專利名稱：雙官能雜環(huán)化合物及其制備和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一般而言，本發(fā)明涉及抗感染劑和抗增殖劑領(lǐng)域。更具體而言，本發(fā)明涉及一類可用作這些藥劑的雙官能雜環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
自從在20世紀(jì)20年代發(fā)現(xiàn)青霉素和在20世紀(jì)40年代發(fā)現(xiàn)鏈霉素以來(lái)，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)或特別設(shè)計(jì)出許多可用作抗生素藥劑的新穎化合物。人們一度曾認(rèn)為使用這些治療劑能夠完全控制或根除感染性疾病。然而，對(duì)目前有效的治療劑具有抗性的微生物菌株繼續(xù)不斷形成這一事實(shí)已對(duì)這些信念提出挑戰(zhàn)。幾乎每種開發(fā)用于臨床應(yīng)用的抗生素藥劑都遭遇到出現(xiàn)抗性菌的問題。例如，諸如抗甲氧苯青霉素的葡萄球菌、抗青霉素的鏈球菌和抗萬(wàn)古霉素的腸球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌抗性菌株已形成，并會(huì)對(duì)受這些抗性菌感染的患者造成嚴(yán)重且時(shí)常為致命的后果。對(duì)大環(huán)內(nèi)酯抗生素具有抗性的細(xì)菌也已形成。同樣，也已鑒別出諸如流感嗜血桿菌(H.influenzae)和卡他莫拉菌(M.catarrhalis)等革蘭氏陰性菌株。參見例如，F(xiàn).D.Lowry，Antimicrobial resistancethe example ofStaphylococcus aureus，J.Clin.Invest，第111卷，No.9，第1265頁(yè)至第1273頁(yè)(2003)；及Gold，H.S.和Moellering，R.C.，Jr.，Antimicrobial-drug resistance.N.Engl.J.Med，第335卷，1445-53(1996)。
這種抗性問題并不限于抗感染劑領(lǐng)域，因?yàn)橛糜诎┌Y化療的抗增殖劑也已遭遇到抗性問題。因此，需要開發(fā)可有效抵制抗性細(xì)菌和細(xì)胞株且細(xì)菌和細(xì)胞株不太可能形成針對(duì)其的抗性的新穎抗感染劑和抗增殖劑。
盡管存在抗生素抗性增加這一問題，但自從美國(guó)于2000年正式批準(zhǔn)含噁唑烷酮環(huán)的抗生素——N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(見結(jié)構(gòu)1)，其稱為利奈唑胺(linezolid)并以商品名Zyvox_出售(見化合物A))——之后仍未開發(fā)出可用于臨床使用的重要的新穎抗生素種類。參見，R.C.Moellering，Jr.，LinezolidThe First oxazolidinone Antimicrobial，Annalsof Internal Medicine，第138卷，No.2，第135頁(yè)至第142頁(yè)(2003)。
已正式批準(zhǔn)將利奈唑胺用作具有抗革蘭氏陽(yáng)性微生物活性的抗細(xì)菌劑。然而，已經(jīng)有關(guān)于抗利奈唑胺的微生物菌株的報(bào)道。參見Tsiodras等人，Lancet，2001，358，207；Gonzales等人，Lancet，2001，357，1179；Zurenko等人，Proceedings Of The 39th Annual Inter science Conference On Antibacterial AgentsAnd Chemotherapy(ICAAC)；San Francisco，CA，USA，September 26-29，1999。然而，研究者已經(jīng)致力于開發(fā)其他有效的利奈唑胺衍生物。研究已表明，噁唑烷酮環(huán)可能對(duì)利奈唑胺的活性起重要作用。文獻(xiàn)闡述在噁唑烷酮環(huán)C-5處經(jīng)小基團(tuán)取代的的分子，且早期的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系表明，化合物C-5位置處的基團(tuán)越大其作為抗細(xì)菌劑的活性就越小。因而，研究者在開發(fā)新抗微生物藥劑時(shí)已不愿意將大取代基置于噁唑烷酮環(huán)的C-5位置上。
另一類抗生素是大環(huán)內(nèi)酯類，之所以如此命名是因?yàn)?4至16元環(huán)是這類化合物的主要結(jié)構(gòu)特征。首個(gè)得到開發(fā)的大環(huán)內(nèi)酯抗生素是1952年從一來(lái)自菲律賓的土壤樣品中分離得到的紅霉素。盡管紅霉素已成為處方中使用最為廣泛的抗生素之一，但其仍具有生物利用度相對(duì)低、胃腸副作用和活性譜有限的缺點(diǎn)。參見Yong-Ji Wu，Highlights of Semi-synthetic Developments fromErythromycin A，Current Pharm.Design 6，第181頁(yè)-第223頁(yè)(2000)及Yong-JiWu和Wei-uo Su，Recent Developments on Ketolides and Macrolides，Curr.Med.Chem.，8(14)，第1727頁(yè)至第1758頁(yè)(2001)。
在新治療劑的研究中，醫(yī)藥研究者已試圖將抗生素分子的各種部分組合或連接在一起。然而，這種方法僅取得有限的成功。
1997年12月2日頒予Truett的美國(guó)專利第5,693,791號(hào)闡述一種具有下式的抗生素A-L-B其中A和B是選自由磺酰胺、青霉素、頭孢菌素、喹諾酮、氯霉素、紅霉素(即一種大環(huán)內(nèi)酯抗生素)、甲硝唑、四環(huán)素和氨基糖苷類組成的群組的抗生素。L是一由一雙官能連接劑形成的連接體。
1999年12月16日公開的頒予Advanced Medicine公司的PCT公開案第WO99/63937號(hào)闡述用作抗生素的多重結(jié)合化合物，其具有下式(L)P(X)q其中L選自由下列各物組成的群組一大環(huán)內(nèi)酯抗生素、一氨基糖苷、林可酰胺、噁唑烷酮、鏈陽(yáng)性菌素、四環(huán)素或另一可結(jié)合至細(xì)菌核糖體RNA及/或結(jié)合至一個(gè)或一個(gè)以上參與細(xì)菌中核糖體蛋白合成的蛋白質(zhì)上的化合物。P是一從2至10的整數(shù)。Q是一從1至20的整數(shù)。X是一連接體。
2000年3月7日頒予Or等人的美國(guó)專利第6,034,069號(hào)闡述一系列具有下列結(jié)構(gòu)2這種結(jié)構(gòu)的3′-N經(jīng)修飾6-O經(jīng)取代的紅霉素酮內(nèi)酯衍生物。R、R1及R2選自由多種基團(tuán)組成的群組，包括芳基-烷氧基-雜芳基-亞烷基。Rp是H或一羥基保護(hù)基團(tuán)。W不存在或是O、NH或NCH3。Rw是H或是一視需要經(jīng)取代的烷基。
國(guó)際專利公開案第WO 99/63937號(hào)提出很多種多價(jià)大環(huán)內(nèi)酯抗生素的合成，所述抗生素包括經(jīng)由一連接體連至另一已知抗細(xì)菌劑一部分上的一大環(huán)內(nèi)酯抗生素部分。下列化合物3和4是兩種提出的化合物，但顯然既未對(duì)其進(jìn)行生產(chǎn)也未進(jìn)行測(cè)試。
盡管有前述藥劑，但目前仍需要新穎抗感染劑和抗增殖劑。此外，由于許多抗感染劑和抗增殖劑可作為消炎劑且也可作為蠕動(dòng)促進(jìn)劑(胃腸調(diào)節(jié))來(lái)使用，因此目前同樣需要可用作消炎劑和蠕動(dòng)促進(jìn)劑的新穎化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一類可用作諸如化療劑、抗真菌劑、抗細(xì)菌劑、抗寄生蟲劑、抗病毒劑等抗感染劑及/或抗增殖劑的化合物，其具有下式 或其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯或前藥。在所述結(jié)構(gòu)式中，p和q獨(dú)立是0或1。變量A、D、E、G、J、R1、R2、R3、R4、X及Y可選自下文在具體實(shí)施方式
