專利名稱：那格列奈的晶體形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及那格列奈的固態(tài)化學(xué)。
背景技術(shù)：
那格列奈被稱作(-)-N-(反-4-異丙基環(huán)己烷羰基)-D-苯丙氨酸，具有以下結(jié)構(gòu)和特性 分子式 C19H27NO3分子量 317.42準(zhǔn)確質(zhì)量 317.199093成分C71.89％H 8.57％N 4.41％O 15.12％那格列奈作為STARLIX銷售，規(guī)定為劑量為60mg和120mg的口服片劑，用于治療II型糖尿病。STARLIX可以按單一療法形式使用，或與二甲亞胍聯(lián)合使用以激發(fā)胰腺分泌胰島素。根據(jù)STAR LIX的制造商，那格列奈是在甲醇、乙醇和氯仿中自由溶解的白色粉末，溶于乙醚，在乙腈和辛醇中幾乎不溶，在水中實(shí)際上不溶解。
那格列奈可以自水和甲醇的混合物中結(jié)晶并進(jìn)一步干燥，如美國專利4,816,484中所述。該專利的步驟產(chǎn)生了本申請人稱為Z型的水合物或本申請人稱為E型的甲醇化物。濕樣品干燥后產(chǎn)生B型。
本發(fā)明涉及那格列奈的固態(tài)物理性質(zhì)。通過控制得到固體形式那格列奈的條件可以影響這些性質(zhì)。固態(tài)物理性質(zhì)包括例如磨細(xì)固體的流動(dòng)性。流動(dòng)性影響材料在加工成藥物產(chǎn)品期間的處理難易程度。當(dāng)粉狀化合物不容易彼此流過時(shí)，配制專家在研制片劑或膠囊配方時(shí)必須考慮這一情況，可能有必要使用助流劑例如膠體二氧化硅、滑石、淀粉或磷酸鈣。
藥用化合物的另一重要的固態(tài)性質(zhì)是其在水基流體中的溶解速度?；钚猿煞衷诨颊呶敢褐械娜芙馑俣瓤赡苡绊懐熜?，因?yàn)樗拗屏丝诜幕钚猿煞挚梢缘竭_(dá)患者血流的速度上限。在配制糖漿劑、酏劑或其它液體藥劑時(shí)也要考慮溶解速度?；衔锏墓虘B(tài)形式還可能影響其壓縮性質(zhì)和貯存穩(wěn)定性。
這些實(shí)際的物理特性受晶胞中分子的構(gòu)型和取向的影響，它限定了物質(zhì)的特定的晶型。該晶型可能使熱性質(zhì)與無定形物質(zhì)或其它晶型的不同。熱性質(zhì)在實(shí)驗(yàn)室中用諸如毛細(xì)管熔點(diǎn)法、熱重分析(TGA)和示差掃描量熱法(DSC)測定，并可用來將一些多晶型物彼此區(qū)別。一種特定的晶型也可能造成截然不同的光譜性質(zhì)，這可以用粉末X射線晶體學(xué)、固態(tài)CNMR光譜法和紅外光譜法檢測。
那格列奈存在著多種晶型。美國專利5,463,116和5,488,150公開了稱為B型和H型的兩種那格列奈晶型及其制備方法。這些專利因其公開的晶型而并入本申請作為參考。兩種晶型均用熔點(diǎn)法、X射線粉末衍射(“XPRD”)圖、KBr紅外光譜和DSC熱譜法表征。根據(jù)這些專利，B型的熔點(diǎn)為129-130℃，而H型熔點(diǎn)為136-142℃。H型晶體在這些專利中以XPRD圖中8.1、13.1、19.6和19.9±0.2度(2θ)的峰和在15與17±0.2度(2θ)之間的強(qiáng)反射為特征。B型晶體據(jù)報(bào)道沒有這些峰，但在15和17±0.2度(2θ)之間有弱的反射。據(jù)報(bào)道H型晶體的紅外光譜在約1714、1649、1542和1214cm-1處有特征吸收。而B型晶體的光譜中沒有這些吸收峰。
根據(jù)美國專利5,463,116，B型晶體不穩(wěn)定，DSC證實(shí)在研磨期間容易改變。B型的DSC熱譜在研磨前在131.4℃有一尖銳的吸熱峰，而H型在140.3℃處有尖銳的吸熱峰。研磨后，B型的DSC熱譜在138.2℃顯示第二個(gè)吸熱峰，表明研磨期間發(fā)生固-固轉(zhuǎn)變。
根據(jù)美國專利5,463,116，結(jié)晶和過濾時(shí)的溫度決定了晶型是B型還是H型。溫度高于10℃，優(yōu)選高于15℃，導(dǎo)致形成H型，而低于10℃則形成B型。
被稱作S型的另一種那格列奈晶型公開于兩篇中文文章藥學(xué)學(xué)報(bào)2001，36(7)532-34，和藥物分析雜志，2001，21(5)，342-44。據(jù)報(bào)道，S型與B型和H型不同，其熔點(diǎn)為172.0℃，傅里葉變換IR譜在3283cm-1有一峰值(B型和H型應(yīng)該分別為3257cm-1和3306cm-1)，而且XPRD譜圖在2θ＝3.78±0.2度處有一強(qiáng)峰。
美國專利5,463,116列出了那格列奈的甲醇化物、乙醇化物、異丙醇化物和乙腈化物等溶劑化物。根據(jù)該專利，將水合物和溶劑化物干燥可得到無定形的那格列奈。水合物可以如該專利的實(shí)施例B-3所述，通過將B型晶體溶在乙醇和水的1.5∶1混合物中隨后結(jié)晶，而被結(jié)晶出來。
本申請人得到了申請人稱為Z型的那格列奈水合物。但是，重復(fù)美國專利5,463,116的實(shí)施例B-3或?qū)φ諏?shí)施例A 3，以及美國專利4,816,484的結(jié)晶步驟，也得到Z型。當(dāng)只有水存在時(shí)得到Z型，但當(dāng)甲醇或乙醇與水都存在時(shí)則得到E型甲醇化物或乙醇化物。
一份日文的PCT出版物WO 02/34713在其摘要中提到“一種制備基本上不含H型晶體的B型那格列奈晶體的方法，其步驟包括將濕的那格列奈溶劑化物晶體在低溫下干燥，直至溶劑消失，然后使其進(jìn)行晶體轉(zhuǎn)化”。根據(jù)本申請人對該WO出版物的實(shí)施例1的翻譯“將H-型那格列奈晶體(24.5kg)加入乙醇(360L)中并在室溫下攪拌溶解。在證實(shí)已溶解后，將混合物冷卻至5℃，在5℃下熟化1小時(shí)。分離出沉積的晶體得到濕晶體(43.0kg)。將其在架式干燥器中于45℃干燥24小時(shí)(水含量約1％)，然后在90℃加熱12小時(shí)以發(fā)生晶體轉(zhuǎn)化，此時(shí)得到干的晶體(13.3kg)。在用DSC測定這些晶體時(shí)，檢測到特征的B-型峰(熔點(diǎn)約130℃)，但未檢測到H-型特征峰(熔點(diǎn)約139℃)。因此得到的晶體只是B型，H型被斷定基本上不存在”。
根據(jù)申請人對該WO出版物第3頁第2行的翻譯“將得到的(由冷卻的溶液中)濕的溶劑化物晶體干燥直至溶劑消失。該溫度將隨溶劑的類型和數(shù)量而異，但通常低于60℃，優(yōu)選低于50℃。雖然該溫度沒有下限，但出于經(jīng)濟(jì)原因，[干燥]一般是在20℃或更高溫度下進(jìn)行。干燥最好是在常見的減壓下進(jìn)行；在工業(yè)上可達(dá)到的減壓下，干燥可在短時(shí)間內(nèi)完成。雖然在低溫下干燥可以繼續(xù)到溶劑實(shí)際上消失，但并不必須完全除凈。即使存在5％重量的溶劑也不會(huì)有問題，因?yàn)樗鼤?huì)在晶體轉(zhuǎn)化期間消失。通過將干燥過的晶體在60-110℃、優(yōu)選70-100℃下加熱，發(fā)生向B型的晶體轉(zhuǎn)化。晶體轉(zhuǎn)化通常優(yōu)選進(jìn)行0.5-48小時(shí)，最好是1-24小時(shí)”。
另一份PCT出版物WO 03/022251公開了那格列奈的一種晶型，稱作“AL型”。該晶型的特征是熔點(diǎn)為174-178℃，XRPD圖在2θ為7.5、15.5、19.8和20.2度出現(xiàn)峰值，紅外光譜的吸收峰在1711.5、1646.5、1538.7、1238.8、1215.1和700.5cm-1。該晶型在實(shí)施例中是由乙腈溶液中在特殊的溫度范圍內(nèi)得到的。
在WO/0232854中公開了制備那格列奈的方法。
可藥用化合物的新的多晶型物的發(fā)現(xiàn)提供了改進(jìn)藥用產(chǎn)品性能特點(diǎn)的新機(jī)會(huì)。它擴(kuò)大了藥劑科學(xué)家用來設(shè)計(jì)具有目標(biāo)釋放型式或其它所要特性的藥物劑型的可利用的材料庫?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了那格列奈的新的多晶型物。
發(fā)明概要本發(fā)明提供了那格列奈的新晶型，稱作純U型。正如下面所詳述的，U型可以制備成純形式和不純形式?；旧线@可以通過存在或不存在

