專利名稱：α－氨羰基化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(1)的α-氨羰基化合物的制備方法， 其中R1和R2各自獨(dú)立地代表可選取代(環(huán))烷基、可選取代(環(huán))烯基、可選取代(雜)芳基、CN或C(O)R6，其中R6代表OR12，其中R12代表可選取代(環(huán))烷基、可選取代芳基或其中R6代表NR13R14，其中R13和R14各自獨(dú)立地選自H、可選取代(環(huán))烷基和可選取代(雜)芳基的組以及其中R13和R14可以和與它們相連的N原子一起成環(huán)，并且其中R1和/或R2可以是通過(guò)連接R1和R2、R1和E、R2和E、R1和X或R2和X所形成的環(huán)狀體系的一部分，其中X和E定義如下，其中E代表H、可選取代(環(huán))烷基、鹵素、三取代甲硅烷基、可選取代(環(huán))烯基、可選取代(雜)芳基或其中E代表C(O)R40，其中R40代表H、可選取代(環(huán))烷基、可選取代(雜)芳基或代表OR41，其中R41代表可選取代(環(huán))烷基或可選取代(雜)芳基或其中R40代表NHR42，其中R42代表H、可選取代(環(huán))烷基或可選取代芳基，以及其中X代表OR5，其中R5代表可選取代(環(huán))烷基、可選取代芳基或其中X代表NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地代表H、可選取代(環(huán))烷基或可選取代(雜)芳基并且其中R3和R4可以和與它們相連的N原子一起成環(huán)，以及其中X和E一起可以形成連同有與它們相連的多個(gè)C原子的內(nèi)酯或內(nèi)酰胺環(huán)狀體系的一部分。
其中R1和R2代表苯基的式(1)的化合物的制備方法已經(jīng)被O’Donnell公開并在O’Donnell等，Aldrichimica Acta(2001)vol.34，pp 3-15中被評(píng)述。在O’Donnell的方法中，通過(guò)起始材料去質(zhì)子化后與親電子試劑反應(yīng)來(lái)制備α-氨羰基化合物。O’Donnell方法中的起始材料是由二苯甲酮和甘氨酸酯或由二苯甲酮和甘氨酰胺衍生而來(lái)的亞胺。
然而，該方法的一個(gè)缺點(diǎn)是這些亞胺起始材料的制備缺乏商業(yè)吸引力。一個(gè)可能的合成路線包括甘氨酸酯與二苯甲酮的直接反應(yīng)。但是，由于二苯甲酮的活性低，此方法需要使用強(qiáng)Lewis酸催化劑(例如BF3·Et2O)。除這些試劑具有毒性外，該方法還導(dǎo)致低的產(chǎn)品收率(由于副產(chǎn)物的生成)和致使產(chǎn)品純化困難。另一條制備這些亞胺起始材料的可能路線是經(jīng)由轉(zhuǎn)亞胺(transimination)反應(yīng)。在此情況下，甘氨酸酯的鹽酸鹽與二苯甲酮亞胺反應(yīng)。然而，二苯甲酮亞胺本身必須通過(guò)將有機(jī)金屬試劑加到苯基氰中來(lái)制備，這使得此方法成為商業(yè)吸引力較低的替代方法。因此對(duì)于大規(guī)模商業(yè)生產(chǎn)，涉及使用這些亞胺起始材料的方法并不太適合。
本發(fā)明的目的是提供一種由一種起始材料制備式(1)的α-氨羰基化合物的方法，其中該起始材料可由一條具有商業(yè)吸引力的路線來(lái)制備。
此目的通過(guò)本方法而達(dá)到，在本方法中，式(2)的亞胺(其中R1、R2和X定義如前)與適當(dāng)?shù)挠H電子試劑在堿存在下反應(yīng)而生成相應(yīng)的式(1)的α-氨羰基化合物， 若R1和/或R2代表可選取代(雜)芳基，則優(yōu)選的是，(雜)芳基包括取代基包含1-20個(gè)C原子，例如，可選取代苯基或可選取代萘基，更優(yōu)選的是，(雜)芳基包括取代基包含3-15個(gè)C原子，例如苯基。雜芳基優(yōu)選含一個(gè)或更多選自N、O和S的雜原子的芳香系。若R1和/或R2代表可選取代(環(huán))烷基，則(環(huán))烷基包括取代基優(yōu)選包含1-10個(gè)C原子、更優(yōu)選含1-8個(gè)C原子，例如甲基。若R1和/或R2代表可選取代(環(huán))烯基，則(環(huán))烯基包括取代基優(yōu)選包含2-10個(gè)C原子、更優(yōu)選含2-8個(gè)C原子，例如乙烯基。R1和R2可以和與它們相連的C原子一起形成優(yōu)選含3-8個(gè)原子、更優(yōu)選5-6個(gè)原子的環(huán)，例如，R1和R2和與它們相連的C原子一起可以形成環(huán)己基，或9-芴基。
若R12和/或R13和/或R14代表可選取代(環(huán))烷基，則(環(huán))烷基包括取代基優(yōu)選包含1-10個(gè)C原子。
若R12代表可選取代芳基，則芳基包括取代基優(yōu)選包含1-20個(gè)C原子、更優(yōu)選含3-15個(gè)C原子、最優(yōu)選含3-10個(gè)C原子。
優(yōu)選的是，R1和R2各自獨(dú)立地代表可選取代(環(huán))烷基、可選取代(環(huán))烯基、可選取代(雜)芳基，其中R1和/或R2可以是通過(guò)連接R1和R2、R1和E、R2和E、R1和X或R2和X所形成的環(huán)狀體系的一部分，其中X和E的定義如前，更優(yōu)選的是，R1和R2各自獨(dú)立地代表可選取代(環(huán))烷基或可選取代(雜)芳基，并且其中R1和R2可以是通過(guò)連接R1和R2所形成的環(huán)狀體系的一部分。
優(yōu)選地，X代表OR5，其中R5代表優(yōu)選1-10個(gè)C原子、更優(yōu)選1-8個(gè)C原子(包括取代基)的可選取代(環(huán))烷基或X代表NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地代表H、優(yōu)選1-10個(gè)C原子、更優(yōu)選1-8個(gè)C原子(包括取代基)的可選取代(環(huán))烷基或優(yōu)選5-6個(gè)C原子的可選取代芳基，其中R3和R4可以和與它們相連的N原子一起形成優(yōu)選含3-8個(gè)原子、更優(yōu)選5-6個(gè)原子的環(huán)，以及其中X和E一起可以形成連同有與它們相連的多個(gè)C原子的優(yōu)選5～6個(gè)原子的內(nèi)酯或內(nèi)酰胺環(huán)狀體系的一部分。
優(yōu)選地，E代表H或優(yōu)選1-30個(gè)C原子的可選取代(環(huán))烷基，并且E和X一起可以形成連同有與它們相連的多個(gè)碳原子的優(yōu)選5-6個(gè)原子的內(nèi)酯或內(nèi)酰胺環(huán)狀體系的一部分。
若R40和/或R42代表可選取代(環(huán))烷基，則(環(huán))烷基包括取代基優(yōu)選包含1-20個(gè)C原子。若R40和/或R42代表可選取代(雜)芳基，則(雜)芳基包括取代基優(yōu)選包含1-20個(gè)C原子。
若R41代表可選取代(環(huán))烷基，則(環(huán))烷基包括取代基優(yōu)選包含1-10個(gè)C原子。若R41代表可選取代(雜)芳基，則(雜)芳基包括取代基優(yōu)選含3-10個(gè)C原子。
E和R40的可選取代基的例子包括(雜)芳基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、碳酸酯基、氰基、(掩蔽)酮基(優(yōu)選(環(huán))縮酮)、(掩蔽)醛基(優(yōu)選(環(huán))縮醛)、羧酸酯基、羧酸酰胺基、氨基、(二)烷基氨基、(二)芳基氨基、(芳基)(烷基)氨基、鹵素、三取代甲硅烷基、甲硅氧基、膦酸酯基、磺酸酯基、硫醚基、亞砜基、砜基、羥基、酰氧基、酰氨基、硝基、氨基甲酰基、胍基或硫醇基。
三取代甲硅烷基可以是被烷基(優(yōu)選1-6個(gè)C原子)和/或芳基(優(yōu)選3-6個(gè)C原子)取代的甲硅烷基，例如三取代甲硅烷基是三甲基甲硅烷基。
