專利名稱：托吡酯的抗驚厥衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及式(I)的化合物的一步制備方法 其中X，R1，R3，R4，R5和R6如下文定義。式(I)的化合物用于治療癲癇。
背景技術(shù)：
式(I)的化合物 其中R1選自氫和C1-4烷基，并且其中X，R3，R4，R5和R6如下文定義，是發(fā)現(xiàn)具有抗驚厥活性因此用于治療象癲癇這樣的癥狀的已知化合物。美國專利No.4,582,916和美國專利No.4,513,006中公開了這些化合物，也公開了所述化合物的制備方法；這些專利文獻(xiàn)在此引作參考。
上述參考專利中公開的一個(gè)方法是式(I)的化合物的制備方法，包括在大約-20℃至25℃的溫度下，在象叔丁醇鉀或氫化鈉這樣的堿的存在下，在象甲苯，四氫呋喃或二甲基甲酰胺這樣的溶劑中，式RCH2OH的醇與式ClSO2NH2或ClSO2NHR1氯代氨基磺酸酯反應(yīng)，其中R是式(II)的部分 這種方法有兩個(gè)主要缺點(diǎn)。一個(gè)缺點(diǎn)是該方法要求NaH和DMF化合，有不能控制的放熱曲線，因此可能發(fā)生爆炸。參見J.Buckley等，Chemical & Engineering News，July 12，1982，第5頁；和G.DeWail，Chemical & Engineering News，Sept.13，1982。另一個(gè)缺點(diǎn)是該方法還使用高度有毒的和腐蝕性異氰酸氯磺酸酯(CSI)來制備商業(yè)上不可獲得的氨磺酰氯(ClSO2NH2)。CSI不只是難以操作，因?yàn)槠涠拘院透g性，而且還只能從有限的供應(yīng)商處得到。
上面提到的美國專利No.4,513,006中公開的式(I)的化合物的制備方法包括在大約-40℃至25℃的溫度下，在象三乙胺或吡啶這樣的堿的存在下，在二乙醚或二氯甲烷溶劑中，式RCH2OH的醇與式SO2Cl2的磺酰氯反應(yīng)，制備式RCH2OSO2Cl2的氯代硫酸酯。然后式RCH2OSO2Cl2的氯代硫酸酯在大約-40℃至25℃的溫度下，在二氯甲烷或乙腈溶劑中與式R1NH2的胺反應(yīng)，制備式(I)的化合物。該方法使用二乙醚，二氯甲烷和乙腈溶劑，產(chǎn)生相對低產(chǎn)率的期望的式(I)的終產(chǎn)物。
上面提到的兩篇專利中公開的第三種方法包括在象二氯甲烷或乙腈這樣的溶劑中，使如前所述形成的式RCH2OSO2Cl2的氯代硫酸酯與金屬疊氮化物例如疊氮化鈉反應(yīng)，得到式RCH2OSO3N3的疊氮基硫酸酯。然后通過催化氫化作用將疊氮基硫酸酯還原為其中R1是氫的式I的化合物。
該方法的缺點(diǎn)是當(dāng)操作疊氮化物時(shí)可能發(fā)生爆炸。還有，該方法包含涉及疊氮化物還原為NH2部分的另外的化學(xué)轉(zhuǎn)化作用。
Maryanoff等在US 5,387,700中公開了式(I)的化合物的制備方法，包括在堿存在下，在選自甲苯，叔丁基甲基醚和四氫呋喃的溶劑中，式RCH2OH的醇與磺酰氯反應(yīng)，形成式RCH2OSO2Cl2的氯代硫酸酯中間體。式RCH2OSO2Cl2的氯代硫酸酯在選自四氫呋喃，叔丁基甲基醚和低級鏈烷醇(例如甲醇或乙醇)的溶劑中與式R1NH2的胺反應(yīng)，生成式(I)的化合物。
該方法的一個(gè)缺點(diǎn)在于以間歇式方法制備式(I)的化合物，其中進(jìn)行第一個(gè)反應(yīng)，去除溶劑，分離產(chǎn)物，分離的產(chǎn)物再次溶解于第二溶劑中，然后反應(yīng)生成終產(chǎn)物。這導(dǎo)致要求分離半穩(wěn)定的熱不穩(wěn)定的ROSO2Cl中間體的方法。另外，該方法要求操作多種溶劑和多種溶劑回收方法，用于再循環(huán)和處理，導(dǎo)致該方法成本高并且勞動密集。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供式(I)的化合物的一步制備方法，該方法使用容易獲得的原料，不分離中間體就能進(jìn)行和/或產(chǎn)生相對高產(chǎn)率，從而使得商業(yè)化生產(chǎn)式(I)的化合物。
發(fā)明概述本申請涉及式(I)的化合物的一步制備方法 其中X選自CH2或O；R1選自氫和C1-4烷基；R3，R4，R5和R6各自獨(dú)立地選自氫或低級烷基，當(dāng)X是CH2時(shí)，R5和R6可以是連接成苯環(huán)的烯烴基團(tuán)，并且，當(dāng)X是O時(shí)，R3和R4和/或R5和R6一起可以是下式的亞甲二氧基
其中R7和R8是相同或不同的并且是氫，低級烷基或者是烷基并且連接形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)；包括 在升高的溫度下，在0至大約10％水的存在下，式(II)的化合物與磺酰二胺(也已知是硫酰胺)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(I)的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式(Ia)的化合物的制備方法， 也已知是托吡酯，包括 在升高的溫度下，在0至大約10％水的存在下，式(IIa)的化合物(也已知是雙丙酮果糖或DAF)與磺酰二胺(也已知是硫酰胺)反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ia)的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及根據(jù)這里描述的任何方法制備的化合物。
