可以含有0.1ng至10mg、通常1ng至10mg/毫升。各個劑量例可以含有1mg至10g活性成分。因此注射用安瓿劑可以例如含有1mg至100mg，可以口服施用的單劑量制劑、例如片劑或膠囊劑例如可以含有1.0至1000mg，通常10至600mg。式I化合物可以以化合物本身的形式用于上述病癥的治療，不過它們優(yōu)選是含可接受載體的藥物組合物形式。當然載體必須是可接受的，這意味著它與組合物的其它成分是相容的，并且不會損害患者的健康。載體可以是固體或液體或者是固體和液體，優(yōu)選地與化合物配制成單劑量，例如片劑，所述的單劑量可以含有0.05至95重量％的活性成分。也可以存在包括其它式I化合物在內的其它藥學活性物質。本發(fā)明的藥物組合物可以用已知藥學方法之一制備，所述方法主要包括將活性成分與藥理學上可接受的載體和/或賦形劑相混合。
本發(fā)明的藥物組合物是適合于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和胃腸外(例如皮下、肌內、皮內或靜脈內)施用的那些，不過在每種情況下最適合的施用方式取決于所治療病癥的性質和嚴重程度以及在每種情況下所用的式I化合物的類型。包衣制劑和包衣緩釋制劑也被本發(fā)明的范圍所涵蓋。優(yōu)選耐酸的和耐胃液的制劑。適合的耐胃液的包衣包括醋酞纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
用于口服施用的適合的藥物組合物可以是獨立的單位形式，例如膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑，其中每個單位形式含有確定量的式I化合物；散劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或者水包油型或油包水型乳劑。如已經(jīng)提及的那樣，這些組合物可以通過任何適合的藥學方法制備，所述方法包括使活性成分與載體(其可以含有一種或多種另外的成分)相接觸的步驟。一般而言，組合物可以通過以下方法制備將活性成分與液體和/或微細粉碎的固體載體均勻且均質地混合，如果必要，之后使產(chǎn)品成形。例如，片劑可以通過將化合物、任選地以及一種或多種另外的成分的粉末或顆粒進行壓制或成形來制備。壓制片可以通過在適合的機器中將任選地混合有粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑的自由流動形式、例如粉末或顆粒形式的化合物進行壓片來制備。成形片可以通過在適合的機器中將被惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物成形來制備。
適于經(jīng)口(舌下)施用的藥物組合物包括含有式I化合物以及矯味劑、通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠的錠劑，和含有在惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的化合物的錠劑。
用于胃腸外施用的適合的藥物組合物優(yōu)選包括式I化合物的無菌水性制劑，其優(yōu)選與預期接受者的血液等張。這些制劑優(yōu)選靜脈內施用，不過也可以以注射劑形式皮下、肌內或皮內施用。這些制劑優(yōu)選可通過將化合物與水混合以及使得到的溶液無菌并與血液等張來制備。本發(fā)明的注射用組合物一般含有0.1至5重量％的活性化合物。
用于直腸施用的適合的藥物組合物優(yōu)選為單劑量栓劑形式。這些可以通過將式I化合物與一種或多種常規(guī)的固體載體例如可可脂混合并將所得混合物成形來制備。
用于局部應用于皮膚的適合的藥物組合物優(yōu)選為軟膏劑、乳膏劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油形式?？墒褂玫妮d體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和兩種或多種這些物質的組合?；钚猿煞值臐舛纫话銥榻M合物重量的0.1至15％，優(yōu)選0.5至2％。
透皮施用也是可能的。用于透皮應用的適合的藥物組合物可以是適合與患者的表皮長期緊密接觸的單個硬膏劑形式。該類硬膏劑適合地含有活性成分，所述活性成分處于任選地被緩沖的水溶液中、溶解于和/或分散于膠粘劑中或分散于聚合物中。適合的活性成分濃度為約1％至35％，優(yōu)選約3％至15％?；钚猿煞挚梢酝ㄟ^電轉運或離子導入法的特定手段被釋放，如例如Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述。
其它可用于組合產(chǎn)品的活性成分如下在Rote Liste 2001，第12章中提及的所有抗糖尿病劑。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合使用，特別是用于產(chǎn)生協(xié)同增強作用?；钚猿煞值慕M合可以通過對患者分別施用各活性成分或者以其中多個活性成分存在于一種藥物制劑中的組合產(chǎn)品形式進行施用。以下列舉的大多數(shù)活性成分在USP Dictionary of USAN and International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2001中公開。