R1、R2、R3、R4、R13、R14和R42的可選取代基的例子包括(雜)芳基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、氰基、(掩蔽)酮基(優(yōu)選(環(huán))縮酮)、(掩蔽)醛基(優(yōu)選(環(huán))縮醛)、羧酸酯基、羧酸酰胺基、氨基、(二)烷基氨基、(二)芳基氨基、(芳基)(烷基)氨基、鹵素、硫醚、羥基、酰氧基、酰氨基、氨基甲酰基、胍基、硝基或硫醇基。
R5、R12和R41的可選取代基的例子包括(雜)芳基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、氰基、酮基、(掩蔽)醛基(優(yōu)選(環(huán))縮醛)、羧酸酯基、羧酸酰胺基、二烷基氨基、二芳基氨基、(芳基)(烷基)氨基、鹵素、硫醚基、羥基、酰氧基、酰氨基、氨基甲?；㈦一?、硝基或硫醇基。
將E引入式(2)的化合物的合適的親電子試劑包括，例如，質(zhì)子源如H2O或甲醇；未活化的鹵烷，特別是未活化的烷基碘如正丁基碘；炔丙基鹵化物如炔丙基溴；烯丙基鹵化物如烯丙基溴；1-芳烷基鹵化物如苯甲基溴；邁克爾受體(Michael acceptor)(其可定義為在吸電子基存在下活化而具有親核攻擊性的烯烴)，例如丙烯腈、丙烯酸甲酯和查耳酮；氯化羧酸，如乙酰氯；羧酸酐，如乙酸酐；活化羧酸酯，如五氟苯酚酯，N-羥基丁二酰亞胺酯或N-羥基苯并三唑酯；環(huán)氧化物和氮丙啶；已進(jìn)行取代活化的醇基，如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯和甲萘磺酸酯(nosylate)；鹵素的親電子源，例如N-氯或N-溴丁二酰亞胺；甲硅烷基化試劑，例如三甲基甲硅烷基氯；(掩蔽)醛；酮；醛亞胺；酮亞胺；異氰酸酯；氯甲酸酯。
式(2)的化合物轉(zhuǎn)化為式(1)的化合物時(shí)的溫度選擇原則上并不關(guān)鍵，例如，采用的溫度范圍可以是-80℃-80℃。所述轉(zhuǎn)化的溫度優(yōu)選是-5℃～35℃。
本發(fā)明包括不同條件下的各種實(shí)施例，這些實(shí)施例可以應(yīng)用于式(1)的α-氨羰基化合物的制備。例如，在本發(fā)明的一個(gè)方面，可以由式(2)的化合物通過(guò)在無(wú)水的有機(jī)溶劑中，在堿存在下，將式(2)的化合物與合適的親電子試劑反應(yīng)來(lái)制備式(1)的化合物。
在無(wú)水有機(jī)溶劑中由式(2)的化合物制備式(1)的化合物所使用的堿的例子包括堿金屬烷氧化物，例如叔丁氧化鉀；堿金屬氫化物，例如氫化鈉；有機(jī)鋰，例如正丁基鋰；氨基堿金屬，例如二異丙胺鋰或六甲基二硅氮鋰、六甲基二硅氮鉀或六甲基二硅氮鈉；胍，例如四甲基胍；磷腈，例如Schwesinger P1-叔丁-三(四亞甲基)磷腈堿(BTPP)(Schweshinger Phosphazene Base P1-t-butyl-tris(tetramethylene)。優(yōu)選地，在無(wú)水有機(jī)溶劑中由式(2)的化合物制備式(1)的化合物使用的堿對(duì)應(yīng)其共軛酸的pKa＞10、更優(yōu)選pKa＞13、最優(yōu)選pKa＞15。
原則上，無(wú)水有機(jī)溶劑的具體選擇并不關(guān)鍵。在由式(2)的化合物至式(1)的化合物的轉(zhuǎn)化中可以使用的溶劑的例子包括二烷基醚，例如甲基叔丁醚或四氫呋喃；鹵化溶劑，例如二氯甲烷；碳?xì)浠衔?，例如甲苯；醇，例如叔丁醇?br> 在本發(fā)明的另一方面，由式(2)的化合物制備式(1)的化合物可以通過(guò)在兩相體系中在堿和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下將式(2)的化合物與合適的親電子試劑反應(yīng)來(lái)完成。最常用的兩相體系是液-液體系或固-液體系。液-液體系的例子包括有機(jī)溶劑-(濃的)NaOH溶液，其中有機(jī)溶劑可以是例如碳?xì)浠衔铮缂妆?；鹵化溶劑，例如CH2Cl2或氯苯；或二烷基醚，例如二乙基醚。固-液體系的例子包括K2CO3-乙腈；CsOH.H2O在鹵化溶劑中；Cs2CO3在鹵化溶劑中，例如CH2Cl2或氯苯；Cs2CO3在二烷基醚中，例如二乙基醚；Cs2CO3在碳?xì)浠衔镏?，例如甲苯?br> 合適的相轉(zhuǎn)移催化劑包括例如季銨或鏻鹽，冠醚或穴狀化合物，如EV Demhlow & SS Demhlow；“Phase Transfer Catalysis”，3rdedition，WileyVCH Verlag，1993中所述。
在本發(fā)明的一個(gè)特別方面，本發(fā)明涉及通過(guò)在兩相體系中、在堿和手性且對(duì)映體富集的相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，將式(2)的化合物與合適的親電子試劑進(jìn)行反應(yīng)，由式(2)的化合物制備式(1)的對(duì)映體富集化合物的方法，。對(duì)映體富集相轉(zhuǎn)移催化劑的對(duì)映體過(guò)量(e.e.)優(yōu)選大于90％，更優(yōu)選大于95％，最優(yōu)選大于98％。許多對(duì)映體富集化合物在藥物合成中是重要的組成部分。
手性且對(duì)映體富集的相轉(zhuǎn)移催化劑是本領(lǐng)域公知的，包括，例如，N-烷基化的金雞納堿衍生物(如WO95/06029中所述)。適合此類反應(yīng)的手性且對(duì)映體富集的相轉(zhuǎn)移催化劑的合適的例子在如下列的參考文獻(xiàn)中有所描述M.O’Donnell，Aldrichimica Acta(2001)34，3-15；B.Lygo，TetrahedronLett.(1997)38，8597-8600；E.J.Corey，J.Am.Chem.Soc.(1997)119，12414-12415；M.Shibasaki，Tetrahedron Lett.(2002)43，9539-9543。
在本發(fā)明的一個(gè)特別方面，式(1)的非對(duì)映體富集化合物可以通過(guò)式(2)的具有一個(gè)或更多手性基團(tuán)的化合物與合適的親電子試劑在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。手性基團(tuán)可以在其完成非對(duì)映體誘導(dǎo)后除去。在式(2)的具有(多個(gè))手性基團(tuán)的化合物為對(duì)映體富集的情況下，合成的式(1)的化合物可以以非對(duì)映體富集和對(duì)映體富集的方式獲得。式(2)的對(duì)映體富集化合物的對(duì)映體過(guò)量?jī)?yōu)選大于90％，更優(yōu)選大于95％，最優(yōu)選大于98％。若式(2)的化合物具有多于一個(gè)的手性基團(tuán)，則優(yōu)選所有的手性基團(tuán)都是對(duì)映體富集的。特別值得注意的是式(2)的化合物是對(duì)映體富集的并且X代表手性基團(tuán)的情況，其中手性基團(tuán)衍生自手性醇R5OH或手性胺HNR3R4，其中R3、R4和R5的定義如前。
為得到非對(duì)映體富集和對(duì)映體富集的化合物，對(duì)帶手性基團(tuán)的對(duì)映體富集化合物的使用在如下參考文獻(xiàn)中有描述C.Nájera.Angew.Chem.(1997)36，995-997；A Lopez，Tetrahedron Asymm.(1998)9，1967-1970；C.Nájera，Tetrahedron Asymm.(1998)9，3935-3938；和Y.S.Park，Bull.KoreanChem.Soc.(2001)22，958-962。