圖17中所示的3.8±0.2處的XRPD峰來區(qū)別。本申請要求優(yōu)先權(quán)的共同未決PCT申請PCT/03US/22375(2003年7月18日提交)描述了那格列奈的25種其它多晶型物，它們在本申請中作為純U型討論，可以由其它各種多晶型物制備，并且本身可以用來制備其它的多晶型物。
總之，晶型U不具有任何明顯數(shù)量的結(jié)合溶劑，是一種脫水物。這里所用的術(shù)語“脫水物”是指由LOD測得的結(jié)合溶劑化水平低于約2％。此脫水物的鑒定表明它對于研磨是穩(wěn)定的。
那格列奈的一些晶型有結(jié)合溶劑，該溶劑是晶體結(jié)構(gòu)的一部分(溶劑化物)。含結(jié)合溶劑的這類溶劑化物包括A型(二甲苯)，C型(二甲基乙酰胺-“DMA”)、D型(乙醇-“EtOH”)，E型(乙醇和甲醇-“MeOH”)，F(xiàn)型(正丙醇-“n-PrOH”)，G型(異丙醇-“IPA”)，I型(正丁醇-“n-BuOH”)，J型(N-甲基吡咯烷酮-“NMP”)，K型(二甲基甲酰胺-“DMF”)，M型(四氯化碳-“CTC”)，N型(二氯乙烷“DCE”)，O型(甲醇)，Q型(氯仿-“CHCl3”)，T型(甲醇)，V型(二甲氧基乙烷“DME”)，Y型(氯仿；二氯甲烷)，β型(N-甲基吡咯烷酮)，γ型(N-甲基吡咯烷酮)和ε型(丙酮；乙腈-“MeCN”；硝基甲烷-“NM”)及θ型(庚烷)。Z型是水合物，其晶體結(jié)構(gòu)中有水。Q型是水和異丙醇二者的溶劑化物。
其它的晶型不含結(jié)合溶劑，即，干燥失重法(“LOD”)測得的少于約2％，是脫水物。這些脫水物包括晶型L、P、U、α、δ和σ。
圖1-27、63和65-69中公開了基本上描述這些晶型的XRPD圖，特征峰列在表1中。各晶型的DSC熱分析圖公開在圖36-62，特征DSC峰列于表II。還提供了脫水物和水合物的FTIR譜及其特征峰。由這些晶型中的某些的TGA分析得到的LOD值列在表III。利用結(jié)晶步驟制備各種晶型列在表IV中，而利用研制法的制備列在表V和VI，溶劑蒸汽的吸收數(shù)據(jù)列在表VII，關(guān)于用去除溶劑法制備的數(shù)據(jù)列在表VIII，自溶劑/反溶劑體系中結(jié)晶的數(shù)據(jù)列在表IX-XI中。圖28總結(jié)了各種晶型的熱穩(wěn)定性。
本發(fā)明還提供了這種新晶型U的藥物組合物及其在治療糖尿病中的應(yīng)用。
這里使用的“U型”一詞和“純U型”可以交換使用，二者均指沒有3.8±0.2處的XRPD峰的那種新晶型。在有優(yōu)先權(quán)的申請的結(jié)晶實(shí)施例中描述的U型是純的U型(包括在有優(yōu)先權(quán)的申請中的FTIR)，盡管圖17顯示的是不純形式的XRPD圖。
附圖簡介圖1是A型那格列奈的XRPD圖。
圖2是C型那格列奈的XRPD圖。
圖3是D型那格列奈的XRPD圖。
圖4是E型那格列奈的XRPD圖。
圖5是F型那格列奈的XRPD圖。
圖6是G型那格列奈的XRPD圖。
圖7是I型那格列奈的XRPD圖。
圖8是J型那格列奈的XRPD圖。
圖9是K型那格列奈的XRPD圖。
圖10是L型那格列奈的XRPD圖。
圖11是M型那格列奈的XRPD圖。
圖12是N型那格列奈的XRPD圖。
圖13是O型那格列奈的XRPD圖。
圖14是P型那格列奈的XRPD圖。
圖15是Q型那格列奈的XRPD圖。
圖16是T型那格列奈的XRPD圖。
圖17是不純形式的U型那格列奈的XRPD圖。
圖18是V型那格列奈的XRPD圖。
圖19是Y型那格列奈的XRPD圖。
圖20是Z型那格列奈的XRPD圖。
圖21是α型那格列奈的XRPD圖。
圖22是β型那格列奈的XRPD圖。
圖23是γ型那格列奈的XRPD圖。
圖24是δ型那格列奈的XRPD圖。
圖25是ε型那格列奈的XRPD圖。
圖26是σ型那格列奈的XRPD圖。
圖27是θ型那格列奈的XRPD圖。
圖28是表示干燥期間晶型轉(zhuǎn)化的熱穩(wěn)定性圖，是本發(fā)明各表格中列出的濕和干型式之間比較的總結(jié)。
圖29是L型那格列奈的FTIR譜。
圖30是P型那格列奈的FTIR譜。
圖31是純形式U型那格列奈的FTIR譜。
圖32是Z型那格列奈的FTIR譜。
圖33是α型那格列奈的FTIR譜。
圖34是δ型那格列奈的FTIR譜。
圖35是σ型那格列奈的FTIR譜。
圖36是A型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖37是D型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖38是E型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖39是F型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖40是G型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖41是I型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖42是J型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖43是K型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖44是L型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖45是M型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖46是N型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖47是0型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖48是P型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖49是Q型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖50是T型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖51是不純形式的U型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖52是V型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖53是Y型那格列奈(氯仿溶劑化物)的DSC熱分析圖。
圖54是Y型那格列奈(二氯甲烷溶劑化物)的DSC熱分析圖。
圖55是Z型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖56是α型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖57是β型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖58是γ型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖59是δ型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖60是ε型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖61是σ型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖62是θ型那格列奈的DSC熱分析圖。
圖63是Ω型那格列奈的XRPD圖。
圖64是實(shí)施例15制備的B型的純度測定。
圖65是按照實(shí)施例17制備的沒有圖17中所示3.8±0.2處不純物的純U型那格列奈的XRPD圖。
圖66是按照實(shí)施例17制備的沒有圖17中所示3.8±0.2處不純物的純U型那格列奈的XRPD圖。
圖67是按照實(shí)施例17制備的沒有圖17中所示3.8±0.2處不純物的純U型那格列奈的XRPD圖。
圖68是按照實(shí)施例17制備的沒有圖17中所示3.8±0.2處不純物的純U型那格列奈的XRPD圖。
圖69是按照本說明書中公開的精制方法制備的沒有圖17中所示3.8±0.2處不純物的純U型那格列奈的XRPD圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明的一個(gè)方面提供了稱作純U型的那格列奈新晶型。該晶型以其PXRD圖、DSC熱分析圖和TGA分析為特征。
各種晶型以其XRPD為特征，它們彼此不同。E型的XRPD與Z型的頗為相似，但可以觀察到一些區(qū)別。3.7處的峰是E型的特征，但在Z型的XRPD中未觀察到。兩種晶型在2θ為19-22度的范圍內(nèi)的圖譜也稍有不同。表I列出了這些新晶型的最特征的峰。XRPD圖示于圖1-27和63中。
表I那格列奈晶型的XRPD特征峰


那格列奈的各種晶型還以其DSC熱分析圖為特征。表II列出了DSC峰(吸熱)。除了表II中列出的以外，很多晶型還在約165℃有一放熱峰，隨后在約174℃有一吸熱峰，可能是由于重結(jié)晶形成S型晶型。
表II那格列奈晶型的DSC峰


各種晶型還用熱重分析法(TGA)進(jìn)行了分析。TGA測定表明，A、D、E、F、G、I、J、K、M、N、O、Q、T、U、V、Y、Z、β、γ、ε、θ和Ω型包含相當(dāng)數(shù)量的結(jié)合溶劑，可以被認(rèn)為是那格列奈的溶劑化形式。一些溶劑化形式的XRPD分析表明，它們在開口瓶中放置24小時(shí)是不穩(wěn)定的。與以上列出的晶型相反，L、P、U、α、δ和σ型的TGA圖表明無明顯失重。那格列奈的這些多晶型物不含結(jié)合溶劑，即少于約2％LOD。表III列出了用來制備那格列奈溶劑化形式的溶劑以及基于TAG分析的LOD值。
本發(fā)明公開的那格列奈乙醇溶劑化物的乙醇含量為約10-30％重量。那格列奈乙醇溶劑化物用化學(xué)式NTG·3/2EtOH表示。具體地說，該溶劑化物是D型那格列奈。
本發(fā)明公開的那格列奈甲醇溶劑化物的甲醇含量為約2-60％重量。具體地說，那格列奈甲醇溶劑化物以E型、O型和T型那格列奈的形式存在。那格列奈甲醇溶劑化物用化學(xué)式NTG·1/4MeOH(O型)或NTG·1/2MeOH(E型)表示。T型那格列奈含有超過約20％重量的甲醇。T型的甲醇含量約為20-60％重量。
本發(fā)明公開的異丙醇溶劑化物的異丙醇含量為約12-30％重量。具體地說，那格列奈的異丙醇溶劑化物以G型那格列奈的形式存在。
Z型的那格列奈水合物，用Karl Fischer方法或LOD法測定，水含量為約10-50％，更優(yōu)選為約10-40％，最優(yōu)選為約15-25％。Ω型是水合物一異丙醇溶劑化物，含約50％LOD水和異丙醇。
那格列奈的庚烷溶劑化形式(θ型)含約7-8％重量的庚烷，用化學(xué)式NTG·1/4庚烷表示。
表IIITGA的LOD值和用于制備那格列奈溶劑化形式的溶劑


脫水物形式和水化形式Z也以其TFIR譜為特征。Z型的特征是FTIR譜(圖31)在約699、1542、1645、1697、2848、2864、2929、3279和3504cm-1處有峰。更特征的峰是在約1645、1697、3279和3504cm-1處。下表中列出了脫水物，即L、U、P、α、δ和σ型的FTIR峰。

