專利名稱：用作5－h(huán)t的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的四氫異喹啉和異喹啉化合物，其相關(guān)的組合物、其作為治療劑的使用方法及其制備方法。
神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)是腦中主要的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)，其作用通過稱為5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的多種受體家族介導(dǎo)?；谀X中5-HT6受體mRNA的高水平，據(jù)稱5-HT6受體可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的病理學(xué)和治療中起作用。具體而言，已確定5-HT6選擇性配體可能用于治療某些CNS病癥，如帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮癥、抑郁癥、躁郁癥、精神病、癲癇、強(qiáng)迫癥、偏頭痛、阿爾茨海默病(增強(qiáng)認(rèn)知記憶)、睡眠障礙、進(jìn)食障礙如食欲缺乏和食欲過盛、驚恐發(fā)作、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、注意力缺陷癥(ADD)、濫用藥物如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮雜類引起的戒斷綜合征、精神分裂癥，以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭損傷相關(guān)的病癥如腦積水。還預(yù)計(jì)所述化合物可用于治療某些胃腸(GI)病癥如功能性腸病。參見例如B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120頁、D.R.Sibley等，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327、A.J.Sleight等，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等，Serotonin ID Research Alert，1997，2(3)，115-8。
盡管已經(jīng)公開了一些5-HT6調(diào)節(jié)劑，但仍然需要用于調(diào)節(jié)5-HT6的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是(i)下式化合物或其可藥用鹽或前體藥物 其中n為0到3；
X為-CRaRb-或-C(O)-，其中Ra和Rb相互獨(dú)立地為氫或烷基；---是一個(gè)任選的鍵；當(dāng)X為-CRaRb-時(shí)Y為-SO2-并且當(dāng)X為-C(O)-時(shí)Y為-(CRcRd)p-，其中p為1到3并且Rc和Rd相互獨(dú)立地為氫或烷基；每個(gè)R1獨(dú)立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、雜烷基、羥基、硝基、烷氧基、氰基、-S(O)q-Re、-NReRf、-C(＝O)-NReRf、-SO2-NReRf、-N(Re)-C(＝O)-Rf或-C(＝O)Re，其中q為0到2并且Re和Rf相互獨(dú)立地為氫或烷基；R2為芳基、雜芳基或環(huán)烷基；R3和R4相互獨(dú)立地為氫或烷基；并且R5在異喹啉環(huán)系統(tǒng)的5-或6-位并且如下式所示 其中Z為-N-或-CH-；r為1到3；并且R6、R7、R8、R9和R10相互獨(dú)立地為氫或烷基。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是(ii)(i)的化合物，其中所述化合物為下式化合物 或其可藥用鹽或前體藥物，其中n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、---、X和Y如(i)中所定義。
(iii)(ii)的化合物，其中所述化合物為下式化合物 或其可藥用鹽或前體藥物，其中X為-CHRa-或-C(O)-，其中Ra為氫或烷基；----是一個(gè)任選的鍵；當(dāng)X為-CHRa-時(shí)Y為-SO2-并且當(dāng)X為-C(O)-時(shí)Y為-CH2-，R2為未取代的或被取代基取代的芳基，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、酰基氨基、單-烷基氨基、二-烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、脲、酰氨基、鏈烷磺?；?COR(其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0到5的整數(shù)，R′和R″獨(dú)立地為氫或烷基，并且R為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRa′Rb′(其中n是0到5的整數(shù)，R′和R″獨(dú)立地為氫或烷基，并且Ra′和Rb′各自獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基；且R10為氫或烷基。
(iv)(iii)的化合物，其中所述化合物為下式化合物
或其可藥用鹽或前體藥物，其中R2、R10、---和Ra如(iii)中所定義。
(v)(iii)的化合物，其中所述化合物為下式化合物 或其可藥用鹽或前體藥物，其中R2、R10、---、Rc和Rd如(iii)中所定義。
(vi)(iv)的化合物，其中R2為未取代的或被(iii)中所述的取代基取代的苯基或萘基。
(vii)(vi)的化合物，其中R2選自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲磺酰基苯基、4-酰氨基苯基、4-脲基苯基、3，5-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2，5-二甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、萘-1-基、萘-2-基或喹啉-8-基。
(viii)(iv)的化合物，其中R10為氫或甲基。
(ix)(iv)的化合物，其中所述化合物選自2-苯磺?；?5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-苯磺?；?5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(4-氟-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(3-氟-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(3，5-二氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(3，5-雙-三氟甲基-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；
2-(2，5-二甲氧基-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(2-氟-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(2-氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(3-氯-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(3-甲基-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(2，3-二氯-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(2-氯-4-氟-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(2，5-二氯-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(萘-1-磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(萘-2-磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(2-甲磺酰基-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉；3-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺?；?-苯甲酰胺；[2-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺?；?-苯基]-脲；和8-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺?；?-喹啉。
(x)(v)的化合物，其中R2為苯基；并且R10為氫或甲基。
(xi)(v)的化合物，其中所述化合物選自2-芐基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；和2-芐基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3，4-2氫-2H-異喹啉-1-酮。
(xii)制備下式化合物的方法 其中n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10和Ra如(i)中所定義，包括
將下式化合物 其中n、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10和Ra如(i)中所定義，與式R2-SO2-G的磺酰基鹵化物反應(yīng)，其中R2如權(quán)利要求1所定義并且G為鹵素。
(xiii)制備下式化合物的方法 其中n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、Rc和Rd如(i)中所定義，包括還原下式化合物 其中n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、Rc和Rd如(i)中所定義。