本發(fā)明的說明是含有藥學(xué)可接受載體和根據(jù)上述任何方法制備的化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的一個(gè)說明是將藥學(xué)可接受載體和根據(jù)上述任何方法制備的化合物混合而制備的藥物組合物。
本發(fā)明的說明是藥物組合物的制備方法，包括將藥學(xué)可接受載體和根據(jù)上述方法制備的化合物混合。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例是根據(jù)上述任何方法制備的化合物在制備用于治療癲癇的藥物中的用途。
本發(fā)明的詳細(xì)說明在本發(fā)明的實(shí)施方案中，式(I)的化合物是托吡酯，式(Ia)的化合物 根據(jù)這里使用的，術(shù)語″雙丙酮果糖″和″DAF″應(yīng)該意思是雙丙酮-β-D-果糖，式(IIa)的化合物 根據(jù)這里使用的，術(shù)語″烷基″，不管是單獨(dú)使用或者作為取代基的一部分，應(yīng)該包括直鏈和支鏈碳鏈。例如，烷基包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，等等。除非另有說明，術(shù)語″低級″當(dāng)與烷基使用時(shí)，應(yīng)該意思是1-4個(gè)碳原子的碳鏈成分。
根據(jù)這里使用的，符號″*″應(yīng)該指立體手性中心的存在。
根據(jù)這里使用的，術(shù)語″升高的溫度″應(yīng)該意思是高于大約90℃的溫度，優(yōu)選大于或等于反應(yīng)混合物溶劑的回流溫度的溫度，更優(yōu)選大約90℃至大約170℃范圍的溫度，更優(yōu)選大約110℃至大約160℃范圍的溫度，更優(yōu)選大約120℃至大約140℃范圍的溫度。
根據(jù)這里使用的，除非另有說明，術(shù)語″在0至大約10％水的存在下″應(yīng)該意思是相對于DAF的摩爾量的水的總摩爾量是0至大約10％的范圍。
根據(jù)這里使用的，術(shù)語″質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑″應(yīng)該意思是在反應(yīng)條件下不產(chǎn)生質(zhì)子的任何有機(jī)溶劑。合適的例子包括但不限于，二甲苯(例如鄰-二甲苯，對-二甲苯，間-二甲苯，或者它們的混合物)，乙基苯，1，3，5-三甲基苯，四氫化萘，吡啶，1-甲基-2-吡咯烷酮，甲苯，4-甲基-2-戊酮，芐腈，二甲基甲酰胺，環(huán)丁砜，二苯醚等等。
這里使用的術(shù)語″受試者″指是治療、觀察或?qū)嶒?yàn)對象的動物，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人。
這里使用的術(shù)語″治療有效量″意思是在研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其他臨床醫(yī)師研究的組織系統(tǒng)，動物或人體內(nèi)引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥劑的量，包括要治療的疾病或病癥癥狀的減輕。
這里使用的術(shù)語″組合物″意在包括含有具體量的具體成分以及從具體量的具體成分的組合直接或間接得到的任何產(chǎn)物的產(chǎn)物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員承認(rèn)式(I)的化合物具有下面星號指示的幾個(gè)立體中心 本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)一步認(rèn)識到，通過試劑的合適的外消旋混合物或立體異構(gòu)體的選擇和取代，本發(fā)明的方法可以用來制備式(I)的化合物的外消旋混合物或者式(I)的化合物的任何立體異構(gòu)體。
本發(fā)明涉及方案1中描述的式(I)的化合物的一步制備方法，
方案1因此，式(II)的合適取代的化合物，通過已知方法制備的已知化合物，與磺酰二胺(也已知是硫酰胺)反應(yīng)，其中磺酰二胺優(yōu)選以大于或等于大約0.9當(dāng)量的量存在；更優(yōu)選地以大約1.5至大約3當(dāng)量范圍的量；更優(yōu)選地以等于至大約2當(dāng)量的量存在。
優(yōu)選在例如象吡啶，4-甲基吡啶，異喹啉，二甲基丁胺，4-二甲基氨基吡啶，4-叔丁基吡啶，咪唑，三丁基胺，二甲基苯甲胺，等等這樣的有機(jī)叔胺這樣的非水性有機(jī)堿；或者象K2CO3，KHCO3，Na2CO3，NaHCO3，等這樣的非水性無機(jī)堿存在下；更優(yōu)選地，在非水性有機(jī)叔胺的存在下；更優(yōu)選在吡啶的存在下進(jìn)行。
