專利名稱：咪唑并吡啶中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的化合物，該化合物在制藥工業(yè)中被用作具有活性的化合物的制備有價(jià)值的中間體。
現(xiàn)有技術(shù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO 01/72758，WO 01/72754，WO 01/72755，WO 01/72757，WO 02/34749，WO 03/018310，WO 03/014120和WO 03/014123公開(kāi)了對(duì)于胃腸病的治療具有效果的，具有特定取代模式的三環(huán)咪唑并吡啶衍生物，和它們的制備方法。在文獻(xiàn)Drugs Fut2001，26(6)，590中，公開(kāi)了使用原酯通過(guò)環(huán)化制備四氫苯并吡喃的方法。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及一種新的制備上述三環(huán)咪唑并吡啶衍生物的方法和在這種方法中有價(jià)值的中間體。
所以本發(fā)明第一方面涉及下面式(1)化合物及其鹽 R1是氫，1-4C烷基，3-7C環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C烷基，1-4C烷氧基，1-4C烷氧基-1-4C烷基，1-4C烷氧羰基，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，氟-1-4C烷基或者羥基-1-4C烷基，R2是氫，1-4C烷基，芳基，3-7C環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C烷基，1-4C烷氧羰基，羥基-1-4C烷基，鹵素，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，氟-1-4C烷基，氰甲基，R3a是氫，鹵素，氟-1-4C烷基，1-4C烷基，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，羧基，1-4C烷氧羰基，羥基-1-4C烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷氧基-1-4C烷基，氟-1-4C烷氧基-1-4C烷基或者是基團(tuán)-CO-NR31R32，R3b是氫，鹵素，氟-1-4C烷基，1-4C烷基，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，羧基，1-4C烷氧羰基，羥基-1-4C烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷氧基-1-4C烷基，氟-1-4C烷氧基-1-4C烷基或者是基團(tuán)-CO-NR31R32，其中R31是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或者1-4C烷氧基-1-4C烷基，并且R32是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或者1-4C烷氧基-1-4C烷基，或者其中R31和R32一起，還包括這2個(gè)基團(tuán)共同連接的氮原子，是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，N-1-4C烷基哌嗪基或者嗎啉基，Arom是被R4，R5，R6和R7取代的單-或二-環(huán)芳基，Arom選自苯基，萘基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，吲哚基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，噻唑基，異噁唑基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基和異喹啉基，其中R4是氫，1-4C烷基，羥基-1-4C烷基，1-4C烷氧基，2-4C鏈烯基氧基，1-4C烷基羰基，羧基，1-4C烷氧羰基，羧基-1-4C烷基，1-4C烷氧羰基-1-4C烷基，鹵素，羥基，芳基，芳基-1-4C烷基，芳氧基，芳基-1-4C烷氧基，三氟甲基，硝基，氨基，一-或二-1-4C烷基氨基，1-4C烷基羰基氨基，1-4C烷氧基羰基氨基，1-4C烷氧基-1-4C烷氧基羰基氨基，或者磺?；?，R5是氫，1-4C烷基，1-4C烷氧基，1-4C烷氧羰基，鹵素，三氟甲基或者羥基，R6是氫，1-4C烷基或者鹵素，并且R7是氫，1-4C烷基或者鹵素，其中芳基是苯基或者具有一個(gè)，二個(gè)，或者三個(gè)相同或不同的取代基的取代苯基，其中取代基選自1-4C烷基，1-4C烷氧基，羧基，1-4C烷氧羰基，鹵素，三氟甲基，硝基，三氟甲氧基，羥基和氰基。
1-4C烷基是指具有1到4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基?？梢蕴岬降膶?shí)例有丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，丙基，異丙基，乙基和甲基。
3-7C環(huán)烷基是指環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，和環(huán)庚基，其中優(yōu)選環(huán)丙基，環(huán)丁基和環(huán)戊基。