(xiv)通過(xii)或(xiii)的方法制備的權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽。
(xv)用于治療疾病的藥物組合物，含有治療有效量的至少一種(i)至(xi)任一項(xiàng)所述的式I化合物或其可藥用鹽與一種或多種可藥用載體的混合物。
(xvi)用作藥物的權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽。
(xvii)一種或多種權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防可通過5-HT6激動(dòng)劑緩解的疾病狀態(tài)的藥物中的應(yīng)用。
(xviii)(xii)的應(yīng)用，其中所述疾病狀態(tài)包括CNS疾病。
(xix)(xviii)的應(yīng)用，其中所述疾病狀態(tài)選自精神病、精神分裂癥、躁郁癥、神經(jīng)病學(xué)疾病、記憶力障礙、注意力缺陷癥、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默病和亨廷頓舞蹈病。
(xx)(xvii)的應(yīng)用，其中所述疾病狀態(tài)包括胃腸道疾病。
除非另外說明，本申請(qǐng)、包括說明書和權(quán)利要求中使用的下列術(shù)語具有下文給出的定義。必須注意的是，在說明書以及所附的權(quán)利要求中，單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)狀態(tài)，除非在上下文中另外進(jìn)行了清楚地說明。
“激動(dòng)劑”是指增強(qiáng)另一種化合物或受體位點(diǎn)活性的化合物。
“烷基”意指僅由碳和氫原子組成、含1至12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈飽和烴部分。“低級(jí)烷基”是指1至6個(gè)碳原子的烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亞烷基”意指1至6個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴基或3至6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
“烷氧基”意指式-OR的部分，其中R為本文所定義的烷基部分。烷氧基部分的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“拮抗劑”是指可減弱或阻止另一種化合物或受體位點(diǎn)的作用的化合物。
“芳基”是指由單-、雙-或三環(huán)芳香環(huán)構(gòu)成的單價(jià)環(huán)芳烴部分。芳基可以如文中所述任選地被取代。芳基部分的例子包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、薁基、氧二苯基、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺?；?、二苯基亞異丙基基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，包括其部分氫化的衍生物。
可互換使用的“芳基烷基”和“芳烷基”是指基團(tuán)-RaRb，其中Ra為亞烷基并且Rb為本文所定義的芳基；例如芐基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的實(shí)例。
“環(huán)烷基”意指由單-或雙環(huán)組成的單價(jià)飽和碳環(huán)部分。環(huán)烷基可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，除非另外說明，否則其中每個(gè)取代基獨(dú)立地為羥基、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環(huán)烷基部分的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分飽和的衍生物如環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。
“環(huán)烷基烷基”是指式-R′-R″的部分，其中R′為亞烷基并且R″為本文所定義的環(huán)烷基。
“雜烷基”是指本文定義的烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子被取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0-2的整數(shù))，應(yīng)當(dāng)理解，雜烷基的連接點(diǎn)是碳原子，其中Ra為氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc各自獨(dú)立地為氫、酰基、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；并且當(dāng)n為0時(shí)，Rd為氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基并且當(dāng)n為1或2時(shí)，Rd為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、?；被?、單烷基氨基或二烷基氨基。典型的實(shí)例包括但不限于2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺?；一?、氨基磺?；⒓谆被酋；谆⒓谆被酋；一?、甲基氨基磺?；?。
“雜芳基”是指含有至少一個(gè)芳環(huán)的5-12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基，其中所述芳環(huán)含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子為C，應(yīng)當(dāng)理解，雜芳基的連接點(diǎn)在芳環(huán)上。雜芳基環(huán)可以如文中所述任選地被取代。雜芳基部分的實(shí)例包括但不限于咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜基、二氮雜基、吖啶基等，包括其部分氫化的衍生物。
可互換使用的術(shù)語“鹵代”和“鹵素”是指取代基氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”是指本文定義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫被相同或不同的鹵素替代。鹵代烷基的實(shí)例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“雜環(huán)氨基”是指其中至少一個(gè)環(huán)原子為N、NH或N-烷基并且其余的環(huán)原子形成亞烷基的飽和環(huán)。
“雜環(huán)基”是指單價(jià)飽和部分，由1-3個(gè)環(huán)組成，含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)雜原子(選自氮、氧或硫)。雜環(huán)基環(huán)可以如文中所述任選地被取代。雜環(huán)基部分的實(shí)例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環(huán)基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并azolylidinyl、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等，包括其部分飽和的衍生物。
當(dāng)與“芳基”、“苯基”、“萘基”、“雜芳基”或“雜環(huán)基”結(jié)合使用時(shí)，“任選取代的”是指任選地被1-4個(gè)取代基，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基獨(dú)立地取代的芳基、苯基、萘基、雜芳基或雜環(huán)基，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、?；被?、單-烷基氨基、二-烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、脲、酰氨基、鏈烷磺酰基、-COR(其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0到5的整數(shù)，R′和R″獨(dú)立地為氫或烷基，并且R為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRa′Rb′(其中n是0到5的整數(shù)，R′和R″獨(dú)立地為氫或烷基并且Ra′和Rb″各自獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基。
“離去基團(tuán)”意指具有合成有機(jī)化學(xué)中通常與之相關(guān)的含義的基團(tuán)，即在取代反應(yīng)條件下可被置換的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于鹵素、鏈烷-或亞芳基磺?；趸缂谆酋；趸⒁一酋；趸?、甲硫基、苯磺?；趸?、甲苯磺?；趸?，以及噻吩基氧基、二鹵代膦酰基氧基、任選地被取代的芐氧基、異丙氧基、酰氧基等。
“調(diào)節(jié)劑”是指與靶相互作用的分子。該相互作用包括但不限于本文定義的激動(dòng)劑、拮抗劑等。
“任選的”或“任選地”意指之后所描述的事件或條件可以但不是必須發(fā)生，并且該描述包括其中所述的事件或條件發(fā)生的情況和其中所述的事件或條件不發(fā)生的情況。
“疾病狀態(tài)”意指任何疾病、病癥、癥狀或適應(yīng)癥。
“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”意指在與之相關(guān)的所述反應(yīng)條件下為惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非作出相反的說明，否則本發(fā)明的反應(yīng)中所用的溶劑均為惰性溶劑。
“可藥用”意指可用于制備通常安全、無毒并且不具有生物學(xué)上或其它方面不希望的性質(zhì)的藥物組合物，并且其含義包括對(duì)于獸以及人藥物用途是可接受的。
