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四環(huán)苯甲酰胺衍生物及其用法的制作方法

文檔序號:3529175閱讀:510來源:國知局
專利名稱:四環(huán)苯甲酰胺衍生物及其用法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及四環(huán)苯甲酰胺衍生物;包括有效量的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的組合物;和治療或預(yù)防炎性疾病、再灌注疾病、缺血性狀況、腎衰竭、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、血管病、或癌癥的方法,包括對有需要的主體給藥有效量的四環(huán)苯甲酰胺衍生物。
2.背景技術(shù)炎性疾病如關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎和自身免疫糖尿病,典型地表現(xiàn)為與再灌注疾病如中風(fēng)和心臟病發(fā)作有關(guān)的病癥不同的病癥,并且可臨床上表現(xiàn)為不同實體。然而,在這兩種類型的病癥之間可能有共同的基礎(chǔ)機理。具體地,炎性疾病和再灌注疾病可誘導(dǎo)前炎癥細(xì)胞因子和趨化因子合成,它們又可引起細(xì)胞毒性自由基如一氧化氮和超氧化物的產(chǎn)生。NO和超氧化物可反應(yīng)形成過氧亞硝酸基陰離子(ONOO-)(Szaboet al.,Shock 679-88,1996)。
在炎性疾病和再灌注疾病中觀察到的ONOO-誘導(dǎo)的細(xì)胞壞死涉及核酶聚(ADP-核糖)合成酶(PARP)的活化,所述核酶聚(ADP-核糖)合成酶也稱為聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)。PARP的活化被認(rèn)為是炎癥和再灌注疾病中細(xì)胞介導(dǎo)死亡中的重要步驟(Szabo et al.,TrendsPharmacol.Sci.19287-98,1998)。
在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)描述了多種PARP抑制劑。參見例如Banasik etal.,J.Biol.Chem.,2671569-75,1992;和Banasik et al.,Mol.Cell.Biochem.,138185-97,1994;WO 00/39104;WO 00/39070;WO 99/59975;WO99/59973;WO 99/11649;WO 99/11645;WO 99/11644;WO 99/11628;WO 99/11623;WO 99/11311;WO 00/42040;Zhang et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,278590-98,2000;White et al.,J.Med.Chem.,434084-4097,2000;Griffin et al.,J.Med.Chem.,415247-5256,1998;Shinkwin et al.,Bioorg.Med.Chem.,7297-308,1999;和Soriano et at.,Nature Medicine,7108-113,2001。與PARP抑制劑的給藥有關(guān)的副作用已經(jīng)在Milan et al.,Science,223589-591,1984中討論。
S.P.Hiremath et al.,或iental Journal of Chemistry 13(2)173-176(1997)公開了據(jù)說可用作抗真菌、抗菌或驅(qū)蟲藥物的異喹啉化合物。
S.P.Hiremath et al.,Journal of the Indian Chemical Society 72(10)735-738(1995)公開了異喹啉酮化合物。
S.P.Hiremath et al.,Indian Journal of Heterocyclic Chemistr)3(1)37-42(1993)公開了據(jù)說可用作抗真菌、抗菌、催產(chǎn)或驅(qū)蟲藥物的異喹啉硫酮化合物。
S.P.Hiremath et al.,Indian Journal of Chernistry,Sectio2 B 24B(12)1235-1238(1985)公開了吲哚并異喹啉化合物。
Ishizumi et al.的美國專利4,623,304公開了據(jù)說具有抗腫瘤活性的吲哚并異喹啉化合物。
Sumitomo Chemical Co.的英國專利GB 2025932 B2公開了據(jù)說具有殺細(xì)菌或殺真菌活性的吲哚并異喹啉化合物。
G.Winters et al.,F(xiàn)armaco.Ed.Sci.34(6)507-517(1979)公開了據(jù)說具有殺細(xì)菌或殺真菌活性的吲哚并異喹啉酮G.Winters et al.的美國專利4,113,731公開吲哚并異喹啉。
Okazaki et al.的美國專利5,733,918、5,710,162和6,028,079公開了據(jù)說可用作抗腫瘤劑的茚并喹啉。
S.Srivastava et al.,Journal of the Indian Chemical Society 66(4)276-81(1989)公開了茚并異香豆素和茚并異喹諾酮的合成。
G.Jha et al.,Indian Journal of Chemistry,Section B 24B(4)440-444(1985)公開了茚并異香豆素和茚并異喹諾酮的合成。
J.N.Chatterjea et al.,J.Indian Chem.Soc.44(11)911-919(1967)公開了二氫異香豆素的合成。
然而,本領(lǐng)域中仍然需要可用于治療或預(yù)防炎性疾病、再灌注疾病、缺血性狀況、腎衰竭、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、血管病、或癌癥的化合物。
第2節(jié)中對任何參考文獻(xiàn)的引用不是對該參考文獻(xiàn)作為現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可。
3.發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其可藥用鹽和水合物,
其中R5為-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))或-苷;X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-(C(OH)((CH2)nCH3))-、-(C(OH)(芳基))-、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-,其中Y為-OH、-NH2、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))和n為0-5的整數(shù);R11和R12獨立地為-氫或-C1-C9烷基,或N、R11和R12一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-環(huán)烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B;A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-;B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C3-C8環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2,其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、7到10元雙環(huán)雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-(C(O)NH2)-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代;和Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代,其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-羥基或-NH2取代;或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))。
本發(fā)明還包括式(Ia)的化合物及其可藥用鹽和水合物 其中R5為-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))或-苷;
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-環(huán)烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B;A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4)烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-;B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C3-C8環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2,其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、7到10元雙環(huán)雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代;和Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代,其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基,其未被取代或取代被一個或多個-鹵代、-羥基或-NH2取代;或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))。
本發(fā)明還包括式(Ib)的化合物及其可藥用鹽和水合物
其中R5為-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))或-苷;R11為-H、-C1-C5烷基、-芳基、-C(O)-C1-C5烷基、或-SO2Y,其中Y為-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán));R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-環(huán)烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B;A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-;B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C3-C8環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2,其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基、-鹵代、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán)))、7到10元雙環(huán)雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代;和Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代,其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-羥基或-NH2取代;或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))。
本發(fā)明還包括式(II)的化合物及其可藥用鹽和水合物 其中R5為O、NH或S;R6為-H或C1-C4烷基;X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-(C(OH)((CH2)nCH3))-、-(C(OH)(芳基))-、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-,其中Y為-OH、-NH2、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))和n為0-5的整數(shù);
R11和R12獨立地為-氫或-C1-C9烷基,或N、R11和R12一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或a-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-環(huán)烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B;A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-;B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C3-C8環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、--(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2,其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán)))、7到10元雙環(huán)雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代;和Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代,其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-羥基或-NH2取代;或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))。
本發(fā)明還包括式(IIa)的化合物及其可藥用鹽和水合物
其中R6為-H或C1-C4烷基;R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-環(huán)烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B;A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-;B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C3-C8環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2,其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán)))、7到10元雙環(huán)雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、芐基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代;和Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代,其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-羥基或-NH2取代;或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))。
本發(fā)明還包括式(III)的化合物及其可藥用鹽和水合物 其中R5為O、NH或S;R6為-H或-C1-C4烷基;X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-(C(OH)((CH2)nCH3))-、-(C(OH)(芳基))-、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-,其中Y為-OH、-NH2、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))和n為0-5的整數(shù);R11和R12獨立地為-氫或-C1-C9烷基,或N、R11和R12一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));G1-G4之一為C-R7,其余的G1-G4獨立地為N或C-R7;R1、R2、R3和R4獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-環(huán)烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B;A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-;B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C3-C8環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2,其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán)))、7到10元雙環(huán)雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代;和Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基,其未被取代或被取代一個或多個-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代,其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基,其未被取代或取代被一個或多個-鹵代、-羥基或-NH2取代;或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));每個R7獨立地為-H、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)或C(O)NH-(C1-C6烷基)。
本發(fā)明另外涉及式(IV)的化合物及其可藥用鹽和水合物
其中R5為O、NH或S;X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-CH(OH)-、-(C(OH)((CH2)mCH3))-、-(C(OH)(芳基))-、-O-、-N(Z5)-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-,其中Y為-OH、-NH2、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))和m為0-5的整數(shù);R11和R12獨立地為-氫或-C1-C9烷基、或N、R11和R12一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));G1-G4之一為C-R7和其余的G1-G4獨立地為N或C-R7;R1、R2、R3和R4獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-環(huán)烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B;A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-;B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C3-C8環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基n)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2,其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán)))、7到10元雙環(huán)雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代;Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代,其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-羥基或-NH2取代;或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));每個R7獨立地為-H、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)或C(O)NH-(C1-C6烷基);Z5為-H、-C1-C5烷基、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-COO-芳基、-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-CONH-(CH2)n-芳基、-CONHNH-(C1-C5烷基)、-CONHNH-芳基、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2、-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)(CH2)n-COOH、-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-COO-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-COO-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)O(CH2)n-苯基、-C(O)O(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)2、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))2、-C(O)N((CH2)n-7到10元雙環(huán)雜環(huán))2、或-SO2NH2;每個n為0到10的整數(shù);和q為0到10的整數(shù)。
本發(fā)明另外涉及式(V)的化合物及其可藥用鹽和水合物 其中R5為O、S、或NH;R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-NH2NO2、或-A-B;A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-;B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C3-C8環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2,其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán)))、7到10元雙環(huán)雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代;和Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基,其未被取代或被取代一個或多個-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代,其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基,其未被取代或取代被一個或多個取代-鹵代、-羥基或-NH2;或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));R10為-H、-C1-C5烷基、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-COO-芳基、-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-CONH-(CH2)n-芳基、-CONHNH-(C1-C5烷基)、-CONHNH-芳基、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2、-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)(CH2)n-COOH、-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-COO-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-COO-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)O(CH2)n-苯基、-C(O)O(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)2、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))2、-C(O)N((CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))2、或-SO2NH2;每個n為0到10的整數(shù);p為0到5的整數(shù),當(dāng)R10為-H時,p不為0;和q為0到10的整數(shù)。