3-7C環(huán)烷基1-4C烷基是指前面提到的1-4C烷基中的一個(gè)，被前面提到的3-7C環(huán)烷基中的一個(gè)取代?？梢蕴岬降膶?shí)例有環(huán)丙基甲基，環(huán)己基甲基和環(huán)己基乙基。
1-4C烷氧基是指除了包含氧原子外還包含一個(gè)直鏈或者支鏈的具有1到4個(gè)碳原子的烷基的基團(tuán)?？梢蕴岬降膶?shí)例有丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，丙氧基，異丙氧基，以及優(yōu)選的是乙氧基和甲氧基。
1-4C烷氧基-1-4C烷基是指前面提到的1-4C烷基中的一個(gè)，被前面提到的1-4C烷氧基中的一個(gè)取代。可以提到的實(shí)例有甲氧基甲基，甲氧基乙基和丁氧基乙基。
1-4C烷氧基羰基是指一個(gè)羰基，前面提到的一個(gè)1-4C烷氧基與它相連接?？梢蕴岬降膶?shí)例有甲氧基羰基(CH3O-C(O)-)和乙氧羰基(CH3CH2O-C(O)-)。
2-4C鏈烯基是指具有2到4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的烯基?？梢蕴岬降膶?shí)例有2-丁烯基，3-丁烯基，1-丙烯基和2-丙烯基(烯丙基)。
2-4C炔基是指具有2到4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的炔基?？梢蕴岬降膶?shí)例有2-丁炔基，3-丁炔基，和優(yōu)選的2-丙炔基(炔丙基)。
氟-1-4C烷基是指前面提到的1-4C烷基中的一個(gè)，被1個(gè)或多個(gè)氟原子取代?？梢蕴岬降膶?shí)例是三氟甲基。
羥基-1-4C烷基是指前面提的1-4C烷基，被一個(gè)羥基所取代。可以提到的實(shí)例有羥甲基，2-羥基乙基，3-羥基丙基。
本發(fā)明所定義的鹵素是溴，氯和氟。
1-4C烷氧基-1-4C烷氧基是指前面提到的1-4C烷氧基中的一個(gè)，被又一個(gè)1-4C烷氧基取代?？梢蕴岬降膶?shí)例有2-甲氧基乙氧基(CH3-O-CH2-CH2-O-)和2-乙氧基乙氧基(CH3-CH2-O-CH2-CH2-O-)。
1-4C烷氧基-1-4C烷氧基-1-4C烷基是指前面提到的1-4C烷氧基-1-4C烷基中的一個(gè)，被前面提到的一個(gè)1-4C烷氧基取代?？梢蕴岬降膶?shí)例有2-甲氧基乙氧基甲基(CH3-O-CH2-CH2-O-CH2-)。
氟-1-4C烷氧基-1-4C烷基是指前面提到的1-4C烷基中的一個(gè)，被氟-1-4C烷氧基取代。本案中的氟-1-4C烷氧基是指前面提到的1-4C烷氧基中的一個(gè)，全部或者大部分被氟原子取代?？梢蕴岬降娜炕蛘叽蟛糠直环尤〈?-4C烷氧基的實(shí)例有1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙氧基，2-三氟甲基-2-丙氧基，1，1，1-三氟-2-丙氧基，全氟-叔丁氧基，2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁氧基，4，4，4-三氟-1-丁氧基，2，2，3，3，3-五氟丙氧基，全氟乙氧基，1，2，2-三氟乙氧基，特別是1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，三氟甲氧基和優(yōu)選的二氟甲氧基。
1-7C烷基是指具有1到7個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基?？梢蕴岬降膶?shí)例有庚基，異庚基(5-甲基己基)，己基，異己基(4-甲基戊基)，新己基(3，3-二甲基丁基)，戊基，異戊基(3-甲基丁基)，新戊基(2，2-二甲基丙基)，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，丙基，異丙基，乙基和甲基。
2-4C鏈烯基氧基是指除了包含氧原子之外還包含一個(gè)2-4C鏈烯基的基團(tuán)。可以提到的實(shí)例有烯丙基氧基。
1-4C烷基羰基是指除了包含羰基之外還包含前面提到的一個(gè)1-4C烷基的基團(tuán)?？梢蕴岬降膶?shí)例有乙?；?。
羧基-1-4C烷基是指例如羧甲基(-CH2COOH)或羧乙基(-CH2CH2COOH)。
1-4C烷氧基羰基-1-4C-烷基是指前面提到的一個(gè)1-4C-烷基，被前面提到的一個(gè)1-4C烷氧基羰基取代?？梢蕴岬降膶?shí)例有乙氧羰基甲基(CH3-CH2-OC(O)CH2-)。
芳基-1-4C烷基是指一個(gè)芳基取代的1-4C烷基。可以提到的實(shí)例有苯甲基。
芳基-1-4C烷氧基是指一個(gè)芳基取代的1-4C烷氧基?？梢蕴岬降膶?shí)例有苯甲氧基。
一或二一1-4C烷基氨基，除了氮原子之外，含有1個(gè)或2個(gè)前述的1-4C烷基。優(yōu)選二-1-4C烷基氨基，并且在本發(fā)明中特別是二甲基-、二乙基-或二異丙基氨基。
1-4C烷基羰基氨基表示一個(gè)氨基，其上面連接一個(gè)1-4C烷基羰基。可提到的實(shí)例有丙?；被?C3H7C(O)NH-)和乙酰基氨基(乙酰氨基)(CH3C(O)NH-)。