化合物的“可藥用鹽”是指本文所定義的可藥用的且具有所期望的母體化合物藥理學(xué)活性的鹽。這些鹽包括
與無機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述的無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述的有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子、或者被鋁離子替代時(shí)；或者與有機(jī)或無機(jī)堿配位時(shí)所形成的鹽。可接受的有機(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等?？山邮艿臒o機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優(yōu)選的可藥用鹽為由乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。
應(yīng)當(dāng)理解所有對(duì)可藥用鹽的提及均包括相同酸加成鹽的本文所定義的溶劑加成形式(溶劑化物)或晶體形式(多晶型物)。
本文中可互換使用的術(shù)語“前體藥物”和“前藥”是指，當(dāng)所述前體藥物給予哺乳動(dòng)物個(gè)體時(shí)，可在體內(nèi)釋放式I的活性母體藥物的任何化合物。式I化合物的前體藥物通過以可在體內(nèi)裂解以便釋放母體化合物的修飾方式修飾式I化合物的一個(gè)或多個(gè)功能基來制備。前體藥物包括其中式I化合物中的羥基、氨基或巰基與可在體內(nèi)裂解分別再產(chǎn)生游離羥基、氨基或巰基的任何基團(tuán)結(jié)合的式I化合物。前體藥物的實(shí)例包括但不限于式I化合物中羥基功能基的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)；氨基功能基的N-?；苌?例如N-乙?；?、N-Mannich堿、Schiff堿和烯胺酮；式I化合物中的酮和醛功能基的肟、縮醛、縮酮和烯醇酯等，參見Bundegaard，H.“藥物前體的設(shè)計(jì)”，p1-92，Elesevier，New York-Oxford(1985)等。
“保護(hù)基”意指可在多官能團(tuán)化合物中選擇性阻斷一個(gè)反應(yīng)位點(diǎn)從而使化學(xué)反應(yīng)可以選擇性地在另一個(gè)未受保護(hù)的反應(yīng)位點(diǎn)進(jìn)行的基團(tuán)，其具有合成化學(xué)中通常與之相關(guān)的含義。本發(fā)明的一些方法依靠保護(hù)基阻斷反應(yīng)物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，術(shù)語“氨基保護(hù)基”和“氮保護(hù)基”在本文可互換使用，是指那些旨在在合成方法中保護(hù)氮原子不發(fā)生不期望的反應(yīng)的有機(jī)基團(tuán)。舉例性的氮保護(hù)基包括但不限于三氟乙?；?、乙酰氨基、芐基(Bn)、芐氧基羰基(苯甲氧甲?；?，CBZ)、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道如何選擇易于離去并且能夠經(jīng)受住隨后的反應(yīng)的基團(tuán)。
“溶劑化物”意指含有化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物傾向于在晶體固體形態(tài)中捕獲固定摩爾比的溶劑分子，從而形成溶劑化物。如果溶劑為水，則形成的溶劑化物為水合物，當(dāng)溶劑為醇時(shí)，形成的溶劑化物為醇合物。水合物是通過一個(gè)或多個(gè)水分子與一種水在其中可保持其分子態(tài)如H2O的物質(zhì)組合而形成的，所述組合能夠形成一種或多種水合物。
“個(gè)體”指哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物指哺乳動(dòng)物綱的任一成員，包括但不僅限于人類、非人類靈長(zhǎng)類例如黑猩猩屬和其它猿類和猴種；耕畜例如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜例如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物包括嚙齒動(dòng)物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不僅限于鳥類等。“個(gè)體”不指特別的年齡或性別。
“治療有效量”意指當(dāng)施用于個(gè)體用于治療疾病狀態(tài)時(shí)足以實(shí)現(xiàn)對(duì)該疾病狀態(tài)的所述治療的化合物量?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)化合物、所治療的疾病狀態(tài)、所治療的疾病的嚴(yán)重性、個(gè)體的年齡和相對(duì)健康狀況、施用途徑和形式、主治的醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)執(zhí)業(yè)人員的判斷以及其它因素而改變。
當(dāng)提及變量時(shí)，術(shù)語“以上所定義的”和“本文所定義的”包括變量的寬的定義以及如果存在，優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的定義。
“治療”疾病狀態(tài)包括(i)預(yù)防疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)的臨床癥狀不在可能暴露于或傾向于罹患該疾病狀態(tài)但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)出該疾病狀態(tài)的癥狀的個(gè)體中發(fā)展。
(ii)抑制疾病狀態(tài)，即，阻礙疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展，或
(iii)減輕疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)或其臨床癥狀暫時(shí)或永久性消退。
當(dāng)提及化學(xué)反應(yīng)時(shí)，術(shù)語“處理”、“接觸”和“反應(yīng)”意指在適宜的條件下加入或混合兩種或更多種試劑以產(chǎn)生所示的和/或所期望的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解產(chǎn)生所示的和/或所期望的產(chǎn)物的反應(yīng)并不必然由最初加入的兩種試劑的組合直接產(chǎn)生，即，可以存在一種或多種在最終導(dǎo)致所示的和/或所期望的產(chǎn)物形成的混合物中生成的中間體。
一般而言，本申請(qǐng)中所用的命名法基于AUTONOMTM4.0版，一種用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。為了方便起見，本文中所述的代表性異喹啉化合物的IUPAC位置編號(hào)顯示如下 本文中所示化學(xué)結(jié)構(gòu)式使用ISIS2.2版繪制。在本文的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，碳、氮或氧原子上的任何空化合價(jià)應(yīng)被理解為表示存在氫。
本發(fā)明提供式I化合物及其可藥用鹽或其前體藥物 其中n為0到3；優(yōu)選m是0或1；X為-CRaRb-或-C(O)-，其中Ra和Rb相互獨(dú)立地為氫或烷基；優(yōu)選X為-CRaRb-并且Ra和Rb是氫；----是一個(gè)任選的鍵；當(dāng)X為-CRaRb-時(shí)，Y為-SO2-并且當(dāng)X為-C(O)-時(shí)，Y為-(CRcRd)p-，其中p為1到3并且Rc和Rd相互獨(dú)立地為氫或烷基；優(yōu)選p是1并且Rc和Rd是氫；每個(gè)R1獨(dú)立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、雜烷基、羥基、硝基、烷氧基、氰基、-S(O)q-Re、-NReRf、-C(＝O)-NReRf、-SO2-NReRf、-N(Re)-C(＝O)-Rf或-C(＝O)Re，其中q為0到2并且Re和Rf相互獨(dú)立地為氫或烷基；優(yōu)選R1是鹵素、烷基或烷氧基；R2為芳基、雜芳基或環(huán)烷基；優(yōu)選R2為芳基或雜芳基；更優(yōu)選，R2是任選取代的苯基或任選取代的萘基，如苯基、2-鹵代苯基、3-鹵代苯基、4-鹵代苯基、2，3-二鹵代苯基、2，4-二鹵代苯基、3，4-二鹵代苯基、2，5-二鹵代苯基、3，5-二鹵代苯基、2，6-二鹵代苯基、2-鹵代烷基苯基、3-鹵代烷基苯基、4-鹵代烷基苯基、2，3-二鹵代烷基苯基、2，4-二鹵代烷基苯基、3，4-二鹵代烷基苯基、2，5-二鹵代烷基苯基、3，5-二鹵代烷基苯基、2，6-二鹵代烷基苯基、2-烷氧基苯基、3-烷氧基苯基、4-烷氧基苯基、2，3-二烷氧基苯基、2，4-二烷氧基苯基、3，4-二烷氧基苯基、3，5-二烷氧基苯基、2，5-二烷氧基苯基、2，6-二烷氧基苯基、2-烷基苯基、3-烷基苯基、4-烷基苯基、2，3-二烷基苯基、2，4-二烷基苯基、3，4-二烷基苯基、3，5-二烷基苯基、2，5-二烷基苯基、2，6-二烷基苯基、萘-1-基、萘-2-基等；R3和R4相互獨(dú)立地為氫或烷基；優(yōu)選R3和R4是氫；并且R5是下式的雜環(huán)基 其中Z為-N-或-CH-；優(yōu)選Z是-N-；r為1到3；優(yōu)選r是2；并且R6、R7、R8、R9和R10相互獨(dú)立地為氫或烷基；優(yōu)選R6、R7、R8、R9和R10是氫。
如果任何R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf是烷基時(shí)，它們優(yōu)選是低級(jí)烷基，即C1-C6烷基，并且更優(yōu)選C1-C4烷基。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的范圍不僅包含各種可能存在的異構(gòu)體，也包括各種可能形成的異構(gòu)體混合物。而且，本發(fā)明的范圍也包括式I化合物的溶劑化物和鹽。