式(2)的化合物(其中X代表OR5，其中R5的定義如前)可以通過(guò)式(3)的水合乙醛酸酯(衍生物)與式(4)的胺反應(yīng)來(lái)容易地制備， 其中式(3)中Z是CHO或掩蔽醛基， 其中式(4)中R1和R2的定義如前。式(2)的化合物(其中X代表OR5，其中R5的定義如前)的這種制備方法便宜而且具有商業(yè)吸引力，原因是它結(jié)合了如下有利因素，例如，式(3)的水合乙醛酸酯及其衍生物便宜且易得和/或該方法的收率高和/或幾乎不生成任何副產(chǎn)物。
式(2)的化合物(其中X代表NR3R4，其中R3和R4的定義如前)可以例如通過(guò)式(2)的水合乙醛酸化合物的亞胺(其中X代表OR5，其中R5的定義如前)與式(5)的胺進(jìn)一步反應(yīng)容易地制備， 其中式(5)中R3和R4的定義如前。
進(jìn)行此酰胺化反應(yīng)的容易性體現(xiàn)了本發(fā)明特別令人驚訝的一方面，因?yàn)?，胺與羧酸酯的反應(yīng)通常是一個(gè)緩慢的過(guò)程而且經(jīng)常需要例如使用高濃度的胺(若是氨氣的話，需要與之相當(dāng)?shù)母邏?，和/或高溫和/或活化劑和/或催化劑。此酰胺化反應(yīng)和隨后的與親電子試劑反應(yīng)的組合在肽合成中是特別有利的(在式(1)中，X代表NR3R4，其中NR3R4代表氨基酸酯、氨基酸酰胺、氨基腈或代表肽的N-末端。肽可以和例如固相樹脂結(jié)合。)。這是特別有利的，因?yàn)榘被嵫苌锘螂牡陌被c羧酸酯的反應(yīng)通常進(jìn)行得特別緩慢。
在本發(fā)明的一個(gè)特別方面，式(4)的化合物與式(5)的化合物是相同的。在此情況下，式(2)的化合物(其中X代表NR3R4，其中R3代表H和R4代表HCR1R2，其中R1和R2的定義如前)可以直接通過(guò)式(3)的化合物與式(4)的化合物反應(yīng)來(lái)制備。
在式(2)的化合物的制備中，掩蔽醛基定義為在此制備中實(shí)現(xiàn)與醛基相似功能的基團(tuán)或者可以就地形成醛基的基團(tuán)。掩蔽醛基的例子包括水合物、半縮醛、(環(huán))縮醛和二硫化物加合物。
制備式(2)的化合物(其中X代表OR5和R5的定義如前)的溶劑的例子包括烴類溶劑，例如甲苯；鹵化溶劑，例如二氯甲烷；二烷基醚，例如甲基叔丁醚(MTBE)、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷；羧酸酯，例如乙酸正丁酯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯；酮，例如丁酮或甲基異丁基甲酮(MIBK)；醇，例如叔丁醇。制備式(2)的化合物(其中X代表OR5和R5的定義如前)的溫度優(yōu)選為0-150℃，更優(yōu)選為0-120℃，最優(yōu)選為0-60℃。
式(1)的α-氨羰基化合物(其中X代表OR5，其中R5的定義如前)可以與例如式(5)的胺(其中R3和R4的定義如前)進(jìn)一步反應(yīng)而生成相應(yīng)的式(1)的α-氨羰基化合物(其中X代表NR3R4，其中R3和R4的定義如前)。由于通常幾乎不生成任何副產(chǎn)物，所以該反應(yīng)十分有利。優(yōu)選地，在此轉(zhuǎn)化中，R5代表甲基，因?yàn)檫@可使轉(zhuǎn)化容易進(jìn)行。
由式(2)的化合物(其中X代表OR5，其中R5的定義如前)或式(1)的化合物(其中X代表OR5，其中R5的定義如前)分別地至式(2)的化合物或式(1)的化合物(其中X代表NR3R4，其中R3和R4的定義如前)的轉(zhuǎn)化可以在式(5)的純胺或合適的溶劑中進(jìn)行。合適的溶劑包括醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇；羧酸酯，例如乙酸乙酯、乙酸異丙酯和乙酸正丁酯；酮，例如丁酮或MIBK；醚，例如甲基叔丁醚；鹵化溶劑；烴，例如甲苯。這些轉(zhuǎn)化過(guò)程的溫度優(yōu)選為0-120℃。
式(1)的α-氨羰基化合物可以以本身已知的方式被進(jìn)一步地轉(zhuǎn)化，例如生成相應(yīng)的式(6)的化合物或其鹽 其中A代表OH或X且其中X和E的定義如前。
存在幾種將式(1)的α-氨羰基化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(6)的化合物或其鹽的對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是公知的方法。例子包括在酸性、中性和堿性條件下進(jìn)行的反應(yīng)。酸性條件下的轉(zhuǎn)化可以例如在含水無(wú)機(jī)酸中進(jìn)行，例如環(huán)境溫度下0.2-1M的HCl溶液、丙酮中的含水濃HCl溶液或在有機(jī)酸水溶液中進(jìn)行，例如15％的檸檬酸水溶液。堿性條件下的轉(zhuǎn)化可以例如通過(guò)轉(zhuǎn)亞胺進(jìn)行，例如采用羥胺HCl溶液。每個(gè)過(guò)程的例子均可以在M.O’Donnell，Aldrichimica Acta(2001)34，3-15及其參考文獻(xiàn)中找到。若R1和/或R2代表芳基，則中性條件下的轉(zhuǎn)化例如可以通過(guò)氫解進(jìn)行，例如在氫氣或甲酸銨存在下使用Pd/C催化劑。在后一種情況下，式(1)的化合物至式(6)的相應(yīng)氨基酸衍生物的轉(zhuǎn)化例如可以(當(dāng)R1和/或R2代表芳基時(shí))通過(guò)兩步法完成，例如通過(guò)利用NaBH4(可選地與CoCl2結(jié)合)還原亞胺和隨后進(jìn)行氫解。E.J.Corey，Org，Lett.(2000)2，1097-1100中描述了此兩步法的例子。
可以有利地用本發(fā)明的方法制備的式(6)的化合物及其鹽的例子包括烯丙基甘氨酸；炔丙甘氨酸；δ-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)正纈氨酸；取代苯丙氨酸，例如4-氟-、4-氯-、4-溴-、2-溴-、3，4-二氯-、3，4-二羥基-、3-羥基-4-甲基-和4-芳基-取代苯丙氨酸；取代絲氨酸；取代蘇氨酸或取代苯絲氨酸，例如4-甲硫基-、4-甲基磺?；?和4-氟-取代的苯絲氨酸；β-單取代絲氨酸、β，β-二取代絲氨酸；低聚肽，例如天冬氨酰苯丙氨酸甲基酯、N-3-氟代苯甲基-甘氨酰-叔亮氨酸和亮氨酰基-叔亮氨酸N-甲胺(leucinyl-tert-leucine N-methylamide)；3-取代-2，3-二氨基羧酸；4-單取代高絲氨酸、4，4-二取代高絲氨酸；取代天冬氨酸(衍生物)；取代谷氨酸(衍生物)；γ-氰基-α-氨基丁酸。取代γ-氰基-α-氨基丁酸是一個(gè)值得特別注意的化合物，因?yàn)樗梢赞D(zhuǎn)化成鳥氨酸或脯氨酸。鳥氨酸可以隨后轉(zhuǎn)化為瓜氨酸或精氨酸。
式(1)或式(6)的化合物形成了用于拆分過(guò)程的優(yōu)異底物。拆分過(guò)程是指為得到對(duì)映體富集化合物而進(jìn)行的對(duì)映體分離的過(guò)程。
本領(lǐng)域公知的各種方法可以應(yīng)用于式(1)或式(6)的化合物的拆分。例如，式(1)或式(6)的化合物可以通過(guò)結(jié)晶誘導(dǎo)拆分、經(jīng)由非對(duì)映體鹽形成(經(jīng)典拆分)或夾帶(entrainment)的拆分而被拆分，如J.Jacques，A.Collet，S.H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolution”，Wiley Interscience，New York(1981)中所描述的。拆分也可以例如通過(guò)物理分離方法例如手性受激移動(dòng)床來(lái)完成，手性受激移動(dòng)床在下列參考文獻(xiàn)中有描述“Chiral Separation Techniques”，G.Subramanian(Ed.)，Wiley，New York(2001)，pp 221-251 and 253-285；A.Vande Wouwer，AIChEJournal(2000)46，247-256；M.Morbidelli，J Chromatography A(2001)919，1-12；和E.Francotte，Chirality(2002)14，313-317。拆分也可例如通過(guò)酶促拆分完成。