抗糖尿病劑包括胰島素和胰島素衍生物，例如Lantus(參見www.lantus.com)或HMR 1964、速效胰島素(參見US 6,221,633)、GLP-1衍生物，例如在Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中公開的那些，以及口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分優(yōu)選包括磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、噁二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、葡糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、GLP-1激動劑、鉀通道開放劑，例如在Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中所公開的那些、胰島素增敏劑、與刺激糖異生和/或糖原分解有關的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取調節(jié)劑、改變脂類代謝的化合物例如抗高脂血活性成分和降血脂活性成分、減少食物攝入的化合物、PPAR和PXR激動劑以及作用于β細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、托伐他汀、西伐他汀、羅蘇伐他汀組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑例如依澤替米貝、替奎安、帕馬苷組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARγ激動劑例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI262570組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARα激動劑例如GW9578、GW7647組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARα/γ混合激動劑例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847或PCT/US 11833、PCT/US11490、DE 10142734.4中所述的那些激動劑組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與貝特類例如非諾貝特、氯貝丁酯、苯扎貝特組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與MTP抑制劑例如英普他派、BMS-201038、R-103757組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽酸吸收抑制劑(參見例如US 6,245,744或US 6,221,897)例如HMR 1741組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與CETP抑制劑例如JTT-705組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與聚合物膽酸吸附劑例如消膽胺、考來維侖組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與LDL受體誘導劑(參見US6,342,512)例如HMR1171、HMR1586組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑例如阿伐麥布組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與抗氧化劑例如OPC-14117組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白脂肪酶抑制劑例如NO-1886組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ATP-檸檬酸裂合酶抑制劑例如SB-204990組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與鯊烯合成酶抑制劑例如BMS-188494組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑例如CI-1027或煙酸組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂酶抑制劑例如奧利司他組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與胰島素組合施用。
在一個實施方案中，式I化合物與磺酰脲類例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲組合施用。
在一個實施方案中，式I化合物與雙胍類例如二甲雙胍組合施用。
在另一個實施方案中，式I化合物與氯茴苯酸類例如瑞格列奈組合施用。
在一個實施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或Dr.Reddy’s Research Foundation的WO97/41097中所公開的化合物、特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮組合施用。
在一個實施方案中，式I化合物與α-葡糖苷酶抑制劑例如米格列醇或阿卡波糖組合施用。
在一個實施方案中，式I化合物與作用于β細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈組合施用。
在一個實施方案中，式I化合物與一種以上的上述化合物、例如與一種磺酰脲和二甲雙胍、一種磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和一種磺酰脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等組合施用。