在某些具體實(shí)施方案中，R2可以是苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲磺酰基苯基、4-酰氨基苯基、4-脲基苯基、3，5-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2，5-二甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、萘-1-基、萘-2-基或喹啉-8-基。
在本發(fā)明的許多具體實(shí)施方案中，R5是在異喹啉環(huán)系統(tǒng)的5-位或6-位，并且更優(yōu)選在5-位，從而式I化合物可表示為下式Ia； 其中n、r、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10如本文中定義。
在某些具體實(shí)施方案中，r是2并且Z是氮，從而R5是任選取代的哌嗪基。在該具體實(shí)施方案中，式I化合物可表示為下式Ih 其中n、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9和R10如本文中定義。
在某些優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，式I化合物可更具體地為下式Ii
其中n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、Ra和Rb如本文中定義。
在其它優(yōu)選的具體實(shí)施方案中，式I化合物為下式Ij 其中n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、Rc和Rd如本文中定義。
本發(fā)明代表性的化合物以及在制備化合物中所用的實(shí)驗(yàn)實(shí)施例(如下文所述)和質(zhì)譜M+H如表1所示。
表1



另一方面，本發(fā)明提供一種組合物，它含有治療有效量的至少一種式I化合物和可藥用載體。
再一方面，本發(fā)明提供一種治療個(gè)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的方法，它包括給予個(gè)體治療有效量的式I化合物。所述疾病可包括，例如，精神病、精神分裂癥、躁郁癥、神經(jīng)病學(xué)疾病、記憶力障礙、注意力缺陷癥、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默病或亨廷頓舞蹈病。
另一方面，本發(fā)明提供一種治療個(gè)體胃腸道疾病的方法，它包括給予個(gè)體治療有效量的式I化合物。
另一方面，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的方法。
本發(fā)明的化合物可通過下文舉例性合成反應(yīng)方案中顯示和描述的方法來制備。
制備這些化合物使用的原料和試劑通常可商購(gòu)，例如從Aldrich化學(xué)品公司購(gòu)得，或通過下列文獻(xiàn)中描述的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備，如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons紐約，1991，1-15卷；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier科學(xué)出版社，1989，1-5卷和增補(bǔ)；和Organic Reactions，Wiley & Sons紐約，1991，1-40卷。下列合成反應(yīng)方案僅僅是一些可以合成本發(fā)明化合物的方法的舉例說明，在閱讀了本申請(qǐng)中公開的內(nèi)容后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)這些合成反應(yīng)方案進(jìn)行和提出各種修飾。
如果需要，可以使用常規(guī)技術(shù)，包括但不限于，過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等來分離和純化合成反應(yīng)方案中的原料和中間體。這些物質(zhì)可以使用常規(guī)方法來確定，包括物理常數(shù)和波譜數(shù)據(jù)。
除非另有說明，本文中所描述的反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛中、大氣壓力下、約-78℃到約150℃，更優(yōu)選約0℃到約125℃，并且最優(yōu)選和通常在室溫(或環(huán)境溫度)，例如約20℃下進(jìn)行。
下文反應(yīng)方案A舉例說明一種可用于制備具體的式I化合物的合成方法，其中G是鹵素或其它離去基團(tuán)，并且n、r、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10和Ra如本文中定義。
合成方案A在合成方案A步驟1中，硝基異喹啉a被還原為氨基異喹啉b。這種選擇性硝基還原可在較溫和的條件下使用H2在Pd或Pt催化劑存在下進(jìn)行?？捎糜谠摬襟E中的各種硝基-取代的異喹啉可商購(gòu)或可通過公知技術(shù)來制備。
在步驟2中，脫氨基反應(yīng)在酸HX和銅粉存在下在含水、氧化條件下進(jìn)行，得到取代的異喹啉c，其中X為鹵素，優(yōu)選溴或氯。各種氨基-取代的異喹啉可商購(gòu)或通過用于該步驟的公知技術(shù)來制備。
在步驟3中，采用交叉-偶聯(lián)反應(yīng)，其中取代的異喹啉c在鈀催化劑存在下用雜環(huán)胺d來處理得到雜環(huán)基-取代的異喹啉e。該交叉-偶聯(lián)反應(yīng)在非極性溶劑條件下通過加熱來完成。R10為氫時(shí)，可使用BOC保護(hù)或其它可離去的保護(hù)策略來保護(hù)雜環(huán)胺d的暴露的氮。該交叉-偶聯(lián)氨化反應(yīng)記載于“用于芳香族碳-氮鍵形成的改進(jìn)的催化劑系統(tǒng)可能涉及二(膦)鈀復(fù)合物作為關(guān)鍵中間體。”Wolfe等人，J.Am.Chem.Soc.(1996)，118(30)，7215-7216。
任選地將步驟3的雜環(huán)基-取代的異喹啉e在步驟4中進(jìn)行還原得到雜環(huán)基-取代的四氫異喹啉f。步驟4的還原可以使用過量硼烷在極性非質(zhì)子溶劑條件下完成。
在步驟5中，將步驟4的雜環(huán)基-取代的四氫異喹啉f用磺酰鹵R2SO2G處理得到磺?；?、雜環(huán)基-取代的四氫異喹啉VI，其中R2為如上所述的芳基、雜芳基或環(huán)烷基。許多芳基、雜芳基和環(huán)烷基磺酰氯和磺酰溴可商購(gòu)或易于制備，并且可按步驟5中的公知的Schotten-Baumann方法(Et2O/K2CO3水溶液)來形成磺?；碾s環(huán)基-取代的四氫異喹啉Ik。
合成方案A中的四氫異喹啉Ik是上文討論的式I化合物，并且代表了更為具體的情況，其中Z是N，X為-CRaRb-并且Rb為氫，Y為-SO2-。在許多具體實(shí)施方案中，合成方案A中使用的雜環(huán)胺可以是下式的哌嗪 在這些具體實(shí)施方案中，式Ie化合物更為具體的是如上所述的下式化合物 式Ii中Rb表示氫。
對(duì)合成方案A的方法進(jìn)行許多改變是可能的，并且基于公開的內(nèi)容，其本身對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員具有技術(shù)啟示。例如，雜環(huán)基-取代的異喹啉e可以通過氮芥(雙-(2-氯乙基)-胺)與胺b反應(yīng)直接制備，從而省略了合成方案A中的步驟2和3。氮芥與胺以這種方式反應(yīng)形成雜環(huán)在本領(lǐng)域是公知的。四氫異喹啉Ie的1位碳實(shí)際上是芐基碳并且較易于進(jìn)行烷基化，因此在合成方案A的另一種變化中，烷基Rb可使用常規(guī)合成技術(shù)引入1位。類似地，如果需要，可以將四氫異喹啉Ie的4位進(jìn)行烷基化。另外，在某些具體實(shí)施方案中，可選擇R1基團(tuán)的位置和化學(xué)性質(zhì)以促進(jìn)步驟3的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。
特定的式I化合物也可通過合成方案B中所示的方法來制備，其中G是鹵素或其它離去基團(tuán)并且n、q、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10和Ra如本文中定義。
合成方案B在合成方案B的步驟1中，鹵素-取代的異喹啉g用烷基鋰試劑或其它強(qiáng)堿在無水極性質(zhì)子惰性條件和干冰/丙酮溫度下處理產(chǎn)生鋰化異喹啉h。鋰化異喹啉h不用分離直接用于步驟2。
通過將雜環(huán)酮i引入鋰化異喹啉h中來進(jìn)行步驟2的烷基化得到雜環(huán)基-取代的異喹啉j。雜環(huán)酮i可包括，例如，吡咯烷酮(q＝1)或哌啶酮(q＝2)，它們均可商購(gòu)。許多取代的吡咯烷酮和哌啶酮也可商購(gòu)或易于通過已知的合成途徑來制備，并且可以在該步驟中使用。R10為氫時(shí)，可使用BOC保護(hù)或其它可離去的保護(hù)策略來保護(hù)雜環(huán)酮i中暴露的氮和雜環(huán)基-取代的異喹啉j中相應(yīng)的氮。
步驟3中，通過用弱酸處理將步驟2中制備的雜環(huán)基-取代的異喹啉j脫水得到雜環(huán)基-取代的異喹啉k，其中雜環(huán)基部分為部分不飽和的。
在步驟4中，將步驟3中的雜環(huán)基-取代的異喹啉k還原得到雜環(huán)基-取代的四氫異喹啉l。該還原可通過使用鉑或鈀催化劑在溫和的乙醇條件下進(jìn)行氫化來完成。
在步驟5中，利用磺酰鹵R2SO2G以上文合成方案A中描述的方式，將步驟4中獲得的雜環(huán)基-取代的四氫異喹啉l磺?；?，得到本發(fā)明雜環(huán)基-取代的、磺?；臍洚愢鳬m?；酋｛u可包括例如，芳基磺酰鹵、雜芳基磺酰鹵或環(huán)烷基磺酰鹵。下式VII化合物表示上文討論的式I化合物的具體例子，其中Z是-CH-，X為-CRaRb-，Rb表示氫，并且Y為-SO2-。
與上述合成方案A一樣，改變合成方案B的合成方法也是可能的并且對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。例如，在其中的一種變化形式中，異喹啉環(huán)的還原可選擇性地進(jìn)行，保留雜環(huán)基中存在的不飽和部分。在另一變化形式中，可選擇性地還原雜環(huán)基不飽和部分而不還原異喹啉環(huán)系統(tǒng)。在某些具體實(shí)施方案中，步驟3的脫水可以在步驟2的烷基化之后自發(fā)地就地進(jìn)行，在該具體實(shí)施方案中，步驟3可以省略。