可用于式(6)的化合物(其中X代表OR5，其中R5的定義如前)的酶促拆分的酶的例子是立體選擇性脂肪酶，例如酯酶，如α-糜蛋白酶和枯草菌溶素(枯草桿菌蛋白酶)(如Can.J.Biochem.(1971)49，877和“Enzym Catalysis in Organic Synthesis”，vol II，K.Drauz，H.Waldmann(Eds.)，VCH，Weinheim(2002)，pp 398-412中所述。)可用于式(6)的化合物(其中X代表NR3R4，其中R3和R4的定義如前)的酶促拆分的酶的例子是立體選擇性氨基肽酶或立體選擇性酰胺酶。例如，來(lái)自Pseudomonas putida ATCC 12633的氨基肽酶或來(lái)自O(shè)chrobactrum anthropi MIBC 40321的酰胺酶(如“StereoselectiveBiocatalysis”，R.N.Patel(ed.)，Marcel Dekker Inc.，New York(2000)，pp 23-58中所述)，可用于式(6)的化合物(其中R3代表H和R4代表H或1-4個(gè)C原子的烷基，所述烷基可任選地被取代或其中R4代表氨基酸、氨基酸酰胺或肽的N-末端。肽例如可與固相樹脂結(jié)合。例如，R4代表甲基、乙基、丙基、羥乙基。
酶促拆分也可通過(guò)式(6)的化合物的立體選擇性N-酰化作用來(lái)進(jìn)行。或者，式(6)的化合物可以被酰化，然后生成的式(6)的化合物的?；问酵ㄟ^(guò)立體選擇性酰基水解酶反應(yīng)進(jìn)行酶促拆分。此情況下適合的酶包括例如?；饷?也稱為?；D(zhuǎn)移酶)，如青霉素G?；D(zhuǎn)移酶和酰基轉(zhuǎn)移酶I(如A.Romeo，J.Org.Chem.(1978)43，2576-2581和“EnzymCatalysis in Organic Synthesis”，vol II，K.Drauz，H.Waldmann(Eds.)，VCH，Weinheim(2002)，pp716-760中所述)，肽脫甲酰酶(如EP 1141333中所述)和氨基甲酰酶(如“Enzym Catalysis in Organic Synthesis”，vol II，K.Drauz，H.Waldmann(Eds.)，VCH，Weinheim(2002)，pp777-792中所述)。
優(yōu)選的是，式(1)的化合物或式(6)的化合物的拆分與外消旋過(guò)程結(jié)合(例如，如E.Ebbers等，Tetrahedron(1997)53，9417-9476中所述)以獲得高收率。外消旋可作為分離過(guò)程進(jìn)行，但是優(yōu)選(在不對(duì)稱變換或動(dòng)力學(xué)拆分情況下)就地進(jìn)行。式(6)的化合物的拆分與外消旋過(guò)程結(jié)合的例子在下列參考文獻(xiàn)中有描述D.Kozma，“通過(guò)立體異構(gòu)鹽生成進(jìn)行光學(xué)拆分的CRC手冊(cè)”(‘CRC Handbook of Optical Resolution viadiastereomeric Salt Formation’)，CRC Press，Boca Raton(2002)，pp 40-46；R.S.Ward，Tetrahedron Asymm.(1995)6，1475-1490；和S.Caddick，K.Jenkins，Chem Soc.Rev.(1996)28，447-456。
現(xiàn)在通過(guò)下面的實(shí)施例來(lái)闡述本發(fā)明，然而本發(fā)明并不限于此。
實(shí)施例實(shí)施例1-3表明了下述反應(yīng) 實(shí)施例4-6表明了下述反應(yīng)
實(shí)施例7、10和17表明了下述反應(yīng) 實(shí)施例8表明了通過(guò) 與 反應(yīng)直接制備 其中R1(R2)CH(NH2)與HN(R3)R4是相同的。
實(shí)施例9、11-15、16、17、20、18、21和22表明了下述反應(yīng) 實(shí)施例10、16、17、19、20和22表明了下述反應(yīng) 或其鹽實(shí)施例1二苯甲基胺與水合乙醛酸甲酯半縮甲醇的反應(yīng) 向水合乙醛酸甲酯半縮甲醇(13.21g，110mmol)在甲苯中(110ml，1M溶液)的溶液中逐滴加入二苯甲基胺(19ml，110mmol，1摩爾當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物加熱至50℃并在氮?dú)庵袛嚢琛?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并除去所形成的水層。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾有機(jī)層并除去溶劑從而得到無(wú)色油狀物。與庚烷一起研磨，得到23.84g(94.1mmol，85.6％)白色固體產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)7.70(s，1H，N＝CH)，7.20(m，10H，2C6H5)，5.60(s，1H，Ph2CH)，3.79(s，3H，OCH3)。
實(shí)施例2DL-α-甲基苯甲胺與水合乙醛酸甲酯半縮甲醇的反應(yīng) 向50℃的水合乙醛酸甲酯半縮甲醇(66g，0.55mol)在甲苯中(500ml，1.1M溶液)的溶液中用10分鐘加入DL-α-甲基苯甲胺(66.7g，0.55mol，1摩爾當(dāng)量)。反應(yīng)混合物在50℃下在氮?dú)庵袛嚢?小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并除去所形成的水層。在真空下濃縮有機(jī)層，得到100g(0.52mol，95％)紅色油狀產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)7.75(s，1H，N＝CH)，7.36-7.25(m，5H，C6H5)，4.61(q，1H，Ph(CH3)CH)，3.88(s，3H，OCH3)，1.63(d，3H，CH3CHPh)。
實(shí)施例3異丙胺與水合乙醛酸甲酯半縮甲醇的反應(yīng)
向水合乙醛酸甲酯半縮甲醇(21.15g，176.1mmol)在CH2Cl2中(175ml，1M溶液)的溶液中加入異丙胺(10.41g，15ml，176.1mmol，1摩爾當(dāng)量)。然后將反應(yīng)混合物加熱至40℃并在氮?dú)庵袛嚢琛?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并除去所形成的水層。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾有機(jī)層并除去溶劑從而得到19.75g(152.9mmol，87％)黃色油狀產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)7.72(s，1H，N＝CH)，3.88(s，3H，OCH3)，3.60(m，1H，(CH3)2CH)，1.27(d，6H，(CH3)2C)。
實(shí)施例4N-二苯甲基水合乙醛酸亞胺甲酯的酰胺化 向N-二苯甲基水合乙醛酸亞胺甲酯(20.00g，78.9mmol)中加入氨在甲醇(230ml，1.61mol，20摩爾當(dāng)量)中的7M的溶液。將得到的懸浮液攪拌10分鐘。在此期間，可觀察到固體起始材料迅速溶解，2分鐘后出現(xiàn)白色固體產(chǎn)品沉淀。10分鐘后，將懸浮液過(guò)濾，得到16.16g(70.8mmol，90％)白色固體N-二苯甲基水合乙醛酸亞胺酰胺。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)7.68(s，1H，N＝CH)，7.37-7.27(m，10H，2C6H5)，7.08(br s，1H，NH)，5.67(s，1H，Ph2CH)，5.41(br s，1H，NH)。
