專利名稱：可用作腎上腺素受體激動劑的 5－′( r )－2－( 5 , 6－二乙基－茚滿－2－基氨基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了制備5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽的方法，該方法不對在有機溶劑中不穩(wěn)定的其游離堿進行分離。
5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉酮-2-酮鹽是具有有效的支氣管擴張活性的β-選擇性腎上腺素受體激動劑。例如，5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉酮-2-酮馬來酸鹽特別可用于治療哮喘和COPD。另外，已經(jīng)證明該馬來酸鹽在體外和體內(nèi)具有非常長的作用持續(xù)時間。
在制備5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉酮-2-酮馬來酸鹽的方法中，使一種環(huán)氧化物如8-取代的氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮[式(I)]與一種胺如2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿反應(yīng)，形成所需的中間體5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-取代的氧基-(1H)-喹啉-2-酮[式(II)]。但是，該反應(yīng)不具有區(qū)域選擇性，生成不同量的區(qū)域異構(gòu)體[式(III)]和二聚體[式(IV)]。

一般而言，上述反應(yīng)混合物僅含有約60％至80％所需的式(II)的中間體。另外，對式(II)的中間體通過結(jié)晶法進行純化而且不造成高的產(chǎn)率損失是困難的。例如，已經(jīng)將硅膠色譜法用于這類純化，但是，硅膠色譜法的放大操作繁雜且需要大量體積的溶劑。
需要開發(fā)出制備5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉酮-2-酮鹽的更有效的方法，尤其是用于大規(guī)模制備的方法，該方法應(yīng)能以高對映體純度和高產(chǎn)率提供所述的鹽。
本發(fā)明提供了制備5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽或其可接受的溶劑合物的方法，該方法包括(i)使式(I)的8-取代的氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮 與2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿反應(yīng)，得到含有式(II)、(III)和(IV)化合物的反應(yīng)混合物 其中R為保護基；
(ii)于溶劑存在下用酸處理步驟(i)中制備的反應(yīng)混合物，得到相應(yīng)的鹽；(iii)將式(V)的鹽分離并結(jié)晶 其中R為保護基且A-為陰離子；(iv)于溶劑存在下從式(V)的鹽中除去保護基，得到式(VI)的鹽 其中A-為陰離子；和(v)于溶劑存在下用酸處理式(VI)的鹽，得到式(VII)的5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽 其中X-為陰離子。
說明書中所用的術(shù)語具有下列含義本文中所用的“烷基”意指直鏈或支鏈的烷基，其可以為例如C1-C10烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、直鏈或支鏈的戊基、直鏈或支鏈的己基、直鏈或支鏈的庚基、直鏈或支鏈的壬基或者直鏈或支鏈的癸基。優(yōu)選地，烷基為C1-C4烷基。
“芳基”意指C6-C14芳基，優(yōu)選C6-C10芳基，其可以為例如被至少一個選自巰基、二烷基氨基、硝基、烷氧基、鹵素、酮基、氰基或其組合的基團所取代。優(yōu)選地，芳基為苯基。
“烷氧基”意指直鏈或支鏈的烷氧基，其可以為例如C1-C10烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或者直鏈或支鏈的-戊氧基、-己氧基、-庚氧基、-辛氧基、-壬氧基或-癸氧基。優(yōu)選地，烷氧基為C1-C4烷氧基。
“鏈烯基”意指直鏈或支鏈的鏈烯基，其可以為例如C2-C10鏈烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基或者直鏈或支鏈的-戊烯基、-己烯基、-庚烯基、-辛烯基、-壬烯基或-癸烯基。優(yōu)選的鏈烯基為C2-C4鏈烯基。
“環(huán)烷基”意指具有3-至8-個環(huán)碳原子的C3-C10環(huán)烷基，其可以為例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)庚基，其中任何一個均可以被一個、兩個或多個C1-C4烷基、尤其是甲基取代。優(yōu)選地，環(huán)烷基為C3-C6環(huán)烷基。
“苯并環(huán)烷基”意指在兩個相鄰的碳原子上連接有苯環(huán)的環(huán)烷基、例如上文提及的C3-C10環(huán)烷基之一。優(yōu)選地，苯并環(huán)烷基為苯并-C5-C6環(huán)烷基，尤其是苯并環(huán)己基(四氫萘基)。
