專利名稱：二芳基亞甲基哌啶衍生物、其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物、其制備方法、其用途及包含這類新化合物的藥用組合物。這類新化合物用于治療，并特別用于治療疼痛、焦慮癥和功能性胃腸紊亂。
背景技術(shù)：
已確定δ受體在如循環(huán)和疼痛系統(tǒng)的許多身體功能中起作用。因此可發(fā)現(xiàn)δ受體配體作為鎮(zhèn)痛藥和/或作為抗高血壓藥的潛在用途。δ受體配體也顯示出具有免疫調(diào)節(jié)活性。
目前已確證至少三種不同阿片樣物質(zhì)受體群(μ、δ及κ)，且所有三種受體均存在于包括人在內(nèi)的許多物種的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中。激活一種或多種這些受體后，在各種動物模型上可觀察到痛覺喪失。
除個別例外外，目前存在的選擇性阿片樣物質(zhì)δ配體性質(zhì)上均為肽并且均不適合全身途徑給藥。非肽類δ-激動劑的一個實例為SNC80(Bilsky E.J.等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，273(1)，pp.359-366(1995))。
許多在先有技術(shù)中確證的δ激動劑化合物具有許多缺點，包括差的藥代動力學性質(zhì)和全身途徑給藥后無止痛作用。文獻中也記載許多這些δ激動劑化合物全身給藥后顯示出明顯的驚厥作用。
Delorme等的美國專利第6,187,792號描述了一些δ-激動劑。
然而，仍然對改進的δ-激動劑有需求。

發(fā)明內(nèi)容
除非在本說明書中另外特別說明，否則用于本說明書的命名原則通常遵循Nomenclature of Organic Chemistry，Sections A，B，C，D，E，F(xiàn)和H，Pergamon出版社，Oxford，1979中描述的實例和規(guī)則，由于其例示性化學結(jié)構(gòu)名稱和命名化學結(jié)構(gòu)的規(guī)則，其通過引用結(jié)合到本文中。
單獨使用或作為前綴使用的術(shù)語″Cm-n″或″Cm-n基團″指任何具有m-n個碳原子的基團。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“烴”指任何僅包含最多可達14個碳原子的碳和氫原子的結(jié)構(gòu)。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“烴基”指任何從烴中除去一個或多個氫所產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“烷基”指包含1至約12個碳原子的單價直鏈或支鏈烴基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“亞烷基”指包含1至約12個碳原子的二價直鏈或支鏈烴基，其用于將兩個結(jié)構(gòu)連接在一起。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“烯基”指具有至少一個碳-碳雙鍵及包含至少2個最多可達約12個碳原子的單價直鏈或支鏈烴基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“炔基”指具有至少一個碳-碳三鍵及包含至少2個最多可達約12個碳原子的單價直鏈或支鏈烴基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“環(huán)烷基”指包含至少3個最多可達約12個碳原子的單價含環(huán)烴基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“環(huán)烯基”指具有至少一個碳-碳雙鍵及包含至少3個最多可達約12個碳原子的單價含環(huán)烴基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“環(huán)炔基”指具有至少一個碳-碳三鍵及包含約7個最多可達約12個碳原子的單價含環(huán)烴基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“芳基”指具有一個或多個具有芳族特性(例如4n+2不定域電子)的多不飽和碳環(huán)及包含5個最多可達約14個碳原子的單價烴基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“亞芳基”指具有一個或多個具有芳族特性(例如4n+2不定域電子)的多不飽和碳環(huán)及包含5個最多可達約14個碳原子的二價烴基，其用于將兩個結(jié)構(gòu)連接在一起。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“雜環(huán)”指具有一個或多個多價雜原子的含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子，該雜原子獨立選自N、O、P和S，作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分并且環(huán)中包括至少3個和最多可達約20個原子。雜環(huán)可飽和或不飽和，包含一個或多個雙鍵，且雜環(huán)可含有多于一個環(huán)。當雜環(huán)含有多于一個環(huán)時，這些環(huán)可稠合或未稠合。稠合環(huán)通常指至少兩個環(huán)之間共享兩個原子。雜環(huán)可具有芳族特性或可不具有芳族特性。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“雜芳”指具有一個或多個多價雜原子的含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子，該雜原子獨立選自N、O、P和S，作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分并且環(huán)中包括至少3個和最多可達約20個原子，其中含環(huán)結(jié)構(gòu)或分子具有芳族特性(例如4n+2不定域電子)。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“雜環(huán)基團”、“雜環(huán)部分”或“雜環(huán)”指通過從中除去一個或多個氫、衍生自雜環(huán)的基團。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“雜環(huán)基”指通過從中除去一個氫、衍生自雜環(huán)的單價基團。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“亞雜環(huán)基”指通過從中除去兩個氫、衍生自雜環(huán)的二價基團，其用于將兩個結(jié)構(gòu)連接在一起。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“雜芳基”指具有芳族特性的雜環(huán)基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”指不具有芳族特性的雜環(huán)基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“亞雜芳基”指具有芳族特性的亞雜環(huán)基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“亞雜環(huán)烷基”指不具有芳族特性的亞雜環(huán)基。
作為前綴使用的術(shù)語“六元”指具有含有六個環(huán)原子的環(huán)的基團。
作為前綴使用的術(shù)語“五元”指具有含有五個環(huán)原子的環(huán)的基團。
五元環(huán)雜芳基為具有五個環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，其中1、2或3個環(huán)原子獨立選自N、O和S。
例示性五元環(huán)雜芳基為噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基及1，3，4-噁二唑基。
六元環(huán)雜芳基為具有六個環(huán)原子的環(huán)的雜芳基，其中1、2或3個環(huán)原子獨立選自N、O和S。
例示性六元環(huán)雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及噠嗪基。
作為前綴使用的術(shù)語“取代”和“取代的”指其中一個或多個氫被一個或多個C1-6烴基團、或含有一個或多個選自N、O、S、F、Cl、Br、I和P的雜原子的一個或多個化學基團替換的結(jié)構(gòu)、分子或基團。含有一個或多個雜原子的例示性化學基團包括-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R、氧代基(＝O)、亞氨基(＝NR)、硫代基(＝S)及肟基(＝N-OR)，其中每個″R″為C1-6烴基。例如取代苯基可指硝基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氨基苯基等，其中硝基、甲氧基、氯和氨基可在苯環(huán)上替換任何合適的氫。
作為在一個或多個化學基團名稱后的一級結(jié)構(gòu)、分子或基團的后綴使用的術(shù)語“取代”和“取代的”指由一個或多個指定化學基團替換一級結(jié)構(gòu)、分子或基團中的一個或多個氫而得到的二級結(jié)構(gòu)、分子或基團。例如“硝級取代的苯基”指硝基苯基。
術(shù)語“任選取代的”既指取代又指未取代的那些基團、結(jié)構(gòu)或分子。
雜環(huán)包括例如單環(huán)雜環(huán)如吖丙啶、環(huán)氧乙烷、硫雜丙環(huán)、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊環(huán)、環(huán)丁砜2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氫-吡啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、吡喃、噻喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1，4-二氧六環(huán)、1，3-二氧六環(huán)、二氧六環(huán)、高哌啶、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜高哌嗪、1，3-二氧雜庚環(huán)、4，7-二氫-1，3-二氧雜庚英(dioxepin)及氧雜環(huán)庚烷。