1-4C烷氧羰基氨基表示一個(gè)氨基，其被一個(gè)前述1-4C烷氧羰基取代?？商岬降膶?shí)例有乙氧羰基氨基和甲氧羰基氨基。
1-4C烷氧基-1-4C烷氧基羰基表示一個(gè)羰基，其上面連接一個(gè)前述1-4C烷氧基-1-4C烷氧基。可提到的實(shí)例有2-(甲氧基)乙氧基羰基(CH3-O-CH2-CH2-O-CO-)和2-(乙氧基)乙氧基羰基(CH3CH2-O-CH2CH2-O-CO-)1-4C烷氧基-1-4C烷氧基羰基氨基表示一個(gè)氨基，其被一個(gè)前述1-4C烷氧基-1-4C烷氧基羰基取代。可提到的實(shí)例有2-(甲氧基)乙氧基羰基氨基和2-(乙氧基)乙氧基羰基氨基。
可提及的芳基例如有下述基團(tuán)4-乙酰氧基苯基，4-乙酰氨基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-芐氧基苯基，4-芐氧基苯基，3-芐氧基-4-甲氧基苯基，4-芐氧基-3-甲氧基苯基，3，5-二(三氟甲基)苯基，4-丁氧基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氯-6-氟苯基，3-氯-4-氟苯基，2-氯-5-硝基苯基，4-氯-3-硝基苯基，3-(4-氯苯氧基)苯基，2，4-二氯苯基，3，4-二氟苯基，2，4-二羥基苯基，2，6-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基-5-羥基苯基，2，5-二甲基苯基，3-乙氧基-4-羥基苯基，2-氟苯基，4-氟苯基，4-羥基苯基，2-羥基-5-硝基苯基，3-甲氧基-2-硝基苯基，3-硝基苯基，2，3，5-三氯苯基，2，4，6-三羥基苯基，2，3，4-三甲氧基苯基，2-羥基-1-萘基，2-甲氧基-1-萘基，4-甲氧基-1-萘基，1-甲基-2-吡咯基，2-吡咯基，3-甲基-2-吡咯基，3，4-二甲基-2-吡咯基，4-(2-甲氧羰基乙基)-3-甲基-2-吡咯基，5-乙氧基羰基-2，4-二甲基-3-吡咯基，3，4-二溴-5-甲基-2-吡咯基，2，5-二甲基-1-苯基-3-吡咯基，5-數(shù)基-3-乙基-4-甲基-2-吡咯基，3，5-二甲基-2-吡咯基，2，5-二甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯基，1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-2-吡咯基，1-(2-硝基芐基)-2-吡咯基，1-(2-氟苯基)-2-吡咯基，1-(4-三氟甲氧基苯基)-2-吡咯基，1-(2-硝基芐基)-2-吡咯基，1-(4-乙氧羰基)-2，5-二甲基-3-吡咯基，5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑基，5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基，1-(4-氯芐基)-5-吡唑基，1，3-二甲基-5-(4-氯苯氧基)-4-吡唑基，1-甲基-3-三氟甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)-4-吡唑基，4-甲氧羰基-1-(2，6-二氯苯基)-5-吡唑基，5-烯丙氧基-1-甲基-3-三氟甲基-4-吡唑基，5-氯-1-苯基-3-三氟甲基-4-吡唑基，3，5-二甲基-1-苯基-4-咪唑基，4-溴-1-甲基-5-咪唑基，2-丁基咪唑基，1-苯基-1，2，3-三唑-4-基，3-吲哚基，4-吲哚基，7-吲哚基，5-甲氧基-3-吲哚基，5-芐氧基-3-吲哚基，1-芐基-3-吲哚基，2-(4-氯苯基)-3-吲哚基，7-芐氧基-3-吲哚基，6-芐氧基-3-吲哚基，2-甲基-5-硝基-3-吲哚基，4，5，6，7-四氟-3-吲哚基，1-(3，5-二氟芐基)-3-吲哚基，1-甲基-2-(4-三氟苯氧基)-3-吲哚基，1-甲基-2-芐基咪唑基，5-硝基-2-呋喃基，5-羥甲基-2-呋喃基，2-呋喃基，3-呋喃基，5-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-2-呋喃基，4-乙氧羰基-5-甲基-2-呋喃基，5-(2-三氟甲氧基苯基)-2-呋喃基，5-(4-甲氧基-2-硝基苯基)-2-呋喃基，4-溴-2-呋喃基，5-二甲氨基-2-呋喃基，5-溴-2-呋喃基，5-磺基-2-呋喃基，2-苯并呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，3-甲基-2-噻吩基，4-溴-2-噻吩基，5-溴-2-噻吩基，5-硝基-2-噻吩基，5-甲基-2-噻吩基，5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基，4-甲基-2-噻吩基，3-苯氧基-2-噻吩基，5-羧基-2-噻吩基，2，5-二氯-3-噻吩基，3-甲氧基-2-噻吩基，2-苯并噻吩基，3-甲基-2-苯并噻吩基，2-溴-5-氯-3-苯并噻吩基，2-噻唑基，2-氨基-4-氯-5-噻唑基，2，4-二氯-5-噻唑基，2-二乙基氨基-5-噻唑基，3-甲基-4-硝基-5-異噁唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，6-甲基-2-吡啶基，3-羥基-5-羥甲基-2-甲基-4-吡啶基，2，6-二氯-4-吡啶基，3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基，4，6-二甲基-2-吡啶基，4-(4-氯苯基)-3-吡啶基，2-氯-5-甲氧羰基-6-甲基-4-苯基-3-吡啶基，2-氯-3-吡啶基，6-(3-三氟甲基苯氧基)-3-吡啶基，2-(4-氯苯氧基)-3-吡啶基，2，4-二甲氧基-5-嘧啶基，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，2-氯-3-喹啉基，2-氯-6-甲氧基-3-喹啉基，8-羥基-2-喹啉基和4-異喹啉基。
