專利名稱：羅格列酮馬來(lái)酸鹽多晶型物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗糖尿病藥5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮的馬來(lái)酸鹽，其批準(zhǔn)名稱為羅格列酮，更特別地，本發(fā)明涉及它的制備和分離。
在EPA 0306228中描述并要求保護(hù)的羅格列酮，其表現(xiàn)出良好的降血糖活性并且可用于治療和/或預(yù)防高血糖，特別是用于治療II型糖尿病、高血脂癥(hyperlipidaemia)、高血壓、心血管疾病以及某些進(jìn)食障礙。
EPA 121 9620A1描述并要求保護(hù)一種改進(jìn)的羅格列酮的制備方法。
EP0658161B1描述了羅格列酮馬來(lái)酸鹽的制備和分離，羅格列酮的馬來(lái)酸鹽在下文中稱為化合物1。更具體地說，EP0558161B1教導(dǎo)了可以通過如下方法制備羅格列酮的馬來(lái)酸鹽(化合物1)將羅格列酮和馬來(lái)酸溶解在熱乙醇中，過濾該熱溶液，將其冷卻，然后濾出所需的從該溶液中結(jié)晶出來(lái)的鹽。
后來(lái)發(fā)現(xiàn)了羅格列酮馬來(lái)酸鹽的另外三種多晶型物，這些多晶型物描述在WO 00/64892、WO 00/64896和WO 00/64893中。這些申請(qǐng)教導(dǎo)了化合物1可以通過如下制備將三種多晶型物中的每一種溶解在熱變性乙醇中，然后用化合物1引晶(seeding)。因此，WO 00/64893教導(dǎo)了可以如下制備化合物1將在其中描述的新的多晶型物(下文稱為4型多晶型物)溶解在熱變性乙醇中，將該熱溶液過濾到預(yù)熱的容器(56℃)中，將濾液加熱至60℃，攪拌下冷卻，在55℃下用化合物1引晶，然后繼續(xù)冷卻過程。WO 00/64896進(jìn)一步教導(dǎo)了可以如下制備化合物1將其中描述的新的多晶型物溶解在熱丙酮中，冷卻至50℃，用化合物1引晶，然后繼續(xù)冷卻過程。對(duì)于用在治療中的所需的羅格列酮的藥物制劑，其可以方便地使用化合物1進(jìn)行制備，因此有必要讓制備它的方法穩(wěn)固和一致地提供以適合藥物使用質(zhì)量的所需產(chǎn)物。
在羅格列酮馬來(lái)酸鹽的三種其它多晶型物的制備和分離之前，EP0658161B1中所述方法在生產(chǎn)規(guī)模上始終滿足生產(chǎn)所需化合物1的要求，這種方法生產(chǎn)出來(lái)的化合物1的質(zhì)量適合于藥學(xué)上使用。
在制備和分離三種其它的多晶型物之后，人們發(fā)現(xiàn)所述方法不再能夠提供可靠的制備化合物1的方法，必須開發(fā)一種更穩(wěn)固的方法以在工業(yè)規(guī)模上制備所需的化合物1。(更具體地說，發(fā)現(xiàn)所述方法有時(shí)生成4型多晶型物)。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過將羅格列酮馬來(lái)酸鹽，在不需要引晶的情況下，在具有適合介電常數(shù)的溶劑中進(jìn)行結(jié)晶，可以一致地制備所需的化合物1，其中所述化合物1具有適于藥學(xué)上使用的質(zhì)量。
因此，本發(fā)明提供一種制備大體上不含(substantially free)任何其它多晶型物的羅格列酮馬來(lái)酸鹽多晶型物(化合物1)的方法，其包括將羅格列酮馬來(lái)酸鹽在具有合適介電常數(shù)的溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶，這樣提供大體上不含任何其它多晶型形式的化合物1。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)大體上不含是指化合物1優(yōu)選含有小于10％的羅格列酮馬來(lái)酸鹽的其它多晶型物，更特別是含有約5％或更少的羅格列酮馬來(lái)酸鹽的其它多晶型物?；衔?中其它多晶型物的數(shù)量可以使用標(biāo)準(zhǔn)的固態(tài)分析方法例如X-射線粉末衍射和紅外光譜包括二階導(dǎo)數(shù)處理(second derivativeprocessing)的紅外光譜進(jìn)行測(cè)定。