另外，雜環(huán)包括芳族雜環(huán)，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑及1，3，4-噁二唑。
另外，雜環(huán)包括多環(huán)雜環(huán)，例如吲哚、二氫吲哚、異二氫吲哚、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯并二噁烷、香豆素、二氫香豆素、苯并呋喃、2，3-二氫苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并吡喃、苯并二氫吡喃、異苯并二氫吡喃、氧雜蒽、苯氧硫雜環(huán)己二烯(phenoxathiin)、噻蒽、吲嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌間二氮雜苯、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-苯并異噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黃嘌呤、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯啶(pyrolizidine)及喹嗪啶(quinolizidine)。
除上述多環(huán)雜環(huán)外，雜環(huán)包括多環(huán)雜環(huán)，其中在兩個或多個環(huán)之間的環(huán)稠合包括多于一個兩環(huán)共同的鍵及多于兩個兩環(huán)共同的原子。這類橋雜環(huán)的實例包括奎寧環(huán)、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷。
雜環(huán)基包括例如單環(huán)雜環(huán)基，如吖丙啶基、環(huán)氧乙基、硫雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊環(huán)基、環(huán)丁砜基、2，3-二氫呋喃基、2，5-二氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩烷基、哌啶基、1，2，3，6-四氫-吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氫吡喃基、四氫吡喃基、1，4-二氫吡啶基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷基、二噁烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜基、高哌嗪基、1，3-二氧雜環(huán)庚烷基、4，7-二氫-1，3-二氧雜庚英基及氧雜環(huán)庚烷基。
另外，雜環(huán)基包括芳族雜環(huán)基或雜芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基及1，3，4-噁二唑基。
另外，雜環(huán)基包括多環(huán)雜環(huán)基(包括芳族雜環(huán)基或非芳族雜環(huán)基)，例如吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1，4-苯并二噁烷基、香豆素基、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、氧雜蒽基、苯氧硫雜環(huán)己二烯基、噻蒽基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯啶基及喹嗪啶基。
除上述多環(huán)雜環(huán)基外，雜環(huán)基包括多環(huán)雜環(huán)基，其中在兩個或多個環(huán)之間的環(huán)稠合包括多于一個兩環(huán)共同的鍵及多于兩個兩環(huán)共同的原子。這類橋雜環(huán)的實例包括奎寧環(huán)基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“烷氧基”指通式-O-R的基團，其中R選自烴基。例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙氧基及炔丙氧基。
單獨使用或作為后綴或前綴使用的術(shù)語“胺”或“氨基”指通式-NRR′的基團，其中R和R′獨立選自氫或烴基。
鹵素包括氟、氯、溴和碘。
作為基團前綴使用的“鹵代”和“鹵化”指該基團上一個或多個氫被一個或多個鹵素替換。
″RT"或″rt″指室溫。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種式(I)化合物、其藥學上可接受的鹽、其非對映異構(gòu)體、其對映異構(gòu)體及其混合物 其中R1為氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和取代C3-6環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；n為0、1或2；m為0、1或2；R2、R3和R4獨立選自氫、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和取代C3-6環(huán)烷基；
R5和R6獨立選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨立為氫或C1-6烷基；和R7選自C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和取代C3-6環(huán)烷基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C3-9雜芳基、任選取代的C6-10芳基-C1-6烷基和任選取代的C3-9雜芳基-C1-6烷基；或R4和R7與它們所連接的氮一起形成C3-6雜環(huán)部分。
本發(fā)明化合物特別為以下那些式I化合物，其中R1為氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基及取代C3-6環(huán)烷基；R2和R3獨立為C1-3烷基或鹵代C1-3烷基；R4為氫、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或取代C3-6環(huán)烷基；R7選自任選取代的C6-10芳基、任選取代的C3-9雜芳基、任選取代的C6-10芳基-C1-6烷基，及任選取代的C3-9雜芳基-C1-6烷基；且n和m為0。
本發(fā)明化合物更特別為以下那些式I化合物，其中R1選自氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-；R2和R3為乙基；R4為氫；R7為C6-10芳基或C6-10芳基C1-3烷基；且n和m為0。
本發(fā)明化合物最特別為以下那些式I化合物，其中R1為氫；R2和R3為乙基；R4為氫；R7為苯基、芐基或苯乙基；且n和m為0。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種式IA化合物、其藥學上可接受的鹽、其非對映異構(gòu)體、其對映異構(gòu)體及其混合物 其中R1選自氫和C1-6烷基-O-C(＝O)-；R4選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6環(huán)烷基任選被一個或多個選自以下的基團取代-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨立為氫或C1-6烷基；R7選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-6雜芳基和C3-6雜芳基-C1-3烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-6雜芳基和C3-6雜芳基-C1-3烷基任選被一個或多個選自以下的基團取代-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨立為氫或C1-6烷基；或R4和R7與它們所連接的氮一起形成C3-6雜環(huán)部分。
本發(fā)明的再一個實施方案為以下式IA化合物，其中
R1為氫；R4選自氫和C1-6烷基；和R7選自C3-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、苯基、苯基-C1-3烷基及C3-6雜芳基，其中所述R7還任選被一個或多個選自以下的基團取代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-NO2、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴及碘。
本發(fā)明還再一個實施方案為以下式IA化合物，其中R1為氫；R4選自氫和甲基；和R7選自C4-6烷基、苯基、芐基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、環(huán)戊基、噻唑基、吡啶基和環(huán)己基，其中R7還任選被一個或多個選自以下的基團取代甲基、甲氧基、氯和氟。
本發(fā)明另一個實施方案為以下式IA化合物，其中R1為氫；和R4和R7直接連接形成二價C3-6亞烷基，其中所述C3-6亞烷基任選被一個或多個選自甲基、甲氧基、氯和氟的基團取代。
本發(fā)明還再一個實施方案為以下式IA化合物，其中R1為氫；和R4和R7直接連接形成1，5-亞戊基或1，4-亞丁基。
可理解當本發(fā)明化合物含有一個或多個手性中心時，本發(fā)明化合物可以對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體或外消旋混合物形式存在并可分離。本發(fā)明包括式I或式IA的任何可能的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體或其混合物。本發(fā)明化合物的旋光性形式例如可通過外消旋體的手性色譜分離、通過從旋光性起始原料合成或通過基于下文描述方法的不對稱合成制備。
也將認識到一些本發(fā)明化合物可以幾何異構(gòu)體存在，例如烯烴的E和Z異構(gòu)體。本發(fā)明包括式I或式IA化合物的任何幾何異構(gòu)體。將進一步理解本發(fā)明包括式I或式IA化合物的互變異構(gòu)體。
也將理解一些本發(fā)明化合物可以溶劑化物形式存在，例如水合物，也可以非溶劑化物形式存在。將進一步理解本發(fā)明包括式I或式IA化合物的所有這類溶劑化物形式。
