專利名稱：從n－芐基鄰苯二甲酰亞胺制備1,1,3,3－四烷基異吲哚啉的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備異吲哚啉衍生物，特別是具有如下通式(I)的1，1，3，3-四烷基衍生物的方法 其中R基團(tuán)表示含1至8個碳原子的(異)烷基。
取代的異吲哚啉可以具有許多令人感興趣的應(yīng)用，例如，在顏料或自由基反應(yīng)引發(fā)劑的合成中作為中間體。為此，異吲哚啉的合成已成為眾多研究和探索的主題。
特別地，關(guān)于四烷基異吲哚啉的合成，例如已經(jīng)通過二炔丙基胺和乙炔在基于鎳的催化劑(G.P.Chiusoli，L.Pallini，G.Terenghi，″Transition Metal Chemistry″1983，8，189)或基于鈷的催化劑(G.P.Chiusoli，L.Pallini，G.Terenghi，″Transition MetalChemistry″1984，9，360)存在下的環(huán)二聚制備了這些化合物。
四烷基異吲哚啉還通過二炔丙基胺在基于鈀的催化劑存在下的碳基化反應(yīng)而制備。反應(yīng)形成了環(huán)戊二烯酮中間體，該中間體與乙烯反應(yīng)形成加合物，該加合物隨后又被脫羰基化和芳構(gòu)化，由此得到需要的四烷基異吲哚啉(G.P.Chiusoli，M.Costa，S.ReVerberi，G.Salerno，M.G.Terenghi，″Gazzetta Chimica Italiana″1987，117，695)。然而，由于需要制備用作原料的二炔丙基胺，這些合成方法是危險(xiǎn)的。
有很大實(shí)際興趣的是由Rizzardo及其合作者所提出的合成方法，該合成方法包括N-芐基鄰苯二甲酰亞胺與格氏試劑的反應(yīng)作為第一步驟。由Rizzardo所描述的唯一實(shí)例是1，1，3，3-四甲基異吲哚啉的合成，并且在該例中，從甲基碘和鎂(分別為6和6.25當(dāng)量)開始制備格氏試劑，首先乙醚使用接著使用甲苯作為溶劑，在回流溫度下4小時后，以37％的收率得到了中間體N-芐基-1，1，3，3-四甲基異吲哚啉。
然后在5％鈀/碳催化劑存在下，在冰醋酸中用氫處理N-芐基-1，1，3，3-四甲基異吲哚啉。在室溫和等于4個大氣壓的氫氣壓力下反應(yīng)3小時后，以96％的收率得到1，1，3，3-四甲基異吲哚啉(I，R＝CH3)(P.G.Griffiths，G.Moad，E.Rizzardo，D.H.Solomon，″AustralianJournal of Chemistry″1983，36，397)。
而且在該情況下，盡管N-芐基鄰苯二甲酰亞胺不是市售的原料，但它可以容易和快速地制備，例如通過用芐基溴或芐基氯處理鄰苯二甲酰亞胺的鉀鹽，或者通過鄰苯二甲酸酐與芐胺的反應(yīng)。但是，Rizzardo及其合作者的方法有兩個主要的缺點(diǎn)1.由于對安全問題的新的注意及源于此的新的更加嚴(yán)格的法規(guī)，一度被廣泛采用的乙醚的使用目前因?yàn)槠涓叨鹊囊兹夹院腿菀桩a(chǎn)生過氧化物(過氧化物又產(chǎn)生爆炸的危險(xiǎn))而產(chǎn)生了明顯的問題；2.雖然在第二段中所施加的氫氣壓力較低，但它明顯要求使用適宜于在壓力下操作的設(shè)備，因此它導(dǎo)致了更復(fù)雜的處理，并且如果沒有所述的設(shè)備，它將導(dǎo)致成本增加。
本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，可以按照一種比迄今為止所描述的那些方法明顯更簡單并且解決了與那些方法相關(guān)的問題的方法來制備1，1，3，3-四烷基異吲哚啉。
這種在所公開的權(quán)利要求中描述的改進(jìn)方法使用N-芐基鄰苯二甲酰亞胺作為原料，如上面提到的，N-芐基鄰苯二甲酰亞胺可以容易和快速地例如通過用芐基鹵如芐基溴或芐基氯處理鄰苯二甲酰亞胺的堿性鹽(例如鉀鹽)制備(收率分別為65和57％)，或者，并且優(yōu)選地，通過鄰苯二甲酸酐與芐胺的反應(yīng)來制備(收率為95％)。
通過用在甲基叔丁基醚中從鎂和烷基鹵化物制備的格氏試劑處理，N-芐基鄰苯二甲酰亞胺由此被轉(zhuǎn)變?yōu)镹-芐基-1，1，3，3-四烷基異吲哚啉。
可以使用的烷基鹵化物是碘化物，還有溴化物和氯化物。它們通常與鎂等摩爾量地使用，或在稍微過量(最高10％，但優(yōu)選3至9％)的任意一種試劑存在下使用。
再有，根據(jù)所選鹵化物和/或由此產(chǎn)生的格氏試劑的更高或更低的活性，烷基鹵化物/N-芐基鄰苯二甲酰亞胺的摩爾比可以為4至10，并可以每次進(jìn)行優(yōu)化。最佳的結(jié)果通常采用5至9的比例得到。