其中非水性有機(jī)或無機(jī)堿優(yōu)選以大于大約1當(dāng)量的量存在；更優(yōu)選以大約3至大約6當(dāng)量范圍的量；更優(yōu)選以等于大約4當(dāng)量的量；在0％至大約10％水，優(yōu)選0％至大約5％水，更優(yōu)選0％至大約3％水的存在下；優(yōu)選在下面的溶劑中質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑，例如二甲苯(例如鄰-二甲苯，對-二甲苯，間-二甲苯，或者它們的混合物)，乙基苯，1，3，5-三甲基苯，四氫化萘，吡啶，1-甲基-2-吡咯烷酮，甲苯，4-甲基-2-戊酮，芐腈，二甲基甲酰胺，環(huán)丁砜，二苯醚等等；或者質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑的混合物，例如二苯醚聯(lián)苯二甲苯，技術(shù)級混合二甲苯，等等；更優(yōu)選在鄰-二甲苯，對-二甲苯，間-二甲苯，或者它們的混合物，或者技術(shù)級混合二甲苯中；或者，溶劑可以選自非水性有機(jī)堿，例如有機(jī)叔胺，例如吡啶，4-甲基吡啶，異喹啉，二甲基丁胺，4-二甲基氨基吡啶，4-叔丁基吡啶，咪唑，三丁基胺，二甲基苯甲胺等等；優(yōu)選地，非水性有機(jī)叔胺；更優(yōu)選地，吡啶；或者，當(dāng)式(II)的化合物在非水性有機(jī)堿的存在下反應(yīng)時(shí)，非水性有機(jī)堿可以作為溶劑起作用；在升高的溫度下，優(yōu)選在大約90℃至大約170℃范圍的溫度下；更優(yōu)選在大約110℃至大約160℃范圍的溫度下；更優(yōu)選在大約120℃至大約140℃范圍的溫度下；得到相應(yīng)的式(I)的化合物。
優(yōu)選地，根據(jù)上面方案1所示方法，在不存在任何其他醇(即，除式(II)的化合物的醇)下，式(II)的化合物與磺酰二胺反應(yīng)。
根據(jù)上面方案2所示方法可以制備式(Ia)的化合物。
方案2因此，式(IIa)的化合物，一種也已知是雙丙酮果糖(DAF)的已知化合物，與磺酰二胺(也已知是硫酰胺)反應(yīng)。
其中磺酰二胺優(yōu)選以大于或等于大約0.9當(dāng)量的量存在；更優(yōu)選地以大約1.5至大約3當(dāng)量范圍的量；更優(yōu)選地以等于至大約2當(dāng)量的量存在。
優(yōu)選在例如象吡啶，4-甲基吡啶，異喹啉，二甲基丁胺，4-二甲基氨基吡啶，4-叔丁基吡啶，咪唑，三丁基胺，二甲基苯甲胺，等等這樣的有機(jī)叔胺這樣的非水性有機(jī)堿；或者象K2CO3，KHCO3，Na2CO3，NaHCO3，等這樣的非水性無機(jī)堿存在下；更優(yōu)選地，在非水性有機(jī)叔胺的存在下；更優(yōu)選在吡啶的存在下進(jìn)行。
其中非水性有機(jī)或無機(jī)堿優(yōu)選以大于大約1當(dāng)量的量存在；更優(yōu)選以大約3至大約6當(dāng)量范圍的量；更優(yōu)選以等于大約4當(dāng)量的量；在0％至大約10％水，優(yōu)選0％至大約5％水，更優(yōu)選0％至大約3％水的存在下；
優(yōu)選在下面的溶劑中質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑，例如二甲苯(例如鄰-二甲苯，對-二甲苯，間-二甲苯，或者它們的混合物)，乙基苯，1，3，5-三甲基苯，四氫化萘，吡啶，1-甲基-2-吡咯烷酮，甲苯，4-甲基-2-戊酮，芐腈，二甲基甲酰胺，環(huán)丁砜，二苯醚等等；或者質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑的混合物，例如二苯醚∶聯(lián)苯∶二甲苯，技術(shù)級混合二甲苯，等等；更優(yōu)選在鄰-二甲苯，對-二甲苯，間-二甲苯，或者它們的混合物，或者技術(shù)級混合二甲苯中；或者，溶劑可以選自非水性有機(jī)堿，例如有機(jī)叔胺，例如吡啶，4-甲基吡啶，異喹啉，二甲基丁胺，4-二甲基氨基吡啶，4-叔丁基吡啶，咪唑，三丁基胺，二甲基苯甲胺等等；優(yōu)選地，非水性有機(jī)叔胺；更優(yōu)選地，吡啶；或者，當(dāng)式(II)的化合物在非水性有機(jī)堿的存在下反應(yīng)時(shí)，非水性有機(jī)堿可以作為溶劑起作用；在升高的溫度下，優(yōu)選在大約90℃至大約170℃范圍的溫度下；更優(yōu)選在大約110℃至大約160℃范圍的溫度下；更優(yōu)選在大約120℃至大約140℃范圍的溫度下；得到相應(yīng)的式(Ia)的化合物。
優(yōu)選地，根據(jù)上面方案2所示方法，在不存在任何其他醇(即，除式(IIa)的化合物的醇)下，式(IIa)的化合物與磺酰二胺反應(yīng)。
在本發(fā)明的化合物具有至少一個(gè)手性(或立體)中心情況下，它們因此可能存在對映體?；衔锞哂袃蓚€(gè)或多個(gè)手性(或立體)中心，它們可能另外存在非對映異構(gòu)體。應(yīng)該明白所有這樣的異構(gòu)體及其混合物包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。此外，化合物的一些結(jié)晶形態(tài)可能以多晶型物存在，這也是在本發(fā)明的內(nèi)的。另外，一些化合物可以與水或常見的有機(jī)溶劑形成溶劑化物(即水合物)，這樣的溶劑化物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的制備方法給出立體異構(gòu)體混合物的情況下，通過常規(guī)技術(shù)，例如制備色譜法，可以將這些異構(gòu)體分開?？梢灾苽渫庀w形式的化合物，或者通過對映體特異性合成或者通過拆分，可以制備各種對映異構(gòu)體。通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如通過與選光活性酸，例如(-)-二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸和/或(+)-二-對-甲苯甲酰-L-酒石酸形成鹽，接著分級結(jié)晶并且再生游離堿，形成非對映異構(gòu)體對，可以將化合物拆分成它們的成分對映異構(gòu)體。通過形成非對映異構(gòu)體酯或酰胺，接著進(jìn)行色譜分離并且去除手性輔助物，也可以拆分化合物?；蛘?，可以使用手性HPLC柱拆分化合物。