在本發(fā)明的其它具體實(shí)施方案中，特定的式I化合物可以按合成方案C所示的方法來制備，其中G是離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵素，并且在每次出現(xiàn)時(shí)可以相同或不同，R是任何低級(jí)烷基，優(yōu)選甲基，并且在每次出現(xiàn)時(shí)可以相同或不同，n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、Rc和Rd如本文中定義。
合成方案C在合成方案C的步驟1中，通過化合物m的芐基碳與酰胺乙縮醛n提供的″掩蔽的醛″反應(yīng)來進(jìn)行2-烷基-硝基苯甲酸酯m的烷基化。該反應(yīng)在加熱和弱堿條件下進(jìn)行(Matsui等人，J.Med.Chem.35，18(1992)3307-3319)，得到醇醛縮合產(chǎn)物o。
環(huán)化步驟2的醇醛縮合產(chǎn)物o得到硝基苯并吡喃酮或硝基異苯并吡喃酮。環(huán)化可使用二氧化硅作為催化劑，通過用己烷/乙酸乙酯溶劑系統(tǒng)將醇醛縮合產(chǎn)物o洗脫通過二氧化硅來進(jìn)行，參見Matsui等人，同上。
在步驟3中，形成酰胺，并且可以通過在胺q存在下加熱步驟2的硝基苯并吡喃酮p來完成，得到硝基異喹啉酮r。在許多具體實(shí)施方案中，R2可以是如上所述的芳基或雜芳基，從而胺q在本質(zhì)上為芐基型的。胺q也可以是環(huán)己基胺或其它環(huán)烷基胺。
在步驟4中，將硝基異喹啉酮r的硝基還原產(chǎn)生相應(yīng)的氨基異喹啉酮s。該還原可通過使用鉑或鈀催化劑在溫和條件下氫化來進(jìn)行。
在步驟5中形成環(huán)，其中，將步驟4的氨基異喹啉酮s與雙-鹵代烷基胺t反應(yīng)得到哌嗪基-取代的異喹啉u。雙-鹵代烷基胺t可包括例如，氮芥(G是Cl并且R6、R7、R8、R9和R10是氫)，并且可以鹽酸鹽的形式引入氨基異喹啉酮r中。R10為氫時(shí)，使用BOC保護(hù)或其它可離去的保護(hù)方法來保護(hù)下步中暴露的氮。
在步驟6中還原步驟5的哌嗪基-取代的異喹啉u得到哌嗪基-取代的二氫異喹啉酮In。在極性非質(zhì)子溶劑條件下使用過量硼烷來完成還原。在某些具體實(shí)施方案中，該還原可被省略，從而使得異喹啉環(huán)系統(tǒng)的3-位保持不飽和狀態(tài)。
哌嗪基-取代的二氫異喹啉酮In表示一種特定的式I化合物，其中X為-C(O)-，Y為-(CRcRd)-，并且Z是N。可使用合成方案C中所示的方法的各種變化形式來獲得本發(fā)明的其它式I化合物。例如，以合成方案A步驟2所描述的方式將氨基異喹啉酮r脫胺得到溴-取代的異喹啉(未顯示)，然后進(jìn)行合成方案A步驟3的交叉-偶聯(lián)反應(yīng)并還原，從而提供了另一種合成哌嗪基-取代的二氫異喹啉酮VIII的途徑?；蛘?，可以按合成方案B的步驟2和3將溴-取代的異喹啉鋰化，然后與雜環(huán)基酮反應(yīng)，得到本發(fā)明的各種雜環(huán)基-取代的二氫異喹啉酮。合成方案C的其它變化形式也是可能的并且包括在本申請(qǐng)的范圍之內(nèi)。
制備式I化合物更為具體的描述見下文的實(shí)施例部分。
本發(fā)明化合物具有選擇性5-HT6受體親和性并因此預(yù)計(jì)可用于治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病如帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮、抑郁、躁郁癥、精神病、癲癇、強(qiáng)迫癥、偏頭痛、阿爾茨海默病(增強(qiáng)認(rèn)知記憶)、睡眠障礙、進(jìn)食障礙如食欲缺乏和食欲過盛、驚恐發(fā)作、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、注意力缺陷癥(ADD)、濫用藥物如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮雜類引起的戒斷綜合征、精神分裂癥，以及與脊柱創(chuàng)傷和/或頭損傷相關(guān)的病癥如腦積水。這些化合物也有希望用于治療某些GI(胃腸)疾病如功能性腸疾病。
通過本領(lǐng)域認(rèn)可的方法來確定本發(fā)明化合物的藥理作用。用于在放射性配體結(jié)合和功能分析中測(cè)定供試化合物對(duì)5-HT6受體的親和性的體外技術(shù)如實(shí)施例4中所述。
本發(fā)明包括藥物組合物，它含有至少一種本發(fā)明的化合物，或各個(gè)異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物，以及至少一種可藥用載體，和任選的其它治療和/或預(yù)防成分。
一般來說，本發(fā)明化合物將以治療有效量通過給予類似用途活性劑所公認(rèn)的方式來給藥。合適的劑量范圍通常為每日1-500mg，優(yōu)選每日1-100mg，并且最優(yōu)選每日1-30mg，這取決于各種因素如被治療疾病的嚴(yán)重程度、個(gè)體的年齡和相對(duì)健康狀態(tài)、所使用化合物的作用強(qiáng)度、給藥的途徑和形式、給藥所針對(duì)的適應(yīng)癥和主治醫(yī)生的偏愛和經(jīng)驗(yàn)。無需過多試驗(yàn)且根據(jù)個(gè)人知識(shí)和本申請(qǐng)的公開內(nèi)容，治療所述疾病領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠確定用于給定疾病的本發(fā)明化合物的治療有效量。
一般來說，本發(fā)明化合物以藥物制劑的形式給藥，所述藥物制劑包括適于口服(包括含服和舌下)、直腸、鼻腔、局部、肺部、陰道或胃腸外(包括肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥的形式或適于吸入或吹入給藥的形式。優(yōu)選的給藥方式通常為口服，使用方便的日劑量方案，并可根據(jù)疾病的程度來調(diào)節(jié)。
可以將本發(fā)明的一種或多種化合物，以及一種或多種常規(guī)的輔劑、載體或稀釋劑制成藥物組合物形式和單位劑型。藥物組合物和單位劑型可含有常規(guī)配比的常規(guī)成分，含或不含另外的活性化合物或成分，并且單位劑型可含有任何合適的有效量活性成分，其量相當(dāng)于每日使用的劑量范圍。藥物組合物可以作為下列劑型來使用，口服使用的固體形式如片劑或填充膠囊、半固體、粉末、緩釋制劑或液體形式如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或填充膠囊；或直腸或陰道給藥的栓劑形式；或非胃腸道使用的無菌注射液形式。因此，每片含有約一(1)毫克或更廣范圍的，約0.01到約一百(100)毫克活性成分的制劑是合適的代表性的單位劑型。
本發(fā)明化合物可以被配制為各種口服給藥劑型。藥物組合物和劑型可含有作為活性成分的一種或多種本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽?？伤幱幂d體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁囊、栓劑和可分散顆粒。固體載體可以是一種或多種作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料的物質(zhì)。在粉末中，載體通常為與細(xì)分散的活性成分混合的細(xì)分散固體。片劑中，活性成分通常以合適的配比與具有所需粘合能力的載體混合并壓制成所需的形狀和大小。粉末和片劑優(yōu)選含有約百分之一(1)到約七十(70)的活性化合物。合適的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語“制劑”旨在包括由活性化合物與作為載體的包囊材料形成的制劑，由此得到其中含或不含載體的活性成分被與其結(jié)合的載體所包裹的膠囊。類似地，也包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適于口服施用的固體形式。
適于口服施用的其它形式包括液體形式的制劑，其包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水混懸液或用于在臨用前轉(zhuǎn)變成液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可在溶液、例如丙二醇水溶液中制備，或者可含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液劑可通過將活性成分溶于水并加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。水混懸液可通過將細(xì)分散的活性成分用粘性物質(zhì)如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其它公知的助懸劑分散在水中來制備。液體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑，并且除活性成分外還可含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明的化合物可被配制用于胃腸外施用(例如通過注射、例如推注或連續(xù)輸注)，并且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預(yù)填充的注射器、小容量輸液中或存在于添加了防腐劑的多劑量容器中。組合物可采用的形式如在油性或水性賦形劑中的混懸劑、溶液劑或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和注射用有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制劑物質(zhì)如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘?，活性成分也可以是通過無菌固體的無菌分離或通過溶液凍干獲得的粉末形式，用前用合適的載體，例如無菌、無熱原的水配制。