各種晶型彼此相關(guān)，一種晶型在干燥時(shí)可能造成向另一晶型的轉(zhuǎn)化，即，A、B、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、Q、S、T、T、V、Z、α、β、δ、γ、ε、θ和Ω型那格列奈。干燥是通過將樣品在環(huán)境壓力下或減壓下加熱來進(jìn)行。通常，優(yōu)選的溫度為約40-80℃，更優(yōu)選在減壓下進(jìn)行。在這些晶型中，B、H、L、U和σ型是熱穩(wěn)定的，在加熱時(shí)不轉(zhuǎn)化成其它晶型。上述很多晶型，即，A、C、D、E、F、G、J、K、P、Q、T、Z、α、β、δ、θ和Ω型，在加熱時(shí)轉(zhuǎn)化為B型。在這些晶型中，α、δ、Y和O型多少是穩(wěn)定的，在加熱后常保留其晶體結(jié)構(gòu)，除非加熱至高溫。例如，δ型在60℃加熱過夜(至少約8小時(shí))時(shí)是穩(wěn)定的，但δ型在120℃和1大氣壓下加熱會(huì)形成B型。因此，在約80℃以上的溫度下加熱可能造成這些晶型的轉(zhuǎn)化。這里所用的“穩(wěn)定的”一詞是指晶型變化少于約5％重量，更優(yōu)選少于約2％，特別是對于δ型。
一些晶型向B型轉(zhuǎn)化要經(jīng)過另一晶型。例如，Ω和E型可以經(jīng)由Z型轉(zhuǎn)化成B型。
G型可以代表以F、T型為一方，B型為另一方之間的聯(lián)結(jié)。T和F型在加熱時(shí)轉(zhuǎn)化成B和G型的混合物，因此，很可能F和T型是經(jīng)由G型轉(zhuǎn)化成B型。
在轉(zhuǎn)化成B型的晶型中，一些晶型在干燥時(shí)轉(zhuǎn)化成其它晶型。K型可以轉(zhuǎn)化成α和S型，而C型可以轉(zhuǎn)化成B型或α型。α型在加熱時(shí)可以轉(zhuǎn)化為S型，但α型樣品中B型種晶的存在會(huì)產(chǎn)生B型。有可能C和K型先轉(zhuǎn)化成α型，它們是經(jīng)由α型轉(zhuǎn)化成B型或S型。J型可以轉(zhuǎn)化成B型或β型，但是它可以經(jīng)由β型轉(zhuǎn)化成B型。在制備β型時(shí)使用的J型優(yōu)選用從N-甲基吡咯烷酮中結(jié)晶得到。當(dāng)J型含有一些γ型的種晶時(shí)，加熱時(shí)會(huì)形成γ型。
ε型乙腈溶劑化物在干燥時(shí)產(chǎn)生B型。而ε型的硝基甲烷溶劑化物干燥時(shí)形成H或P型。當(dāng)P型干燥時(shí)，得到H型，因此很可能ε型經(jīng)由P型轉(zhuǎn)化成H型。
那格列奈的另一種熱穩(wěn)定形式是L型。L型可以通過將M、N和D型加熱得到。為得到L型，優(yōu)選將這些不同的晶型在約40-80℃、更優(yōu)選約50℃的溫度范圍內(nèi)于減壓下加熱約3-10小時(shí)。γ型也可以通過將含有γ型晶種的J型在類似條件下加熱制備。
另一種熱穩(wěn)定的那格列奈晶型是H型，它可以通過將P、V和ε型那格列奈加熱制備。S型可以通過將α和K型加熱制備，但K型可以經(jīng)由α型轉(zhuǎn)化成S型。
U型是另一種熱穩(wěn)定的那格列奈晶型，在約100℃下加熱至少約8.5小時(shí)不發(fā)生轉(zhuǎn)化。
在室溫和壓力下貯存也可以引起從一種晶型向另一晶型的轉(zhuǎn)化。A型在室溫下貯存約一天期間能部分轉(zhuǎn)化成B型。I型在相同條件下轉(zhuǎn)化成L型。在同樣的條件下，Q型轉(zhuǎn)化成Y型(含氯仿)，而T型轉(zhuǎn)化成E型。
α型與F、G、I和ε型的關(guān)系在于它可以分別從與這些晶型相同的溶劑正丙醇、異丙醇、正丁醇和乙腈中結(jié)晶出來。但是α型是在不同的條件下結(jié)晶，例如見表IV。α型經(jīng)常通過延長結(jié)晶步驟(至少2-3天)得到。不受限于任何理論，這一現(xiàn)象可能指出，另一種晶型，例如自相同溶劑中得到的那些晶型，在溶劑中隨時(shí)間延長可能轉(zhuǎn)化成α型。
E型和D型的相關(guān)性在于這兩種晶型都可以從乙醇中結(jié)晶出來，但它們是在不同的條件下結(jié)晶，例如見表IV。E型在乙醇中的結(jié)晶是持續(xù)很久的，至少約5天，更優(yōu)選至少約1個(gè)月。不受任何理論的約束，很可能最初結(jié)晶出D型，隨后在溶液中隨時(shí)間延長轉(zhuǎn)化成E型。
為制備S型，結(jié)晶后得到的濕樣品必須干燥。由那格列奈在正丁醇和DMF中的溶液中結(jié)晶形成溶劑化物，它需要干燥以得到S型。該濕樣品是K、I和α型那格列奈。
一些晶型可以先以凝膠形式出現(xiàn)，然后在過濾階段轉(zhuǎn)化成晶體(例如在硝基甲烷中的ε型和二甲苯中的A型)，或隨時(shí)間轉(zhuǎn)化成晶體(例如在四氯化碳中的M型和N-甲基吡咯烷酮中的J型)。一般，凝膠是不穩(wěn)定的形式，它會(huì)隨時(shí)間延長而晶化。
一些晶型可以利用研制法得到。這里所說的研制法是指由那格列奈在沒有完全溶解的溶劑中的混合物得到固體。將一種晶型的那格列奈與一種特定溶劑混合并攪動(dòng)足夠的時(shí)間以便使其能轉(zhuǎn)化成另一晶型。攪動(dòng)之后形成了懸浮液或糊。然后可以用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)例如過濾，從該懸浮液中分離出固體。作為一種方法，可以將糊過濾以除去多余的溶劑。研制步驟的結(jié)果是各種型式的那格列奈。
δ型在水中研制可以在5小時(shí)形成Z型，約8小時(shí)后形成E型，這也可能暗示Z型向E型的轉(zhuǎn)化。所有這三種晶型均可加熱得到B型。
一些晶型可以通過除去溶劑得到。首先配制那格列奈在合適溶劑中的溶液，可將溶劑加熱以得到透明溶液。該溶劑可以在約40-70℃加熱，優(yōu)選約55℃。然后除去溶劑得到殘余物，優(yōu)選在所述范圍內(nèi)的較高溫度。優(yōu)選用蒸發(fā)法除去溶劑，特別優(yōu)選在減壓下蒸發(fā)。然后檢查形成的殘余物。合適的溶劑包括酯、酮、胺、酰胺、醇和腈類。除去作為溶劑的乙腈、丙酮、乙酸乙酯和異丙醇產(chǎn)生B型那格列奈。
一些晶型是通過吸收溶劑蒸汽得到。使那格列奈與特定溶劑的蒸汽接觸，造成溶劑的吸收。吸收乙醇形成D型，甲醇形成O型，DCM形成Y型。H型在水和丙酮的蒸汽存在下穩(wěn)定。
一些晶型可通過從合適的溶劑中結(jié)晶得到。由水和異丙醇的混合物中結(jié)晶出那格列奈得到Ω型。水和異丙醇的比例優(yōu)選為約1/2到約1/5，更優(yōu)選為約1/3(體積比)。
Z型那格列奈一般通過將那格列奈的堿金屬或堿土金屬鹽在水基溶劑中的溶液酸化來制備。優(yōu)選的溶劑是不含共溶劑的水。優(yōu)選的鹽是鈉鹽和鉀鹽，最優(yōu)選的是鈉鹽。在酸化之前，溶液的pH優(yōu)選約8以上，而在酸化后，pH優(yōu)選為約1-5，最優(yōu)選為約2-5。酸化造成了那格列奈沉淀，它可以用本領(lǐng)域已知的技術(shù)回收，例如過濾。
B型和U型那格列奈可通過從有機(jī)溶劑如乙酸乙酯或丙酮中結(jié)晶來制備。在制備B型的步驟中，優(yōu)選通過濃縮溶劑來引發(fā)結(jié)晶，而對于U型則用加種晶法。
B、H、U、Z、δ、θ和σ型那格列奈的相關(guān)性在于它們都可以由兩溶劑體系制備。使用的兩溶劑體系是溶劑與反溶劑的混合物。合適的反溶劑的實(shí)例是C5-C12芳烴，例如甲苯和二甲苯，以及C5-C12飽和烴，例如己烷和庚烷。合適溶劑的實(shí)例是C1-C5醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇和正丙醇；低級酮類(C3-C6)，例如丙酮；低級酯類(C3-C6)，例如乙酸乙酯。結(jié)晶后，用本領(lǐng)域公知的技術(shù)回收晶體，例如用過濾法和離心法，并且可以干燥。為進(jìn)行干燥，可以升溫或者減壓。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，晶體在約40-60℃于低于約50mmHg的壓力下干燥。
當(dāng)那格列奈從二元混合物結(jié)晶時(shí)，特別是在不加攪拌的情形，結(jié)晶產(chǎn)物常常是B型，如表IX中所示。二元混合物的制備是將那格列奈懸浮在反溶劑中，然后加入溶劑以形成溶液。B型那格列奈可以在不同的結(jié)晶溫度下，例如在室溫和約0℃下得到，尤其是在不加攪拌的情況。
自以上溶劑和反溶劑的二元混合物中結(jié)晶可能導(dǎo)致B型之外的其它那格列奈晶型。從甲苯/甲醇混合物中結(jié)晶會(huì)形成E型那格列奈，它在加熱時(shí)可轉(zhuǎn)化成B型。另外，庚烷/乙酸乙酯組合有時(shí)會(huì)形成B型和Z型的混合物，尤其是結(jié)晶時(shí)間長時(shí)(超過約3天)，而甲苯/乙酸乙酯混合物可能形成B型和H型的混合物。B和Z型的混合物可以通過加熱轉(zhuǎn)化成基本上為B型的晶型，因?yàn)閆型經(jīng)過加熱轉(zhuǎn)化成B型。
在另一實(shí)施方案中，不是先將那格列奈懸浮于反溶劑中制備溶液，而是在溶劑中配制溶液，然后與反溶劑混合。在此實(shí)施方案中以這樣的方式進(jìn)行混合在加入的反溶劑時(shí)形成溶液，任何沉淀出的固體都回到溶液中。最好是將反溶劑加熱，于是在溶液和反溶劑混合時(shí)不立即產(chǎn)生沉淀。
根據(jù)溶劑/反溶劑之比、結(jié)晶條件和攪拌時(shí)間，可以得到不同的晶型。一般來說，在乙酸乙酯/庚烷之比為約2-4時(shí)結(jié)晶出Z型，比例為約4-7時(shí)結(jié)晶出H型，比例為約6-8時(shí)為B型，比例為約1-2時(shí)為U型，比例為約1時(shí)為θ型，比例為約1-8、更優(yōu)選為約1-2(體積比)時(shí)為δ型。
這些晶型中，有一些可以結(jié)晶成其它晶型，然后在溶劑中攪拌充分時(shí)間后轉(zhuǎn)化。將結(jié)晶形成的漿體在約-15℃至約10℃的溫度下，優(yōu)選在約5℃下攪拌，可以形成δ型。晶型δ似乎是由攪拌諸如U、θ、H甚至B型而形成。攪拌得到δ型優(yōu)選進(jìn)行至少約2-3小時(shí)、更優(yōu)選至少約10小時(shí)。
除了溶劑反溶劑比約為1之外，θ型的形成似乎在從約-15℃至約10℃，優(yōu)選約5℃的較低的結(jié)晶和過渡溫度下有利。如前所述，將θ型攪拌，優(yōu)選在特定溫度范圍下攪拌，形成δ型。
在有機(jī)溶劑中攪拌B型或H型可以得到U型。攪拌約1小時(shí)足以得到U型。但是，額外的攪拌，例如約5小時(shí)以上，會(huì)造成轉(zhuǎn)化成δ型。通過結(jié)晶，優(yōu)選在特定比例下結(jié)晶，更優(yōu)選在約-15至10℃的結(jié)晶和過濾溫度下結(jié)晶，也可以得到U型。如果在約25-35℃下攪拌，隨后在約1小時(shí)之內(nèi)冷卻到約0-10℃，優(yōu)選約5℃，接著在不到1小時(shí)內(nèi)過濾，一般有利于形成U型。較高的溶劑/反溶劑比可以使U型比θ型更利于形成。
H型在低和高結(jié)晶溫度下都能得到，優(yōu)選在特定的溶劑/反溶劑比例下得到。另一方面，B型傾向于在至少約15℃的溫度下結(jié)晶。
Z型一般在至少約15℃，更優(yōu)選為約15-30℃，最好是約20-25℃的最終結(jié)晶溫度下約一天后結(jié)晶。這些晶型的最初結(jié)晶溫度優(yōu)選為35℃以上，隨后在幾小時(shí)內(nèi)冷卻，更優(yōu)選在1小時(shí)內(nèi)冷卻至約20-25℃。這些條件可以導(dǎo)致Z型，它在干燥時(shí)轉(zhuǎn)化成B型。
σ型也可以通過攪拌B型晶體得到。不受限于任何理論，可能σ型是經(jīng)由U型得到，即，在攪拌下B型轉(zhuǎn)化成U型隨后形成σ型。為得到σ型優(yōu)選延長結(jié)晶和過濾時(shí)間，即，優(yōu)選至少約10小時(shí)。
由于使用了高比例的乙酸乙酯，盡管在反溶劑/溶劑體系中長時(shí)間攪拌，表X仍未顯示出B型向其它晶型的轉(zhuǎn)化。為了通過在溶劑/反溶劑混合物中攪拌B得到其它晶型，優(yōu)選溶劑與反溶劑之比為約1∶1。
如果在溶液和反溶劑混合后固體沉淀，則這些方法的結(jié)果可能改變。在這一實(shí)施方案中，溶液與反溶劑以形成沉淀的形式相混合，與混合步驟后形成溶液的其它實(shí)施方案不同。為引起大量沉淀，溶液最好是與冷的反溶劑混合。更優(yōu)選的是，反溶劑比溶液冷約20-40℃，特別是在使用乙酸乙酯/庚烷體系時(shí)。最優(yōu)選的是，庚烷的溫度為約0-10℃，乙酸乙酯的溫度為約30-40℃。
在此實(shí)施方案中，U型可以在很寬的溶劑/反溶劑比和結(jié)晶溫度范圍內(nèi)得到。例如，表XI表明U型可以在溶劑/反溶劑比為約1-6，最終結(jié)晶溫度為約0-30℃的范圍內(nèi)得到。不受限于任何理論，其它晶型，尤其是δ和σ型的存在，特別是在長的結(jié)晶步驟后的存在，指示有可能U型轉(zhuǎn)化成這些晶型。1小時(shí)后B型和U型混合物的存在還暗示有可能B型立即從溶液中結(jié)晶，隨后轉(zhuǎn)化成U型，而U型本身可以隨時(shí)間變化成δ和σ型。
下表提供了從溶劑反溶劑體系得到B、H、U、Z、δ、θ和σ型的指南