在制備本發(fā)明的化合物的方法中，保護(hù)所涉及的任何分子上的靈敏性或反應(yīng)性基團(tuán)是必須的和/或期望的。利用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)可以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，例如Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie編著，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中描述的那些。利用本領(lǐng)域公知的方法在適當(dāng)?shù)南旅娴碾A段可以去除保護(hù)基團(tuán)。
下面的實(shí)施例更詳細(xì)地描述了本發(fā)明，并且意在詳細(xì)說明而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例A1第#101-116輪實(shí)驗(yàn)根據(jù)表1所述，向反應(yīng)器中加入DAF，硫酰胺，堿，和溶劑。攪拌下加熱反應(yīng)混合物并且在期望的溫度下保持選定的時(shí)間(根據(jù)表2列出的)。
對于第#101，102，103輪試驗(yàn)，真空下，在41℃下，將混合物分別蒸餾30，35和20分鐘。
將反應(yīng)混合物冷卻至室溫之后用大約50mL的1M NaOH水溶液(對于第#101-108輪試驗(yàn)使用0.3M NaOH水溶液)萃取兩次。使用6MHCl水溶液中和得到的堿性產(chǎn)物溶液。結(jié)晶之后，將產(chǎn)物溶液過濾，在真空下在大約50℃下，將濕的濾餅干燥16-20小時(shí)(對于第#106-107輪試驗(yàn)大約22小時(shí))，得到托吡酯產(chǎn)物。通過HPLC對干燥產(chǎn)物進(jìn)行分析。
第#117-139輪實(shí)驗(yàn)根據(jù)表1所述，向反應(yīng)器中加入DAF，硫酰胺，堿，和溶劑。攪拌下加熱反應(yīng)混合物并且在期望的溫度下保持大約60分鐘(根據(jù)表2列出的)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫之后用大約75mL的1M NaOH水溶液萃取反應(yīng)混合物兩次。使用6M HCl水溶液中和得到的堿性產(chǎn)物溶液。結(jié)晶之后，將產(chǎn)物溶液過濾，在真空下在大約50℃下，將濕的濾餅干燥16-20小時(shí)(對于第#129，134，137輪試驗(yàn)大約24小時(shí)，對于第#126，128，130，131，136輪試驗(yàn)大約48小時(shí))，得到托吡酯產(chǎn)物。預(yù)期第#123，125和135輪試驗(yàn)得到產(chǎn)物，但是由于萃取或結(jié)晶中的困難而放棄。通過HPLC對干燥產(chǎn)物進(jìn)行分析。
根據(jù)下面表1和表2列出的各輪條件完成上述程序。除了上面指出的外，所有輪試驗(yàn)都制備出了托吡酯產(chǎn)物。
表1




表2


實(shí)施例A2第#140-147輪實(shí)驗(yàn)；吡啶堿進(jìn)行八個(gè)試驗(yàn)評價(jià)溶劑體積，反應(yīng)時(shí)間，和反應(yīng)溫度對用雙丙酮果糖(DAF)起始的托吡酯一步合成的聯(lián)合影響。
DAF在1升圓底燒瓶中與硫酰胺，吡啶和選定體積的鄰-二甲苯溶劑(以表3中列出的量)混合。然后將加料的燒瓶浸在選定的外部溫度預(yù)熱油浴中，并且攪拌反應(yīng)混合物并加熱至選定的反應(yīng)溫度，保持選定的時(shí)間，然后從油浴中取出燒瓶并且冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用1MNaOH(75mL部分)萃取兩次。合并水萃取液并且用6M HCl中和，引發(fā)產(chǎn)物結(jié)晶。在所有的情況下，產(chǎn)物沉淀成油狀物。將油狀物攪拌過夜變成可過濾的結(jié)晶。得到的固體在真空下在50℃下干燥16-18小時(shí)。通過HPLC分析干燥的產(chǎn)物。
按照上述程序，用下面表3和4中列出的試驗(yàn)條件進(jìn)行8個(gè)試驗(yàn)。所有輪試驗(yàn)都得到托吡酯產(chǎn)物。
表3

表4

實(shí)施例A3第#148-156輪實(shí)驗(yàn)叔丁基吡啶堿進(jìn)行九個(gè)試驗(yàn)評價(jià)溶劑體積，反應(yīng)時(shí)間，和反應(yīng)溫度對使用4-叔丁基吡啶并且用雙丙酮果糖(DAF)起始的托吡酯一步合成的聯(lián)合影響。