式I或式IA化合物的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。一般而言，本發(fā)明化合物藥學上可接受的鹽可用本領(lǐng)域熟知的標準方法獲得，例如通過將有足夠堿性的化合物例如烷基胺與合適的酸例如HCl或乙酸反應，得到生理上可接受的陰離子。也可通過在水性介質(zhì)中用一當量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物或醇鹽(例如乙醇鹽或甲醇鹽)，或合適的堿性有機胺(例如膽堿或葡甲胺)處理具有合適酸性質(zhì)子如羧酸或酚的本發(fā)明化合物，接著通過常規(guī)純化技術(shù)純化，制備相應的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)鹽。
在一個實施方案中，上述式I或式IA化合物可轉(zhuǎn)化為其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，特別是酸加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)?甲苯磺酸鹽。
本發(fā)明的新化合物用于治療，尤其是治療各種疼痛病癥如慢性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、急性疼痛、癌性疼痛、由類風濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛、偏頭痛、內(nèi)臟痛等。然而所列病癥不應視為窮盡性。
本發(fā)明化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑，尤其是用于治療自身免疫性疾病例如關(guān)節(jié)炎，用于皮膚移植、器官移植和類似的手術(shù)需要，用于膠原疾病、各種變應性疾病，用作抗腫瘤藥和抗病毒藥。
本發(fā)明化合物可用于在病例中存在或涉及阿片樣物質(zhì)受體變性或機能障礙的疾病。這可涉及在診斷技術(shù)和成象應用如正電子成象術(shù)(PET)中使用同位素標記的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物用于治療腹瀉、抑郁癥、焦慮癥和應力相關(guān)障礙如創(chuàng)傷后應力障礙、驚恐性障礙、泛化性焦慮癥、社交恐怖癥及強迫性神經(jīng)失調(diào)、尿失禁、早泄、各種精神病、咳嗽、肺水腫、各種胃腸紊亂例如便秘、功能性胃腸紊亂如過敏性腸綜合征和功能性消化不良、帕金森氏病及其他運動障礙、創(chuàng)傷性腦損傷、中風、心肌(miocardial)梗塞后心保護、脊髓損傷和藥物成癮包括治療酒精、尼古丁、阿片樣物質(zhì)及其他藥物濫用并用于交感神經(jīng)系統(tǒng)紊亂例如高血壓。
本發(fā)明化合物在常規(guī)麻醉和監(jiān)控麻醉護理中用作鎮(zhèn)痛藥使用。與不同性質(zhì)藥物的聯(lián)合通常用于達到需要維持麻醉狀態(tài)作用的平衡(例如健忘癥、痛覺喪失、肌肉松弛和鎮(zhèn)靜)。這種聯(lián)合包括吸入麻醉劑、催眠藥、抗焦慮藥、神經(jīng)肌肉阻斷劑和阿片樣物質(zhì)。
任何上述式I或式IA化合物在制備用于治療任何上述病癥的藥物中的用途也在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明再一方面為一種治療患有任何上述病癥的患者的方法，其中給予需要這種治療的患者有效量的上述式I或式IA化合物。
因此，本發(fā)明提供一種用于治療的如上文所定義的式I或式IA化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
再一方面，本發(fā)明提供如上文所定義的式I或式IA化合物、或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。
在本說明書的上下文中，術(shù)語“治療”也包括“預防”，相反地除非特別說明。術(shù)語“治療的”和“治療地”應相應地解釋(contrued)。本發(fā)明上下文中的術(shù)語“治療”還包括給予有效量的本發(fā)明化合物，以減輕已有疾病前狀態(tài)、急性或慢性、或復發(fā)病癥。該定義也包括防止病癥復發(fā)的預防治療和慢性疾病的繼續(xù)治療。
本發(fā)明化合物用于治療，尤其是用于治療各種疼痛病癥包括但不限于慢性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛和內(nèi)臟痛。
在用于治療溫血動物如人中，本發(fā)明化合物可以常規(guī)藥用組合物形式、通過包括經(jīng)口、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)(intrathoracially)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)的任何途徑給藥及通過注射到關(guān)節(jié)給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，給藥途徑可為經(jīng)口、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)。
當為特殊患者確定最合適的個體方案和劑量水平時，劑量將取決于給藥途徑、疾病的嚴重性、患者的年齡和體重及其他通常由主治醫(yī)生考慮的因素。
由本發(fā)明化合物制備藥用組合物時，惰性、藥學上可接受的載體可為固體也可為液體。固體形式制劑包括散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。
固體載體可為一種或多種物質(zhì)，其也可作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑；也可為封囊材料。
在散劑中，載體為微粉固體，其與微粉的本發(fā)明化合物或活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必需粘合特性的載體以合適的比例混合并壓制成所需形狀和大小。
在制備栓劑組合物時，首先熔化低熔點蠟如脂肪酸甘油酯和可可脂混合物，然后將活性成分例如通過攪拌分散在其中。該熔化的均勻混合物然后傾入到大小方便的模具中并使其冷卻和固化。
合適的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。
術(shù)語組合物也將包括活性組分與作為載體的封囊材料的制劑，提供其中活性組分(具有或無其他載體)被因此與其組合的載體包裹的膠囊劑。類似地，也包括扁囊劑。
片劑、散劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適用于經(jīng)口給藥的固體劑型。
液體形式組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如活性化合物的無菌水或水丙二醇溶液可為適用于腸胃外給藥的液體制劑。液體組合物也可以在水性聚乙二醇溶液中配制成溶液劑。
經(jīng)口給藥的水溶液劑可通過將活性組分溶解于水并按需加入合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。經(jīng)口使用的水混懸劑可通過將微粉的活性組分與粘性材料如天然合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他藥物制劑領(lǐng)域已知的懸浮劑一起分散在水中制備。
根據(jù)給藥方式，藥用組合物將優(yōu)選包括0.05％-99％W(重量百分比)、更優(yōu)選0.10-50％W的本發(fā)明化合物，所有重量百分比均基于組合物總重量計。
實施本發(fā)明的治療有效量可通過使用包括每個患者的年齡、體重和反應的已知標準，以及上下文中所說明的治療或預防的疾病，由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
任何如上所定義的式I或IA化合物在制備藥物中的用途在本發(fā)明范圍內(nèi)。
任何式I或IA化合物在制備用于治療疼痛的藥物中的用途也在本另外提供任何式I或IA化合物在制備用于治療包括但不限于以下各種疼痛病癥的藥物中的用途慢性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、急性疼痛、背痛、癌性疼痛和內(nèi)臟痛。
本發(fā)明的再一方面為一種治療患有上述任何病癥患者的方法，其中給予需要這種治療的患者有效量的上述式I或IA化合物。
另外，提供了一種藥用組合物，該組合物包含式I或IA化合物、或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受載體的組合。
特別提供了一種用于治療、更特別是用于治療疼痛的藥用組合物，該組合物包含式I或IA化合物、或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受載體的組合。
進一步提供了一種用于任何上述病癥的藥用組合物，該組合物包含式I或IA化合物、或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受載體的組合。
在再一方面，本發(fā)明提供一種制備式I或IA化合物的方法。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備式I化合物的方法，該方法包括 將式II化合物與HNR4R7反應的步驟 其中R1為氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和取代C3-6環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；n為0、1或2；m為0、1或2；X選自-OH、-OR8、-O-C(＝O)-R8、-Cl、-Br和-I，其中R8為C1-6烷基；
R2、R3和R4獨立選自氫、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和取代C3-6環(huán)烷基；R5和R6獨立選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨立為氫或C1-6烷基；和R7為C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和取代C3-6環(huán)烷基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C3-9雜芳基、任選取代的C6-10芳基-C1-6烷基和任選取代的C3-9雜芳基-C1-6烷基；或R4和R7與它們所連接的氮一起形成C3-6雜環(huán)部分。