實(shí)施例5N-異丙基水合乙醛酸亞胺甲酯的酰胺化
向N-異丙基水合乙醛酸亞胺甲酯(2.00g，15.5mmol)中加入氨在甲醇(77ml，0.539mol，35摩爾當(dāng)量)中的7M的溶液。攪拌溶液50分鐘。在減壓下除去溶劑，得到1.48g(13.0mmlo，84％)黃色油狀產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)7.56(s，1H，N＝CH)，6.95(br s，1H，NH)，5.42(br s，1H，NH)，3.61(m，1H，(CH3)2CH)，1.22(d，6H，2CH3)。
實(shí)施例6N-(1-苯乙基)水合乙醛酸亞胺甲酯的酰胺化 向N-(1-苯乙基)水合乙醛酸亞胺甲酯(2.01g，10.5mmol)中加入濃度為7M的氨在甲醇(39ml，0.273mol，26摩爾當(dāng)量)中的溶液。為定量轉(zhuǎn)化將溶液攪拌2小時(shí)(30分鐘后轉(zhuǎn)化率為91％)。然后在減壓下除去溶劑，得到棕色油狀產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)7.73(s，1H，N＝CH)，7.39-7.22(m，5H，C6H5)，6.99(br s，1H，NH)，5.50(br s，1H，NH)，4.60(m，1H，PhCH)，1.56(d，6H，CH3)。
實(shí)施例7甘氨酸甲酯的二苯甲酮亞胺的酰胺化 將甘氨酸甲酯的二苯甲酮亞胺(2.02g，7.9mmol)在7M的NH3/MeOH溶液中(39ml，0.2M溶液)攪拌20小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并且在與正戊烷研磨后，得到1.57g(6.6mmol，83％)白色固體產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)7.67-7.14(m，10H，2C6H5，1H，CONH2)，5.78(s，1H，CONH2)，3.99(s，2H，αCH2)。
實(shí)施例8水合乙醛酸甲酯半縮甲醇與過(guò)量異丙胺的反應(yīng)
向水合乙醛酸甲酯半縮甲醇(6.60g，55mmol)在甲苯中(27.5ml，2M溶液)的攪拌溶液中逐滴加入異丙胺(23.4ml，275mmol，5摩爾當(dāng)量)。將溶液溫度升至40℃。2小時(shí)后，加入額外部分的異丙胺(18.7ml，220mmol，4摩爾當(dāng)量)。再攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后在減壓下除去溶劑，得到橙色油狀物。靜置油狀物之后，產(chǎn)品結(jié)晶成黃色固體，將其從溶液中分離并用庚烷洗滌。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)7.56(s，1H，N＝CH)，6.86(br s，1H，CONH)，4.10(m，1H，CONHCH)，3.56(m，1H，CHN＝CH)，1.21(dd，12H，(CH3)2CH)。
實(shí)施例9N-(1-苯乙基)水合乙醛酸亞胺甲酯的烯丙基化 將N-(1-苯乙基)水合乙醛酸亞胺甲酯(2.00g，10.4mmol)溶解于MTBE(30ml，0.3M溶液)，并加入烯丙基溴(1.52g，1.1ml，12.5mmol，1.2摩爾當(dāng)量)。向此溶液中用10分鐘分批加入KOtBu(叔丁氧基鉀)(1.29g，11.5mmol，1.1摩爾當(dāng)量)。發(fā)生放熱反應(yīng)使溫度升至40℃。在氮?dú)庵袛嚢璺磻?yīng)混合物3.5小時(shí)。然后用水洗滌兩次。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾有機(jī)層并在減壓下濃縮。得到1.36g(5.9mmol，56％)收率的紅色油狀產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)7.76-7.72(m，2H，鄰C6H5)，7.32-7.20(m，3H，間和對(duì)C6H5)，5.82-5.68(m，1H，CH2＝CH)，5.10-4.95(m，2H，CH2＝CH)，4.35(m，1H，α-CH)，3.65(s，3H，OCH3)，2.78-2.52(2m，2H，β-CH2)，2.20(s，3H，CH3CPh)。
實(shí)施例10DL-烯丙基甘氨酰胺的合成
將N-α-甲基亞芐基-DL-烯丙甘氨酸甲酯(0.70g，3mmol)溶解于7M的NH3/MeOH溶液(15ml，0.2M溶液)中，攪拌29小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)，殘余物溶解于甲苯(10ml)并加入1M的HCl水溶液(7ml，7mmol，2.3摩爾當(dāng)量)。將混合物劇烈攪拌2小時(shí)。分離水層并通過(guò)加入1M NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至10。用甲苯萃取水層以除去苯乙酮。蒸發(fā)水層，殘余物懸浮于AcOEt中。過(guò)濾掉NaCl鹽后，通過(guò)在減壓下蒸發(fā)有機(jī)層而得到DL-烯丙基甘氨酰胺。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)7.12(br s，1H，CONH)，5.96(br s，1H，CONH)，5.69(m，1H，CH＝CH2)，5.08(m，2H，CH＝CH2)，3.36(m，1H，α-CH)，2.52和2.24(2m，2H，β-CH2)。
實(shí)施例11N-二苯甲基乙醛酰亞胺酰胺的烯丙基化 將N-二苯甲基水合乙醛酸亞胺酰胺(0.95g，4.2mmol)懸浮于CH2Cl2中(20ml，0.2M溶液)，并加入烯丙基溴(0.60g，0.43ml，5.0mmol，1.2摩爾當(dāng)量)。向此溶液中加入KOtBu(0.52g，4.6mmol，1.1摩爾當(dāng)量)。在室溫下，將反應(yīng)混合物在氮?dú)庵袛嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用水洗滌兩次。水層用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾有機(jī)層并在減壓下濃縮。得到1.02g(3.7mmol，88％)收率的黃色油狀產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)7.83-7.11(m，10H，2C6H5)，6.83(br s，1H，CONH2)，5.74-5.65(m，1H，乙烯基CH＝CH2)，5.54(br s，1H，CONH2)，5.08-5.02(m，2H，乙烯基CH＝CH2)，4.07(t，1H，α-CH)，2.55(m，2H，β-CH2)實(shí)施例12N-異丙基水合乙醛酸亞胺甲酯的烯丙基化
向N-異丙基水合乙醛酸亞胺甲酯(1.00g，7.74mmol)在MTBE中(30ml，0.26M)的溶液中加入烯丙基溴(1.12g，0.8ml，9.29mmol，1.1摩爾當(dāng)量)和KOtBu(0.95g，8.5mmol，1.1摩爾當(dāng)量)。在室溫下，混合物在氮?dú)夥罩袛嚢?5分鐘。減壓下除去溶劑。殘余物溶于CH2Cl2，在硅藻土(decalite)上過(guò)濾剩余的鹽(KBr)(on decalite)。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶液，得到1.18g(7.0mmol，90％)收率的褐色油狀產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)5.78(m，1H，CH＝CH2)，5.10(m，2H，CH＝CH2)，4.17(m，1H，α-CH)，3.72(s，3H，OCH3)，2.66和2.48(2m，2H，β-CH2)，2.09和1.88(2s，6H，(CH3)2C＝N)。