本發(fā)明化合物可被制成軟膏、乳膏或洗劑，或透皮貼劑用于表皮局部給藥。軟膏劑和乳膏劑可以例如用水性或油性基質(zhì)并添加適宜的增稠劑和/或膠凝劑進(jìn)行配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制并且通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適于口腔局部給藥的制劑包括含有位于矯味基質(zhì)、通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中的活性成分的錠劑；含有位于惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的錠劑；以及含有位于適宜液體載體中的活性成分的漱口劑。
本發(fā)明化合物可被配制為給藥栓劑?？墒紫葘⒌腿埸c(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并將活性成分例如通過攪拌均勻分散。然后將熔融的均勻混合物倒入合適的有形模具中，使其冷卻并固化。
本發(fā)明的化合物可被配制為陰道給藥用的。除活性成分外還含有本領(lǐng)域公知載體的陰道栓、止血墊、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑(foam)或噴霧劑是適宜的。
本發(fā)明的化合物可被配制用于經(jīng)鼻給藥。可將溶液劑或混懸劑通過常規(guī)方法、例如用滴管、吸管或噴霧器直接應(yīng)用于鼻腔。制劑可以是單劑量或多劑量形式。對(duì)于滴管或吸管的多劑量形式，這可以通過患者施用適宜的、預(yù)定體積的溶液劑或混懸劑來實(shí)現(xiàn)。對(duì)于噴霧器，這可以例如通過計(jì)量霧化噴霧泵來實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的化合物可被配制用于氣霧劑給藥，特別是施用于呼吸道并且包括鼻內(nèi)給藥。化合物通常具有小的粒度，例如5微米或更小數(shù)量級(jí)的粒度。所述的粒度可通過本領(lǐng)域公知的方法、例如通過微粉化獲得?；钚猿煞忠院羞m宜拋射劑如含氯氟烴(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它適宜氣體的加壓包裝提供。氣霧劑還可適當(dāng)?shù)睾斜砻婊钚詣┤缏蚜字?。藥物劑量可通過計(jì)量閥控制?；蛘?，活性成分可以以干燥粉末形式、例如在適宜粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式例如以例如明膠膠囊劑或藥筒或泡罩包裝形式存在，可通過吸入器由其中施用粉末。
需要時(shí)，制劑可以用適于緩釋或控釋活性成分的腸溶包衣進(jìn)行制備。例如，本發(fā)明的化合物可被配制成透皮或皮下藥物遞送裝置。當(dāng)必須緩釋化合物和當(dāng)患者對(duì)治療方案的依從性至關(guān)重要時(shí)，這些遞送系統(tǒng)是有利的。透皮遞送系統(tǒng)中的化合物經(jīng)常附著在皮膚粘著性固體載體上。所關(guān)注的化合物也可以與滲透促進(jìn)劑、例如月桂氮酮(1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)組合?？赏ㄟ^手術(shù)或注射將緩釋遞送系統(tǒng)皮下植入皮下層。皮下植入物將化合物包囊在脂溶性膜、例如硅橡膠或生物可降解的聚合物、例如聚乳酸中。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在該形式中，制劑被細(xì)分為含有適宜量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是成套包裝的制劑、含有離散量制劑的成套包裝，如成套包裝的片劑、膠囊劑和在小瓶中的粉末或安瓿劑。另外，單位劑量形式可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者其可以是成套包裝形式中的適宜數(shù)量的這些單位劑量形式中的任何一種。
其它適宜的藥用載體和它們的制劑在RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin編輯，Mack Publishing Company，19版，Easton，Pennsylvania中有描述。含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑如下文實(shí)施例中所述。
實(shí)施例給出以下制備方法和實(shí)施例的目的是使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制，而僅僅是其舉例性和代表性的說明。
實(shí)施例12-苯磺?；?5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉該實(shí)施例中描述的合成方法按照合成方案D顯示的方法來進(jìn)行。
合成方案D步驟15-溴異喹啉 5-氨基異喹啉購(gòu)自Aldrich化學(xué)品公司(目錄號(hào)13，610-7)且不經(jīng)純化直接在該步驟中使用。在-78℃并攪拌下，將5-氨基異喹啉(7.87g)加入到100mL氫溴酸(HBr)(48％)中。向攪拌的溶液中分次加入4.74g硝酸鈉(NaNO3)。將混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，然后加入NaNO3，然后加入0.48g銅粉(Cu0)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀缓笤?00℃加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在冰上并將所得到的水溶液通過加入氫氧化鈉(NaOH)(2M)堿化至pH14。收集沉淀的固體并進(jìn)行色譜分離得到2.4g白色固體狀5-溴異喹啉。
步驟24-異喹啉-5-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將步驟1中的5-溴異喹啉(1.37g)溶解在10mL甲苯中。向該溶液中加入乙酸鈀(74mg)、rac-2，2′-雙(二苯基膦)-1，1’-聯(lián)萘(205mg)、1-(叔丁氧基羰基)哌嗪(1.29g)和叔丁醇鈉(885mg)。將該混合物在100℃加熱8小時(shí)，然后冷卻至室溫。將冷卻的反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(EtOAc)稀釋并用水洗滌，分離有機(jī)層，用硫酸鎂(MgSO4)干燥并真空濃縮。所得到的殘余物進(jìn)行色譜分離得到1.5g白色固體狀4-異喹啉-5-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步驟34-(1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將步驟2的4-異喹啉-5-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g)溶解在5mL四氫呋喃(THF)中，并且在其中加入過量硼烷(BH3)的THF溶液。將該混合物回流1小時(shí)，冷卻至室溫。然后將該混合物進(jìn)一步在冰浴中冷卻，將水小心地加到反應(yīng)混合物中以消耗過量的硼烷。然后用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌(NaHCO3)，用MgSO4干燥，并進(jìn)行色譜分離得到粘稠油狀的4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.668g)。
步驟44-(2-苯磺?；?1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 利用Schotten-Baumann方法，將步驟3的粘稠油狀的4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg)與苯磺酰氯(60微升)反應(yīng)(50mL乙醚(Et2O)和50mL碳酸鈉水溶液)反應(yīng)。分離醚層，用MgSO4干燥，并真空濃縮。殘余物進(jìn)行色譜分離得到1.76mg白色固體狀4-(2-苯磺酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步驟52-苯磺酰基-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉 將步驟4的4-(2-苯磺酰基-1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.76mg)溶解在3mL三氟乙酸(TFA)中并通過蒸汽浴短時(shí)間加熱。真空除去過量TFA，殘余物在無水乙醇中重結(jié)晶得到83mg白色固體狀2-苯磺?；?5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉三氟乙酸鹽，MP＝214-216℃，MSM+H＝358。
利用上述類似的方法并且用適宜的取代的苯基磺酰氯代替步驟4的苯磺酰氯，制備下列化合物2-(4-氟-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(4-甲氧基-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(3-氟-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(3，5-二氯-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(3，5-雙-三氟甲基-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(2，5-二甲氧基-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(3-氯-4-氟-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(2-氟-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(2-氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(3-氯-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(3-甲基-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(2，3-二氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(2-氯-4-氟-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(2，5-二氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(2-甲磺?；?苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫-異喹啉；