中定義的各化學(xué)部分的相應(yīng)基團(tuán)。
此外，本發(fā)明提供合成前述化合物的方法。合成之后，所述化合物可用一醫(yī)藥上可接受的載劑調(diào)配投藥給哺乳動(dòng)物、魚類或家禽以用作一抗癌、抗真菌、抗細(xì)菌、抗寄生蟲或抗病毒藥劑。在一實(shí)施例中，所述化合物或配方可用來(lái)治療哺乳動(dòng)物、魚類或家禽中的微生物感染，例如，抗細(xì)菌或抗真菌感染。因此，可經(jīng)由(例如)口服、腸道外或局部途徑來(lái)投藥所述化合物或配方以向哺乳動(dòng)物、魚類或家禽提供一有效量的化合物。
參閱以下具體實(shí)施方式
和權(quán)利要求可更為全面地理解本發(fā)明的上述及其他方面和實(shí)施例。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供一類可用作抗增殖劑及/或抗感染劑的化合物。所述化合物可用作但不限于(例如)抗癌劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑及/或抗病毒劑。
1.定義就本發(fā)明目的而言，始終使用下列定義。
本文所用術(shù)語(yǔ)“經(jīng)取代的”表示，指定原子上的任何一個(gè)或一個(gè)以上氫可經(jīng)選自指定基團(tuán)的基團(tuán)所取代，只要未超過指定原子的正?；蟽r(jià)且取代可產(chǎn)生一穩(wěn)定化合物。當(dāng)一取代基是酮(即＝O)時(shí)，那么原子上的2個(gè)氫可經(jīng)取代。酮取代基不會(huì)出現(xiàn)在芳香族部分。本文所用環(huán)雙鍵是在兩個(gè)相鄰環(huán)原子間形成的雙鍵(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
本發(fā)明擬包括出現(xiàn)在本發(fā)明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子數(shù)但具有不同質(zhì)量數(shù)的原子。作為一般實(shí)例而非具有限制性，氫同位素包括氚和氘。碳同位素包括C-13和C-14。
當(dāng)任何變量(例如，R3)在一化合物的任何組成或結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)一次以上時(shí)，其每次出現(xiàn)時(shí)的定義均獨(dú)立于其在所有其他次出現(xiàn)時(shí)的定義。因此，舉例而言，如果一基團(tuán)顯示經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R3部分所取代，那么，所述基團(tuán)視需要可經(jīng)1、2、3、4、5或更多個(gè)R3部分所取代，且R3每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立選自R3的定義。同樣，允許使用取代基及/或變量的組合，但僅當(dāng)這種組合能夠產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)才使用。
在本文結(jié)構(gòu)式中，一環(huán)內(nèi)的斷續(xù)環(huán)或虛線環(huán)表示所述環(huán)或?yàn)榉枷阕瀛h(huán)或?yàn)榉欠枷阕瀛h(huán)。從一闡述為與環(huán)內(nèi)一個(gè)鍵相交但又不直接連在一環(huán)原子上的化學(xué)部分伸出的鍵表示，所述化學(xué)部分可結(jié)合至環(huán)的任一原子上。當(dāng)例出一取代基但未指明這個(gè)取代基經(jīng)由哪個(gè)原子結(jié)合至具有一給定結(jié)構(gòu)式的化合物剩余部分上時(shí)，那么，所述取代基可經(jīng)由所述取代基中任一原子來(lái)結(jié)合。就包含一個(gè)或一個(gè)以上取代基的任一上述化學(xué)部分而言，應(yīng)了解，這些部分并不包含空間上不能實(shí)現(xiàn)及/或在合成上不能實(shí)施的任何取代或取代模式。此外，本發(fā)明化合物包括所有由這些部分的取代而產(chǎn)生的立體化學(xué)異構(gòu)體。
如本文所用，用來(lái)闡述包括諸如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“碳環(huán)”等各種含碳部分及其任何變體的術(shù)語(yǔ)擬包括單價(jià)、二價(jià)或多價(jià)種類。例如，“C1-6烷基-R3”擬表示一經(jīng)一R3基團(tuán)取代的單價(jià)C1-6烷基，且“O-C1-6烷基-R3”擬表示二價(jià)C1-6烷基，即一經(jīng)一氧原子和一R3基團(tuán)取代的“亞烷基”。
在其中本發(fā)明化合物中有氮的情況下，可通過用一氧化劑(例如，MCPBA及/或過氧化氫)處理將這些化合物轉(zhuǎn)換成N-氧化物以生成本發(fā)明的其他化合物。因此，認(rèn)為所有所示和所聲稱的氮均涵蓋所示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
本文所用“烷基”擬包括具有特定碳原子數(shù)的分支和直鏈飽和脂肪族烴二者。C1-6烷基擬包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基。C1-8烷基擬包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烷基。烷基實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基，異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、正己基、正庚基及正辛基。
本文所用“烯基”擬包括具有或者為直鏈或者為分支構(gòu)型和一個(gè)或一個(gè)以上不飽和碳-碳鍵(可出現(xiàn)在沿鏈的任何穩(wěn)定點(diǎn)上)的烴鏈，諸如乙烯基及丙烯基。C2-6烯基擬包括C2、C3、C4、C5及和C6烯基。C2-8烯基擬包括C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烯基。
本文所用“炔基”擬包括具有或者直鏈或者分支構(gòu)型和一個(gè)或一個(gè)以上碳-碳三鍵(可出現(xiàn)在沿鏈的任何穩(wěn)定點(diǎn)上)的烴鏈，諸如乙炔基及丙炔基。C2-6炔基擬包括C2、C3、C4、C5和C6炔基。C2-8炔基擬包括C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8炔基。
本文所用“?；睌M包括具有或者直鏈或者分支構(gòu)型和一酮基(＝O)(可出現(xiàn)在沿鏈的任何穩(wěn)定點(diǎn)上)的烴鏈?！癈1-8?；睌M包括C2、C3、C4、C5、C6、C7及C8?；?。
本文所用“烷氧基”指一具有通過一氧橋鍵結(jié)合的指定數(shù)目碳原子的如上所定義烷基。C1-6烷氧基擬包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。C1-8烷氧基擬包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烷氧基。烷氧基實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、正庚氧基及正辛氧基。
本文所用“烷硫基”指一具有通過一硫橋鍵結(jié)合的指定數(shù)目碳原子的如上所定義烷基。C1-6烷硫基擬包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷硫基。C1-8烷硫基擬包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7及C8烷硫基。