實(shí)施例13N-異丙基水合乙醛酸亞胺甲酯與丁基碘的烷基化 向N-異丙基水合乙醛酸亞胺甲酯(1.00g，7.7mmol)在MTBE中(30ml，0.25M溶液)的溶液中加入丁基碘(4.27g，2.64ml，23.2mmol，3摩爾當(dāng)量)，之后加入KOtBu(0.96g，8.5mmol，1.1摩爾當(dāng)量)。攪拌反應(yīng)混合物40分鐘，然后在減壓下除去溶劑。殘余物溶于CH2Cl2并在硅藻土上過(guò)濾以除去KI。減壓下干燥有機(jī)溶液。得到1.22g(6.6mmol，85％)收率的褐色油狀產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)4.05(m，1H，α-CH)，3.65(s，3H，OCH3)，2.01和1.80(2s，6H，(CH3)2C＝N)，1.90-1.60(m，2H，β-CH2)，1.3-1.1(m，4H，γ和δCH2)，0.82(t，3H，ω-CH3)。
實(shí)施例14N-異丙基水合乙醛酸亞胺甲酯同溴甲苯的烷基化
向N-異丙基水合乙醛酸亞胺甲酯(1.00g，7.7mmol)在MTBE中(30ml，0.26M溶液)的攪拌溶液中加入溴甲苯(1.02ml，8.5mmol，1.1摩爾當(dāng)量)。向得到的反應(yīng)混合物中加入一份KOtBu(0.87g，7.7mmol，1摩爾當(dāng)量)。在室溫下，反應(yīng)物在氮?dú)夥罩袛嚢?5分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于CH2Cl2，過(guò)濾掉KBr。蒸發(fā)有機(jī)溶液，得到1.55g(7.1mmol，91％)黃色油狀粗產(chǎn)物的產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)7.23(m，5H，C6H5)，4.30(m，1H，α-CH)，3.73(s，3H，OCH3)，3.25和2.98(m，2H，β-CH2)，2.00和1.43(2s，6H，(CH3)2C＝N)。
實(shí)施例15N-二苯甲基水合乙醛酸亞胺甲酯的氰乙基化 向N-二苯甲基水合乙醛酸亞胺甲酯(1.27g，5mmol)在無(wú)水MTBE中(20ml，0.25M溶液)的攪拌溶液中加入丙烯腈(0.33ml，5mmol，1摩爾當(dāng)量)。向反應(yīng)混合物中加入KOtBu(56mg，0.5mmol，0.1摩爾當(dāng)量)。攪拌1小時(shí)后，加入另外一份丙烯腈(0.33ml，5mmol，1摩爾當(dāng)量)和KOtBu(0.22g，2mmol，0.4摩爾當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)，得到收率約90％的粗產(chǎn)品。反應(yīng)混合物未進(jìn)行最后處理。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)7.68-7.19(m，10H，2C6H5)，4.21(m，1H，CHCO2CH3)，3.73(s，3H，OCH3)，2.63-2.23(m，4H，CH2CH2CN)。
實(shí)施例16N-(1-苯乙基)水合乙醛酸亞胺甲酯的氰乙基化
在35℃下，用1小時(shí)將N-(1-苯乙基)水合乙醛酸亞胺甲酯(100g，0.52mol)和丙烯腈(32g，0.60mol，1.15摩爾當(dāng)量)在260ml無(wú)水MTBE中的溶液加入至KOtBu(23.6g，0.21mol)在400ml MTBE中的溶液。反應(yīng)放出的熱量使反應(yīng)溫度升至46℃。1小時(shí)后，根據(jù)NMR估算轉(zhuǎn)化率已達(dá)到98％。過(guò)濾并蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到褐色油狀產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)7.86(m，2H，C6H5)，7.40(m，3H，C6H5)，4.54(t，1H，CHCO2CH3)，3.75(s，3H，OCH3)，2.54(t，2H，CH2CH2CN)，2.40-2.34(t+s，5H，CH2CH2CN+CH3)。
將粗產(chǎn)品溶解于甲醇，并在20℃下，用1當(dāng)量濃度的HCl溶液對(duì)其進(jìn)行水解1小時(shí)。蒸發(fā)掉甲醇之后，在甲苯/水中分離苯乙酮和氰乙甘氨酸甲酯HCl鹽。蒸發(fā)水層，得到定量轉(zhuǎn)化的氰乙甘氨酸甲酯HCl鹽。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)9.0(br s，3H，NH3+)，4.08(m，1H，CHCO2CH3)，3.78(s，3H，OCH3)，2.90(m，2H，CH2CH2CN)，2.19(m，2H，CH2CH2CN)。
實(shí)施例17DL-氰乙甘氨酸酰胺HCl鹽的合成 向N-(1-苯乙基)水合乙醛酸亞胺甲酯(10.24g，53.5mmol)在無(wú)水MTBE中(150ml，0.36M溶液)的攪拌溶液中加入丙烯腈(7.0ml，107.1mmol，2摩爾當(dāng)量)。向得到的反應(yīng)混合物中用10分鐘分批加入KOtBu(3.00g，26.7mmol，0.5摩爾當(dāng)量)。攪拌1小時(shí)后，加入另一份丙烯腈(3.5ml，53.5mmol，1摩爾當(dāng)量)。22小時(shí)后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，減壓下除去溶劑，得到8.36g(34.2mmol，64％)褐色油狀產(chǎn)品粗N-α-甲基亞芐基-DL-氰乙甘氨酸甲酯。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)7.85(d，2H，鄰C6H5)，7.43-7.15(m，3H，間和對(duì)C6H5，4.52(m，1H，CHCO2CH3)，3.75(s，3H，OCH3)，2.61-2.28(m，4H，CH2CH2)，2.35(s，3H，CH3)。
向油狀物中加入200ml 7M的NH3在MeOH中的溶液。將得到的溶液攪拌24小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)掉溶劑。將得到的粗油狀物溶于丙酮(150ml，0.36M溶液，基于前述步驟中的100％的轉(zhuǎn)化率)，并向此溶液加入濃HCl水溶液(37wt％，6.6ml，80.2mmol)。攪拌混合物40分鐘，其間有白色固體生成。過(guò)濾懸浮液，得到白色固體DL-氰乙甘氨酸酰胺鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)8.45(br s，3H，NH3+)，8.11(br s，1H，NH)，7.66(br s，1H，NH)，3.81(br m，1H，CHCONH2)，2.68(t，2H，CH2CN)，2.10(m，2H，CH2CH2)。