本發(fā)明另外涉及式(VI)的化合物及其可藥用鹽和水合物 其中R5為O、S、或NH;R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-NH2NO2、或-A-B;A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-;B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C3-C8環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2,其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、7到10元雙環(huán)雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亞烷基-C(O)0-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代;Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代,其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-羥基或-NH2取代;或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));R10為-H、-C1-C5烷基、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-COO-芳基、-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-CONH-(CH2)n-芳基、-CONHNH-(C1-C5烷基)、-CONHNH-芳基、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)、(-CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2、-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)(CH2)n-COOH、-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-COO-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-COO-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)O(CH2)n-苯基、-C(O)O(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)2、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))2、-C(O)N((CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))2、或-SO2NH2;每個n為0到10的整數(shù);和q為0到10的整數(shù)。
本發(fā)明另外涉及式(VII)的化合物及其可藥用鹽和水合物 其中R5為O、NH或S;X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-CH(OH)-、-(C(OH)((CH2)mCH3))-、-(C(OH)(芳基))-、-O-、-N(Z5)-、-S-、-CH(NR11R12或-N(SO2Y)-,其中Y為-OH、-NH2、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))和m為0-5的整數(shù);R11和R12獨立地為-氫或-C1-C9烷基,或N、R11和R12一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));G1-G4之一為C-R7其余的G1-G4獨立地為N或C-R7;R1、R2、R3和R4獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-環(huán)烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B;A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-;B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C3-C8環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2,其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、7到10元雙環(huán)雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代;Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代,其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-羥基或-NH2取代;或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));每個R7獨立地為-H、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)或C(O)NH-(C1-C6烷基);Z5為-H、-C1-C5烷基、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-COO-芳基、-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-CONH-(CH2)n-芳基、-CONHNH-(C1-C5烷基)、-CONHNH-芳基、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2、-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)(CH2)n-COOH、-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-COO-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-COO-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)O(CH2)n-苯基、-C(O)O(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)2、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))2、-C(O)N((CH2)n-7到10元雙環(huán)雜環(huán))2、或-SO2NH2;每個n為0到10的整數(shù);和q為0到10的整數(shù)。
本發(fā)明另外涉及式(VIIa)的化合物及其可藥用鹽和水合物 其中R5為O、NH或S;X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-CH(OH)-、-(C(OH)((CH2)m(CH3))-、-(C(OH)(芳基))-、-O-、-N(Z5)-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-,其中Y為-OH、-NH2、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))和m為0-5的整數(shù);R11和R12獨立地為-氫或-C1-C9烷基,或N、R11和R12一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));R1、R2、R3和R4獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-環(huán)烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B;A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-;B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C3-C8環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2,其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、7到10元雙環(huán)雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代;和Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代,其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-羥基或-NH2取代;或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));每個R7獨立地為-H、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)或C(O)NH-(C1-C6烷基);Z5為-H、-C1-C5烷基、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-COO-芳基、-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-CONH-(CH2)n-芳基、-CONHNH-(C1-C5烷基)、-CONHNH-芳基、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2、-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)(CH2)n-COOH、-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-COO-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-COO-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)O(CH2)n-苯基、-C(O)O(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)2、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))2、-C(O)N((CH2)n-7到10元雙環(huán)雜環(huán))2、或-SO2NH2;每個n為0到10的整數(shù);和q為0到10的整數(shù)。
本發(fā)明另外涉及式(VIIb)的化合物及其可藥用鹽和水合物
其中R5為O、NH或S;X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-CH(OH)-、-(C(OH)((CH2)mCH3))-、-(C(OH)(芳基))-、-O-、-N(Z5)-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-,其中Y為-OH、-NH2、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))和m為0-5的整數(shù);R11和R12獨立地為-氫或-C1-C9烷基,或N、R11和R12一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));R1、R2、R3和R4獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-環(huán)烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B;A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-;B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C3-C8環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2,其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、7到10元雙環(huán)雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代;和Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代,其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-羥基或-NH2取代;或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));每個R7獨立地為-H、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)或C(O)NH-(C1-C6烷基);Z5為-H、-C1-C5烷基、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-COO-芳基、-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-CONH-(CH2)n-芳基、-CONHNH-(C1-C5烷基)、-CONHNH-芳基、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-(CH2)-q-CON(C1-C5烷基)2、-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)(CH2)n-COOH、-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-COO-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-COO-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)O(CH2)n-苯基、-C(O)O(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)2、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))2、-C(O)N((CH2)n-7到10元雙環(huán)雜環(huán))2、或-SO2NH2;每個n為0到10的整數(shù);和q為0到10的整數(shù)。
本發(fā)明另外涉及式(VIIc)的化合物及其可藥用鹽和水合物 其中R5為O、NH或S;X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-CH(OH)-、-(C(OH)((CH2)mCH3))-、-(C(OH)(芳基))-、-O-、-N(Z5)-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-,其中Y為-OH、-NH2、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))和m為0-5的整數(shù);R11和R12獨立地為-氫或-C1-C9烷基,或N、R11和R12一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));R1、R2、R3和R4獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-環(huán)烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B;A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-;B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C3-C8環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2,其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、7到10元雙環(huán)雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代;和Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代,其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-羥基或-NH2取代;或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));每個R7獨立地為-H、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)或C(O)NH-(C1-C6烷基);Z5為-H、-C1-C5烷基、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(CH2)nCOO-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-COO-芳基、-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-CONH-(CH2)n-芳基、-CONHNH-(C1-C5烷基)、-CONHNH-芳基、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-芳基、-(CH2)-CONH-(CH2)q-芳基、-(CH2)-CONH-(CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2、-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)(CH2)n-COOH、-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-COO-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-COO-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)O(CH2)n-苯基、-C(O)O(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)2、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))2、-C(O)N((CH2)n-7到10元雙環(huán)雜環(huán))2、或-SO2NH2;每個n為0到10的整數(shù);和q為0到10的整數(shù)。
式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)的化合物或其可藥用鹽或水合物(“四環(huán)苯甲酰胺衍生物”)可用于治療或預(yù)防主體的炎性疾病、再灌注疾病、缺血性狀況、腎衰竭、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、血管病、或癌癥(各自都稱為“狀況”)。
本發(fā)明還涉及包括有效治療或預(yù)防狀況的量的四環(huán)苯甲酰胺衍生物和可藥用載體或介質(zhì)的組合物。組合物可用于治療或預(yù)防主體的狀況。
本發(fā)明另外涉及治療或預(yù)防狀況的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療或預(yù)防狀況的量的四環(huán)苯甲酰胺衍生物。
可通過以下詳細(xì)說明和示例性實施例更完全地理解本發(fā)明,其只是用于示例性地說明本發(fā)明的非限制性實施方案。
4.發(fā)明詳述4.1式(I)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物如上所述,本發(fā)明包括式(I)的化合物及其可藥用鹽和水合物,
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和X同以上式(I)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的定義。
在一個實施方案中,X為O。
在一個實施方案中,R1-R4、R7和R10為氫。
在另一個實施方案中,R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中的至少一個不為氫。
在一個實施方案中,R5為-C2-C10烷基。
在另一個實施方案中,R5為-C4-C10烷基。
在另一個實施方案中,R5為-C6-C10烷基。
在另一個實施方案中,式(I)的化合物具有式(I′)的結(jié)構(gòu)
其中X、R5、R8和R9同以上式(I)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的定義。
4.2式(Ia)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物如上所述,本發(fā)明包括式(I)的化合物及其可藥用鹽和水合物, 其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和R10同以上式(Ia)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的定義。
在一個實施方案中,R1-R4、R7和R10為氫。
在另一個實施方案中,R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9或R10中的至少一個不為氫。
在一個實施方案中,R5為-C2-C10烷基。
在另一個實施方案中,R5為-C4-C10烷基。
在另一個實施方案中,R5為-C6-C10烷基。
在另一個實施方案中,式(Ia)的化合物具有式(Ia′)的結(jié)構(gòu) 其中R5、R8和R9同以上式(Ia)的化合物的定義。
示例性的式(Ia′)的化合物如下
及其可藥用鹽和水合物。
4.3式(Ib)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物本發(fā)明還涉及式(Ib)的化合物及其可藥用鹽和水合物,
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10和R11同以上式(Ib)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的定義。
在一個實施方案中,R-R4、R7和R10為氫。
在另一個實施方案中,R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中的至少一個不為氫。
在一個實施方案中,R5為-C2-C10烷基。
在另一個實施方案中,R5為-C4-C10烷基。
在另一個實施方案中,R5為-C6-C10烷基。
在另一個實施方案中,R5為-C(O)(C1-C5烷基)。
在另一個實施方案中,R11為-C(O)(C1-C5烷基)。
在另一個實施方案中,式(Ib)的化合物具有式(Ib′)的結(jié)構(gòu)
其中R5和R11同以上式(Ib)的定義。
示例性的式(Ib′)的化合物為如下所示的化合物21a 及其可藥用鹽和水合物。
4.4式(II)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物如上所述,本發(fā)明包括式(II)的化合物及其可藥用鹽和水合物,
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和X同以上式(II)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的定義。
在一個實施方案中,R1-R4、R7和R10為氫。
在另一個實施方案中,R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中的至少一個不為氫。
在另一個實施方案中,R7-R10為氫。
在另一個實施方案中,R6為氫。
在一個實施方案中,R1-R4和R7-R10不為-O-(C1-C5烷基),并且-A-B不為-O-(C1-C10烷基)。
在另一個實施方案中,式(II)的化合物具有式(II′)的結(jié)構(gòu)
其中X和R5同以上式(II)的定義。
在其它示例性實施方案中,式(II′)的R5和X如下所述
及其可藥用鹽和水合物。
4.5式(IIa)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物如上所述,本發(fā)明包括式(IIa)的化合物及其可藥用鹽和水合物, 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10同以上式(IIa)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的定義。
在一個實施方案中,R1-R4為氫。
在一個實施方案中,R1-R4、R7、R9和R10為氫。
在另一個實施方案中,R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中的至少一個不為氫。
在另一個實施方案中,R6為氫。
在一個實施方案中,R1-R4和R7-R10不為-O-(C1-C5烷基),并且-A-B不為-O-(C1-C10烷基)。
在另一個實施方案中,式(IIa)的化合物具有式(IIa′)的結(jié)構(gòu)
其中R8同以上式(IIa)的定義。
在一個實施方案中,R8為-A-B,其中-A-為-SO2-和-B為-NZ1Z2或-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2。
示例性的式(IIa′)的化合物如下所述
及其可藥用鹽和水合物。
4.6式(III)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物如上所述,本發(fā)明包括式(III)的化合物及其可藥用鹽和水合物, 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、G1、G2、G3、G4和X同以上式(III)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的定義。
在一個實施方案中,R1-R4為氫。