在一個特別的實施方案中，本發(fā)明提供一種制備上述式I化合物的方法，其中X為-OH；R1為C1-6烷基-O-C(＝O)-；R2和R3為乙基；R4為氫或甲基；R7為苯基、芐基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、2-氯芐基、2-氟芐基、1-(4-甲基苯基)乙基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、2，6-二甲基吡啶-3-基、異丁基或1-乙基丙基；或R4和R7一起形成1，5-亞戊基或1，4-亞丁基；且n和m為0。
更特別地是，本發(fā)明化合物及用于其制備的中間體可根據(jù)流程1和流程2所例舉的合成路線制備。
流程1 流程2 中間體6化合物1R7＝苯基，R4＝H化合物2R7＝芐基，R4＝H化合物3R7＝苯乙基，R4＝H化合物4R7＝環(huán)戊基，R4＝H化合物5R7＝環(huán)己基，R4＝H化合物6R7＝環(huán)己基甲基，R4＝H化合物7R7＝2-氯芐基，R4＝H化合物8R7＝2-氟芐基，R4＝H
化合物9R7＝1-(4-甲基苯基)乙基，R4＝H化合物10R7＝4-甲基-1，3-噻唑-2-基，R4＝H化合物11R7＝2，6-二甲基吡啶-3-基，R4＝H化合物12R7＝異丁基，R4＝H化合物13R7＝1-乙基丙基，R4＝H化合物14R7＝苯乙基，R4＝甲基化合物15R7+R4＝-CH2(CH2)3CH2-化合物16R7+R4＝-CH2(CH2)2CH2-生物學評價已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對溫血動物例如人的δ受體有活性。特別是發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物為有效的δ受體配體。下文中的體外試驗證明了這些意外的活性，尤其是如在大鼠腦功能試驗和/或人δ受體功能試驗中所證明的有關(guān)激動劑效力和功效。該特征可能與體內(nèi)活性有關(guān)并且可能與結(jié)合親和力不呈線性關(guān)系。在這些體外試驗中，測試了化合物對δ受體的活性并獲得確定特定化合物對δ受體選擇性活性的IC50。在當前上下文中，IC50通常指化合物的濃度，在該濃度下觀察到50％標準放射性δ受體配體替換。
化合物對κ和μ受體的活性也以類似試驗測定。
體外模型細胞培養(yǎng)表達克隆人κ、δ和μ受體且耐新霉素的人293S細胞于37℃、5％CO2下，在含有無鈣DMEM 10％FBS、5％BCS、0.1％Pluronic F-68和600μg/ml遺傳霉素的搖瓶中懸浮生長。
將大鼠腦稱重并用冰冷卻的PBS(含有2.5mM EDTA，pH 7.4)沖洗。將腦在冰冷卻的溶胞緩沖液(50mM Tris，pH 7.0，2.5mM EDTA，臨用前將苯基甲磺酰氟由0.5M DMSO乙醇儲液加至0.5MmM)中用polytron勻化30秒(大鼠)。
膜制備將細胞成顆粒狀并再懸浮于溶胞緩沖液(50mM Tris，pH 7.0，2.5mM EDTA，臨用前將PMSF由0.1M乙醇儲液加至0.1mM)中，在冰上孵育15分鐘，然后用polytron勻化30秒。于4℃、以1000g(最大)離心該懸浮液10分鐘。將上清夜保留在冰上并將顆粒如前再懸浮并離心。合并兩次離心的上清夜并以46,000g(最大)離心30分鐘。顆粒再懸浮于冷Tris緩沖液(50mM Tris/Cl，pH 7.0)中并再次離心。將最終的顆粒再懸浮于膜緩沖液(50mM Tris，0.32M蔗糖，pH 7.0)中。在干冰/乙醇中冷凍聚丙烯試管等分試樣(1ml)并于-70℃儲存直到使用時取出。用十二烷基硫酸鈉改進的Lowry試驗確定蛋白質(zhì)的濃度。
結(jié)合試驗于37℃將膜解凍，冰上冷卻，從25-號(gauge)針中通過3次，并稀釋至結(jié)合緩沖液(50mM Tris，3mM MgCl2，1mg/ml BSA(Sigma A-7888)，pH 7.4，用0.22m過濾器過濾后儲存于4℃，并向新鮮的該溶液中加入5μg/ml抑肽酶、10μM倍司他汀、10μM抑二肽素(diprotin)A，無DTT)。將100μl等分試樣加入到含有100μl合適放射性配體及100μl各種濃度受試化合物的、冰凍的12×75nm聚丙烯試管中。分別在無納洛酮和10μM納洛酮存在下確定總結(jié)合(TB)和非特異性結(jié)合(NS)。將試管渦旋并于25℃孵育60-75分鐘，之后將內(nèi)容物迅速真空過濾并通過在0.1％聚乙烯亞胺中至少預浸2h的GF/B過濾器(Whatman)，用約12ml/管冷凍洗滌緩沖液(50mM Tris，pH 7.0，3mMMgCl2)洗滌。將過濾器浸在含有6-7ml閃爍液的小管形瓶中至少12h后，用β計數(shù)器測定保留在過濾器上的放射性(dpm)。如果該試驗在96-位深孔板上進行，通過96-位PEI-浸的unifilters過濾，用3×1ml洗滌緩沖液洗滌，并于55℃烘箱中干燥2h。加入50μl MS-20閃爍液/孔后，濾板在TopCount(Packard)上計數(shù)。
功能試驗通過確定化合物受體復合物激活受體偶合的G-蛋白與GTP的結(jié)合程度，測定化合物的激動劑活性。在GTP結(jié)合試驗中，將GTP[γ]35S與受試化合物及表達克隆人阿片樣物質(zhì)受體的HEK-293S細胞膜或勻化大鼠和小鼠腦膜混合。激動劑在這些膜中刺激GTP[γ]35S結(jié)合。由劑量-反應曲線確定化合物的EC50和Emax值。用由δ拮抗劑納屈吲哚產(chǎn)生的劑量反應曲線右移來驗證激動劑活性通過δ受體介導。Emax值確定與標準δ激動劑SNC80有關(guān)，即高于100％為比SNC80更有效的化合物。
大鼠腦GTP測定方法于37℃將大鼠腦膜解凍，從25-號平端針中通過3次并在GTPγS結(jié)合液(50mM Hepes，20mM NaOH，100mM NaCl，1mM EDTA，5mMMgCl2，pH 7.4，新鮮加入1mM DTT，0.1％BSA)中稀釋。向膜稀釋液中加入120μM GDP。由在300μl、用適量膜蛋白(20μg/孔)和每孔100000-130000dpm的GTPγ35S(0.11-0.14nM)做的10-點劑量-反應曲線，計算化合物的EC50和Emax。在無SNC-80和3μM SNC-80的存在下確定基礎(chǔ)和最大刺激結(jié)合。
數(shù)據(jù)分析特異性結(jié)合(SB)以TB-NS計算，且在各種受試化合物存在下的SB用對照SB的百分比表示。對于替換特異性結(jié)合放射性配體的配體，IC50和Hill相關(guān)系數(shù)(nH)值由logit圖或曲線擬合程序如Ligand、GraphPad Prism、SigmaPlot或ReceptorFit計算。由Cheng-Prussoff方程計算Ki值。報告在至少三個替換曲線中測試的配體IC50、Ki和nH平均值±S.E.M.。表1中顯示一些本發(fā)明化合物的生物學活性。
表1

受體飽和實驗通過在細胞膜上用合適的放射性配體、以預計Kδ0.2-5倍(如果所需放射性配體的量可行，最高可達10倍)的濃度進行結(jié)合試驗，確定放射性配體的Kδ值。以pmole/mg膜蛋白表示特異性放射性配體結(jié)合。根據(jù)一點(one-site)模型由特異性結(jié)合(B)對nM單獨的游離(F)放射性配體的非線性擬合，獲得每個實驗的Kδ值和Bmax值。
用Von Frey實驗確定機械性-痛覺超敏(Allodynia)用Chaplan等(1994)描述的方法、在08:00和16:00h之間進行實驗。將大鼠置于有機玻璃籠內(nèi)、在允許爪子進入的絲網(wǎng)底部之上，并使其習慣10-15分鐘。受試區(qū)域為左后爪底中部，避免較不敏感的腳墊。將爪與一系列具有對數(shù)遞增堅度(stiffness)(0.41，0.69，1.20，2.04，3.63，5.50，8.51及15.14克；Stoelting，Ill，USA)的8 Von Frey毛發(fā)接觸。將Von Frey毛發(fā)從與跖表面垂直的網(wǎng)底下面、以足夠的力量輕輕扣住爪，并保持大約6-8秒。如果爪急促地縮回，表示為陽性反應。對移開毛發(fā)立即產(chǎn)生退縮也認為是陽性反應。移動被認為是不明確的反應，在這種情況下重復刺激。
實驗方案對FCA-處理組在手術(shù)后的1天測試動物。用Dixon(1980)的上-下(up-down)方法確定50％收縮閾值。測試以該系列的中間值2.04g毛發(fā)開始。不論遞增或遞減，刺激始終以連續(xù)方式存在。在爪對最初選擇的毛發(fā)無縮回反應的情況下，進行更強的刺激；如果發(fā)生爪縮回反應，下次選擇較弱的刺激。用該方法計算最佳閾值需要6次最接近50％閾值的反應，且當?shù)谝淮畏磻兓霈F(xiàn)例如閾值首次交叉時開始記錄這6次反應。在閾值在刺激范圍外的情況下，分別指定15.14(正常敏感性)或0.41(最大痛覺超敏)兩值。按慣例將所得陽性和陰性反應的模式列表，X＝無縮回；O＝縮回，50％縮回閾值用下式計算50％g閾值＝10(Xf+kδ)/10,000其中Xf＝最后所用von Frey毛發(fā)(對數(shù)單位)的值；k＝陽性/陰性反應模式列表值(自Chaplan等(1994))；δ＝刺激(對數(shù)單位)之間的平均差。在此δ＝0.224。
根據(jù)Chaplan等1994，將Von Frey閾值轉(zhuǎn)換成最大可能效應的百分比(％MPE)。下列方程用于計算％MPE 受試物質(zhì)的給藥在進行von Frey測試前給大鼠注射(皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或經(jīng)口)受試物質(zhì)，給予受試化合物和von Frey測試之間的時間變化取決于該受試化合物的性質(zhì)。
扭曲試驗當小鼠經(jīng)腹膜內(nèi)給予乙酸時將引起腹部收縮。然后這些反應將以典型模式擴展到其身體。當給予止痛藥時，觀察到所述活動較不頻繁，將該藥選為潛在的好候選藥。
僅當下列因素存在時才認為是完全并典型的扭曲反射該動物不活動；背下部輕微降低；兩爪底面可觀察到。在該試驗中，經(jīng)口給藥1-100μmol/kg后本發(fā)明化合物顯示出顯著的扭曲反應抑制作用。
(i)溶液制備乙酸(AcOH)將120μL乙酸加入到19.88ml蒸餾水中以獲得最終體積為20ml、最終濃度為0.6％的AcOH。然后將該溶液混合(渦旋)并待注射。
化合物(藥物)根據(jù)標準方法，在最合適的溶媒中制備并溶解各化合物。
(ii)溶液給藥化合物(藥物)以10ml/kg(考慮小鼠平均體重)、在測試前20、30或40分鐘(根據(jù)化合物的類別及其性質(zhì))經(jīng)口、腹膜內(nèi)(i.p.)、皮下(s.c.)或靜脈內(nèi)(i.v.)給藥。當化合物中樞釋放時腦室內(nèi)(i.c.v.)或鞘內(nèi)(i.t.)給予5μL體積。
在測試前以10ml/kg(考慮小鼠平均體重)立即在兩個部位經(jīng)腹膜內(nèi)(i.p.)給予AcOH。
(iii)測試觀察動物(小鼠)20分鐘并記錄出現(xiàn)(扭曲反射)次數(shù)，在實驗結(jié)束時匯總。將小鼠置于單獨的、具有接觸基床的“鞋盒(shoe box)”籠中。通常同時共觀察4只小鼠一只對照和三只給藥。
