專利名稱：作為用于治療2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化的ppar調(diào)節(jié)劑的3－甲基－2－(3－(2－苯基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及環(huán)烷基取代的氨基酸衍生物，并涉及它們的生理上可接受的鹽和生理上的功能衍生物。
在治療高脂血癥和糖尿病的現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)描述過具有類似結(jié)構(gòu)的化合物(WO 2000/64876)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供下述化合物，其可以對(duì)脂質(zhì)和/或碳水化合物代謝進(jìn)行治療上可利用的調(diào)節(jié)，并因此適合預(yù)防和/或治療諸如2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化和它們的各種后遺癥之類的失調(diào)癥。
意外地，我們發(fā)現(xiàn)了許多調(diào)節(jié)PPAR受體活性的化合物。這些化合物特別適合激活PPARα和PPARγ，其中相關(guān)活化程度根據(jù)這些化合物的不同而不同。
本發(fā)明因此涉及式I的化合物及其生理上可接受的鹽 其中環(huán)A是(C3-C8)環(huán)烷二基(cycloalkanediyl)或(C3-C8)環(huán)烯二基(cycloalkenediyl)，其中在環(huán)烷二基或環(huán)烯二基環(huán)中，一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子替代；R1、R2彼此獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、OH、NO2；或
R1和R2與苯基、吡啶、1H-吡咯、噻吩或呋喃環(huán)一起構(gòu)成稠合的、部分地或不飽和的二環(huán)(C6-C10)芳基、(C5-C11)雜芳基；R3是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、苯基、(C1-C3)烷基-苯基、(C5-C6)雜芳基、(C1-C3)烷基-(C5-C6)雜芳基或完全或部分被F取代的(C1-C3)烷基；W是CH或N，如果o＝1；W是O、S或NR10，如果o＝0；X是(C1-C6)烷二基，其中在烷二基中，一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子替代；n是0-2；R4是H或(C1-C6)烷基；R5是H或(C1-C6)烷基；R6是H、(C1-C6)烷基或F；R7是H、F、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、苯基，其中烷基可以未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自由羥基、苯基、(C5-C11)雜芳基、(C1-C6)烷氧基和NR11R12組成的組的基團(tuán)取代，而且苯基可以未取代或被一個(gè)或多個(gè)選自由羥基、(C1-C6)烷氧基、F和CF3組成的組的基團(tuán)取代；條件是如果R6＝F，則R7不是NR11R12或(C1-C6)烷氧基；如果n＝0，則R7和R9與攜帶它們的原子一起構(gòu)成吡咯烷或哌啶；R6和R7與攜帶它們的碳原子一起構(gòu)成(C3-C8)環(huán)烷基；R8是H、(C1-C6)烷基；R9是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基-(C5-C11)雜芳基、(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基、苯基-(C1-C4)烷基、(C5-C6)雜芳基-(C1-C4)烷基；R10是H、(C1-C6)烷基-苯基、(C1-C6)烷基；R11是H、(C1-C6)烷基-苯基、(C1-C6)烷基；R12是H、(C1-C6)烷基-苯基、(C1-C6)烷基。
優(yōu)選符合下列條件的式1的化合物，其中環(huán)A是(C3-C8)環(huán)烷二基或(C3-C8)環(huán)烯二基，其中在環(huán)烷二基或環(huán)烯二基環(huán)中，可以有一個(gè)碳原子被氧原子取代；X是(C1-C6)烷二基，其中在烷二基中，C1或C2碳原子(連接到環(huán)A上)可以被氧原子替代。
特別優(yōu)選的是符合下列條件的式I的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)定義如下環(huán)A是環(huán)己烷-1，3-二基；或R1是F、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、苯基；或其中取代基如下的那些R1在間位或?qū)ξ?；或R2是氫；或R1和R2與苯基環(huán)一起構(gòu)成萘基；或R3是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C3)烷基-(C5-C6)環(huán)烷基、苯基、(C1-C3)烷基-苯基；或W是CH，如果o＝1；或X是CH2-O或CH2-O-CH2；或n是0；或R6是H、(C1-C6)烷基；或R6和R7與攜帶它們的碳原子一起構(gòu)成(C3-C6)環(huán)烷基，特別是環(huán)戊基；R7是(C1-C6)烷基，其中烷基可以未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自由羥基、苯基、(C5-C11)雜芳基、(C1-C6)烷氧基和NR11R12組成的組的基團(tuán)取代，其中R11和R12是H或(C1-C6)烷基。
進(jìn)一步特別優(yōu)選的是符合下列條件的式I的化合物，其中R7是(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基或芐基；非常特別優(yōu)選地R7是(C1-C4)烷基或芐基。
進(jìn)一步非常特別優(yōu)選的是符合下列條件的式I的化合物及其生理上可接受的鹽，其中環(huán)A是順式-環(huán)己烷-1，3-二基R1是Br、CF3、OCF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基；R2是H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基或R1和R2與苯基環(huán)一起構(gòu)成萘基；或R3是CF3、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、苯基；W是CH，如果o＝1；或X是CH2O或CH2-O-CH2；n是0R6是H或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C6)烷基，其中烷基可以未取代或者被苯基取代；如果n＝0，R7和R9與攜帶它們的原子一起構(gòu)成吡咯烷；R6和R7和攜帶它們的碳原子一起構(gòu)成(C3-C6)環(huán)烷基；R8是H；R9是H；(C1-C6)烷基或芐基。
取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12中的烷基可以是直鏈的或支鏈的。
芳基可以理解為芳香的、碳環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)體系，其中環(huán)中含有6到10個(gè)原子。
雜芳基是單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)體系，其具有4到11個(gè)環(huán)成員，其中環(huán)體系中的至少一個(gè)原子是來自N、O和S的雜原子。
式I化合物含有至少兩個(gè)不對(duì)稱中心并且可以含有多個(gè)不對(duì)稱中心。式I化合物因此可以它們的外消旋物、外消旋混合物、純對(duì)映體、非對(duì)映體和非對(duì)映體混合物形式存在。本發(fā)明包括式I化合物的所有這些同分異構(gòu)體形式。這些同分異構(gòu)體形式可通過已知方法獲得，即使其中一些沒有被明文描述。
因?yàn)榕c起始或基礎(chǔ)化合物相比可藥用鹽具有較大的溶解性，可藥用鹽特別適于醫(yī)學(xué)應(yīng)用。這些鹽必須具有可藥用陰離子或陽(yáng)離子。本發(fā)明化合物的合適的可藥用酸加成鹽是無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽以及有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、順丁烯二酸、蘋果酸、甲磺酸、丁二酸、對(duì)甲苯磺酸和酒石酸的鹽。合適的可藥用堿性鹽為銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)和堿土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)以及氨丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1.3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。
具有不可藥用陰離子例如三氟醋酸根的鹽同樣也屬于本發(fā)明的范圍，作為用于可藥用鹽的制備和純化和/或用于非治療性如在體外應(yīng)用使用的有用中間體。
在此使用的術(shù)語(yǔ)“生理上的功能衍生物”指任何生理容許的本發(fā)明式I化合物的衍生物，如酯，其在施用到哺乳動(dòng)物如人后能夠形成(直接或間接)式I化合物或它的活性代謝物。
生理上的功能衍生物也包括本發(fā)明化合物的前體藥物，例如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所描述。這些前體藥物可以在體內(nèi)代謝為本發(fā)明化合物。這些前體藥物本身可以具有活性或沒有活性。
本發(fā)明化合物也可以多種多晶型形式存在，如非晶態(tài)多晶型形式和晶態(tài)多晶型形式。所有本發(fā)明化合物的多晶型形式屬于本發(fā)明的范圍并且是本發(fā)明的另一方面。
在下文中所有提及的“式I化合物”指如上描述的式I化合物，并且指如在此描述的它們的鹽、溶劑合物和生理機(jī)能性衍生物。
用途本發(fā)明還涉及作為PPAR受體配體的式I化合物和它們的藥物組合物的用途。本發(fā)明的PPAR受體配體適合作為PPAR受體活性的調(diào)節(jié)劑。
過氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome proliferator-ativatedreceptor；PPAR)是轉(zhuǎn)錄因子，它們可以通過配體激活，并且屬于核激素受體類。有三種PPAR同種型，PPARα、PPARγ和PPARδ，它們由不同基因編碼(Peroxisome proliferator-ativatedreceptor(PPAR)structure，mechanisms of activation and diverse fuctionsMotojima K，Cell Struct Funct.，1993年10月，18(5)，267-77)。
存在兩種PPARγ變體，PPARγ1和PPARγ2，它們是啟動(dòng)子的選擇性使用以及不同的mRNA剪接的結(jié)果(Vidal-Puig等，J.Clin.Invest.，972553-2561，1996)。不同的PPAR受體具有不同的組織分布并且調(diào)節(jié)不同的生理功能。PPAR受體在大量基因的調(diào)節(jié)的不同方面起著關(guān)鍵的作用，這些基因的基因產(chǎn)物至關(guān)重要地直接或間接地參與脂類和碳水化合物代謝。因此，例如，PPARα受體在肝臟中的脂肪酸分解代謝或脂蛋白新陳代謝的調(diào)節(jié)中起著重要的作用，而PPARγ至關(guān)重要地參與例如脂肪細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)。而且，PPAR受體也參與許多其它生理過程的調(diào)節(jié)，包括那些不直接和碳水化合物或脂類代謝相關(guān)聯(lián)的生理過程。不同PPAR受體的活性可以通過多種脂肪酸、脂肪酸衍生物和合成化合物不同程度的調(diào)節(jié)。對(duì)于涉及功能、生理學(xué)效果以及病理生理學(xué)的相關(guān)綜述，見Joel Berger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Timothy Wilson等，J.Med.Chem.，2000，43卷，No.4，527-550；Steven Kliewer等，Recent ProgHorm Res.，2001，56，239-63。
本發(fā)明涉及適合于調(diào)節(jié)PPAR受體的活性，特別是PPARα和PPARγ的活性的式I化合物。基于調(diào)節(jié)的特性，式I化合物適用于下文描述的適應(yīng)癥的治療、控制和預(yù)防，以及適用于一系列其它相關(guān)的醫(yī)藥應(yīng)用(見，如Joel Berger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Timothy Wilson等，.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Steven Kliewer等，Recent ProgHorm Res.，2001，56，239-63；Jean-Charles Fruchart，Bart Staels和Patric DuriezPPARS，Metabolic Disease and Arteriosclerosis，Pharmacological Research，44卷，No.5，345-52，2001；Sander Kersten，Beatrice Desvergne & Walter WahliRoles of PPARs in health and disease，NATURE，VOL.405，2000年5月25日，421-424；Ines Pineda Torra，Giulia Chinetti，Caroline Duval，Jean-Charles Fruchart和Bart StaelsPeroxisome proliferators-activated receptorsfrom transcriptional controlto clinical practice，Curr Opin Lipidol 122001，245-254)。
這類化合物特別適合于治療和/或預(yù)防1.-脂肪酸代謝疾病和葡萄糖利用疾病-胰島素抗性在其中起作用的疾病2.-糖尿病，特別是2型糖尿病，包括相關(guān)聯(lián)的后遺癥的預(yù)防。
其中的具體方面是-高血糖癥，-胰島素抗性的提高，-葡萄糖耐性的提高，-胰腺β-細(xì)胞的保護(hù)-大血管和微血管疾病的預(yù)防3.異常脂蛋白血癥和它們的后遺癥，例如，動(dòng)脈硬化癥，冠心病，腦血管病等，特別是那些(但不局限于那些)以一個(gè)或多個(gè)下列因素表征的疾病-高血漿甘油三酯濃度，高餐后血漿甘油三酯濃度-低HDL膽固醇濃度-低ApoA脂蛋白濃度-高LDL膽固醇濃度-低密度的LDL膽固醇顆粒-高ApoB脂蛋白濃度
4.可能與代謝綜合征相關(guān)聯(lián)的多種其它病癥是如-肥胖癥(超重)，包括腹部肥胖-形成血栓，高凝狀態(tài)和血栓形成前(動(dòng)脈的和靜脈的)狀態(tài)-高血壓-心臟衰竭，例如(但不限于那些)在心肌梗死、高血壓心臟病或心肌病之后的狀態(tài)5.其它疾病，如炎性過程或細(xì)胞分化在其中起作用的疾病是-動(dòng)脈硬化癥，例如(但不限于)冠狀動(dòng)脈硬化癥，包括心絞痛或心肌梗死、中風(fēng)。
-血管再狹窄或再阻塞-慢性炎性腸病，例如，節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎-胰腺炎-其它炎癥狀態(tài)-視網(wǎng)膜病-脂肪細(xì)胞瘤-脂肪瘤，例如，脂肪肉瘤-實(shí)體瘤和贅生物，例如(但不限于)胃腸道癌、肝癌、膽道癌、胰腺癌、內(nèi)分泌腫瘤、肺癌、腎癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等-急性和慢性骨髓增生性疾病和淋巴瘤-血管新生-神經(jīng)退化性疾病-阿爾茨海默癥-多發(fā)性硬化癥-帕金森癥-紅斑鱗狀皮膚病，例如，銀屑病-痤瘡-其它由PPAR調(diào)節(jié)的皮膚病和皮膚病學(xué)病癥-濕疹和神經(jīng)性皮炎
-皮炎，例如，脂溢性皮炎或光照性皮炎-角膜炎和角化癥，例如，脂溢性角化病、老年性角化癥、光化性角化病、光誘導(dǎo)性角化病或毛囊角化病-瘢痕瘤和瘢痕瘤預(yù)防-疣，包括濕疣或尖銳濕疣-人乳頭瘤病毒(HPV)感染，例如，性乳頭瘤、病毒性疣，例如，傳染性軟疣、黏膜白斑病-丘疹皮膚病，例如，扁平苔蘚-皮膚癌，例如，基底細(xì)胞癌、黑素瘤或皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤-局限性良性表皮瘤，例如，角皮病、表皮痣-凍瘡-高血壓-X綜合征-多囊卵巢綜合征(PCOS)-哮喘-骨關(guān)節(jié)炎-紅斑狼瘡(LE)或炎性風(fēng)濕病，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎-血管炎-消瘦(惡病質(zhì))-痛風(fēng)癥-缺血/再灌注綜合征-急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)(“肺休克”)劑型要獲得需要的生物學(xué)效果所必需的式I化合物的量取決于許多因素，如所選擇的特定化合物、目標(biāo)用途、施用方式和患者的臨床癥狀。每天的劑量一般是0.001mg到100mg(一般為0.01mg到50mg)每天每千克體重，例如0.1-10mg/kg/天。靜脈內(nèi)劑量可以是，如0.001mg到1.0mg/kg，此劑量可適合以10ng到100ng每千克每分鐘灌輸施用。用于此目的的合適灌注溶液可以包含如0.1ng到10mg，一般1ng到10mg每毫升。單一劑量可以包含，如1mg到10g活性化合物。因此，用于注射的安瓿劑可以包含，如1mg到100mg，并且，可口服施用的單劑量制劑，例如膠囊或片劑，可以包含，如0.05到1000mg，一般為0.5到600mg。對(duì)于上面提到的病癥的治療，式I化合物可以以化合物自身使用，但它們優(yōu)選以具有可接受載體的藥物組合物的形式使用。當(dāng)然，載體必須是可接受的，意思是它和組合物其它組分兼容并且對(duì)患者健康無害。載體可以是固體或液體或兩者皆可，并且優(yōu)選與化合物配制成單劑量，如作為片劑，它可以包含重量為0.05％到95％的活性化合物。其它藥物活性物質(zhì)也同樣可以存在，包括其它式I化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以通過已知的制藥方法之一生產(chǎn)，它基本由混合成分與可藥用載體和/或賦形劑組成。
本發(fā)明的藥物組合物是那些適合于經(jīng)口的、直腸的、局部的、經(jīng)口(例如舌下的)、腸胃外的(例如皮下的、肌肉內(nèi)的、皮內(nèi)的或靜脈內(nèi)的)施用的組合物，雖然最適合的施用方式在每個(gè)單獨(dú)的病例中取決于需要治療的病癥的特性及其嚴(yán)重性以及取決于用于每個(gè)病例中的式I化合物的特性。包衣制劑和包衣緩釋制劑也屬于本發(fā)明的框架。優(yōu)選酸-和胃液-抗性制劑。合適的抵抗胃液的包衣材料包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