“環(huán)烷基烷基”意指C3-C10環(huán)烷基C1-C10烷基，其中C3-C10環(huán)烷基具有3-至8-個環(huán)碳原子，其可以為例如被上文提及的C3-C10環(huán)烷基之一取代的上文提及的C1-C10烷基之一、特別是C1-C4烷基之一。優(yōu)選地，環(huán)烷基烷基為C3-C6環(huán)烷基C1-C4烷基。
“芳烷基”意指直鏈或支鏈的C6-C10芳基C1-C10烷基，其可以為例如被苯基、甲苯基、二甲苯基或萘基取代的上文提及的C1-C10烷基之一、特別是C1-C4烷基之一。優(yōu)選地，芳烷基為苯基C1-C4烷基，特別是芐基或2-苯基乙基。
“雜環(huán)基”意指含有至多20個碳原子和1、2、3或4個選自氮、氧和硫的雜原子的單價雜環(huán)基，該基團任選地具有連接在環(huán)碳原子或氮原子上的烷基、烷基羰基、羥基烷基、烷氧基烷基和芳烷基，并且通過環(huán)碳原子與分子的其余部分相連接，其可以為例如具有1個氮、氧或硫原子的基團、優(yōu)選單環(huán)基團，如吡咯基、吡啶基、哌啶基、呋喃基、四氫呋喃基或噻吩基，或者可以為具有2個選自氮、氧或硫的雜原子的基團、優(yōu)選單環(huán)基團，如咪唑基、嘧啶基、哌嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、嗎啉基或硫嗎啉基。優(yōu)選地，雜環(huán)基為具有5-或6-個環(huán)原子并且在環(huán)中有1個或2個氮原子或1個氮原子和1個氧原子、任選地在環(huán)氮原子上被C1-C4烷基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基或苯基C1-C4烷基取代的單環(huán)基團。
“雜芳烷基”意指直鏈或支鏈的芳烷基，例如，被一個或多個雜環(huán)基取代的上文提及的C6-C10芳基C1-C10烷基之一。
“鹵代烷基”意指被一個或多個、例如1、2或3個鹵素原子、優(yōu)選氟或氯原子取代的直鏈或支鏈的烷基、例如C1-C10烷基、如上文提及的C1-C10烷基之一。優(yōu)選地，鹵代烷基為被1、2或3個氟或氯原子取代的C1-C4烷基。
“取代的甲硅烷基”優(yōu)選為被至少一個本文中所定義的烷基取代的甲硅烷基。
第二方面，本發(fā)明提供了制備5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽或其可接受的溶劑合物的方法，該方法包括(a)使8-(取代的氧基)-5-鹵代乙?；?(1H)-喹啉-2-酮于手性催化劑存在下與還原劑反應(yīng)，得到8-(取代的氧基)-5-((R)-2-鹵素-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮；(b)于溶劑存在下用堿處理8-(取代的氧基)-5-((R)-2-鹵素-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，得到8-(取代的氧基)-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮；(c)使式(I)的8-取代的氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮
與2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿反應(yīng)，得到含有式(II)、(III)和(IV)化合物的反應(yīng)混合物 其中R為保護基；(d)于溶劑存在下用酸處理步驟(i)中制備的反應(yīng)混合物，得到相應(yīng)的鹽；(e)將式(V)的鹽分離并結(jié)晶 其中R為保護基且A-為陰離子；(f)于溶劑存在下從式(V)的鹽中除去保護基，得到式(VI)的鹽
其中A-為陰離子；和(g)于溶劑存在下用酸處理式(VI)的鹽，得到式(VII)的5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽 其中X-為陰離子。
本發(fā)明提供了制備5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽或其可接受的溶劑合物的方法。
在第一個步驟，步驟(i)中，使式(I)的8-取代的氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮 與2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿反應(yīng)，得到含有式(II)、(III)和(IV)化合物的反應(yīng)混合物
其中R為保護基。
優(yōu)選的保護基為酚保護基，其是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。更優(yōu)選地，保護基選自烷基、芳基、烷氧基、鏈烯基、環(huán)烷基、苯并環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、鹵代烷基和取代的甲硅烷基。最優(yōu)選地，保護基為芐基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
優(yōu)選地，步驟(i)于溶劑存在下進行。優(yōu)選的溶劑包括醇，例如C1-6烷基醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和戊醇；脂族C6-12烴，例如異辛烷、庚烷；二甲基甲酰胺；芳烴，如甲苯和苯；乙腈；雜環(huán)，如四氫呋喃；二烷基醚，例如二異丙基醚、2-甲氧基乙基醚和1，4-二噁烷(diethylene ether)；二甲亞砜；四氫噻吩1，1-二氧化物，也稱作環(huán)丁砜或四氫噻吩砜；碳酸二烷基酯，例如碳酸二甲酯和碳酸二乙酯；水性溶劑，如水；離子型液體；和氯代溶劑，如二氯甲烷。還可使用溶劑的混合物。更優(yōu)選地，溶劑為2-甲氧基乙基醚或丁醇。