實(shí)施例18N-二苯甲基水合乙醛酸亞胺酰胺的炔丙基化 向N-二苯甲基水合乙醛酸亞胺酰胺(10.00g，43.8mmol)在無(wú)水CH2Cl2中(200ml，0.22M溶液)的攪拌懸浮液中加入80wt％的炔丙基溴在甲苯(4.5ml，52.5mmol，1.2摩爾當(dāng)量)的溶液。向得到的反應(yīng)混合物用15分鐘分批加入KOtBu(5.40g，48.2mmol，1.1摩爾當(dāng)量)。反應(yīng)溫度升至37℃。在室溫下攪拌1小時(shí)后，加入另外一份80wt％的炔丙基溴溶液(3.8ml，43.8mmol，1摩爾當(dāng)量)和KOtBu(2.95g，26.3mmol，0.6摩爾當(dāng)量)。反應(yīng)溫度再次上升(至30℃)。反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)，然后用水洗滌(3×100ml)。有機(jī)層被干燥(用Na2SO4)、過(guò)濾并在減壓下除去溶劑，得到10.26g(37.1mmol，85％)褐色油狀產(chǎn)物N-(二苯亞甲基)-DL-炔丙基甘氨酸酰胺。1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)7.69(d，2H，C6H5)，7.51-7.16(m，8H，C6H5)，6.76(br s，1H，NH)，5.56(br s，1H，NH)，4.15(dd，1H，CHCONH2)，2.80-2.61(m，2H，CH2)，1.99(t，1H，CCH)。
實(shí)施例19二苯甲酮亞胺至炔丙基甘氨酸酰胺HCl鹽的酸性水解 向N-(二苯亞甲基)-DL-炔丙基甘氨酸酰胺(10.26g，37.1mmol)在丙酮中(100ml，0.37M溶液)的攪拌溶液中加入濃的含水HCl(37wt％，5.4ml，65.7mmol，1.7摩爾當(dāng)量)。在2分鐘內(nèi)，反應(yīng)混合物顏色變深，15分鐘后有白色固體沉淀生成。反應(yīng)物被進(jìn)一步攪拌30分鐘，然后過(guò)濾分離固體。得到3.30g(22.2mmol，60％)白色固體產(chǎn)物DL-炔丙基甘氨酸酰胺HCl鹽。1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)，δ(ppm)8.37(br s，3H，NH3+)，7.98(br s，1H，NH)，7.63(br s，1H，NH)，3.86(br m，1H，CHCONH2)，3.12(s，1H，CCH)，2.87-2.70(m，2H，CH2)。
實(shí)施例20在PTC條件下DL-烯丙基甘氨酸酰胺HCl鹽的合成 向N-二苯甲基水合乙醛酸亞胺酰胺(2.00g，8.7mmol)在CH2Cl2中(35ml，0.25M溶液)的攪拌懸浮液中加入相轉(zhuǎn)移催化劑Bu4N+HSO4-(0.30g，0.9mmol，0.1摩爾當(dāng)量)和8M的NaOH溶液(2.2ml，17.5mmol，2摩爾當(dāng)量)。向此被劇烈攪拌的混合物中加入烯丙基溴(0.8ml，9.6mmol，1.1摩爾當(dāng)量)。在室溫下攪拌17小時(shí)后，加入40ml水并分為兩層。水層用CH2Cl2萃取。用水洗滌合并的有機(jī)層之后，在減壓下除去溶劑。將殘余物溶于丙酮(20ml)并加入濃的含水HCl(37％，1.0ml，13.1mmol)。攪拌混合物45分鐘，然后過(guò)濾分離固體DL-烯丙基甘氨酸酰胺HCl鹽。1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)，δ(ppm)8.24(br s，3H，NH3+)，7.93(br s，1H，NH)，7.55(br s，1H，NH)，5.76(m，1H，γ-CH)，5.17(m，2H，δ-CH2)，3.80(m，1H，CHCONH2)，3.50(m，2H，β-CH2)。
實(shí)施例21N-(1-苯乙基)-乙醛酰亞胺甲酯與巴豆腈的烷基化 將N-(1-苯乙基)乙醛酰亞胺甲酯(1.00g，5.2mmol)溶于MTBE(20ml，0.26M溶液)并加入巴豆腈(0.35g，0.42ml，5.2mmol，1摩爾當(dāng)量)。立即向此溶液中加入KOtBu(0.29g，2.6mmol，0.5摩爾當(dāng)量)。反應(yīng)放熱使溫度升至33℃。反應(yīng)混合物在氮?dú)庵袛嚢?.5小時(shí)。然后過(guò)濾反應(yīng)混合物并在減壓下除去溶劑，得到0.91g(3.5mmol，68％)黃色油狀產(chǎn)物的粗產(chǎn)品，其為60∶40的非對(duì)映體混合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)7.78(m，2H，鄰C6H5)，7.34(m，3H，間和對(duì)C6H5)，4.36和4.18(2×d，1H，CHCO2CH3)，3.67(s，3H，OCH3)，2.70-2.35(m，3H，CHCH2CN)，2.26和2.21(2×s，3H，CH3CPh)，1.16和1.12(2×d，3H，CHCHCH3)。
實(shí)施例22在相轉(zhuǎn)移催化劑條件下DL-二苯基丙氨酸酰胺HCl鹽的合成
在室溫下，向N-二苯甲基水合乙醛酸亞胺酰胺(25.0g，105mmol)在CH2Cl2(250ml)的懸浮液中加入32％的NaOH溶液(262g，2.1mol，20當(dāng)量)和Bu4N+HSO4-(3.56g，10.5mmol，0.1當(dāng)量)。然后加入一份二苯甲基溴(28.5g，115mmol，1.1當(dāng)量)。在室溫下，強(qiáng)烈攪拌混合物直至完全轉(zhuǎn)化(3.5小時(shí))。然后將反應(yīng)混合物用水(250ml)和CH2Cl2(750ml)稀釋。分相并將有機(jī)層用水(每次150ml)和飽和氯化銨水溶液(150ml)洗滌三次。在40℃下，在真空中濃縮有機(jī)層使之干燥。剩余化合物(46.9g)懸浮于丙酮(105ml)中，然后加入濃的含水HCl(37％，20.7g，210mmol，2當(dāng)量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物直至完全轉(zhuǎn)化(2-3小時(shí))，然后濾掉沉淀。在40℃下，在真空中干燥產(chǎn)品至恒重，得到23.1g(79.5％)白色粉末。
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)，δ(ppm)8.36(s，3H)，8.11(s，1H)，7.19-7.34(m，11H)，4.90(m，1H)，4.32(d，1H)。
權(quán)利要求
1.制備式(1)的α-氨羰基化合物的方法， 其中R1和R2各自獨(dú)立地代表可選取代(環(huán))烷基、可選取代(環(huán))烯基、可選取代(雜)芳基、CN或C(O)R6，其中R6代表OR12，而其中R12代表可選取代(環(huán))烷基、可選取代芳基或其中R6代表NR13R14，而其中R13和R14各自獨(dú)立地選自H、可選取代(環(huán))烷基和可選取代(雜)芳基的的組以及其中R13和R14可以和與它們相連的N原子一起成環(huán)，并且其中R1和/或R2可以通過(guò)連接R1和R2、R1和E、R2和E、R1和X或R2和X所形成的環(huán)狀體系的一部分，其中X和E定義如下，其中E代表H、可選取代(環(huán))烷基、鹵素、三取代甲硅烷基、可選取代(環(huán))烯基、可選取代(雜)芳基或其中E代表C(O)R40，而其中R40代表H、可選取代(環(huán))烷基、可選取代(雜)芳基或代表OR41，而其中R41代表可選取代(環(huán))烷基或可選取代(雜)芳基或其中R40代表NHR42，而其中R42代表H、可選取代(環(huán))烷基或可選取代芳基，以及其中X代表OR5，其中R5代表可選取代(環(huán))烷基、可選取代芳基或其中X代表NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地代表H、可選取代(環(huán))烷基或可選取代(雜)芳基并且其中R3和R4可以和與它們相連的N原子一起成環(huán)，以及其中X和E一起可以形成連同有與它們相連的多個(gè)C原子的內(nèi)酯或內(nèi)酰胺環(huán)狀體系的一部分，其特征在于式(2)的亞胺與適當(dāng)?shù)挠H電子試劑在堿存在下反應(yīng)而生成相應(yīng)的式(1)的α-氨羰基化合物， 在所述式(2)中，R1、R2和X定義如前。