用于經(jīng)口施用的合適的藥物組合物可以是獨(dú)立單位的形式，如膠囊劑、糯米紙囊劑(wafer)、可吸片劑或片劑，它們每種包含規(guī)定量的式I化合物；如粉劑或顆粒劑；如水或非水液體中的溶液或懸液；或如水包油或油包水乳液；如已經(jīng)提到的那樣這些組合物，可以通過合適的藥學(xué)方法制備，包括將活性化合物和載體(它可以由一種或多種額外組分組成)接觸在一起的步驟。組合物一般通過將活性化合物與液體和/或細(xì)磨的固體載體均一和勻質(zhì)混合，如果需要的話，隨后將產(chǎn)物成形，而得以生產(chǎn)。因此，如片劑可以通過將化合物的粉末或顆粒根據(jù)需要與一種或多種額外成分一起壓縮或模壓得以生產(chǎn)。壓縮的片劑可以通過在合適的機(jī)器中將易流動(dòng)形式的化合物，如粉末或顆粒，根據(jù)需要，與粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性劑/分散劑混合壓片得以生產(chǎn)。模壓的片劑可以在合適的機(jī)器中通過模壓粉末形式的并用惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的化合物得以生產(chǎn)。
適合經(jīng)口(舌下的)施用的藥物組合物包括含有具有調(diào)味劑通常是蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠的式I化合物的可吸片劑，以及含有在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的化合物的錠劑。
適合腸胃外施用的藥物組合物優(yōu)選包含式I化合物的無菌液制劑，它優(yōu)選地是和目的受試者血液等滲。盡管施用也可以通過皮下的、肌肉內(nèi)的或皮內(nèi)的注射進(jìn)行施用，但這些制劑優(yōu)選靜脈內(nèi)施用。這些制劑可以優(yōu)選地通過混合化合物和水并且將得到的溶液滅菌并使它和血液等滲而得以制備?？勺⑸涞谋景l(fā)明的組合物一般包含重量0.1到5％的活性化合物。
適合直腸施用的藥物組合物優(yōu)選地是以單劑量栓劑形式。這些藥物組合物可以通過混合式I化合物和一種或多種常規(guī)的固體載體如可可油，并且使得到的混合物成形而得以制備。
適合皮膚上局部施用的藥物組合物優(yōu)選地是以軟膏劑、霜?jiǎng)?、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑的形式?？捎玫妮d體是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類以及兩種或多種這些物質(zhì)的組合。活性化合物一般以組合物重量的0.1到15％濃度存在，例如0.5到2％。
也可經(jīng)皮施用。適合經(jīng)皮使用的藥物組合物可以是單硬膏劑形式，它適合長(zhǎng)期與患者表皮緊密接觸。這種硬膏劑適當(dāng)?shù)匕后w溶液中的活性化合物，它可以在粘合劑中或在聚合物中根據(jù)需要進(jìn)行緩沖、溶解和/或擴(kuò)散。合適的活性化合物濃度約為1％到35％，優(yōu)選約3％到15％。特別可能的是，對(duì)于活性化合物，通過按照，如Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所描述的電轉(zhuǎn)運(yùn)或離子電滲療法進(jìn)行釋放。
式I化合物有利地作用于代謝疾病。它們對(duì)于脂類和糖代謝具有積極的效果并且，特別地，降低甘油三酯的濃度，并且它們適用于預(yù)防和治療II型糖尿病和動(dòng)脈硬化癥及它們的多種后遺癥。
與其它藥物的組合本發(fā)明化合物能夠單獨(dú)施用或與一種或多種其它藥學(xué)活性物質(zhì)例如能有利地作用于代謝疾病或常常與之相關(guān)聯(lián)的疾病的藥學(xué)活性物質(zhì)組合施用。這些藥物例如是，1.能降低血糖、抗糖尿病的藥物，2.用于治療血脂異常的活性成分，3.抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，4.抗肥胖，5.抗炎活性化合物，6.用于治療惡性腫瘤的活性化合物，7.抗血栓形成的活性化合物，8.用于治療高血壓的活性化合物，9.用于治療心臟衰竭的活性化合物以及10.用于由糖尿病引起或和糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥的治療和/或預(yù)防的活性化合物。
特別是為了效果的協(xié)同提高，它們可以和本發(fā)明的式I化合物聯(lián)合。通過分別施用活性化合物給患者，或以其中多種活性化合物存在于一種藥物制劑中的組合產(chǎn)物的形式，進(jìn)行活性化合物的聯(lián)合施用。
可提及的例子是抗糖尿病藥合適的抗糖尿病藥是例如那些在Rote Liste 2001的第12章中或在USAN的USP藥名詞典(USP Dictionary)和國(guó)際藥物名稱(InternationalDrug Names)、美國(guó)藥典(US Pharmacopeia)，Rockville 2003中公開的?？固悄虿∷幇ㄋ幸葝u素和胰島素衍生物，例如，Lantus(見www.Lantus.com)或Apidra，以及其它速效胰島素(見US 6,221,633)、GLP-1受體調(diào)節(jié)劑，如在WO01/04146中描述的，或如那些在NovoNordiskA/S的WO98/08871中公開的。
經(jīng)口的活性低血糖活性化合物優(yōu)選地包括磺酰脲類、縮二胍、美各里替尼類(Meglitinides)、噁二唑烷二酮(oxadiazolidinedione)、噻唑烷二酮(thiazolidinedione)、葡糖苷酶抑制劑、胰增血糖素拮抗劑、經(jīng)口的GLP-1激動(dòng)劑、DPP-IV抑制劑、鉀通道開啟劑(如那些在WO 97/26265和WO99/03861中公開的內(nèi)容)、胰島素增敏劑、涉及糖異生和/或糖原分解的肝酶抑制劑、葡萄糖吸收調(diào)節(jié)劑、改變脂類代謝和導(dǎo)致血液脂類組成改變的化合物、降低食物攝取或食物吸收的化合物、PPAR和PXR調(diào)節(jié)劑和作用于β細(xì)胞的ATP-依賴的鉀通道的活性化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與胰島素聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與影響肝糖生成的物質(zhì)如糖原磷酸化酶抑制劑聯(lián)合施用(參見WO 01/94300，WO 02/096864，WO03/084923，WO 03/084922，WO 03/104188)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與磺酰脲類如甲磺丁脲、優(yōu)降糖(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)或格列美脲(glimepiride)聯(lián)合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與對(duì)β細(xì)胞的ATP依賴性的鉀通道起作用的活性組分如甲磺丁脲、優(yōu)降糖、格列吡嗪或格列美脲或瑞格列奈(repaglinide)聯(lián)合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與縮二胍例如甲福明聯(lián)合施用。
在另一實(shí)施方案中，式I化合物與美各里替尼類如瑞格列奈(repaglinide)聯(lián)合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮類，如環(huán)格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)或在Reddy博士研究基金(Dr.Reddy’s Reasearch Foundation)的WO97/41097中公開的化合物，特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮聯(lián)合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與DPPIV抑制劑，例如在WO98/19998、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、WO 01/72290、WO 02/38541、WO 03/040174中所描述的化合物聯(lián)合施用，所述DPPIV抑制劑特別是P93/01(氯化1-環(huán)戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊氨)、P-31/98、LAF237(1-[2-(3-羥基金剛烷-1-基氨基)乙?；鵠吡咯烷-2-(S)-腈])、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羥基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙?；鵠吡咯烷-2-腈單基取代苯磺酸鹽)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與PPARγ激動(dòng)劑如羅格列酮、吡格列酮聯(lián)合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與對(duì)SGLT-1和/或2有抑制活性的化合物，例如直接或間接在PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454和PCT/EP03/13455中公開的化合物聯(lián)合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與α-葡糖苷酶抑制劑，例如米格列醇(miglitol)或阿卡波(acarbose)聯(lián)合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與多于一種的上述化合物，例如，與磺酰脲和二甲雙胍、磺酰脲和阿卡波、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺酰脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮(troglitazone)、胰島素和洛伐他汀(lovastatin)等聯(lián)合施用。
脂類調(diào)節(jié)劑在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與HMGCOA還原酶抑制劑如洛伐他汀、氟伐他汀(Fluvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、伊伐他汀(ivastatin)、伊他伐他汀(itavastatin)、阿托伐他汀(atoravastatin)、羅素他汀(Rosuvastatin)聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與膽汁酸收附抑制劑(見，例如，US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,227,831、EP0683773、EP0683774)聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與聚合膽汁酸收附劑如消膽胺、colesevelam聯(lián)合施用。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑，如在WO 0250027中描述的化合物或ezetimibe、替奎安(tiqueside)、帕馬苷(pamaqueside)聯(lián)合施用。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與LDL受體誘導(dǎo)劑(見，例如，US 6,342,512)聯(lián)合施用。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與填充劑(bulking agent)，優(yōu)選不可溶填充劑(見例如，carob/Caromax(Zunft H J等，Carob pulppreparation for treatment of hypercholesterolemia，ADVANCES INTHERAPY(2001年9月10日)，18(5)，230-6)。Caromax是一種產(chǎn)自Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredient GmbH，IndustrieparkHochst，65926 Frankfurt/Main的含有長(zhǎng)豆角的產(chǎn)品))聯(lián)合施用。在一種制劑中或通過式I化合物和Caromax的分別施用，與Caromax的聯(lián)用是可能的。此外，Caromax能夠以食品的形式，例如，在面點(diǎn)產(chǎn)品或牛奶什錦早餐棒中得以施用。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與PPARα激動(dòng)劑聯(lián)合施用。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與混合的PPARα/γ激動(dòng)劑，如AZ 242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS 298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)，或如在WO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888或WO 00/64876中描述的化合物聯(lián)合施用。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與貝特類(fibrate)藥物如非諾貝特(fenofibrate)、吉非貝齊(gemfibrozil)、氯苯丁酯(Clofibrate)、苯扎貝特(Benzafibrate)聯(lián)合施用。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與尼克酸或煙酸聯(lián)合施用。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與CETP抑制劑如CP-529,414(torcetrapib)聯(lián)合施用。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑聯(lián)合施用。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與MTP抑制劑如implitapide聯(lián)合施用。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與抗氧化劑聯(lián)合施用。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與脂蛋白脂肪酶抑制劑聯(lián)合施用。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與ATP檸檬酸裂解酶抑制劑聯(lián)合施用。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與鯊烯合酶抑制劑聯(lián)合施用。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與脂蛋白拮抗劑聯(lián)合施用。
抗肥胖劑本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與脂肪酶抑制劑例如奧列司他(orlistat)聯(lián)合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，其它活性化合物是氟苯丙胺或右旋氟苯丙胺。
在另一實(shí)施方案中，其它活性化合物是西布曲明(sibutramine)。
在另外的實(shí)施方案中，式I化合物與CART調(diào)節(jié)劑(見“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energymetabolism，anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa，A等，M.Hormone and Metabolic Reasearch(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗劑如N-{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]環(huán)己基甲基}-萘-1-磺酰胺鹽酸鹽(CGP71683A))、MC4激動(dòng)劑(如N-[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酰胺(WO01/91752))、阿立新(Orexin)拮抗劑(如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A))、H3激動(dòng)劑(如3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸鹽(WO 00/63208))；TNF激動(dòng)劑、CRF拮抗劑(如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))、CRF BP拮抗劑(如優(yōu)洛可定(Urocortin))、優(yōu)洛可定激動(dòng)劑、β3激動(dòng)劑(如1-(4-氯-3-甲磺酰甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]-乙醇鹽酸鹽(WO 01/83451))、MSH(促黑素細(xì)胞激素)激動(dòng)劑、CCK-A激動(dòng)劑(如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525))；血清素再吸收抑制劑(如右芬氟拉明(Dexfenfluramine))、混合的血清素能化合物和去甲腎上腺素能化合物(如WO 00/71549)、5HT激動(dòng)劑(如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO01/09111))、鈴蟾肽(bombesin)激動(dòng)劑、galanin拮抗劑、生長(zhǎng)激素(如人生長(zhǎng)激素)、生長(zhǎng)激素釋放化合物(叔丁基6-卞氧基-1-(2-二異丙基氨基乙基氨甲酰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸鹽(WO01/85695))、TRH激動(dòng)劑(見，如EP0 462 884)、解偶聯(lián)蛋白2或3調(diào)節(jié)劑、瘦素(Leptin)激動(dòng)劑(見，如Lee，Daniel W.；Leinung，MatthewC.；Pozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.Leptinagonists as a potential approach to the treatment of obesity，Drugs of theFuture(2001)，26(9)，837-881)、DA激動(dòng)劑(溴隱停(bromocriptin)、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑(如WO 00/40569)、PPAR調(diào)節(jié)劑(如WO00/78312)、RXR調(diào)節(jié)劑或TRβ激動(dòng)劑聯(lián)合施用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，另外的活性化合物是瘦素。
在一個(gè)實(shí)施方案中，另外的活性化合物是右旋安菲他明(dexamphetamine)、安非他明(amphetamine)、嗎吲哚(mazindole)或苯丁胺(phentermine)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與作用于冠狀循環(huán)和血管系統(tǒng)的藥物如ACE抑制劑(如雷米普利(Ramipril))、作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物、鈣拮抗劑、β-阻斷劑等聯(lián)合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與具有抗炎效果的藥物聯(lián)合施用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物與用于癌癥治療和癌癥預(yù)防的藥物聯(lián)合施用。