3-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺酰基)-苯甲酰胺；和2-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺?；?-苯基]-脲。
利用上述類似的方法并且用適宜的萘磺酰氯或喹啉基磺酰氯代替步驟4的苯磺酰氯，制備下列化合物2-(萘-1-磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(萘-2-磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；和8-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺?；?-喹啉。
利用上述類似的方法并且用4-甲基哌嗪代替步驟2的1-(叔丁氧基羰基)哌嗪，制備化合物2-苯磺酰基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉。
實(shí)施例22-芐基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮該實(shí)施例中描述的合成方法按照合成方案E所示的方法進(jìn)行。
合成方案E
步驟12-(2-二甲基氨基-乙烯基)-3-甲基-苯甲酸甲酯 將2-甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(5.0g，25.6mmol)與二甲氧基甲基-二甲基-胺(10.2mL，76.8mmol，3.0當(dāng)量)和DMF(25mL)合并并加熱至110℃過夜。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，得到粗品2-(2-二甲基氨基-乙烯基)-3-甲基-苯甲酸甲酯。
步驟25-硝基-異苯并吡喃-1-酮 按照上文Matsui等人的方法，將步驟1的粗品2-(2-二甲基氨基-乙烯基)-3-甲基-苯甲酸甲酯進(jìn)行硅膠色譜(己烷/EtOAc，9∶1)，得到白色固體狀5-硝基-異苯并吡喃-1-酮(2.7g，14.13mmol)。
步驟32-芐基-5-硝基-2H-異喹啉-1-酮 將步驟2的5-硝基-異苯并吡喃-1-酮(1.0g，5.23mmol)溶解在過量芐胺(5mL)中并加熱至80℃4小時(shí)。然后將該混合物在乙醚中稀釋并用(0.5N)HCl洗滌幾次。真空濃縮有機(jī)層，得到黃色固體狀2-芐基-5-硝基-2H-異喹啉-1-酮。
步驟45-氨基-2-芐基-2H-異喹啉-1-酮 將步驟3的2-芐基-5-硝基-2H-異喹啉-1-酮(1.0g，3.57mmol)溶解在10mL EtOH中，并加入(在N2環(huán)境下)催化量(50mg)10％披鈀炭。然后將容器密封并暴露于1大氣壓的氫氣下2小時(shí)。TLC顯示1小時(shí)后硝基還原完成，過濾混合物并真空濃縮得到淡黃色固體狀5-氨基-2-芐基-2H-異喹啉-1-酮(0.687g，2.75mmol)。
步驟52-芐基-5-哌嗪-1-基-2H-異喹啉-1-酮 將步驟4的5-氨基-2-芐基-2H-異喹啉-1-酮(0.687g，2.75mmol)與過量雙-(2-氯乙基)-胺鹽酸鹽混合并加熱至熔化5分鐘。TLC分析顯示一個(gè)主要產(chǎn)物和幾個(gè)次要的副產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物進(jìn)行硅膠色譜(CH2Cl2/MeOH，95∶5)，得到2-芐基-5-哌嗪-1-基-2H-異喹啉-1-酮(0.103mg，0.32mmol)；M+H＝320。
步驟62-芐基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
將步驟5的2-芐基-5-哌嗪-1-基-2H-異喹啉-1-酮(0.05g，0.16mmol)加到小的(100ml)Parr瓶中，溶解在10ml EtOH中并加入(在N2環(huán)境下)催化量(25mg)披鈀炭(10％)。然后將該容器暴露于60psig氫氣氛中24小時(shí)。經(jīng)制備HPLC得到所需要的產(chǎn)物2-芐基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(8mg，0.025mmol)；M+H＝322。
對(duì)制備HPLC的結(jié)果進(jìn)行分析后還發(fā)現(xiàn)了步驟6的還原反應(yīng)的副產(chǎn)物，化合物2-芐基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(4mg，0.012mmol)；M+H＝350。
實(shí)施例3如下表所述配制通過各種途徑給藥的藥物制劑。表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一種或多種式I化合物。
口服給藥的組合物
將各成分混合并分裝到各含有約100mg組合物的膠囊中；一粒膠囊接近一個(gè)總的日劑量。
口服給藥的組合物
合并各成分并利用溶劑如甲醇制粒。然后，將所述配方干燥并用適宜的壓片機(jī)制備片劑(含有約20mg活性化合物)。
口服給藥的組合物
將各成分混合制備口服給藥的混懸液。
胃腸外制劑
將活性成分溶解在部分注射用水中。然后在攪拌下加入足夠量的氯化鈉使溶液等滲。該溶液用剩余的注射用水加至足量，通過0.2微米薄膜濾器過濾并在無菌條件下包裝。
栓劑制劑
將各成分一起融化并在蒸汽浴中混合，然后傾入總?cè)萘繛?.5g的模子中。
局部用制劑
合并除水外的所有成分并在攪拌下加熱至約60℃。然后在劇烈攪拌下加入足夠量約60℃的水以便乳化各成分，再加入適量水至約100g。
鼻腔噴霧劑制劑制備一些含有約0.025-0.5％活性化合物的水懸浮液作為鼻腔噴霧劑。制劑可任選地含有非活性成分如，例如，微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等。可加入鹽酸來調(diào)節(jié)pH。鼻腔噴霧劑可通過鼻腔噴霧計(jì)量泵釋放，通常每次釋放約50-100微升制劑。給藥時(shí)間通常為每4-12小時(shí)噴霧2-4次。
實(shí)施例4放射性配體結(jié)合研究該實(shí)施例闡述了式I化合物的體外放射性配體結(jié)合研究。
本發(fā)明化合物的體外結(jié)合活性如下測(cè)定。通過競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合來自穩(wěn)定表達(dá)重組人5-HT6受體的HEK293細(xì)胞的細(xì)胞膜中的[3H]LSD一式兩份地進(jìn)行配體親和性測(cè)定。該細(xì)胞系按Monsma等人，Molecular Pharmacology，43卷，320-327頁(1993)所述方法來制備。
所有測(cè)定均以250微升反應(yīng)體積、于37℃下、在pH7.4的含有50mMTris-HCl、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗壞血酸的測(cè)定緩沖液中進(jìn)行。將含有[3H]LSD(5nM)、競(jìng)爭(zhēng)性配體和膜的測(cè)定試管在振搖的水浴中于37℃下保溫60分鐘，使用Packard 96孔細(xì)胞收集器過濾至PackardGF-B板(用0.3％PEI預(yù)先浸泡)上并在冰冷的50mM Tris-HCl中洗滌3次。使用Packard TopCount以每分鐘的放射活性計(jì)數(shù)測(cè)定結(jié)合的[3H]LSD。
通過將濃度-結(jié)合數(shù)據(jù)擬合為一個(gè)4-參數(shù)對(duì)數(shù)方程定量[3H]LSD從結(jié)合位點(diǎn)的置換 其中Hill為Hill斜率，[配體]為競(jìng)爭(zhēng)性放射性配體的濃度，IC50為產(chǎn)生放射性配體半數(shù)最大特異性結(jié)合的放射性配體濃度。特異性結(jié)合窗為Bmax和基礎(chǔ)參數(shù)之差。
使用該實(shí)施例的方法試驗(yàn)了式I化合物并發(fā)現(xiàn)它們是選擇性5-HT6拮抗劑，如下所示
實(shí)施例5認(rèn)知增強(qiáng)本發(fā)明化合物的認(rèn)知增強(qiáng)性質(zhì)可以在動(dòng)物認(rèn)知模型物體辨識(shí)任務(wù)模型中證實(shí)。使用4月齡的雄性Wistar大鼠(ChaR1es River，荷蘭)。每天制備化合物，將其溶解在生理鹽水中并以三個(gè)劑量進(jìn)行試驗(yàn)?？偸窃赥1前60分鐘進(jìn)行i.p.施用(注射體積1ml/kg)。注射化合物后30分鐘注射氫溴酸東莨菪堿。兩個(gè)相等的試驗(yàn)組均由24只大鼠組成并由兩名實(shí)驗(yàn)人員進(jìn)行試驗(yàn)。隨機(jī)確定各劑量的試驗(yàn)順序。使用雙盲方案進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。所有大鼠均用每個(gè)劑量條件處理一次。如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，用于大鼠記憶的神經(jīng)生物學(xué)研究的新的一次性試驗(yàn).1行為數(shù)據(jù).Behav.Brain Res.31，47-59中所述進(jìn)行物體辨識(shí)試驗(yàn)。