在另一個實施方案中,R1、R2、R3、R4和R7中的至少一個不為氫。
在另一個實施方案中,R5為氧。
在另一個實施方案中,G1-G4之一為N。
在另一個實施方案中,G1為N;和G2-G4為C-R7。
在另一個實施方案中,G2為N;和G1、G3和G4為C-R7。
在另一個實施方案中,G3為N;和G1、G2和G4為C-R7。
在另一個實施方案中,G4為N;和G1、G2和G3為C-R7。
在另一個實施方案中,G1和G2為N和G3和G4為C-R7。
在另一個實施方案中,G1和G3為N和G2和G4為C-R7。
在另一個實施方案中,G1和G4為N和G2和G3為C-R7。
在另一個實施方案中,G2和G3為N和G1和G4為C-R7。
在另一個實施方案中,G2和G4為N和G1和G3為C-R7。
在另一個實施方案中,G3和G4為N和G1和G2為C-R7。
在另一個實施方案中,式(III)的化合物具有式(III′)的結(jié)構(gòu) 其中X和R9同以上式(III)的定義。
式(III′)的化合物的示例性例子如下所述
及其可藥用鹽和水合物。
4.7式(IV)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物如上所述,本發(fā)明包括式(IV)的化合物及其可藥用鹽和水合物, 其中R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4和X同以上式(IV)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的定義。
在一個實施方案中,R1-R4為氫。
在另一個實施方案中,R1、R2、R3、R4或R7中的至少一個不為氫。
在另一個實施方案中,R5為氧。
在另一個實施方案中,R6為氫。
在另一個實施方案中,G1-G4之一為N。
在另一個實施方案中,G1為N;和G2-G4為C-R7。
在另一個實施方案中,G2為N,G1、G3、G4為C-R7。
在另一個實施方案中,G3為N,G1、G2、G4為C-R7。
在另一個實施方案中,G4為N,G1、G2和G3為C-R7。
在另一個實施方案中,G和G2為N和G3和G4為C-R7。
在另一個實施方案中,G1和G3為N和G2和G4為C-R7。
在另一個實施方案中,G1和G4為N和G2和G3為C-R7。
在另一個實施方案中,G2和G3為N和G1和G4為C-R7。
在另一個實施方案中,G2和G4為N和G1和G3為C-R7。
在另一個實施方案中,G3和G4為N和G1和G2為C-R7。
在另一個實施方案中,式(IV)的化合物具有式(IV′)的結(jié)構(gòu)
其中X、R9和R10同以上式(IV)的定義。
4.8式(V)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物如上所述,本發(fā)明包括式(V)的化合物及其可藥用鹽和水合物, 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和p同以上式(V)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的定義。
在一個實施方案中,R1-R4為氫。在另一個實施方案中,R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9中的至少一個不為氫。在另一個實施方案中,R1-R4和R6-R9不為-O-(C1-C5烷基),且-A-B不為-O-(C1-C10烷基)。在一個實施方案中,R5為O。在另一個實施方案中,R5為NH。在另一個實施方案中,R5為S。
在另一個實施方案中,式(V)的化合物具有式(V′)的結(jié)構(gòu)
其中R8和R10同以上式(V)的定義。
示例性的式(V′)的化合物如下所述
及其可藥用鹽和水合物。
4.9式(VI)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物如上所述,本發(fā)明包括式(VI)的化合物及其可藥用鹽和水合物,
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10同以上式(VI)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的定義。
在一個實施方案中,R1-R4為氫。在另一個實施方案中,R6、R7和R9為氫。在另一個實施方案中,R6-R9為氫。
在另一個實施方案中,R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9中的至少一個不為氫。
在一個實施方案中,R1-R4和R6-R9不為-O-(C1-C5烷基),并且-A-B不為-O-(C1-C10烷基)。
在另一個實施方案中,式(VI)的化合物具有式(VI′)的結(jié)構(gòu) 其中R4、R7、R9和R10同以上式(VI)的定義。
示例性的式(VI′)的化合物如下所述
及其可藥用鹽和水合物。
4.10式(VII)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物如上所述,本發(fā)明包括式(VII)的化合物及其可藥用鹽和水合物, 其中R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4和X同以上式(VII)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的定義。
在一個實施方案中,R1-R4為氫。
在另一個實施方案中,R5為O。
在另一個實施方案中,R1、R2、R3和R4中的至少一個不為氫。
在一個實施方案中,R1-R4不為-O-(C1-C5烷基),并且-A-B不為-O-(C1-C10烷基)。
在另一個實施方案中,X為NH。在另一個實施方案中,X為O。
在另一個實施方案中,X為S。在另一個實施方案中,R4為NH2、OCH3、或NO2。
在另一個實施方案中,G1-G4之一為N。
在另一個實施方案中,G1為N;和G2-G4為C-R7。
在另一個實施方案中,G2為N;和G1、G3和G4為C-R7。
在另一個實施方案中,G3為N;和G1、G2和G4為C-R7。
在另一個實施方案中,G4為N;和G1、G2和G3為C-R7。
在另一個實施方案中,G1和G2為N和G3和G4為C-R7。
在另一個實施方案中,G1和G3為N和G2和G4為C-R7。
在另一個實施方案中,G1和G4為N和G2和G3為C-R7。
在另一個實施方案中,G2和G3為N和G1和G4為C-R7。
在另一個實施方案中,G2和G4為N和G1和G3為C-R7。
在另一個實施方案中,G3和G4為N和G1和G2為C-R7。
在另一個實施方案中,式(VII)的化合物具有式(VII′)的結(jié)構(gòu)
其中X、G1、G3和G4同以上式(VII)的定義。
示例性的式(VII′)的化合物如下所述
及其可藥用鹽和水合物。
4.11式(VIIa)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物如上所述,本發(fā)明包括式(VIIa)的化合物及其可藥用鹽和水合物,
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和X同以上式(VIIa)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的定義。
在一個實施方案中,R1-R4為氫。在另一個實施方案中,R1、R2、R3、R4、R6和R7中的至少一個不為氫。在一個實施方案中,R1-R4和R7不為-O-(C1-C5烷基),并且-A-B不為-O-(C1-C10烷基)。在另一個實施方案中,X為NH。在另一個實施方案中,X為O。在另一個實施方案中,X為S。在另一個實施方案中,R4為-NH2、-OCH3、或-NO2。
在另一個實施方案中,式(VIIa)的化合物具有式(VIIa′)的結(jié)構(gòu)
其中R4和X同以上式(VIIa)的定義。
示例性的式(VIIa′)的化合物如下所述
及其可藥用鹽和水合物。
4.12式(VIIb)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物如上所述,本發(fā)明包括式(VIIb)的化合物及其可藥用鹽和水合物,
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和X同以上式(VIIb)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的定義。
在一個實施方案中,R1-R4為氫。
在另一個實施方案中,R1、R2、R3、R4、R6、或R7中的至少一個不為氫。
在一個實施方案中,R1-R4和R7不為-O-(C1-C5烷基),并且-A-B不為-O-(C1-C10烷基)。
在另一個實施方案中,X為NH。在另一個實施方案中,X為O。
在另一個實施方案中,X為S。在另一個實施方案中,R4為NH2、OCH3、或NO2。
在另一個實施方案中,式(VIIb)的化合物具有式(VIIb′)的結(jié)構(gòu)
其中X和R4同以上式(VIIb)的定義。
示例性的式(VIIb′)的化合物如下所述
及其可藥用鹽和水合物。
4.13式(VIIc)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物如上所述,本發(fā)明包括式(VIIc)的化合物及其可藥用鹽和水合物,
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7和X同以上式(VIIc)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的定義。
在一個實施方案中,R1-R4為氫。在另一個實施方案中,R1、R2、R3、R4、R6、或R7中的至少一個不為氫。在一個實施方案中,R1-R4和R7不為-O-(C1-C5烷基),并且-A-B不為-O-(C1-C10烷基)。在另一個實施方案中,X為NH。在另一個實施方案中,X為O。在另一個實施方案中,X為S。在另一個實施方案中,R4為-NH2、-OCH3、或-NO2。
在另一個實施方案中,式(VIIc)的化合物具有式(VIIc′)的結(jié)構(gòu)
其中X和R4同以上式(VIIc)的定義。
示例性的式(VIIc′)的化合物如下所述
及其可藥用鹽和水合物。
4.14式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)和(VIIc)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物四環(huán)苯甲酰胺衍生物可作為酮或烯醇的互變異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包括四環(huán)苯甲酰胺衍生物的酮和烯醇形式。因此,式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)和(VIIc)雖然表示為四環(huán)苯甲酰胺衍生物的酮式,但其同時包括酮和烯醇形式。
本發(fā)明還包括其中一個和多個氫、碳或其它原子被其同位素代替的四環(huán)苯甲酰胺衍生物。這種化合物用于代謝藥代動力學(xué)研究和結(jié)合試驗中的研究或診斷工具。
4.15定義如本文中使用的,術(shù)語“-(C1-C10)烷基”是指包含1-10個碳原子的直鏈或支鏈非環(huán)烴。代表性的直鏈-(C1-C10)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基和-正癸基。代表性的支鏈-(C1-C10)烷基包括-異丙基、-仲丁基、-異丁基、-叔丁基、-異戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丁基、-異丙基、-仲丁基、-異丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,2-二甲基己基、1,3-二甲基己基、3,3-二甲基己基、1,2-二甲基庚基、1,3-二甲基庚基和3,3-二甲基庚基。
如本文中使用的術(shù)語“-(C1-C9)烷基”是指具有1到9個碳原子的直鏈或支鏈的非環(huán)烴。代表性的直鏈-(C1-C9)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基和-正壬基。代表性的支鏈-(C1-C9)烷基包括-異丙基、-仲丁基、-異丁基、-叔丁基、-異戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基和3,3-二甲基丁基、-異丙基、-仲丁基、-異丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、5-甲基己基、1,2-二甲基戊基、1,3-二甲基戊基、1,2-二甲基己基、1,3-二甲基己基、3,3-二甲基己基、1,2-二甲基庚基、1,3-二甲基庚基和3,3-二甲基庚基。
如本文中使用的,術(shù)語“-(C1-C5)烷基”是指具有1到5個碳原子的直鏈或支鏈的非環(huán)烴。代表性的直鏈-(C1-C5)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基和-正戊基。代表性的支鏈-(C1-C5)烷基包括-異丙基、-仲丁基、-異丁基、-叔丁基、-異戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基和1,2-二甲基丙基。
如本文中使用的,術(shù)語“-(C2-C10)烯基”是指具有2到10個碳原子并包括至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈的非環(huán)烴。代表性的直鏈和支鏈的-(C2-C10)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基、-1-壬烯基、-2-壬烯基、-3-壬烯基、-1-癸烯基、-2-癸烯基、-3-癸烯基等。
如本文中使用的,術(shù)語“-(C3-C8)環(huán)烷基”是指具有3到8個碳原子的飽和環(huán)烴。代表性的(C3-C8)環(huán)烷基包括-環(huán)丙基、-環(huán)丁基、-環(huán)戊基、-環(huán)己基、-環(huán)庚基和-環(huán)辛基。
如本文中使用的,術(shù)語“-(C8-C14)雙環(huán)烷基”是指具有8到14個碳原子和至少一個飽和環(huán)烷基環(huán)的雙環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)。代表性的-(C8-C14)雙環(huán)烷基包括-2,3-二氫茚基、-1,2,3,4-四氫萘基、-5,6,7,8-四氫萘基、-全氫萘基等。
“3到7元單環(huán)雜環(huán)”是指其中1-4個環(huán)碳原子獨立地被N、O或S原子代替的單環(huán)的3到7元芳香或非芳香單環(huán)環(huán)烷基。3到7元單環(huán)雜環(huán)可通過氮、硫、或碳原子連接。代表性的3到7元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的例子包括但不限于哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、吡咯烷基、異噁唑基、呋喃基、呋咱基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、三唑基和嘧啶基。
“7到10元雙環(huán)雜環(huán)”是指其中1-4個環(huán)碳原子獨立地被N、O或S原子代替的雙環(huán)的7到10元芳香或非芳香雙環(huán)環(huán)烷基。7到10元雙環(huán)雜環(huán)可通過氮、硫、或碳原子連接。代表性的7到10元雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的例子包括但不限于苯并咪唑基、吲哚基、異喹啉基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、異氮茚基和吲唑基。
“含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán)”是指上述定義的3到7元單環(huán)雜環(huán),其包含至少一個環(huán)氮原子。含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán)可通過氮、硫、或碳原子連接。代表性的含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán)的例子包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、吡咯烷基、異噁唑基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、嘧啶基和嗎啉基。
“含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán)”是指上述定義的7到10元雙環(huán)雜環(huán),其包含至少一個環(huán)氮原子。含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán)可通過氮、硫、或碳原子連接。代表性的含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán)的例子包括但不限于-喹啉基、-異喹啉基、-色酮基、-吲哚基、-異氮茚基、-中氮茚基、-吲唑基、-嘌呤基、-4H-喹嗪基、-異喹啉基、-喹啉基、-2,3-二氮雜萘基、-1,5-二氮雜萘基、-咔唑基、-β-咔啉基等。
如本文中使用的,術(shù)語“-芳基”是指苯基或萘基。
“鹵-取代的-(C1-C5烷基)”是指如上定義的C1-C5烷基,其中C1-C5烷基的一個或多個氫原子被-F、-Cl、-Br或-I代替。代表性的烷基鹵代基團(tuán)的例子包括但不限于-CH2F、-CCl3、-CF3、-CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(Cl)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2Cl)。
“氨基-取代的-(C1-C5烷基)”是指如上定義的C1-C5烷基,其中C1-C5烷基的一個或多個氫原子被-NH2代替。代表性的烷基氨基的例子包括但不限于-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(NH2)CH3、-CH2CH(NH2)CH2CH3、-CH(NH2)CH2CH3、-C(CH3)2(CH2NH2)、-CH2CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH(NH2)CH3、-CH2CH(NH2)CH2CH2CH3、-CH2CH(NH2)CH2CH3和-CH2C(CH3)2(CH2NH2)。
“-(NH(C1-C5烷基)”是指-NH基團(tuán),所述基團(tuán)的氮原子連接于如上定義的C1-C5烷基。代表性的氨基烷基的例子包括但不限于-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2CH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH(CH3)2、-NHCH2(CH3)CH2CH3、-NH-CH2CH2C(CH3)3、-NHCH2CH2CH2CH2CH3、-NHCH2CH(CH3)2、-NHCH2CH2CH(CH3)2、-NHCH2CH(CH3)CH2CH3和-NH-CH2C(CH3)3。
“-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)”是指連接于兩個如上定義的C1-C5烷基的氮原子。代表性的氨基二烷基的例子包括但不限于-N(CH3)2、-N(CH2CH3)(CH3)、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、-N(CH(CH3)2)(CH3)、Z-NH(CH(CH3)CH2CH3)2、-N(C(CH3)3)2和-N(C(CH3)3)(CH3)。
“-(H2NC(O))-取代的芳基”是指如上定義的芳基,其中芳基的氫原子被一個或多個-C(O)NH2基團(tuán)代替。代表性的芳基酰胺基的例子包括2-C(O)NH2-苯基、3-C(O)NH2-苯基、4-C(O)NH2-苯基。
“-(H2NC(O))-取代的吡啶基”是指吡啶基,其中吡啶基的氫原子被一個或多個-C(O)NH2基團(tuán)代替。代表性的吡啶基酰胺基包括2-C(O)NH2-吡啶基、3-C(O)NH2-吡啶基和4-C(O)NH2-吡啶基。
“-(H2NC(O))-取代的-(C1-C5烷基)”是指如上定義的C1-C5烷基,其中C1-C5烷基的一個氫原子被-C(O)NH2基團(tuán)代替。代表性的烷基酰胺基的例子包括但不限于-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH(C(O)NH2)CH3、-CH2CH(C(O)NH2)CH2CH3、-CH(C(O)NH2)CH2CH3和-C(CH3)2CH2C(O)NH2。
“HO-取代的-(C1-C5烷基)”是指如上定義的C1-C5烷基,其中C1-C5烷基的一個氫原子被羥基代替。代表性的鏈烷醇基的例子包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH2CH3、-CH(OH)CH2CH3和-C(CH3)2CH2OH。
“羧基-取代的-(C1-C5烷基)”是指如上定義的C1-C5烷基,其中C1-C5烷基的一個氫原子被羧基代替。代表性的烷基羧基的例子包括但不限于-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2COOH、-CH2CH2CH2CHCOOH、-CH2CH(COOH)CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2COOH、-CH2CH(COOH)CH2CH3、-CH(COOH)CH2CH3和-C(CH3)2CH2COOH。
如本文中使用的,術(shù)語“苷”是指形成α-或β-苷鍵的己糖或戊糖。代表性的苷的例子包括但不限于核糖、脫氧核糖、果糖、半乳糖、葡糖醛酸和葡萄糖。
“主體”為哺乳動物,如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、牛、豬、或非人類靈長類動物如猴子、黑猩猩、或狒狒。
如本文中使用的短語“可藥用鹽”為由酸和四環(huán)苯甲酰胺衍生物之一的堿性氮基團(tuán)形成的鹽。示例性的鹽包括但不限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖二酸鹽、糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1,1-亞甲基-雙-(2-OH-3-萘甲酸鹽)。術(shù)語“可藥用鹽”還指從具有酸性官能團(tuán)如羧酸官能團(tuán)或磺酸官能團(tuán)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物與可藥用無機堿或有機堿制備的鹽。適當(dāng)?shù)膲A包括但不限于堿金屬如鈉、鉀和鋰的氫氧化物;堿土金屬如鈣和鎂的氫氧化物;其它金屬如鋁和鋅的氫氧化物;氨、和有機胺如未被取代的或羥基-取代的單、二、或三烷基胺,二環(huán)己基胺;三丁基胺;吡啶;N-甲基、N-乙基胺;二乙胺;三乙胺;單、二、或三(2-OH-低級烷基胺),如單、二、或三(2-OH乙基)胺、2-OH叔丁基胺或三(羥基甲基)甲胺、N,N-二低級烷基-N-(羥基低級烷基)胺,如N,N-二甲基-N-(2-羥基乙基)胺或三(2-OH乙基)胺;N-甲基-D-葡糖胺;和氨基酸如精氨酸、賴氨酸等。
當(dāng)用于四環(huán)苯甲酰胺衍生物時,“有效量”為有效用于(a)治療或預(yù)防狀況或(b)在體內(nèi)或體外細(xì)胞中抑制PARP的量。
在本文中使用以下縮寫,其具有以下所示的定義AcOH為乙酸,CEP為盲腸結(jié)扎和穿刺,DMEM為Dulbecco’s Modified Eagle Medium,DMF為N,N-二甲基甲酰胺,DMSO為二甲基亞砜,Et為乙基,EtOAc為乙酸乙酯,EtOH為乙醇,HEPES為4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸,HPLC為高效液相色譜法,LPS為脂多糖,MeCN為乙腈,MeOH為甲醇,MS為質(zhì)譜學(xué),Ms為甲磺?;?甲烷磺酰基),NaBH4為硼氫化鈉,NEt3為三乙胺,NMR為核磁共振,PBS為磷酸鹽緩沖鹽水(pH7.4),PARP為聚(ADP-核糖)合成酶,PPA為多磷酸,Py為吡啶,SDS為十二烷基硫酸鹽(鈉鹽),STZ為鏈脲菌素,TCA為三氯乙酸,Tf為三氟甲磺?;?三氟甲烷磺酰基),TFA為三氟乙酸,THF為四氫呋喃,TLC為薄層色譜法,TNF為腫瘤壞死因子,TRIS為三(羥基甲基)氨基甲烷,和Ts為甲苯磺酰(對甲苯磺?;?。
4.16制備四環(huán)苯甲酰胺衍生物的方法以下闡述可用于制備四環(huán)苯甲酰胺衍生物的合成路線的例子,并概括在圖解1-6中。
圖解1說明可用于制備式(IIa)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的方法,其中R1-R4和R6-R10同式(IIa)的定義。
圖解1 其中R1-R4和R6-R10同以上式(IIa)的化合物的定義;每個Ra獨立地為C1-C3烷基;和X為-Cl、-Br、-I、-OTf、-OMs或-OTs。
式(II)和式(IIa)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物可通過包括本文中上述圖解1的步驟的方法制備。
式3化合物可通過包括使式1的化合物與式2的化合物在堿的存在下、在足以制備式3化合物的時間和溫度條件下接觸的方法制備。
在一個實施方案中,Ra為甲基和X為-Br。
在一個實施方案中,約每一當(dāng)量式1的化合物使用約0.1到約10當(dāng)量的式2的化合物。
在另一個實施方案中,約每一當(dāng)量式1的化合物使用約0.5到約5當(dāng)量的式2的化合物。
在另一個實施方案中,約每一當(dāng)量式1的化合物使用約1到約2當(dāng)量的式2的化合物。
在一個實施方案中,約每一當(dāng)量式1的化合物使用約1到約5當(dāng)量的堿。
在另一個實施方案中,約每一當(dāng)量式1的化合物使用約2到約3當(dāng)量的堿。