溶劑的選擇是特別重要的。實(shí)際上眾所周知，格氏試劑是在醚中制備的。但是，如果與N-芐基鄰苯二甲酰亞胺的反應(yīng)是在醚存在下進(jìn)行的，那么該反應(yīng)不能完成，而是停止在含羥基的中間體產(chǎn)物。因此，需要在醚中制備格氏試劑，并隨后在另一種具有更高沸點(diǎn)的溶劑(通常為芳香族溶劑如甲苯)中使用格氏試劑醚可以然后在反應(yīng)期間通過蒸餾被除去，這樣，反應(yīng)被完成，給出了要求的產(chǎn)物。這種要求使得通常用于制備格氏試劑的很多醚都不能使用，例如丁醚([n-C4H9]2O，沸點(diǎn)為142-143℃)，或butyl diglime([n-C4H9OCH2CH2]2O，沸點(diǎn)為256℃)。雖然四氫呋喃被廣泛用于格氏試劑的制備中，但令人驚訝地，它在N-芐基鄰苯二甲酰亞胺的四烷基化反應(yīng)中給出較低的收率。另一方面，甲基叔丁基醚是優(yōu)異的溶劑，因?yàn)楸M管與乙醚相比它明顯不易揮發(fā)，但它具有可以接受的沸點(diǎn)(55-56℃)，且不導(dǎo)致過氧化物的形成。
在合成的最后階段，在基于5％鈀/碳的催化劑存在下，在冰醋酸中用氫處理N-芐基-1，1，3，3-四烷基異吲哚啉。現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，不僅可以在室溫和大氣壓下進(jìn)行該反應(yīng)，而且更劇烈的條件和甚至過度延長的反應(yīng)時間導(dǎo)致收率的降低，原因可能是連續(xù)反應(yīng)的活化。因此可以進(jìn)行整個合成而不需要借助于能夠在壓力下操作的設(shè)備。
因此，作為本發(fā)明目的的所述方法具有其它的優(yōu)點(diǎn)，例如在某些情況下可以只使用5當(dāng)量的格氏試劑。
借助于以下的實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，提供這些實(shí)施例只是為了舉例說明的目的，并不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1(1，1，3，3-四甲基異吲哚啉的合成)a)N-芐基-1，1，3，3-四甲基異吲哚啉的合成 在惰性氣氛中，向反應(yīng)器中加入5.9克(0.24摩爾)鎂屑和50毫升無水甲基叔丁基醚，然后以維持溶劑在回流溫度的速度滴加稀釋在100毫升無水甲基叔丁基醚中的16毫升(36.5克；0.26摩爾)甲基碘。在加料結(jié)束后，加熱混合物以再保持回流30分鐘，然后以維持80℃溫度的速度加入11.8克(0.05摩爾)N-芐基鄰苯二甲酰亞胺在150毫升無水甲苯中的溶液。同時通過蒸餾除去甲基叔丁基醚。在加料結(jié)束后，完成醚的脫除，并將混合物加熱至回流溫度(約110℃)，隨后在此溫度下再攪拌4小時。一旦證實(shí)底物完全轉(zhuǎn)化(借助于GC和TLC)，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入石油醚，將所述混合物在空氣中攪拌2小時(在此期間所述溶液變?yōu)樽仙?，然后在硅藻土上過濾，用石油醚洗脫。從濾液(黃色)中減壓脫除溶劑，并用堿性的氧化鋁柱(活性1)純化所得的殘余物，用99∶1的石油醚/乙酸乙酯洗脫。
得到了氣相色譜標(biāo)定等于82％的4.5克中間體N-芐基-1，1，3，3-四甲基異吲哚啉(0.014摩爾；收率28％)。
b)1，1，3，3-四甲基異吲哚啉的合成 在惰性環(huán)境中，將80毫升冰醋酸、4.5克82％的N-芐基-1，1，3，3-四甲基異吲哚啉(0.014摩爾)和0.8克5％鈀/碳加入玻璃反應(yīng)器中。將反應(yīng)器置于氫氣氣氛中，并在環(huán)境壓力和室溫下攪拌混合物3小時，此后，借助于GC和TLC證實(shí)底物完全轉(zhuǎn)化。在硅藻土上過濾反應(yīng)混合物，并用醋酸洗滌。通過減壓蒸餾來脫除醋酸，得到油性殘余物，向其中加入水。然后用乙醚洗滌該溶液，并用10％的氫氧化鈉水溶液將所述水溶液堿化至pH 9。用乙醚萃取產(chǎn)物，將萃取液合并到一起，在無水硫酸鈉上使其酸酐化，并過濾，然后減壓脫除溶劑，由此得到氣相色譜標(biāo)定為84％的1，1，3，3-四甲基異吲哚啉2.5克(0.012摩爾；收率86％)。