在另一個實施方案中，式I化合物與以下物質組合施用CART調節(jié)劑(參見“可卡因-苯丙胺調節(jié)的轉錄影響小鼠的能量代謝、焦慮和胃排空”Asakawa，A等，M.Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗劑，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]環(huán)己基甲基}酰胺；鹽酸鹽(CGP 71683A))、MC4激動劑(例如1-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]酰胺(WO 01/91752))、食欲素(orexin)拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A))、H3激動劑(3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸鹽(WO 00/63208))、TNF激動劑、CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗劑(例如尿皮質素(urocortin))、尿皮質素激動劑、β3激動劑(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙醇鹽酸鹽(WO 01/83451))、MSH(促黑激素)激動劑、CCK-A激動劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525))、5-羥色胺再攝取抑制劑(例如右旋芬氟拉明)、混合型5-羥色胺能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激動劑例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO 01/09111)、韓蛙皮素激動劑、促生長激素神經(jīng)肽拮抗劑、生長激素(例如人生長激素)、生長激素釋放化合物(6-芐氧基-1-(2-二異丙氨基乙基氨基甲?；?-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH激動劑(參見例如EP 0 462 884)、解偶聯(lián)蛋白2或3調節(jié)劑、瘦素激動劑(參見例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激動劑用作治療肥胖癥的潛在手段.Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激動劑(溴隱亭、Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制劑(例如WO 00/40569)、PPAR調節(jié)劑(例如WO 00/78312)、RXR調節(jié)劑或TR-β激動劑。
在本發(fā)明的一個實施方案中，其它活性成分為瘦素，參見例如“瘦素的治療用途前景”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一個實施方案中，其它活性成分為右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一個實施方案中，其它活性成分為芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一個實施方案中，其它活性成分為西布茶明。
在一個實施方案中，其它活性成分為奧利司他。
在一個實施方案中，其它活性成分為嗎吲哚或苯丁胺。
在一個實施方案中，式I化合物與食用纖維物質、優(yōu)選不溶性食用纖維物質(參見例如Carob/Caromax(Zunft H J；等，用于治療高膽固醇血癥的角豆果肉制劑，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)Caromax是一種由Nutrinova，Nutrition Specialties & FoodIngredients GmbH，Industiepark Hehst，65926 Frankfur/Main提供的含角豆的產(chǎn)品)組合施用?？赡苁窃谝粋€制劑中或通過分別施用式I化合物和Caromax來實現(xiàn)與Caromax組合。Caromax也可以以食物形式施用，例如以烘烤產(chǎn)品或早餐棒形式施用。
應當理解本發(fā)明的化合物與一種或多種以上所提及的化合物以及任選地一種或多種其它藥理學活性物質的任何適合的組合均被認為涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內。
以下給出的實施例用于舉例說明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
在WO 9946236中沒有給出完全與式I化合物類似的實施例。因此選擇實施例A作為最相似的化合物。本申請的化合物與對比例A的區(qū)別在于增加了對糖原磷酸化酶a的活性，見表2。
對比例A
表1式I的實施例

*為三氟乙酸鹽形式對于所有給出的實施例，測量了質譜或HPLC/MS，檢測了分子峰(分子質量+H+)。
化合物的有效性試驗如下糖原磷酸化酶a活性試驗通過測定無機磷酸鹽的釋放來監(jiān)測糖原自葡糖1-磷酸的合成，從而反向測定所述化合物對活性形式的糖原磷酸化酶(GPa)的活性的影響。所有反應均在96-孔微量滴定板(half area板，Costar編號3696)中一式兩份地進行測定，在Multiskan Ascent Elisa Reader(Lab Systems，芬蘭)中于以下指定的波長下測定由于形成反應產(chǎn)物所導致的吸收變化。