可以理解，本發(fā)明化合物和一種或多種上述化合物以及任選地一種或多種其它藥學(xué)活性物質(zhì)的任何合適的聯(lián)合認(rèn)為是屬于本發(fā)明授予保護(hù)的范圍內(nèi)。
化合物的活性按如下進(jìn)行測(cè)試在PPARα細(xì)胞試驗(yàn)中PPAR激動(dòng)劑的EC50值的測(cè)定原理使用了穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK(HEK＝人胚胎腎)細(xì)胞系，在這里將其稱“PPARα報(bào)告細(xì)胞系”，分析結(jié)合到人PPARα并以激動(dòng)劑的方式激活它的物質(zhì)的功效。所述細(xì)胞包含兩個(gè)基因元件，即螢光素酶報(bào)告元件(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)，PPARα融合蛋白依賴PPARα配體介導(dǎo)螢光素酶報(bào)告元件的表達(dá)。穩(wěn)定和組成型表達(dá)的融合蛋白GR-GAL4-人PPARα-LBD在PPARα報(bào)告細(xì)胞系的細(xì)胞核中通過GAL4蛋白部分結(jié)合到整合進(jìn)此細(xì)胞系基因組中的螢光素酶報(bào)告元件的5’-上游GAL4 DNA結(jié)合基序。如果在試驗(yàn)中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，沒有PPARα配體加入時(shí)，只有極少量螢光素酶報(bào)告基因表達(dá)。PPARα配體結(jié)合并激活了PPARα融合蛋白，因而導(dǎo)致螢光素酶報(bào)告基因的表達(dá)。形成的螢光素酶可以通過借助合適底物的化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)。
細(xì)胞系的構(gòu)建PPARα報(bào)告細(xì)胞系在兩個(gè)步驟中制備。首先，構(gòu)建螢光素酶報(bào)告元件并且將其穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染進(jìn)HEK細(xì)胞。為此目的，將酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的五個(gè)結(jié)合位點(diǎn)(每種情況下為5’-GGAGTACTGTCCTCCGAG-3’)克隆進(jìn)68bp長(zhǎng)的最小的MMTV啟動(dòng)子(Genbank登錄號(hào)V01175)的5’-上游。最小MMTV啟動(dòng)子部分包含CCAAT盒和TATA元件以便使通過RNA聚合酶II的有效轉(zhuǎn)錄成為可能。GAL4-MMTV構(gòu)建體的克隆和測(cè)序可類似于Sambrook J.等的描述(Molecular cloning，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989)進(jìn)行。然后將完整的螢火蟲螢光素酶基因(登錄號(hào)M15077)克隆進(jìn)GAL4-MMTV元件的3’-下游。測(cè)序后，將由五個(gè)GAL4結(jié)合位點(diǎn)、MMTV啟動(dòng)子和螢光素酶基因組成的螢光素酶報(bào)告元件再克隆進(jìn)提供zeozin抗性的質(zhì)粒中以便獲得質(zhì)粒pdeltaM-GAL4-Luc-zeo。根據(jù)Ausubel，F(xiàn).M.等的描述(Current protocols in molecular biology)，1-3卷，John Wiley & Sons，Inc.，1995)將載體轉(zhuǎn)染進(jìn)HEK細(xì)胞中。然后用含有zeozin的培養(yǎng)基(0.5mg/ml)來選擇合適的穩(wěn)定的細(xì)胞克隆，它表現(xiàn)出十分低的螢光素酶基因的基本表達(dá)量。
第二步，將PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)導(dǎo)入所述穩(wěn)定細(xì)胞克隆中。為此目的，最初，將編碼糖皮質(zhì)激素受體N端76個(gè)氨基酸的cDNA(登錄號(hào)P04150)連接到編碼酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(登錄號(hào)P04386)上。將人PPARα受體的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(氨基酸S167-Y486；登錄號(hào)S74349)的CDMA克隆進(jìn)此GR-GAL4構(gòu)建體的3’端。將用此方法制備的融合構(gòu)建體(GR-GAL4-人PPARα-LBD)再克隆進(jìn)質(zhì)粒pcDNA3(購(gòu)自Invitrogen)以便使通過巨細(xì)胞病毒啟動(dòng)子進(jìn)行的組成型表達(dá)成為可能。將這個(gè)質(zhì)粒用限制性核酸內(nèi)切酶線性化并穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染進(jìn)前述含有螢光素酶報(bào)告元件的細(xì)胞克隆中。所得到的包含螢光素酶報(bào)告元件并組成型表達(dá)PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)的PPARα報(bào)告細(xì)胞系可以通過zeozin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)選擇分離。
試驗(yàn)方法PPARα激動(dòng)劑活性在3天的試驗(yàn)中得以測(cè)定，描述如下第一天將PPARα報(bào)告細(xì)胞系在具有如下添加物10％cs-FCS(胎牛血清，#SH-30068.03，Hyclone)、0.5mg/ml的zeocin(#R250-01 Invitrogen)、0.5mg/ml的G418(#10131-027，Invitrogen)、1％的青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM培養(yǎng)基(#41965-039，Invirogen)中培養(yǎng)至80％匯合。培養(yǎng)在存在5％CO2時(shí)于37℃細(xì)胞培養(yǎng)箱中的標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)瓶(#353112，BectonDickinson)里進(jìn)行。80％匯合的細(xì)胞用15mlPBS(#14190-094，Invitrogen)洗滌一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃處理2分鐘，將其置于5ml上述DMEM培養(yǎng)基中并且在細(xì)胞計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)。稀釋到500000個(gè)細(xì)胞/ml后，每種情況下，將35000個(gè)細(xì)胞置于具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每個(gè)孔中。將板在37℃和5％CO2下的細(xì)胞培養(yǎng)箱中孵育24小時(shí)。
第二天將待檢測(cè)的PPARα激動(dòng)劑溶解于DMSO中，濃度為10mM。將此儲(chǔ)備溶液在DMEM培養(yǎng)基(#41965-039，Invitrogen)中稀釋，在此培養(yǎng)基中加入了5％的cs-FCS(#SH-30068.03，Hyclone)、2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)以及上述抗生素(zeozin、G418、青霉素和鏈霉素)。
測(cè)試物質(zhì)在10μM到100pM范圍的11種不同濃度進(jìn)行檢測(cè)。較有效的化合物以1μM到10pM或100nM到1pM之間的濃度進(jìn)行檢測(cè)。
通過抽吸將在第一天接種的PPARα報(bào)告細(xì)胞系的培養(yǎng)基完全除去，并且立刻將在培養(yǎng)基中稀釋了的試驗(yàn)物質(zhì)加入細(xì)胞中。使用機(jī)器手(Beckman FX)進(jìn)行此類物質(zhì)的稀釋和添加。在培養(yǎng)基中稀釋的試驗(yàn)物質(zhì)的終體積是每96-孔微量滴定板孔100μl。在檢測(cè)中DMSO濃度低于0.1％v/v以防止溶劑的細(xì)胞毒效應(yīng)。
為了證明本測(cè)試在各個(gè)單獨(dú)板中起作用，將也稀釋成11種不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)PPARα激動(dòng)劑加入到各個(gè)板中。將檢測(cè)板于37℃和5％CO2的培養(yǎng)箱中孵育24小時(shí)。
第三天將用試驗(yàn)物質(zhì)處理過的PPARα受體細(xì)胞從培養(yǎng)箱中移出，并且將培養(yǎng)基抽吸掉。通過吸移50μIBright Glo試劑(來自Promega)進(jìn)入每個(gè)96-孔微量滴定板孔，將細(xì)胞裂解。在暗處室溫下孵育10分鐘后，在光度計(jì)中(來自Wallac的Trilux)測(cè)定微量滴定板。對(duì)每個(gè)微量滴定板孔的測(cè)定時(shí)間為1秒。
計(jì)算將用于測(cè)定發(fā)光的儀器的原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入Microsoft Excel文件中。根據(jù)生產(chǎn)商(IDBS)的用法說明用程序XL.Fit計(jì)算PPAR激動(dòng)劑的劑量-活性曲線和EC50值。
在此測(cè)定法中，實(shí)施例1到13的化合物的PPARαEC50值范圍是0.05nM到＞10μM。
本發(fā)明的一些式I化合物的活性結(jié)果在下面表I中列出表I
從表I來看，顯然，根據(jù)本發(fā)明的式I化合物活化了PPARα受體，因而例如和臨床上使用的貝特類藥物相似，實(shí)現(xiàn)了對(duì)生物體中甘油三酯濃度的降低(見，例如，J.-Ch.Fruchard等PPARS，Metabolic Disease andAtherosclerosis，Pharmacological Research，44卷，5期，345-52，2001；S.Kersten等，Roles of PPARs in health and disease，Nature，405卷，2000年5月25日，421-4；I.Pineda等Peroxisome proliferator-activatedreceptorsfrom transcriptional control to clinical practice，Curr OpinLipidol 122001，245-254)。
在細(xì)胞PPARγ試驗(yàn)中PPAR激動(dòng)劑的EC50值的測(cè)定原理采用瞬時(shí)轉(zhuǎn)染體系來測(cè)定PPAR激動(dòng)劑的細(xì)胞PPARγ活性。這基于螢光素酶報(bào)告質(zhì)粒(pGL3basic-5xGAL4-TK)和PPARγ表達(dá)質(zhì)粒(pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD)的使用。將兩種質(zhì)粒瞬時(shí)轉(zhuǎn)染進(jìn)入人胚腎細(xì)胞(HEK細(xì)胞)。接著在這些細(xì)胞中融合蛋白GAL4-人PPARγLBD表達(dá)，所述融合蛋白結(jié)合到報(bào)告質(zhì)粒的GAL4結(jié)合位點(diǎn)。在存在PPARγ-活化配體時(shí)，活化的融合蛋白GAL4-人PPARγLBD誘導(dǎo)了螢光素酶報(bào)告基因的表達(dá)，這可以以加入螢光素酶底物后化學(xué)發(fā)光的形式得以檢測(cè)。和穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的PPARα報(bào)告細(xì)胞系不同，在細(xì)胞PPARγ檢測(cè)中兩種組分(螢光素酶報(bào)告質(zhì)粒和PPARγ表達(dá)質(zhì)粒)被瞬時(shí)轉(zhuǎn)染進(jìn)HEK細(xì)胞中，這是因?yàn)镻PARγ融合蛋白的穩(wěn)定和持久表達(dá)是有細(xì)胞毒作用的。
質(zhì)粒的構(gòu)建螢光素酶報(bào)告質(zhì)粒pGL3basic-5xGAL4-TK是基于購(gòu)自Promega的載體pGL3basic。報(bào)告質(zhì)粒通過將酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的五個(gè)結(jié)合位點(diǎn)(每個(gè)結(jié)合位點(diǎn)具有序列5’-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3’)，和160bp-長(zhǎng)的胸苷激酶啟動(dòng)子部分(登錄號(hào)AF027128)5’-上游一起克隆進(jìn)pGL3basic得以制備。胸苷激酶啟動(dòng)子3’-下游是來自螢火蟲(Photinuspyralis)的全長(zhǎng)螢光素酶基因(登錄號(hào)M15077)，此螢光素酶基因已經(jīng)是所用質(zhì)粒pGL3basic的一個(gè)組分。報(bào)告質(zhì)粒GL3basic-5xGAL4-TK的克隆和測(cè)序可類似于Sambrook J.等(Molecular cloging，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989)的描述進(jìn)行。
通過首先將編碼酵母轉(zhuǎn)錄因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA(登錄號(hào)P04386)克隆進(jìn)質(zhì)粒pcDNA3(購(gòu)自Invitrogen)巨細(xì)胞病毒啟動(dòng)子的3’-下游，PPARγ表達(dá)質(zhì)粒pcDNA3-GAL4-人PPARγLBD得以制備。接著，將人PPARγ受體的配體-結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)(氨基酸1152-Y475；登錄號(hào)#g1480099)克隆進(jìn)GAL4DNA結(jié)合域的3’-下游中。PPARγ表達(dá)質(zhì)粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD的克隆和測(cè)序同樣可類似于Sambrook J.等(Molecular cloning，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)的描述進(jìn)行。除了螢光素酶報(bào)告質(zhì)粒pGL3basic-5xGAL4-TK和PPARγ表達(dá)質(zhì)粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD外，也用于細(xì)胞PPARγ測(cè)試的是參考質(zhì)粒pRL-CMV(購(gòu)自Promega)和購(gòu)自Stratagene的質(zhì)粒pBluescriptSK(+)。所有四種質(zhì)粒可以使用購(gòu)自Qiagen的質(zhì)粒制備試劑盒制備，它可以確保質(zhì)粒在轉(zhuǎn)染進(jìn)入HEK細(xì)胞之前具有最小內(nèi)毒素含量的質(zhì)量。
試驗(yàn)方法PPARγ激動(dòng)劑的活性在如下描述的4天的試驗(yàn)中得以測(cè)定在轉(zhuǎn)染之前，HEK細(xì)胞在混合了以下添加物10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％的青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中培養(yǎng)。
第一天首先制備溶液A，它是一種包含所有四種上述質(zhì)粒加上DMEM的轉(zhuǎn)染混合液。下列的數(shù)量用于制備每次試驗(yàn)中每96孔微量滴定板孔的3ml溶液A2622μl的無抗生素和無血清的DMEM(#41965-039，Invitrogen)、100μl參考質(zhì)粒pRL-CMV(1ng/μl)、100μl螢光素酶報(bào)告質(zhì)粒pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/μl)、100μlPPARγ表達(dá)質(zhì)粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD(100ng/μl)以及78μl的質(zhì)粒pBluescript SK(+)(500ng/μl)。然后通過混合1.9ml的DMEM(#41965-039，Invitrogen)與100μl的PolyFect轉(zhuǎn)染試劑(購(gòu)自Qiagen)為每個(gè)96孔微量滴定板制備2ml的溶液B。接著，將3ml的溶液A和2ml的溶液B混合產(chǎn)生5ml的溶液C，通過多次抽吸充分混合C并在室溫下孵育10分鐘。
將175cm2容量的細(xì)胞培養(yǎng)瓶中80％匯合的HEK細(xì)胞用15ml的PBS(#14190-094，Invitogen)洗滌一次并用3ml的胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃處理2分鐘。然后將細(xì)胞置于15ml混合了10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％的青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中。當(dāng)將細(xì)胞懸液在細(xì)胞計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)后，將懸液稀釋到250000個(gè)細(xì)胞/ml。將15ml的這種細(xì)胞懸液和5ml的溶液C混合以用于一塊微量滴定板。200μl的此懸液接種到具有透明塑料底部的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每孔中。將此板于37℃和5％CO2的細(xì)胞培養(yǎng)箱中孵育24小時(shí)。
第二天將待檢測(cè)的PPAR激動(dòng)劑以10mM濃度溶解于DMSO中。將該儲(chǔ)備溶液在混合有2％Ultroser(#12039-012，Biosepra)、1％青霉素鏈霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中稀釋。試驗(yàn)物質(zhì)在總共11種從10μM到100pM范圍的不同濃度中得以檢測(cè)。較有效力的化合物在范圍為1μM到10pM范圍的濃度中得以檢測(cè)。
將在第一天轉(zhuǎn)染和接種的HEK細(xì)胞的培養(yǎng)基通過抽吸完全除去，并將稀釋于培養(yǎng)基的試驗(yàn)物質(zhì)立刻加入細(xì)胞中。這些物質(zhì)的稀釋和添加通過機(jī)器手(Beckman FX)進(jìn)行。稀釋于培養(yǎng)基的試驗(yàn)物質(zhì)的最終體積是每96孔微量滴定板孔100μl。將每板裝載同樣被稀釋成11種不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)PPAR γ激動(dòng)劑，以便證明每個(gè)單獨(dú)板中檢測(cè)的功能。將測(cè)試板在37℃和5％CO2下的培養(yǎng)箱中孵育48小時(shí)。