除非另有說明，否則，本文所用“碳環(huán)”擬表示任何穩(wěn)定的3、4、5、6或7元單環(huán)或雙環(huán)或7、8、9、10、11或12元雙環(huán)或三環(huán)，其中任一個(gè)可以是飽和、不飽和或芳香族環(huán)。這些碳環(huán)的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、金鋼烷基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯基、[3.3.0]二環(huán)辛烷、[4.3.0]二環(huán)壬烷、[4.4.0]二環(huán)癸烷、[2.2.2]二環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、二氫茚基、金鋼烷基和四氫萘基。如上所示，橋環(huán)也包括在碳環(huán)定義內(nèi)(例如，[2.2.2]二環(huán)辛烷)。當(dāng)一個(gè)或一個(gè)以上碳原子連接兩個(gè)不相鄰碳原子時(shí)形成橋環(huán)。優(yōu)選橋鍵是一或兩個(gè)碳原子。應(yīng)注意，一橋鍵通?？蓪苇h(huán)轉(zhuǎn)換成三環(huán)。當(dāng)一環(huán)經(jīng)橋鍵連接時(shí)，所列舉的所述環(huán)的取代基也可出現(xiàn)在所述橋鍵上。稠環(huán)(例如，萘基和四氫萘基)和螺環(huán)也包括在內(nèi)。
本文所用“鹵代”或“鹵素”指氟、氯、溴和碘?！胺春呻x子”可用來(lái)表示一小的帶負(fù)電種類，諸如氯化物、溴化物、氫氧化物、乙酸酯和磺酸酯基團(tuán)。
除非另作說明，否則，本文所用術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”表示一穩(wěn)定的3、4、5、6或7元單環(huán)或雙環(huán)，或7、8、9、10、11或12元雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其可以是飽和、不飽和或芳香族環(huán)并由碳原子和一個(gè)或一個(gè)以上(例如1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6個(gè)雜原子)環(huán)雜原子(獨(dú)立選自由氮、氧和硫所組成的群組)構(gòu)成，并包括其中任一上述定義的雜環(huán)稠合到一第二環(huán)上的任一雙環(huán)基團(tuán)(例如，一苯環(huán))。氮和硫雜原子視需要可經(jīng)氧化(即N→O及S(O)P，其中p＝1或2)。當(dāng)一氮原子包括在所述環(huán)中時(shí)，其或是N或是NH，此視其是否結(jié)合至環(huán)中一雙鍵上而定(即若需要存在一氫以維持氮原子的三價(jià))。所述氮原子可經(jīng)取代或不經(jīng)取代(即N或NR，其中R是H或另一取代基，如上所定義，)。所述雜環(huán)可在任何可產(chǎn)生一穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子處結(jié)合至其側(cè)基。如果所得化合物較穩(wěn)定，則本文所述雜環(huán)可在碳或在一氮原子上受到取代。視需要可對(duì)一雜環(huán)內(nèi)氮進(jìn)行季銨化。優(yōu)選情況為，當(dāng)雜環(huán)內(nèi)S和O原子總數(shù)超過1時(shí)這些雜原子彼此不相鄰時(shí)。優(yōu)選情況為雜環(huán)內(nèi)S和O原子總數(shù)至多為1。橋環(huán)也包括在雜環(huán)定義中。當(dāng)一個(gè)或一個(gè)以上原子(即C、O、N或S)連接兩個(gè)不相鄰碳或氮原子時(shí)形成橋環(huán)。優(yōu)選橋鍵包括但不限于一個(gè)碳原子、兩個(gè)碳原子、一個(gè)氮原子、兩個(gè)氮原子和一個(gè)碳-氮基團(tuán)。應(yīng)注意，一橋鍵通常會(huì)將一單環(huán)轉(zhuǎn)換成一三環(huán)。當(dāng)一環(huán)經(jīng)橋鍵連接時(shí)，所列舉的所述環(huán)的取代基也可出現(xiàn)在橋鍵上。螺環(huán)和稠環(huán)也包括在內(nèi)。
本文所用術(shù)語(yǔ)“雜芳基”或“芳香族雜環(huán)”擬表示一穩(wěn)定的由碳原子和一個(gè)或一個(gè)以上(例如，1或1至2或1至3或1至4或1至5或1至6個(gè)雜原子)雜原子(獨(dú)立選自由氮、氧和硫所組成的群組)構(gòu)成的5、6或7元單環(huán)或雙環(huán)或7、8、9、10、11或12元雙環(huán)雜環(huán)芳香族環(huán)。如果是雙環(huán)雜環(huán)芳香族環(huán)，則僅需兩個(gè)環(huán)中的一個(gè)為芳香族環(huán)(例如，2，3-二氫吲哚)，盡管二者均可以是芳香族環(huán)(例如，喹啉)。第二個(gè)環(huán)也可如上文對(duì)雜環(huán)所定義經(jīng)稠合或經(jīng)橋鍵連接。氮原子可經(jīng)取代或不經(jīng)取代(即N或NR，其中R是H或另一取代基，如上所定義)。氮和硫雜原子視需要可經(jīng)氧化(即N→O和S(O)P，其中p＝1或2)。應(yīng)注意，芳香族雜環(huán)中S和O原子總數(shù)至多為1。
雜環(huán)實(shí)例包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、二氫噁唑、二噻唑酮基、呋喃基、呋呫基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅?；惐讲⑦秽?、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異吡咯基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲基二氧苯基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噁噻唑基-1-氧化物、氧硫醇基、噁唑烷基、噁唑基、羥吲哚基、氧代-咪唑基、氧代-噻唑啉基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁硫基、吩噁嗪基、二氮雜萘基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、六氫吡啶酮基、4-六氫吡啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹噁啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻三唑基、噻唑啉酮基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基及呫噸基。
術(shù)語(yǔ)“羥基保護(hù)基團(tuán)”指一業(yè)內(nèi)習(xí)知可在合成程序中保護(hù)羥基不發(fā)生不期望反應(yīng)的可選擇性去除的基團(tuán)。羥基-保護(hù)基團(tuán)的使用在業(yè)內(nèi)已知，且已知許多此類保護(hù)基團(tuán)(參見，例如，T.H.Greene和P.G.M.Wuts(1999)PROTECTIVEGROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，第3版，John Wiley & Sons，New York)。羥基保護(hù)基團(tuán)實(shí)例包括但不限于乙酸酯基、甲氧基甲基醚基、甲硫基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基及叔丁基二苯基甲硅烷基。
術(shù)語(yǔ)“大環(huán)內(nèi)酯”指任何具有一14元或15元大環(huán)的化合物及其衍生物(諸如酮、肟、環(huán)狀碳酸酯衍生物)。這些包括(例如)習(xí)知抗細(xì)菌劑化合物或從習(xí)知抗細(xì)菌劑化合物以合成方式獲得的化合物，所述習(xí)知抗細(xì)菌劑化合物包括但不限于紅霉素、克拉霉素(clarithromycin)、阿爾奇霉素(azithromycin)、泰利霉素(telithromycin)、羅紅霉素(Roxithromycin)、苦霉素(pikromycin)、氟紅霉素(Flurithromycin)和地紅霉素(dirithromycin)。