步驟(i)中所用的溫度優(yōu)選為約10℃至約160℃。更優(yōu)選地，溫度為約30℃至約120℃；最優(yōu)選約90℃至約120℃。
優(yōu)選地，用相對于8-取代的氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮而言摩爾過量的2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿進行步驟(i)。優(yōu)選地，相對于8-取代的氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮而言使用1.05摩爾當(dāng)量至3摩爾當(dāng)量的2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿。最優(yōu)選地，相對于8-取代的氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮而言使用1.1摩爾當(dāng)量至1.5摩爾當(dāng)量的2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿。
8-取代的氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮優(yōu)選為8-苯基甲氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-取代的氧基-(1H)-喹啉-2-酮優(yōu)選為5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-苯基甲氧基-(1H)-喹啉-2-酮。
8-取代的氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮可以通過以下方法制備使8-(取代的氧基)-5-鹵代乙?；?(1H)-喹啉-2-酮于手性催化劑存在下與還原劑反應(yīng)，得到8-(取代的氧基)-5-((R)-2-鹵素-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮；于溶劑存在下用堿處理8-(取代的氧基)-5-((R)-2-鹵素-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，得到8-(取代的氧基)-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。下文對此有更詳細(xì)的描述。
在第二個步驟，步驟(ii)中，于溶劑存在下用酸處理步驟(i)中制備的反應(yīng)混合物，得到相應(yīng)的鹽。
用于步驟(ii)中的優(yōu)選的溶劑包括醇，例如C1-6烷基醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和戊醇；脂族C6-12烴，例如異辛烷、庚烷；二甲基甲酰胺；芳烴，如甲苯和苯；乙腈；雜環(huán)，如四氫呋喃；二烷基醚，例如二異丙基醚、2-甲氧基乙基醚和1，4-二噁烷；二甲亞砜；四氫噻吩1，1-二氧化物，也稱作環(huán)丁砜或四氫噻吩砜；碳酸二烷基酯，例如碳酸二甲酯和碳酸二乙酯；水性溶劑，如水；離子型液體；和氯代溶劑，如二氯甲烷。還可以使用溶劑的混合物。更優(yōu)選地，溶劑為乙醇。
步驟(ii)中所用的溫度優(yōu)選為約-10℃至約160℃。更優(yōu)選地，溫度為約0℃至約120℃；最優(yōu)選約0℃至約75℃。
在第三個步驟，步驟(iii)中，將式(V)的鹽 分離并結(jié)晶，其中R為保護基；且A-為陰離子。所述陰離子與步驟(ii)中所用的酸相對應(yīng)。步驟(ii)中所用的酸優(yōu)選為羧酸，如苯甲酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸或酒石酸；或無機酸，如鹽酸。最優(yōu)選地，步驟(ii)中所用的酸為苯甲酸。
式(V)的鹽優(yōu)選為式(VIII)的苯甲酸鹽 其中R為保護基。
更優(yōu)選地，式(VIII)的苯甲酸鹽為式(IX)的苯甲酸鹽 在第四個步驟，步驟(iv)中，于溶劑存在下除去式(V)的鹽上的保護基，得到式(VI)的鹽 其中A-為陰離子。
式(VI)的鹽優(yōu)選為式(X)的苯甲酸鹽
除去保護基是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，這取決于保護基的類型。在其中保護基為芐基的一個實施方案中，除去式(V)的鹽上的芐基的優(yōu)選方法為在催化劑存在下用氫處理該鹽。優(yōu)選的催化劑包括鈀、氫氧化鈀、在活性炭上的鈀、在氧化鋁上的鈀、在炭粉上的鈀、鉑、在活性炭上的鉑和阮內(nèi)(RaneyTM)鎳。也可以使用催化劑的混合物。最優(yōu)選地，催化劑為在活性炭上的鈀。
在其中保護基為叔丁基二甲基甲硅烷基的一個實施方案中，除去式(V)的鹽上的叔丁基二甲基甲硅烷基的優(yōu)選方法為用叔丁基氟化銨或氟化鉀處理該鹽。
步驟(iv)中所用的溶劑優(yōu)選選自乙酸烷基酯，例如乙酸C1-6烷基酯，如乙酸乙酯、乙酸異丙酯和乙酸丁酯；低級烷基烷基胺，例如C1-6烷基胺；醇，例如C1-6烷基醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和戊醇；脂族C6-12烴，例如異辛烷、庚烷；二甲基甲酰胺；芳烴，如甲苯和苯；乙腈；雜環(huán)，如四氫呋喃；二烷基醚，例如二異丙基醚、2-甲氧基乙基醚和1，4-二噁烷；酸，例如乙酸、三氟乙酸和丙酸；水性溶劑，如水；離子型液體；和氯代溶劑，如二氯甲烷。還可使用溶劑的混合物。更優(yōu)選地，溶劑為乙酸或2-丙醇。