可用于該方法中的適當(dāng)?shù)膲A為有機堿如三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶和咪唑;和無機堿如堿金屬碳酸鹽,包括碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫。
在另一個實施方案中,堿為碳酸鉀。
該方法可在溶劑的存在下進(jìn)行,如乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、乙醚、水、或其混合物。
在另一個實施方案中,溶劑為DMF。
在另一個實施方案中,溶劑基本上為無水的,即,包括少于約1%的水。
在另一個實施方案中,該方法進(jìn)行約2小時到36小時的時間。
在另一個實施方案中,圖解1的方法進(jìn)行約8小時到約24小時的時間。
在另一個實施方案中,圖解1的方法進(jìn)行約12小時到約18小時的時間。
在另一個實施方案中,圖解1的方法在0℃到約100℃的溫度下進(jìn)行。
在另一個實施方案中,圖解1的方法在約35℃到約70℃的溫度下進(jìn)行。
在另一個實施方案中,圖解1的方法在約25℃的溫度下進(jìn)行。
式4化合物可通過包括(a)將式3化合物與氨的甲醇溶液接觸;和(b)將步驟(a)的產(chǎn)物與稀酸在足以制備式4化合物的時間和溫度條件下接觸的方法制備。
在一個實施方案中,約每1當(dāng)量的式3化合物使用約1到約1000當(dāng)量的氨的甲醇溶液。
在另一個實施方案中,約每1當(dāng)量的式3化合物使用約5到約500當(dāng)量的氨的甲醇溶液。
在另一個實施方案中,約每1當(dāng)量的式3化合物使用約10到約100當(dāng)量的氨的甲醇溶液。
在另一個實施方案中,約每1當(dāng)量的式3化合物使用約20到約50當(dāng)量的氨的甲醇溶液。
在一個實施方案中,氨的甲醇溶液為約1N到約10N。
在另一個實施方案中,氨的甲醇溶液為約3N到約7N。
在一個實施方案中,稀酸為約0.01N到約3N。
在另一個實施方案中,稀酸為約0.1N到約1N。
在另一個實施方案中,酸為HCl。
在一個實施方案中,該方法進(jìn)行約1小時到約48小時的時間。
在另一個實施方案中,該方法進(jìn)行約8小時到約36小時的時間。
在另一個實施方案中,該方法進(jìn)行約12小時到約24小時的時間。
在一個實施方案中,該方法在0℃到約100℃的溫度下進(jìn)行。
在另一個實施方案中,該方法在約25℃到約75℃的溫度下進(jìn)行。
在另一個實施方案中,該方法在約40℃到約60℃的溫度下進(jìn)行。
式5化合物可通過包括將式4化合物與脫水劑在足以生成式5化合物的時間和溫度條件下接觸的方法制備。
在一個實施方案中,約每1當(dāng)量的式4化合物使用約0.1到約10當(dāng)量的脫水劑。
在另一個實施方案中,約每1當(dāng)量的式4化合物使用約0.5到約5當(dāng)量的脫水劑。
在另一個實施方案中,約每1當(dāng)量的式4化合物使用約1到約2當(dāng)量的脫水劑。
適當(dāng)?shù)拿撍畡┌ǖ幌抻赑PA、硫酸、氯磺酸、磺酰氯和亞硫酰氯。
在另一個實施方案中,脫水劑為PPA。
該方法可在溶劑的存在下進(jìn)行,所述溶劑包括但不限于二甲苯。
在一個實施方案中,溶劑為二甲苯。
在另一個實施方案中,溶劑基本上為無水的,即,包括少于約1%的水。
在一個實施方案中,該方法進(jìn)行1小時到約24小時的時間。
在另一個實施方案中,該方法進(jìn)行約4小時到約18小時的時間。
在另一個實施方案中,該方法進(jìn)行約6小時到約12小時的時間。
在一個實施方案中,該方法在約25℃到約200℃的溫度下進(jìn)行。
在另一個實施方案中,該方法在約100的到約160℃的溫度下進(jìn)行。
式(IIa)的化合物可通過包括使式5化合物與還原劑(如Wolff-Kishner試劑)在足以制備式(IIa)的化合物的時間和溫度條件下接觸的方法制備。
在一個實施方案中,約每1當(dāng)量的式5化合物使用約0.1到約10當(dāng)量的還原劑。
在另一個實施方案中,約每1當(dāng)量的式5化合物使用約0.5到約5當(dāng)量的還原劑。
在另一個實施方案中,約每1當(dāng)量的式5化合物使用約1到約2當(dāng)量的還原劑。
用于這種羰基的適當(dāng)還原劑包括但不限于硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁、alpineborane和TFA/三乙基硅烷。
在一個實施方案中,還原劑為氫化物還原劑。
在另一個實施方案中,還原劑為硼氫化鈉。
在另一個實施方案中,還原劑為TFA/三乙基硅烷。
該方法可在溶劑的存在下進(jìn)行,所述溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、THF和苯?;蛘?,該方法可在沒有溶劑存在的條件下進(jìn)行。
在一個實施方案中,溶劑為甲醇。
在另一個實施方案中,溶劑基本上為無水的,即,包括少于約1%的水。
在一個實施方案中,該方法進(jìn)行約1分鐘到約12小時的時間。
在另一個實施方案中,該方法進(jìn)行約5分鐘到約6小時的時間。
在另一個實施方案中,該方法進(jìn)行約15分鐘到約2小時的時間。
在一個實施方案中,該方法在約-20℃到約40℃的溫度下進(jìn)行。
在另一個實施方案中,該方法在約10℃到約30℃的溫度下進(jìn)行。
在另一個實施方案中,該方法在約25℃的溫度下進(jìn)行。
可使用有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法將式9的四環(huán)苯甲酰胺衍生物進(jìn)一步衍生化,以制備在R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10中的一個或多個處具有多種取代基的式(II)和式(IIa)的多種類似物??墒褂玫姆椒òǖ幌抻诜枷阌H核取代反應(yīng)和芳香親電取代反應(yīng),如硝化、碘化、溴化、氯化、磺?;⒒酋B拳h(huán)、烷基化和?;?。參見M.B.Smith and J.March,Advanced organic CltemistryReactions,Mechanisms,and Structure 675-758和850-893(第5版,2001)。
在一個實施方案中,使用氯磺酸將式9的四環(huán)苯甲酰胺衍生物轉(zhuǎn)化為式10的氯磺?;衔?。然后通過在三乙胺的存在下將式10的氯磺?;衔锱c3-(N-嗎啉基)-丙胺反應(yīng)將式10的氯磺?;衔镅苌鸀橄鄳?yīng)的式11的3-(N-嗎啉基)-丙基磺酰胺衍生物。
以下圖解2說明可用于制備式(I)、式(Ia)和式(Ib)的化合物的方法,其中R1-R4和R7-R11同以上式(I)、式(Ia)和式(Ib)的定義;X′為-OH、-NHR11、或-SH;X為-O-、-N(H)-、或-S-;每個Ra獨立地為C1-C3烷基;和Rb為-Cl、-Br、-I、-OTs、-OMs或-OTf。
圖解2
式15的四環(huán)異喹啉化合物可通過使式13的高鄰苯二酸酯與式14的氰基酚在堿如三乙胺、碳酸鈉、或碳酸鉀的存在下,在溶劑如乙腈、丙酮或二甲基甲酰胺(DMF)中反應(yīng)制備。
可通過用烷化劑、?;瘎?、或葡糖苷酸化劑(glucuronidatingagent)處理式15的化合物并如果需要進(jìn)一步衍生化而將式15的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物。
適當(dāng)?shù)耐榛瘎┖王;瘎┌ǖ幌抻邴u代烷如碘甲烷、碘乙烷、1-碘丙烷和2-溴丙烷、1-溴丙烷、1-溴丁烷、1-溴戊烷和1-溴己烷,烷基基團(tuán)可選擇性地被OH或-C(O)OH取代;酰鹵如乙酰氯和丙酰氯;和酸酐如乙酸酐和丙酸酐。
在一個實施方案中,烷化劑為碘甲烷。
在另一個實施方案中,烷化劑為羥基-取代的鹵代烷。
在另一個實施方案中,烷化劑為羧基-取代的鹵代烷。
在一個實施方案中,酰化劑為乙酰氯。
在另一個實施方案中,?;瘎橐宜狒?。
在另一個實施方案中,R5為葡糖苷酸基(glucuronidyl),葡糖苷酸化劑為乙酰溴-α-D-葡糖醛酸甲酯。
以下圖解3說明可用于制備式III的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的方法,其中R1-R4和G1-G4同以上式III的化合物的定義;Rb為-Cl、-Br、-I、-OTs、-OMs或OTf;和Rc為-C1-C3烷基。
圖解3 式22、24、26和28的四環(huán)苯甲酰胺衍生物衍生物可通過使下式17的高鄰苯二酸酐
分別與式21、23、25或27的化合物在堿的存在下反應(yīng)制備。
在選擇性的實施方案中,式22、24、26和28四環(huán)苯甲酰胺衍生物衍生物可通過使式13的高鄰苯二酸酯分別與式21、23、25或27的化合物在堿的存在下反應(yīng)制備。
用于圖解5的方法的適當(dāng)?shù)膲A為有機堿如三乙胺、二異丙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、丁醇鈉、甲醇鈉和咪唑;和無機堿如堿金屬的碳酸鹽,包括氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫。
在一個實施方案中,堿為三乙胺。
在另一個實施方案中,堿為碳酸鉀。
該方法可在溶劑的存在下進(jìn)行,所述溶劑如乙腈、二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、苯、乙醚、水、或其混合物。
在一個實施方案中,溶劑為乙腈。
在另一個實施方案中,溶劑為DMF。
以下圖解4說明可用于制備式(V)的化合物的方法,其中R1-R4和R7-R10同以上式(V)的化合物的定義。
圖解4 可在碳酸鉀的存在下使用溴代丙二酸二乙酯將式A的酮環(huán)化為式B的二環(huán)中間體。然后在氨的甲醇溶液的存在下將式B的中間體轉(zhuǎn)化為式C的內(nèi)酰胺中間體。C的弗瑞德-克來福特介導(dǎo)的閉環(huán)產(chǎn)生式D的四環(huán)酮中間體,其在與膦酸酯或磷葉立德通過Wittig-Horner方法反應(yīng)時得到式E的四環(huán)苯甲酰胺衍生物,可隨后使用催化氫化將其環(huán)外雙鍵還原,得到其中p≥2的式(V)的化合物。
在選擇性的實施方案中,其中p=0的式(V)的化合物可通過式D的中間體合成。式D的酮中間體可還原為相應(yīng)的式D′的醇中間體,隨后的醇到式D″的三氟甲酸酯中間體的轉(zhuǎn)化產(chǎn)生良好的離去基團(tuán)。三氟甲酸酯中間體然后與式R10-M+的親核體反應(yīng)生成其中p=0的式(V)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物,在式R10-M+中M+為堿金屬如Na+、或K+。式A的化合物可使用有機合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)從市售的起始材料制備。
以下圖解5說明制備式(II)、式(VI)、式(VII)、式(VIIa)、式(VIIb)和式(VIIc)的化合物的方法,其中R1-R4、R7-R10、G1-G4和X同以上式(II)、式(VI)、式(VII)、式(VIIa)、式(VIIb)和式(VIIc)的化合物的定義圖解5 式N的化合物的羧基可與DPPA偶聯(lián)得到相應(yīng)的式O的氨基甲酸酯中間體,其然后熱環(huán)合得到式(II)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物。使用相同的合成方法,可將式Q的二環(huán)羧酸(參見Wackeretal.et al,Tet.Lett.,435189-5191,2002;和Bourdais,et al.,J.Het.Chem.,121111-1115,1975的用于制備式Q化合物的方法)經(jīng)由式R的氨基甲酸酯中間體轉(zhuǎn)化為式(VI)、式(VII)、式(VIIa)、式(VIIb)、和式(VIIc)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物。
以下圖解6說明可用于制備式(IV)的化合物的方法,其中R1-R4、R7-R10和G1-G4同以上式(IV)的化合物的定義圖解6 式(IV)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物可使式W的中間體在氫化鈉的存在下與式Y(jié)的芳腈反應(yīng)通過一鍋燴偶聯(lián)/環(huán)合方法制備。
或者式Z化合物的羧基(參見Wackeretal.et al,Tet.Lett.,435189-5191,2002;和Bourdais,etal.,J.Het.Chem.,121111-1115,1975的用于制備式Z化合物的方法)可與DPPA偶聯(lián)得到相應(yīng)的式AA的氨基甲酸酯中間體,其然后熱環(huán)合得到式(IV)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物。
4.17四環(huán)苯甲酰胺衍生物的治療應(yīng)用本發(fā)明還包括藥學(xué)組合物,其包括有效量的四環(huán)苯甲酰胺衍生物以及可藥用載體或介質(zhì)。本發(fā)明包括作為可藥用前藥、水合鹽如可藥用鹽、或其混合物形式提供的四環(huán)苯甲酰胺衍生物。
根據(jù)本發(fā)明,對有需要的主體給藥四環(huán)苯甲酰胺衍生物用于治療或預(yù)防狀況。
四環(huán)苯甲酰胺衍生物可用于治療或預(yù)防炎性疾病。炎性疾病可出現(xiàn)于身體組織有炎癥的部位。這些包括局部炎性反應(yīng)和全身炎癥??墒褂盟沫h(huán)苯甲酰胺衍生物治療或預(yù)防的炎性疾病的例子包括器官移植排斥;關(guān)節(jié)的慢性炎性疾病,包括關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和與骨再吸收增加有關(guān)的骨疾??;炎性腸疾病如回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、巴雷特綜合癥、和克羅恩病(Crohn′s disease);炎性肺病如哮喘、成人呼吸窘迫綜合征、和慢性阻塞性氣道疾??;眼的炎性疾病,包括角膜營養(yǎng)不良、沙眼、盤尾絲蟲病、眼色素層炎、交感性眼炎和內(nèi)眼炎;齒齦慢性炎性疾病,包括牙齦炎和牙周炎;肺結(jié)核;麻風(fēng)??;腎炎性疾病,包括尿毒癥并發(fā)癥、血管球性腎炎和腎病。皮膚炎性疾病,包括皮炎、硬化性皮炎、牛皮癬和濕疹;中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病,包括神經(jīng)系統(tǒng)的慢性脫髓鞘疾病、多發(fā)性硬化、AIDS相關(guān)神經(jīng)退行性病變和阿爾茨海默病、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏病、亨氏舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化和病毒或自身免疫腦炎;免疫復(fù)合體型血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE);心臟炎性疾病,如心肌病、缺血性心臟病、高膽甾醇血癥、和動脈粥樣硬化;以及多種可具有顯著炎性組分的其它疾病,包括子癇前癥,慢性肝衰、腦和脊髓外傷、和癌癥。炎性疾病也可為身體的全身炎癥,例如格蘭氏陽性或革蘭氏陰性休克、出血性或過敏性休克、或癌癥化療誘導(dǎo)的響應(yīng)前炎性細(xì)胞因子的休克如與前炎性細(xì)胞因子有關(guān)的休克。這種休克可通過例如癌癥治療時給藥的化療劑誘導(dǎo)。
在一個實施方案中,炎性疾病為關(guān)節(jié)炎。在另一個實施方案中,炎性疾病為結(jié)腸炎。
四環(huán)苯甲酰胺衍生物可用于治療或預(yù)防再灌注疾病。再灌注是指在(如血管收縮或阻塞之后發(fā)生的)局部缺血之后血管中血流恢復(fù)的過程。再灌注疾病可在自然發(fā)生的急性發(fā)作如心肌梗死、中風(fēng)之后產(chǎn)生,或在其中有意或無意地阻斷血管中血流的手術(shù)過程中產(chǎn)生。可使用四環(huán)苯甲酰胺衍生物治療或預(yù)防的再灌注損傷的例子包括但不限于腸的再灌注疾病,心肌的再灌注疾病,和由心肺分流手術(shù)、胸腹(thoracoabrominal)動脈瘤修復(fù)手術(shù)、頸動脈內(nèi)膜切除手術(shù)、或出血性休克引起的再灌注疾病。
在一個實施方案中,再灌注疾病由心肺分流手術(shù)、胸腹動脈瘤修復(fù)手術(shù)、頸動脈內(nèi)膜切除手術(shù)、或出血性休克引起。
在一個實施方案中,再灌注疾病為由手術(shù)產(chǎn)生的、特別是與器官移植有關(guān)的復(fù)氧損傷。
四環(huán)苯甲酰胺衍生物可用于治療或預(yù)防由手術(shù)引起的復(fù)氧損傷,特別是與器官移植有關(guān)的復(fù)氧損傷。使用四環(huán)苯甲酰胺衍生物可治療或預(yù)防的復(fù)氧損傷的例子包括但不限于以下器官的移植心、肺、肝和腎。
在一個實施方案中,復(fù)氧損傷由器官移植過程中發(fā)生的器官移植引起。
四環(huán)苯甲酰胺衍生物可用于治療或預(yù)防缺血性狀況。使用四環(huán)苯甲酰胺衍生物可治療或預(yù)防的缺血性狀況的例子包括但不限于穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛、心肌缺血、肝缺血、腸系膜動脈局部缺血、腸局部缺血、重癥肢體缺血、慢性重癥肢體缺血、腦缺血(erebralischemia)、急性心臟缺血和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的缺血性疾病如中風(fēng)或腦缺血。
在一個實施方案中,缺血性狀況為心肌缺血、穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛、中風(fēng)、缺血性心臟病或腦缺血。
四環(huán)苯甲酰胺衍生物可用于治療或預(yù)防慢性腎衰竭。在一個實施方案中,腎衰竭為慢性腎衰竭。在另一個實施方案中,腎衰竭為急性腎衰竭。
四環(huán)苯甲酰胺衍生物可用于治療或預(yù)防血管疾病。使用四環(huán)苯甲酰胺衍生物可治療或預(yù)防的血管疾病的例子包括但不限于周圍動脈阻塞、血栓閉塞性脈管炎、雷諾氏疾病和現(xiàn)象、手足發(fā)紺、紅斑性肢痛病、靜脈血栓形成、靜脈曲張、動靜脈瘺、淋巴水腫和脂肪水腫。
在一個實施方案中,血管病為心血管疾病。四環(huán)苯甲酰胺衍生物可用于治療或預(yù)防心血管疾病。使用四環(huán)苯甲酰胺衍生物可治療或預(yù)防的心血管疾病的例子包括但不限于可通過給藥有效量的四環(huán)苯甲酰胺衍生物治療或預(yù)防的心血管疾病,其包括但不限于慢性心力衰竭、動脈粥樣硬化、充血性心力衰竭、循環(huán)性休克、心肌病、心臟移植、心肌梗死和心臟心律失常如心房纖顫、室上性心動過速、心房撲動和突發(fā)性房性心動過速。
在一個實施方案中,心血管疾病為慢性心臟衰竭。
在另一個實施方案中,心血管疾病為心臟心律失常。
在另一個實施方案中,心臟心律失常為心房纖顫、室上性心動過速、心房撲動或突發(fā)性房性心動過速。
四環(huán)苯甲酰胺衍生物可用于治療或預(yù)防糖尿病。使用四環(huán)苯甲酰胺衍生物可治療或預(yù)防的糖尿病的例子包括但不限于I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病)、II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)、妊娠糖尿病、insulinopathies、胰腺疾病引起的糖尿病、與其它內(nèi)分泌疾病(如庫興氏綜合征、肢端肥大癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰升血糖素瘤、原發(fā)性醛甾酮增多癥或生長激素釋放抑制因子瘤)有關(guān)的糖尿病、A型抗胰島素綜合癥、B型抗胰島素綜合癥、lipatrophic糖尿病和β-細(xì)胞毒素誘導(dǎo)的糖尿病。
四環(huán)苯甲酰胺衍生物可用于治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥。使用四環(huán)苯甲酰胺衍生物可治療或預(yù)防的糖尿病并發(fā)癥的例子包括但不限于糖尿病性白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜病、腎病、(如微白蛋白尿和進(jìn)行性糖尿病腎病)、多發(fā)性神經(jīng)病、足壞疽、動脈粥樣硬化性冠狀動脈疾病、周圍動脈疾病、非酮高血糖高滲性昏迷、單神經(jīng)病、自律神經(jīng)障礙、足潰瘍、關(guān)節(jié)病、和皮膚或粘膜并發(fā)癥(如感染、脛骨色斑、念珠菌感染或糖尿病脂性漸進(jìn)性壞死)、血脂質(zhì)過多、高血壓、抗胰島素綜合癥、冠狀動脈病、視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病變、多發(fā)性神經(jīng)病、單神經(jīng)病、自律神經(jīng)障礙、足潰瘍、關(guān)節(jié)病、真菌感染和細(xì)菌感染。
4.17.1治療或預(yù)防癌癥四環(huán)苯甲酰胺衍生物可用于治療或預(yù)防癌癥。使用四環(huán)苯甲酰胺衍生物可治療或預(yù)防的癌癥的例子包括但不限于以下表1中公開的癌癥及其轉(zhuǎn)移性病灶。
表1實體瘤,其包括但不限于纖維肉瘤粘液肉瘤脂肉瘤軟骨肉瘤成骨肉瘤脊索瘤血管肉瘤內(nèi)皮肉瘤淋巴管肉瘤淋巴管內(nèi)皮肉瘤滑膜瘤間皮瘤尤因氏肉瘤(Ewing’s tumor)平滑肌肉瘤橫紋肌肉瘤結(jié)腸癌結(jié)腸直腸癌腎癌胰腺癌骨癌乳腺癌卵巢癌前列腺癌食道癌胃癌口腔癌鼻癌咽喉癌鱗狀細(xì)胞癌基底細(xì)胞癌腺癌汗腺癌皮脂腺癌乳頭癌乳頭腺癌囊腺癌髓樣癌支氣管癌腎細(xì)胞癌肝細(xì)胞癌膽管癌絨毛膜癌精原細(xì)胞瘤胚胎性癌維耳姆斯瘤宮頸癌子宮癌睪丸癌小細(xì)胞肺癌膀胱癌肺癌上皮癌神經(jīng)膠質(zhì)瘤多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤星形細(xì)胞瘤成神經(jīng)管細(xì)胞瘤顱咽管瘤室管膜瘤松果體瘤成血管細(xì)胞瘤聽神經(jīng)瘤寡枝神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤腦膜瘤皮膚癌黑素瘤成神經(jīng)細(xì)胞瘤成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤血液攜帶的癌癥,其包括但不限于急性淋巴性白血病(“ALL”)急性淋巴性B細(xì)胞白血病急性淋巴性T細(xì)胞白血病急性成髓細(xì)胞性白血病(“AML”)急性早幼粒細(xì)胞性白血病(“APL”)急性單核細(xì)胞性白血病急性紅白血病急性巨核細(xì)胞性白血病急性髓單核細(xì)胞性白血病急性非淋巴細(xì)胞性(nonlyinphocyctic)白血病急性未分化性白血病慢性脊髓性白血病(“CML”)慢性淋巴細(xì)胞性白血病(“CLL”)毛細(xì)胞白血病多發(fā)性骨髓瘤急性和慢性白血病淋巴細(xì)胞性骨髓性(myelogenous)淋巴細(xì)胞性骨髓性(myelocytic)白血癥淋巴瘤何杰金氏病非何杰金氏淋巴瘤多發(fā)性骨髓瘤瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥重鏈病真性紅細(xì)胞增多癥在一個實施方案中,癌癥為胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、間皮瘤、惡性胸膜積液、腹膜癌、腹膜肉瘤病、腎細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、睪丸癌、膀胱癌、乳腺癌、頭頸癌、或卵巢癌、在另一個實施方案中,需要治療的主體預(yù)先經(jīng)歷了癌癥的治療。這種先前治療包括但不限于先前的化療、放療、手術(shù)或免疫治療如癌癥疫苗。
四環(huán)苯甲酰胺衍生物還可用于治療或預(yù)防由病毒引起的癌癥。例如,人乳頭瘤病毒可引起宮頸癌(參見例如Hernandez-Avila et al.,Archives of Medical Research(1997)28265-271),埃-巴二氏病毒(EBV)可以引起淋巴癌(參見例如Herrmann et al.,J Pathol(2003)199(2)140-5),乙型肝炎或丙型肝炎病毒可引起肝癌(參見例如El-Serag,J ClinGastroenterol′(2002)35(5 Suppl 2)S72-8),人T細(xì)胞白血病毒(HTLV)-I可以引起T細(xì)胞白血病(參見例如Mortreux et al.,Leukemia(2003)17(1)26-38),人皰疹病毒-8感染可以引起卡波西肉瘤(參見例如Kadow et al.,Curr Opin Investig Drugs(2002)3(11)1574-9),和人類免疫缺陷病毒(HIV)感染有助于由免疫缺陷引起的癌癥發(fā)展(參見例如Dal Maso etal.,Lancet Oncol(2003)4(2)110-9)。
4.17.1.1預(yù)防方法本發(fā)明的四環(huán)苯甲酰胺衍生物也可給藥用于預(yù)防癌癥的進(jìn)展,包括但不限于表1中列舉的癌癥。這種預(yù)防性應(yīng)用在已知或懷疑腫瘤形成或癌癥發(fā)展之前的條件下使用,特別是其中已經(jīng)發(fā)生非贅生性細(xì)胞生長,包括增生、組織變形、或最特別地發(fā)育異常(對于這種異常生長狀況的綜述,參見Robbins and Angell,1976,Basic Pathology,2d Ed.,W.B.Saunders Co.,Philadelphia,pp.68-79)。增生為涉及組織或器官中細(xì)胞數(shù)目增加而結(jié)構(gòu)或功能沒有顯著變化的受控細(xì)胞增殖形式。例如,子宮內(nèi)膜增生經(jīng)常在子宮內(nèi)膜癌之前發(fā)生而癌癥前期的結(jié)腸息肉經(jīng)常轉(zhuǎn)變成癌性病灶。組織變形為其中一類成年或完全不同的細(xì)胞被另一類成年細(xì)胞頂替的受控細(xì)胞生長形式。組織變形可發(fā)生在上皮或結(jié)締組織細(xì)胞中。典型的組織變形涉及稍微無序化生的上皮。發(fā)育異常經(jīng)常為癌癥的前兆,其主要在上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn);其為非贅生性細(xì)胞生長的最無序形式,涉及個體細(xì)胞一致性和細(xì)胞結(jié)構(gòu)定向的喪失。發(fā)育不良的細(xì)胞經(jīng)常具有異常大的、深染色的細(xì)胞核,并表現(xiàn)出多形性。發(fā)育異常特征性地在其中有慢性刺激或炎癥的部位發(fā)生,并經(jīng)常在頸、呼吸道、口腔和膽囊中發(fā)現(xiàn)。