本發(fā)明的一種實(shí)施方案是提供一種制備大體上不含其它多晶型物的化合物1的方法，其包括將羅格列酮馬來(lái)酸鹽從介電常數(shù)小于21的溶劑或其中至少一種溶劑的介電常數(shù)小于21的溶劑混合物中進(jìn)行結(jié)晶。
在結(jié)晶過程中使用的介電常數(shù)小于21的適合的溶劑包括苯甲醚、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、二氯乙烷、甲基異丁基酮、正丁醇、丙-2-醇、甲苯、碳酸二甲酯、甲基乙基酮、丙酮或四氫呋喃或其混合物。其它適合的溶劑包括上述溶劑(介電常數(shù)＜21)與其它溶劑的混合物，尤其是具有良好溶解度特性的溶劑，例如乙醇或變性乙醇(工業(yè)用甲醇變性酒精[IMS])。例如，適合的混合物是乙酸乙酯和IMS，或甲苯和IMS，或碳酸二甲酯和IMS。
在這種方法中使用的特別有用的溶劑是四氫呋喃。在這種方法中使用的所需羅格列酮馬來(lái)酸鹽溶液可以通過在所選擇溶劑中加熱羅格列酮馬來(lái)酸鹽來(lái)獲得，方便地在小于70℃的溫度下進(jìn)行?；蛘?，羅格列酮馬來(lái)酸鹽的所需溶液可以通過將羅格列酮和馬來(lái)酸在所選擇的溶劑中混合來(lái)獲得，方便地在小于70℃的溫度下進(jìn)行。
當(dāng)在本發(fā)明的方法中使用的羅格列酮馬來(lái)酸鹽的所需溶液是通過在所選擇溶劑中加熱羅格列酮馬來(lái)酸鹽來(lái)獲得時(shí)，在冷卻濾液然后分離所需化合物1之前，優(yōu)選將該熱溶液通過一預(yù)熱的過濾器。
因此，根據(jù)本發(fā)明的方法制得的、大體上不含羅格列酮馬來(lái)酸鹽的任何其它多晶型物的化合物1適合于藥學(xué)上使用。
另一方面，本發(fā)明提供一種制備基本上不含(essentially free)任何其它多晶型的羅格列酮馬來(lái)酸鹽多晶型物(化合物1)的方法，其包括將羅格列酮馬來(lái)酸鹽在具有合適介電常數(shù)的溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶，這樣提供基本上不含任何其它多晶型的化合物1。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)基本上不含是指當(dāng)用固態(tài)分析已知的常規(guī)技術(shù)，方便地用X射線衍射技術(shù)和/或紅外光譜包括二階導(dǎo)數(shù)處理的紅外光譜進(jìn)行分析時(shí)，化合物1不含有任何羅格列酮馬來(lái)酸鹽的可檢測(cè)出含量的其它已知多晶型(即小于2％)。更優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)′基本上不含′是指當(dāng)該方法的產(chǎn)物在羅格列酮馬來(lái)酸鹽結(jié)晶(其在不引晶的情況下將不會(huì)得到多晶型純的化合物1)中被用作晶種材料時(shí)，當(dāng)用常規(guī)固態(tài)分析方法分析時(shí)，所得化合物1同樣不含有任何可檢測(cè)出含量的任何其它多晶型物。適合的固態(tài)分析過程和技術(shù)包括紅外光譜、X射線衍射技術(shù)、拉曼光譜和固態(tài)核磁共振。特別地，X-射線粉末衍射和紅外光譜包括二階導(dǎo)數(shù)處理的紅外光譜是合適的技術(shù)。
在本發(fā)明另一方面的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備基本上不含羅格列酮馬來(lái)酸鹽的任何其它多晶型的化合物1的方法，其包括將羅格列酮馬來(lái)酸鹽從溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行結(jié)晶，其中所述的溶劑或至少一種溶劑的介電常數(shù)小于14。方便地，在結(jié)晶過程中使用的溶劑的介電常數(shù)大于2.0并且小于14。