為了反向測定GPa酶活性，測定了葡糖1-磷酸向糖原和無機磷酸鹽的轉化，該測定采用了Engers等(Engers HD，Shechosky S，Madsen NB，Can J Biochem 1970年7月；48(7)746-754)的通用方法，并作了以下修改將人糖原磷酸化酶a(例如含有0.76mg蛋白/ml(Aventis PharmaDeutschland GmbH)，溶于緩沖液E(25mM β-磷酸甘油，pH7.0，1mMEDTA和1mM二硫蘇糖醇)中)用緩沖液T(50mM Hepes，pH7.0，100mMKCl，2.5mM EDTA，2.5mM MgCl2·6H2O)稀釋至濃度為10μg蛋白/ml并加入5mg/ml的糖原。供試物質被制備成10mM的在DMSO中的溶液并用緩沖液T稀釋至50μM。向10μl該溶液中加入10μl 37.5mM的溶解在緩沖液T中的葡萄糖和5mg/ml的糖原，以及10μl人糖原磷酸化酶a溶液(10μg蛋白/ml)和20μl 2.5mM的葡糖1-磷酸。通過加入10μl緩沖液T(0.1％DMSO)測定無供試物質時糖原磷酸化酶a活性的基底值。將混合物在室溫下溫育40分鐘，測定釋放出的無機磷酸鹽，該測定采用Drueckes等(Drueckes P，Schinzel R，Palm D，Anal Biochem 1995年9月1日；230(1)173-177)的通用方法，并作了以下修改將7.3mM鉬酸銨、10.9mM乙酸鋅、3.6％抗壞血酸、0.9％ SDS的50μl終止液加至50μl酶混合物中。在45℃下溫育60分鐘后，在820nm下測定吸收。為測定背景吸收，在一個獨立的反應中，加入葡糖1-磷酸溶液后立即加入終止液。該試驗在10μM的供試物質濃度下進行，以便測定各個供試物質在體外對糖原磷酸化酶a的抑制作用。
表2生物學活性
對比例A在10μM的濃度下沒有表現(xiàn)出抑制作用，在100μM的濃度下表現(xiàn)出11％的抑制作用。
從表中可以看出，式I化合物抑制糖原磷酸化酶a的活性，因此非常適合于降低血糖水平。特別是式I化合物比對比例A表現(xiàn)出明顯增加的作用。
下面詳細描述了一些實施例的制備，其余式I化合物以類似方法獲得。
實驗部分實施例1N-{3-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?脲基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺a)異氰酸2-氯-4，5-二氟苯甲酰基酯將2-氯-4，5-二氟苯甲酰胺溶于二氯甲烷，與1.5eq.草酰氯混合，加熱至回流達16小時。在高真空下濃縮反應混合物，無需進一步純化即可在階段b中反應。
b)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-3-(2-甲氧基-5-硝基苯基)脲將1g(5.9mmol)2-甲氧基-5-硝基苯胺與1.3g(5.9mmol)來自階段a的異氰酸2-氯-4，5-二氟苯甲?；ピ?ml N-甲基吡咯烷酮中混合并在室溫下反應1小時。濾出沉淀，用乙腈洗滌2次，每次5ml，在高真空下干燥。得到2.2g所需產(chǎn)物，無需進一步純化即可在階段c中使用。
c)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-3-(5-氨基-2-甲氧基苯基)脲將2.2g(5.7mmol)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-3-(2-甲氧基-.5-硝基苯基)脲在50ml乙酸乙酯中加熱至沸騰溫度，與6.4g(28.5mmol)SnCl2一水合物混合。1小時后，使混合物冷卻至室溫，用2N氫氧化鈉溶液調節(jié)pH至8。濾出所生成的沉淀，用甲醇洗滌，將母液用H2O洗滌2次，干燥，在減壓下濃縮。所得產(chǎn)物(1.4g)無需進一步純化即可在步驟d中反應。
d)N-{3-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?脲基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺將0.10g(0.3mmol)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-3-(5-氨基-2-甲氧基苯基)脲與1ml N-甲基吡咯烷酮、0.11g(0.3mmol)乙酸酐混合，在室溫下攪拌2小時。將混合物用20ml H2O稀釋，用乙酸乙酯萃取3次，每次20ml。將合并的有機相用H2O洗滌，濃縮并干燥。將粗產(chǎn)物用制備型HPLC(柱Waters XterraTMMS C18，5μm，30×100mm，洗脫劑AH2O+0.2％三氟乙酸，B乙腈，梯度2.5分鐘90％A/10B至17.5分鐘10％A/90％B)純化。得到0.03g所需產(chǎn)物。
熔點225-228℃。
按照與實施例1類似的方法，由相應的硝基苯胺和相應的異氰酸酯制備實施例2-8、27-62和78-88，如果必要，使用適當?shù)谋Ｗo基技術。
實施例64N-{3-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)脲基]-4-三氟甲氧基苯基}乙酰胺a)3-硝基-4-三氟甲氧基苯胺Syn.Commun.1988，18(16+17)，2161-2165的方法將3.0g(17mmol)4-三氟甲氧基苯胺溶于10ml濃硫酸，冷卻至0-10℃，分批與2.1g(17mmol)硝酸脲混合，控制混合方式使溫度不超過10℃。加入結束后，繼續(xù)攪拌10分鐘，然后將溶液倒入冰中。用二氯甲烷萃取混合物，將合并的有機相干燥，在減壓下蒸除溶劑。產(chǎn)物無需進一步純化即可用于下一階段(收率2.8g，75％)。
按照與實施例1方法d類似的方法，使由此獲得的3-硝基-4-三氟甲氧基苯胺與乙酰氯反應，在Pd/C存在下用氫氫化，與異氰酸2-氯-4，5-二氟苯甲?；シ磻?，得到酰基脲。
熔點216-218℃。
以類似方法按照實施例1d用其它?；瘎┲苽鋵嵤├?5至70。