步驟(iv)中所用的溫度優(yōu)選為約0℃至約70℃。更優(yōu)選地，溫度為約10℃至約50℃；最優(yōu)選約10℃至約30℃。
式(VI)的鹽優(yōu)選為5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮苯甲酸鹽。
在第五個步驟，步驟(v)中，于溶劑存在下用酸處理式(VI)的鹽，得到式(VII)的鹽 其中X-為陰離子。所述的陰離子與步驟(v)中所用的酸相對應(yīng)。步驟(v)中所用的酸優(yōu)選為羧酸，如苯甲酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸或酒石酸。最優(yōu)選地，步驟(v)中所用的酸為馬來酸。
將式(VII)的鹽分離，優(yōu)選通過過濾分離。式(VII)的鹽優(yōu)選為式(XI)的5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮馬來酸鹽 步驟(v)中所用的溶劑優(yōu)選選自乙酸烷基酯，例如乙酸C1-6烷基酯，如乙酸乙酯、乙酸異丙酯和乙酸丁酯；醇，例如C1-6烷基醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇和戊醇；二甲基甲酰胺；芳烴，如甲苯和苯；二烷基酮，例如丙酮和甲基異丁基酮；乙腈；雜環(huán)，如四氫呋喃；二烷基醚，例如二異丙基醚、2-甲氧基乙基醚和1，4-二噁烷；酸，如乙酸和丙酸；水性溶劑，如水；離子型液體；和氯代溶劑，如二氯甲烷。還可以使用溶劑的混合物。更優(yōu)選地，溶劑為乙醇。
步驟(v)中所用的溫度優(yōu)選為約0℃至約70℃。更優(yōu)選地，溫度為約10℃至約60℃；最優(yōu)選約20℃至約50℃。
如上所述，8-取代的氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮可以通過以下方法制備(a)使8-(取代的氧基)-5-鹵代乙?；?(1H)-喹啉-2-酮于手性催化劑存在下與還原劑反應(yīng)，得到8-(取代的氧基)-5-((R)-2-鹵素-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮；然后(b)于溶劑存在下用堿處理8-(取代的氧基)-5-((R)-2-鹵素-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，得到8-(取代的氧基)-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。
例如，在步驟(a)中，使8-取代的氧基-5-鹵代乙酰基-(1H)-喹啉-2-酮于手性催化劑存在下與還原劑反應(yīng)，得到式(XII)的8-取代的氧基-5-((R)-2-鹵素-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮
其中R為保護基；且X為鹵素。鹵素選自溴、氯、氟和碘。優(yōu)選地，鹵素為氯。
8-取代的氧基-5-鹵代乙?；?(1H)-喹啉-2-酮可以商購獲得或者可以通過將相應(yīng)的甲基酮鹵化、例如使用國際專利申請WO 95/25104中所述的方法制備。所述的甲基酮可以商購獲得或者可以使用European Journal ofMedicinal Chemistry，1984，19，341-346中所述的方法制備。
優(yōu)選地，手性催化劑為式(XIII)的氧氮雜硼雜環(huán)戊烷(oxazaborolidine)化合物 其中Ra和Rb獨立地選自脂族基團、脂環(huán)族基團、脂環(huán)族-脂族基團、芳基或芳基-脂族基團。優(yōu)選地，Ra和Rb獨立地選自苯基、4-甲基苯基和3，5-二甲基苯基。更優(yōu)選地，Ra和Rb為苯基，且Rc選自脂族基團、脂環(huán)族基團、脂環(huán)族-脂族基團、芳基或芳基-脂族基團，其在每種情況下均可以與聚合物相連接。更優(yōu)選地，Rc為甲基。
Ra、Rb和Rc優(yōu)選為未取代的，但也可以被取代，例如被一個或多個、例如2個或3個基團、例如選自C1-C7烷基、羥基、-O-CH2-O-、-CHO、C1-C7取代的氧基、C2-C8烷酰基-氧基、鹵素例如氯或氟、硝基、氰基和CF3的基團所取代。
脂族烴基包括C1-C7烷基、C2-C7鏈烯基或其次地C2-C7炔基。C2-C7鏈烯基尤其為C3-C7鏈烯基，例如2-丙烯基或1-、2-或3-丁烯基。優(yōu)選C3-C5鏈烯基。C2-C7炔基尤其為C3-C7炔基，優(yōu)選丙炔基。
脂環(huán)族基團包括C3-C8環(huán)烷基或其次地C3-C8環(huán)烯基。C3-C8環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)戊基或環(huán)己基。C3-C8環(huán)烯基優(yōu)選為C3-C7環(huán)烯基，優(yōu)選為環(huán)戊-2-烯基和環(huán)戊-3-烯基或環(huán)己-2-烯基和環(huán)己-3-烯基。
脂環(huán)族-脂族基團包括C3-C8環(huán)烷基-C1-C7烷基，優(yōu)選C3-C6環(huán)烷基-C1-C4烷基，但特別是環(huán)丙基甲基。
芳基可以為例如碳環(huán)或雜環(huán)芳基，特別是苯基或特別是具有至多4個相同或不同的雜原子的適宜的5-或6-元的和單環(huán)或多環(huán)的基團，所述的雜原子如氮、氧或硫原子，優(yōu)選1、2、3或4個氮原子、氧原子或硫原子。適宜的5-元雜芳基包括一氮雜-、二氮雜-、三氮雜-、四氮雜-、一氧雜-或一硫雜-環(huán)狀芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基和噻吩基，適宜的6-元基團特別是吡啶基。適宜的多環(huán)基團為蒽基、菲基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯或芘基。芳基可以被例如NH2、OH、SO3H、CHO單取代或被OH或CHO和SO3H二取代。