在結(jié)晶過程中使用的適合的溶劑包括苯甲醚、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、二氯乙烷、甲基異丁基酮、碳酸二甲酯或四氫呋喃或其混合物或與介電常數(shù)大于14的溶劑例如IMS的混合物。這樣的適合的混合物的實(shí)例是乙酸乙酯和IMS。
在這種方法中使用的特別有用的溶劑是四氫呋喃。
在該方法中使用的羅格列酮馬來(lái)酸鹽的所需溶液可以通過在所選擇的溶劑中加熱羅格列酮馬來(lái)酸鹽來(lái)獲得，方便地在小于70℃的溫度下進(jìn)行。或者，羅格列酮馬來(lái)酸鹽的所需溶液可以通過在所選擇溶劑中混合羅格列酮和馬來(lái)酸來(lái)獲得，方便地在小于70℃的溫度下。
當(dāng)在本發(fā)明的方法中使用的羅格列酮馬來(lái)酸鹽的所需溶液是通過在所選擇溶劑中加熱羅格列酮馬來(lái)酸鹽來(lái)獲得時(shí)，在冷卻濾液然后分離所需的化合物1之前，優(yōu)選將該熱溶液通過一預(yù)熱的過濾器。當(dāng)在本發(fā)明的方法中使用的羅格列酮馬來(lái)酸鹽的所需溶液是通過在所選擇溶劑中加熱羅格列酮游離堿和馬來(lái)酸來(lái)獲得時(shí)，在冷卻濾液然后分離所需的化合物1之前，優(yōu)選將所得熱溶液方便地通過一預(yù)熱的過濾器。方便地，收集濾液的容器不被任何其它多晶型物所污染，這可以通過洗滌方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在將羅格列酮馬來(lái)酸鹽從介電常數(shù)＞21的溶劑例如乙醇如變性乙醇的溶液中結(jié)晶出來(lái)的過程中，當(dāng)基本上不含其它多晶型物的化合物1被用作晶種材料時(shí)，這種方法的產(chǎn)物是質(zhì)量適合于藥學(xué)上使用的化合物1。
在此所使用的術(shù)語(yǔ)′質(zhì)量適合于藥學(xué)上使用的′優(yōu)選是指化合物1其大體上不含其它多晶型物，更優(yōu)選地基本上不含其它多晶型物。
此外，這種方法不僅是穩(wěn)固的，而且在工業(yè)規(guī)模上提供了一種制備具有所需質(zhì)量的化合物1的特別有利的方法。
因此，本發(fā)明另一方面進(jìn)一步提供一種制備化合物1的方法，其包括將羅格列酮馬來(lái)酸鹽在介電常數(shù)＞21的合適溶劑中的溶液用根據(jù)本發(fā)明制得的基本上不含其它多晶型的化合物1進(jìn)行引晶(seeding)。
在此方法中使用的合適溶劑包括乙醇或變性乙醇。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，制備化合物1的方法包括用根據(jù)本發(fā)明制得的化合物1晶種材料對(duì)羅格列酮馬來(lái)酸鹽在變性乙醇(IMS)中的溶液進(jìn)行引晶。方便地，這種方法按照如下進(jìn)行將羅格列酮馬來(lái)酸鹽在變性乙醇中的溶液加熱至小于70℃的溫度，例如68-69℃，攪拌下冷卻，將濾液溫度調(diào)節(jié)至約60℃，然后當(dāng)溶液溫度為約50℃時(shí)，加入晶種材料，然后繼續(xù)冷卻至小于25℃的溫度，接著通過過濾分離化合物1。這種方法的一個(gè)優(yōu)選方面是所述的晶種材料從四氫呋喃中通過結(jié)晶制備。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種化合物1的制備方法，其中所述的化合物1基本上不含羅格列酮馬來(lái)酸鹽的任何其它多晶型物，其包括從選自苯甲醚、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、二氯乙烷、碳酸二甲酯、甲基異丁基酮或四氫呋喃或其混合物或乙酸乙酯和變性乙醇(IMS)的混合物的溶劑中對(duì)羅格列酮馬來(lái)酸鹽結(jié)晶。