雖然已根據(jù)其具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解可以在不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)精神和范圍的情況下進(jìn)行各種改變和替換等同方案(物)。另外，可以進(jìn)行多種修改以使特定條件、材料、物質(zhì)組成、方法、方法中的一個(gè)步驟或多個(gè)步驟適合本發(fā)明的客觀精神和范圍。所有這些修改均包括在所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.下式化合物或其可藥用鹽或前體藥物 其中n為0到3；X為-CRaRb-或-C(O)-，其中Ra和Rb相互獨(dú)立地為氫或烷基；---是一個(gè)任選的鍵；當(dāng)X為-CRaRb-時(shí)Y為-SO2-并且當(dāng)X為-C(O)-時(shí)Y為-(CRcRd)p-，其中p為1到3并且Rc和Rd相互獨(dú)立地為氫或烷基；每個(gè)R1獨(dú)立地為鹵素、烷基、鹵代烷基、雜烷基、羥基、硝基、烷氧基、氰基、-S(O)q-Re、-NReRf、-C(＝O)-NReRf、-SO2-NReRf、-N(Re)-C(＝O)-Rf或-C(＝O)Re，其中q為0到2并且Re和Rf相互獨(dú)立地為氫或烷基；R2為芳基、雜芳基或環(huán)烷基；R3和R4相互獨(dú)立地為氫或烷基；并且R5在異喹啉環(huán)系統(tǒng)的5-或6-位并且如下式所示 其中Z為-N-或-CH-；r為1到3；并且R6、R7、R8、R9和R10相互獨(dú)立地為氫或烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為下式化合物 或其可藥用鹽或前體藥物，其中n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、---、X和Y如權(quán)利要求1所定義。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物為下式化合物 或其可藥用鹽或前體藥物，其中X為-CHRa-或-C(O)-，其中Ra為氫或烷基；----是一個(gè)任選的鍵；當(dāng)X為-CHRa-時(shí)Y為-SO2-并且當(dāng)X為-C(O)-時(shí)Y為-CH2-，R2為未取代的或被取代基取代的芳基，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、?；被?烷基氨基、二-烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、脲、酰氨基、鏈烷磺?；?、-COR(其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是0到5的整數(shù)，R′和R″獨(dú)立地為氫或烷基，并且R為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRa′Rb′(其中n是0到5的整數(shù)，R′和R″獨(dú)立地為氫或烷基，并且Ra′和Rb′各自獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基；且R10為氫或烷基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物為下式化合物 或其可藥用鹽或前體藥物，其中R2、R10、---和Ra如權(quán)利要求3所定義。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物為下式化合物 或其可藥用鹽或前體藥物，其中R2、R10和---如權(quán)利要求3所定義。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中R2為苯基、萘基或喹啉基，這些基團(tuán)任選地被權(quán)利要求3中所述的取代基取代。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R2選自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲磺?；交?-酰氨基苯基、4-脲基苯基、3，5-二氯苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，5-2(三氟甲基)苯基、2，5-二甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、萘-1-基、萘-2-基或喹啉-8-基。
8.權(quán)利要求4的化合物，其中R10為氫或甲基。
9.權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物選自2-苯磺?；?5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-苯磺?；?5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(4-氟-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(4-甲氧基-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(3-氟-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(3，5-二氯-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(3，5-雙-三氟甲基-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(2，5-二甲氧基-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(3-氯-4-氟-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(2-氟-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(2-氯-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(3-氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(3-甲基-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(2，3-二氯-苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(2-氯-4-氟-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(2，5-二氯-苯磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(萘-1-磺?；?-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(萘-2-磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；2-(2-甲磺?；?苯磺酰基)-5-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氫異喹啉；3-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺?；?-苯甲酰胺；[2-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺?；?-苯基]-脲；和8-(5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-磺酰基)-喹啉。
10.權(quán)利要求5的化合物，其中R2為苯基；并且R10為氫或甲基。
11.權(quán)利要求5的化合物，其中所述化合物選自2-芐基-5-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；和2-芐基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮。
12.制備下式化合物的方法， 其中n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10和Ra如權(quán)利要求1所定義，包括將下式化合物 其中n、R1、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10和Ra如權(quán)利要求1所定義，與式R2-SO2-G的磺?；u化物反應(yīng)，其中R2如權(quán)利要求1所定義并且G為鹵素。
13.制備下式化合物的方法， 其中n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、Rc和Rd如權(quán)利要求1所定義，包括還原下式化合物 其中n、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、Rc和Rd如權(quán)利要求1所定義。
14.通過權(quán)利要求12或13的方法制備的權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽。
15.用于治療疾病的藥物組合物，含有治療有效量的至少一種權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其可藥用鹽與一種或多種可藥用載體的混合物。
16.用作藥物的權(quán)利要求1的式I化合物或其可藥用鹽。
17.權(quán)利要求1的一種或多種式I化合物或其可藥用鹽在制備用于治療或預(yù)防可通過5-HT6激動(dòng)劑緩解的疾病的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求17的用途，其中所述疾病包括CNS疾病。
19.權(quán)利要求18的用途，其中所述疾病選自精神病、精神分裂癥、躁郁癥、神經(jīng)病學(xué)疾病、記憶力障礙、注意力缺陷癥、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、阿爾茨海默病和亨廷頓舞蹈病。
20.權(quán)利要求17的用途，其中所述疾病包括胃腸道疾病。
21.上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物及其可藥用鹽或其前體藥物，其中n、X、Y、R
文檔編號(hào)C07D217/08GK1756550SQ200480005842
公開日2006年4月5日 申請(qǐng)日期2004年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月3日
發(fā)明者D·G·普特曼 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司