DAF在500毫升圓底燒瓶中與硫酰胺，4-叔丁基吡啶(以表4中列出的量)和40毫升鄰-二甲苯混合。攪拌反應(yīng)混合物并經(jīng)大約19-23分鐘在油浴中加熱至選定的反應(yīng)溫度，反應(yīng)混合物在選定的反應(yīng)溫度下保持選定的時(shí)間，然后快速冷卻至25℃。反應(yīng)混合物用1M NaOH(75mL部分)萃取兩次。合并水萃取液并且用6M HCl中和，引發(fā)產(chǎn)物結(jié)晶。在所有的情況下，產(chǎn)物沉淀成油狀物。將油狀物攪拌過夜變成可過濾的結(jié)晶。結(jié)晶在真空下在50℃下干燥16-18小時(shí)。通過HPLC分析干燥的產(chǎn)物。
按照上述程序，用下面表5和6中列出的試驗(yàn)條件進(jìn)行9個(gè)試驗(yàn)。所有輪試驗(yàn)都得到托吡酯產(chǎn)物。
表5

表6

實(shí)施例A4進(jìn)行多個(gè)試驗(yàn)來評價(jià)溶劑和堿對制備托吡酯的一步方法的影響。試驗(yàn)條件如表7和8中列出的，各輪試驗(yàn)程序如下所述。
第#157，158，160，164-166輪DAF和硫酰胺(以表8中的量)轉(zhuǎn)移給試驗(yàn)試管。然后向DAF/硫酰胺混合物加入選定溶劑和選定堿(以表7中列出的量)。然后將反應(yīng)混合物攪拌并加熱，反應(yīng)混合物在選定溫度(見表8)保持選定時(shí)間(見表8)，然后對上層取樣并且用HPLC分析。
第#159，188-198輪DAF，硫酰胺，鄰-二甲苯和具體量的選定的堿(見表7和8)轉(zhuǎn)移到500mL圓底燒瓶中。然后將反應(yīng)混合物攪拌并加熱，反應(yīng)混合物在油浴中在選定溫度下保持選定時(shí)間(見表8)。反應(yīng)混合物離開熱油浴，冷卻至大約室溫后用1M NaOH(75mL部分)萃取兩次。合并水萃取液并且用6M HCl中和，引發(fā)產(chǎn)物結(jié)晶。得到的固體在真空下在50℃下干燥16-18小時(shí)。通過HPLC分析干燥的產(chǎn)物。
第#161-163輪DAF，硫酰胺，4-甲基吡啶和選定的溶劑(以表7和8中的量)轉(zhuǎn)移到250mL圓底燒瓶中。將燒瓶降低到加熱的油浴中，并且將混合物在選定的保持溫度下攪拌選定的反應(yīng)時(shí)間(見表8)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并且用1M NaOH(75mL部分)萃取兩次。用6M HCl中和水萃取液，然后在室溫下保持過夜，使產(chǎn)物結(jié)晶。過濾得到的結(jié)晶固體，并且在真空下在50℃下干燥16-18小時(shí)。通過HPLC分析產(chǎn)物。
注意雖然預(yù)計(jì)在第#162輪得到產(chǎn)物，但是產(chǎn)物不結(jié)晶，因此不能分析；第#163輪的產(chǎn)物是粘性固體。
第#167-172輪將選定量的選定溶劑(見表7)和吡啶一起(以表7中的量)轉(zhuǎn)移給125mL試驗(yàn)試管，并且將得到的溶液加熱至選定溫度。然后和溶劑轉(zhuǎn)移洗滌液(大約2毫升)一起加入預(yù)先稱重的DAF和硫酰胺(以表8中的量)的混合物。反應(yīng)混合物在選定溫度保持選定時(shí)間(見表8)，然后對上層取樣(一些混合物形成少量暗色第二層)并且用HPLC分析。
第#173輪將DAF，硫酰胺，吡啶和混合的二甲苯(以表7和8中列出的量)轉(zhuǎn)移給在油浴中預(yù)熱(140℃)的1000mL圓底燒瓶中。反應(yīng)混合物在選定的溫度下攪拌90分鐘。燒瓶從油浴上去除，并且將殘余物加熱從反應(yīng)混合物蒸餾大約22克液體。用三份(90mL，30mL，和10mL)的0.35M NaOH萃取反應(yīng)混合物。將1N HCl(50mL)加給含水萃取液，導(dǎo)致油狀物的形成。攪拌混合物，將油狀物轉(zhuǎn)化為可過濾的結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶，用水洗滌，并且在50℃真空烘箱中干燥16小時(shí)。然后通過HPLC分析產(chǎn)物。
第#174-180輪將DAF，硫酰胺，吡啶和選定的溶劑(以表7和8中列出的量)轉(zhuǎn)移給500mL圓底燒瓶中。然后將反應(yīng)混合物加熱并且在油浴中加熱至目標(biāo)溫度。反應(yīng)混合物在大約目標(biāo)溫度下(表8所列)保持選定溫度(見表8)，去除熱油浴并且冷卻至大約室溫。然后根據(jù)需要向反應(yīng)混合物加入水(100mL)和/或其他溶劑(MeOH，0.5M NaOH，或者反應(yīng)溶劑)，得到由兩層澄清液體層構(gòu)成的多相混合物。然后對這兩層進(jìn)行GC分析。
第#181-183輪將DAF，硫酰胺，4-叔丁基吡啶和選定的溶劑(以表7和8中列出的量)轉(zhuǎn)移給500mL圓底燒瓶中。然后將反應(yīng)混合物油浴中加熱并且攪拌下在選定反應(yīng)溫度下加熱選定時(shí)間(見表8)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。然后用合適的溶劑萃取反應(yīng)混合物，得到兩層澄清液體(對于第181輪，萃取溶劑是水(125mL)和混合的二甲苯(25mL)；對于第182輪，萃取溶劑是水(150mL)和甲醇(25mL)；對于第183輪，萃取溶劑是0.3M NaOH(100mL))。對來自兩層的液體樣品進(jìn)行GC分析。