第四天通過抽吸將培養(yǎng)基除去后，將50μl的Dual-GloTM試劑(Dual-GloTM螢光素酶測(cè)試體系；Promega)按照生產(chǎn)商的使用說明加入每個(gè)孔中以便裂解細(xì)胞并且向細(xì)胞中形成的螢火蟲(Photinus pyralis)螢光素酶提供底物。在室溫下暗處孵育10分鐘后，在測(cè)量?jī)x器中測(cè)量螢火蟲螢光素酶介導(dǎo)的化學(xué)發(fā)光(測(cè)量時(shí)間/每孔1秒；Trilux購(gòu)自Wallac)。然后將50μl的Dual-GloTMStop&Glo試劑(Dual-GloTM螢光素酶測(cè)試體系；Promega)加入至每孔中以便終止螢火蟲螢光素酶的活性并向通過參考質(zhì)粒pRL-CMV表達(dá)的海腎(Renilla)螢光素酶提供底物。在室溫下暗處孵育另外10分鐘后，再次在測(cè)量?jī)x器中以1秒/孔測(cè)量通過海腎螢光素酶介導(dǎo)的化學(xué)發(fā)光。
計(jì)算將得自光度計(jì)的原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入Microsoft Excel文件中。對(duì)于源自微量滴定板每個(gè)孔的每次檢測(cè)值確定螢火蟲/海腎螢光素酶活性率。通過XL.Fit程序按照由生產(chǎn)商(IDBS)詳細(xì)說明的方法從這個(gè)比率計(jì)算出PPAR激動(dòng)劑的劑量-效果曲線和EC50值。
對(duì)于在此申請(qǐng)中的所述PPAR激動(dòng)劑，測(cè)定的PPARγEC50值的范圍為0.5nM到＞10μM。
下列實(shí)施例用于闡釋本發(fā)明，但不限制之。
表II下面如權(quán)利要求所述，環(huán)A＝順式環(huán)己烷-1，3-二基，具有符合Cahn-Ingold-Prelog的立體結(jié)構(gòu)；R4＝R5＝H，且R8＝H。
方法本發(fā)明的式I的化合物可以按照下列反應(yīng)方案獲得方法A
在室溫下，化合物A-1與甲醇鈉一起在甲醇中攪拌。反應(yīng)之后，產(chǎn)物在羥基處被保護(hù)(SG＝保護(hù)基)，例如通過與叔丁基二苯基甲硅烷基氯和咪唑在二甲基甲酰胺中于室溫下反應(yīng)或與甲氧基甲基氯、乙基二異丙胺在二氯甲烷中反應(yīng)。這生成化合物A-2。
化合物A-2與氫氧化鈉一起于60℃在異丙醇中攪拌達(dá)1小時(shí)并反應(yīng)。由此獲得的羧酸在二甲基甲酰胺中與式A-3的α-氨基酸(其中R6和R7定義如上)的叔丁酯、羥基苯并三唑、二異丙基乙胺和四氟硼酸O-[氰基(乙氧基羰基)亞甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TOTU)反應(yīng)，生成式A-4的產(chǎn)物，其中R9＝H。在一些實(shí)施例中，該偶合產(chǎn)物與氫化鈉和式R9-I(其中除R9＝H外，R9的定義如上)的烷基碘反應(yīng)，以生成式A-4的化合物。
然后例如在保護(hù)基為四丁基二苯基甲硅烷基的情況下使用在四氫呋喃中的四丁基銨，或者在保護(hù)基為甲氧基甲基的情況下使用在四氫呋喃中的濃鹽酸，將化合物A-4在O上去保護(hù)以生成化合物A-5。式A-5的化合物在二甲基甲酰胺中與氫化鈉和式A-6的化合物(其中R1、R2、R3和W的定義如上)反應(yīng)。將產(chǎn)物在三氟乙酸中攪拌數(shù)小時(shí)，如果需要，隨后通過預(yù)備的HPLC分離非對(duì)映體。這生成式A-7的化合物。按照該方法，可以合成實(shí)施例1至40。
方法B 在0℃，首先將化合物B-1和式A-3(其中R6、R7和R9的定義如上)的氨基酸加入二甲基甲酰胺，并加入三乙胺和催化量的二甲基氨基吡啶。在室溫下攪拌該混合物。反應(yīng)之后，例如通過與氯甲酸異丁酯和三乙胺在四氫呋喃中反應(yīng)，然后加入硼氫化鈉，由此將式B-2的產(chǎn)物還原以生成式B-3的化合物，其中R6、R7和R9的定義如上。用叔丁醇鉀和式A-6(其中R1、R2和R3的定義如上)的烷基碘將化合物B-3轉(zhuǎn)化成式B-4(其中R1、R2、R3、R6、R7和R9的定義如上)的化合物。然后例如通過與四氟乙酸在二氯甲烷中反應(yīng)，將化合物B-4去保護(hù)，以生成式B-5的化合物，其中R1、R2、R3、R6、R7和R9的定義如上。
按照該方法，可以合成實(shí)施例41至50。
方法C此方法用于合成結(jié)構(gòu)單元A，其中R1、R2、W和R3的定義如上。
用亞硝酸鈉和鹽酸將酯C-1(其中R3的定義如上)轉(zhuǎn)化成肟C-2，通過在鈀/碳上用氫氫化將其還原成胺C-3。
化合物C-3與通式C-4(其中R1、W和R2的定義如上)的酰氯和堿(例如三乙胺)反應(yīng)，以生成化合物C-5。
通過在磷酰氯中加熱，將化合物C-5轉(zhuǎn)化成化合物C-6，其中R1、R2、W和R3的定義如上。
用氫化鋁鋰在醚溶劑(例如二乙醚)中將酯C-6還原成醇C-7。例如用碘、咪唑(ImH)和三苯膦將其轉(zhuǎn)化成碘化物A-6。
方法D此方法用于合成結(jié)構(gòu)單元A-6，其中R1、R2、W和R3的定義如上。
化合物D-1(其中R3的定義如上)與醛D-2(其中R1、R2和W的定義如上)在含氯化氫的乙醇中反應(yīng)，以生成化合物D-3。
化合物D-3在磷酰氯中沸騰著加熱，生成化合物D-4。將其與碘化鈉在丙酮中沸騰著加熱。這生成化合物A-6。
可以按照上述方法制備其它化合物。
按照方法C的結(jié)構(gòu)單元合成
2-羥基亞氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯 將42.4克4-甲基-3-氧代戊酸乙酯溶于100毫升冰醋酸，并在5℃加入溶于100毫升水的21克亞硝酸鈉。經(jīng)過一小時(shí)，混合物升溫至室溫，加入100毫升水并將混合物在室溫下再攪拌1小時(shí)。將混合物用甲基叔丁醚萃取三次(每次150毫升)，在合并的有機(jī)相中加入200毫升水，并加入固體NaHCO3中和混合物。去除有機(jī)相，用飽和NaCl溶液洗滌，并經(jīng)MgSO4干燥，減壓去除溶劑。生成46克油狀2-羥基亞氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯。C8H13NO4(187.20)，MS(ESI)＝188(M+H+)。
2-氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯鹽酸鹽 將10克HCl加入200毫升乙醇中。將46克2-羥基亞氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯溶于該混合物，加入5克Pd(10％在碳上)并將混合物在氫氣氛(5巴)下攪拌8小時(shí)。經(jīng)C鹽過濾反應(yīng)混合物，并減壓去除溶劑。生成45克白色固體狀的2-氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯鹽酸鹽。C8H15NO3·HCl(209.5)，MS(ESI)＝188(M+H+)。
4-甲基-2-(4-甲基苯甲酰氨基)-3-氧代戊酸乙酯 將10克2-氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯鹽酸鹽和7.4克4-甲基苯甲酰氯溶于250毫升二氯甲烷中，并在0℃逐滴緩慢加入13.3毫升三乙胺。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用水洗滌，分離出有機(jī)相并經(jīng)MgSO4干燥，然后減壓去除溶劑。生成13克油狀4-甲基-2-(4-甲基苯甲酰氨基)-3-氧代戊酸乙酯。C16H21NO4(291.35)，MS(ESI)＝292(M+H+)。
5-異丙基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-羧酸乙酯 將在80毫升三氯氧化磷中的13克4-甲基-2-(4-甲基苯甲酰氨基)-3-氧代戊酸乙酯在回流下加熱至沸騰達(dá)2小時(shí)。減壓去除三氯氧化磷，并將所得殘余物溶于200毫升二氯甲烷，用飽和NaHCO3溶液洗滌三次，并經(jīng)MgSO4干燥，然后減壓去除溶劑。生成11克褐色固體狀的5-異丙基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-羧酸乙酯。C16H19NO3(273.33)，MS(ESI)＝292(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯)＝2∶1)＝0.43。
(5-異丙基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基)甲醇 將11克5-異丙基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-羧酸乙酯溶于100毫升四氫呋喃，并在0℃加入40毫升氫化鋁鋰在四氫呋喃中的1摩爾溶液。30分鐘后，向反應(yīng)混合物中加入50毫升1N HCl，并將混合物用乙酸乙酯萃取五次。合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，然后減壓去除溶劑。在硅膠上使用流動(dòng)相正庚烷∶乙酸乙酯＝6∶1＝＞1∶1提純殘余物。生成4.3克淺黃色固體狀的(5-異丙基-2-甲苯基噁唑-4-基)甲醇。C14H17NO2(231.30)，MS(ESI)＝232(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯)＝1∶1)＝0.17。
4-碘甲基-5-異丙基-2-對(duì)甲苯基噁唑 將500毫克(5-異丙基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基)甲醇與690毫克三苯膦和600毫克咪唑一起溶于20毫升甲苯。加入715毫克碘，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后加入10毫升飽和碳酸鈉溶液和500毫克碘。10分鐘后，分離出有機(jī)相，用飽和Na2S2O3溶液洗滌兩次，并經(jīng)MgSO4干燥，然后減壓去除溶劑。在硅膠上使用流動(dòng)相正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1提純殘余物。生成400毫克白色固體狀的4-碘甲基-5-異丙基-2-對(duì)甲苯基噁唑。C14H16INO(341.19)，MS(ESI)342(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯)＝1∶1)＝0.75。
類似于按照方法C的結(jié)構(gòu)單元合成，2-氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯鹽酸鹽和3-甲氧基苯甲酰氯生成4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-異丙基噁唑。
C14H16INO2(357.19)，MS(ESI)358(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯)＝1∶1)＝0.60。
與4-碘甲基-5-異丙基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯和3-甲氧基苯甲酰氯生成4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噁唑。
C12H9F3INO2(383.11)，MS(ESI)384(M+H+)。
與4-碘甲基-5-異丙基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯和3-三氟甲基-苯甲酰氯生成4-碘甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基噁唑。
C12H6F6INO(421.08)，MS(ESI)422(M+H+)。
與4-碘甲基-5-異丙基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯和4-甲基苯甲酰氯生成4-碘甲基-5-三氟甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑。
C12H9F3INO(367.11)，MS(ESI)368(M+H+)。
按照方法D的結(jié)構(gòu)單元合成
4-甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑3-氧化物 將12.5克1-苯基-1，2-丙二酮-2-肟和10毫升對(duì)甲苯甲醛加入50毫升冰醋酸中，用冰冷卻的同時(shí)，導(dǎo)入HCl氣體30分鐘。加入甲基叔丁醚使產(chǎn)物以鹽酸鹽的形式沉淀，并抽吸濾出，用甲基叔丁醚洗滌沉淀物。使沉淀物懸浮在水中，并使用氨使pH值呈堿性。將混合物用二氯甲烷萃取三次(每次200毫升)，合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，然后減壓去除溶劑。生成6.4克白色固體狀的4-甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑3-氧化物。C17H15NO2(265.31)，MS(ESI)＝266(M+H+)。
4-氯甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑
將6.4克4-甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑3-氧化物溶于50毫升氯仿，加入2.4毫升三氯氧化磷，并將混合物在回流下沸騰著加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，使用氨使pH值略呈堿性，并將混合物用乙酸乙酯萃取三次(每次100毫升)。用水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥，然后減壓去除溶劑。生成5.4克黃色固體狀的4-氯甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑。C17H14ClNO(283.76)，MS(ESI)＝284(M+H+)。Rf(正庚烷∶乙酸乙酯)＝7∶1)＝0.414-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑 將1.8克4-氯甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑與3克碘化鈉一起在150毫升丙酮中在回流下沸騰著加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，加入300毫升甲基叔丁醚，將混合物用飽和Na2S2O3溶液洗滌三次，經(jīng)MgSO4干燥，然后減壓去除溶劑。生成2.7克淺黃色固體狀的4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑。C17H14INO(375.21)，MS(ESI)376(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，1-苯基-1，2-丙二酮-2-肟和間茴香醛生成4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-苯基噁唑。
C17H14INO2(391.21)，MS(ESI)392(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，1-乙基-1，2-丙二酮-2-肟和間茴香醛生成4-碘甲基-5-乙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑。
C13H14INO2(343.17)，MS(ESI)344(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，1-乙基-1，2-丙二酮-2-肟和對(duì)甲苯甲醛生成4-碘甲基-5-乙基-2-對(duì)甲苯基噁唑。
C13H14INO(327.17)，MS(ESI)328(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，1環(huán)己基-1，2-丙二酮-2-肟和間茴香醛生成4-碘甲基-5-環(huán)己基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑。
C17H20INO2(397.26)，MS(ESI)398(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，1環(huán)己基-1，2-丙二酮-2-肟和對(duì)甲苯甲醛生成4-碘甲基-5-環(huán)己基-2-對(duì)甲苯基噁唑。
C17H20INO(381.26)，MS(ESI)382(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，雙乙酰一肟和對(duì)甲苯甲醛生成4-碘甲基-5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑。
C12H12INO(313.14)，MS(ESI)314(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，雙乙酰一肟和間茴香醛生成4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑。
C12H12INO2(329.14)，MS(ESI)330(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，雙乙酰一肟和3-溴苯甲醛生成2-(3-溴苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑。
C11H9BrINO(377.01/379.01)，MS(ESI)378/380(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，雙乙酰一肟和3-三氟甲基苯甲醛生成4-碘甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑。
C12H9F3INO(367.11)，MS(ESI)368(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，雙乙酰一肟和4-氟苯甲醛生成2-(4-氟苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑。
CH11H9FINO(317.10)，MS(ESI)318(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，雙乙酰一肟和4-甲氧基苯甲醛生成4-碘甲基-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑。
C12H12INO2(329.14)，MS(ESI)330(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，雙乙酰一肟和3-三氟甲基苯甲醛生成4-碘甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑。
C12H9F3INO(367.11)，MS(ESI)368(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，雙乙酰一肟和4-三氟甲基苯甲醛生成4-碘甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑。
C12H9F3INO(367.11)，MS(ESI)368(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，雙乙酰一肟和間甲苯甲醛生成4-碘甲基-5-甲基-2-間甲苯基噁唑。
C12H12INO(313.14)，MS(ESI)314(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，雙乙酰一肟和3-三氟甲氧基苯甲醛生成4-碘甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑。