芳基-脂族基團包括苯基-C1-C7烷基、苯基-C2-C7鏈烯基和苯基-C2-C7炔基。
合適的聚合物包括聚苯乙烯(PS)、交聯(lián)PS(J)、聚乙二醇(PEG)或硅膠殘余物(Si)。實例有NH-Rd，其中Rd為C(O)(CH2)n-PS或C(O)NH(CH2)n-PS；和-O-Si(Re)2(CH2)nRf，其中n為1-7，Re為C1-C6烷基，例如乙基，且Rf為聚苯乙烯、交聯(lián)聚苯乙烯、聚乙二醇或硅膠殘余物。
用于還原8-(取代的氧基)-5-鹵代乙?；?(1H)-喹啉-2-酮的還原劑優(yōu)選為硼烷試劑，如硼烷-四氫呋喃復(fù)合物、硼烷-N，N-二乙基苯胺復(fù)合物或硼烷-二甲硫復(fù)合物。特別優(yōu)選硼烷-四氫呋喃復(fù)合物。氧氮雜硼雜環(huán)戊烷手性催化劑優(yōu)選為(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-(1H，3H)-吡咯并[1，2-c][1，3，2]-氧氮雜硼雜環(huán)戊二烯(oxazaborole)，也稱作(R)-2-甲基-CBS-氧氮雜硼雜環(huán)戊烷(Me-CBS)。
在步驟(a)中優(yōu)選使用溶劑。優(yōu)選的溶劑包括乙酸烷基酯，例如乙酸C1-6烷基酯，如乙酸乙酯、乙酸異丙酯和乙酸丁酯；烷基胺，例如C1-6烷基胺；低級烷基醇，例如C1-6烷基醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇和戊醇；脂族C6-12烴，例如異辛烷、庚烷；二甲基甲酰胺；芳烴，如甲苯和苯；乙腈；雜環(huán)，如四氫呋喃；二烷基醚，例如二異丙基醚、2-甲氧基乙基醚和1，4-二噁烷；水性溶劑，如水；離子型液體；和氯代溶劑，如二氯甲烷。還可以使用溶劑的混合物。用于步驟(a)中的優(yōu)選溶劑為四氫呋喃。
步驟(a)中所用的溫度優(yōu)選為約-10℃至約80℃。更優(yōu)選地，溫度為約0℃至約50℃。
8-取代的氧基-5-((R)-2-鹵素-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮優(yōu)選為8-苯基甲氧基-S-((R)-2-氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮。
任選地，8-取代的氧基-5-((R)-2-鹵素-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域已知的各種技術(shù)如結(jié)晶法純化，并且可以任選地于炭存在下進行。
在步驟(b)中，于溶劑存在下用堿處理8-取代的氧基-5-((R)-2-鹵素-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，得到8-取代的氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。8-取代的氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮具有式(I)的結(jié)構(gòu) 其中R為保護基。
優(yōu)選的堿包括乙醇鈉、氫氧化鈉、磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀和碳酸銫。還可以使用堿的混合物。該堿最優(yōu)選為碳酸鉀。
步驟(b)中所用的溶劑優(yōu)選選自乙酸烷基酯，例如乙酸C1-6烷基酯，如乙酸乙酯、乙酸異丙酯和乙酸丁酯；醇，例如C1-6烷基醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和戊醇；脂族C6-12烴，例如異辛烷、庚烷；二甲基甲酰胺；芳烴，如甲苯和苯；二烷基酮，例如丙酮、甲基異丁基酮；乙腈；雜環(huán)，如四氫呋喃；二烷基醚，例如二異丙基醚、2-甲氧基乙基醚和1，4-二噁烷；水性溶劑，如水；離子型液體；和氯代溶劑，如二氯甲烷。還可以使用溶劑的混合物。步驟(b)中所用的優(yōu)選溶劑為丙酮和水的混合物。
步驟(b)中所用的溫度優(yōu)選為約10℃至約160℃。更優(yōu)選地，溫度為約30℃至約80℃；最優(yōu)選約50℃至約60℃。
8-取代的氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮優(yōu)選為8-苯基甲氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。
任選地，8-取代的氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮產(chǎn)物可以通過本領(lǐng)域已知的各種技術(shù)中的任何一種如結(jié)晶法純化。
尤其優(yōu)選用甲苯或丙酮結(jié)晶，并且可以任選地于炭存在下進行。
通過下列實施例舉例說明本發(fā)明。
實施例15-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-苯基甲氧基-(1H)-喹啉-2-酮苯甲酸鹽的制備 在配有機械攪拌器、溫度計、加料漏斗和回流冷凝管的1L的4-頸燒瓶中加入30.89克2-氨基-5，6-二乙基茚滿和二乙二醇二甲醚。向該溶液中加入36.4克8-苯基甲氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-1H-喹啉-2-酮。將所得的混懸液加熱至110℃的溫度，并在該溫度下攪拌15小時。將所得的棕色溶液冷卻至70℃。在70℃下，加入210mL乙醇，隨后加入30.3克苯甲酸在140mL乙醇中的溶液。將溶液冷卻至45-50℃并引入晶種。將所得混懸液冷卻至0-5℃。