實施例73N-{3-[3-(2-氯-4，5--二氟苯甲?；?脲基]-4-吡咯烷-1-基苯基}乙酰胺a)N-(2-氟-5-硝基苯基)乙酰胺將5.0g(32mmol)2-氟-5-硝基苯胺與10ml(110mmol)乙酸酐和0.1ml濃硫酸混合，在100℃下攪拌1.5小時。將溶液加入到100ml冰/水中，濾出所生成的沉淀，用水洗滌。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜(1∶1乙酸乙酯/庚烷)純化(收率5.4g，85％)。
熔點174-176℃。
b)N-(5-硝基-2-吡咯烷-1-基苯基)乙酰胺將0.5g(2.5mmol)N-(2-氟-5-硝基苯基)乙酰胺在壓力反應容器中與1ml(12.6mmol)吡咯烷混合，在90℃下攪拌2.5小時。將混合物冷卻后，用20ml二氯甲烷稀釋，用檸檬酸溶液(10％)調至pH4，用水洗滌4次。將有機相干燥后，在減壓下除去溶劑。在水相中，有固體沉淀出來。將固體抽濾并用水洗滌，與來自有機相的殘余物合并(收率0.58g，93％)。該產(chǎn)物無需進一步純化即可在階段c中反應。
熔點210-213℃。
c)5-硝基-2-吡咯烷-1-基苯胺將0.58g(2.3mmol)N-(5-硝基-2-吡咯烷-1-基苯基)乙酰胺與12ml濃鹽酸混合，加熱至回流達1.5小時。將溶液加入到100ml冰/水中，用2N氫氧化鈉溶液中和，與乙酸乙酯混合3次。將混合物干燥后，在減壓下蒸除溶劑，定量得到產(chǎn)物，為紅色固體，無需進一步純化即可用于實施例1中所述的反應a-d(與?；惽杷狨シ磻?，用SnCl2還原，用Ac2O?；?。
熔點175-180℃。
按照與實施例73類似的方法，由相應的胺和特定的?；瘎┲苽鋵嵤├?1、72和74-77，如果必要，使用常規(guī)保護基技術。
在實施例19-26和63的合成中，按照與實施例64a類似的方法將4-氨基-3-甲氧基苯甲酸用硝酸脲硝化。之后的合成途徑按照與實施例1所述的類似方法進行。
為了合成實施例9-18，將N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺或N-(2-甲氧基-4-甲基苯基)乙酰胺在常規(guī)條件(HNO3/HOAc)下硝化，將酰胺用濃鹽酸水解(按照與實施例73c類似的方式)，如實施例1中所述進一步進行反應。
權利要求
1.式I的化合物 其中R8、R9、R10、R11各自獨立地是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基、O-(C2-C6)鏈烯基、O-(C2-C6)炔基、O-SO2-(C1-C4)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或(C2-C6)炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基可以被F、Cl或Br多取代；R1、R2各自獨立地是H、(C1-C6)烷基，其中烷基可以被OH、O-(C1-C4)烷基、NH2、NH(C1-C4)烷基、N[(C1-C6)烷基]2取代，或者是O-(C1-C6)烷基、CO-(C1-C6)烷基、COO-(C1-C6)烷基、(C1-C6)亞烷基-COOH或(C1-C6)亞烷基-COO-(C1-C6)烷基；R3、R4、R5、R6各自獨立地是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、O-苯基、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基或O-(C1-C5)烷基-COOR12，其中烷基、環(huán)烷基、亞烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12或N(R13)(R14)多取代；R7是H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基羧基-(C1-C6)亞烷基、COOR12、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)亞烷基、雜環(huán)基、雜芳基-(C1-C4)亞烷基或雜芳基羰基，其中烷基、環(huán)烷基、亞烷基、鏈烯基和炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2或N(R13)(R14)多取代，其中芳基和雜芳基可以被F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)或(C1-C6)烷基多取代；R12是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基或(C2-C8)炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基可以被F、Cl、Br、OH或O-(C1-C4)烷基多取代；R13、R14各自獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、COO-(C1-C4)烷基、COO-(C2-C4)鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2至多二取代；其中R13和R14與它們所鍵合的氮原子一起可以形成3-7元飽和雜環(huán)，其可以含有至多2個另外的選自N、O和S的雜原子，其中該雜環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、氧、N(R21)(R22)或(C1-C4)烷基至多三取代；R21、R22各自獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、COO-(C1-C4)烷基、COO-(C2-C4)鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2至多二取代；其中各基團同時如下所定義的式I化合物除外R5是鹵素或未取代的(C1-C6)烷基，R7是雜環(huán)基或雜芳基；和它們生理學上耐受的鹽。