本文所用短語(yǔ)“醫(yī)藥上可接受的”指那些在合理藥學(xué)判斷范圍內(nèi)適于與人類和動(dòng)物組織接觸使用且無(wú)過高毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其他問題或并發(fā)癥并符合一合理得益/風(fēng)險(xiǎn)比率的化合物、材料、組合物及/或劑型。
本文所用“醫(yī)藥上可接受的鹽”指所揭示化合物的衍生物，其中母體化合物通過制成其酸或堿鹽加以修飾。醫(yī)藥上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于如胺等堿性殘基的礦物鹽或有機(jī)酸鹽；諸如羧酸等酸性殘基的堿性鹽或有機(jī)鹽；等等。醫(yī)藥上可接受的鹽包括自(例如)無(wú)毒的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的習(xí)用母體化合物的無(wú)毒鹽或四級(jí)銨鹽。例如，這些習(xí)用無(wú)毒鹽包括但不限于那些衍生自選自下列各物的無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽2-乙酰氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、酸式碳酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇基阿散酸、己基間苯二酚酸、哈胺酸(hydrabamic acid)、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基馬來(lái)酸、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、巴莫酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、堿式乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、對(duì)胺苯磺酸、硫酸、丹寧酸、酒石酸及甲苯磺酸。
本發(fā)明醫(yī)藥上可接受的鹽可通過習(xí)用的化學(xué)方法從包含一堿性或酸性部分的母體化合物來(lái)合成。一般而言，此些鹽可通過使這些化合物的游離酸或堿形式與一化學(xué)計(jì)量的適宜堿或酸在水或一有機(jī)溶劑或兩者混合物中反應(yīng)來(lái)制備；一般而言，優(yōu)選者為如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水性介質(zhì)。適宜鹽的列表可見Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1990，1445。
術(shù)語(yǔ)“醫(yī)藥上可接受的酯”指可在體內(nèi)水解的酯且包括那些在人體內(nèi)易于解離進(jìn)而獲得母體化合物或其鹽的酯。適宜酯類包括(例如)那些衍生自醫(yī)藥上可接受的脂肪族羧酸的酯，尤其是衍生自鏈烷酸、鏈烯酸、環(huán)烷酸及烯二酸且其中每一烷基或烯基部分優(yōu)選不超過6個(gè)碳原子的酯。其他適宜酯類包括(例如)那些衍生自諸如直鏈或分支脂肪族醇、芐基醇及氨基醇等醫(yī)藥上可接受的醇的酯。具體酯實(shí)例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯、乙基琥珀酸酯類及甲基、乙基、丙基、芐基和2-氨基乙基醇酯。
由于已知前藥可增強(qiáng)藥物的多種合乎需要的性質(zhì)(例如，溶解度、生物利用度、制造等等)，因此本發(fā)明化合物可按前藥形式遞送。因此，本發(fā)明擬包括本案所主張的化合物的前藥、遞送所述前藥的方法和包含所述前藥的組合物?！扒八帯睌M包括任何在這種前藥投藥給哺乳動(dòng)物患者時(shí)可在體內(nèi)釋放本發(fā)明活性母體藥物的以共價(jià)方式連接的載劑。本發(fā)明前藥如下制備即修飾存在于所述化合物中的官能基，以使所述修飾形式可在常規(guī)處理中或在體內(nèi)解離成母體化合物。前藥包括其中一羥基、氨基或巰基結(jié)合至任何當(dāng)將本發(fā)明前藥投藥給一哺乳動(dòng)物患者時(shí)其可解離以分別形成一游離羥基、游離氨基或游離巰基的基團(tuán)上的本發(fā)明化合物。前藥實(shí)例包括但不限于本發(fā)明化合物中醇和胺官能基的乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物。
“穩(wěn)定化合物”和“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”擬表示足夠堅(jiān)固以至于能夠從一反應(yīng)混合物中分離得到具有可用程度的純度并且能夠調(diào)配成有效治療劑的化合物。優(yōu)選地，本案所列舉的化合物不含N-鹵代、S(O)2H或S(O)H基團(tuán)。
本文所用“治療”表示哺乳動(dòng)物魚類或家禽中尤其是人類中疾病狀態(tài)的治療，并包括(a)預(yù)防哺乳動(dòng)物魚類或家禽中出現(xiàn)疾病狀態(tài)，特別是當(dāng)這些哺乳動(dòng)物魚類或家禽易患有所述疾病狀態(tài)但還未診斷出患有所述疾病時(shí)；(b)抑制疾病狀態(tài)，即阻止其發(fā)展；及/或(c)減緩疾病狀態(tài)，即，使所述疾病狀態(tài)減退。
本文所用“哺乳動(dòng)物”指人類和非人類患者。
本文所用術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指當(dāng)本發(fā)明化合物或化合物組合作為抗增殖劑及/或抗感染劑單獨(dú)投藥或組合投藥時(shí)有效的量。優(yōu)選地，化合物組合是一種協(xié)同性組合。當(dāng)以組合投藥時(shí)的化合物效果大于作為單個(gè)藥劑單獨(dú)投藥時(shí)化合物的相加效果時(shí)會(huì)出現(xiàn)由(例如)Chou和Talalay在Adv.Enzyme Regul.1984，2227-55中所述的協(xié)同作用。一般而言，在化合物低于其最優(yōu)濃度的濃度下可最清楚地展現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)。協(xié)同作用可表現(xiàn)在與單獨(dú)組分相比時(shí)所述組合的低細(xì)胞毒性，抗增殖作用及/或抗感染作用增加或某種其他有益作用。
除非另有說明，否則本文中所使用的百分比和比率均以重量計(jì)。
在整個(gè)說明書上，當(dāng)將組合物闡述為具有、包括或包含特定組份時(shí)，或當(dāng)方法闡述為具有、包括或包含特定處理步驟時(shí)，本發(fā)明涵蓋，本發(fā)明組合物也基本由或由所列舉組份構(gòu)成且本發(fā)明方法也基本由或由所列舉處理步驟構(gòu)成。再者，應(yīng)了解，只要本發(fā)明保持可操作，則步驟順序或?qū)嵤┠承┎僮鞯捻樞虿⒉恢匾?。此外，兩個(gè)或多個(gè)步驟或操作可同時(shí)進(jìn)行。
2.本發(fā)明化合物本發(fā)明提供一種化合物，其具有下式 或其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯或前藥，其中-O-A選自由下列基團(tuán)組成的群組
其中r每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立是0、1、2、3或4，且s每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立是0或1；X每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立是碳、羰基或氮，但需至少一個(gè)X是碳；Y是碳、氮、氧或硫；D選自由下列基團(tuán)組成的群組O、S、NR5、C＝O、C＝S、C＝NOR5、SO及SO2；E至G選自由下列基團(tuán)組成的群組
及 G選自由下列基團(tuán)組成的群組 d)3至14元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，所述雜環(huán)含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子，且視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；