通過過濾分離8-苯基甲氧基-5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-1H-喹啉-2-酮苯甲酸鹽粗品，并用150mL乙醇分三份進行洗滌。通過用1400mL乙醇重結(jié)晶純化濕濾餅，得到50.08g 8-苯基甲氧基-5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-1H-喹啉-2-酮苯甲酸鹽純品，為白色結(jié)晶性粉末。
實施例25-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮馬來酸鹽的制備 在1L的氫化容器中加入40克8-苯基甲氧基-5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-1H-喹啉-2-酮苯甲酸鹽和400mL乙酸。加入5％披鈀碳(5.44g)，將反應(yīng)物氫化2-8小時，直至完全轉(zhuǎn)化為5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮。將混合物通過一層助濾劑過濾。將濾液在真空(100mbar)、50-60℃下濃縮至體積為70-90mL。將殘余物溶解在400mL乙醇中并加熱至50-60℃。加入11.6g馬來酸在24mL乙醇中的溶液，在內(nèi)部溫度50℃下，將所得的澄清溶液用350mg在20mL異丙醇中的微粉化的5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮引入晶種。通過緩慢冷卻至0-5℃將產(chǎn)物結(jié)晶。
過濾并用50mL乙醇洗滌，隨后用25mL異丙醇洗滌，得到65g5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮馬來酸鹽粗品，通過用1.36L乙醇結(jié)晶將其進一步純化。由此得到24.3g5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮馬來酸鹽純品，為白色結(jié)晶性粉末。
實施例35-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-取代的氧基-(1H)-喹啉-2-酮的不同鹽的純度和產(chǎn)率在配有機械攪拌器、溫度計、加料漏斗和回流冷凝管的1L的4-頸燒瓶中加入30.89克2-氨基-5，6-二乙基茚滿和二乙二醇二甲醚。向該溶液中加入36.4克8-苯基甲氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-1H-喹啉-2-酮。將所得的混懸液加熱至110℃的溫度，并在該溫度下攪拌15小時。將所得的棕色溶液冷卻至70℃。
反應(yīng)如下進行 通過HPLC測定，反應(yīng)混合物含有68.7％式(II)化合物、7.8％式(III)化合物和12.4％式(IV)化合物。將反應(yīng)混合物分成若干等份，每一份分別用選自苯甲酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸和鹽酸的酸處理。結(jié)果概括在如下的表1中
表1
如表1中所列出的，百分比產(chǎn)率是基于8-取代的氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮的量，純度是基于式(II)的鹽，通過HPLC進行測定。
因此，已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)(a)5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽的產(chǎn)率可以通過形成5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-取代的氧基-(1H)-喹啉-2-酮的酸鹽而顯著增加；(b)所述的酸鹽可以被轉(zhuǎn)化為5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮的鹽，而無需分離5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮的游離堿。
實施例48-(苯基甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮的制備
在氮氣氛下，在配有機械攪拌器、溫度計、加料漏斗和回流冷凝管的干燥的3L 4-頸燒瓶中加入50g 8-(苯基甲氧基)-5-(α-氯乙?；?-(1H)-喹啉-2-酮和600mL干燥的THF。然后加入15mL 1摩爾的(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-(1H，3H)-吡咯并[1，2-c][1，3，2]-氧氮雜硼雜環(huán)戊二烯在甲苯中的溶液。將混合物冷卻至內(nèi)部溫度為0-2℃，在將內(nèi)部溫度保持在0-2℃的同時，于1-2小時期間加入153mL 1摩爾的BH3在THF中的溶液。在內(nèi)部溫度0-2℃下將反應(yīng)再攪拌1小時，然后加入65mL甲醇淬滅反應(yīng)。將所得的溶液溫?zé)嶂?5℃，并濃縮至體積為250mL(50℃/200mbar)。向該濃縮物中加入713mL水和37g HCl 37％的混合物。加入期間，8-(苯基甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮沉淀為幾乎無色的沉淀。將所得的混懸液在25℃下攪拌30分鐘，過濾并用220mL水分?jǐn)?shù)份進行洗滌。于50℃下在真空干燥器中干燥12小時，得到47.41g 8-(苯基甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，為淡黃色粉末。