在這種方法中使用的羅格列酮馬來(lái)酸鹽的所需溶液可以通過在所選擇溶劑中加熱羅格列酮馬來(lái)酸鹽來(lái)獲得，方便地在小于70℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明的方法優(yōu)選通過使熱溶液通過預(yù)熱過濾器過濾，冷卻濾液，然后通過過濾收集所需的化合物1來(lái)進(jìn)行。方便地，收集濾液的容器不被羅格列酮馬來(lái)酸鹽的任何其它多晶型物所污染，這可以用常規(guī)清洗方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。
或者，羅格列酮馬來(lái)酸鹽的溶液可以通過如下制備將羅格列酮游離堿與馬來(lái)酸在所選擇溶劑中進(jìn)行混合，如果需要的話進(jìn)行加熱，隨后冷卻該熱溶液。
在這種方法中使用的特別有用的溶劑是四氫呋喃。
在此稱為化合物1的羅格列酮馬來(lái)酸鹽的多晶型物的表征數(shù)據(jù)如下給出使用Nicolet 710 FT-IR光譜儀在2cm-1分辨率下獲得產(chǎn)品在礦物油分散液中的紅外吸收光譜(

圖1)。數(shù)據(jù)以1cm-1間隔數(shù)字化。在4327，3420，3131，3099，2950，2924，2853，2732，1889，1744，1705，1640，1617，1586，1538，1513，1482，1463，1449，1414，1384，1377，1353，1335，1303，1274，1262，1245，1227，1179，1164，1109，1083，1070，1030，997，952，933，924，902，882，861，823，801，778，742，723，718，657，647，617，605，590，560，541，525，508，467，445，396，384，373，367，360，357cm-1下觀察到譜帶。
羅格列酮馬來(lái)酸鹽(化合物1)的XRPD使用下列采集條件記錄產(chǎn)品的XRPD圖(圖2)管式陽(yáng)極(tube anode)Cu，發(fā)生器電壓40kV，發(fā)生器電流30mA，起始角3.5°2θ，終止角35.0°2θ，步長(zhǎng)0.02°2θ，每步時(shí)間4.55秒。特征XRPD角和相對(duì)強(qiáng)度記錄在表1中。
表1
羅格列酮馬來(lái)酸鹽的其它已知的多晶型物的表征數(shù)據(jù)描述在WO00/64892、WO 00/64896和WO 00/64893中。
以下實(shí)施例用來(lái)說明本發(fā)明，但不是以任何方式對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。
在實(shí)施例中使用的溶劑的介電常數(shù)值(在20℃下測(cè)得)如下所示-甲苯(2.4)、苯甲醚(4.3)、乙醚(4.3)、乙酸乙酯(6.0)、四氫呋喃(7.6)、二氯乙烷(10.4)、甲基異丁基酮(13.1)、正丁醇(17.5)、丙-2-醇(18.3)、甲基乙基酮(18.5)、丙酮(20.6)和乙醇(22.4)、[Ian M Smallwood(1996)Handbook ofOrganic Solvent Properties，Arnold，London]碳酸二甲酯(3.2)[H.D.Goodfellow and W.F.Graydon，Chemical Engineering Science，1968，Vol 23，pp.1267-12810 Pergamon Press，GB]、乙酸異丙酯(4.7)[C Mialkowski，A Chagnes，B Carré，D Lemordant and P Willmann，J Chem.Thermodynamics，2002，34，1847-1856]。
除非另有說明，在實(shí)施例中獲得的′化合物1′的多晶型純度使用紅外吸收光譜測(cè)定，使用Nicolet 710 FT-IR光譜儀在2cm-1的分辨率下從化合物的礦物油分散液中獲得，或使用裝有通用ATR附件(universal ATR accessory)的Perkin-Elmer Spectrum One FT-IR光譜儀從固體產(chǎn)品中獲得。