式1化合物的可能的鹽(根據(jù)取代方式)特別地是所有酸加成鹽。具體地可以提到制藥中通常使用的無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的藥理學(xué)上可以接受的鹽。那些適用的鹽是與例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來(lái)酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、embonic acid、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸、或3-羥基-2-萘酸所成的水溶性和水不溶性酸加成鹽，其中這些酸在鹽的制備中使用時(shí)(根據(jù)是一元酸、還是多元酸，以及根據(jù)所期望得到的鹽)以等摩爾量比例或者不同摩爾比例。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，本發(fā)明的化合物及其鹽，例如如果將其以結(jié)晶形式分離出來(lái)，其可以含有不同量的溶劑。因而本發(fā)明還包括式1化合物的所有溶劑化物，并且特別是所有水合物，以及式1化合物的鹽的所有溶劑化物，并且特別是所有水合物。
式1化合物在母體結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)手性中心。于是本發(fā)明涉及所有可能的、彼此以任何所希望的混合比存在的立體異構(gòu)體，包括純的對(duì)映體，后者是本發(fā)明優(yōu)選的主題。
本發(fā)明的一種實(shí)施方案(實(shí)施方案1)是一種式1化合物，其中R1是1-4C烷基，且R2，R3a，R3b和Arom具有前面所述的定義。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案(實(shí)施方案2)是一種式1化合物，其中R2是1-4C烷基，且R1，R3a，R3b和Arom具有前面所述的定義。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案(實(shí)施方案3)是一種式1化合物，其中R3a是氫，且R1，R2，R3b和Arom具有前面所述的定義。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案(實(shí)施方案4)是一種式1化合物，其中R3b是氫，且R1，R2，R3a和Arom具有前面所述的定義。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案(實(shí)施方案5)是一種式1化合物，其中Arom是苯基，且R1，R2，R3a和R3b具有前面所述的定義。
所要強(qiáng)調(diào)的化合物是這樣一些式1化合物及其鹽，其中R1是氫，1-4C烷基，3-7C環(huán)烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷基，2-4C炔基或氟-1-4C烷基，R2是氫，1-4C烷基，芳基，羥基-1-4C烷基，鹵素，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，氟-1-4C烷基，R3a是氫，R3b是氫，鹵素，1-4C烷基或基團(tuán)-CO-NR31R32，其中R31是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或1-4C烷氧基-1-4C烷基，且R32是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或1-4C烷氧基-1-4C烷基，
或者其中R31和R32以及二者所連接的氮原子一起為吡咯烷基，哌啶基或嗎啉基，Arom是被R4，R5，R6和R7取代的單環(huán)芳香基，選自于苯基，呋喃基和噻吩基，其中R4是氫，1-4C烷基，羥基-1-4C烷基，1-4C烷氧基，1-4C烷基羰基，羧基，1-4C烷氧羰基，鹵素，羥基，三氟甲基，1-4C烷基羰基氨基，1-4C烷氧羰基氨基，1-4C烷氧基-1-4C烷氧基羰基氨基或磺?；?，R5是氫，1-4C烷基，1-4C烷氧基，1-4C烷氧羰基，鹵素，三氟甲基或羥基，R6是氫，且R7是氫。
所要特別強(qiáng)調(diào)的化合物是這樣一些式1化合物及其鹽，其中R1是1-4C烷基或1-4C烷氧基-1-4C烷基，R2是氫，1-4C烷基，苯基，羥基-1-4C烷基或鹵素，R3a是氫，R3b是氫，Arom是苯基，呋喃基或噻吩基。