在制備U型的以上方法的一項(xiàng)改進(jìn)中，U型那格列奈可以通過將那格列奈(任何形式，晶態(tài)或無定形)溶于比例為約3-11mL/g，更優(yōu)選為約4-6mL/g的相對少量的乙酸乙酯中來制備。通過將該混合物加熱至約25-47℃的優(yōu)選溫度，得到透明的溶液?？梢允褂幂^大量的溶劑將那格列奈溶解而無需加熱，但優(yōu)選用量是約3-11mL/g，因?yàn)橥ㄟ^加入晶種并任選地冷卻即可簡單地誘發(fā)結(jié)晶，而體積中誘發(fā)結(jié)晶的方法比較復(fù)雜。該溶液最好進(jìn)行過濾以除去不溶物。加入那格列奈晶種，優(yōu)選U型晶體(為了保證最終材料一致地以U型結(jié)晶)，結(jié)晶溫度優(yōu)選為約13-35℃，更優(yōu)選為約25-35℃?？梢岳鋮s到約-10℃至約+10℃以提高產(chǎn)率。冷卻可在加晶種之前或之后進(jìn)行。用常規(guī)方法例如過濾法分離晶體。得到的晶體(U型)可以用常規(guī)技術(shù)，例如真空干燥法(攪拌或靜止)干燥。用此法得到的那格列奈晶體是化學(xué)純凈的(根據(jù)HPLC面積，純度超過99％)。表U-1總結(jié)了在乙酸乙酯中制備那格列奈使用的主要參數(shù)范圍，表U-II列出了不同實(shí)驗(yàn)的參數(shù)細(xì)節(jié)。
表U-I在乙酸乙酯中結(jié)晶的工藝參數(shù)范圍

表U-II根據(jù)以上方法的不同實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)

在以上制備U型方法的一項(xiàng)改進(jìn)中，將那格列奈(任何形式，晶態(tài)或無定形)溶于乙酸乙酯(約4倍體積)中。將溶液加熱至例如約30-50℃，更優(yōu)選約45-50℃，得到澄清的溶液。優(yōu)選將該溶液過濾以除去不溶物。向該溶液中加入C5-C12飽和烴，例如庚烷(約5-10倍體積)，同時(shí)保持溶液澄清，例如利用控溫或控制加入速度。在此實(shí)施方案中，該溶液優(yōu)選在容器(例如反應(yīng)器，燒杯)中，向容器中加入庚烷。然后將溶液冷卻至約25-44℃，在此溫度范圍內(nèi)于攪拌下加入那格列奈晶種。可以在晶種加入之前或之后進(jìn)行冷卻。最好是加入U(xiǎn)型晶種以保持最終物質(zhì)一致地以U型結(jié)晶。可以將混合物冷卻至約5-10℃以提高產(chǎn)率，然后回收晶體。得到的晶體(U型)可以用常規(guī)技術(shù)干燥，例如真空干燥(攪拌或靜止)。
加入少量水(按固體NTG計(jì)約2-10％ml/g)有助于改進(jìn)化學(xué)質(zhì)量(NMT約0.15％任何不純物，優(yōu)選NMT約0.1％任何不純物)。用此法制備U型那格列奈可以將那格列奈(任何形式，晶態(tài)或無定形)溶于乙酸乙酯(4體積)中，乙酸乙酯內(nèi)含約2-10％水(按固體那格列奈計(jì))，優(yōu)選約4-5％。將溶液加熱到約30-50℃，更優(yōu)選約45-50℃，得到透明溶液。優(yōu)選將該溶液過濾除去不溶物。加入庚烷(約5-10體積)，保持溶液透明，例如通過控制溫度或控制加入速度。隨后優(yōu)選將溶液冷卻至約25-44℃，在此溫度范圍于攪拌下加入那格列奈晶種?？梢栽诩尤刖ХN之前或以后進(jìn)行冷卻。最好是加入U(xiǎn)型晶種以保證最終物質(zhì)一致地以U型結(jié)晶?？梢詫⒒旌衔锢鋮s至約5-10℃以提高產(chǎn)率，然后分離晶體。得到的晶體(U型)可以用常規(guī)方法干燥。用此方法得到的那格列奈是化學(xué)純凈物(NMT約0.15％任何不純物，更優(yōu)選NMT約0.1％任何不純物)。
表U-III總結(jié)了利用乙酸乙酯和庚烷(以及水，如果需要化學(xué)純凈物)制備U型那格列奈所用的主要參數(shù)范圍。
表U-III在乙酸乙酯/庚烷中結(jié)晶的工藝參數(shù)范圍

下表總結(jié)了上述使用乙酸乙酯(EA)、水和庚烷制備U型那格列奈的各種實(shí)驗(yàn)表U-IV根據(jù)上述步驟的不同實(shí)驗(yàn)的細(xì)節(jié)