除非另有說明，在實(shí)施例中，用作原料的羅格列酮馬來(lái)酸鹽是在此之前被確定為化合物1的多晶型物。
A部分基本上不含其它多晶型物的化合物1(羅格列酮馬來(lái)酸鹽)的制備。
實(shí)施例1將羅格列酮馬來(lái)酸鹽(1.0g)加入到苯甲醚(200ml)中，混合物加熱至70℃，然后過濾除去不溶解的物質(zhì)。濾液再加熱至65℃，然后將其冷卻?；旌衔镌?0-25℃下攪拌2小時(shí)，然后過濾，濾餅用乙醚(10ml)洗滌，接著將所述固體在真空烘箱中干燥，得到化合物1(0.25g)。
實(shí)施例2將羅格列酮馬來(lái)酸鹽(2.0g)加入到乙酸異丙酯(400ml)中，混合物加熱至75℃，然后過濾除去不溶解的物質(zhì)。濾液再加熱至65℃，然后將其冷卻?；旌衔镌?0-25℃下攪拌2小時(shí)，然后過濾。濾餅用乙酸異丙酯(10ml)洗滌，所述的固體在真空烘箱中干燥，得到化合物1(1.32g)。
實(shí)施例3將羅格列酮馬來(lái)酸鹽(2.0g)加入到乙酸乙酯(200ml)中，混合物加熱至回流，然后過濾所得溶液。濾液再加熱至回流，然后將其冷卻。所得懸浮液在20-25℃下攪拌2小時(shí)，然后過濾。濾餅用乙酸乙酯(10ml)洗滌，接著在真空烘箱中干燥，得到化合物1(1.58g)。
實(shí)施例4A將羅格列酮馬來(lái)酸鹽(5.0g)加入到四氫呋喃(35ml)中，混合物加熱至回流，然后過濾。濾液再加熱至回流，然后將其冷卻?；旌衔镌?0-25℃下攪拌1.5小時(shí)，然后過濾。濾餅用四氫呋喃(8ml)洗滌，接著將所述的固體在真空烘箱中干燥，得到化合物1(3.56g)。
實(shí)施例4B將羅格列酮馬來(lái)酸鹽(5.0g)加入到四氫呋喃(100ml)中，混合物加熱至回流，得到一種溶液，然后過濾。在氮?dú)鈮合?，通過串聯(lián)(inline)過濾器將所述濾液轉(zhuǎn)入到一個(gè)預(yù)熱容器中。蒸出四氫呋喃，直到剩余體積為35-40ml為止。溶液冷卻至20℃，析出晶體。混合物在20℃下攪拌2小時(shí)，然后過濾產(chǎn)物，用四氫呋喃(5ml)洗滌，接著在50℃下干燥，得到化合物1(3.55g)。
實(shí)施例5將羅格列酮馬來(lái)酸鹽(2.0g)加入到二氯乙烷(85ml)中，混合物加熱至回流，然后過濾。濾液再加熱至70℃，然后將其冷卻。起初生成一種油，將該油進(jìn)一步冷卻后析出晶體?；旌衔镌?0-25℃下攪拌2小時(shí)，然后過濾。將濾餅在真空烘箱中干燥，得到化合物1(1.67g)。
實(shí)施例6將羅格列酮馬來(lái)酸鹽(2.0g)加入到甲基異丁基酮(240ml)中，混合物加熱至70℃，然后過濾。濾液再加熱至65℃，然后將其冷卻。在20-25℃下0.5小時(shí)后，開始結(jié)晶，混合物在20-25℃下再攪拌1.5小時(shí)，然后過濾。濾餅用甲基異丁基酮(15ml)洗滌，接著在真空烘箱中干燥，得到化合物1(1.33g)。
實(shí)施例7將羅格列酮游離堿(6.0g)和四氫呋喃(30ml)的混合物加熱至35℃，接著加入馬來(lái)酸(2.10g)。將所得溶液加熱至60℃，在此溫度下保持20分鐘，然后過濾。濾液再加熱至60℃，然后將其冷卻。混合物在20-25℃下攪拌2小時(shí)，然后過濾。濾餅用四氫呋喃(10ml)洗滌，接著在真空烘箱中干燥，得到化合物1(5.22g)。
實(shí)施例8將馬來(lái)酸(3.3g)加入到羅格列酮(10.0g)在四氫呋喃(100ml)中的攪拌下的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在21℃下攪拌45分鐘。過濾所述的透明溶液，將體積減少為50ml，然后在21℃下攪拌17小時(shí)。過濾收集白色固體，用四氫呋喃(20ml)洗滌，然后在過濾器上干燥15分鐘，得到白色固體形式的產(chǎn)物(11.65g)。