對焦慮癥和焦慮樣適應征，用大鼠geller-seifter沖突實驗確定有效性。
對功能性胃腸失調(diào)適應征，通過Coutinho SV等在AmericanJournal of Physiology-Gastrointestinal & Liver Physiology.282(2)G307-16，2002年2月所描述的試驗用大鼠確定有效性。
另外的體內(nèi)測試方案受試動物和飼養(yǎng)環(huán)境雄性Sprague Dawley純種大鼠(175-200g)5只一組，飼養(yǎng)在溫度控制室(22℃，40-70％濕度，12-h光照/黑暗)。實驗在循環(huán)的光照階段進行。動物自由進食和水且在獲得數(shù)據(jù)后立即處死。
樣品受試化合物(藥物)包括未接受任何處理的大鼠組和用大腸桿菌(E.coli)脂多糖(LPS)處理的其他組。對于LPS-處理的實驗，四組用LPS注射，然后四組之一用溶媒處理而其他三組注射藥物及其溶媒。進行第二批實驗，涉及五組大鼠；所有大鼠均不接受LPS處理?？瞻?naive)組不接受化合物(藥物)或溶媒；其他四組用有或無藥物的溶媒處理。進行這些實驗以確定藥物抗焦慮或鎮(zhèn)靜作用，其可歸因于減少USV。
LPS給藥在處理前使大鼠在實驗室中習慣15-20分鐘。通過給予LPS(革蘭氏陰性大腸桿菌血清型內(nèi)毒素0111B4，Sigma)誘發(fā)炎癥。在異氟烷麻醉下、用標準立體定位手術(shù)技術(shù)，經(jīng)腦室內(nèi)(i.c.v.)以10μl體積注射LPS(2.4μg)。將耳之間的皮膚喙狀推開并縱向切開約1cm的切口使頭蓋骨表面暴露。穿刺位置由下列對應物確定前囪后0.8mm，人字縫尖(矢狀縫)側(cè)面(左側(cè))1.5mm及腦室側(cè)面、頭蓋骨(垂直)表面下5mm。用消毒的、5mm長、由聚乙烯管(PE20；10-15cm)接至100-μlHamilton注射器上的不銹鋼針(26-G 3/8)注射LPS。將由穿刺針(cutneedle)(20-G)制備的4mm塞子放置并通過硅樹脂膠固定至26-G針以產(chǎn)生所需的5mm深度。
注射LPS之后，再保留針10秒使化合物擴散，然后除去。封閉切口，將該大鼠返回到其原先的籠中并使其在測試前休息最少3.5h。
噴氣(air-puff)刺激實驗建立注射LPS后大鼠保留在實驗室中并給予化合物(藥物)。在測試時，所有大鼠均移開并置于實驗室外。將大鼠一次一只帶進測試實驗室并置于明亮的盒(9×9×18cm)中，然后將該盒置于大小為62(w)×35(d)×46(h)cm(BRS/LVE，Div.Tech-Serv Inc)的消音、通風小室中。通過0.32cm的空氣輸出噴嘴輸送噴氣，由能夠輸送固定持續(xù)時間(0.2s)和固定強度的空氣噴氣系統(tǒng)(AirStim，San Diego Intruments)、以每10秒噴1次的頻率控制。最多噴10次，或直到開始叫，總是首先開始叫。第一次空氣噴氣標志著記錄的開始。
超聲記錄實驗建立用放置在各小室內(nèi)并用LMS(LMS CADA-X 3.5B，DataAcquisition Monitor，Troy，Michigan)軟件控制的麥克風(G.R.A.S.soundand vibrations(聲音和振動)，Vedbaek，Denmark)記錄叫聲10分鐘。記錄0至32000Hz之間的頻率，保存并用相同的軟件分析(LMS CADA-X3.5B，Time Data Processing Monitor and UPA(用戶程序設(shè)計和分析))。
化合物(藥物)所有化合物(藥物)均調(diào)節(jié)pH在6.5至7.5之間并以4ml/kg的體積給藥。給予化合物(藥物)后，將動物返回其原先的籠中直到測試時間。
分析將記錄進行一系列的統(tǒng)計和Fourier分析以篩選(在20-24kHz之間)和計算目標參數(shù)。數(shù)據(jù)以平均值±SEM表示。用T-檢驗比較空白和LPS處理大鼠來評價統(tǒng)計學意義，并用單側(cè)ANOVA、接著用Dunnett的多重比較檢驗(post-hoc)評價藥物的有效性。組之間差別的最小p值≤0.05認為顯著。實驗重復最少兩次。
實施例本發(fā)明將進一步更詳細地通過下列實施例描述，這些實施例描述了本發(fā)明化合物的制備、純化、分析和生物學實驗的方法，且不應視為限定本發(fā)明。
中間體1在N2下使4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(11.2g，49mmol)和亞磷酸三甲酯(25mL)的混合物回流5hr。通過與甲苯共蒸餾除去過量的亞磷酸三甲酯，得到定量產(chǎn)率的中間體1。
1H NMR(CDCl3)δ3.20(d，2H，J＝22Hz，CH2)，3.68(d，3H 10.8Hz，OCH3)，3.78(d，3H，11.2Hz，OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，7.38(m，2H，Ar-H)，8.00(d，2H，J＝8Hz，Ar-H).
中間體24-(4-甲氧基羰基-亞芐基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯于-78℃向中間體1的無水THF(200mL)溶液中滴加入二異丙基氨基化鋰(32.7mL 1.5M己烷溶液，49mmol)。然后在加入N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(9.76g，49mmol 100mL無水THF溶液)之前使該反應混合物升溫至室溫。12hr后，用水(300mL)猝滅該反應混合物并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有機相用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，快速層析純化得到白色固體中間體2(5.64g，35％)。
IR(NaCl)3424，2974，2855，1718，1688，1606，1427，1362，1276cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.31(t，J＝5.5Hz，2H)，2.42(t，J＝5.5Hz，2H)，3.37(t，J＝5.5Hz，2H)，3.48(t，J＝5.5Hz，2H)，3.87(s，3H，OCH3)，6.33(s，1H，CH)，7.20(d J＝6.7Hz，2H，Ar-H)，7.94(d，J，＝6.7Hz，2H，Ar-H)；13C NMR(CDCl3)δ28.3，29.2，36.19，51.9，123.7，127.8，128.7，129.4，140.5，142.1，154.6，166.8.
中間體34-溴-4-[溴-(4-甲氧基羰基-苯基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯于0℃，向中間體2(5.2g，16mmol)和K2CO3(1.0g)的無水二氯甲烷(200mL)混合物中加入溴(2.9g，18mmol)的30mL CH2Cl2溶液。室溫1.5hr后，濾去K2CO3并濃縮該溶液。然后將殘渣溶于乙酸乙酯(200mL)中，用水(200mL)、0.5M HCl(200mL)和鹽水(200mL)洗滌，并用MgSO4干燥。除去溶劑得到粗產(chǎn)物，甲醇重結(jié)晶得到白色固體中間體3(6.07g，78％)。
IR(NaCl)3425，2969，1725，1669，1426，1365，1279，1243cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.28(s，9H)，1.75(m，1H)，1.90(m，1H)，2.1(m，2H)，3.08(br，2H)，3.90(s，3H，OCH3)，4.08(br，3H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)7.98(d，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)；13C NMR(CDCl3)δ28.3，36.6，38.3，40.3，52.1，63.2，72.9，129.0，130.3，130.4，141.9，154.4，166.3.
中間體44-[溴-(4-羧基-苯基)-亞甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯于40℃加熱中間體3(5.4g 11mmol)的甲醇(300mL)和2.0MNaOH(100mL)溶液3hr。過濾收集固體，并真空干燥過夜。將干燥的鹽溶于40％乙腈/水中，并用濃HCl調(diào)節(jié)至pH 2。過濾分離出白色粉末狀中間體4(3.8g，87％)。
1HNMR(CDCl3)δ1.45(s，9H，tBu)，2.22(dd，J＝5.5Hz，6.1Hz，2H)，2.64(dd，J＝5.5Hz，6.1Hz，2H)，3.34(dd，J＝5.5Hz，6.1Hz，2H)，3.54(dd，J＝5.5Hz，6.1Hz，2H)，7.35(d，J＝6.7Hz，2H，Ar-H)，8.08(d，J＝6.7Hz，2H，Ar-H)；13C NMR(CDCl3)δ28.3，31.5，34.2，44.0，115.3，128.7，129.4，130.2，137.7，145.2，154.6，170.3.
中間體54-[溴-(4-二乙基氨基甲酰基-苯基)-亞甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯于-20℃向中間體4(1.0g，2.5mmol)的無水二氯甲烷(10mL)溶液中加入異丁基氯甲酸酯(450mg，3.3mmol)。于-20℃20分鐘后，加入二乙胺(4mL)并使該反應升溫至室溫。1.5hr后蒸發(fā)溶劑并將殘渣在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用鹽水洗滌并用MgSO4干燥。除去溶劑得到粗產(chǎn)物，快速層析純化得到白色針狀中間體5(800mg，73％)。
IR(NaCl)3051，2975，1694，1633，1416，1281，1168，1115cm-1；1H NMR(CDCl3)δ1.13(br，3H，CH3)，1.22(br，3H，CH3)，1.44(s，9H，tBu)，2.22(t，J＝5.5Hz，2H)，2.62(t，J＝5.5Hz，2H)，3.33(m，4H)，3.55(m，4H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H，Ar-H)；13C NMR(CDCl3)δ12.71，14.13，28.3，31.5，34.2，39.1，43.2，79.7，115.9，126.3，129.3，136.8，137.1，140.6，154.6，170.5.