利用表U-I至U-IV中所列的結(jié)晶步驟，以相對于其它多晶型物(例如H型)至少99.5％(w/w)的純度得到U型那格列奈。H型的多晶型純度例如可以利用X射線粉末衍射法，監(jiān)測H型在2θ約5.4度處的特征峰來確定。
另外，U型即使在相當(dāng)大的相對濕度(75％)下也是晶型穩(wěn)定的(NMT0.5轉(zhuǎn)化成其它晶型，例如H型)，特別是在公認(rèn)的用來評價(jià)藥用物質(zhì)穩(wěn)定性的ICH國際標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的條件下(QIA，“試驗(yàn)新藥物和新產(chǎn)品的穩(wěn)定性，1997年10月27日第1版和2000年11月8日第二版”)。U型在約40℃/75％RH或約25℃/60％RH下貯存至少約6個(gè)月時(shí)是晶型穩(wěn)定的。此外，U型在約55℃的溫度下貯存至少6個(gè)月內(nèi)是晶型穩(wěn)定的。
U型那格列奈的特征是表I中列出的2θ為4.7、7.4、13.8和17.0±0.2的峰。圖17中的3.8±0.2處的額外峰是不純物，因此圖17是U型與另一種晶型的混合物。實(shí)施例17和制備U型的精制方法不產(chǎn)生3.8±0.2處的雜質(zhì)。不含這些雜質(zhì)的U型示于圖65-69和圖31。應(yīng)當(dāng)指出，非結(jié)晶法對于U型產(chǎn)生3.8±0.2處的雜質(zhì)。
根據(jù)制備方法，δ型那格列奈可以含約0.5-3％重量的殘余庚烷。去除庚烷而不改變晶型可以在流化床干燥器中進(jìn)行，優(yōu)選溫度為約60-70℃，更優(yōu)選為至少約3小時(shí)。殘余的庚烷也可以在攪拌下，優(yōu)選在至少約40℃的溫度和真空下去除。δ晶型優(yōu)選是多晶型純的，并且含有少于約5％(w/w)、更優(yōu)選少于約2％(w/w)、最優(yōu)選少于約0.5％(w/w)的H型。
晶型δ在約40℃和約75％的相對濕度下能穩(wěn)定存在至少約3個(gè)月。
δ型在乙酸乙酯中研制可能形成那格列奈的其它多晶型物。在約20-30℃的溫度于乙酸乙酯中研制δ型那格列奈形成U型，而在更高的溫度(40℃以上)，例如約50℃，則形成B型。
與其它多晶型物相比，本發(fā)明方法可以得到純度至少為約95％，更優(yōu)選至少為約98％(w/w)的δ型和B型。這些晶型特別可以制成不含H型。
本發(fā)明方法使用的起始物可以是任何晶態(tài)的或無定形的那格列奈，包括各種溶劑化物和水合物。利用結(jié)晶方法，起始物的晶型通常不影響最終結(jié)果。利用研制法，最終產(chǎn)物可能與起始物很有關(guān)系。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解在本領(lǐng)域的技術(shù)之內(nèi)對起始物的使用以便利用研制法得到所要的晶型。
本發(fā)明的方法也可以作為合成那格列奈的現(xiàn)有技術(shù)方法的最后步驟進(jìn)行。
本發(fā)明的很多方法涉及從特定溶劑中結(jié)晶，即，從溶液中得到固體物質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，結(jié)晶的條件可以改變而不影響所得到的多晶型物的晶型。例如，當(dāng)將那格列奈與溶劑混合形成溶液時(shí)，可能需要將混合物溫?zé)嵋允蛊鹗嘉锿耆芙?。如果溫?zé)岵荒苁够旌衔锍吻澹梢詫⒒旌衔锵♂尰蜻^濾。為進(jìn)行過濾，可使熱混合物流過濾紙、玻璃纖維或其它膜材料，或通過澄清劑如硅藻土。依所使用的設(shè)備和溶液的濃度及溫度的不同，可能需要將過濾裝置預(yù)熱以避免過早結(jié)晶。
也可以改變條件以誘發(fā)沉淀。一種優(yōu)選的誘發(fā)沉淀的方式是降低溶劑的溶解度。溶劑的溶解度可以通過例如將溶劑冷卻來降低。
在一項(xiàng)實(shí)施方案中，向溶液中加入反溶劑以降低其對特定化合物的溶解度，從而形成沉淀。另一種加速結(jié)晶的方法是加入產(chǎn)物的晶種或者用玻璃棒刮擦結(jié)晶容器的內(nèi)表面。其它時(shí)候，結(jié)晶可以自動(dòng)發(fā)生而無需任何誘因。本發(fā)明包括特定晶型的那格列奈結(jié)晶自發(fā)進(jìn)行或誘發(fā)/加速進(jìn)行這兩種實(shí)施方案，除非這種誘發(fā)對于得到特定晶型是決定性的。
一定粒度的那格列奈可以從新晶型的那格列奈的晶體、粉末聚集體和粗粉末出發(fā)，利用已知的降低顆粒大小的方法得到。常規(guī)的尺寸降低的主要措施是將原料研磨并將磨過的材料按尺寸分級。
流能磨，或粉碎機(jī)，是特別優(yōu)選的磨機(jī)類型，因?yàn)樗墚a(chǎn)生窄分布的小尺寸顆粒。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的，粉碎機(jī)利用懸浮在快速運(yùn)動(dòng)的流體中的顆粒之間碰撞的動(dòng)能使顆粒裂解?？諝鈬娚淠ナ且环N優(yōu)選的流能磨。懸浮顆粒在壓力下被噴射到循環(huán)的顆粒流中。較小的顆粒被夾帶在磨內(nèi)的高處，并被驅(qū)入與顆粒粒度分級器如旋風(fēng)分離器連接的出口。原料應(yīng)先磨至約150-850μm，這可以用常規(guī)的球磨機(jī)、軋制機(jī)或錘磨機(jī)完成。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該了解，在粒度減小期間一些晶型可能發(fā)生向另一晶型的轉(zhuǎn)化。
藥物組合物可以制備成口服、非腸道、直腸、透皮、經(jīng)頰或經(jīng)鼻給藥的藥物。合適的口服給藥形式包括片劑，壓制或包衣丸劑，糖衣藥丸，小藥囊，硬膠囊或明膠膠囊，舌下片劑，糖漿劑和混懸劑。合適的非腸道給藥形式包括水基或非水基溶液或乳狀液，而用于直腸給藥的合適劑型包括含親水性或疏水性載體的栓劑。對于局部給藥，本發(fā)明提供本領(lǐng)域已知的透皮釋放的體系，而對于經(jīng)鼻釋放，則提供本領(lǐng)域已知的氣溶膠釋藥體系。
本發(fā)明的藥物制劑包含U型那格列奈。藥物組合物中可以只含單一形式的那格列奈，或各種形式那格列奈的混合物，包括或不包括無定形形式。除活性成分以外，本發(fā)明的藥物組合物可以含一種或多種賦形劑或輔劑。賦形劑的選擇及其用量容易由配方科學(xué)家根據(jù)經(jīng)驗(yàn)并考慮標(biāo)準(zhǔn)程序和本領(lǐng)域的相關(guān)工作來確定。
稀釋劑增大了固體藥物組合物的體積，并且使含有該組合物的藥物劑型更容易被患者和護(hù)理人員掌握。固體組合物的稀釋劑包括，例如，微晶纖維素(例如Avicel)、微細(xì)纖維素、乳糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、磷酸氫鈣二水合物、磷酸鈣、高岑土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、氯化鉀、纖維素粉、氯化鈉、山梨醇和滑石。
壓制成某種劑型例如片劑的固體藥物組合物可以含有賦形劑，其功能包括幫助將活性成分和其它賦形劑在壓制后粘合在一起。用于固體藥物組合物的粘合劑包括阿拉伯膠、藻酸、卡波姆(例如卡波普)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維基(例如Klucel)、羥丙基甲基纖維素(例如Methocel)、液體葡萄糖、硅酸鋁鎂、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon、Plasdone)、預(yù)膠化淀粉、藻酸鈉和淀粉。
通過向組合物中加入崩解劑，可以提高壓制的固體藥物組合物在患者胃中的溶解速度。崩解劑包括藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(例如Ac-Di-Sol，Primellose)、膠體二氧化硅、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon，Polyplasdone)、瓜耳膠、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、聚克立林鉀、纖維素粉、預(yù)膠化明膠、藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉(例如Explotab)和淀粉。
可以加入助流劑以改善非壓制固體組合物的流動(dòng)性并提高劑量準(zhǔn)確度?？梢云鹬鲃┕δ艿馁x形劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、纖維素粉、淀粉、滑石和磷酸鈣。
當(dāng)利用壓制粉狀組合物制備一種劑型例如片劑時(shí)，使組合物經(jīng)受來自沖壓機(jī)和沖模的壓力。一些賦形劑和活性成分有粘附在沖壓機(jī)和沖模表面上的傾向，這會(huì)造成產(chǎn)品有麻點(diǎn)及其它表面不平整?？梢韵蚪M合物中加入潤滑劑以減少粘附并使產(chǎn)物容易脫模。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、甘油棕櫚/硬脂酸酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。
矯味劑和增香劑使劑型對患者更可口?？梢园诒景l(fā)明組合物中的常用于藥品中的風(fēng)味劑和增香劑包括麥牙糖醇、香草醛、乙香草醛、薄荷腦、檸檬酸、富馬酸、乙基麥牙酚和酒石酸。
固體和液體組合物還可以用藥學(xué)上可接受的任何著色劑染色以改善其外觀和/或有利于患者識(shí)別產(chǎn)品及單位劑量水平。
在本發(fā)明的液體藥物組合物中，那格列奈及所有其它固體賦形劑均溶解或懸浮在液體載體中，例如，水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油。
液體藥物組合物可以含有乳化劑以便使不溶于液體載體的活性組分或其它賦形劑在整個(gè)組合物中均勻分散?？捎糜诒景l(fā)明液體組合物中的乳化劑包括，例如，明膠、蛋黃、酪素、膽固醇、阿拉伯膠、黃蓍膠、角叉菜、果膠、甲基纖維素、卡波姆、十六/十八醇混合物和十六醇。
本發(fā)明的液體藥物組合物還可以含有增粘劑以改善產(chǎn)品的口感和/或包覆胃腸道的內(nèi)壁。這類試劑包括阿拉伯膠、藻酸、膨潤土、卡波酶、羧甲基纖維素鈣或鈉、十六/十八醇混合物、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜耳膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸異丙烯酯、丙二醇藻酸酯、藻酸鈉、淀粉羥乙酸鈉、淀粉、黃蓍膠和黃原膠。
可以加入甜味劑如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、天冬甜素、果糖、甘露糖和轉(zhuǎn)化糖，以改進(jìn)味道。
防腐劑和螯合劑，例如醇、苯甲酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚和乙二胺四乙酸，可以以攝入安全的用量加入以提高貯存穩(wěn)定性。
根據(jù)本發(fā)明，液體組合物還可以含一種緩沖劑，例如葡糖酸、乳酸、檸檬酸或乙酸、葡萄糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或乙酸鈉。
賦形劑的選擇及其用量容易由配方科學(xué)家根據(jù)經(jīng)驗(yàn)并考慮本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)程序和參考文獻(xiàn)來確定。
本發(fā)明的固體組合物包括粉末、顆粒、聚集體和壓制的組合物。劑型包括適合口服、經(jīng)頰、直腸、非腸道(包括皮下、肌肉和靜脈)、吸入和經(jīng)眼給藥的劑型。在任何指定的情形，最合適的服藥方式取決于所治療的病癥的本質(zhì)及嚴(yán)重程度，但本發(fā)明最優(yōu)選的途徑是口服。劑型可以方便地采取單位劑量形式，用藥學(xué)領(lǐng)域中公知的任何方法制備。
劑型包括固體劑型，例如片劑、粉劑、膠囊劑、栓劑、藥囊劑、錠劑和糖錠，以及液體糖漿劑、混懸劑和酏劑。
本發(fā)明的劑型可以是在硬或軟的外殼中裝有組合物的膠囊，該組合物優(yōu)選是本發(fā)明的粉狀或粒狀的固體組合物。外殼可以由明膠制成，任選地含有增塑劑如甘油和山梨醇，以及遮光劑或著色劑。
活性組分和賦形劑可以按照本領(lǐng)域已知的方法配制成組合物和劑型。
用于壓片或填充膠囊的組合物可以用濕法造粒法制備。在濕法造粒中，將部分或全部粉末形式的活性組分和賦形劑摻混，然后在液體(通常是水)存在下進(jìn)一步混合，使粉末結(jié)團(tuán)成粒。將顆粒過篩和/或研磨，干燥，然后篩分和/或研磨至所希望的粒子大小。該顆粒隨后壓片，或者可以在加入其它賦形劑例如助流劑和/或潤滑劑后再壓片。
壓片的組合物可以按照常規(guī)用干混法制備。例如，活性物和賦形劑的摻混組合物可以壓制成毛坯塊或片，然后粉碎成壓緊的顆粒。這些壓緊的顆粒隨后被壓制成藥片。
作為干法造粒的一種替代方法，可以將摻混的組合物利用直接壓制技術(shù)，直接壓制成壓制的劑型。直接壓制產(chǎn)生沒有顆粒的更均勻的片劑。特別適合直接壓片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖、磷酸氫鈣二水合物和膠體二氧化硅。在直接壓片中適當(dāng)使用這些及其它賦形劑是本領(lǐng)域中對于直接壓片的具體配方問題有經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員所了解的。
本發(fā)明的膠囊填充物可含有對于壓片所提到的任何上述摻混物和顆粒，但它們不進(jìn)行最后的壓片步驟。
STARLIX的劑量和配方可用來作為指南。使的劑量優(yōu)選為約30-240mg、更優(yōu)選約60-120mg那格列奈。本發(fā)明的藥物組合物，優(yōu)選是包衣片劑的形式，在餐前約10分鐘至1小時(shí)服用，更優(yōu)選在每餐前的約15分鐘服用。如果不用餐則不服藥。該藥物組合物也可以與二甲雙胍聯(lián)合使用。
儀器X-射線粉末衍射X射線衍射在ScintagX射線粉末衍射儀上測定，可變測角儀，Cu靶，固態(tài)檢測器。樣品座圓形標(biāo)準(zhǔn)鋁樣品座，帶有圓形零本底石英板。
將樣品放在樣品座上立即原樣分析。
掃描參數(shù)范圍2θ，2-40度，連續(xù)掃描，速度3度/分。
DSCDSC 821 Mettler Toldeo，樣品重量3-5mg，加熱速度10℃/min，坩鍋孔數(shù)3。
TGAMettler TG50，樣品質(zhì)量7-15mg，加熱速度10℃/min。
FTIR
Perkin-Elmer，Spectrum One FTIR光譜儀，范圍4000-400cm-1，掃描數(shù)16，分辨率4.0cm-1，DRIFT技術(shù)。
實(shí)施例實(shí)施例1-7、11、12、14-16和18-19涉及U型之外的其它晶型的制備，但可用來制備如上所述或?qū)嵤├?-10、13和17中所述的作為U型前體使用的某種晶型。
實(shí)施例1-此實(shí)施例說明了從溶液中制備各種晶型的那格列奈將那格列奈(5g)放在錐形瓶中加熱至指定溫度。按每份1ml加入溶劑(在某些情形，按每份5ml加溶劑)，直至得到澄清的溶液。如果在加入150ml溶劑后還得不到澄清溶液，將該熱混合物過濾。
將澄清溶液于室溫下放置結(jié)晶。如果不發(fā)生結(jié)晶或結(jié)晶不好，則將溶液于3℃下冷凍。濾出沉淀(在室溫或5℃，取決于結(jié)晶溫度)，稱重并分成2等分。將一份在50℃下減壓(20-30mm-Hg)干燥約3-10小時(shí)至恒重(±0.01g)。詳情列在表IV中。
表IV.NTG自單一溶劑中結(jié)晶的數(shù)據(jù)