實施例58-(苯基甲氧基)-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮的制備 在配有機械攪拌器、溫度計、加料漏斗和回流冷凝管的3L的4-頸燒瓶中加入50g 8-(苯基甲氧基)-5-((R)-2-氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮、52.42g碳酸鉀、2500mL丙酮和25mL水。將混合物在攪拌下加熱至回流。保持回流5-10小時，直至過程控制顯示8-苯基甲氧基-5-((R)-2-氯-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮完全轉(zhuǎn)化為8-苯基甲氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。當(dāng)反應(yīng)完全時，將熱(45-50℃)反應(yīng)混合物過濾以除去無機鹽。殘余物用數(shù)份丙酮洗滌，將合并的母液和丙酮洗液濃縮至體積為450mL。在25℃下，向所得的混懸液中加入235mL庚烷，然后將混懸液冷卻至內(nèi)部溫度為0-2℃并在該溫度下攪拌2-3小時。過濾并洗滌，得到8-苯基甲氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮粗品，將其用甲苯重結(jié)晶。由此得到36.7g8-(苯基甲氧基)-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮，為幾乎無色的固體。
權(quán)利要求
1.制備5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽或其可接受的溶劑合物的方法，該方法包括(i)使式(I)的8-取代的氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮 與2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿反應(yīng)，得到含有式(II)、(III)和(IV)化合物的反應(yīng)混合物 其中R為保護基；(ii)于溶劑存在下用酸處理步驟(i)中制備的反應(yīng)混合物，得到相應(yīng)的鹽；(iii)將式(V)的鹽分離并結(jié)晶 其中R為保護基且A-為陰離子；(iv)于溶劑存在下從式(V)的鹽中除去保護基，得到式(VI)的鹽 其中A-為陰離子；和(v)于溶劑存在下用酸處理式(VI)的鹽，得到式(VII)的5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽 其中X-為陰離子。
2.制備5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽或其可接受的溶劑合物的方法，該方法包括(i)使式(I)的8-取代的氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮 與2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿反應(yīng)，得到含有式(II)、(III)和(IV)化合物的反應(yīng)混合物 其中R為保護基；(ii)于溶劑存在下用羧酸處理步驟(i)中制備的反應(yīng)混合物，得到相應(yīng)的鹽；(iii)將式(V)的鹽分離并結(jié)晶 其中R為保護基且A-為陰離子；(iv)于溶劑存在下從式(V)的鹽中除去保護基，得到式(VI)的鹽 其中A-為陰離子；和(v)于溶劑存在下用羧酸處理式(VI)的鹽，得到式(VII)的5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽 其中X-為陰離子。
3.權(quán)利要求2的方法，其中步驟(ii)和/或步驟(v)中的羧酸選自苯甲酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸或酒石酸。
4.權(quán)利要求3的方法，其中步驟(ii)中的羧酸為苯甲酸。
5.權(quán)利要求3的方法，其中步驟(v)中的羧酸為馬來酸。
6.以上權(quán)利要求中任一項的方法，其中5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽具有式(XI)的結(jié)構(gòu)
7.以上權(quán)利要求中任一項的方法，其中保護基選自烷基、芳基、烷氧基、鏈烯基、環(huán)烷基、苯并環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、鹵代烷基和取代的甲硅烷基。
8.以上權(quán)利要求中任一項的方法，其中保護基為芐基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
9.權(quán)利要求8的方法，其中式(V)的鹽上的保護基為芐基，其通過于催化劑存在下用氫處理該鹽而被除去。
10.權(quán)利要求9的方法，其中催化劑選自鈀、氫氧化鈀、在活性炭上的鈀、在氧化鋁上的鈀、在炭粉上的鈀、鉑、在活性炭上的鉑和阮內(nèi)鎳以及它們的混合物。