中間體63-([1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-亞基]{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}甲基)苯甲酸向含有中間體5(7.05g，15.6mmol)的燒瓶中加入甲苯(150mL)、乙醇(150mL)、3-羧基苯基硼酸(5.15g，31.0mmol)及2N碳酸鈉水溶液(46mL，92mmol)。將該溶液脫氣20分鐘，然后加入四(三苯基膦)合鈀(1.87g，1.62mmol)。用氮氣吹掃該反應混合物并加熱至90℃。18h后，將該反應冷卻至室溫并加入飽和氯化銨水溶液。用兩份乙酸乙酯萃取該混合物并用無水硫酸鈉干燥合并的有機萃取物，過濾并真空濃縮。殘渣快速層析純化，50％-100％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到淺黃色固體中間體6(5.76g，75％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09-1.19(m，3H)，1.19-1.30(m，3H)，1.48(s，9H)，2.26-2.39(m，4H)，3.24-3.36(m，2H)，3.43-3.50(m，4H)，3.50-3.62(m，2H)，7.14(d，J＝8.40Hz，2H)，7.19-7.24(m，1H)，7.33(d，J＝8.20Hz，2H)，7.36-7.44(m，1H)，7.84-7.88(m，1H)，7.94-8.00(m，1H).
化合物14-[[3-(苯胺基羰基)苯基](哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺 向中間體6(0.110g，0.223mmol)的無水DMF(5mL)溶液中加入HATU(0.125g，0.329mmol)、DIPEA(100μL，0.574mmol)及苯胺(30μL，0.33mmol)。16h后濃縮該反應混合物。殘渣用二氯甲烷稀釋并依次用兩份2M NaOH、鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。然后將殘渣溶于二氯甲烷(10mL)并加入1mL三氟乙酸。4h后，濃縮該反應物并將殘渣用反相層析純化，含0.1％三氟乙酸的10％-45％乙腈/水洗脫。得到產(chǎn)物的三氟乙酸鹽并從CH3CN/H2O冷凍干燥，得到白色固體化合物1(80mg，60％)。純度(HPLC)＞99％；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(t，J＝7.03Hz，3H)，1.20(t，J＝7.03Hz，3H)，2.55-2.66(m，4H)，3.23-3.35(m，6H)，3.48-3.58(m，2H)，7.11-7.18(m，1H)，7.29-7.41(m，7H)，7.48(t，J＝7.42Hz，1H)，7.63(d，J＝7.62Hz，2H)，7.774-7.77(m，1H)，7.84-7.88(m，1H).實測值C，61.35；H，5.48；N，6.47.C30H33N3O2×1.50CF3CO2H×0.40H2O具有C，61.37；H，5.51；N，6.51％.
化合物24-[{3-[(芐基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺 用與所述制備化合物1相同的方法并用中間體6(0.110g，0.223mmol)和芐胺(37μL，0.339mmol)，得到化合物2的TFA鹽(80mg，60％)。產(chǎn)物從CH3CN/H2O冷凍干燥，得到白色固體。純度(HPLC)＞99％；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(t，J＝6.83Hz，3H)，1.23(t，J＝6.83Hz，3H)，2.55(q，J＝6.83Hz，2H)，2.61(q，J＝6.83Hz，2H)，3.21-3.34(m，6H)，3.48-3.58(m，2H)，4.55(s，2H)，7.20-7.39(m，10H)， 7.46(t，J＝7.62Hz，1H)，7.67-7.71(m，1H)，7.75-7.79(m，1H).實測值C，61.14；H，5.56；N，6.26.C31H35N3O2×1.60CF3CO2H×0.40H2O具有C，61.19；H，5.62；N，6.26％.
化合物34-[(3-{[(2-苯基乙基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺 用與所述制備化合物1相同的方法并用中間體6(0.313g，0.635mmol)和2-苯基乙胺(0.12mL，0.95mmol)，得到化合物3的TFA鹽(259mg，67％)。產(chǎn)物從CH3CN/H2O冷凍干燥，得到白色固體。純度(HPLC)＞99％；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(t，J＝7.23Hz，3H)，1.24(t，J＝6.93Hz，3H)，2.53-2.58(m，2H)，2.58-2.63(m，2H)，2.86-2.93(m，2H)，3.22-3.34(m，6H)，3.49-3.61(m，4H)，7.15-7.30(m，7H)，7.31-7.35(m，1H)，7.37(d，J＝8.40Hz，2H)，7.41-7.46(m，1H)，7.59-7.61(m，1H)，7.66(ddd，J＝7.81，1.76，1.17Hz，1H).實測值C，60.53；H，5.81；N，6.02.C32H37N3O2×1.60CF3CO2H×1.10H2O具有C，60.58；H，5.89；N，6.02％.
化合物44-[{3-[(環(huán)戊基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺 用與所述制備化合物1相同的方法，并用中間體6(0.300g，0.609mmol)和環(huán)戊基胺(90μL，0.91mmol)合成。粗物質(zhì)用反相層析純化，含0.1％三氟乙酸的10％-50％乙腈/水洗脫。得到產(chǎn)物的TFA鹽并從CH3CN/H2O冷凍干燥，得到白色固體化合物4(281mg，81％)。純度(HPLC)＞99％；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(br t，J＝7.23Hz，3H)，1.23(br t，J＝6.83Hz，3H)，1.51-1.69(m，4H)，1.72-1.81(m，2H)，1.96-2.06(m，2H)，2.53-2.58(m，2H)，2.58-2.63(m，2H)3.23-3.34(m，6H)3.50-3.57(m，2H)4.25-4.34(m，1H)7.28(d，J＝8.40Hz，2H)，7.32(ddd，J＝7.62，1.76，1.17Hz，1H)，7.36(d，J＝8.40Hz，2H)，7.44(t，J＝7.81Hz，1H)，7.61-7.64(m，1H)，7.71(ddd，J＝7.81，1.76，1.17Hz，1H).實測值C，58.86；H，6.11；N，6.19.C29H37N3O2×1.7CF3CO2H×0.4H2O具有C，58.90；H，6.03；N，6.36％.
化合物54-[{3-[(環(huán)己基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]苯甲酸 用與所述制備化合物1相同的方法，并用中間體6(0.300g，0.609mmol)和環(huán)己基胺(105μL，0.91mmol)合成。粗物質(zhì)用反相層析純化，含0.1％三氟乙酸的10％-50％乙腈/水洗脫。得到該產(chǎn)物的TFA鹽并從CH3CN/H2O冷凍干燥，得到白色固體化合物5(296mg，83％)。純度(HPLC)＞99％；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(br t，J＝6.44Hz，3H)，1.17-1.27(m，4H)，1.28-1.46(m，4H)，1.64-1.72(m，1H)，1.77-1.84(m，2H)，1.89-1.96(m，2H)，2.53-2.58(m，2H)，2.58-2.63(m，2H)，3.22-3.34(m，6H)，3.49-3.58(m，2H)，3.79-3.89(m，1H)，7.28(d，J＝8.40Hz，2H)，7.33(ddd，J＝7.62，1.56，1.17Hz，1H)，7.36(d，J＝8.20Hz，2H)，7.44(t，J＝7.42Hz，1H)，7.62-7.64(m，1H)，7.71(ddd，J＝7.81，1.76，1.17Hz，1H).實測值C，60.75；H，6.28；N，6.45.C30H39N3O2×1.6CF3CO2H具有C，60.78；H，6.24；N，6.40％.
化合物64-[[3-(環(huán)己基乙?；?苯基](哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺 用與所述制備化合物1相同的方法，并用中間體6(0.245g，0.497mmol)和環(huán)己烷甲胺(97μL，0.75mmol)合成。粗物質(zhì)用反相層析純化，含0.1％三氟乙酸的10％-50％乙腈/水洗脫。得到該產(chǎn)物的TFA鹽并從CH3CN/H2O冷凍干燥，得到白色固體化合物6(186mg，62％)。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.92-1.04(m，2H)，1.12(br t，J＝7.23Hz，3H)，1.16-1.33(m，6H)，1.55-1.71(m，2H)，1.71-1.81(m，4H)，2.54-2.63(m，4H)，3.19(d，J＝7.03Hz，2H)，3.23-3.34(m，6H)，3.49-3.58(m，2H)，7.28(d，J＝8.20Hz，2H)，7.32-7.35(m，1H)，7.37(d，J＝8.40Hz，2H)，7.42-7.48(m，1H)，7.63-7.65(m，1H)，7.72(ddd，J＝7.81，1.17，0.39Hz，1H).實測值C，61.44；H，6.64；N，6.31.C31H41N3O2×1.4CF3C02H×0.7H2O具有C，61.52；H，6.69；N，6.37％.
化合物74-[(3-{[(2-氯芐基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺 用與所述制備化合物1相同的方法，并用中間體6(0.337g，0.684mmol)和2-氯芐胺(0.12mL，1.03mmol)合成。粗物質(zhì)用反相層析純化，含0.1％三氟乙酸的5％-50％乙腈/水洗脫。得到該產(chǎn)物的TFA鹽并從CH3CN/H2O冷凍干燥，得到黃色固體化合物7(280mg，65％)。純度(HPLC)＞99％；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(br t，J＝6.64Hz，3H)，1.23(t，J＝7.03Hz，3H)，2.53-2.65(m，4H)，3.21-3.35(m，6H)，3.48-3.59(m，2H)，4.62-4.67(m，2H)，7.23-7.31(m，4H)，7.34-7.42(m，5H)，7.45-7.50(m，1H)，7.70-7.71(m，1H)，7.80(ddd，J＝7.81，1.76，1.17Hz，1H).實測值C，58.57；H，5.18；N，6.09.C31H34N3O2C1×1.6CF3CO2H×0.2H2O具有C，58.50；H，5.17；N，5.98％.