C12H9F3INO2(383.11)，MS(ESI)384(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，雙乙酰一肟和5-甲基呋喃-2-醛生成4-碘甲基-5-甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)噁唑。
C10H10INO2(303.11)，MS(ESI)304(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，雙乙酰一肟和噻吩-2-醛生成4-碘甲基-5-甲基-2-噻吩-2-基噁唑。
C9H8INOS(305.14)，MS(ESI)306(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，雙乙酰一肟和4-異丙基苯甲醛生成4-碘甲基-2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑。
C14H16INO(341.19)，MS(ESI)342(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，4-甲基戊烷-2，3-二酮-2-肟和3-三氟甲基苯甲醛生成4-碘甲基-5-異丙基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑。
C14H13F3INO(395.17)，MS(ESI)396(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，戊烷-2，3-二酮-2-肟和3-三氟甲基苯甲醛生成5-乙基-4-碘甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑。
C13H11F3INO(381.14)，MS(ESI)382(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，4-甲基戊烷-2，3-二酮-2-肟和3，4-二甲基-苯甲醛生成2-(3，4-二甲基苯基)-4-碘甲基-5-異丙基噁唑。
C15H18INO(355.22)，MS(ESI)356(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，戊烷-2，3-二酮-2-肟和萘2-醛生成5-乙基-4-碘甲基-2-萘-2-基噁唑。
C16H14INO(363.20)，MS(ESI)364(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，戊烷-2，3-二酮-2-肟和4-異丙基苯甲醛生成5-乙基-4-碘甲基-2-(4-異丙基苯基)噁唑。
C15H18INO(355.22)，MS(ESI)356(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，戊烷-2，3-二酮-2-肟和3，4-二甲基苯甲醛生成2-(3，4-二甲基苯基)-5-乙基-4-碘甲基噁唑。
C14H16INO(341.19)，MS(ESI)342(M+H+)。
與4-碘甲基-5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑的結(jié)構(gòu)單元合成類似地，4-甲基戊烷-2，3-二酮-2-肟和4-三氟甲基苯甲醛生成4-碘甲基-5-異丙基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑。
C14H13F3INO(395.17)，MS(ESI)396(M+H+)。
實(shí)施例1(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸
(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷-羧酸甲酯
將22克6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛-7-酮溶于200毫升甲醇，并加入10％濃度的甲醇鈉溶液直至pH值達(dá)到10。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入稀乙酸中和，并將該混合物減壓濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，經(jīng)MgSO4干燥，然后減壓濃縮。生成21克無色油狀的甲酯。將其溶于200毫升二甲基甲酰胺，加入43克叔丁基二苯基甲硅烷基氯、13克咪唑和1克二甲基氨基吡啶，并將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。減壓去除溶劑，并將殘余物吸收到甲基叔丁醚中并用水洗滌。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，然后去除溶劑。生成56.8克黃色油狀的(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸甲酯。C24H32O3Si(396.61)，MS(ESI)397(M+H+)。
2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}-(3S)-甲基丁酸叔丁酯 將36.8克(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸溶于150毫升異丙醇，并加入8克溶于50毫升水的NaOH。將混合物在60℃加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并加入2N HCl中和。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并用乙酸乙酯萃取三次(每次200毫升)。將合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，然后減壓去除溶劑。生成34克無色油狀游離酸(Rf(乙酸乙酯)＝0.63)。將其溶于250毫升二甲基甲酰胺，并加入18.6克L-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽。在0℃，加入29.1克四氟硼酸O-[氰基(乙氧基羰基)亞甲基氨基]-1，1，3，3，-四甲基脲鎓。10分鐘后，去除冰浴，并加入23.9克羥基苯并三唑和61.8毫升Hünigs堿。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓去除溶劑并將所得殘余物溶于乙酸乙酯并用飽和NaHCO3溶液洗滌三次。將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，然后去除溶劑。在硅膠上使用流動(dòng)相正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1提純殘余物。生成43.0克黃色油狀2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}-(3S)-甲基丁酸叔丁酯。C32H47NO4Si(537.82)，MS(ESI)538。
2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯 將43.0克2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}-(3S)-甲基丁酸叔丁酯溶于80毫升四氫呋喃，并加入80毫升氟化四丁銨在四氫呋喃中的1M溶液。將混合物在60℃攪拌3小時(shí)，然后減壓濃縮，在硅膠上使用流動(dòng)相正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1＝＞1∶1提純殘余物。生成18克白色固體。由于這仍然略微不純，因而將8克產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)一步提純。生成6.8克白色固體狀的2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯。C16H29NO4(299.41)，MS(ESI)300(M+H+)。
(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸 將4.0克2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和6.3克4-碘甲基-5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑溶于50毫升二甲基甲酰胺，并加入800毫克氫化鈉(60％濃度，在石蠟油中)，一次加入少許。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入200毫升甲基叔丁醚稀釋并用水洗滌三次。將合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，然后減壓去除溶劑。將所得殘余物溶于40毫升二氯甲烷，并加入20毫升三氟乙酸。將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。然后加入100毫升甲苯，減壓去除溶劑。在硅膠上使用流動(dòng)相正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1＝＞乙酸乙酯提純殘余物。生成1.5克棕色固體。通過RP-HPLC進(jìn)一步提純。生成1.0克無色非晶形固體(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸的非對(duì)映體混合物(實(shí)施例1)。C24H32N2O5(428.53)，MS(ESI)429(M+H+)。
可以通過手性HPLC分離來自實(shí)施例1的非對(duì)映體混合物(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸。生成作為無色冷凍干產(chǎn)物的(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸(實(shí)施例1a)和(S)-3-甲基-2-{[(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸(實(shí)施例1b)。(Chiralpak AD/34250×4.6；流動(dòng)相正庚烷∶乙醇∶甲醇＝20∶1∶1+0.1％三氟乙酸；(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸(實(shí)施例1a)，Rt＝4.9分鐘；(S)-3-甲基-2-{[(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸(實(shí)施例1b)，Rt＝5.7分鐘)。
實(shí)施例2(S)-4-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}戊酸類似于實(shí)施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、4-碘甲基-5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑和(L)-亮氨酸叔丁酯鹽酸鹽生成非對(duì)映體混合物(S)-4-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}戊酸。
C25H34N2O5(442.56)，MS(ESI)443(M+H+)。
實(shí)施例3(S)-2-{[(1R，3S)/(1S，3)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丙酸類似于實(shí)施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、4-碘甲基-5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑和(L)-丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽生成非對(duì)映體混合物(S)-2-{[(1R，3S)/(1S，3)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丙酸。
C22H28N2O5(400.48)，MS(ESI)401(M+H+)。
實(shí)施例4(S)-2-{[(1R，3S)/(1S，3)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}-3-苯基丙酸類似于實(shí)施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、4-碘甲基-5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑和(L)-苯基alaninelanine叔丁酯鹽酸鹽生成非對(duì)映體混合物(S)-2-{[(1R，3S)/(1S，3)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}-3-苯基丙酸。
C28H32N2O5(476.58)，MS(ESI)477(M+H+)。
實(shí)施例52-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丙酸類似于實(shí)施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、4-碘甲基-5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑和2-氨基-2-甲基丙酸叔丁酯鹽酸鹽生成外消旋物2-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丙酸。
C23H30N2O5(414.51)，MS(ESI)415(M+H+)。
實(shí)施例6(R)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸類似于實(shí)施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、4-碘甲基-5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑和(D)-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽生成非對(duì)映體混合物(R)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸。
C24H32N2O5(428.53)，MS(ESI)429(M+H+)。
實(shí)施例7(S)-1-{(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}吡咯烷-2-羧酸類似于實(shí)施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑和(L)-脯氨酸叔丁酯鹽酸鹽生成非對(duì)映體混合物(S)-1-{(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}吡咯烷-2-羧酸。
C24H30N2O6(442.52)，MS(ESI)443(M+H+)。
實(shí)施例8(S)-1-[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]吡咯烷-2-羧酸類似于實(shí)施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、4-碘甲基-5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑和(L)-脯氨酸叔丁酯鹽酸鹽生成非對(duì)映體混合物(S)-1-[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]吡咯烷-2-羧酸。
C24H30N2O5(426.52)，MS(ESI)427(M+H+)。
實(shí)施例9(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-甲基丁酸類似于實(shí)施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑和(L)-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽生成非對(duì)映體混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-甲基丁酸。
C24H30N2O6(444.53)，MS(ESI)445(M+H+)。
實(shí)施例10
(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-溴苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-甲基丁酸類似于實(shí)施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、4-碘甲基-2-(3-溴苯基)-5-甲基噁唑和(L)-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽生成非對(duì)映體混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-溴苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-甲基丁酸。
C23H29BrN2O5(493.40)，MS(ESI)493(M+H+)。
實(shí)施例11(S)-3-甲基-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酸類似于實(shí)施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、4-碘甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑和(L)-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽生成非對(duì)映體混合物(S)-3-甲基-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酸。
C24H29F3N2O5(482.50)，MS(ESI)483(M+H+)。
實(shí)施例12(S)-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-異丙基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}-3-甲基丁酸類似于實(shí)施例1，2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-2-(4-甲基苯基)-5-異丙基噁唑生成非對(duì)映體混合物(S)-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-異丙基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}-3-甲基丁酸(實(shí)施例12)。
C26H36N2O5(456.59)，MS(ESI)457(M+H+)。
可以類似于實(shí)施例1，通過手性HPLC分離來自實(shí)施例12的非對(duì)映體混合物(S)-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-異丙基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}-3-甲基丁酸。這生成作為無色冷凍干產(chǎn)物的(S)-2-{[(1R，3S)-3-(5-異丙基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}-3-甲基丁酸(實(shí)施例12a)和(S)-2-{[(1S，3R)-3-(5-異丙基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}-3-甲基丁酸(實(shí)施例12b)。