e)C3-14飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，視需要所述碳環(huán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)所取代；f)C1-8烷基，g)C2-8烯基，h)C2-8炔基，i)C1-8烷氧基，j)C1-8烷硫基，k)C1-8?；?，l)S(O)tR5；及m)氫，其中f)至k)中任何一個(gè)視需要可經(jīng)下列各物取代i)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)；ii)3至14元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，所述雜環(huán)含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子且視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；或iii)C3-14飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，視需要所述碳環(huán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；J選自由下列基團(tuán)組成的群組a)H，b)Lu-C1-6烷基，c)Lu-C2-6烯基，d)Lu-C2-6炔基，e)Lu-C3-4飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，f)Lu-(包括一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子的3至14元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán))，及g)大環(huán)內(nèi)酯，其中L選自由-C(O)-、-C(O)O-及-C(O)NR5-組成的群組，u是0或1，及b)至f)中任何一個(gè)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；
R1、R2和R3獨(dú)立選自由下列基團(tuán)組成的群組a)H，b)Lu-C1-6烷基，c)Lu-C2-6烯基，d)Lu-C2-6炔基，e)Lu-C3-14飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，f)Lu-(包括一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán))，g)Lu-(飽和、不飽和或芳香族10元雙環(huán)系統(tǒng)，所述雙環(huán)系統(tǒng)視需要含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子)，及h)Lu-(飽和、不飽和或芳香族13元三環(huán)系統(tǒng)，所述三環(huán)系統(tǒng)視需要含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子)，其中L選自由-C(O)-、-C(O)O-及-C(O)NR7-組成的群組，u是0或1，及b)至h)中任何一個(gè)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；或者，由R2和R3可與它們所結(jié)合的氮原子一起形成一5至7元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，所述雜環(huán)視需要含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的額外原子，且視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；R4每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立選自由下列基團(tuán)組成的群組a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)＝O，f)＝S，g)＝NR5，h)＝NOR5，i)＝NS(O)tR5，j)＝N-NR5R5，k)-CF3，l)-OR5，m)-CN，n)-NO2，o)-NR5R5，p)-NR5OR5，q)-C(O)R5，r)-C(O)OR5，s)-OC(O)R5，t)-C(O)NR5R5，u)-NR5C(O)R5，v)-OC(O)NR5R5，w)-NR5C(O)OR5，x)-NR5C(O)NR5R5，y)-C(S)R5，z)-C(S)OR5，aa)-OC(S)R5，bb)-C(S)NR5R5，cc)-NR5C(S)R5，dd)-OC(S)NR5R5，ee)-NR5C(S)OR5，ff)-NR5C(S)NR5R5，gg)-C(＝NR5)R5，hh)-C(＝NR5)OR5，ii)-OC(＝NR5)R5，jj)-C(＝NR5)NR5R5，kk)-NR5C(＝NR5)R5，ll)-OC(＝NR5)NR5R5，mm)-NR5C(＝NR5)OR5，nn)-NR5C(＝NR5)NR5R5，oo)-NR5C(＝NR5)NR5R5，pp)-S(O)tR5，qq)-SO2NR5R5，rr)-S(O)tN＝R5及ss)R5；
R5每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立選自由下列基團(tuán)組成的群組a)H，b)Lu-C1-6烷基，c)Lu-C2-6烯基，d)Lu-C2-6炔基，e)Lu-C3-14飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，f)Lu-(包括一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子的3至14元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán))，g)Lu-(飽和、不飽和或芳香族10元雙環(huán)系統(tǒng)，所述雙環(huán)系統(tǒng)視需要含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子)，及h)Lu-(飽和、不飽和或芳香族13元三環(huán)系統(tǒng)，所述三環(huán)系統(tǒng)視需要含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子)，其中L選自由-C(O)-、-C(O)O-及-C(O)NR8-組成的群組，u是0或1，及b)至h)中的任何一個(gè)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R6基團(tuán)取代；或者，兩個(gè)R5基團(tuán)可與它們所結(jié)合的原子一起形成i)一5至7元飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，或ii)一含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的原子的5至7元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其中i)至ii)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R6基團(tuán)取代；R6每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立選自由下列基團(tuán)組成的群組a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)＝O，f)＝S，g)＝NR7，h)＝NOR7，i)＝NS(O)tR7，j)＝N-NR7R7，k)-CF3，l)-OR7，m)-CN，n)-NO2，o)-NR7R7，p)-NR7OR7，q)-C(O)R7，r)-C(O)OR7，s)-OC(O)R7，t)-C(O)NR7R7，u)-NR7C(O)R7，v)-OC(O)NR7R7，w)-NR7C(O)OR7，x)-NR7C(O)NR7R7，y)-C(S)R7，z)-C(S)OR7，aa)-OC(S)R7，bb)-C(S)NR7R7，cc)-NR7C(S)R7，dd)-OC(S)NR7R7，ee)-NR7C(S)OR7，ff)-NR7C(S)NR7R7，gg)-C(＝NR7)R7，hh)-C(＝NR7)OR7，ii)-OC(＝NR7)R7，jj)-C(＝NR7)NR7R7，kk)-NR7C(＝NR7)R7，ll)-OC(＝NR7)NR7R7，mm)-NR7C(＝NR7)OR7,nn)-NR7C(＝NR7)NR7R7，oo)-NR7C(＝NR7)NR7R7，pp)-S(O)tR7，qq)-SO2NR7R7，rr)-S(O)tN＝R7以及ss)R7；R7每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立選自由下列基團(tuán)組成的群組a)H，b)Lu-C1-6烷基，c)Lu-C2-6烯基，d)Lu-C2-6炔基，e)Lu-C3-14飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，f)Lu-(包括一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子的3至14元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán))，g)Lu-(飽和、不飽和或芳香族10元雙環(huán)系統(tǒng)，所述雙環(huán)系統(tǒng)視需要含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子)，及h)Lu-(飽和、不飽和或芳香族13元三環(huán)系統(tǒng)，所述三環(huán)系統(tǒng)視需要含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子)，其中L選自由C(O)、C(O)O及C(O)NR7組成的群組，u是0或1，及b)至h)中的任何一個(gè)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上選自由下列基團(tuán)組成的群組的部分取代R8、F、Cl、Br、I、-CF3、-OR8、-SR8、-CN、-NO2、-NR8R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)NR8R8、-NR8C(O)R8、-OC(O)NR8R8、-NR8C(O)OR8、-NR8C(O)NR8R8、-C(S)R8、-C(S)OR8、-OC(S)R8、-C(S)NR8R8、-NR8C(S)R8、-OC(S)NR8R8、-NR8C(S)OR8、-NR8C(S)NR8R8、-NR8C(NR8)NR8R8、-SO2NR8R8以及-S(O)tR8；或者，兩個(gè)R7基團(tuán)可與它們所結(jié)合的原子一起形成i)一5至7元飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，或ii)一含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的原子的5至7元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)；R8每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立選自由下列基團(tuán)組成的群組a)H，b)Lu-C1-6烷基，c)Lu-C2-6烯基，d)Lu-C2-6炔基，e)Lu-C3-14飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，f)Lu-(包括一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子的3至14元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán))，g)Lu-(飽和、不飽和或芳香族10元雙環(huán)系統(tǒng)，所述雙環(huán)系統(tǒng)視需要含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子)，及h)Lu-(飽和、不飽和或芳香族13元三環(huán)系統(tǒng)，所述三環(huán)系統(tǒng)視需要含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子)，其中L選自由-C(O)-、-C(O)O-及-C(O)NH-、-C(O)N(C1-6烷基)-組成的群組，及u是0或1；R9是R4；R10是R4；或者，R9和R10可與它們所結(jié)合的原子一起形成i)一5至7元飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，或ii)一含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的原子的5至7元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其中i)至ii)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；R11是R4；或者，兩個(gè)R11基團(tuán)可與它們與之的原子一起形成i)一5至7元飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，或ii)一含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的原子的5至7元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其中i)至ii)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；R12是R5；或者，R12和一個(gè)R11基團(tuán)可與它們所結(jié)合的原子一起形成i)一5至7元飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，或ii)一含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的原子的5至7元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其中i)至ii)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；R13是R4；
R14是R4；或者，任何R13和任何R14可與它們所結(jié)合的原子一起形成i)一5至7元飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，或ii)一含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的原子的5至7元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其中i)至ii)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；p是0或1；q是0或1；及t每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立是0、1或2。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供具有下式的化合物 其中A、D、G、J、R1、R2、R3、R4、X、Y、p及q如上定義。
在其他實(shí)施例中，本發(fā)明提供具有下式的化合物 其中O-A是O-(CH2)r、O-C(O)或O-C(O)-(CH2)r；r是1、2、3或4；J是一大環(huán)內(nèi)酯；且G、R1、R2、R3、R4、X、Y及q如上所定義。
在另外其他實(shí)施例中，本發(fā)明提供具有下式的化合物
在某些前述化合物的實(shí)施例中，G具有下式 其中R11和R12如先前所定義。在這些化合物的特定實(shí)施例中，R12是-C(O)CH3。在其他實(shí)施例中，R12具有下式 其中R4和R5如上所定義。在這些化合物的某些實(shí)施例中，R5是-C(O)-CH2-OH。在其他實(shí)施例中，R4是H。
在其他實(shí)施例中，G具有下式 其中R12如上所所述。在這些化合物的某些實(shí)施例中，R12是H。在其他實(shí)施例中，R12具有下式