選擇性地或除了表征為增生、組織變形、或發(fā)育異常的異常細(xì)胞生長存在之外,在體內(nèi)表現(xiàn)出的和在得自患者的細(xì)胞樣品體外表現(xiàn)出的轉(zhuǎn)化表型、或惡性表型的一種或多種特征的存在可以表明期望預(yù)防性/治療性給藥本發(fā)明的組合物。這種轉(zhuǎn)化表型的特征包括形態(tài)改變、底層連接變松、接觸抑制喪失、錨定依賴性喪失、蛋白酶釋放、糖轉(zhuǎn)運增加、血清需求降低、胎抗原表達(dá)、250,000道爾頓細(xì)胞表面蛋白消失等(與變形或惡性表型有關(guān)的特征也參見同上文獻(xiàn)第84-90頁)。
在具體的實施方案中,粘膜白斑病、良性上皮增生性或發(fā)育不良病變、或博文氏病、原位癌為預(yù)示期望預(yù)防性介入的癌前病變。
在另一個實施方案中,纖維囊性疾病(囊性增生、乳腺發(fā)育不良,特別是腺病(良性上皮細(xì)胞增生))預(yù)示期望預(yù)防性介入。
在其它實施方案中,可通過給藥有效治療或預(yù)防癌癥的量的四環(huán)苯甲酰胺衍生物治療表現(xiàn)出一種或多種易感染以下惡性腫瘤的因素的患者與惡性腫瘤有關(guān)的染色體易位(如慢性粒細(xì)胞性白血病的費城染色體、濾泡性淋巴瘤t(14;18)等)、家族性息肉病或加特納綜合征(結(jié)腸癌的可能前兆)、良性單克隆丙種球蛋白病(多發(fā)性骨髓瘤的可能前兆)、與具有表現(xiàn)為孟德爾氏(遺傳)遺傳圖案的癌癥或癌前期疾病的人(如,家族性結(jié)腸息肉病、加特納綜合征、遺傳性外生骨瘤、多內(nèi)分泌腺腺瘤病、具有淀粉狀蛋白產(chǎn)生的甲狀腺髓樣癌和嗜鉻細(xì)胞瘤、波杰綜合癥、馮雷克林豪森氏神經(jīng)纖維瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、頸動脈體瘤、皮膚黑素癌、眼內(nèi)黑素癌著色性干皮病、運動失調(diào)性毛細(xì)血管擴張癥、謝-希綜合征、白化病、范康尼氏再生障礙性貧血和布盧姆綜合癥;參見Robbins and Angell,1976,Basic Pathology,2d Ed.,W.B.SaundersCo.,Philadelphia,pp.112-113)等)和暴露于致癌物質(zhì)(如煙霧和吸入或接觸某些化學(xué)品)。
在另一個具體的實施方案中,對需要預(yù)防乳房、結(jié)腸、卵巢或?qū)m頸癌癥發(fā)展的人患者給藥四環(huán)苯甲酰胺衍生物。
4.17.2治療/預(yù)防性給藥和本發(fā)明的組合物由于四環(huán)苯甲酰胺衍生物的活性,它們可有利地用于獸醫(yī)和人類醫(yī)藥中。如上所述,四環(huán)苯甲酰胺衍生物可用于治療或預(yù)防有需要的主體的狀態(tài)。
當(dāng)對主體給藥時,四環(huán)苯甲酰胺衍生物可作為包括可藥用載體或介質(zhì)的組合物的組分給藥。包括四環(huán)苯甲酰胺衍生物的本發(fā)明的組合物可口服給藥。本發(fā)明的四環(huán)苯甲酰胺衍生物也可通過任何其它方便的途徑給藥,例如通過輸注或彈丸注射、通過上皮或粘膜皮膚里層(如口腔、直腸和腸內(nèi)粘膜等)吸收并可以與另一種生物活性劑一起給藥。給藥可以是系統(tǒng)的或局部的。已知多種遞送系統(tǒng),如包封在脂質(zhì)體、微粒、微膠囊、膠囊等形式,可用于給藥。
給藥的方法包括但不限于皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、口腔、舌下、腦內(nèi)、陰道內(nèi)、經(jīng)皮、直腸、通過吸入、或局部給藥,特別是對耳、鼻、眼或皮膚給藥。在有些情況下,給藥引起四環(huán)苯甲酰胺衍生物釋放到血流中。給藥方式由醫(yī)師判斷。
在一個實施方案中,四環(huán)苯甲酰胺衍生物經(jīng)口服給藥。
在其它實施方案中,期望局部給藥四環(huán)苯甲酰胺衍生物。這可以通過例如但不限于在手術(shù)過程中的局部輸注、例如在手術(shù)之后與創(chuàng)傷敷料一起通過局部施用、通過注射、使用導(dǎo)管、使用栓劑或灌腸劑、使用植入管,所述植入管為多孔的、無孔的或凝膠狀材料,包括膜如硅橡膠膜(sialastic membranes)、或纖維。
在某些實施方案中,期望通過任何適當(dāng)?shù)耐緩綄⑺沫h(huán)苯甲酰胺衍生物引入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)或胃腸道中,包括心室內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外注射和灌腸。心室內(nèi)注射可通過心室內(nèi)導(dǎo)管例如連接于儲存器如Ommaya儲存器的導(dǎo)管變得更為方便。
也可使用肺給藥,例如通過使用噴霧器的吸入器和,與具有霧化劑的制劑一起、或通過在合成肺表面活性物質(zhì)碳氟化合物槳中灌注。在某些實施方案中,四環(huán)苯甲酰胺衍生物可與常規(guī)的粘合劑和賦形劑如甘油三酯配制為栓劑。
在另一個實施方案中,四環(huán)苯甲酰胺衍生物以小囊形式遞送,特別是脂質(zhì)體形式(參見Langer,Science 2491527-1533(1990)and Treat orprevent et al.,Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer317-327 and 353-365(1989))。
在另一個實施方案中,四環(huán)苯甲酰胺衍生物可以控制釋放系統(tǒng)或持續(xù)釋放系統(tǒng)形式遞送(參見例如Goodson,in Medical Applications ofControlled Release,同前,vol.2,pp.115-138(1984))??墒褂迷贚anger,Science 2491527-1533(1990)的綜述中討論的其它控制或持續(xù)釋放系統(tǒng)。在一個實施方案中,可使用泵(Langer,Science 2491527-1533(1990);Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14201(1987);Buchwald et al.,Surgery 88507(1980);和Saudek et al.,N.Engl.J Med.321574(1989))。在另一個實施方案中,可使用聚合物材料(參見Medical Applications of Controlled Release(Langer和Wiseeds.,1974);Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design andPerformance(Smolen和Ball eds.,1984);Ranger和Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.261(1983);Levy et al.,Science228190(1935);During et al.,A7ln.Neurals 25351(1989);和Howard etal.,J.Netlrosu,g 71105(1989))。
在另一個實施方案中,可將控制釋放或持續(xù)釋放系統(tǒng)置于四環(huán)苯甲酰胺衍生物的目標(biāo)附近,如脊柱、腦、皮膚、肺臟、或胃腸道,從而只需要系統(tǒng)劑量的一小部分。
本發(fā)明的組合物可選擇性地包括適當(dāng)量的可藥用賦形劑,以提供對動物適當(dāng)給藥的形式。
這種藥學(xué)賦形劑可為液體如水和油,包括石油、動物油、植物油或合成油,如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。藥學(xué)賦形劑可為鹽水、阿拉伯樹膠;凝膠、淀粉糊、滑石、角蛋白、膠態(tài)二氧化硅、脲等。另外,可使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。在一個實施方案中,當(dāng)對主體給藥時,可藥用賦形劑為無菌的。當(dāng)四環(huán)苯甲酰胺衍生物靜脈內(nèi)給藥時,水是特別有用的賦形劑。也可使用鹽水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液作為液體賦形劑,特別是用于可注射溶液。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)賦形劑還包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、凝膠、麥芽、水稻、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果期望,本發(fā)明的組合物也可包含少量的潤濕劑或乳化劑、或pH緩沖劑。
本發(fā)明的組合物可為溶液、懸浮液、乳劑、片劑、丸劑;小球劑、膠囊、包含液體的膠囊、粉末、持續(xù)釋放制劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、懸浮液的形式,或任何其它適用的形式。在一個實施方案中,組合物為膠囊形式(參見例如美國專利5,698,155)。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)賦形劑的其它例子在Remington′s Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro eds.,19th ed.1995)中有所描述,其被并入本文作為參考。
在一個實施方案中,根據(jù)常用方法將四環(huán)苯甲酰胺衍生物配制為適合于對人口服給藥的組合物。用于口服遞送的組合物可為例如片劑、錠劑、含水懸浮液或油性懸浮液、顆粒、粉末、乳劑、膠囊、糖漿、或酏劑的形式??诜o藥的組合物可包含一種或多種試劑,例如甜味劑如果糖、天門冬氨酰苯丙氨酸甲酯(aspartam)或糖精;調(diào)味劑如薄荷油、冬青油、或櫻桃;著色劑;和防腐劑,以提供可藥用制劑。此外,在片劑或丸劑中,組合物可被包衣以延緩在胃腸道中的崩解和吸收,從而提供延長時間的持續(xù)作用。選擇性的周圍滲透膜,其作為驅(qū)動四環(huán)苯甲酰胺衍生物的滲透活性,也適合于口服給藥組合物。在這些后平臺中,來自環(huán)境膠囊周圍的流體被驅(qū)動化合物吸取,其膨脹以使藥物或藥物組合物移動通過孔。這些遞送平臺可提供基本上為零級的遞送曲線,與立即釋放制劑的峰形曲線相反。也可使用延時材料如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯??诜M合物可包括標(biāo)準(zhǔn)的賦形劑如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。在一個實施方案中,賦形劑為藥用級的。
在另一個實施方案中,四環(huán)苯甲酰胺衍生物可配制用于靜脈內(nèi)給藥。典型地,用于靜脈內(nèi)給藥的組合物包括無菌等滲的緩沖液水溶液。必要時,組合物也可包括增溶劑。用于靜脈內(nèi)給藥的組合物可選擇性地包括局部麻醉劑如利格魯卡因以減少注射位置的疼痛。通常,組分在例如標(biāo)明活性劑量的密閉容器如安瓿或小袋(sachette)中單獨提供或與單位劑型混合在一起提供,作為干燥的凍干粉末或無水濃縮物。
四環(huán)苯甲酰胺衍生物可通過控制釋放或持續(xù)釋放方式或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的遞送裝置給藥。其例子包括但不限于在美國專利3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;4,008,719;5,674,533;5,059,595;5,591,767;5,120,548;5,073,543;5,639,476;5,354,556;和5,733,556中描述的那些,每個專利都被并入本文作為參考。這種劑型可使用例如羥丙甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體、微球、或其組合用于提供一種或多種活性成分的控制或持續(xù)釋放,以提供不同比例的期望的釋放曲線??扇菀椎剡x擇本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)?shù)目刂苹虺掷m(xù)釋放制劑與本發(fā)明的活性成分使用,包括本文描述的那些制劑。因此,本發(fā)明包括適合于口服的單個單位劑型例如但不限于適合于控制或持續(xù)釋放的片劑、膠囊、膠帽(gelcaps)和錠劑。
控制或持續(xù)釋放藥學(xué)組合物比它們對應(yīng)的非控制或非持續(xù)形式實現(xiàn)的藥物治療可具有改善的結(jié)果。在一個實施方案中,控制或持續(xù)釋放組合物包括最少量的四環(huán)苯甲酰胺衍生物,以在較少的時間內(nèi)治療或控制狀況??刂苹虺掷m(xù)釋放組合物的優(yōu)點包括藥物活性延長、劑量給藥頻率降低和患者順從性增加。另外,控制或持續(xù)釋放組合物可有利地影響起效時間或其它特征如四環(huán)苯甲酰胺衍生物的血液水平,并從而可減少不良副作用的發(fā)生。
控制或持續(xù)釋放組合物可最初釋放迅速產(chǎn)生期望的治療或預(yù)防性作用的量的四環(huán)苯甲酰胺衍生物并逐漸和連續(xù)地釋放其它量的四環(huán)苯甲酰胺衍生物以長時間保持這種治療或預(yù)防性作用水平。為了保持體內(nèi)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的恒定水平,可以以代替從體內(nèi)代謝和排泄的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的量釋放四環(huán)苯甲酰胺衍生物?;钚猿煞值目刂苹虺掷m(xù)釋放可以由多種條件刺激,其包括但不限于pH變化、溫度變化、酶的濃度或可利用性、水的濃度或可利用性、或其它生理條件或化合物。
有效治療或預(yù)防狀況的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的量可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)測定。另外,可選擇性地使用體外或體內(nèi)試驗以幫助確定最佳的劑量給藥范圍。使用的精確劑量也取決于給藥途徑和要治療狀況的嚴(yán)重程度,并根據(jù)醫(yī)師的判斷和每個患者的情況并考慮出版的臨床研究而決定。當(dāng)用于所述作用時,本發(fā)明的有效劑量為每天約0.05到約1000mg四環(huán)苯甲酰胺衍生物。體內(nèi)或體外使用的組合物可包含約0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100.0、250.0、500.0或1000.0mg的四環(huán)苯甲酰胺衍生物。在一個實施方案中,組合物為可以刻痕的片劑。四環(huán)苯甲酰胺衍生物的有效血漿濃度為每天每公斤體重為約0.002mg到約50mg。
四環(huán)苯甲酰胺衍生物可以單個日劑量給藥,或全部日劑量分為每天兩、三或四次的劑量給藥。此外,四環(huán)苯甲酰胺衍生物可以通過局部使用適當(dāng)?shù)谋莾?nèi)載體以鼻內(nèi)形式給藥,或使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的經(jīng)皮皮膚貼片形式經(jīng)由經(jīng)皮途徑給藥。對于以經(jīng)皮給藥系統(tǒng)給藥時,在整個給藥方案中,劑量給藥為持續(xù)的而不是間歇性的。其它示例性的局部制劑包括霜劑、膏劑、洗劑、氣溶膠噴霧劑和凝膠,其中四環(huán)苯甲酰胺衍生物的濃度以w/w或w/v計為約0.1%到約15%。
在用于人類之前,可體外或體內(nèi)試驗四環(huán)苯甲酰胺衍生物的期望的治療或預(yù)防性活性??墒褂脛游锬P拖到y(tǒng)證明安全性和有效性。
本發(fā)明的治療或預(yù)防主體的狀況的方法可另外包括對給藥了四環(huán)苯甲酰胺衍生物的主體給藥另一種治療劑。在一個實施方案中,另一種治療劑以有效量給藥。
另一種治療劑的有效量為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。然而,測定另一種治療劑的最佳有效量范圍在本領(lǐng)域技術(shù)人員的領(lǐng)域之內(nèi)。在本發(fā)明的一個實施方案中,其中將另一種治療劑對主體給藥時,四環(huán)苯甲酰胺衍生物的有效量小于沒有給藥另一種治療劑時的有效量。在這種情況下,不束縛于理論,認(rèn)為四環(huán)苯甲酰胺衍生物和另一種治療劑協(xié)同地起作用以治療或預(yù)防狀況。
在一個實施方案中,另一種治療劑為抗炎藥。抗炎藥包括但不限于腎上腺類固醇,如氫化可的松、可的松、氟氫可的松、潑尼松、氫化潑尼松、6a-甲基潑尼松、去炎松、倍他米松和地塞米松;和非載體抗炎藥(NSAIDs),如阿斯匹林、對乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、扶他林、酮洛酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、奧沙普秦、甲滅酸、甲氯芬那酸、吡羅昔康、美洛昔康、萘丁美酮、羅非考昔、塞來昔布、伊托多雷和尼美舒利。
在一個實施方案中,另一種治療劑為抗腎衰竭藥物??鼓I衰竭藥物包括但不限于ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶)抑制劑,如卡托普利、依那普利、賴諾普利、貝那普利、福辛普利、群多普利、奎納普利和雷米普利;利尿藥,如甘露糖醇、甘油、呋喃苯胺酸、toresemide、曲帕胺氯噻嗪、甲氯噻嗪、吲噠帕胺、阿米洛利和螺內(nèi)酯;和纖維酸藥物,如氯貝酸酯、吉非羅齊、非諾貝特、環(huán)丙貝特和苯扎貝特。
在一個實施方案中,另一種治療劑為抗糖尿病的藥物??固悄虿〉乃幬锇ǖ幌抻谝雀哐羌に?glucagons);索莫他??;二氮嗪;磺酰脲類,如甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、優(yōu)降糖、格列吡嗪、格列齊特和格列美脲;胰島素促泌劑,如瑞格列奈和那格列奈;雙胍,如二甲雙胍和苯乙雙胍;噻唑烷二酮類,如吡格列酮、羅格列酮和曲格列酮;和α-葡糖苷酶抑制劑,如阿卡波糖和米格列醇。
在一個實施方案中,另一種治療劑為抗心血管疾病藥??剐难芗膊∷幇ǖ幌抻诳岫?;硫胺素;和毒蕈堿性受體拮抗劑,如阿托品、莨菪胺、后馬托品、托吡卡胺、pirenzipine、異丙托溴胺、噻托溴銨和托特羅定。
另一種治療劑也可為用于降低四環(huán)苯甲酰胺衍生物的任何可能的副作用的藥物。例如另一種治療劑可為止吐藥。可使用的止吐藥的例子包括但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、普魯氯哌嗪、普魯米近、氯丙嗪、三甲氧苯酰胺、昂丹司瓊、格拉司瓊、羥嗪、乙酰亮氨酸單乙醇胺、阿立必利、阿扎司瓊、苯喹胺、bietanautine、溴必利、布可利嗪、氯波必利、賽克利嗪、茶苯海明、二苯哌啶丁醇、多拉司瓊、氯苯甲嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、那密濃、oxypemdyl、吡哌嗎嗪、東莨菪堿、舒必利、四氫大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、曲匹司瓊、及其混合物。
本發(fā)明的用于治療或預(yù)防癌癥的方法可另外包括給藥另一種抗癌劑。在一個實施方案中,該方法包括順序地給藥四環(huán)苯甲酰胺衍生物和另一種抗癌劑。在另一個實施方案中,該方法包括給藥包括可藥用載體、四環(huán)苯甲酰胺衍生物和另一種抗癌劑的組合物。
四環(huán)苯甲酰胺衍生物和另一種抗癌劑可相加或協(xié)同地起作用。四環(huán)苯甲酰胺衍生物和另一種抗癌劑的協(xié)同使用使這些藥物以更低劑量和/或以更小的給藥頻率對患有癌癥的患者給藥所述藥物。能使用更低劑量的四環(huán)苯甲酰胺衍生物和/或另外的抗癌劑和/或以更小頻率給藥所述藥物可降低與對主體給藥所述藥物有關(guān)的毒性,而不降低所述藥物治療癌癥的效果。另外,協(xié)同作用可引起這些藥物治療癌癥的效果改善和/或降低與單獨使用每種藥物有關(guān)的不期望的副作用。
在一個實施方案中,當(dāng)以使用這種藥物用作治療癌癥的單一治療時典型使用的劑量給藥時,四環(huán)苯甲酰胺衍生物和抗癌劑可以協(xié)同地起作用。在另一個實施方案中,當(dāng)以小于使用這種藥物用作治療癌癥的單一治療時典型使用的劑量給藥時,四環(huán)苯甲酰胺衍生物和抗癌劑可以協(xié)同地起作用。
可用于本發(fā)明的方法和組合物中的適當(dāng)?shù)牧硗獾目拱﹦┌ǖ幌抻谠魉e、截瘤達(dá)、氨甲喋呤、紫杉酚、taxotere、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、順氯氨鉑、卡鉑、絲裂霉素、氮烯唑胺、procarbizine、依托泊苷、替尼泊苷、campathecins、博來霉素、阿霉素、伊達(dá)比星、柔紅霉素、更生霉素、普卡霉素、米托蒽醌、L-門冬酰胺酶、阿霉素、表柔比星、5-氟尿嘧啶、紫杉烷如多烯紫衫醇和太平洋紫杉醇、亞葉酸、左旋四咪唑、伊立替康、雌氮芥、依托泊苷、氮芥、BCNU、亞硝基脲如卡氮芥和環(huán)己亞硝脲。長春花生物堿如長春花堿、長春新堿和長春花、鉑絡(luò)合物如順氯氨鉑、卡鉑和奧沙利鉑、甲磺酸伊馬替尼、六甲蜜胺、拓?fù)涮婵怠⒗野彼峒っ敢种苿?、tyrphostins除莠霉素A、染料木素、erbstatin和薰草菌素A。
在一個實施方案中,另外的抗癌劑可為但不限于表2中所列據(jù)的藥物。
表2烷化劑氮芥環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺曲洛磷胺苯丁酸氮芥亞硝基脲卡氮芥(BCNU)洛莫司汀(CCNU)烷基磺酸酯白消安曲奧舒凡三氮烯(triazenes)氮烯咪胺含鉑絡(luò)合物順鉑卡鉑aroplatin奧沙利鉑植物生物堿長春花生物堿長春新堿長春堿長春地辛長春花紫杉醇類(taxoids)太平洋紫杉醇多烯紫衫醇DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑epipodophyllins依托泊苷替尼泊苷拓?fù)涮婵?-氨基喜樹堿喜樹堿crisnatol絲裂霉素
絲裂霉素C抗代謝藥物抗葉酸DHFR抑制劑甲氨喋呤三甲曲沙IMP脫氫酶抑制劑霉酚酸噻唑呋啉利巴韋林EICAR羥基脲核苷酸還原酶抑制劑去鐵敏嘧啶類似物尿嘧啶類似物5-氟尿嘧啶氟氧尿苷去氧氟氧尿苷ralitrexed胞嘧啶類似物阿糖胞苷(ara C)胞嘧啶阿拉伯糖苷氟達(dá)拉濱扎西它賓截瘤達(dá)嘌呤類似物巰嘌呤硫鳥嘌吟DNA抗代謝藥物3-HP2′-脫氧-5-氟尿嘧啶5-HPα-TGDR甘氨酸蚜腸霉素ara-C5-氮雜-2′-脫氧胞嘧啶β-TGDR環(huán)胞嘧啶胍唑次黃苷葡糖二醛macebecin II吡唑并咪唑激素治療劑受體拮抗劑抗雌激素他莫昔芬雷洛昔芬e甲地孕酮LHRH激動劑goscrclin
醋酸亮丙瑞林抗雄激素氟他胺比卡魯胺維甲酸/deltoids順式視黃酸維生素A衍生物全反式視黃酸(ATRA-IV)維生素D3類似物EB 1089CB 1093KH 1060光動力學(xué)治療劑vertoporfin(bpd-ma)酞花青光敏劑Pc4去甲氧基-竹紅菌甲素A(2BA-2-DMHA)細(xì)胞因子干擾素-α干擾素-β干擾素-γ腫瘤壞死因子血管生成抑制劑血管抑素(血纖維蛋白溶酶原片段)抗血管生成抗凝血素IIIangiozymeABT-627Bay 12-9566倍尼芬bevacizumabBMS-275291軟骨由來的抑制劑(CDI)CAICD59互補片段CEP-7055Col 3combretastatin A-4內(nèi)皮抑素(膠原蛋白XVIII片段)粘連蛋白片段Gro-β常山酮hepalinases肝素多聚己糖片段HMV833人絨膜促性腺激素(hCG)IM-862干擾素α/β/γ干擾素誘導(dǎo)性蛋白(IP-10)白細(xì)胞介素-12kringle 5(血纖維蛋白溶酶原片段)馬立馬司它金屬蛋白抑制劑(TIMPs)
2-甲氧基雌二醇MMI 270(CGS 27023A)MoAb IMC-1C11neovastatNM-32-甲氧基雌二醇PI-88胎盤核糖核酸酶抑制劑血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑血小板因子-4(PF4)prinomastat催乳激素16kD片段多育曲霉素-相關(guān)蛋白(PRP)PTK 787/ZK 222594維甲酸solimastatsqualamineSS 3304SU 5416SU 6668SU 11248四氫氫化可的松-S硫代鉬酸鹽反應(yīng)停血栓粘合素-1(TSP-1)TNP-470轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-b)血管抑素vasostatin(calreticulin片段)ZD6126