第#184輪將DAF，硫酰胺，二甲基丁胺和1，2，3，4-四氫化萘(以表7和8中列出的量)轉(zhuǎn)移給250mL圓底燒瓶中。將燒瓶在油浴(136℃)中加熱，并且攪拌下在選定反應(yīng)溫度下將混合物攪拌選定時(shí)間(見表8)。將反應(yīng)混合物冷卻至大約室溫。然后用1M NaOH(75mL部分)萃取兩次。用6M HCl中和含水萃取液并且攪拌2小時(shí)使結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶之后在真空烘箱中在52℃下干燥大約17小時(shí)45分鐘。然后通過HPLC分析檢測產(chǎn)物。
第#185-187輪將DAF，硫酰胺，異喹啉和選定的溶劑(以表7和8中列出的量)轉(zhuǎn)移給250mL圓底燒瓶中。然后將反應(yīng)混合物在油浴中加熱，并且攪拌下在選定反應(yīng)溫度下將混合物攪拌選定時(shí)間(見表8)。將反應(yīng)混合物冷卻至大約室溫。然后用1M NaOH(75mL部分)萃取兩次。用6M HCl中和含水萃取液并且在室溫下靜置幾天以有利于結(jié)晶。過濾收集結(jié)晶之后在真空烘箱中在50℃下干燥大約16-18小時(shí)。然后通過HPLC分析檢測干燥的產(chǎn)物。
注意除了這里指明的，所有的試驗(yàn)都得到了托吡酯產(chǎn)物。發(fā)現(xiàn)在第187輪試驗(yàn)萃取中形成乳狀液，雖然預(yù)期是托吡酯產(chǎn)物，但是沒有收集產(chǎn)物。第#187，191，194和197輪試驗(yàn)收集的產(chǎn)品預(yù)期是托吡酯，但是沒有分析。
下面的表7和8列出上述試驗(yàn)程序的運(yùn)行條件。除了所指明的，所有的試驗(yàn)都得到了托吡酯產(chǎn)物。
表7


表8


實(shí)施例A5根據(jù)本發(fā)明的方法制備托吡酯。下面列出的是實(shí)驗(yàn)的試驗(yàn)步驟。下面列出的表9和10詳細(xì)說明了試驗(yàn)條件。
實(shí)驗(yàn)2以下面表9中列出的量向1升反應(yīng)器加DAF，硫酰胺，吡啶，和鄰-二甲苯。將反應(yīng)器加熱至大約155℃夾套溫度，并且在該溫度下保持30分鐘。將反應(yīng)器冷卻至60℃，并且開始真空蒸餾，持續(xù)蒸餾，直到?jīng)]有液體流出。加入1M NaOH將反應(yīng)混合物分層。將底部含水層排干并且轉(zhuǎn)移給分液漏斗。加入1M NaOH進(jìn)一步分層。再次將底部含水層排干并且轉(zhuǎn)移給干凈反應(yīng)器。加入6M HCl將溶液中和至pH7。將結(jié)晶產(chǎn)物過濾后干燥，得到托吡酯。
實(shí)驗(yàn)3-8，19-21以下面表9中列出的量將DAF，硫酰胺，吡啶，和鄰-二甲苯加入1升反應(yīng)器。將反應(yīng)器加熱并且在選定溫度下保持選定時(shí)間(見表10)，然后快速冷卻至65℃。一旦冷卻，施加真空，導(dǎo)致一些量的有機(jī)液體蒸餾出來。蒸餾期間的溫度保持在55℃和75℃之間。蒸餾之后，加入一些量的(0-200毫升)的NaOH(濃度是1M至3.5M)將反應(yīng)混合物分為兩個(gè)分開的相，上面是有機(jī)相，下面是含水相。將底部含水層排干并且轉(zhuǎn)移給干凈反應(yīng)器。加入酸(6M HCl)將反應(yīng)混合物中和至pH7。中和時(shí)產(chǎn)物結(jié)晶，過濾后干燥，得到托吡酯。
實(shí)驗(yàn)9以下面表9中列出的量將DAF，硫酰胺，吡啶，和鄰-二甲苯加入1升反應(yīng)器。將反應(yīng)器加熱至選定溫度。反應(yīng)器在最大溫度下保持選定時(shí)間(見表9和10)，然后快速冷卻至65℃。一旦冷卻，施加真空，導(dǎo)致一些量的有機(jī)液體蒸餾出來。蒸餾期間的溫度保持在55℃和75℃之間。蒸餾之后，加入3.5M的NaOH將反應(yīng)混合物分為兩個(gè)分開的相，上面是有機(jī)相，下面是含水相。將底部含水層排干并且轉(zhuǎn)移給干凈反應(yīng)器。然后向反應(yīng)器加入吡啶(40mL)。加入酸(6M HCl)將反應(yīng)混合物中和至大約pH7。中和時(shí)產(chǎn)物結(jié)晶，然后過濾并干燥，得到托吡酯。
實(shí)驗(yàn)10，15-17以下面表9中列出的量將DAF，硫酰胺，吡啶，和鄰-二甲苯加入1升反應(yīng)器。將反應(yīng)器加熱至選定溫度。反應(yīng)器在選定溫度下保持選定時(shí)間(見表9和10)，然后快速冷卻至65℃。一旦冷卻，加入3.5M的NaOH將反應(yīng)混合物分為兩個(gè)分開的相，上面是有機(jī)相，下面是含水相。將底部含水層排干并且轉(zhuǎn)移給干凈反應(yīng)器。施加真空并加熱以蒸餾含水液體。加入酸(6M HCl)將反應(yīng)混合物中和至大約pH7。如果在中和之后產(chǎn)物不結(jié)晶，則加入另外的水對于第#15輪試驗(yàn)，加入350mL水；對于第#16輪試驗(yàn)，加入390mL水；對于第#17輪試驗(yàn)，加入120mL水。當(dāng)產(chǎn)物結(jié)晶出來后，將其過濾并干燥，得到托吡酯。