其中Z選自由O、NR5及S(O)t組成的群組；且v是0、1、2或3。在特定實(shí)施例中，Z是O且v是1。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明提供具有下式的化合物 其中O-A是O-(CH2)r、O-C(O)或O-C(O)-(CH2)r；r是1、2、3或4；J是一大環(huán)內(nèi)酯；且R1、R2、R3、R12及q如上所定義。在這些化合物的實(shí)施例中，R12是H或 在前述化合物的再一些實(shí)施例中，J是一大環(huán)內(nèi)酯。在這些化合物的某些實(shí)施例中，所述大環(huán)內(nèi)酯選自由下列各物組成的群組 及 及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯以及前藥，其中Q選自由下列基團(tuán)組成的群組-NR5CH2-、-CH2-NR5-、-C(O)-、-C(＝NR5)-、-C(＝NOR5)-、-C(＝N-NR5R5)-、-CH(OR5)-及-CH(NR5R5)-；R15和R16獨(dú)立選自由R5及一羥基保護(hù)基團(tuán)組成的群組；或者R15和R16可與它們所結(jié)合的原子一起形成
R17選自由下列基團(tuán)組成的群組a)C1-6烷基、b)C2-6烯基及c)C2-6炔基；其中a)至c)中任何一個(gè)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上選自由下列基團(tuán)組成的群組的部分所取代i)-OR5，ii)C3-14飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，及iii)含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的原子的3至14元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其中ii)至iii)中任何一個(gè)均可視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；R18選自由下列基團(tuán)組成的群組a)-OR15，b)C1-6烷基，c)C2-6烯基，d)C2-6炔基，e)-C(O)R5，及f)-NR5R5，其中b)至d)中任何一個(gè)均可視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；或者，R15和R18可與它們所結(jié)合的原子一起形成 其中V是CH或N，及R22是-OR5或R5；R19是-OR15；或者，R18和R19可通過經(jīng)由一選自由下列基團(tuán)組成的群組的連接體相互連接而與它們所結(jié)合的原子一起形成一5元環(huán)-OC(R4)(R4)O-、-OC(O)O-、-OC(O)NR5-、-NR5C(O)O-、-OC(O)NOR5-、-N(OR5)C(O)O-、-OC(O)N-NR5R5-、-N(NR5R5)C(O)O-、-OC(O)CHR5-、-CHR4C(O)O-、-OC(S)O-、-OC(S)NR5-、-NR5C(S)O-、-OC(S)NOR5-、-N(OR5)C(S)O-、-OC(S)N-NR5R5-、-N(NR5R5)C(S)O-、-OC(S)CHR4-及-CHR4C(S)O-；或者，由Q、R18及R19可與它們所結(jié)合的原子一起形成 其中W是O、NR5或NOR5；R20選自由下列基團(tuán)組成的群組H、F、Cl、Br及C1-6烷基；R21每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立選自由下列基團(tuán)組成的群組R5、-OR15及-NR5R5；或者，兩個(gè)R21基團(tuán)合在一起是＝O、＝N-OR5或＝N-NR5R5。
在特定實(shí)施例中，J選自由下列各物組成的群組

及 在前述化合物的其他實(shí)施例中，R1是H；R2是甲基；且R3是甲基。
本發(fā)明特定實(shí)施例包括
及 或其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯或前藥。
另一方面，本發(fā)明提供一種醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的一種或一種以上前述化合物及醫(yī)藥上可接受的載劑。再一方面，本發(fā)明提供一種通過(例如)口服、腸道外或局部途徑投藥有效量的本發(fā)明化合物或本發(fā)明醫(yī)藥組合物在哺乳動(dòng)物、魚類或家禽中治療一微生物感染、一真菌感染、一病毒感染、一寄生蟲病、一增殖性疾病、一發(fā)炎疾病或一胃腸蠕動(dòng)病的方法。又一方面，本發(fā)明提供用于合成任意一種前述化合物的方法。另一方面，本發(fā)明提供一種醫(yī)用器材，例如，一含有或涂覆有一種或一種以上前述化合物的醫(yī)用支架。
在另一實(shí)施例中，本發(fā)明進(jìn)一步提供一類包含一經(jīng)由一雜環(huán)連接體連接至一大環(huán)內(nèi)酯的至少一部分上的雜環(huán)側(cè)鏈的化合物?？捎糜诤铣伤龌衔锏膶?shí)例性大環(huán)內(nèi)酯、雜環(huán)連接體及雜環(huán)側(cè)鏈包括但不限于如下所示的化學(xué)部分大環(huán)內(nèi)酯

對(duì)于上述大環(huán)內(nèi)酯，R′可或是氫或是甲基。
連接體
對(duì)于上述雜環(huán)連接體，所含“M”和“S”用來(lái)描述所述雜環(huán)連接體相對(duì)于定義本發(fā)明化合物的其他結(jié)構(gòu)的取向。更具體而言，“M”表示包含大環(huán)內(nèi)酯部分的化合物部分，而“S”表示包含雜環(huán)側(cè)鏈部分的化合物部分。
側(cè)鏈
下文繪示一顯示一雜環(huán)側(cè)鏈經(jīng)由一雜環(huán)連接體與一大環(huán)內(nèi)酯片段連接的例示性方案，其中R′是氫或甲基且n是1、2、3或4 使用業(yè)內(nèi)已知的習(xí)用化學(xué)方法可經(jīng)由雜環(huán)連接體將各種雜環(huán)側(cè)鏈連至大環(huán)內(nèi)酯上，諸如使用下文所述方法。通過使用所提供的化學(xué)部分的各種組合，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可合成一種或一種以上下表2中列出的例示性化合物。對(duì)于每一組實(shí)例，小寫字母名稱表示其中R′是氫或甲基且n是1、2、3或4的化合物。各小寫字母名稱的R′和n值列于下列表1中。
表1

例如，作為對(duì)表2的指南，化合物Ela是此表第1行上所示結(jié)構(gòu)的R′＝H，n＝1變體，化合物Elb是R′＝H、n＝2的衍生物，且Ele是R′＝甲基、n＝1的衍生物。
表2

































































































3.本發(fā)明化合物的合成另一方面，本發(fā)明提供用于制備本發(fā)明化合物的方法。下列方案繪示一些可用于合成本發(fā)明化合物的實(shí)例性化學(xué)方法。然而，應(yīng)了解期望的化合物可使用業(yè)內(nèi)已知的其他替代化學(xué)方法來(lái)合成。
方案1闡明在C-5處經(jīng)1，2，3-三唑基甲基衍生物取代的噁唑烷酮的合成。異氰酸酯14可與溴化鋰和丁酸縮水甘油酯在高溫下反應(yīng)以生成噁唑烷酮中間體類型15(Gregory等人，(1989)J.MED.CHEM.321673)。水解所得到的化合物15的丁酸酯可生成醇17。也可從諸如氨基甲酸芐基酯16等氨基甲酸酯來(lái)合成醇17。此時(shí)將化合物16的氨基甲酸酯氮去質(zhì)子化，并用丁酸縮水甘油酯將其烷基化以生成(在丁基酯原位水解之后)羥基甲基衍生物17。雖然整個(gè)方案1中所繪示的R對(duì)映異構(gòu)體通常是在生物上最有用的抗細(xì)菌劑衍生物，但本文也涵蓋衍生自或R或S對(duì)映異構(gòu)體或R和S對(duì)映異構(gòu)體的任何混合物的化合物均可用于本發(fā)明實(shí)踐中。