在本發(fā)明的化合物中，包括實(shí)施方案1至5的化合物和所要強(qiáng)調(diào)的以及所要特別強(qiáng)調(diào)的化合物中，式1*光學(xué)純的化合物是優(yōu)選的 式1*的優(yōu)選的化合物是這樣一些化合物及其鹽，其中R1是氫，1-4C烷基，3-7C環(huán)烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷基，2-4C炔基或氟-1-4C烷基，R2是氫，1-4C烷基，芳基，羥基-1-4C烷基，鹵素，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，氟-1-4C烷基，R3a是氫，R3b是氫，鹵素，1-4C烷基或基團(tuán)-CO-NR31R32，
其中R31是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或1-4C烷氧基-1-4C烷基，且R32是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或1-4C烷氧基-1-4C烷基，或者其中R31和R32、包括二者所連接的氮原子一起是吡咯烷基，哌啶基或嗎啉基，Arom是苯基，呋喃基或噻吩基。
所要特別強(qiáng)調(diào)的、帶有舉例說(shuō)明的取代基的化合物是這樣一些式1*化合物及其鹽其中R1是氫，甲基，環(huán)丙基，甲氧基甲基或三氟甲基，R2是氫，甲基，苯基，羥甲基，氟，氯，溴，乙炔基，三氟甲基，R3a是氫，R3b是氫，氟，甲基或基團(tuán)-CO-N(CH3)2，Arom是苯基。
特別優(yōu)選的、舉例說(shuō)明的式1*化合物是這樣一些化合物及其鹽，其中R1是甲基，R2是氫，甲基，氟，氯，溴，羥甲基或三氟甲基，R3a是氫，R3b是氫，Arom是苯基。
特別優(yōu)選的是在實(shí)施例中作為最終產(chǎn)品給出的化合物及其鹽。
本發(fā)明還涉及式1化合物(其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有前面所述的定義)在制備式2化合物及其鹽中的用途， 其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有上面所述的定義，R8是氫、1-4C烷基或芳基，如上所述。
式2化合物的制備例如按照反應(yīng)式1所示來(lái)完成，即式1化合物(其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有前面所述的定義)與式R8-C(OR9)3的原酸酯反應(yīng)，其中R8是氫，1-4C烷基或芳基，如前所述，且R9是1-4C烷基，反應(yīng)式1 根據(jù)本發(fā)明，所要強(qiáng)調(diào)的是式1*化合物在制備式2*化合物及其鹽中的用途， 其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有前面所述的定義，R8具有的定義是氫，1-4C烷基或芳基，如前所述。
式1化合物按照反應(yīng)式1轉(zhuǎn)化為式2的環(huán)化產(chǎn)物的反應(yīng)是用專家們已知的方式完成的，例如類似于在Drugs Fut 2001，26(6)，590頁(yè)中公開(kāi)的方法。
本發(fā)明的式1化合物(其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有前面所述的定義)可以由式3化合物制備，式3中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有前面所述的定義，
例如對(duì)于化合物1*和3*，通過(guò)與無(wú)機(jī)酸反應(yīng)，采用下面反應(yīng)式2中所示的方法可完成上述制備反應(yīng)式2 對(duì)于反應(yīng)式2所示的反應(yīng)，優(yōu)選的無(wú)機(jī)酸是磷酸、鹽酸或硫酸。
起始的式3化合物是已知的(參見(jiàn)WO 01/72755或WO 02/34749)，或者它們可以按照類似已知化合物的類似方法來(lái)制備，舉例來(lái)說(shuō)，對(duì)于式3*化合物，可通過(guò)下面反應(yīng)式3所示方法制備)，反應(yīng)式3 反應(yīng)式3中的基團(tuán)X是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如鹵原子，優(yōu)選氯，或者1-4C烷氧基，優(yōu)選甲氧基。
下面的實(shí)施例用以更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，而不是對(duì)其進(jìn)行限制，同樣地，沒(méi)有明確敘述其制備方法的另外的化合物可以用類似方法或者本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的方法采用常規(guī)工藝技術(shù)來(lái)制備，縮寫min表示分鐘，h表示小時(shí)，m.p.表示熔點(diǎn)。