代號L/S-溶液/固體比；*—溶劑按5ml一份加入；T—起始溫度；Ww—過濾后濕樣品重量；Wd—在80-90℃/20毫巴下干燥后的樣品重量。
溶劑縮寫MeOH，甲醇；EtOH，乙醇；n-PrOH，正丙醇；IPA，2-丙醇；n-BuOH，正丁醇；EA，乙酸乙酯；NM，硝基甲烷；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；DMA，N，N-二甲基乙酰胺；NMP，N-甲基吡咯烷酮；MeCN，乙腈；Ether，乙醚；DME，二甲氧基乙烷；DCM，二氯甲烷；DCE，1，2-二氯乙烷；CTC，四氯化碳。
實(shí)施例2-此實(shí)施例說明了H和U型那格列奈在各種溶劑中的研制作用將那格列奈(5g)置于錐形瓶中。按每份1ml加入溶劑以制備可攪拌的混合物。將錐形瓶用磁攪拌器在室溫下攪拌。在室溫下濾出固體，稱重，分成兩等份。一份在55℃于20-30mm/Hg壓力下干燥至恒重(±0.01g)。
詳情列在表V和表VI中。
表V.NTG用單一溶劑研制的數(shù)據(jù)

表VI.NTG用單一溶劑研制的數(shù)據(jù)

實(shí)施例3—此實(shí)施例說明了那格列奈對溶劑蒸汽的吸附將那格列奈(3.50g)加到聚丙烯罐中并且稱重。將該罐放入裝有溶劑的更大的聚丙烯容器中，室溫下貯存。從容器中取出該罐并稱重(Wfinal)。然后將罐內(nèi)物質(zhì)分成兩份。一份在55℃和20-30mm Hg下干燥至恒重(±0.01g)。詳情列在表VII中。
表VII.H型那格列奈吸收溶劑蒸汽的數(shù)據(jù)

代號Brutto-罐和NTG的起始重量；Wfinal-罐和NTG在接觸蒸汽后的最終重量；Δ-增重實(shí)施例4—此實(shí)施例說明了通過去除溶劑制備各種晶型的那格列奈將那格列奈(5g)在約55℃于約15分鐘內(nèi)溶在以下溶劑中直至得到澄清的溶液。在約55℃/20-30mmHg下去除溶劑至干，得到干燥的那格列奈。
表VIII-去除溶劑的數(shù)據(jù)

實(shí)施例5—此實(shí)施例說明Z型的制備D-苯丙氨酸(pheOH，7.73g)在室溫下用3.5％的NaOH(185ml，3.5當(dāng)量)處理，得到相應(yīng)鈉鹽的透明溶液。在室溫和攪拌下，向以上得到的phe-OH溶液中于3分鐘內(nèi)加入純凈的反-4-異丙基環(huán)己烷?；?IPCHAC，9.02g，1.01當(dāng)量)。用1ml甲苯洗漏斗中余下的IPCHAC并加入其中。將形成的混合物攪拌1小時(shí)，在攪拌下用10％HCl(32ml)處理，調(diào)節(jié)至pH3。將混合物攪拌1小時(shí)后過濾。固體用水(200ml)洗，充分抽吸，得到33.3g濕產(chǎn)物，它在78℃/2.2毫巴下干燥后失重。分析值98.4％，純度＞99％，產(chǎn)率86％。
實(shí)施例6-此實(shí)施例說明利用自二元混合物(溶劑/反溶劑)中結(jié)晶制備那格列奈將那格列奈(5g)和反溶劑(20ml)放在錐形瓶中。將混合物在約55℃加熱約15分鐘，隨后按每份0.25-1ml加入溶劑，直到得到澄清溶液。將該澄清溶液不加攪拌于室溫下放置結(jié)晶。
如果在24小時(shí)后不結(jié)晶或結(jié)晶不好，則將溶液在3-5℃冷凍。濾出沉淀(在室溫或5℃，取決于結(jié)晶溫度)，得到晶型B。將該濕物質(zhì)在50℃減壓(20-30mmHg)干燥，得到干的B晶型。
表IX.NTG自二元溶劑中結(jié)晶的數(shù)據(jù)

代號L/S-液/固比例(液體＝溶劑+反溶劑)；f-符號RT→3意味著結(jié)晶是在室溫下開始，然后將混合物冷卻至3℃以完成沉淀。
實(shí)施例7—δ型的制備(A)此實(shí)施例說明了利用從乙酸乙酯-庚烷溶劑體系中結(jié)晶制備δ型那格列奈δ型那格列奈的制備將15.44g苯丙氨酸在20℃于攪拌(230rpm)下一次加到3.5％NaOH溶液(370ml，3.5當(dāng)量)中。立即形成了澄清的溶液。在5分鐘內(nèi)向反應(yīng)溶液中加入純凈的反-4-異丙基環(huán)己基酰基氯(18.03g)。形成了固體且溫度升至32℃。將該混合物在20℃下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中一次加入15％H2SO4(56.1g)以便調(diào)節(jié)pH至1-2。將該混合物在20℃攪拌1小時(shí)，濾出固體產(chǎn)物，得到76g濕產(chǎn)物濾餅(含水65％)。將該產(chǎn)物溶于200ml乙酸乙酯，除去水相。將有機(jī)相在50℃減壓濃縮，得到104g混濁的溶液，其中含95ml乙酸乙酯。將該溶液過濾，于30分鐘內(nèi)加入熱庚烷(54℃，250ml)中。初始形成的固體在加入2/3的乙酸乙酯溶液后完全溶解。將該澄清溶液冷卻至25℃，加入B型晶種，在215rpm下攪拌過夜進(jìn)行結(jié)晶。濾出固體，用庚烷(30ml)洗。將濾餅在60℃/20毫巴下干燥，得到6.84gδ型。產(chǎn)率33％。
δ型那格列奈的制備向加熱至35℃的3.5％NaOH溶液(370.12g，2.7當(dāng)量)于攪拌下(200rpm)一次加入20.00g D-苯丙氨酸。立即形成了透明的溶液。向該熱的反應(yīng)混合物中于1分鐘一次加入純凈的反-4-異丙基環(huán)己基?；?23.3g)。形成了混濁的溶液且溫度升至40℃。將混合物在40-43℃于攪拌下攪拌20分鐘。室溫下一次加入85％H2SO4溶液(11.94g)以便調(diào)節(jié)至pH1-2。固體產(chǎn)物用EA(140ml)萃取。熱的有機(jī)萃取液用溫水(100ml)洗，然后在40℃用鹽水(25ml，30.0g)洗，用無水硫酸鎂(3.05g)干燥1.5小時(shí)。該有機(jī)溶液經(jīng)0.45μm的PTFE濾膜過濾，加熱至38℃，向其中加入熱庚烷(40℃，125ml)。將形成的澄清溶液逐漸冷卻45分鐘至13℃，加入B型NTG晶種，開始結(jié)晶。將該混合物冷卻17分鐘至5℃并攪拌16小時(shí)。濾出固體，用冷(5℃)的庚烷/乙酸乙酯(5∶1，180ml)混合物洗，得到36.49g濕產(chǎn)物(濕度42.5％)。將該濕產(chǎn)物于60℃/13毫巴下干燥，得到20.38g產(chǎn)物，δ型，純度＞99.8％，產(chǎn)率55％。
δ型那格列奈的制備在攪拌(150rpm)下向熱至39℃的3.5％NaOH溶液(總計(jì)410.5g，2.99當(dāng)量)中一次加入20.02g D-苯丙氨酸。立即形成了透明溶液。向熱的反應(yīng)混合物中一次加入24.73g純凈的反-4-異丙基環(huán)己基?；?。將混合物(透明溶液)在44-45℃攪拌25分鐘。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(140ml)，隨后一次加入14.08g 85％H2SO4溶液，以便將pH調(diào)節(jié)至1-2。分離出熱的有機(jī)層，用30℃的水(100ml)洗兩次，經(jīng)0.45μm PTFE濾膜過濾。將該透明溶液(141g)加熱至46℃，在攪拌(150rpm)下向其中加入熱庚烷(46℃，153ml)。將該透明溶液逐漸冷卻至28℃，加入δ型晶種。結(jié)晶在24℃下發(fā)生。將混合物在24℃攪拌30分鐘，逐漸冷卻至5℃，并在5℃攪拌過夜。濾出固體，用冷(5℃)的庚烷/乙酸乙酯混合物(6∶1，總計(jì)30ml)洗，得到49.1gδ型濕產(chǎn)物(濕度50％)。將該濕產(chǎn)物在23℃/20毫巴下干燥24小時(shí)，得到24.65gδ型產(chǎn)物，純度＞99.8％，產(chǎn)率65％。
(B)此實(shí)施例說明用結(jié)晶法制備δ晶型將那格列奈粗品(50g)在45℃溶于乙酸乙酯(200ml)和水(2.5ml)中。加入50℃的熱庚烷(260ml)。該混合物仍完全溶解。將其冷卻至30℃，加入δ型那格列奈晶種(0.1g)。將混合物攪拌30分鐘，然后在2小時(shí)內(nèi)冷卻至10℃以下。將混合物在5-10℃攪拌過夜，然后真空過濾。濕產(chǎn)物用乙酸乙酯∶庚烷混合物(100ml，1∶3V/V)洗，在50℃于真空烘箱中干燥過夜。濕和干樣品均為δ型。
起始物濕那格列奈(總濕度40％。2ml水，10ml乙酸乙酯，21ml庚烷)。濕的那格列奈粗品(83g)和干的那格列奈(50g)溶于45℃的乙酸乙酯(190ml)中。在50℃加入庚烷(239ml)。將溶液冷卻至30℃，加入δ型那格列奈晶種(0.1g)。將混合物攪拌30分鐘后，于2小時(shí)內(nèi)冷卻至10℃以下。將混合物在5-10℃攪拌過夜，然后抽氣過濾。濕產(chǎn)物用乙酸乙酯∶庚烷混合物(100ml，1∶3V/V)洗。將濕產(chǎn)物在真空烘箱中于50℃干燥過夜。濕和干樣品均為δ晶型。
(C)此實(shí)施例說明用流化床干燥器將δ型干燥將含約3％庚烷(W/W)的δ型那格列奈(10g)在流化床中于60℃干燥4小時(shí)。殘余的庚烷為1578ppm。乙酸乙酯含量低于檢測極限。干產(chǎn)物的晶型為δ型。
根據(jù)這些步驟，在各種不同的庚烷/乙酸乙酯比、液/固比、溫度和晶種下進(jìn)行一系列實(shí)驗(yàn)。結(jié)果總結(jié)在表X中。
表X.NTG在乙酸乙酯/庚烷溶劑體系中的結(jié)晶數(shù)據(jù)