實(shí)施例13(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-異丙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸類似于實(shí)施例1，2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-異丙基噁唑生成非對(duì)映體混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-異丙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸(實(shí)施例13)。
C26H36N2O6(472.59)，MS(ESI)473(M+H+)。
可以類似于實(shí)施例1，通過手性HPLC分離來自實(shí)施例13的非對(duì)映體混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-異丙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。這生成作為無色冷凍干產(chǎn)物的(S)-2-({(1R，3S)-3-[5-異丙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸(實(shí)施例13a)和(S)-2-({(1S，3R)-3-[5-異丙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸(實(shí)施例13b)。
實(shí)施例14(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-異丙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸類似于實(shí)施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-異丙基噁唑和(L)-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽生成非對(duì)映體混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-異丙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
C26H36N2O6(472.59)，MS(ESI)473(M+H+)。
實(shí)施例15(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸類似于實(shí)施例1，2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噁唑生成非對(duì)映體混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
C24H29F3N2O6(498.50)，MS(ESI)499(M+H+)。
可以類似于實(shí)施例1，通過手性HPLC分離來自實(shí)施例15的非對(duì)映體混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。這生成作為無色冷凍干產(chǎn)物的(S)-2-({(1R，3S)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸(實(shí)施例15a)和(S)-2-({(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸(實(shí)施例15b)。
實(shí)施例16(S)-3-甲基-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-三氟甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酸類似于實(shí)施例1，2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基噁唑生成非對(duì)映體混合物(S)-3-甲基-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-三氟甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酸。
C24H26F6N2O6(536.48)，MS(ESI)537(M+H+)。
可以類似于實(shí)施例1，通過手性HPLC分離來自實(shí)施例16的非對(duì)映體混合物(S)-3-甲基-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-三氟甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酸。這生成作為無色冷凍干產(chǎn)物的(S)-3-甲基-2-({(1R，3S)-3-[5-三氟甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酸(實(shí)施例16a)和(S)-3-甲基-2-({(1S，3R)-3-[5-三氟甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酸(實(shí)施例16b)。
實(shí)施例17(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(2-對(duì)甲苯基-5-三氟甲基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸類似于實(shí)施例1，2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-2-(4-甲基苯基)-5-三氟甲基噁唑生成非對(duì)映體混合物(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(2-對(duì)甲苯基-5-三氟甲基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸。
C24H29F3N2O5(482.50)，MS(ESI)483(M+H+)。
可以類似于實(shí)施例1，通過手性HPLC分離來自實(shí)施例17的非對(duì)映體混合物(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(2-對(duì)甲苯基-5-三氟甲基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸。這生成作為無色冷凍干產(chǎn)物的(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)-3-(2-對(duì)甲苯基-5-三氟甲基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸(實(shí)施例17a)和(S)-3-甲基-2-{[(1S，3R)-3-(2-對(duì)甲苯基-5-三氟甲基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸(實(shí)施例17b)。
實(shí)施例18(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸類似于實(shí)施例1，2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-2-(4-甲基苯基)-5-苯基噁唑生成非對(duì)映體混合物(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸。

C29H34N2O5(490.60)，MS(ESI)491(M+H+)。
可以類似于實(shí)施例1，通過手性HPLC分離來自實(shí)施例18的非對(duì)映體混合物(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸。這生成作為無色冷凍干產(chǎn)物的(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)-3-(5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸(實(shí)施例18a)和(S)-3-甲基-2-{[(1S，3R)-3-(5-苯基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸(實(shí)施例18b)。
實(shí)施例19(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-苯基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸類似于實(shí)施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-苯基噁唑和(L)-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽生成非對(duì)映體混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-苯基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
C29H34N2O6(506.60)，MS(ESI)507(M+H+)。
實(shí)施例20(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-乙基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸類似于實(shí)施例1，2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-乙基噁唑生成非對(duì)映體混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-乙基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
C25H34N2O6(458.56)，MS(ESI)459(M+H+)。
可以類似于實(shí)施例1，通過手性HPLC分離來自實(shí)施例20的非對(duì)映體混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-乙基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。這生成作為無色冷凍干產(chǎn)物的(S)-2-({(1R，3S)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-乙基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸(實(shí)施例20a)和(S)-2-({(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-乙基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸(實(shí)施例20b)。
實(shí)施例21(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-乙基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸類似于實(shí)施例1，2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-2-(4-甲基苯基)-5-乙基噁唑生成非對(duì)映體混合物(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-乙基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸。
C25H34N2O5(442.56)，MS(ESI)443(M+H+)。
可以類似于實(shí)施例1，通過手性HPLC分離來自實(shí)施例21的非對(duì)映體混合物(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-乙基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸。這生成作為無色冷凍干產(chǎn)物的(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)-3-(5-乙基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸(實(shí)施例21a)和(S)-3-甲基-2-{[(1S，3R)-3-(5-乙基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸(實(shí)施例21b)。
實(shí)施例22(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-環(huán)己基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸類似于實(shí)施例1，2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-環(huán)己基噁唑生成非對(duì)映體混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-環(huán)己基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
C29H40N2O6(512.65)，MS(ESI)513(M+H+)。
可以類似于實(shí)施例1，通過手性HPLC分離來自實(shí)施例22的非對(duì)映體混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-環(huán)己基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。這生成作為無色冷凍干產(chǎn)物的(S)-2-({(1R，3S)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-環(huán)己基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸(實(shí)施例22a)和(S)-2-({(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-環(huán)己基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸(實(shí)施例22b)。
實(shí)施例23(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-環(huán)己基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸類似于實(shí)施例1，2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥基環(huán)己烷羰基)氨基]-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-2-(4-甲基苯基)-5-環(huán)己基噁唑生成非對(duì)映體混合物(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-環(huán)己基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸。
C29H40N2O5(496.65)，MS(ESI)497(M+H+)。
可以類似于實(shí)施例1，通過手性HPLC分離來自實(shí)施例23的非對(duì)映體混合物(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-環(huán)己基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸。這生成作為無色冷凍干產(chǎn)物的(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)-3-(5-環(huán)己基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸(實(shí)施例23a)和(S)-3-甲基-2-{[(1S，3R)-3-(5-環(huán)己基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸(實(shí)施例23b)。
實(shí)施例241-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}環(huán)己烷羧酸 類似于實(shí)施例1，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、1-氨基環(huán)己烷羧酸甲酯鹽酸鹽和4-碘甲基-5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}環(huán)己烷羧酸甲酯。C27H36N2O5(486.60)，)，MS(ESI)469。1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}環(huán)己烷羧酸
將500毫克外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}環(huán)己烷羧酸甲酯溶于10毫升叔丁醇，并加入1毫升10N KOH。在回流下，將混合物沸騰著加熱1天。在用2N HCl中和后，分離出有機(jī)相并將水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)。將合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓去除溶劑。通過RP-HPLC提純所得殘余物。這生成170毫克作為無色冷凍干產(chǎn)物的1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}環(huán)己烷羧酸。C26H34N2O5(454.47)，MS(ESI)455(M+H+)。
實(shí)施例251-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}環(huán)戊烷羧酸類似于實(shí)施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、1-氨基環(huán)戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽和4-碘甲基-5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}環(huán)戊烷羧酸。
C25H32N2O5(440.54)，MS(ESI)441(M+H+)。
實(shí)施例261-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸類似于實(shí)施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、1-氨基環(huán)戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽和4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑生成外消旋物1-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸。
C25H32N2O6(456.54)，MS(ESI)457(M+H+)。