實(shí)施例式1化合物1.2-甲基-7-[(2R，3S)-2，3-二羥基-3-苯基丙-1-酮-1-基]咪唑并[1，2-a]-吡啶-8-醇將156克(0.442摩爾)的2-甲基-7-[(2R，3S)-2，3-O，O-異亞丙基-2，3-二氧-3-苯基丙-1-酮-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇溶解在3升的6摩爾鹽酸中，歷時(shí)30分鐘。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用冰浴冷卻，并用6摩爾氫氧化鈉溶液中和到pH6.5至7。將沉淀過(guò)濾，用水洗滌，最大部分再溶解在0.5摩爾的鹽酸中。剩下的殘留物通過(guò)過(guò)濾分離，濾液再次用6摩爾氫氧化鈉溶液中和到pH6.5至7。將得到的沉淀濾出，真空干燥后得到84.6克(0.271摩爾，收率61％)分析純的標(biāo)題化合物，為米-褐色固體。
熔點(diǎn)110-115℃(水)2.2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-二羥基-3-苯基丙-1-酮-1-基]咪唑并[1，2-a]-吡啶-8-醇將10克(0.027摩爾)2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-O，O-異亞丙基-2，3-二氧-3-苯基丙-1-酮-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇溶解在50毫升的6摩爾鹽酸中。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，將反應(yīng)混合物用冰浴冷卻，并用6摩爾氫氧化鈉溶液中和到pH6.5。濾出所得到的殘留物，用水洗滌，并在55℃下真空干燥。將粗產(chǎn)品用層析法在硅膠上純化(沖洗液二氯甲烷/甲醇5/1)，得到5.77克(0.018摩爾，收率65％)標(biāo)題化合物，為赭色結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)＝2.25(3H，s)，2.38(3H，s)，5.32(1H，d)，5.55(1H，d)，7.13(1H，d)，7.18-7.25(3H，m)，7.51(2H，dd)，7.70(1H，d)。
本發(fā)明式1化合物在制備式2化合物中的用途A.(8R，9R)-8-乙酰氧基-2-甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮將150毫升(1.166摩爾)原乙酸三甲酯，7.5克(0.030摩爾)吡啶鎓-對(duì)甲苯磺酸鹽和13.5毫升(0.358摩爾)甲酸在室溫下加入到93.4克(0.299摩爾)2-甲基-7-[(2R，3S)-2，3-二羥基-3-苯基丙-1-酮-1基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇在2.3升二氯甲烷中的溶液中。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入1.5升的0.25摩爾的碳酸氫鈉溶液中。在室溫?cái)嚢?5分鐘后，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空下除去溶劑。得到的固體用二異丙基醚重結(jié)晶，真空干燥后得91.3克(0.271摩爾，收率90.8％)標(biāo)題化合物，為淺黃色結(jié)晶。
熔點(diǎn)220-222℃(二異丙基醚)。
B.(8R，9R)-8-乙酰氧基-2，3-二甲基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮將3.18毫升(0.025摩爾)原乙酸三甲酯，0.16克(0.0006摩爾)吡啶鎓-對(duì)甲苯磺酸鹽和0.28毫升(0.007摩爾)甲酸在室溫下加入到2克(0.006摩爾)2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-二羥基-3-苯基丙-1-酮-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇在40毫升二氯甲烷中的溶液中。在室溫下攪拌16小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空下除去溶劑。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠薄層過(guò)濾進(jìn)行純化(溶劑二氯甲烷/甲醇100/1)。除去溶劑以后，得到1.8克(0.005摩爾，收率84％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶。
熔點(diǎn)205-206℃(二乙醚/丙酮)C.(8R，9R)-2，3-二甲基-8-異丁酰氧基-9-苯基-7H-8，9-二氫吡喃并[2，3-c]咪唑并[1，2-a]吡啶-7-酮將1.81毫升(0.012摩爾)原異丁酸三甲酯，0.08克(0.0003摩爾)吡啶鎓-對(duì)甲苯磺酸鹽和0.14毫升(0.004摩爾)甲酸在室溫下加入到1克(0.003摩爾)2，3-二甲基-7-[(2R，3S)-2，3-二羥基-3-苯基丙-1-酮-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-醇在10毫升二氯甲烷中的溶液中。在室溫下攪拌16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒在飽和碳酸氫鈉溶液中，水相用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并真空下除去溶劑。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠層析進(jìn)行純化(溶劑二氯甲烷/甲醇100/3)，得到0.98克(0.003摩爾，收率85％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶。