溫度情況結(jié)晶溫度(h)→最終溫度(h)；L，t-L，反式異構(gòu)體的數(shù)量。
實(shí)施例8此實(shí)施例說明了混合后不形成溶液，利用沉淀法制備那格列奈多晶型物U形那格列奈的制備在20℃于攪拌(200rpm)下向3.5％NaOH溶液(369.73g，2.7當(dāng)量)中一次加入20.02g D-苯丙氨酸。立即形成了澄清的溶液。向該熱反應(yīng)溶液中于1分鐘內(nèi)一次加入純凈的反-4-異丙基環(huán)己基酰基氯(23.9g)。形成了固體，且溫度升至32℃。將混合物在20℃攪拌40分鐘。向反應(yīng)混合物中一次加入11.55g的85％硫酸溶液以便調(diào)節(jié)pH至1-2。將固體產(chǎn)物用乙酸乙酯(150ml)在55℃萃取55分鐘。熱的有機(jī)萃取液用溫水(100ml)洗，隨后用鹽水(40℃，50ml)洗，用無水硫酸鈉(10g)干燥1.5小時(shí)，然后過濾。減壓除去多余的乙酸乙酯，得到86g溶液，其中含約54g(60ml)乙酸乙酯。該乙酸乙酯溶液最終經(jīng)PTFE 0.45μm濾膜過濾到熱至35℃的干凈的滴液漏斗中。將庚烷(320ml)裝入反應(yīng)器，冷卻至5℃，加入B型晶種。在攪拌下將澄清的熱乙酸乙酯溶液于5分鐘內(nèi)加到冷的庚烷中。立即產(chǎn)生沉淀。將混合物于5℃下攪拌2.5小時(shí)。濾出固體，用冷的(5℃)庚烷/乙酸乙酯混合物(4.5∶1，總計(jì)約120ml)洗，得到63.62g濕產(chǎn)物(濕度54％)。將濾餅(62.4g)在60℃/10毫巴下干燥，得到28.6g產(chǎn)物，在U型中含約0.6％L，反式異構(gòu)體(其它雜質(zhì)＜0.1％)。產(chǎn)率77％。
表XI.NTG在結(jié)晶期間的結(jié)晶數(shù)據(jù)(混合后沉淀，不形成溶液)