實(shí)驗(yàn)11以下面表9中列出的量將DAF，硫酰胺，吡啶，和鄰-二甲苯加入1升反應(yīng)器。將反應(yīng)器加熱至選定溫度，在選定溫度下保持選定時(shí)間(見表9和10)，然后快速冷卻至65℃。一旦冷卻，加入3.5M的NaOH將反應(yīng)混合物分為兩個(gè)分開的相，上面是有機(jī)相，下面是含水相。將底部含水層排干并且轉(zhuǎn)移給干凈反應(yīng)器。施加真空并加熱以蒸餾出一些含水液體。將反應(yīng)器加熱至60℃，并加入酸(6M HCl)將反應(yīng)混合物中和至pH7。將反應(yīng)器冷卻至1.5℃之后加入水，直到產(chǎn)生結(jié)晶。產(chǎn)物結(jié)晶出來后過濾并干燥，得到托吡酯。
實(shí)驗(yàn)12-14以下面表9中列出的量將DAF和硫酰胺加入1升反應(yīng)器中。將反應(yīng)器加熱至選定溫度。反應(yīng)器在選定溫度下保持選定時(shí)間(見表9和10)，然后快速冷卻至大約室溫。一旦冷卻，加入3.5M的NaOH將反應(yīng)混合物分為兩個(gè)分開的相，上面是有機(jī)相，下面是含水相。將底部含水層排干并且轉(zhuǎn)移給干凈反應(yīng)器。加入酸(6M HCl)將反應(yīng)混合物中和至大約pH7。中和時(shí)產(chǎn)物結(jié)晶，然后過濾并干燥，得到托吡酯。
實(shí)驗(yàn)18以下面表9中列出的量將DAF，硫酰胺，吡啶，和鄰-二甲苯加入1升反應(yīng)器。將反應(yīng)器加熱至選定溫度，反應(yīng)器在選定溫度下保持選定時(shí)間(見表9和10)，然后快速冷卻至65℃。一旦冷卻，加入3.5M的NaOH將反應(yīng)混合物分為兩個(gè)分開的相，上面是有機(jī)相，下面是含水相。將底部含水層排干并且轉(zhuǎn)移給干凈反應(yīng)器。施加真空并加熱以蒸餾出大約一半含水液體。將殘留的含水溶液排干并且轉(zhuǎn)移到燒杯中。向干凈的反應(yīng)器加入6M HCl(60毫升)。向反應(yīng)器加入反應(yīng)混合物和另外的6M HCl保持大約pH7。加入水引發(fā)結(jié)晶。產(chǎn)物結(jié)晶出來后過濾并干燥，得到托吡酯。
實(shí)驗(yàn)19以下面表9中列出的量將DAF，硫酰胺和吡啶，和鄰-二甲苯加入1升反應(yīng)器。將反應(yīng)器加熱至選定溫度，反應(yīng)器在選定溫度下保持選定時(shí)間(見表9和10)，然后快速冷卻。一旦冷卻至22℃，加入3.5M的NaOH將反應(yīng)混合物分為兩個(gè)分開的相。將含水層的五分之三排干并且轉(zhuǎn)移給干凈反應(yīng)器。然后加入酸(6M HCl)將反應(yīng)混合物中和至大約pH7。向反應(yīng)混合物加入水100毫升。產(chǎn)物結(jié)晶出來后過濾并干燥，得到托吡酯。
表9


表10


n/r指示記錄所有的溫度范圍或反應(yīng)時(shí)間。
實(shí)施例A6在罐中混合雙丙酮果糖(DAF)(780千克；780千克，第一批和第二批)，吡啶(950.6千克；950.0千克)和二甲苯(1950升；1950升)，并且用硫酰胺(575千克；575千克)將溶液轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器中。通過分步加熱將混合物加熱至128-133℃。更具體地，在80分鐘內(nèi)將混合物從30℃加熱至65℃，然后在60分鐘內(nèi)將混合物從65℃加熱至95℃，接著在60分鐘內(nèi)從95℃加熱至113℃和在85分鐘內(nèi)從113℃加熱至125℃。反應(yīng)器外套溫度升高5℃，經(jīng)30分鐘將批量加熱至128-133℃，然后在該溫度保持30分鐘。然后以每小時(shí)30℃的速度將反應(yīng)混合物冷卻至40℃。然后向混合物加入純水(1243升；1240升)。在加入50％NaOH(436千克；437千克)溶液之前將混合物冷卻至20℃。分開有機(jī)層和含水層(產(chǎn)物層)，并且過濾含水層并轉(zhuǎn)移到另一個(gè)反應(yīng)器。棄除有機(jī)層。向含水混合物加入純水(1400升；1400升)，并且真空下蒸餾殘留的有機(jī)物(吡啶和二甲苯)和水。蒸餾出已知體積(784升；784升)之后停止蒸餾。
加入冰醋酸(214.5千克；224.4千克)將溶液中和至pH7。向混合物加入托吡酯晶種(1.0千克；1.0千克)，并且冷卻至0-5℃，結(jié)晶粗產(chǎn)物托吡酯。將粗制的濕的托吡酯(730千克；803.8千克濕產(chǎn)率)離心并收集。
上述詳細(xì)說明教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，提供了詳細(xì)說明的實(shí)施例，要明白本發(fā)明的實(shí)施包括所有常見的改變，適應(yīng)和/或修飾，這些都在下面的權(quán)利要求書及其同等物范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物的制備方法 其中X選自CH2或O；R1選自氫和C1-4烷基；R3，R4，R5和R6各自獨(dú)立地選自氫或低級烷基，并且當(dāng)X是CH2時(shí)，R5和R6可以是連接成苯環(huán)的烯烴基團(tuán)，并且，當(dāng)X是O時(shí)，R3和R4和/或R5和R6一起可以是下式的亞甲二氧基 其中R7和R8是相同或不同的，并且是氫，低級烷基或者是烷基并且連接形成環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)；包括 在升高的溫度下，在0至大約10％水的存在下，式(II)的化合物與磺酰二胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(I)的化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中式(II)的化合物是雙丙酮果糖。