化合物84-[(3-{[(2-氟芐基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺 用與所述制備化合物1相同的方法，并用中間體6(0.347g，0.704mmol)和2-氟芐胺(0.12mL，1.06mmol)合成。粗物質(zhì)用反相層析純化，含0.1％三氟乙酸的5％-50％乙腈/水洗脫。得到該產(chǎn)物的TFA鹽并從CH3CN/H2O冷凍干燥，得到白色固體化合物8(132mg，31％)。純度(HPLC-215nm)97％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(br t，J＝7.62Hz，3H)，1.23(t，J＝6.83Hz，3H)，2.53-2.63(m，4H)，3.22-3.33(m，6H)，3.49-3.57(m，2H)，4.60-4.63(m，2H)，7.05-7.15(m，2H)，7.25-7.33(m，3H)，7.33-7.40(m，4H)，7.44-7.48(m，1H)，7.68-7.70(m，1H)，7.77(ddd，J＝7.81，1.76，1.17Hz，1H).實測值C，59.71；H，5.30；N，6.20.C31H34N3O2F×1.6CF3CO2H×0.3H2O具有C，59.75；H，5.31；N，6.11％.
化合物94-[[3-({[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}羰基)苯基](哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺 用與所述制備化合物1相同的方法，并用中間體6(0.350g，0.710mmol)和(R)-(+)-α-4-二甲基芐基胺(0.16mL，1.07mmol)合成。粗物質(zhì)用反相層析純化，含0.1％三氟乙酸的5％-50％乙腈/水洗脫。得到該產(chǎn)物的TFA鹽并從CH3CN/H2O冷凍干燥，得到灰色固體化合物9(326mg，74％)。純度(HPLC)＞99％；光學純度(手性HPLC)＞99％；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.11(br t，J＝6.64Hz，3H)，1.23(br t，J＝6.25Hz，3H)，1.53(d，J＝7.03Hz，3H)，2.30(s，3H)，2.52-2.57(m，2H)，2.57-2.62(m，2H)，3.21-3.32(m，6H)，3.49-3.58(m，2H)，5.29(q，J＝7.03Hz，1H)，7.13(d，J＝7.81Hz，2H)，7.23-7.30(m，4H)，7.31-7.34(m，1H)，7.36(d，J＝8.40Hz，2H)，7.42-7.47(m，1H)，7.63-7.65(m，1H)，7.76(ddd，J＝7.81，1.76，1.17Hz，1H).實測值C，61.05；H，5.79；N，5.75.C33H39N3O2×1.8CF3CO2H×0.3H2O具有C，61.03；H，5.79；N，5.83％.[α]D16＝+10.8°(c 1.023，MeOH).
化合物104-[(3-{[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺 用與所述制備化合物1相同的方法，并用中間體6(0.305g，0.619mmol)和4-甲基-1，3-噻唑-2-胺(0.106g，0.929mmol)合成。粗物質(zhì)用反相層析純化，含0.1％三氟乙酸的5％-50％乙腈/水洗脫。得到該產(chǎn)物的TFA鹽并從CH3CN/H2O冷凍干燥，得到白色固體化合物10(270mg，72％)。純度(HPLC)＞99％；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(br t，J＝6.64Hz，3H)，1.23(br t，J＝7.03Hz，3H)，2.35(d，J＝0.98Hz，3H)，2.57-2.65(m，4H)，3.25-3.34(m，6H)，3.49-3.57(m，2H)，6.74(q，J＝0.98Hz，1H)，7.31(d，J＝8.40Hz，2H)，7.38(d，J＝8.40Hz，2H)，7.42-7.46(m，1H)，7.52-7.57(m，1H)，7.84-7.86(m，1H)，7.95(ddd，J＝7.81，1.76，1.37Hz，1H).實測值C，50.39；H，4.56；N，7.06.C28H32N4O2S×2.4CF3CO2H×1.1H2O具有C，50.37；H，4.72；N，7.16％.
化合物114-[(3-{[(2，6-二甲基吡啶-3-基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亞基)-N，N-二乙基苯甲酰胺 用與所述制備化合物1相同的方法，并用中間體6(0.315g，0.639mmol)和2，6-二甲基吡啶-3-胺(0.117g，0.340mmol)合成。粗物質(zhì)用反相層析純化，含0.1％三氟乙酸的5％-45％乙腈/水洗脫。得到該產(chǎn)物的TFA鹽并從CH3CN/H2O冷凍干燥，得到黃色固體化合物11(350mg，90％)。純度(HPLC)＞99％；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.13(br t，J＝6.83Hz，3H)，1.24(t，J＝7.03Hz，3H)，2.57-2.65(m，4H)，2.67(s，3H)，2.76(s，3H)，3.24-3.35(m，6H)，3.49-3.58(m，2H)，7.31(d，J＝8.59Hz，2H)，7.38(d，J＝8.40Hz，2H)，7.48-7.52(m，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.75(d，J＝8.40Hz，1H)，7.79-7.82(m，1H)，7.95(ddd，J＝7.81，1.95，1.37Hz，1H)，8.43(d，J＝8.40Hz，1H).實測值C，51.81；H，4.78；N，6.60.C31H36N4O2×3.0CF3CO2H×1.0H2O具有C，51.87；H，4.82；N，6.54％.
化合物124-[{3-[(異丁基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺 用與所述制備化合物1相同的方法，并用中間體6(0.288g，0.585mmol)和異丁胺(87μL，0.88mmol)合成。粗物質(zhì)用反相層析純化，含0.1％三氟乙酸的5％-45％乙腈/水洗脫。得到該產(chǎn)物的TFA鹽并從CH3CN/H2O冷凍干燥，得到白色固體化合物12(188mg，57％)。純度(HPLC)＞99％；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.95(d，J＝6.64Hz，6H)，1.12(br t，J＝7.42Hz，3H)，1.22(br t，J＝7.23Hz，3H)，1.07-1.16(m，1H)，2.53-2.64(m，4H)，3.17(d，J＝7.03Hz，2H)，3.21-3.33(m，6H)，3.49-3.58(m，2H)，7.28(d，J＝8.40Hz，2H)，7.32-7.39(m，3H)，7.45(dd，J＝8.01，7.62Hz，1H)，7.63-7.66(m，1H)，7.72(ddd，J＝7.81，1.76，1.17Hz，1H).實測值C，60.22；H，6.54；N，7.19.C28H37N3O2×1.3CF3CO2H×0.8H2O具有C，60.23；H，6.59；N，6.89％.
化合物134-[(3-{[(1-乙基丙基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺 用與所述制備化合物1相同的方法，并用中間體6(0.300g，0.609mmol)和1-乙基丙胺(106μL，0.913mmol)合成。粗物質(zhì)用反相層析純化，含0.1％三氟乙酸的10％-50％乙腈/水洗脫。得到該產(chǎn)物的TFA鹽并從CH3CN/H2O冷凍干燥，得到白色固體化合物13(283mg，81％)。純度(HPLC)＞99％；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.93(t，J＝7.42Hz，6H)，1.12(t，J＝6.64Hz，3H)，1.24(t，J＝6.64Hz，3H)，1.46-1.69(m，4H)，2.54-2.64(m，4H)，3.23-3.33(m，6H)，3.50-3.58(m，2H)，3.83-3.93(m，1H)，7.29(d，J＝8.40Hz，2H)，7.32-7.39(m，3H)，7.45(td，J＝7.62，0.39Hz，1H)，7.63-7.65(m，1H)，7.74(ddd，J＝7.81，1.76，1.17Hz，1H).實測值C，59.29；H，6.15；N，6.61.C29H39N3O2×1.7CF3CO2H具有C，59.37；H，6.26；N，6.41％.
化合物144-[(3-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]羰基}苯基)哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺 用與所述制備化合物1相同的方法，并用中間體6(0.288g，0.585mmol)和N-甲基苯乙胺(0.13mL，0.89mmol)合成，得到化合物14的TFA鹽(179mg，49％)。該產(chǎn)物從CH3CN/H2O冷凍干燥，得到白色固體。純度(HPLC)＞99％；
NMR(400MHz，CD3OD)δ1.02-1.17(m，3H)，1.18-1.28(m，3H)，2.49-2.64(m，4H)，2.72-2.80(m，2.5H)，2.97(t，J＝7.23Hz，1H)，3.11(s，1.5H)，3.18-3.33(m，6H)，3.45(t，J＝7.23Hz，1H)，3.48-3.58(m，2H)，3.76(t，J＝7.42Hz，1H)，6.82-6.85(m，1H)，6.88-6.94(m，1H)，6.99-7.06(m，1H)，7.15-7.30(m，7H)，7.31-7.45(m，3H).實測值C，57.47；H，5.36；N，5.44.C33H39N3O2×2.4CF3CO2H×0.4H2O具有C，57.43；H，5.38；N，5.32％.