熔點(diǎn)207-208℃(丙酮)工業(yè)實(shí)用性式1化合物及其鹽是用于制備一些活性化合物(例如公開(kāi)在下面的國(guó)際專利申請(qǐng)中的那些化合物)的有價(jià)值的中間體WO 88/54188，WO 01/72758，WO 01/72754，WO 01/72755，WO 01/72767，WO 02/34749，WO 03/016310，WO 03/014120和WO 03/14123。
權(quán)利要求
1.式1化合物及其鹽 R1是氫，1-4C烷基，3-7C環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C烷基，1-4C烷氧基，1-4C烷氧基-1-4C烷基，1-4C烷氧羰基，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，氟-1-4C烷基或者羥基-1-4C烷基，R2是氫，1-4C烷基，芳基，3-7C環(huán)烷基，3-7C-環(huán)烷基-1-4C烷基，1-4C烷氧羰基，羥基-1-4C烷基，鹵素，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，氟-1-4C烷基，氰甲基，R3a是氫，鹵素，氟-1-4C烷基，1-4C烷基，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，羧基，1-4C烷氧羰基，羥基-1-4C烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷氧基-1-4C烷基，氟-1-4C烷氧基-1-4C烷基或者是基團(tuán)-CO-NR31R32，R3b是氫，鹵素，氟-1-4C烷基，1-4C烷基，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，羧基，1-4C烷氧羰基，羥基-1-4C烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷氧基-1-4C烷基，氟-1-4C烷氧基-1-4C烷基或者是基團(tuán)-CO-NR31R32，其中R31是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或者1-4C烷氧基-1-4C烷基，并且R32是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或者1-4C烷氧基-1-4C烷基，或者其中R31和R32一起，還包括這2個(gè)基團(tuán)共同連接的氮原子，是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，N-1-4C烷基哌嗪基或者嗎啉基，Arom是被R4，R5，R6和R7取代的單-或二-環(huán)芳基，Arom選自苯基，萘基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，吲哚基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，噻唑基，異噁唑基，吡啶基，嘧啶基，喹啉基和異喹啉基，其中R4是氫，1-4C烷基，羥基-1-4C烷基，1-4C烷氧基，2-4C鏈烯基氧基，1-4C烷基羰基，羧基，1-4C烷氧羰基，羧基-1-4C烷基，1-4C烷氧羰基-1-4C烷基，鹵素，羥基，芳基，芳基-1-4C烷基，芳氧基，芳基-1-4C烷氧基，三氟甲基，硝基，氨基，一-或二-1-4C烷基氨基，1-4C烷基羰基氨基，1-4C烷氧基羰基氨基，1-4C烷氧基-1-4C烷氧基羰基氨基，或者磺?；?，R5是氫，1-4C烷基，1-4C烷氧基，1-4C烷氧羰基，鹵素，三氟甲基或者羥基，R6是氫，1-4C烷基或者鹵素，并且R7是氫，1-4C烷基或者鹵素，其中芳基是苯基或者具有一個(gè)，二個(gè)，或者三個(gè)相同或不同的取代基的取代苯基，其中取代基選自1-4C烷基，1-4C烷氧基，羧基，1-4C烷氧羰基，鹵素，三氟甲基，硝基，三氟甲氧基，羥基和氰基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式1化合物及其鹽，其中R1是氫，1-4C烷基，3-7C環(huán)烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷基，2-4C炔基或氟-1-4C烷基，R2是氫，1-4C烷基，芳基，羥基-1-4C烷基，鹵素，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，氟-1-4C烷基，R3a是氫，R3b是氫，鹵素，1-4C烷基或基團(tuán)-CO-NR31R32，其中R31是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或1-4C烷氧基-1-4C烷基，且R32是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