實(shí)施例9在21℃，將馬來(lái)酸(0.33g)加入到羅格列酮(1.0g)在乙醚(200ml)中的攪拌下的懸浮液中。反應(yīng)混合物在回流下攪拌30分鐘，然后冷卻至21℃。(沒有觀察到透明溶液)。所述的反應(yīng)混合物在21℃下攪拌24小時(shí)，過濾收集白色固體，用乙醚(20ml)洗滌，然后在過濾器上干燥15分鐘，得到白色固體形式的產(chǎn)物(1.1g)。
實(shí)施例10在21℃下，在氬氣下，將馬來(lái)酸(0.33g)加入到在IMS∶乙酸乙酯(3ml∶7ml)預(yù)混合的溶劑混合物中的羅格列酮(1.0g)的攪拌下的懸浮液中。反應(yīng)混合物在55℃的油浴溫度下加熱30分鐘，然后冷卻至21℃，并在21℃下攪拌17小時(shí)。過濾收集白色固體，用IMS(20ml)洗滌，然后在過濾器上干燥15分鐘，得到白色固體形式的產(chǎn)物(0.97g)。
實(shí)施例11在21℃下，將馬來(lái)酸(0.33g)加入到羅格列酮(1.0g)的二氯乙烷(50ml)的攪拌懸浮液中。反應(yīng)混合物在76℃的油浴溫度下加熱30分鐘。將所述的透明溶液冷卻至21℃并攪拌150分鐘。過濾收集白色固體，用二氯乙烷(10ml)洗滌，然后在過濾器上干燥20分鐘，得到白色固體形式的產(chǎn)物(1.14g)。
實(shí)施例12將羅格列酮馬來(lái)酸鹽(4型多晶型物1.0g)的四氫呋喃(15ml)溶液在回流(79℃的油浴溫度)下加熱24分鐘。攪拌下將熱透明溶液冷卻至21℃。在21℃下再繼續(xù)攪拌17.5小時(shí)。過濾收集白色固體，用四氫呋喃(5ml)洗滌，然后在21℃下在真空中在五氧化二磷上干燥2小時(shí)，得到白色固體形式的產(chǎn)物(0.44g)。
實(shí)施例13在攪拌下將羅格列酮馬來(lái)酸鹽(4型多晶型物1.0g)和1，2-二氯乙烷(50ml)在79℃的油浴溫度下加熱。20分鐘和30分鐘后，分別加入25ml的1，2-二氯乙烷。攪拌下將所得懸浮液在79℃的油浴溫度下加熱30分鐘，然后過濾。澄清濾液在21℃下攪拌16小時(shí)。過濾收集白色固體，用1，2-二氯乙烷(5ml)洗滌，然后在過濾器上干燥20分鐘，得到白色固體形式的產(chǎn)物(0.55g)。
實(shí)施例14攪拌下將羅格列酮馬來(lái)酸鹽(4型多晶型物(1.0g))和乙酸乙酯(100ml)在79℃的油浴溫度下加熱。20分鐘和30分鐘后，分別加入50ml的乙酸乙酯。攪拌下將所得懸浮液在79℃的油浴溫度下加熱25分鐘，然后過濾。澄清濾液在21℃下攪拌16小時(shí)。過濾收集白色固體，用乙酸乙酯(5ml)洗滌，在過濾器上干燥20分鐘，得到白色固體形式的產(chǎn)物(0.52g)。
實(shí)施例1-14以及22-24的產(chǎn)物的固態(tài)紅外光譜和/或XRPD分析沒有發(fā)現(xiàn)羅格列酮馬來(lái)酸鹽的任何可檢測(cè)出含量的其它多晶型物。
B部分大體上不含其它多晶型物的化合物1(羅格列酮馬來(lái)酸鹽)的制備實(shí)施例15將在正丁醇(100ml)中的羅格列酮(3.33g)于70℃加熱15分鐘，然后過濾。溶液再加熱至70℃，然后冷卻至20-25℃，并在20-25℃下攪拌2小時(shí)。過濾收集白色固體，用IMS(8ml)洗滌，然后在50℃下在真空中干燥24小時(shí)，得到白色固體形式的產(chǎn)物(2.74g)。
多晶型純度約95％。
實(shí)施例16將在甲基乙基酮(120ml)中的羅格列酮(4.0g)于65-70℃加熱20分鐘，然后過濾。濾液再加熱至65℃，冷卻至20-25℃并在20-25℃下攪拌2.5小時(shí)。過濾收集固體，用甲基乙基酮(15ml)洗滌，然后在50℃下在真空中干燥18小時(shí)，得到白色固體形式的產(chǎn)物(2.42g)。
多晶型純度約95％。
實(shí)施例17在21℃下，將馬來(lái)酸(0.33g)加入到羅格列酮(1.0g)在丙-2-醇(20ml)中的懸浮液中?；旌衔镌?0℃的油浴溫度下攪拌25分鐘，然后冷卻至21℃并在21℃攪拌2小時(shí)。過濾收集白色固體，用IPA(10ml)洗滌，然后在過濾器上干燥10分鐘，得到白色固體形式的產(chǎn)物(1.24g)。