3.權(quán)利要求2的方法，其中磺酰二胺以大于大約0.9當(dāng)量的量存在。
4.權(quán)利要求3的方法，其中磺酰二胺以等于大約1.5至大約3當(dāng)量的量存在。
5.權(quán)利要求2的方法，其中式(II)的化合物在非水性有機(jī)或無機(jī)堿的存在下與磺酰二胺反應(yīng)。
6.權(quán)利要求5的方法，其中非水性有機(jī)或無機(jī)堿是叔胺堿。
7.權(quán)利要求6的方法，其中叔胺堿是吡啶。
8.權(quán)利要求5的方法，其中非水性有機(jī)或無機(jī)堿以大于大約1當(dāng)量的量存在。
9.權(quán)利要求8的方法，其中非水性有機(jī)或無機(jī)堿以等于大約3至大約5當(dāng)量的量存在。
10.權(quán)利要求2的方法，其中式(II)的化合物在質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑中與磺酰二胺反應(yīng)。
11.權(quán)利要求10的方法，其中質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑是非水性有機(jī)堿。
12.權(quán)利要求11的方法，其中非水性有機(jī)堿是吡啶。
13.權(quán)利要求2的方法，其中升高的溫度在大約90℃至大約170℃范圍內(nèi)。
14.權(quán)利要求13的方法，其中升高的溫度在大約120℃至大約140℃范圍內(nèi)。
15.權(quán)利要求2的方法，其中式(II)的化合物在0至大約3％水的存在下與磺酰二胺反應(yīng)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的方法制備的化合物。
17.式(Ia)的化合物的制備方法， 包括 在升高的溫度下，在0至大約10％水的存在下，式(IIa)的化合物與磺酰二胺反應(yīng)，得到相應(yīng)的式(Ia)的化合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中磺酰二胺以大于大約0.9當(dāng)量的量存在。
19.權(quán)利要求18的方法，其中磺酰二胺以等于大約1.5至大約3當(dāng)量的量存在。
20.權(quán)利要求17的方法，其中式(IIa)的化合物在非水性有機(jī)或無機(jī)堿的存在下與磺酰二胺反應(yīng)。
21.權(quán)利要求20的方法，其中非水性有機(jī)或無機(jī)堿是叔胺堿。
22.權(quán)利要求21的方法，其中叔胺堿是吡啶。
23.權(quán)利要求20的方法，其中非水性有機(jī)或無機(jī)堿以大于大約1當(dāng)量的量存在。
24.權(quán)利要求23的方法，其中非水性有機(jī)或無機(jī)堿以等于大約3至大約5當(dāng)量的量存在。
25.權(quán)利要求17的方法，其中式(IIa)的化合物在質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑中與磺酰二胺反應(yīng)。
26.權(quán)利要求25的方法，其中質(zhì)子惰性有機(jī)溶劑是非水性有機(jī)堿。
27.權(quán)利要求26的方法，其中非水性有機(jī)堿是吡啶。
28.權(quán)利要求17的方法，其中升高的溫度在大約90℃至大約170℃范圍內(nèi)。
29.權(quán)利要求28的方法，其中升高的溫度在大約120℃至大約140℃范圍內(nèi)。
30.權(quán)利要求17的方法，其中式(IIa)的化合物在0至大約3％水的存在下與磺酰二胺反應(yīng)。
31.根據(jù)權(quán)利要求17的方法制備的化合物。
32.含有藥學(xué)可接受載體和根據(jù)權(quán)利要求16的化合物的藥物組合物。
33.通過將藥學(xué)可接受載體和根據(jù)權(quán)利要求16的化合物混合而制備的藥物組合物。
34.一種制備藥物組合物的方法，包括將藥學(xué)可接受載體和根據(jù)權(quán)利要求16的化合物混合。
35.含有藥學(xué)可接受載體和根據(jù)權(quán)利要求31的化合物的藥物組合物。
36.通過將藥學(xué)可接受載體和根據(jù)權(quán)利要求31的化合物混合而制備的藥物組合物。
37.一種制備藥物組合物的方法，包括將藥學(xué)可接受載體和根據(jù)權(quán)利要求31的化合物混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的吡喃果糖氨基磺酸鹽衍生物的一步制備方法，其中X，R
文檔編號C07H5/06GK1756760SQ200480005710
公開日2006年4月5日 申請日期2004年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月4日
發(fā)明者J·E·伯克納, S·鄧肯, J·米爾斯 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司