ZD 6474法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTI)二膦酸鹽抗有絲分裂藥allocolchicinehalichondlin B秋水仙堿秋水仙堿衍生物dolstatin 10美登素利索新硫秋水仙堿三苯甲級半胱氨酸其它異戊二烯化抑制劑多巴胺能神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基吡啶鎓離子細(xì)胞周期抑制劑星形孢菌素更新霉素更新霉素D放線菌素博萊霉素博萊霉素A2博萊霉素B2派萊霉素蒽環(huán)類柔紅霉素多柔比星(阿霉素)依達(dá)比星表柔霉素吡柔比星佐柔比星米托蒽醌MDR抑制劑維拉帕米CA2+ATP酶制劑thapsigargin可用于本發(fā)明的組合物和方法中的其它另外的抗癌劑包括但不限于阿西維辛;阿柔比星;鹽酸阿考連唑;阿克羅寧;阿多來新;白細(xì)胞間介素-2;六甲蜜胺;安波毒素;乙酸阿美蒽醌;氨魯米特;胺苯吖啶;阿那曲唑;氨茴霉素;天冬酰胺酶;曲林菌素;阿扎胞苷;曲林菌素;阿扎胞苷;巴馬司他;苯佐替派;比卡魯胺;鹽酸比生群;二甲磺酸雙奈法德;比折來新;博來霉素硫酸鹽;布喹納鈉;溴匹立明;白消安;放線菌素C;二甲睪酮;卡醋胺;卡貝替姆;卡鉑;亞硝脲氮芥;鹽酸卡米諾霉素;卡折來新;西地芬戈;苯丁酸氮芥;西羅霉素;順鉑;克拉屈濱;crisnatol mesylate;環(huán)磷酰胺;阿糖胞苷;氮烯咪胺;更生霉素;鹽酸柔紅霉素;地西他濱;右奧馬鉑;地扎胍寧;甲磺酸地扎胍寧;地吖醌;多烯紫杉醇;多柔比星;鹽酸多柔比星;屈洛昔芬;酒石酸屈洛昔芬;丙酸屈他雄酮;達(dá)佐霉素;依達(dá)曲沙;鹽酸依氟鳥氨酸;依沙蘆星;恩洛鉑;恩普氨酯;依匹哌啶;鹽酸表柔吡星;厄布洛唑;鹽酸依索比星;雌莫司汀;雌莫司汀磷酸鈉;依他硝唑;依托泊苷;磷酸依托泊苷;etoprine;鹽酸法倔唑;法扎拉濱;芬維A胺;5-氟尿嘧啶脫氧核苷;磷酸氟達(dá)拉濱;氟尿嘧啶;氟西他濱;磷喹酮;福司曲星鈉;鹽酸吉西他濱;羥基脲;鹽酸伊達(dá)比星;異環(huán)磷酰胺;伊莫福新;白細(xì)胞介素II(包括重組白細(xì)胞介素II、或rIL2),干擾素α-2a;干擾素α-2β;干擾素α-n1;干擾素α-n3;干擾素β-1α;干擾素γ-Iβ;異丙鉑;鹽酸伊立替康;乙酸蘭瑞肽;來曲唑;乙酸亮丙瑞林;鹽酸利阿唑;洛美曲素鈉;洛莫司??;洛索蒽醌hydrochloride;馬索羅酚;美登素;鹽酸二氯甲基二乙酸;乙酸甲地孕酮;乙酸甲烯雌醇;威克瘤;美諾立爾;巰嘌呤;甲氨喋呤鈉;metoprine;美妥替哌;米丁度胺;mitocarcin;mitocromin;米托潔林;米托馬星;絲裂霉素;米托司培;mitotane;鹽酸米托蒽醌;麥考酚酸;諾考達(dá)唑;諾加霉素;奧馬鉑;奧昔舒侖;太平洋紫杉醇;培門冬酶;培利霉素;奈莫司?。涣蛩崤嗦迕顾?;培磷酰胺;哌泊溴烷;哌泊舒凡;鹽酸吡羅蒽醌;光輝霉素;普洛美坦;卟吩姆鈉;泊非霉素;潑尼莫司??;鹽酸甲芐肼;嘌呤霉素鹽酸嘌呤霉素;吡唑呋喃菌素;利波腺苷;羅谷亞胺;沙芬戈;鹽酸沙芬戈;司莫司?。恍燎?;sparfosate sodium;稀疏霉素;鹽酸螺鍺;螺莫司?。宦葶K;鏈黑菌素;鏈脲佐菌素;磺氯苯脲;他利霉素;tecogalan sodium;替加氟;鹽酸替洛蒽醌;替莫泊芬;替尼泊苷;替羅昔??;睪內(nèi)酯;thiamiprine;硫鳥嘌呤;塞替派;噻唑呋啉;替拉扎明;酒石酸托瑞米芬;乙酸曲托龍;磷酸曲西立濱;三甲曲沙;葡糖酸三甲曲沙;曲普瑞林;鹽酸妥布氯唑;尿嘧啶芳芥;烏瑞替派;伐普肽;維速達(dá)爾;硫酸長春堿;硫酸長春新堿;長春地辛;硫酸長春地辛;硫酸長春匹定;硫酸長春甘酯;硫酸長春羅新;酒石酸長春花;硫酸長春羅定;硫酸長春利定;伏羅唑;折尼鉑;凈司他??;鹽酸佐柔吡星。
可用于本發(fā)明的方法和組合物中的另外的抗癌藥包括但不限于;20-表-1,25-二羥基維生素D3;5-乙炔尿嘧啶;阿比特龍;阿柔比星;acylfulvene;拮抗劑;阿多來新;白細(xì)胞間介素-2;ALL-TK拮抗劑;六甲蜜胺;氨莫司汀amidox;阿米福?。话被阴1幔话比岜刃?;胺苯吖啶;阿那格雷;阿那曲唑;穿心蓮;血管生成抑制劑;拮抗劑D;拮抗劑G;antarelix;anti-dorsalizing形態(tài)形成蛋白-1;抗雄性素,前列腺癌;抗雌激素;抗腫瘤物質(zhì);反義寡核苷酸;aphidicolinglycinate;凋亡基因調(diào)節(jié)劑;凋亡調(diào)節(jié)劑5;脫嘌呤核酸;ara-CDP-DL-PTBA;精氨酸脫氨酶;asulacrine;阿他美坦;阿莫司??;axinastatin1;axinastatin 2;axinastatin 3;阿扎司瓊;azatoxin;重氮酪氨酸;巴卡丁III衍生物;balanol;巴馬司他;BCR/ABL拮抗劑;benzochlorins;benzoylstaurosporine;β內(nèi)酰胺衍生物;β-alethine;betaclamycin B;樺木酸;bFGF抑制劑;比卡魯胺;比生群;bisaziridinylspermine;雙奈法德;bistratene A;比折來新;breflate;溴匹立明;布度鈦;基硫堇亞胺;鈣泊三醇;calphostin C;喜樹堿衍生物;鳥痘IL-2;甲酰胺-氨基三唑;羧基酰胺基三唑;CaRest M3;CARN 700;軟骨衍生的抑制劑;卡折來新;酪蛋白激酶抑制劑(ICOS);castanospennine;cecropinB;cetrorelix;chlorlns;氯喹喔啉磺酰胺;西卡前列素;順-卟啉;克拉屈濱;氯米芬類似物;克霉唑;collismycin A;collismycin B;combretastatin A4;combretastatin類似物;conagenin;crambescidin 816;crisnatol;隱藻素8;隱藻素A衍生物;curacin A;cyclopentanthraquinones;cycloplatam;cypemycin;阿糖胞苷ocfosfate;細(xì)胞分化因子;cytostatin;達(dá)昔單抗;地西他濱;脫氫didemnin B;德舍瑞林;地塞米松;右異環(huán)磷酰胺;右雷佐生;右維拉帕米;地吖醌;didemnin B;didox;二乙基norspermine;二氫-5-acytidine;二氫泰素;dioxamycin;二苯基螺莫司??;多烯紫杉醇;二十二烷醇;多拉司瓊;去氧氟尿苷;屈洛昔芬;屈大麻酚;duocarmycin SA;ebselen;依考莫司??;依地福新;edrecolomab;鹽酸依氟鳥氨酸;欖香烯乳;乙嘧替氟;表柔吡星;愛普列特;雌莫司汀類似物;雌激素激動劑;雌激素拮抗劑;依他硝唑;磷酸依托泊苷;依西美坦;法倔唑;法扎拉濱;芬維A胺;filgrastim;finasteride;flavopiridol;flezelastine;fluasterone;氟達(dá)拉濱fluorodaunorunicin鹽酸鹽;福酚美克;福美司坦;fostriecin;福莫司??;gadolinium texaphylin;硝酸鎵;加洛他濱;加尼瑞克;明膠酶抑制劑;吉西他濱;谷胱甘肽抑制劑;hepsulfam;heregulin;六亞甲基二乙酰胺;金絲桃素;伊班膦酸;伊達(dá)比星;idoxifene;伊決孟酮;伊莫福新;伊洛馬司他;咪唑并吖啶酮;咪喹莫特;免疫興奮肽;胰島素樣生長因子-1受體抑制劑;干擾素激動劑;干擾素;白細(xì)胞介素;碘芐胍;依多柔比星;ipomeanol,4-;伊羅普拉;伊索拉定isobengazole;isohomohalicondrin B;伊他司瓊;jasplakinolide;kahalalide F;層狀素-N三乙酸鹽;蘭瑞肽leinamycin;lenograstim;硫酸香菇多糖;leptolstatin;來曲唑;白血病抑制因子;白細(xì)胞α干擾素;亮丙瑞林+雌激素+黃體酮;亮丙瑞林;左旋咪唑;利阿唑;線型多胺類似物;親脂性二糖肽;親脂鉑復(fù)合物;lissoclinamide7;樂鉑;蚯蚓氨酸;洛美曲索;氯尼達(dá)明;洛索蒽醌;洛伐他?。宦逅髁①e;勒托替康;lutetium texaphyrin;lysofylline;lytic肽;美坦辛;mannostatin A;馬立馬司他;馬索羅酚;maspin;基質(zhì)裂解素抑制劑;基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑;美諾立爾;麥爾巴?。幻捞厝鹆?;methioninase;甲氧氯普胺;MIF抑制劑;美服培酮;米替福新;米立司亭;錯配雙鏈RNA;米多恩醌;二溴衛(wèi)矛醇;絲裂霉素類似物;米托萘胺;mitotoxin成纖維細(xì)胞生長因子-saporin;米托蒽醌;莫法羅??;莫拉司亭;單克隆看體,人單克隆絨膜激素;單磷酰脂A+myobacterium細(xì)胞壁sk;莫哌達(dá)醇;耐多藥性基因抑制劑;多發(fā)性腫瘤抑制劑1-基治療;氮芥抗癌劑;印度洋海綿B;mycobacterial細(xì)胞壁提取物;myriaporone;N-a乙?;啬橇?;N-取代的苯甲酰胺類;那法瑞林;nagrestip;納洛酮+噴他佐辛;napavin;naphterpin;那托司亭;順糖氨鉑;奈莫柔比星;奈立膦酸;中性內(nèi)酞酶;里奴內(nèi)酰胺;nisamycin;一氧化氮調(diào)節(jié)劑5;氧化氮抗氧化劑;nitrullyn;06-芐基胍;奧曲肽;okicenone;低聚糖;onapristone;昂丹司瓊;昂丹司瓊;或acin;口腔細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑;奧馬鉑;奧沙司瓊;奧沙利鉑;oxaunomycin;太平洋紫杉醇;太平洋紫杉醇類似物;太平洋紫杉醇衍生物;palauamine;palmitoyl根瘤菌素;帕米膦酸;panaxytriol;帕諾米芬;副菌鐵素;帕折普;培門冬酶;peldesine;多硫酸納多硫酸鈉;噴司他丁;pentrozole;全氟碳;培磷酰胺;芥子醇;phenazinomycin;苯基乙酸;磷酸酯酶抑制劑;picibanil;鹽酸毛果蕓香堿;吡喃阿霉素;吡曲克辛;placetin A;placetin B;纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑;鉑復(fù)合物;鉑復(fù)合物;鉑-三胺復(fù)合物;卟吩姆鈉;泊非霉素;莫潑尼松;丙基雙吖啶酮;前列腺素J2;蛋白解體抑制劑;蛋白A-基免疫調(diào)節(jié)劑;蛋白激酶C抑制劑;蛋白激酶C抑制劑,microalgal;蛋白色氨酸磷酸酯抑制劑;嘌呤核苷酸磷酸化酶抑制劑;紅紫素;吡唑并吖啶;pyridoxylated血色素聚氧乙烯共軛無;raf拮抗劑;raltitrexed;雷莫司瓊;ras法尼西蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑;ras抑制劑;ras-GAP抑制劑;retelliptine去甲基化;錸Re186依替膦酸鹽;根瘤菌素;ribozymes;RII維胺脂;羅谷亞胺;rohitukine;羅莫肽;roquinimex;rubiginone B1;ruboxyl;沙芬戈;saintopin;SarCNU;sarcophytol A;sargramostim;Sdi 1模擬物;司莫司汀;衰老衍生的抑制劑1;sense低聚糖;信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑;信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑5;信號鏈抗原結(jié)合蛋白;西佐糖;sobuzoxane;硼[10B]卡鈉;苯基乙酸鈉;solverol;somatomedin結(jié)合蛋白;sonennin;斯帕福斯酸;spicamycin D;螺莫司?。籹plenopentin;spongistatin 1;squalamine;干細(xì)胞抑制劑;干細(xì)胞分化抑制劑;stipiamide;stromelysin抑制劑;sulfinosine;超活性血管活性內(nèi)皮肽拮抗劑;suradista;suramin;swainsonine;合成糖原氨基聚醣類;他莫司?。凰鞣业饧淄?;牛磺莫司??;tazarotene;tecogalansodium;替加氟;tellurapyrylium;端粒酶抑制劑;替莫泊芬;替莫唑胺;替尼泊苷;tetrachlorodecaoxide;tetrazomine;thaliblastine;thiocoraline;thrombopoietin;thrombopoietin模擬物;thymalfasin;胸腺五肽受體激動劑;胸腺曲南;甲狀腺刺激激素;乙基初卟啉鋅;替拉扎明;titanocene bichloride;topsentin;托瑞米芬;全能性干細(xì)胞因子;翻譯抑制劑;維A酸;三乙?;遴奏ぃ磺髁I;三甲曲沙;曲普瑞林;曲匹西龍;妥羅雄脲;色氨酸激酶抑制劑;tyrphostins;UBC抑制劑;百士欣;urogenital sinus-衍生的生長抑制劑y因子;表達(dá)系統(tǒng)受體拮抗劑;伐普肽;vqnolin B;表達(dá)系統(tǒng),紅細(xì)胞基因治療;vclaresol;verdins;維速達(dá)爾;長春花;vinxaltine;vitaxin;伏羅唑;扎諾特??;折尼鉑;zilascorb;和凈司他丁苯馬聚合物。
4.17.1.3癌癥的多模式治療可對已經(jīng)經(jīng)歷或正在經(jīng)歷包括但不限于手術(shù)、放療、或免疫治療如癌癥疫苗的一種或更多另外的抗癌治療放模式的主體給藥四環(huán)苯甲酰胺衍生物。
在一個實施方案中,本發(fā)明提供治療癌癥的方法,其包括(a)對有需要的主體給藥有效治療或預(yù)防癌癥的量的四環(huán)苯甲酰胺衍生物;和(b)對所述主體給用一種或多種另外的抗癌治療模式,其包括但不限于手術(shù)、放療、或免疫治療如癌癥疫苗。
在一個實施方案中,另外的抗癌治療模式為放療。
在另一個實施方案中,另外的抗癌治療模式為手術(shù)。
在另一個實施方案中,另外的抗癌治療模式為免疫治療。
在具體的實施方案中,四環(huán)苯甲酰胺衍生物與放療同時給藥。在另一個具體的實施方案中,另外的抗癌治療模式在給藥四環(huán)苯甲酰胺衍生物之前或之后給藥,優(yōu)選給藥四環(huán)苯甲酰胺衍生物之前或之后至少一小時、五小時、12小時、一天、一周、一個月,更優(yōu)選幾個月(如最多三個月)。
當(dāng)另外的抗癌治療模式為放療時,可取決于要治療的癌癥類型使用任何放療方案。例如但不限于可施加X射線輻射;特別是,對于深部腫瘤,使用高能的兆伏(超過1MeV能量的輻射);對于皮膚癌,可使用電子束和中電壓X射線輻射。也可給用發(fā)射γ-射線的放射性同位素如鐳、鈷和其它元素的放射性同位素。
另外,本發(fā)明提供其中在治療主體中化療或放療引起消極副作用時使用四環(huán)苯甲酰胺衍生物代替化療或放療的治療癌癥的方法。治療主體可選擇性地用另一種抗癌治療模式治療,如手術(shù)、放療、或免疫治療,取決于那種治療為可接受的或可承受的。
也可以體外或回體(ex vivo)方式使用四環(huán)苯甲酰胺衍生物,例如用于治療某種癌癥,包括但不限于白血病和淋巴瘤,這種治療涉及自體干細(xì)胞移植。這可涉及多步驟過程收獲動物的自體造血干細(xì)胞并清洗所有的癌細(xì)胞,然后通過給藥高劑量的四環(huán)苯甲酰胺衍生物和/或高劑量的放療根除患者其余骨骼的骨髓細(xì)胞群,和將干細(xì)胞移植物注入回到動物中。然后提供支援性護(hù)理同時骨髓功能恢復(fù)和主體康復(fù)。
四環(huán)苯甲酰胺衍生物和另一種治療劑可相加地起作用或在一個實施方案中協(xié)同地起作用。在一個實施方案中,四環(huán)苯甲酰胺衍生物與另一種治療劑同時給藥。在一個實施方案中,可給藥包括有效量的四環(huán)苯甲酰胺衍生物和有效量的另一種治療劑的組合物?;蛘撸赏瑫r給藥包括有效量的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的組合物和包括有效量的另一種治療劑的不同的組合物。在另一個實施方案中,在給藥有效量的另一種治療劑之前或之后給藥有效量的四環(huán)苯甲酰胺衍生物。在這種實施方案中,在另一種治療劑發(fā)揮其治療作用的同時給藥四環(huán)苯甲酰胺衍生物,或者在四環(huán)苯甲酰胺衍生物發(fā)揮其治療或預(yù)防狀況的預(yù)防或治療作用的同時給藥另一種治療劑。
本發(fā)明的組合物通過包括將四環(huán)苯甲酰胺衍生物或可藥用鹽和可藥用載體或介質(zhì)混合的方法制備??梢允褂霉幕旌匣衔?或鹽)與可藥用載體或介質(zhì)的方法完成混合。在一個實施方案中,四環(huán)苯甲酰胺衍生物或化合物的可藥用鹽以有效量存在于組合物中。
4.17.3藥包(kits)本發(fā)明包括可以簡化對主體給藥四環(huán)苯甲酰胺衍生物的藥包。
本發(fā)明的典型的藥包包括四環(huán)苯甲酰胺衍生物的單位劑型。在一個實施方案中,單位劑型為容器,其可以為無菌的,包含有效量的四環(huán)苯甲酰胺衍生物和可藥用載體或介質(zhì)。藥包可另外包括標(biāo)簽或打印的說明,用于指示使用四環(huán)苯甲酰胺衍生物以治療或預(yù)防狀況。藥包也可另外包括另一種治療劑的單位劑型,例如包含有效量的另一種治療劑的容器。在一個實施方案中,藥包包括含有效量的四環(huán)苯甲酰胺衍生物和有效量的另一種治療劑的容器。其它治療劑的例子包括但不限于上述列舉的那些。
本發(fā)明的藥包可另外包括可用于單位劑型給藥的裝置。這種裝置的例子包括但不限于注射器、輸液袋、貼片、吸入器和灌腸袋。
闡述以下實施例以助于理解本發(fā)明,其當(dāng)然不應(yīng)該被認(rèn)為是對本文中所描述并要求保護(hù)的本發(fā)明構(gòu)成限制。認(rèn)為本發(fā)明的這種變化,包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或隨后開發(fā)的所有等價物,和制劑的改變或試驗設(shè)計中的小變化都落入本文所述的本發(fā)明范圍內(nèi)。
5.實施例5.1.1實施例1示例性的四環(huán)苯甲酰胺衍生物的制備5.1.2通用方法使用Varian 300MHz光譜儀得到質(zhì)子核磁共振譜,化學(xué)位移值(δ)單位為百萬分率(ppm)。TLC使用預(yù)涂硅膠60 F-254的薄層色譜板進(jìn)行,制備TLC使用預(yù)涂的Whatman 60A TLC板進(jìn)行。所有的中間體和最終化合物根據(jù)1H NMR和MS數(shù)據(jù)表征。
a)4-苯基-3-異香豆素羧酸(3a)的制備根據(jù)Natsugary et al.,J Med.Chem.38,3106-3120(1995)中所述的方法,合成化合物3a(圖解1)。將1a(33.9g,0.15mol)(圖解1)、碳酸鉀(41.4g,0.3mol)和溴代丙二酸二乙酯(28.17mL,0.165mol)在DMF(250mL)中的懸浮液在室溫下攪拌15小時。然后用冷水稀釋反應(yīng)混合物并萃取到乙酸乙酯中。乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥并真空濃縮得到粗產(chǎn)物,向其中加入冰醋酸(1.0L)和濃HCl(800mL)。得到的溶液加熱回流6小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并傾倒在冰水上。過濾固體沉淀物,水洗并真空干燥,得到化合物3a,為白色固體。收率=32.6g(84%)。
b)4-苯基-3-異喹啉酮羧酸(4a)的制備(圖解1)將攪拌下的3a(1.4g,0.0052mol)在氨-甲醇(7N,125mL)中的懸浮液加熱回流23小時,然后冷卻到室溫。真空濃縮反應(yīng)混合物并用10%HCl水溶液酸化得到的殘余物。過濾得到的固體,用水洗并真空干燥,得到化合物4a。收率=1.225g(89%)。
c)6H,7-氧代茚并[2,1-c]異喹啉酮(5a)的制備(圖解1)使用PPA向攪拌的化合物4a(0.225g,0.85mmol)在二甲苯(20mL)中的懸浮液中加入多磷酸(0.600g)。得到的反應(yīng)混合物加熱回流6小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并真空濃縮,得到粗的殘余物,將其傾倒在冰上。過濾得到的固體,用水洗,并真空干燥,得到化合物5a。收率=155mg(74%)。
使用氯磺酸類似地,在0℃下將化合物4a(500mg,0.0019mol)懸浮在氯磺酸(2.5mL)中5分鐘,并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物5分鐘。在反應(yīng)混合物變得均勻之后,將其慢慢地傾倒在冰上。過濾生成的紅色固體沉淀,用水洗,并干燥,得到化合物5a。收率=395mg(85%)。
d)(5a)還原為6H,7H-羥基茚并[2,1-c]異喹啉-5-酮(6a)(式IIa的化合物)(圖解1)在室溫下向攪拌的5a(1.0g,4.0mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中緩慢加入固體硼氫化鈉(385mg)。攪拌得到的反應(yīng)混合物15分鐘。然后將反應(yīng)混合物傾倒在冰冷的1N HCl溶液上并過濾產(chǎn)生的固體,用水洗并真空干燥,得到化合物6a(式IIa)。收率=0.940g(93%)。
e)5-氧代-5,7-二氫-6H-茚并[2,1-c]異喹啉-9-磺酰氯(10a)的制備(圖解1)在0℃下將化合物9a(210mg,0.9mmol)緩慢加入到氯橫酸(2.0mL)溶液中并保持5分鐘,和在室溫下保持5分鐘。在反應(yīng)混合物變得均勻之后,將其慢慢地傾倒在冰上。過濾沉淀的固體,用水洗并干燥,得到化合物10a(180mg,60%)。
f)5-氧代-5,7-二氫-6H-茚并[2,1-c]異喹啉-9-磺酸(3-嗎啉-4-基-丙基)-酰胺(11a)(圖解1)用4-(3-嗎啉基)-1-丙胺(240mg,1.66mmol)和三乙胺(1eq)處理10a(110mg,0.33mmol)在二氯甲烷(10mL)中的懸浮液,并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。用乙酸乙酯稀釋產(chǎn)生的混合物并過濾沉淀的固體,用乙醚洗并干燥,得到化合物11a。收率=65mg(45%)。
g)2-(溴代甲氧羰基-甲基)-苯甲酸甲酯(α-溴代高鄰苯二酸二甲酯)(13a)的制備(圖解2)將高鄰苯二酸二甲酯(83.1g,Aldrich Chemical Co.)溶解于二氯甲烷(2L)中并加入N-溴代琥珀酰亞胺(121g,1.7eq)。產(chǎn)生的懸浮液用500瓦特石英-鹵素?zé)粽丈?8小時,使反應(yīng)混合物回流。然后順序地用飽和碳酸氫鈉水溶液(4L)、飽和亞硫酸氫鈉水溶液(2L)和飽和氯化鈉水溶液(2L)洗滌反應(yīng)混合物。硫酸鈉干燥有機相,并加入少量二氧化硅以除去極性雜質(zhì)。過濾有機相并真空濃縮,得到化合物13a(圖解2),為深橙色油狀物。收率=120.3g(100%)。
h)8-甲氧基-6H-11-氧雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-酮(15a)的制備(圖解2)通過在乙腈(6mL)中加熱溶解α-溴代高鄰苯二酸二甲酯(13a)(1.16g)與2-羥基-5-甲氧基-芐腈(14b)(0.6g,4mmol,1.0eq)的混合物。然后加入三乙胺(5.6mL,10eq)。在惰性氣氛下加熱回流反應(yīng)混合物48小時,然后冷卻到室溫。用飽和碳酸氫鈉(40mL)稀釋反應(yīng)混合物并使得到懸浮液攪拌2小時,然后過濾。順序地用1N HCl(2×50mL)、乙腈(2×50mL)和二氯甲烷(50mL)洗滌得到的濾餅,然后在真空烘箱中干燥三天,得到化合物15a,為白色固體,收率=0.81mg(76%)。
i)8-羥基-6H-11-氧雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-酮(15b)(圖解2)的制備使用冰浴冷卻8-甲氧基-6H-11-氧雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-酮(15a)(5.0g),并在穩(wěn)定的氮氣流下加入三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液,95mL,95mmol,5eq),在惰性氣氛下反應(yīng)加熱回流2小時,然后冷卻到室溫并傾入到水(150mL)中,攪拌得到的懸浮液1小時,過濾,并用水洗固體(2×200mL)。然后將固體懸浮在5N氫氧化鈉(600mL)中,然后加熱。使用冰浴將得到的溶液冷卻到0℃并用濃HCl將溶液酸化到pH1。真空過濾產(chǎn)生的沉淀,并順序地用水(3×300mL)和乙醚(300mL)洗滌固體,然后使用50℃的真空烘箱干燥過夜,得到化合物15b,為灰色固體。收率=4.74g(100%)。
j)6H-11-氧雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-酮(15c)的制備使用實施例h的方法并用2-羥基-芐腈(14a)代替14b制備化合物15c。
k)9-甲氧基-6H-11-氧雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-酮(15d)的制備使用實施例h的方法并用2-羥基-4-甲氧基芐腈(14a)代替14b制備化合物15d。
l)9-羥基-6H-11-氧雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-酮(15e)的制備使用實施例i的方法并用15d代替15a制備化合物15e。
m)化合物16a的制備(圖解2)
向化合物15b(0.755mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入2-溴乙酸(2.1eq)和碳酸鉀(1.04g,10eq)。在氮保護(hù)氣氛下加熱生成的混合物回流15小時。將反應(yīng)混合物傾入到20mL的1N氫氧化鈉水溶液中,攪拌0.5h并過濾。用10mL水洗固體兩次,然后在20mL的1N的鹽酸水溶液中攪拌1小時。將固體真空過濾,用10mL水洗滌兩次、10mL乙醚洗滌兩次并真空干燥,得到化合物16a,收率75%。
n)化合物16b的制備使用實施例m的方法并用3-溴代-1-丙醇代替2-溴乙酸從化合物15b制備化合物16b。
o)化合物16c的制備使用實施例m的方法并用5-溴代-1-戊醇代替2-溴乙酸從化合物15b制備化合物16c。
p)化合物16d的制備使用實施例m的方法并用6-溴代-1-己醇代替2-溴乙酸從化合物15b制備化合物16d。
q)化合物16e的制備使用實施例m的方法并用5-溴代-1-戊酸代替2-溴乙酸從化合物15b制備化合物16e。
r)化合物16f的制備向化合物15c(0.755mmol)在丙酮(4mL)中的溶液中加入碘甲烷(52μL,1.1eq)和碳酸鉀(1.04g,10eq)。在氮保護(hù)氣氛下加熱生成的混合物回流15小時。將反應(yīng)混合物傾入到20mL的1N氫氧化鈉水溶液中,攪拌0.5小時,并過濾。用10mL水洗滌生成的固體兩次,然后在20mL的1N鹽酸水溶液中攪拌1小時。真空過濾生成的固體,用10mL水洗滌兩次、10mL乙醚洗滌兩次,并真空干燥,得到165mg(78%)的化合物16f。