實(shí)施例271-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸類似于實(shí)施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、1-氨基環(huán)戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽和4-碘甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑生成外消旋物1-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸。
C25H29F3N2O5(494.52)，MS(ESI)495(M+H+)。
實(shí)施例28
3-甲基-2-{甲基-[(1R，3S)/(1S，3R)-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸 2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羰基]甲基氨基}-3-甲基丁酸叔丁酯 使220毫克氫化鈉(60％濃度，在石蠟油中)懸浮在20毫升二甲基甲酰胺中。將2克非對(duì)映體混合物2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}-(3S)-甲基丁酸叔丁酯溶于10毫升二甲基甲酰胺，并加到該懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后逐滴加入0.5毫升甲基碘。在室溫下攪拌2小時(shí)后，用200毫升乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并用水和飽和NaCl溶液洗滌三次。合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，然后減壓去除溶劑。這生成2.3克黃色油狀2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羰基]甲基氨基}-3-甲基丁酸叔丁酯。C33H49NO4Si(551.85)，MS(ESI)552(M+H+)。
2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥基環(huán)己烷羰基)甲基氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯 將2.3克非對(duì)映體混合物2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羰基]甲基氨基}-3-甲基丁酸叔丁酯溶于10毫升四氫呋喃，并加入6毫升氟化四甲銨在四氫呋喃中的1M溶液。將混合物在60℃下攪拌2小時(shí)，然后減壓濃縮，并在硅膠上使用流動(dòng)相正庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1＝＞乙酸乙酯提純殘余物。生成970毫克黃色油狀2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-(羥基環(huán)己烷羰基)甲基氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯。C17H31NO4(313.44)，MS(ESI)314(M+H+)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.18。
3-甲基-2-{甲基-[(1R，3S)/(1S，3R)-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸 使150毫克氫化鈉(60％濃度，在石蠟油中)懸浮在5毫升二甲基甲酰胺。將970毫克非對(duì)映體混合物2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥基環(huán)己烷羰基)甲基氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯溶于10毫升二甲基甲酰胺，并加到該懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，將1.5克4-碘甲基-5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑溶于10毫升二甲基甲酰胺，然后逐滴加入。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用200毫升甲基叔丁醚稀釋并用水和飽和NaCl溶液洗滌三次。將合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，然后減壓去除溶劑。將所得殘余物溶于10毫升二氯甲烷，并加入5毫升三氟乙酸。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后加入50毫升甲苯，并減壓去除溶劑。通過RP-HPLC提純殘余物。冷凍干燥，生成105毫克作為白色冷凍干產(chǎn)物的3-甲基-2-{甲基-[(1R，3S)/(1S，3R)-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸。C25H34N2O5(442.56)，MS(ESI)443(M+H+)。
實(shí)施例29(S)-2-{芐基-[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}-3-甲基丁酸類似于實(shí)施例28，非對(duì)映體混合物2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}-(3S)-甲基丁酸叔丁酯、芐基溴和4-碘甲基-5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑生成非對(duì)映體混合物(S)-2-{芐基-[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}-3-甲基丁酸。
C31H38N2O5(518.66)，MS(ESI)519(M+H+)。
實(shí)施例30(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]丙基氨基}丁酸類似于實(shí)施例28，非對(duì)映體混合物2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}-(3S)-甲基丁酸叔丁酯和烯丙基溴生成非對(duì)映體混合物2-[烯丙基-((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥基環(huán)己烷羰基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯 C19H33NO4(339.48)，MS(ESI)340(M+H+)。
2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥基環(huán)己烷羰基)丙基氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯 將1克非對(duì)映體混合物2-[烯丙基-((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥基環(huán)己烷羰基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯溶于30毫升甲醇，并加入100毫克鈀(10％在碳上)。將混合物在5巴的氫氣氛下攪拌3小時(shí)。然后將混合物經(jīng)C鹽過濾，并減壓去除溶劑。生成1克無色油狀的2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥基環(huán)己烷羰基)丙基氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯。C19H35NO4(341.50)，MS(ESI)342(M+H+)。
類似于實(shí)施例28，非對(duì)映體混合物2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥基環(huán)己烷羰基)丙基氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯和4-碘甲基-5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑生成非對(duì)映體混合物(S)-3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]丙基氨基}丁酸。
C27H38N2O5(470.61)，MS(ESI)342(M+H+)。
實(shí)施例311-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-乙基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}環(huán)戊烷羧酸類似于實(shí)施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、1-氨基環(huán)戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽和4-碘甲基-5-乙基-2-對(duì)甲苯基噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-乙基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}環(huán)7戊烷羧酸。
C26H34N2O5(454.57)，MS(ESI)455(M+H+)。
實(shí)施例321-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸類似于實(shí)施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、1-氨基環(huán)戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽和2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-碘甲基-5-甲氧基噁唑生成外消旋物1-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸。
C26H34N2O7(486.57)，MS(ESI)487(M+H+)。
實(shí)施例331-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-({3-[5-異丙基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸類似于實(shí)施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、1-氨基環(huán)戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽和4-碘甲基-5-異丙基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[5-異丙基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸。
C27H33F3N2O5(522.57)，MS(ESI)523(M+H+)。
實(shí)施例341-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[5-乙基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸類似于實(shí)施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、1-氨基環(huán)戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽和5-乙基-4-碘甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[5-乙基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸。
C26H31F3N2O5(508.54)，MS(ESI)509(M+H+)。
實(shí)施例351-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-異丙基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸類似于實(shí)施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、1-氨基環(huán)戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽和2-(3，4-二甲基苯基)-4-碘甲基-5-異丙基噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-異丙基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸。
C28H38N2O5(482.63)，MS(ESI)483(M+H+)。
實(shí)施例361-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸類似于實(shí)施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、1-氨基環(huán)戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽和4-碘甲基-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲氧基噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸。
C25H32N2O6(456.54)，MS(ESI)457(M+H+)。
實(shí)施例371-{[(1R，3S)/(1S，3R)-{[3-(5-乙基-2-萘-2-基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}環(huán)戊烷羧酸類似于實(shí)施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、1-氨基環(huán)戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽和5-乙基-4-碘甲基-2-萘-2-基噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-{[3-(5-乙基-2-萘-2-基噁唑-4-基甲氧基)環(huán)己烷羰基]氨基}環(huán)戊烷羧酸。
C29H34N2O5(490.60)，MS(ESI)491(M+H+)。
實(shí)施例381-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[5-乙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸類似于實(shí)施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、1-氨基環(huán)戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽和5-乙基-4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[5-乙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸。
C26H34N2O6(470.57)，MS(ESI)471(M+H+)。
實(shí)施例391-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸類似于實(shí)施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、1-氨基環(huán)戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽和4-碘甲基-2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸。
C27H36N2O5(468.60)，MS(ESI)469(M+H+)。
實(shí)施例401-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[5-乙基-2-(4-異丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸類似于實(shí)施例24，(1R，3S)/(1S，3R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)環(huán)己烷羧酸、1-氨基環(huán)戊烷羧酸甲酯鹽酸鹽和5-乙基-4-碘甲基-2-(4-異丙基苯基)噁唑生成外消旋物1-{[(1R，3S)/(1S，3R)-({3-[5-乙基-2-(4-異丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基]環(huán)己烷羰基}氨基)環(huán)戊烷羧酸。
C28H38N2O5(482.63)，MS(E SI)483(M+H+)。
實(shí)施例41(S)-(3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸(S)-(1R，3S)/(1S，3R)-3-(1-叔丁氧基羰基-2-甲基丙基氨甲?；?環(huán)己烷羧酸 在0℃，首先將5.0克3-氧雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-2，4-二酮和7.1克L-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽加入50毫升二甲基甲酰胺，并加入4.5毫升三乙胺和一刮勺尖的二甲基氨基吡啶。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入200毫升乙酸乙酯稀釋并用水、1N鹽酸和飽和氯化鈉溶液洗滌五次。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，然后減壓去除溶劑。所得殘余物是7.0克無色油狀的所需的非對(duì)映體混合物(S)-(1R，3S)/(1S，3R)-3-(1-叔丁氧基羰基-2-甲基丙基氨甲?；?環(huán)己烷羧酸。
C17H29NO5(327.42)，MS(ESI)272(M-叔丁基+2H+)。
(S)-(2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯 將7.0克(S)-(1R，3S)/(1S，3R)-3-(1-叔丁氧基羰基-2-甲基丙基氨甲?；?環(huán)己烷羧酸溶于200毫升四氫呋喃，并加入4.05毫升三乙胺。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至-78℃，并加入3.58毫升氯甲酸異丁酯。使反應(yīng)混合物升溫至室溫過夜，并經(jīng)C鹽過濾，并用略冷的四氫呋喃洗滌濾餅。用冰冷卻的同時(shí)，在濾液中加入2.75克硼氫化鈉，然后逐滴加入10毫升水。在室溫下攪拌2小時(shí)后，經(jīng)C鹽過濾反應(yīng)混合物，并將濾液減壓濃縮。將殘余物用乙酸乙酯萃取三次(每次150毫升)，將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓去除溶劑。所得殘余物是6.7克無色油狀的所需的非對(duì)映體混合物(S)-(2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯。