11.權(quán)利要求8的方法，其中式(V)的鹽上的保護基為叔丁基二甲基甲硅烷基，其通過用叔丁基氟化銨或氟化鉀處理該鹽而被除去。
12.以上權(quán)利要求中任一項的方法，其中步驟(i)中的溫度為約10℃至約160℃，步驟(ii)中的溫度為約-10℃至約160℃，步驟(iii)中的溫度為約0℃至約70℃，步驟(iv)中的溫度為約0℃至約70℃，步驟(v)中的溫度為約0℃至約70℃。
13.以上權(quán)利要求中任一項的方法，其中在步驟(i)中基于8-取代的氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮的量使用摩爾過量的2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿。
14.以上權(quán)利要求中任一項的方法，其中式(V)的鹽為5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-苯基甲氧基-(1H)-喹啉-2-酮苯甲酸鹽。
15.以上權(quán)利要求中任一項的方法，其中式(I)的8-取代的氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮通過如下步驟制備(a)使8-(取代的氧基)-5-鹵代乙?；?(1H)-喹啉-2-酮于手性催化劑存在下與還原劑反應(yīng)，得到8-(取代的氧基)-5-((R)-2-鹵素-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮；和(b)于溶劑存在下用堿處理8-(取代的氧基)-5-((R)-2-鹵素-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，得到8-(取代的氧基)-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮。
16.權(quán)利要求15的方法，其中在步驟(a)中8-取代的氧基-5-鹵代乙?；?(1H)-喹啉-2-酮于氧氮雜硼雜環(huán)戊烷手性催化劑存在下與硼烷試劑反應(yīng)。
17.權(quán)利要求16的方法，其中硼烷試劑選自硼烷-四氫呋喃、硼烷-N，N-二乙基苯胺和硼烷-二甲硫，手性催化劑為(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-(1H，3H)-吡咯并[1，2-c][1，3，2]-氧氮雜硼雜環(huán)戊二烯。
18.權(quán)利要求15至17中任一項的方法，其中步驟(a)中的溫度為約-10℃至約80℃，步驟(b)中的溫度為約30℃至約80℃。
19.制備5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽或其可接受的溶劑合物的方法，該方法包括(a)使8-(取代的氧基)-5-鹵代乙?；?(1H)-喹啉-2-酮于手性催化劑存在下與還原劑反應(yīng)，得到8-(取代的氧基)-5-((R)-2-鹵素-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮；(b)于溶劑存在下用堿處理8-(取代的氧基)-5-((R)-2-鹵素-1-羥基-乙基)-(1H)-喹啉-2-酮，得到8-(取代的氧基)-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮；(c)使式(I)的8-取代的氧基-5-(R)-環(huán)氧乙烷基-(1H)-喹啉-2-酮 與2-氨基-(5，6-二乙基)-茚滿反應(yīng)，得到含有式(II)、(III)和(IV)化合物的反應(yīng)混合物 其中R為保護基；(d)于溶劑存在下用酸處理步驟(i)中制備的反應(yīng)混合物，得到相應(yīng)的鹽；(e)將式(V)的鹽分離并結(jié)晶 其中R為保護基且A-為陰離子；(f)于溶劑存在下從式(V)的鹽中除去保護基，得到式(VI)的鹽 其中A-為陰離子；和(g)于溶劑存在下用酸處理式(VI)的鹽，得到式(VII)的5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-(1H)-喹啉-2-酮鹽 其中X-為陰離子。
20.式(VIII)的化合物 其中R為保護基。
21.式(IX)的化合物
22.式(X)的化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及制備5－[(R)－2－(5，6－二乙基－茚滿－2－基氨基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－(1H)－喹啉－2－酮鹽的方法。該方法包括形成5－[(R)－2－(5，6－二乙基－茚滿－2－基氨基)－1－羥基－乙基]－8－取代的氧基－(1H)－喹啉－2－酮的酸鹽(V)；將該鹽轉(zhuǎn)化為5－[(R)－2－(5，6－二乙基－茚滿－2－基氨基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－(1H)－喹啉－2－酮的鹽(VI)，無需分離5－[(R)－2－(5，6－二乙基－茚滿－2－基氨基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－(1H)－喹啉－2－酮的游離堿，見式(A)(V)R＝保護基，(VI)R＝H。
文檔編號C07D215/26GK1753874SQ200480005416
公開日2006年3月29日 申請日期2004年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月28日
發(fā)明者O·洛澤, C·沃格爾 申請人:諾瓦提斯公司