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于R1和R2各自獨(dú)立地代表可選取代(環(huán))烷基、可選取代(環(huán))烯基、可選取代(雜)芳基，其中R1和/或R2可以是通過(guò)連接R1和R2、R1和E、R2和E、R1和X或R2和X所形成的環(huán)狀體系的一部分，其中X和E的定義如前。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，R1和R2各自獨(dú)立地代表可選取代(環(huán))烷基或可選取代(雜)芳基，其中R1和R2可以是通過(guò)連接R1和R2所形成的環(huán)狀體系的一部分。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，X代表OR5，其中R5代表可選取代(環(huán))烷基或X代表NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地代表H、可選取代(環(huán))烷基或可選取代芳基，其中R3和R4可以和與它們相連的N原子一起形成環(huán)，并且其中X和E一起可以形成連同有與它們相連的多個(gè)C原子的內(nèi)酯或內(nèi)酰胺環(huán)狀體系的一部分。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，E代表H或可選取代(環(huán))烷基，其中E和X一起可以形成連同有與它們相連的多個(gè)C原子的內(nèi)酯或內(nèi)酰胺環(huán)狀體系的一部分。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法是在無(wú)水有機(jī)溶劑中進(jìn)行的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法是在存在相轉(zhuǎn)移催化劑的兩相體系中進(jìn)行的。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述相轉(zhuǎn)移催化劑是手性和對(duì)映體富集的。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述式(2)的化合物具有手性基團(tuán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，X代表手性基團(tuán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的方法，其特征在于，所述式(2)的化合物也是對(duì)映體富集的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于其中X代表OR5而其中R5的定義如前的式(2)的化合物通過(guò)其中Z是CHO或掩蔽醛基的式(3)的水合乙醛酸酯(衍生物) 與式(4)的胺反應(yīng)來(lái)制備， 其中式(4)中，R1和R2的定義如前。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，其中X代表NR3R4而其中R3和R4的定義如前的式(2)的化合物通過(guò)其中X代表OR5而其中R5的定義如前的式(2)的水合乙醛酸的亞胺與式(5)的胺進(jìn)一步反應(yīng)來(lái)制備， 其中R3和R4的定義如前。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，NR3R4代表氨基酸酯、氨基酸酰胺、氨基腈或代表肽的N-末端。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的方法，其特征在于，所述式(4)的化合物與所述式(5)的化合物是相同的。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，其中X代表OR5而其中R5的定義如前的式(1)的α-氨羰基化合物與其中R3和R4的定義如前的式(5)的胺 進(jìn)一步反應(yīng)而生成相應(yīng)的式(1)的α-氨羰基化合物，其中X代表NR3R4。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16所述的方法，其特征在于，式(1)的α-氨羰基化合物以本身已知的方式進(jìn)一步轉(zhuǎn)化生成相應(yīng)的式(6)的化合物或其鹽， 其中A代表OH或X并且其中X和E的定義如前。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，式(1)或式(6)的化合物被進(jìn)行結(jié)晶誘導(dǎo)拆分、經(jīng)由非對(duì)映體鹽形成或夾帶的拆分或物理方法分離。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，式(6)的化合物或該式(6)的化合物的?；问奖贿M(jìn)行酶促拆分。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述式(6)的化合物通過(guò)所述式(6)的化合物的立體選擇性N-?；瘉?lái)進(jìn)行所述酶促拆分，或其特征在于，所述式(6)的化合物先被酰化，然后所生成的式(6)的化合物的酰化形式再進(jìn)行酶促拆分。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，其中R3代表H并且其中R4代表H或1-4個(gè)C原子的可選取代烷基的式(6)的化合物通過(guò)使用立體選擇性氨基肽酶或立體選擇性酰胺酶，來(lái)進(jìn)行酶促拆分。
22.根據(jù)權(quán)利要求19-21中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述拆分過(guò)程與分離過(guò)程或就地的外消旋過(guò)程相結(jié)合。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，與外消旋過(guò)程結(jié)合的所述拆分是不對(duì)稱變換或動(dòng)力學(xué)拆分。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-23中任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述式(6)的化合物是γ-氰基-α-氨基丁酸，并且其中γ-氰基-α-氨基丁酸隨后轉(zhuǎn)化形成鳥氨酸、瓜氨酸、精氨酸或脯氨酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及在堿存在下通過(guò)亞胺起始材料與適當(dāng)?shù)挠H電子試劑反應(yīng)來(lái)制備α－氨羰基化合物的方法。該方法具有亞胺起始材料可以由通常是便宜且易得的水合乙醛酸酯或其衍生物與含α－氫的伯胺來(lái)制備的優(yōu)點(diǎn)。這些亞胺起始材料的制備通常具有高收率和/或幾乎不產(chǎn)生任何副產(chǎn)物。
文檔編號(hào)C07C231/02GK1756735SQ200480005669
公開日2006年4月5日 申請(qǐng)日期2004年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月6日
發(fā)明者戴維·約翰·赫耶特, 丹尼爾·米恩科, 奎林納斯·伯納德斯·布羅克斯特曼, 伯納德斯·卡普特因, 休伯圖斯·約瑟夫斯·馬莉亞·澤格爾斯 申請(qǐng)人:帝斯曼知識(shí)產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司