C17H31NO4(313.44)，MS(ESI)258(M-叔丁基+2H+)。
(S)-(3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸叔丁酯 將200毫克(S)-(2-[((1R，3S)/(1S，3R)-3-羥甲基環(huán)己烷羰基)-氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯和260毫克4-碘甲基-5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑溶于30毫升氯苯，并加入86毫克叔丁醇鉀。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入100毫升乙酸乙酯，并將反應(yīng)混合物用40毫升1M鹽酸溶液洗滌，并用飽和氯化鈉溶液(每次50毫升)洗滌三次。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相，然后減壓去除溶劑。通過HPLC提純殘余物。冷凍干燥，得到150毫克黃色油狀的所需的非對(duì)映體混合物(S)-(3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸叔丁酯。
C29H42N2O5(498.67)，MS(ESI)499(M+H+)。
(S)-(3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸
將150毫克(S)-(3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸叔丁酯溶于10毫升二氯甲烷，并加入2毫升三氟乙酸。在室溫下攪拌2小時(shí)后，加入50毫升甲苯，并減壓去除溶劑。將所得殘余物吸收到水中并凍干。生成130毫克白色固體狀的所需非對(duì)映體混合物(S)-(3-甲基-2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基-甲氧基甲基)環(huán)己烷羰基]氨基}丁酸。
C25H34N2O5(442.56)，MS(ESI)443(M+H+)。
實(shí)施例42(S)-(2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-乙基噁唑-4-基甲氧基甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸類似于實(shí)施例41，3-氧雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-2，4-二酮、L-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽和2-(3，4-二甲基苯基)-5-乙基-4-碘甲基-噁唑生成非對(duì)映體混合物(S)-(2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3，4-二甲基苯基)-5-乙基噁唑-4-基甲氧基甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
C27H38N2O5(470.61)，MS(ESI)471(M+H+)。
實(shí)施例43(S)-(2-({1，3-(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-異丙基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸類似于實(shí)施例41，3-氧雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-2，4-二酮、L-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽和4-碘甲基-5-異丙基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑生成非對(duì)映體混合物(S)-(2-({1，3-(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-異丙基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
C27H35F3N2O5(524.59)，MS(ESI)525(M+H+)。
實(shí)施例44(S)-(3-甲基-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酸類似于實(shí)施例41，3-氧雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-2，4-二酮、L-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽和4-碘甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑生成非對(duì)映體混合物(S)-(3-甲基-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)丁酸。
C25H31F3N2O5(496.53)，MS(ESI)497(M+H+)。
實(shí)施例45
(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-乙基-2-(4-異丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸類似于實(shí)施例41，3-氧雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-2，4-二酮、L-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽和5-乙基-4-碘甲基-2-(4-異丙基苯基)噁唑生成非對(duì)映體混合物(S)-2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-乙基-2-(4-異丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
C28H40N2O5(484.64)，MS(ESI)485(M+H+)。
實(shí)施例46(S)-(2-{[(1R，3S)/(1S，3R)3-(5-乙基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)環(huán)己烷羰基]氨基}-3-甲基丁酸類似于實(shí)施例41，3-氧雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-2，4-二酮、L-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽和5-乙基-4-碘甲基-2-對(duì)甲苯基噁唑生成非對(duì)映體混合物(S)-(2-{[(1R，3S)/(1S，3R)-3-(5-乙基-2-對(duì)甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)環(huán)己烷羰基]氨基}-3-甲基丁酸。
C26H36N2O5(456.59)，MS(ESI)457(M+H+)。
實(shí)施例47(S)-(2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-環(huán)己基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸類似于實(shí)施例41，3-氧雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-2，4-二酮、L-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽和5-環(huán)己基-4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑生成非對(duì)映體混合物(S)-(2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[5-環(huán)己基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
C30H42N2O6(526.68)，MS(ESI)527(M+H+)。
實(shí)施例48(S)-(2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲氧基噁唑-4-基甲氧基甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸類似于實(shí)施例41，3-氧雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-2，4-二酮、L-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽和4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑生成非對(duì)映體混合物(S)-(2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(3-甲氧基苯基)-5-甲氧基噁唑-4-基甲氧基甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
C25H34N2O6(458.56)，MS(ESI)459(M+H+)。
實(shí)施例49
(S)-(2-({3-[2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸類似于實(shí)施例41，3-氧雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-2，4-二酮、L-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽和4-碘甲基-2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑生成非對(duì)映體混合物(S)-(2-({3-[2-(4-異丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
C27H38N2O5(470.61)，MS(ESI)471(M+H+)。
實(shí)施例50(S)-(2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(4-三氟甲基苯基)-5-乙基噁唑-4-基甲氧基甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸類似于實(shí)施例41，3-氧雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-2，4-二酮、L-纈氨酸叔丁酯鹽酸鹽和5-乙基-4-碘甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑生成非對(duì)映體混合物(S)-(2-({(1R，3S)/(1S，3R)-3-[2-(4-三氟甲基苯基)-5-乙基噁唑-4-基甲氧基甲基]環(huán)己烷羰基}氨基)-3-甲基丁酸。
C26H33F3N2O5(510.56)，MS(ESI)511(M+H+)。
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其生理上可接受的鹽 其中環(huán)A是(C3-C8)環(huán)烷二基或(C3-C8)環(huán)烯二基，其中在環(huán)烷二基或環(huán)烯二基環(huán)中，一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子替代；R1、R2彼此獨(dú)立地為H、F、Cl、Br、CF3、OCF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基、SCF3、SF5、OCF2-CHF2、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基、OH、NO2；或R1和R2與苯基、吡啶、1H-吡咯、噻吩或呋喃環(huán)一起構(gòu)成稠合的、部分地或不飽和的二環(huán)(C6-C10)芳基、(C5-C11)雜芳基；R3是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C1-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、苯基、(C1-C3)烷基-苯基、(C5-C6)雜芳基、(C1-C3)烷基-(C5-C6)雜芳基或完全或部分被F取代的(C1-C3)烷基；W是CH或N，如果o＝1；W是O、S或NR10，如果o＝0；X是(C1-C6)烷二基，其中在烷二基中，一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被氧原子替代；n是0-2；R4是H或(C1-C6)烷基；R5是H或(C1-C6)烷基；R6是H、(C1-C6)烷基或F；R7是H、F、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)環(huán)烷基、苯基，其中烷基可以未取代或者被一個(gè)或多個(gè)選自由羥基、苯基、(C5-C11)雜芳基、(C1-C6)烷氧基和NR11R12組成的組的基團(tuán)取代，而且苯基可以未取代或被一個(gè)或多個(gè)選自由羥基、(C1-C6)烷氧基、F和CF3組成的組的基團(tuán)取代；條件是如果R6＝F，則R7不是NR11R12或(C1-C6)烷氧基；如果n＝0，則R7和R9與攜帶它們的原子一起構(gòu)成吡咯烷或哌啶；R6和R7與攜帶它們的碳原子一起構(gòu)成(C3-C8)環(huán)烷基；R8是H、(C1-C6)烷基；R9是H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C4)烷基-(C6-C10)芳基、(C1-C4)烷基-(C5-C11)雜芳基、(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基、苯基-(C1-C4)烷基、(C5-C6)雜芳基-(C1-C4)烷基；R10是H、(C1-C6)烷基-苯基、(C1-C6)烷基；R11是H、(C1-C6)烷基-苯基、(C1-C6)烷基；R12是H、(C1-C6)烷基-苯基、(C1-C6)烷基；
2.如權(quán)利要求1所述的式1的化合物，其中環(huán)A是(C3-C8)環(huán)烷二基或(C3-C8)環(huán)烯二基，其中在環(huán)烷二基或環(huán)烯二基環(huán)中，可以有一個(gè)碳原子被氧原子替代；X是(C1-C6)烷二基，其中在烷二基中，連接到環(huán)A上的C1或C2碳原子可以被氧原子替代。
3.如權(quán)利要求1至2的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I的化合物及其生理上可接受的鹽，其中環(huán)A是順式環(huán)己烷-1，3-二基；R1是Br、CF3、OCF3、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基；R2是H、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)烷基或R1和R2與苯基環(huán)一起構(gòu)成萘基；R3是CF3、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、苯基；W是CH，如果o＝1；或X是CH2O或CH2-O-CH2；n是0R6是H或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C6)烷基，其中烷基可以未取代或者被苯基取代；如果n＝0，則R7和R9與攜帶它們的原子一起構(gòu)成吡咯烷；R6和R7和攜帶它們的碳原子一起構(gòu)成(C3-C6)環(huán)烷基；R8是H；R9是H；(C1-C6)烷基或芐基。
4.一種藥物，含有一種或多種如權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I的化合物。
5.一種藥物，含有一種或多種如權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I的化合物和一種或多種對(duì)代謝失調(diào)或與其有關(guān)的疾病具有有利效果的活性化合物。
6.一種藥物，含有一種或多種如權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I的化合物和一種或多種抗糖尿病藥。
7.一種藥物，含有一種或多種如權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I的化合物和一種或多種脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑。
8.如權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I的化合物的用途，用于治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝失調(diào)和葡萄糖利用失調(diào)。
9.如權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I的化合物的用途，用于治療和/或預(yù)防與胰島素抵抗有關(guān)的失調(diào)癥。
10.如權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I的化合物的用途，用于治療和/或預(yù)防糖尿病及其后遺癥。
11.如權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I的化合物的用途，用于治療和/或預(yù)防異常脂血癥及其后遺癥。
12.如權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I的化合物的用途，用于治療和/或預(yù)防與代謝癥狀有關(guān)的狀況。
13.結(jié)合至少一種其它活性化合物的如權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I的化合物的用途，用于治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝失調(diào)和葡萄糖利用失調(diào)。
14.結(jié)合至少一種其它活性化合物的如權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I的化合物的用途，用于治療和/或預(yù)防與胰島素抵抗有關(guān)的失調(diào)癥。
15.含有一種或多種如權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I的化合物的藥物的制備方法，其包括將該活性化合物與一種制藥用載體混合并將該混合物制成適于給藥的形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及環(huán)烷基取代的氨基酸衍生物及其生理上可接受的鹽和生理上的功能衍生物。公開了式(I)的化合物(其中各基團(tuán)具有給定含義)、其生理上可接受的鹽、以及它們的制造方法。本發(fā)明的化合物適合例如治療和/或預(yù)防脂肪酸代謝失調(diào)、受損葡萄糖利用和與胰島素抵抗有關(guān)的失調(diào)癥。
文檔編號(hào)C07D413/02GK1756748SQ200480005498
公開日2006年4月5日 申請(qǐng)日期2004年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月27日
發(fā)明者C·斯塔普爾, D·格雷茨克, E·法爾克, J·格利策, S·凱爾, H-L·舍費(fèi)爾, H·格隆比克, W·文德勒 申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬特德國(guó)有限公司