s)11-氧雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-基乙酸酯(16g)的制備向化合物15c(500mg,2.13mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中加入乙酸酐(4mL)。得到的混合物在100℃加熱9h,然后緩慢冷卻到室溫并過夜。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑,并將殘留的油狀物萃取到50mL乙酸乙酯中。用50mL的1N鹽酸水溶液洗有機層,干燥(硫酸鈉),并在真空中除去溶劑,得到308mg(52%收率)的化合物16g,為白色粉末。
t)1-(11-氧雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-基氧基)-β-D-葡糖醛酸(16h)的制備 甲酯中間體的制備將6H-11-氧雜-6-氮雜苯并[a]芴-5-酮(15c)(500mg,2.13mmo1)(圖解2)、碳酸銀(2.35g,4eq)、4埃分子篩(1.8g)和100mL甲苯合并在裝備有迪安-斯達(dá)克分水器、冷凝器和加料漏斗的500mL 3-頸燒瓶中。在氮保護(hù)氣氛下使混合物回流,并在1小時內(nèi)收集30mL的餾出物。向加料漏斗中加入溶解于25mL甲苯中的乙酰溴-α-D-葡糖醛酸甲酯(930mg,1.1eq)并將該溶液在0.5小時內(nèi)滴加到上述回流的反應(yīng)混合物中。再加熱回流反應(yīng)混合物6小時,然后慢慢地冷卻到室溫并過夜。真空過濾得到的懸浮液除去固體并用100mL乙酸乙酯洗滌濾餅三次。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將濾液濃縮為油狀物。將油狀物直接裝載在30g二氧化硅柱上并通過急驟層析純化,用19∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脫,得到中間體化合物1-(11-氧雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-基氧基)2,3,4-三-O-乙?;?β-D-葡糖醛酸甲酯,為白色粉末。
酯水解得到化合物16h將1-(11-氧雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-基氧基)2,3,4-三-O-乙酰基-(-D-葡糖醛酸甲酯(779mg,1.81mmol)溶解于30mL丙酮中,并滴加8mL的1N氫氧化鈉水溶液,隨后滴加12mL水。將生成的混合物攪拌0.5小時,其后形成沉淀物。用1N鹽酸水溶液滴定反應(yīng)混合物到pH5并真空過濾。得到的固體用30mL丙酮洗并真空干燥,得到288mg(50%)的化合物16h,為白色粉末。
u)5,9-二甲氧基-11-氧雜-6-氮雜-苯并[a]芴(16i)將9-甲氧基-6H-11-氧雜-6-氮雜-苯并[a]芴-5-酮(200mg,0.755mmol)懸浮在4mL丙酮中并向懸浮液中加入碘甲烷(52μL,1.1eq)和碳酸鉀(1.04g,10eq)。在氮保護(hù)氣氛下回流混合物過夜。加入另外的碘甲烷(25μL,0.5eq)和丙酮(4mL)并在氮氣下回流反應(yīng)過夜。將反應(yīng)混合物傾入到20mL的1N氫氧化鈉水溶液中,攪拌0.5小時并過濾。得到的固體用10mL水洗滌兩次然后在20mL的1N鹽酸水溶液中攪拌1小時。真空過濾固體,用10mL水洗滌兩次,然后用10mL乙醚洗滌兩次。固體真空干燥,得到165mg(78%)的化合物16i,為白色粉末。
v)化合物16j的制備使用實施例m的方法并用1)3-溴-1-丙醇代替2-溴乙酸,和2)用化合物15c代替化合物15b,制備化合物16j。
w)化合物16k的制備使用實施例m的方法并用1)6-溴-1-己醇代替2-溴乙酸,和2)用化合物15c代替化合物15b,制備化合物16k。
x)9-甲基-6H-11-氧雜-6,10-二氮雜-苯并[a]芴-5-酮(26a)的制備向α-溴代高鄰苯二酸二甲酯(2.00g,6.97mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入3-氰基-2-羥基-6-甲基吡啶(1.03g,1.1eq)和碳酸鉀(4.82g,5eq)。得到的混合物在惰性氣氛下在100℃下攪拌4小時。將反應(yīng)冷卻到室溫并真空濃縮。得到的固體殘余物用1N HCl水溶液(60mL)稀釋并攪拌30分鐘。過濾得到的懸浮液并用水洗固體。用EtOAc萃取(2×50mL)含水的濾液。將收集的固體加入到合并的EtOAc萃取液中,并將得到的溶液用硫酸鈉干燥,過濾并真空濃縮,得到粗的殘余物。粗的殘余物在18小時內(nèi)在-20℃從甲苯重結(jié)晶,真空過濾并干燥,得到化合物26a,為黃色固體。收率=500mg(29%)。
5.1.3實施例2.使用全細(xì)胞型試驗和純化酶試驗分析示例性的四環(huán)苯甲酰胺衍生物在培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中對PARP活性的效果使用Virag et al.,Br.J.Phartitacol.1999,126(3)769-77;和Immunology1998,94(3)345-55中所述方法表明示例性四環(huán)苯甲酰胺衍生物抑制PARP和預(yù)防過氧亞硝酸基陰離子誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性的能力。RAW小鼠巨嗜細(xì)胞在具有高葡萄糖和補充有10%胎牛血清的DMEM介質(zhì)中培養(yǎng)。在12孔板中在80%匯合時使用細(xì)胞。用不同濃度(100nM-1gM)的四環(huán)苯甲酰胺衍生物預(yù)處理細(xì)胞10分鐘。使用誘導(dǎo)DNA單鏈破壞的原型氧化劑-過氧亞硝酸基陰離子-誘導(dǎo)PARP活化。在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(pH11.0)中稀釋過氧亞硝酸基陰離子并以50μl的小份形式加到細(xì)胞中。然后培養(yǎng)細(xì)胞20分鐘。通過在pH7.0培養(yǎng)30分鐘分解過氧亞硝酸基陰離子用作對照,其沒影響所研究的參數(shù)。在培養(yǎng)20分鐘之后,將細(xì)胞離心,吸出介質(zhì)并將細(xì)胞再懸浮在0.5ml試驗緩沖液(56mM HEPES,pH7.5,28mM KCl,28mMNaCl,2mM MgCl2,0.01%w/v洋地黃皂苷和0.125μM NAD+和0.5μCi/ml3H-NAD+)中。在試驗緩沖液中培養(yǎng)(10分鐘,37℃)之后,如下測量PARP活性加入200μl冷的50%w/v TCA并在4℃培養(yǎng)樣品4小時。然后將樣品離心(10分鐘@10,000g)并將小粒用冷的5%w/v TCA洗滌兩次并在250μl的37℃的2%w/v SDS/0.1N NaOH中增溶過夜。將試管的內(nèi)容物加到6.5ml的ScintiSafe Plus閃爍液(Fisher Scientific)中并使用液體閃爍計數(shù)器(Wallac,Gaithersburg,MD)測定放射性。表1中所示結(jié)果證明在巨噬細(xì)胞試驗中,示例性四環(huán)苯甲酰胺衍生物顯著地和劑量依賴性地抑制PARP的活性。
表1.不同的新型取代的四環(huán)苯甲酰胺衍生物在培養(yǎng)的鼠科巨噬細(xì)胞中對PARP活性的抑制作用
NT-未檢測隨后測定所選四環(huán)苯甲酰胺衍生物對純PARP酶的抑制效力,并將該效力與原型基準(zhǔn)PARP抑制劑3-氨基苯甲酰胺進(jìn)行比較。根據(jù)市售的PARP抑制試驗試劑盒(Trevigen,Gaithersburg,MD)提供的說明書在96孔ELISA板中進(jìn)行試驗。簡而言之,在4℃將孔用1mg/mL組蛋白(50μl/孔)涂布孔過夜,然后用PBS洗滌板四次,然后通過加入50μl Strep-Diluent(試劑盒提供)阻斷。在培養(yǎng)(1h,室溫)之后用PBS洗滌板四次。
將適當(dāng)稀釋的PARP抑制劑與2x PARP混合物(1.95mM NAD+,50mMTRIS pH8.0中的50μM生物素化的NAD+,25mM MgCl2)和高比活性PARP酶(都由試劑盒提供),體積為50μl。反應(yīng)在室溫下進(jìn)行30分鐘。在PBS中洗滌4次之后,通過過氧化物酶結(jié)合的鏈霉親和素(1∶500稀釋)和TACSSapphire底物檢測引入的生物素。試驗證實了巨噬細(xì)胞基PARP試驗結(jié)果。例如,PARP抑制劑16a在該試驗中在1μM產(chǎn)生56%的PARP活性抑制,因此是參考化合物3-氨基苯甲酰胺效力的約56,000倍。這些結(jié)果表明示例性的四環(huán)苯甲酰胺衍生物,化合物9a、11、16a-16h和26a,可用于治療或預(yù)防狀況。
本發(fā)明不限于僅用于說明本發(fā)明幾個方面的實施例中所公開的具體實施方案的范圍,功能等價的任何實施方案都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實際上,除了本文中表示和描述的那些之外,對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說,本發(fā)明的多種改進(jìn)是顯而易見的,其都落入附加的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
已經(jīng)引用了許多參考文獻(xiàn),其全部的公開都被全文并入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.下式的化合物或其可藥用鹽或水合物 其中R5為-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))或-苷;X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-(C(OH)((CH2)nCH3))-、-(C(OH)(芳基))-、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-,其中Y為-OH、-NH2、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))和n為0-5的整數(shù);R11和R12獨立地為-氫或-C1-C9烷基,或N、R11和R12一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-環(huán)烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B;A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-;B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C3-C8環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2,其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、7到10元雙環(huán)雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-(C(O)NH2)-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代;和Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代,其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-羥基或-NH2取代;或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽,其中X為-O-。
3.下式的化合物或其可藥用鹽或水合物, 其中R5為-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))或-苷;R11為-H、-C1-C5烷基、-芳基、-C(O)-C1-C5烷基、或-SO2Y,其中Y為-OH、-NH2或-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán));R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-環(huán)烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B;A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-;B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C3-C8環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2,其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基、-鹵代、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、7到10元雙環(huán)雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代;和Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代,其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-羥基或-NH2取代;或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))。
4.下式的化合物或其可藥用鹽或水合物, 其中R5為O、NH或S;R6為-H或C1-C4烷基;X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-(C(OH)((CH2)nCH3))-、-(C(OH)(芳基))-、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-,其中Y為-OH、-NH2、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))和n為0-5的整數(shù);R11和R12獨立地為-氫或-C1-C9烷基,或N、R11和R12一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和R10獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-環(huán)烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B;A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-;B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C3-C8環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2,其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、7到10元雙環(huán)雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代;和Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代,其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-羥基或-NH2取代;或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))。
5.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽,其中X為-CH2-且R5為-O-。
6.下式的化合物或其可藥用鹽或水合物, 其中R5為O、NH或S;R6為-H或-C1-C4烷基;X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-(C(OH)((CH2)nCH3))-、-(C(OH)(芳基))-、-O-、-NH-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-,其中Y為-OH、-NH2、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))和n為0-5的整數(shù);R11和R12獨立地為-氫或-C1-C9烷基,或N、R11和R12一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));G1-G4之一為C-R7,其余的G1-G4獨立地為N或C-R7;R1、R2、R3和R4獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-環(huán)烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B;A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-;B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C3-C8環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2,其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、7到10元雙環(huán)雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代;和Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代,其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基,其未被取代或取代被一個或多個-鹵代、-羥基或-NH2取代;或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));每個R7獨立地為-H、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)或C(O)NH-(C1-C6烷基)。
7.權(quán)利要求6的化合物,其中R6為氫。
8.權(quán)利要求6的化合物,其中R5為O。
9.權(quán)利要求6的化合物,其中G4為N。
10.下式的化合物或其可藥用鹽或水合物, 其中R5為O、NH或S;X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-CH(OH)-、-(C(OH)((CH2)mCH3))-、-(C(OH)(芳基))-、-O-、-N(Z5)-、-S-、-CH(NR11R12)-或-N(SO2Y)-,其中Y為-OH、-NH2、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))和m為0-5的整數(shù);R11和R12獨立地為-氫或-C1-C9烷基,或N、R11和R12一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));G1-G4之一為C-R7和其余的G1-G4獨立地為N或C-R7;R1、R2、R3和R4獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-環(huán)烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B;A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-;B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C3-C8環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2,其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、7到10元雙環(huán)雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代;Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代,其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-羥基或-NH2取代;或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));每個R7獨立地為-H、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)或C(O)NH-(C1-C6烷基);Z5為-H、-C1-C5烷基、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-COO-芳基、-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-CONH-(CH2)n-芳基、-CONHNH-(C1-C5烷基)、-CONHNH-芳基、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2、-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)(CH2)n-COOH、-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-COO-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-COO-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)O(CH2)n-苯基、-C(O)O(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)2、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))2、-C(O)N((CH2)n-7到10元雙環(huán)雜環(huán))2、或-SO2NH2;每個n為0到10的整數(shù);和q為0到10的整數(shù)。
11.下式的化合物或其可藥用鹽或水合物, 其中R5為O、S、或NH;R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-NH2NO2、或-A-B;A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-;B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C3-C8環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2,其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、7到10元雙環(huán)雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代;和Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代,其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-羥基或-NH2取代;或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));R10為-H、-C1-C5烷基、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-COO-芳基、-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-CONH-(CH2)n-芳基、-CONHNH-(C1-C5烷基)、-CONHNH-芳基、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2、-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)(CH2)n-COOH、-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-COO-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-COO-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)O(CH2)n-苯基、-C(O)O(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)2、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))2、-C(O)N((CH2)n-7到10元雙環(huán)雜環(huán))2、或-SO2NH2;每個n為0到10的整數(shù);p為0到5的整數(shù),當(dāng)R10為-H時,p不為0;和q為0到10的整數(shù)。