或1-4C烷氧基-1-4C烷基，或者其中R31和R32以及二者所連接的氮原子一起為吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，N-1-4C烷基哌嗪基或嗎啉基，Arom是被R4，R5，R6和R7取代的單環(huán)芳香基，選自于苯基，呋喃基和噻吩基，其中R4是氫，1-4C烷基，羥基-1-4C烷基，1-4C烷氧基，1-4C烷基羰基，羧基，1-4C烷氧羰基，鹵素，羥基，三氟甲基，1-4C烷基羰基氨基，1-4C烷氧羰基氨基，1-4C烷氧基-1-4C烷氧基羰基氨基或磺酰基，R5是氫，1-4C烷基，1-4C烷氧基，1-4C烷氧羰基，鹵素，三氟甲基或羥基，R6是氫，且R7是氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式1化合物及其鹽，其中R1是1-4C烷基或1-4C烷氧基-1-4C烷基，R2是氫，1-4C烷基，苯基，羥基-1-4C烷基，鹵素，R3a是氫，R3b是氫，Arom是苯基，呋喃基或噻吩基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽，其特征在于具有通式1*， 其中R1是氫，1-4C烷基，3-7C環(huán)烷基，1-4C烷氧基-1-4C烷基，2-4C炔基或氟-1-4C烷基，R2是氫，1-4C烷基，芳基，羥基-1-4C烷基，鹵素，2-4C鏈烯基，2-4C炔基，氟-1-4C烷基，R3a是氫，R3b是氫，鹵素，1-4C烷基或基團(tuán)-CO-NR31R32，其中R31是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或1-4C烷氧基-1-4C烷基，且R32是氫，1-7C烷基，羥基-1-4C烷基或1-4C烷氧基-1-4C烷基，或者其中R31和R32、包括二者所連接的氮原子一起是吡咯烷基，哌啶基或嗎啉基，Arom是苯基，呋喃基或噻吩基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽，其特征在于具有權(quán)利要求4中給出的式1*，其中R1是氫，甲基，環(huán)丙基，甲氧基甲基或三氟甲基，R2是氫，甲基，苯基，羥甲基，氯，溴，乙炔基，三氟甲基，R3a是氫，R3b是氫，氟，甲基或基團(tuán)-CO-N(CH3)2，Arom是苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽，其特征在于具有權(quán)利要求4中給出的式1*，其中R1是甲基，R2是氫，甲基，氟，氯，溴，羥甲基或三氟甲基，R3a是氫，R3b是氫，Arom是苯基。
7.權(quán)利要求1中要求保護(hù)的式1化合物在制備式2化合物或其鹽中的用途，式1中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有權(quán)利要求1中指出的定義， 其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有權(quán)利要求1中指出的定義，且R8是氫，1-4C烷基或芳基，其中芳基具有權(quán)利要求1中指出的定義。
8.權(quán)利要求4中要求保護(hù)的式1*化合物在制備式2*化合物或其鹽中的用途，式1*中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有權(quán)利要求4中指出的定義， 其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有權(quán)利要求4中指出的定義，且R8是氫，1-4C烷基或芳基，其中芳基具有權(quán)利要求1中指出的定義。
9.權(quán)利要求1中所述式1化合物的制備方法，其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有權(quán)利要求1中指出的定義，該方法包括將式3化合物用無(wú)機(jī)酸脫保護(hù)基，然后進(jìn)行整理， 其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有權(quán)利要求1中指出的定義。
10.權(quán)利要求4中所述式1*化合物的制備方法，其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有權(quán)利要求4中指出的定義，該方法包括將式3*化合物用無(wú)機(jī)酸脫保護(hù)基，然后進(jìn)行整理， 其中R1，R2，R3a，R3b和Arom具有權(quán)利要求4中指出的定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中取代基和符號(hào)的含義在說(shuō)明書中加以闡述。本發(fā)明化合物是對(duì)于具有治療活性的化合物的制備有價(jià)值的中間體。
文檔編號(hào)C07D491/14GK1780834SQ200480011421
公開(kāi)日2006年5月31日 申請(qǐng)日期2004年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月6日
發(fā)明者P·J·齊默曼, M·V·基薩, A·帕爾默, C·布雷姆, W·布爾 申請(qǐng)人:奧坦納醫(yī)藥公司