實(shí)施例2(1，1，3，3-四乙基異吲哚啉的合成)a)N-芐基-1，1，3，3-四乙基異吲哚啉的合成 在惰性環(huán)境中，向反應(yīng)器中加入8.75克(0.36摩爾)鎂屑、20毫升的無水甲基叔丁基醚和2滴二溴乙烷。然后以維持溶劑在回流溫度的速度滴加稀釋在100毫升無水甲基叔丁基醚中的26.5毫升(38.7克；0.36摩爾)溴乙烷。在加料結(jié)束后，大多數(shù)的甲基叔丁基醚被蒸發(fā)，然后以使溫度達(dá)到并維持在80℃的速度加入10克N-芐基鄰苯二甲酰亞胺(0.042摩爾)在250毫升無水甲苯中的溶液。同時通過蒸餾脫除殘留的甲基叔丁基醚。在加料結(jié)束后，完成醚的脫除，并將混合物升高至回流溫度(約110℃)，隨后在此溫度下再攪拌4小時。一旦證實(shí)底物完全轉(zhuǎn)化(借助于GC)，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入石油醚，在空氣中攪拌所述混合物2小時(在此期間所述溶液變?yōu)樽仙?，并然后在硅藻土上過濾，用石油醚洗脫。用水洗滌所得的濾液，直到洗滌液為中性，然后在硫酸鈉上使其酸酐化，過濾并干燥。得到了紅色的油狀物，該油狀物在堿性的氧化鋁柱(活性1)上被純化，用石油醚洗脫。
得到了氣相色譜標(biāo)定為90％的5.5克中間體N-芐基-1，1，3，3-四乙基異吲哚啉(0.0154摩爾；收率37％)。
b)1，1，3，3-四乙基異吲哚啉的合成 在惰性環(huán)境中，將100毫升冰醋酸、5.5克90％的N-芐基-1，1，3，3-四乙基異吲哚啉(0.0154摩爾)和1克5％鈀/碳加入玻璃反應(yīng)器中。將反應(yīng)器置于氫氣氣氛中，并在環(huán)境壓力和室溫下攪拌混合物3小時，此后，借助于GC和TLC證實(shí)底物完全轉(zhuǎn)化。在硅藻土上過濾反應(yīng)混合物，并用醋酸洗滌。通過減壓蒸餾來脫除醋酸，得到油性殘余物，向其中加入水。然后用10％的氫氧化鈉水溶液將所述溶液堿化至pH 9。用乙醚萃取產(chǎn)物，將萃取液合并到一起，在無水硫酸鈉上使其酸酐化，并過濾，然后減壓脫除溶劑，由此得到氣相色譜標(biāo)定為88％的3.9克1，1，3，3-四乙基異吲哚啉(0.0148摩爾；收率96％)。
權(quán)利要求
1.一種制備具有如下通式(I)的異吲哚啉的1，1，3，3-四烷基衍生物的方法 其中R基團(tuán)表示含1至8個碳原子的(異)烷基，該方法包括a.通過在芳香族溶劑中用格氏試劑處理N-芐基鄰苯二甲酰亞胺來制備中間體N-芐基-1，1，3，3-四烷基異吲哚啉，所述格氏試劑是在甲基叔丁基醚中從鎂和烷基鹵化物制備的；b.在步驟(a)的反應(yīng)過程中連續(xù)蒸餾所述的甲基叔丁基醚溶劑；c.使來自步驟(b)的中間體N-芐基-1，1，3，3-四烷基異吲哚啉在氫氣和負(fù)載的鈀催化劑存在下，在室溫和大氣壓下經(jīng)受氫解；d.回收具有通式(I)的最終產(chǎn)物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的N-芐基鄰苯二甲酰亞胺由鄰苯二甲酰亞胺的堿性鹽與芐基鹵制備。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述的N-芐基鄰苯二甲酰亞胺由鄰苯二甲酸酐與芐胺的反應(yīng)制備。
4.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中所述烷基鹵化物以相對于鎂最高過量10％的量使用。
5.權(quán)利要求1、2或3的方法，其中所述鎂以相對于烷基鹵化物最高過量10％的量使用。
6.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其中烷基鹵化物/N-芐基鄰苯二甲酰亞胺的摩爾比為4至10。
7.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其中步驟(a)的芳香族溶劑為甲苯。
8.前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的方法，其中氫解催化劑由負(fù)載在炭上的鈀組成。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備異吲哚啉的1,1,3,3－四烷基衍生物的方法，該方法包括通過用在甲基叔丁基醚中從鎂和烷基鹵化物制備的格氏試劑處理，將N－芐基鄰苯二甲酰亞胺轉(zhuǎn)變?yōu)镹－芐基－1,1,3,3－四烷基異吲哚啉，和使所得的中間體在氫和基于負(fù)載的鈀的催化劑存在下經(jīng)受氫解反應(yīng)。
文檔編號C07D209/44GK1756742SQ200480005801
公開日2006年4月5日 申請日期2004年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月4日
發(fā)明者M·卡爾達(dá)拉羅, R·波, M·里奇, G·斯基姆佩爾那, N·卡爾迪 申請人:波利瑪利歐洲股份公司