多晶型純度＞95％。
實(shí)施例18在21℃下，在氬氣下，將馬來(lái)酸(0.35g)加入到攪拌下的羅格列酮(1.0g)在IMS(10ml)和甲苯(25ml)混合物中的懸浮液中。反應(yīng)混合物在55℃的油浴溫度下加熱30分鐘，然后冷卻至21℃并在21℃攪拌17小時(shí)。過濾收集白色固體，用甲苯(10ml)洗滌，然后在過濾器上干燥10分鐘，得到白色固體形式的產(chǎn)物(0.91g)。
多晶型純度＞95％。
實(shí)施例19在21℃下，在氬氣中，將馬來(lái)酸(0.33g)加入到攪拌下的羅格列酮(1.0g)在IMS∶碳酸二甲酯(5ml∶5ml)的預(yù)混合溶劑中的懸浮液中。反應(yīng)混合物在55℃的油浴溫度下加熱20分鐘，然后冷卻至21℃并在21℃攪拌3小時(shí)。過濾收集白色固體，用IMS(20ml)洗滌，然后在過濾器上干燥20分鐘，得到白色固體形式的產(chǎn)物(0.69g)。
多晶型純度約95％。
實(shí)施例20在21℃下，將馬來(lái)酸(0.32g)加入到攪拌下的羅格列酮(1.0g)在丙酮(20ml)中的懸浮液中。反應(yīng)混合物在回流下攪拌30分鐘，然后攪拌下冷卻至21℃。30分鐘后觀察到結(jié)晶。反應(yīng)在21℃下再攪拌16小時(shí)。過濾收集白色固體，用丙酮(10ml)洗滌，然后在過濾器上干燥30分鐘，得到白色固體形式的產(chǎn)物(0.9g)。
多晶型純度＞95％。
實(shí)施例21將在丙酮(30ml)中的羅格列酮馬來(lái)酸鹽(4型多晶型物1.0g)在回流下加熱20分鐘。過濾該熱澄清溶液，然后攪拌下冷卻至21℃。1小時(shí)55分鐘后觀察到結(jié)晶，再繼續(xù)攪拌19小時(shí)。過濾收集白色固體，然后在真空中在五氧化二磷上在21℃干燥2小時(shí)，得到白色固體形式的白色產(chǎn)物(0.51g)。
多晶型純度＞95％。
C部分使用合適的晶種材料制備基本上不含其它多晶型物的化合物1的方法實(shí)施例22將馬來(lái)酸(0.33g)加入到攪拌下的羅格列酮(1.0g)在IMS(30ml)中的懸浮液中。反應(yīng)混合物在60℃的油浴溫度下22分鐘。過濾熱溶液，然后用實(shí)施例8的產(chǎn)物(40mg)引晶，接著在21℃下攪拌2小時(shí)。過濾收集白色固體，用IMS(10ml)洗滌，接著在過濾器上干燥15分鐘，得到白色固體形式的所需產(chǎn)物(0.79g)。
實(shí)施例23在工業(yè)用甲醇變性酒精(75mL)中，在氮?dú)庵校瑢⒘_格列酮(7.5g)和馬來(lái)酸(2.55g)的混合物加熱至70℃。30分鐘后，在氮?dú)鈮合?，通過串聯(lián)過濾器將所述透明溶液轉(zhuǎn)入到一個(gè)預(yù)熱容器中。攪拌下將所述溶液再加熱至70℃，然后冷卻至55℃，接著用化合物1(0.3g，如實(shí)施例4B中所制備)引晶?；旌衔锢鋮s至20℃并攪拌1小時(shí)。過濾產(chǎn)物，用工業(yè)用甲醇變性酒精洗滌，干燥，得到化合物1(8.66g，85％)。
實(shí)施例24將馬來(lái)酸(0.33g)加入到攪拌下的羅格列酮(1.0g)在IMS(30ml)中的懸浮液中。反應(yīng)混合物在60℃的油浴溫度下攪拌30分鐘。過濾熱溶液，然后用實(shí)施例10的產(chǎn)物(40mg)引晶，并在21℃下攪拌2小時(shí)。過濾收集白色固體，用IMS(10ml)洗滌，接著在過濾器上干燥15分鐘，得到白色固體形式的產(chǎn)物(0.84g)。
權(quán)利要求
1.一種制備大體上不含任何其它多晶型的羅格列酮馬來(lái)酸鹽多晶型物(化合物1)的方法，所述方法包括將羅格列酮馬來(lái)酸鹽在具有合適介電常數(shù)的溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶，從而提供大體上不含任何其它多晶型的化合物1。