12.下式的化合物或其可藥用鹽或水合物, 其中R5為O、S、或NH;R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8和R9獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-NH2NO2、或-A-B;A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-;B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C3-C8環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2,其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、7到10元雙環(huán)雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代;Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代,其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-羥基或-NH2取代;或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));R10為-H、-C1-C5烷基、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-COO-芳基、-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-CONH-(CH2)n-芳基、-CONHNH-(C1-C5烷基)、-CONHNH-芳基、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)、(-CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2、-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)(CH2)n-COOH、-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-COO-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-COO-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)O(CH2)n-苯基、-C(O)O(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)2、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))2、-C(O)N((CH2)n-7到10元雙環(huán)雜環(huán))2、或-SO2NH2;每個n為0到10的整數(shù);和q為0到10的整數(shù)。
13.下式的化合物或其可藥用鹽或水合物, 其中R5為O、NH或S;X為-C(O)-、-CH2-、-CH(鹵代)-、-CH(OH)-、-(C(OH)((CH2)mCH3))-、-(C(OH)(芳基))-、-O-、-N(Z5)-、-S-、-CH(NR11R12)或-N(SO2Y)-,其中Y為-OH、-NH2、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))和m為0-5的整數(shù);R11和R12獨立地為-氫或-C1-C9烷基,或N、R11和R12一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));G1-G4之一為C-R7和其余的G1-G4獨立地為N或C-R7;R1、R2、R3和R4獨立地為-氫、-鹵代、-羥基、-O-(C1-C5烷基)、-C1-C10烷基、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、-C2-C10烯基、-C3-C8-環(huán)烷基、-芳基、-NH2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C5烷基)、-OC(O)(C1-C5烷基)、NO2或-A-B;A為-SO2-、-SO2NH-、-NHCO-、-NHCONH-、-O-、-CO-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CONH-、-CON(C1-C4烷基)-、-NH-、-CH2-、-S-或-C(S)-;B為-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C3-C8環(huán)烷基、-芳基、-NZ1Z2、-(C1-C5亞烷基)-NZ1Z2、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(C1-C5烷基)-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(C1-C5烷基)-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(H2NC(O))-取代的芳基、-(H2NC(O))-取代的吡啶基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C5烷基)、-C(O)O-苯基或-C(NH)NH2,其各自未被取代或被一個或多個-O-(C1-C5烷基)、-鹵代、鹵-取代的-(C1-C5烷基)、HO-取代的-(C1-C5烷基)、氨基-取代的-(C1-C5烷基)、-羥基、-NO2、-NH2、-CN、-NH(C1-C5烷基)、-N(C1-C5烷基)(C1-C5烷基)、-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、7到10元雙環(huán)雜環(huán)胺、-C1-C10烷基、-C2-C10烯基、-C2-C10炔基、-芳基、-芐基、-(H2NC(O))-取代的(C1-C5烷基)、羧基-取代的-(C1-C5烷基)、-C(O)OH、-C1-C5-亞烷基-C(O)O-(C1-C5烷基)或-C1-C5亞烷基-OC(O)-(C1-C5烷基)取代;Z1和Z2獨立地為-H或-C1-C10烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-OH或-N(Z3)(Z4)取代,其中Z3和Z4獨立地為-H或-C1-C5烷基,其未被取代或被一個或多個-鹵代、-羥基或-NH2取代;或N、Z3和Z4一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));或N、Z1和Z2一起形成-(含氮的3到7元單環(huán)雜環(huán))、或-(含氮的7到10元雙環(huán)雜環(huán));每個R7獨立地為-H、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-S-(C1-C6烷基)、-SO2NH(C1-C6烷基)或C(O)NH-(C1-C6烷基);Z5為-H、-C1-C5烷基、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-COO-芳基、-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COOH、-CONH-(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-CONH-(CH2)n-芳基、-CONHNH-(C1-C5烷基)、-CONHNH-芳基、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-芳基、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH2-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CONH-(C1-C5烷基)、-(CH2)n-CONH-(CH2)q-CON(C1-C5烷基)2、-C(O)(CH2)n-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-芳基、-C(O)(CH2)n-COOH、-C(O)(CH2)n-COO-(C1-C5烷基)、-C(O)(CH2)n-COO-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-COO-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)O(CH2)n-苯基、-C(O)O(CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)(CH2)n-苯基、-C(O)(CH2)n-(7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)2、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q-3到7元單環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-苯基)((CH2)q7到10元雙環(huán)雜環(huán))、-C(O)N((CH2)n-(3到7元單環(huán)雜環(huán))2、-C(O)N((CH2)n-7到10元雙環(huán)雜環(huán))2、或-SO2NH2;每個n為0到10的整數(shù);和q為0到10的整數(shù)。
14.權(quán)利要求13的化合物或其可藥用鹽,其中G1為-N-。
15.權(quán)利要求13的化合物或其可藥用鹽,其中G1為-C-R7;R7為H;和G1為-N-。
16.權(quán)利要求13的化合物或其可藥用鹽,其中G1和G3為-N-。
17.權(quán)利要求13的化合物或其可藥用鹽或水合物,其中R5為氧。
18.組合物,其包括有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或水合物、以及可藥用載體或介質(zhì)。
19.組合物,其包括有效量的權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽或水合物、以及可藥用載體或介質(zhì)。
20.組合物,其包括有效量的權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽或水合物、以及可藥用載體或介質(zhì)。
21.組合物,其包括有效量的權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽或水合物、以及可藥用載體或介質(zhì)。
22.組合物,其包括有效量的權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽或水合物、以及可藥用載體或介質(zhì)。
23.組合物,其包括有效量的權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽或水合物、以及可藥用載體或介質(zhì)。
24.組合物,其包括有效量的權(quán)利要求12的化合物或其可藥用鹽或水合物、以及可藥用載體或介質(zhì)。
25.組合物,其包括有效量的權(quán)利要求13的化合物或其可藥用鹽或水合物、以及可藥用載體或介質(zhì)。
26.治療炎性疾病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療炎性疾病的量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或水合物。
27.治療炎性疾病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療炎性疾病的量的權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽或水合物。
28.治療炎性疾病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療炎性疾病的量的權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽或水合物。
29.治療炎性疾病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療炎性疾病的量的權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽或水合物。
30.治療炎性疾病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療炎性疾病的量的權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽或水合物。
31.治療炎性疾病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療炎性疾病的量的權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽或水合物。
32.治療炎性疾病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療炎性疾病的量的權(quán)利要求12的化合物或其可藥用鹽或水合物。
33.治療炎性疾病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療炎性疾病的量的權(quán)利要求13的化合物或其可藥用鹽或水合物。
34.治療再灌注疾病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療再灌注疾病的量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或水合物。
35.治療再灌注疾病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療再灌注疾病的量的權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽或水合物。
36.治療再灌注疾病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療再灌注疾病的量的權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽或水合物。
37.治療再灌注疾病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療再灌注疾病的量的權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽或水合物。
38.治療再灌注疾病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療再灌注疾病的量的權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽或水合物。
39.治療再灌注疾病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療再灌注疾病的量的權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽或水合物。
40.治療再灌注疾病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療再灌注疾病的量的權(quán)利要求12的化合物或其可藥用鹽或水合物。
41.治療再灌注疾病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療再灌注疾病的量的權(quán)利要求13的化合物或其可藥用鹽或水合物。
42.治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或水合物。
43.治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的量的權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽或水合物。
44.治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的量的權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽或水合物。
45.治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的量的權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽或水合物。
46.治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的量的權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽或水合物。
47.治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的量的權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽或水合物。
48.治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的量的權(quán)利要求12的化合物或其可藥用鹽或水合物。
49.治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的量的權(quán)利要求13的化合物或其可藥用鹽或水合物。
50.治療癌癥的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療癌癥的量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或水合物。
51.治療癌癥的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療癌癥的量的權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽或水合物。
52.治療癌癥的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療癌癥的量的權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽或水合物。
53.治療癌癥的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療癌癥的量的權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽或水合物。
54.治療癌癥的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療癌癥的量的權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽或水合物。
55.治療癌癥的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療癌癥的量的權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽或水合物。
56.治療癌癥的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療癌癥的量的權(quán)利要求12的化合物或其可藥用鹽或水合物。
57.治療癌癥的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療癌癥的量的權(quán)利要求13的化合物或其可藥用鹽或水合物。
58.治療腎衰竭的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療腎衰竭的量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或水合物。
59.治療腎衰竭的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療慢性腎衰竭的量的權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽或水合物。
60.治療腎衰竭的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療慢性腎衰竭的量的權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽或水合物。
61.治療腎衰竭的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療慢性腎衰竭的量的權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽或水合物。
62.治療腎衰竭的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療慢性腎衰竭的量的權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽或水合物。
63.治療腎衰竭的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療慢性腎衰竭的量的權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽或水合物。
64.治療腎衰竭的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療慢性腎衰竭的量的權(quán)利要求12的化合物或其可藥用鹽或水合物。
65.治療腎衰竭的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療慢性腎衰竭的量的權(quán)利要求13的化合物或其可藥用鹽或水合物。
66.治療血管病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療血管病的量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或水合物。
67.治療血管病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療血管病的量的權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽或水合物。
68.治療血管病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療血管病的量的權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽或水合物。
69.治療血管病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療血管病的量的權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽或水合物。
70.治療血管病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療血管病的量的權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽或水合物。
71.治療血管病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療血管病的量的權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽或水合物。
72.治療血管病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療血管病的量的權(quán)利要求12的化合物或其可藥用鹽或水合物。
73.治療血管病的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療血管病的量的權(quán)利要求13的化合物或其可藥用鹽或水合物。
74.治療缺血性狀況的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療缺血性狀況的量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或水合物。
75.治療缺血性狀況的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療缺血性狀況的量的權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽或水合物。
76.治療缺血性狀況的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療缺血性狀況的量的權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽或水合物。
77.治療缺血性狀況的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療缺血性狀況的量的權(quán)利要求6的化合物或其可藥用鹽或水合物。
78.治療缺血性狀況的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療缺血性狀況的量的權(quán)利要求10的化合物或其可藥用鹽或水合物。
79.治療缺血性狀況的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療缺血性狀況的量的權(quán)利要求11的化合物或其可藥用鹽或水合物。
80.治療缺血性狀況的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療缺血性狀況的量的權(quán)利要求12的化合物或其可藥用鹽或水合物。
81.治療缺血性狀況的方法,其包括對有需要的主體給藥有效治療缺血性狀況的量的權(quán)利要求13的化合物或其可藥用鹽或水合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及四環(huán)苯甲酰胺衍生物;包括四環(huán)苯甲酰胺衍生物的組合物;和治療或預(yù)防炎性疾病、再灌注疾病、缺血性狀況、腎衰竭、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、血管病、或癌癥的方法,其包括對有需要的主體給藥有效量的四環(huán)苯甲酰胺衍生物。
文檔編號C07D471/04GK1780624SQ200480011428
公開日2006年5月31日 申請日期2004年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月28日
發(fā)明者普拉卡什·耶格塔普, 威廉·威廉斯, 亞歷山大·尼沃羅日金, 喬鮑·紹博 申請人:伊諾泰克制藥公司
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