2.權利要求1所述的式I化合物，其中R8、R9、R10、R11各自獨立地是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)烷基，其中烷基可以被F、Cl或Br多取代；R1、R2各自是H；R3、R4、R5、R6各自獨立地是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、O-苯基、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基或O-(C1-C5)烷基-COOR12，其中烷基、環(huán)烷基、亞烷基和炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12或N(R13)(R14)多取代；R7是H、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷基羧基-(C1-C6)亞烷基、COOR12、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C4)亞烷基、雜芳基、雜芳基-(C1-C4)亞烷基或雜芳基羰基，其中烷基、環(huán)烷基、亞烷基、鏈烯基和炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2或N(R13)(R14)多取代，其中芳基和雜芳基可以被F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)或(C1-C6)烷基多取代；R12是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基或(C2-C8)炔基，其中烷基、鏈烯基和炔基可以被F、Cl、Br、OH或O-(C1-C4)烷基多取代；R13、R14各自獨立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)鏈烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C4)亞烷基、COO-(C1-C4)烷基、COO-(C2-C4)鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、CF3、OCF3、COOH、COO(C1-C6)烷基或CONH2至多二取代；其中R13和R14與它們所鍵合的氮原子一起可以形成3-7元飽和雜環(huán)，其可以含有至多2個另外的選自N、O和S的雜原子，其中該雜環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、氧、N(R21)(R22)或(C1-C4)烷基至多三取代；R21、R22各自獨立地是H、(C1-C8)烷基；其中各基團同時如下所定義的式I化合物除外R5是鹵素或未取代的(C1-C6)烷基，R7是雜環(huán)基或雜芳基；和它們生理學上耐受的鹽。
3.權利要求1或2所述的式I化合物，其中R8、R9、R10、R11各自獨立地是H、F或Cl；R1、R2、R4、R6各自是H；R3、R5各自獨立地是H、Cl、OR12、COOR12、N(R13)(R14)或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C6)烷基，其中烷基可以被F、OR12、COOR12或N(R13)(R14)多取代，或者是(C3-C6)環(huán)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C5)烷基羧基-(C1-C6)亞烷基、COOR12、苯基，其中苯基可以被F、OMe或OCF3多取代，或者是芐基，其苯基環(huán)可以被OMe、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲哚基羰基、苯并呋喃基取代，其中苯并呋喃基可以被Cl或OMe取代；R12是H或(C1-C8)烷基，其中烷基可以被F多取代；R13、R14各自獨立地是H或(C1-C8)烷基；其中R13和R14與它們所鍵合的氮原子一起可以形成5-元飽和雜環(huán)；其中各基團同時如下所定義的式I化合物除外R5是鹵素或未取代的(C1-C6)烷基，R7是雜環(huán)基或雜芳基；和它們生理學上耐受的鹽。
4.包含權利要求1至3中一項或多項所述的一種或多種化合物的藥物。
5.包含權利要求1至3中一項或多項所述的一種或多種化合物和一種或多種降血糖活性成分的藥物。
6.包含權利要求1至3中一項或多項所述的一種或多種化合物和一種或多種他汀類化合物的藥物。
7.權利要求1至3中一項或多項所述的化合物在制備治療2型糖尿病的藥物中的用途。
8.權利要求1至3中一項或多項所述的化合物在制備降血糖藥物中的用途。
9.權利要求1至3中一項或多項所述的化合物與至少一種其它降血糖活性成分組合在制備治療2型糖尿病的藥物中的用途。
10.權利要求1至3中一項或多項所述的化合物與至少一種其它降血糖活性成分組合在制備降血糖藥物中的用途。
11.制備包含權利要求1至3中一項或多項所述的一種或多種化合物的藥物的方法，該方法包括將活性成分與藥學上適宜的載體相混合，將該混合物制成適于施用的形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物(見右圖)其中各基團具有所給出的含義，另外還涉及其生理學上可相容的鹽。所述化合物例如可以用作預防和治療2型糖尿病的藥物。
文檔編號C07D295/02GK1798730SQ200480002674
公開日2006年7月5日 申請日期2004年1月7日 優(yōu)先權日2003年1月23日
發(fā)明者E·德福薩, D·卡德萊特, T·克拉邦德, H－J·布格爾, A·赫林, K-U·文特, E·馮勒德恩, K·舍納芬格, A·恩森 申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司