2.一種制備大體上不含其它多晶型物的羅格列酮馬來(lái)酸鹽多晶型物(化合物1)的方法，所述方法包括將羅格列酮馬來(lái)酸鹽從介電常數(shù)小于21的溶劑中或其中至少一種溶劑的介電常數(shù)小于21的溶劑混合物中進(jìn)行結(jié)晶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的溶劑選自苯甲醚、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、二氯乙烷、甲基異丁基酮、正丁醇、丙-2-醇、甲苯、碳酸二甲酯，或四氫呋喃或其混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的結(jié)晶溶劑是選自乙酸乙酯和IMS，甲苯和IMS或碳酸二甲酯和IMS的混合物。
5.一種制備基本上不含任何其它多晶型的羅格列酮馬來(lái)酸鹽多晶型物(化合物1)的方法，所述方法包括將羅格列酮馬來(lái)酸鹽在具有合適介電常數(shù)的溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶，從而提供基本上不含任何其它多晶型的化合物1。
6.一種制備基本上不含羅格列酮馬來(lái)酸鹽的任何其它多晶型的化合物1的方法，所述方法包括將羅格列酮馬來(lái)酸鹽從溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行結(jié)晶，其中所述的溶劑或至少一種溶劑的介電常數(shù)小于14。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備基本上不含羅格列酮馬來(lái)酸鹽的任何其它多晶型的化合物1的方法，所述方法包括將羅格列酮馬來(lái)酸鹽從介電常數(shù)小于14的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行結(jié)晶。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或權(quán)利要求7所述的方法，其中所述溶劑的介電常數(shù)大于2.8并小于14。
9.根據(jù)權(quán)利要求5-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述的溶劑是四氫呋喃。
10.一種制備化合物1的方法，所述方法包括將羅格列酮馬來(lái)酸鹽在介電常數(shù)＞21的合適溶劑中的溶液用根據(jù)權(quán)利要求5-9中任一項(xiàng)所述的方法制得的基本上不含其它多晶型的化合物1進(jìn)行引晶。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的溶劑是變性乙醇。
12.通過權(quán)利要求5-9中任一項(xiàng)的方法制備的基本上不含其它多晶型物的化合物1的用途，其在制備基本上不含羅格列酮馬來(lái)酸鹽的其它多晶型物的化合物1的結(jié)晶方法中作為晶種材料。
13.一種制備基本上不含羅格列酮馬來(lái)酸鹽的任何其它多晶型的化合物1的方法，所述方法包括從選自苯甲醚、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、二氯乙烷、碳酸二甲酯、甲基異丁基酮、四氫呋喃，或乙酸乙酯和變性乙醇(IMS)的混合物的溶劑或溶劑混合物中對(duì)羅格列酮馬來(lái)酸鹽結(jié)晶。
全文摘要
一種制備羅格列酮馬來(lái)酸鹽多晶型物(化合物1)的方法，以及一種在制備化合物1的結(jié)晶方法中制備化合物1的方法，其中所制得的化合物1的多晶型純度適合于作為晶種材料使用。
文檔編號(hào)C07D417/12GK1768057SQ200480008391
公開日2006年5月3日 申請(qǐng)日期2004年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月28日
發(fā)明者安德魯·S·克雷格, 羅伯特·G·吉勒斯, 何鑑庭, 邁克爾·J·薩斯 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司