化合物15N，N-二乙基-4-[[3-(哌啶-1-基羰基)苯基](哌啶-4-亞基)甲基]苯甲酰胺 用與所述制備化合物1相同的方法，并用中間體6(0.205g，0.416mmol)和哌啶(62μL，0.62mmol)得到化合物15的TFA鹽(185mg，77％)。該產(chǎn)物從CH3CN/H2O冷凍干燥，得到白色固體。純度(HPLC)＞99％；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(br t，J＝6.83Hz，3H)，1.23(br t，J＝6.83Hz，3H)，1.42-1.50(m，2H)，1.59-1.73(m，4H)，2.56-2.62(m，4H)，3.23-3.33(m，8H)，3.49-3.57(m，2H)，3.64-3.71(m，2H)，7.17-7.19(m，1H)，7.26-7.33(m，4H)，7.37(d，J＝8.40Hz，2H)，7.43-7.48(m，1H).實測值C，57.48；H，5.79；N，6.15.C29H37N3O2×1.9CF3CO2H×0.5H2O具有C，57.49；H，5.87；N，6.13％.
化合物16N，N-二乙基-4-{哌啶-4-亞基[3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]甲基}苯甲酰胺 用與所述制備化合物1相同的方法，并用中間體6(0.212g，0.430mmol)和吡咯烷(54μL，0.65mmol)得到化合物16的TFA鹽(189mg，78％)。該產(chǎn)物從CH3CN/H2O冷凍干燥，得到白色固體。純度(HPLC)＞99％；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(br t，J＝7.42Hz，3H)，1.23(br t，J＝6.64Hz，3H)，1.83-1.91(m，2H)，1.92-2.02(m，2H)，2.56-2.62(m，4H)，3.23-3.33(m，6H)，3.36-3.40(m，2H)，3.49-3.59(m，4H)，7.26-7.33(m，4H)，7.37(d，J＝8.59Hz，2H)，7.43-7.47(m，2H).實測值C，54.42；H，5.42；N，5.89.C28H35N3O2×2.3CF3CO2H×0.6H2O具有C，54.48；H，5.40；N，5.85％.
權(quán)利要求
1.一種式I化合物、其藥學上可接受的鹽、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或其混合物 其中R1為氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和取代C3-6環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；n為0、1或2；m為0、1或2；R2、R3和R4獨立選自氫、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和取代C3-6環(huán)烷基；R5和R6獨立選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨立為氫或C1-6烷基；和R7選自C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和取代C3-6環(huán)烷基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C3-9雜芳基、任選取代的C6-10芳基-C1-6烷基和任選取代的C3-9雜芳基-C1-6烷基；或R4和R7與它們所連接的氮一起形成C3-6雜環(huán)部分。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和取代C3-6環(huán)烷基；R2和R3獨立為C1-3烷基或鹵代C1-3烷基；R4為氫；R7選自任選取代的C6-10芳基、任選取代的C3-9雜芳基、任選取代的C6-10芳基-C1-6烷基和任選取代的C3-9雜芳基-C1-6烷基；且n和m為0。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-；R2和R3為乙基；R4為氫；R7為C6-10芳基或C6-10芳基C1-3烷基；且n和m為0。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫；R2和R3為乙基；R4為氫；R7為苯基、芐基或苯乙基；且n和m為0。
5.一種化合物，所述化合物選自4-[[3-(苯胺基羰基)苯基](哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；4-[{3-[(芐基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；4-[(3-{[(2-苯乙基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；及其藥學上可接受的鹽。
6.用作藥物的權(quán)利要求1-5中任一項的化合物。
7.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物在制備用于治療疼痛、焦慮癥或功能性胃腸紊亂的藥物中的用途。
8.一種藥用組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-5中任一項的化合物和藥學上可接受的載體。
9.一種治療溫血動物疼痛的方法，所述方法包括給予需要這種治療的所述動物治療有效量的權(quán)利要求1-5中任一項化合物的步驟。
10.一種治療溫血動物功能性胃腸紊亂的方法，所述方法包括給予需要這種治療的所述動物治療有效量的權(quán)利要求1-5中任一項化合物的步驟。
11.一種制備式I化合物的方法 所述方法包括將式II化合物與HNR4R7反應 其中R1為氫、C1-6烷基-O-C(＝O)-、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和取代C3-6環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基或任選取代的雜芳烷基；n為0、1或2；m為0、1或2；X選自-OH、-OR8、-O-C(＝O)-R8、-Cl、-Br和-I，其中R8為C1-6烷基；R2、R3和R4獨立選自氫、C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和取代C3-6環(huán)烷基；R5和R6獨立選自-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨立為氫或C1-6烷基；和R7為C1-6烷基、取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和取代C3-6環(huán)烷基、任選取代的C6-10芳基、任選取代的C3-9雜芳基、任選取代的C6-10芳基-C1-6烷基和任選取代的C3-9雜芳基-C1-6烷基；或R4和R7與它們所連接的氮一起形成C3-6雜環(huán)部分。
12.權(quán)利要求11的方法，其中X為-OH；R1為C1-6烷基-O-C(＝O)-；R2和R3為乙基；R4為氫或甲基；R7為苯基、芐基、苯乙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、2-氯芐基、2-氟芐基、1-(4-甲基苯基)乙基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、2，6-二甲基吡啶-3-基、異丁基或1-乙基丙基；或R4和R7一起形成1，5-亞戊基或1，4-亞丁基；且n和m為0。
13.一種式IA化合物、其藥學上可接受的鹽、其非對映異構(gòu)體、其對映異構(gòu)體或其混合物 其中R1選自氫和C1-6烷基-O-C(＝O)-；R4選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6環(huán)烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6環(huán)烷基任選被一個或多個選自以下的基團取代-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨立為氫或C1-6烷基；R7選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-6雜芳基和C3-6雜芳基-C1-3烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-3烷基、C3-6雜芳基和C3-6雜芳基-C1-3烷基任選被一個或多個選自以下的基團取代-R、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R和-NRC(＝O)-OR，其中R獨立為氫或C1-6烷基；或R4和R7與它們所連接的氮一起形成C3-6雜環(huán)部分。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R1為氫；R4選自氫和C1-6烷基；和R7選自C3-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基-C1-3烷基、苯基、苯基-C1-3烷基和C3-6雜芳基，其中所述R7還任選被一個或多個選自以下的基團取代C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、-NO2、-CF3、C1-6烷氧基、氯、氟、溴和碘。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中R1為氫；R4選自氫和甲基；和R7選自C4-6烷基、苯基、芐基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、環(huán)戊基、噻唑基、吡啶基和環(huán)己基，其中R7還任選被一個或多個選自以下的基團取代甲基、甲氧基、氯和氟。
16.權(quán)利要求13的化合物，其中R1為氫；和R4和R7直接連接形成二價C3-6亞烷基，其中所述C3-6亞烷基任選被一個或多個選自以下的基團取代甲基、甲氧基、氯和氟。
17.權(quán)利要求13的化合物，其中R1為氫；和R4和R7直接連接形成1，5-亞戊基或1，4-亞丁基。
18.一種化合物，所述化合物選自化合物14-[[3-(苯胺基羰基)苯基](哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物24-[{3-[(芐基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物34-[(3-{[(2-苯基乙基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物44-[{3-[(環(huán)戊基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物54-[{3-[(環(huán)己基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]苯甲酸；化合物64-[[3-(環(huán)己基乙?；?苯基](哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物74-[(3-{[(2-氯芐基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物84-[(3-{[(2-氟芐基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物94-[[3-({[(1R)-1-(4-甲基苯基)乙基]氨基}羰基)苯基](哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物104-[(3-{[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物114-[(3-{[(2，6-二甲基吡啶-3-基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亞基)-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物124-[{3-[(異丁基氨基)羰基]苯基}(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物134-[(3-{[(1-乙基丙基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物144-[(3-{[甲基(2-苯基乙基)氨基]羰基}苯基)(哌啶-4-亞基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；化合物15N，N-二乙基-4-[[3-(哌啶-1-基羰基)苯基](哌啶-4-亞基)甲基]苯甲酰胺；化合物16N，N-二乙基-4-{哌啶-4-亞基[3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]甲基}苯甲酰胺；及其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
制備通式(I)化合物及其鹽、對映異構(gòu)體和包含這類化合物的藥用組合物，其中R
文檔編號C07D401/12GK1771228SQ200480009368
公開日2006年5月10日 申請日期2004年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月3日
發(fā)明者W·布朗, A·M·格里芬 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司