TEA—乙酸乙酯溶液的溫度；TAS(time)—反溶劑的溫度(接觸時(shí)間)→最終溫度(接觸時(shí)間)；L，t-L，反式異構(gòu)體的數(shù)量。
實(shí)施例9-U型那格列奈加熱將U型那格列奈(約1g)放入一只6g小瓶中在100℃油浴中加熱8.5小時(shí)。從浴中取出小瓶。XRPD表明形成的樣品為U型。
將U型那格列奈(約0.5g)在1大氣壓下在120℃加熱1小時(shí)。得到的樣品的XRPD顯示為U型。
實(shí)施例10—δ型那格列奈加熱將δ型那格列奈樣品(約0.5g)在大氣壓下于120℃加熱1小時(shí)。得到的樣品的XRPD顯示為B型。
實(shí)施例11—Ω型的制備將δ型那格列奈(5g)在室溫下溶于異丙醇(15ml)中。將溶液冷至約0℃，加6ml水。立即沉淀出白色固體。將該固體加熱至35℃，結(jié)果完全溶解。將溶液冷卻至約7℃，產(chǎn)物沉淀。減壓濾出產(chǎn)物。XRPD證實(shí)Ω型的存在。
實(shí)施例12—濕的Ω型樣品的干燥將實(shí)施例11的產(chǎn)物在真空烘箱中于50℃干燥過夜，用XRD分析，得到的是Ω型和Z型的混合物。
實(shí)施例13—此實(shí)施例說明通過在乙酸乙酯中研制δ型來制備U型將δ型那格列奈(5g)在乙酸乙酯(10ml)中于25℃研制2小時(shí)。抽氣過濾出濕物質(zhì)，用乙酸乙酯(10ml)洗。將該濕產(chǎn)物在真空烘箱中于50℃干燥過夜。濕和干產(chǎn)物均為U型。
實(shí)施例14—此實(shí)施例說明通過在乙酸乙酯中研制δ型來制備B型將δ型那格列奈(5g)在乙酸乙酯(10ml)中于50℃研制1小時(shí)。將混合物冷卻至20℃，研制1小時(shí)。抽氣過濾濾出濕物質(zhì)，用乙酸乙酯(10ml)洗。將該濕產(chǎn)物在真空烘箱中于50℃干燥過夜。得到的濕和干產(chǎn)物均為B型。
實(shí)施例15—制備B型那格列奈的方法B型那格列奈也可以通過從異丙醇中沉淀出G型那格列奈，隨后將G型轉(zhuǎn)化成B型來得到。在此實(shí)施方案中，將某一晶型的那格列奈，例如δ型那格列奈(約3％LOD)在約40-50℃的優(yōu)選溫度范圍內(nèi)溶在IPA/H2O混合物中。最好是，溶劑混合物內(nèi)的IPA濃度為約50-70％(V/V)，溶劑混合物的體積為每單位重量那格列奈約5-20體積。溶解后得到的溶液優(yōu)選冷卻到約30℃以便加入B型晶種。為了晶種的溶液優(yōu)選在加晶種溫度下攪拌約30分鐘至約3小時(shí)。該溶液優(yōu)選在約0±5℃下冷卻至少約5小時(shí)，最好是在5℃下攪拌至少約30分鐘。沉淀出的那格列奈晶體可以回收，并在約70-90℃的優(yōu)選溫度下干燥以得到B型那格列奈。
在此實(shí)施方案中，可以在結(jié)晶之前將起始物任選地溶在IPA或IPA/H2O混合物中(與作為結(jié)晶混合物的溶劑比相同)，隨后減壓蒸發(fā)。蒸發(fā)后將IPA/H2O混合物送入反應(yīng)器中以得到溶液。B型那格列奈在蒸發(fā)后得到。
使用IPA可以排除最終產(chǎn)物中作為雜質(zhì)存在的甲酯，如圖64所示。
實(shí)施例15(A)將那格列奈(40g)在25℃溶于IPA(240ml)。溶液過濾以除去不溶物。將澄清的溶液加熱至50℃并攪拌5小時(shí)。攪拌后，減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物用XRD檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)為B型。
實(shí)施例15(B)將那格列奈(30g)在反應(yīng)器中溶于IPA(150ml)。在夾套溫度Tj＝50℃下減壓蒸發(fā)溶劑。在Tj＝50℃下向反應(yīng)器中加IPA(150ml)和水(150ml)，得到溶液。將得到的澄清溶液冷卻至TR＝29.4℃，加入B型晶體的晶種。加晶種的溶液在TR＝29.4℃下再攪拌3小時(shí)，隨后在TR＝0℃冷卻10小時(shí)。在0℃下將形成的漿體再攪拌5小時(shí)(過夜)。分離該晶體并在90℃減壓干燥。濕晶體用XRD檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)為G型。干燥的晶體用XRD檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)為B型。
實(shí)施例15(C)將那格列奈(20g)在圓底燒瓶中溶于IPA(200ml)，在50℃減壓蒸發(fā)溶劑。向該圓底燒瓶中加入IPA(200ml)和水(200ml)以得到澄清溶液。將溶液轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器中并冷卻至溫度TR＝28℃。在28℃向溶液加入B型晶體的晶種。
將加晶種的溶液在28℃再攪拌2小時(shí)，然后在5℃冷卻10小時(shí)。在5℃再攪拌該溶液4小時(shí)(過夜)。分離出產(chǎn)物并在90℃減壓干燥。濕晶體用XRD檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)為G型。干晶體用XRD檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)為B型。
實(shí)施例16-通過在水中研制制備B型那格列奈的方法δ型那格列奈在約25℃下于5倍體積水中研制約7小時(shí)。分離出晶體并在90℃減壓干燥。
實(shí)施例(A)濕起始物的研制50gδ型濕那格列奈(約37％LOD)在250ml水中于25℃研制。研制4小時(shí)后，從漿體中取樣并在90℃減壓干燥。濕晶體用XRD檢驗(yàn)為δ型。干晶體用XRD檢驗(yàn)為B型。研制7小時(shí)后，分離出產(chǎn)物并在90℃減壓干燥。濕晶體用XRD檢驗(yàn)為δ型。干晶體用XRD檢驗(yàn)為B型。
實(shí)施例(B)干起始物的研制50gδ型干的那格列奈在25℃于250ml水中研制。研制4.5小時(shí)后，從漿體中取樣并在90℃減壓干燥。濕晶體用XRD檢驗(yàn)為Z型。干晶體用XRD檢驗(yàn)為B型。研制7.5小時(shí)后，分離產(chǎn)物并在90℃減壓干燥。濕晶體用XRD檢驗(yàn)為E型，干晶體用XRD檢驗(yàn)為B型。
實(shí)施例17-U型那格列奈的制備實(shí)施例(A)從丙酮中結(jié)晶δ型那格列奈(50g)在42℃溶于丙酮(175ml)。將該澄清溶液冷卻至10℃以便加入晶種。加入B型晶體的晶種后，將溶液于10℃下再攪拌3小時(shí)，在-10℃冷卻10小時(shí)，并在-10℃下攪拌過夜。分離出晶體，在90℃干燥。濕晶體用XRD檢驗(yàn)為U型。干晶體用XRD檢驗(yàn)為U型。
實(shí)施例(B )從乙酸乙酯中結(jié)晶將那格列奈(20g)在40℃溶于乙酸乙酯(560ml)。將溶液過濾以除去不溶物。澄清的溶液減壓蒸發(fā)，蒸發(fā)走460ml乙酸乙酯(反應(yīng)器內(nèi)的溶劑體積為5倍體積/單位重量那格列奈)。將溶液冷卻至20℃，加入B型晶體的晶種。將加了晶種的溶液在20℃再攪拌30分鐘，0℃下冷卻1.5小時(shí)，并在0℃下再攪拌30分鐘。分離出晶體并在30℃、50℃、90℃下減壓干燥。濕晶體用XRD檢驗(yàn)為U型。干晶體用XRD檢驗(yàn)為U型。
實(shí)施例18-從δ型中除去殘余溶劑將δ型那格列奈(40g，1.5％庚烷)在攪動(dòng)的反應(yīng)器(7-10rpm)中于60mmHg真空和60℃下干燥。干燥6小時(shí)后，物質(zhì)中的殘余溶劑為613ppm庚烷。干燥后的物質(zhì)的晶型保持δ型，與起始物相同。
實(shí)施例19—從乙酸乙酯中制備B型那格列奈將δ型那格列奈在25℃溶于乙酸乙酯中。減壓蒸發(fā)溶劑，直至出現(xiàn)混濁。將混濁的溶液在0±5℃冷卻1小時(shí)并攪拌1小時(shí)。分離出產(chǎn)物并在50℃下減壓干燥。
實(shí)施例(A)將δ型那格列奈(12g)在25℃溶于165ml乙酸乙酯。在25℃下減壓蒸發(fā)溶劑，直至出現(xiàn)混濁。蒸發(fā)結(jié)束后，反應(yīng)器內(nèi)混合物的體積為90-95ml。將混合物從25℃冷卻至5℃1小時(shí)，并在5℃下攪拌1小時(shí)。分離出產(chǎn)物，在50℃減壓干燥。濕和干晶體均用XRD和DSC檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)為B型。
已經(jīng)參照具體的優(yōu)選實(shí)施方案和示例性實(shí)施例對本發(fā)明作了描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解對所描述和說明的本發(fā)明的修改，但不偏離說明書中公開的本發(fā)明的精神和范圍。陳述的實(shí)施例是幫助理解本發(fā)明而并非是，也不應(yīng)該認(rèn)為是以任何方式限制發(fā)明的范圍。實(shí)施例中不包括常規(guī)方法的詳細(xì)說明。這些方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的，并且在許多文獻(xiàn)中有說明。Polymorphismin pharmaceuticalsolid，Drugs and the pharmaceutical sciences，第95卷，可以作為指南使用。本申請中提到的所有參考文獻(xiàn)都以其全文并入。
權(quán)利要求
1.U型那格列奈，其中該晶型基本上沒有2θ＝3.8±0.2處的峰。
2.那格列奈，其XRPD圖在2θ為約4.7、7.4、13.8和17.0±0.2度處有峰，其中該晶型基本上沒有2θ為3.8±0.2處的峰。
3.一種那格列奈組合物，其XRPD圖基本上與選自圖31和65-69的圖中描繪的相同。
4.一種藥物組合物，其中含有U型那格列奈和有效數(shù)量的賦形劑。
5.一種降低血糖含量的方法，包括服用權(quán)利要求4的組合物。
6.一種治療II型糖尿病的方法，包括服用權(quán)利要求4的組合物。
7.一種制備U型那格列奈的方法，其步驟包括a)在約40-45℃的溫度配制那格列奈的乙酸乙酯溶液；b)以任何次序加入溫度為約5℃的C5-C12脂族烴作為反溶劑使那格列奈沉淀。
8.權(quán)利要求7的方法，其中的反溶劑是庚烷。
9.U型晶體那格列奈，其特征在于FTIR譜在約3350、1701、1646、1291cm-1處有峰。
10.一種制備其XRPD圖在2θ為4.7、7.4、13.8和17.0±0.2度處有峰的晶態(tài)那格列奈的方法，其步驟包括a)配制那格列奈的乙酸乙酯溶液；b)向該溶液中加入那格列奈晶體的晶種；c)回收作為沉淀的該晶型。
11.權(quán)利要求10的方法，其中乙酸乙酯的體積與那格列奈的重量之比為約3-11ml/g。
12.權(quán)利要求11的方法，其中乙酸乙酯的體積與那格列奈的重量之比為約4-6ml/g。
13.權(quán)利要求10的方法，其中向溶液中加入同一晶型的晶種。
14.權(quán)利要求13的方法，其中還包括在加入晶種之前或之后進(jìn)行冷卻的步驟。
15.權(quán)利要求10的方法，其中得到的那格列奈的純度根據(jù)HPLC面積百分?jǐn)?shù)超過約99％。
16.權(quán)利要求10的方法，其中得到的那格列奈99％得量不含其它晶型。
17.一種制備其XRPD圖在2θ為4.7、7.4、13.8和17.0±0.2處有峰的晶態(tài)那格列奈的方法，其步驟包括a)準(zhǔn)備裝有那格列奈在乙酸乙酯中的溶液的容器；b)向裝有該溶液的容器中加入C5-C12烴；c)回收作為沉淀的該晶型。
18.權(quán)利要求17的方法，其中的烴是C5-C8烴。
19.權(quán)利要求18的方法，其中的烴是庚烷。
20.權(quán)利要求17的方法，其中在水存在下進(jìn)行沉淀。
21.權(quán)利要求17的方法，其中還包括在沉淀之前加入晶種。
22.權(quán)利要求21的方法，其中用同一晶型作為晶種。
23.權(quán)利要求17的方法，其中以避免加入時(shí)產(chǎn)生沉淀的方式加入烴。
24.一種制備其XRPD圖在2θ為4.7、7.4、13.8和17.0±0.2處有峰的那格列奈晶型的方法，其步驟包括a)準(zhǔn)備一只裝有那格列奈的乙酸乙酯溶液的容器；b)向裝有該溶液的容器中以加入時(shí)不產(chǎn)生沉淀的方式加入庚烷；c)按照任何次序，將溶液冷卻并向其中加入相同晶型的那格列奈；和d)將沉淀出的晶體那格列奈過濾。
25.權(quán)利要求24的方法，其中乙酸乙酯與水混合，水的毫升數(shù)與那格列奈克數(shù)的比例百分?jǐn)?shù)為約2-10％。
26.一種制備其XRPD圖在2θ為4.7、7.4、13.8和17.0±0.2處有峰的晶態(tài)那格列奈的方法，其步驟包括a)配制那格列奈在水和乙酸乙酯的混合物中的溶液；b)將該溶液與一種反溶劑混合；和c)回收沉淀形式的晶態(tài)那格列奈。
27.權(quán)利要求26的方法，其中反溶劑是C5-C12烴。
28.權(quán)利要求27的方法，其中烴是庚烷。
29.權(quán)利要求28的方法，其中還包括在沉淀前加入晶種。
30.權(quán)利要求29的方法，其中使用相同的晶型作為晶種。
31.權(quán)利要求28的方法，其中以加入時(shí)不產(chǎn)生沉淀的方式加入反溶劑。
32.一種純化其XRPD圖在2θ為4.7、7.4、13.8和17.0±0.2處有峰的晶體形式那格列奈的方法，其步驟包括，使那格列奈在水存在下從溶液中結(jié)晶，從而形成由HPLC面積百分?jǐn)?shù)測得的純度99％的晶體形式。
33.權(quán)利要求32的方法，其中用水的毫升數(shù)與那格列奈的克數(shù)的百分比表示的水與那格列奈之比為約2-10％。
34.權(quán)利要求32的方法，其中溶液的其余部分含乙酸乙酯。
35.一種制備其XRPD圖在2θ為4.7、7.4、13.8和17.0±0.2處有峰的晶體形式那格列奈的方法，其步驟包括a)在25-50℃配制那格列奈的乙酸乙酯溶液，乙酸乙酯/那格列奈之比為約3-11ml/g；b)在約10-35℃下向該溶液加入相同晶型那格列奈的晶種；c)攪拌加了晶種的溶液；d)以每小時(shí)約1-10℃的速度將加了晶種的溶液冷卻到約-10℃至約10℃；和e)過濾沉淀出的晶態(tài)那格列奈；和f)將沉淀物干燥。
36.一種晶體形式的那格列奈，其特征在于XRPD在2θ為4.7、7.4、13.8和17.0±0.2處有峰，其中該晶型基本上沒有2θ＝3.8±0.2處的峰。
37.權(quán)利要求36的晶體形式，其中由HPLC面積百分?jǐn)?shù)確定該晶型純度為99％。
38.權(quán)利要求37的晶體形式，其中得到的晶型99％重量不含其它晶型。
39.一種晶體形式的那格列奈，其特征在于XRPD圖或FTIR譜與圖31、65、66、67、68和69中描繪的基本相同。
40.一種藥物制劑，其中含有權(quán)利要求39的晶體形式和可藥用的賦形劑。
41.前述任何權(quán)利要求中定義的或用其中定義的方法制備的U型晶體那格列奈在制備用于降低有需要的哺乳動(dòng)物的血糖含量的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
提供了晶體形式的那格列奈，標(biāo)示的晶型及其制備方法。還提供了它的藥物制劑和給藥方法。
文檔編號C07C233/63GK1835912SQ200480005672
公開日2006年9月20日 申請日期2004年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月23日
發(fā)明者G·弗倫克爾, B·戈姆, S·維澤爾 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司