醇17可轉(zhuǎn)換成有用的中間體，諸如甲磺酸酯18a(通過在一適宜溶劑中用甲烷磺酰氯和三乙胺來(lái)處理)和疊氮化物19(通過隨后在DMF中用疊氮化鈉來(lái)置換甲磺酸酯)。也可從甲苯磺酸酯18b(或一對(duì)溴苯磺酸酯或硝酸苯磺酸酯)或一烷基鹵化物類型18c(自醇17通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備)來(lái)生成疊氮化物19?？稍诮?jīng)取代的乙炔20存在下加熱疊氮化物19來(lái)生成C-5經(jīng)取代的1，2，3-三唑基甲基噁唑烷酮衍生物類型21和22。應(yīng)了解，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可采用替代化學(xué)條件來(lái)實(shí)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)換。
方案1 應(yīng)了解，不對(duì)稱的乙炔衍生物可反應(yīng)生成以21和22表示的區(qū)域異構(gòu)環(huán)加成產(chǎn)物的混合物，且反應(yīng)條件可通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法來(lái)調(diào)整以更有選擇性地生成一種區(qū)域異構(gòu)體或另一區(qū)域異構(gòu)體。例如，方案2繪示經(jīng)單取代的乙炔23和疊氮化物19反應(yīng)生成兩個(gè)區(qū)域異構(gòu)三唑24和25。主要異構(gòu)體最經(jīng)常是反式異構(gòu)體24，原因在于生成這種產(chǎn)物的反應(yīng)以更快的速度進(jìn)行。在某些環(huán)境下，也形成在空間上更不常見的順式異構(gòu)體，但反應(yīng)速度略低。添加碘化酮(I)對(duì)于此反應(yīng)而言是一有用的添加劑，且常會(huì)使主要“反式”加成物24的比例增加(Tornoe，C.W.等人(2002)J.ORG.Chem.673057)。通過對(duì)所述反應(yīng)方案略加修飾可生成比例增加的次要異構(gòu)體25。疊氮化物19可與三甲基甲硅烷基取代的乙炔26反應(yīng)來(lái)生成反式異構(gòu)體27和順式異構(gòu)體28。用氟化四丁基銨進(jìn)行脫甲硅基可生成三唑24和25，同時(shí)可自更為充足的前體三唑27獲得更高比例的25。
方案2 合成本發(fā)明一些化合物的替代方法示于方案3a中。當(dāng)芳香族鹵化物29受到活化時(shí)可與用一適宜堿處理氨基甲酸酯33而產(chǎn)生的陰離子反應(yīng)經(jīng)由親核芳香族取代生成3-芳基取代的噁唑烷酮衍生物31。適宜堿包括(例如)n-BuLi、Li(Si(CH3)3)2和NaH。可通過在DMF中將32暴露于羰基二咪唑來(lái)合成氨基甲酸酯33，然后在原位用一適宜甲硅烷基氯化物使初始產(chǎn)物的羥基甲基硅烷化。衍生物類型31經(jīng)脫甲硅基作用可生成醇17，通過方案內(nèi)所述方法可將醇17轉(zhuǎn)換成本發(fā)明目標(biāo)物。
方案3a 紅霉素(如下面結(jié)構(gòu)式所注釋)包含三個(gè)環(huán)片段。這些片段分別稱為克拉定糖、德糖胺及紅霉內(nèi)酯。天然存在的化合物紅霉素和其有用的合成衍生物中的大部分具有連在大環(huán)內(nèi)酯環(huán)C-5氧上的糖——德糖胺。本發(fā)明化合物在德糖胺4′位置處具有一額外的氧取代基，即其在C-5位置具有糖——碳霉糖而非德糖胺。在本發(fā)明中，所有取代都發(fā)生在德糖胺部分的4′位置。1969年在美國(guó)專利第3,629,232號(hào)中首次闡述具有這種替代糖的紅霉素。
制備本發(fā)明化合物的首個(gè)步驟是制備4′-羥基紅霉素。一用于獲得4′-羥基紅霉素的制備性方案在1969年3月14日提出申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)案第807,444號(hào)中闡明，該專利目前已作廢。
6-O-碳霉糖基-紅霉素具有同紅霉素本身十分類似的化學(xué)反應(yīng)性，且因此，可依據(jù)在紅霉素上應(yīng)用的已知方法來(lái)處理以生成多種可用類似物，包括(例如)6-O-碳霉糖基阿爾奇霉素(34a)、6-O-碳霉糖基克拉霉素(34b)和6-O-碳霉糖基克拉霉素3-酮內(nèi)酯(34c)。
可分別使用在美國(guó)專利第6,013,778號(hào)、第5,852,180號(hào)和第5,444,051號(hào)中所述的方法從6-碳霉糖基紅霉素生成化合物34a、34b和34c。
可用親電子試劑將仲醇(或環(huán)烷基醇)烷基化以生成醚類型36，所述親電子試劑具有一通過一可變鍵結(jié)或連接體連接至一具有一離去基團(tuán)(例如，一鹵化物或一磺酸酯基團(tuán)35)的碳上的炔。
需要將碳霉糖的4′-羥基烷基化以從3-碳霉糖基紅霉素或其衍生物生成本發(fā)明化合物。這可如方案3b中所示來(lái)達(dá)成。簡(jiǎn)言之，可在不存在添加堿的情況下用酸酐選擇性地使3-碳霉糖基紅霉素的2′和4′羥基?；?，同時(shí)不使所述分子的其他羥基(例如4″-OH、11-OH和12-OH)發(fā)生反應(yīng)。相鄰的3′位置三級(jí)胺的影響使這種選擇性成為可能。然后將剩余羥基保護(hù)為(例如)其三甲基甲硅烷基醚。然后在溫和條件下選擇性去除2′和4′羥基上的?；?，且使4′羥基烷基化。使4′或2′氧反應(yīng)而同時(shí)不影響另一氧通常很困難。下列所示方案依賴于進(jìn)行這些反應(yīng)之后所獲得的區(qū)域異構(gòu)體的物理分離，此時(shí)期望僅使4′羥基受到取代。盡管并未始終明確顯示，但應(yīng)了解，所采用的反應(yīng)條件可使2′和4′羥基均發(fā)生反應(yīng)，且將所期望的4′-取代產(chǎn)物與粗制反應(yīng)混合物中的其他產(chǎn)物分開。
方案3b 在本例中，需要保護(hù)6-碳霉糖基紅霉素中的其他羥基部分以免其發(fā)生反應(yīng)。達(dá)成此目標(biāo)的一種方法示于方案3b中。由于2′和4′羥基最易發(fā)生?；磻?yīng)，因此，通過與過量適宜酸酐在一惰性溶劑中反應(yīng)來(lái)將二者首先選擇性地保護(hù)為酯(即乙酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯、三氟乙酸酯等等)。然后使剩余的反應(yīng)性羥基保護(hù)為其甲硅烷基醚(例如，三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚或叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。6羥基部分具有空間位阻且在方案中所使用的條件下通常不會(huì)起反應(yīng)。隨后可在不影響甲硅烷基醚的條件(例如堿性水解和甲醇解離)下去除2’和4’氧上的?；Ｗo(hù)基團(tuán)。在4″、11和12羥基如此受到保護(hù)的情況下，可在標(biāo)準(zhǔn)烷基化條件下達(dá)成4′氧的選擇性烷基化?？沙晒Φ厥褂迷S多其他保護(hù)基團(tuán)來(lái)達(dá)成一類似結(jié)果。參見例如，T.H.Greene和P.G.M.Wuts(1999)PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，第3版，John Wiley & Sons，New York。
此外，應(yīng)了解，倘若給出所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員習(xí)知的適宜反應(yīng)條件，則任何經(jīng)類似取代的大環(huán)內(nèi)酯抗細(xì)菌劑(天然存在、半合成或合成)均能夠用作方案3b中所述方法的起始材料。藉此獲得的經(jīng)取代的炔40可用于與疊氮化物的環(huán)加成反應(yīng)以生成經(jīng)三唑連接的化合物。
方案4闡明在5元雜環(huán)和大環(huán)內(nèi)酯部分間的烷基鍵中含額外酮基的本發(fā)明化合物的合成。疊氮化物19可與丙炔酸酯反應(yīng)以生成經(jīng)酯取代的產(chǎn)物。應(yīng)了解，在這個(gè)反應(yīng)中可形成區(qū)域異構(gòu)環(huán)加成物的混合物，然而，在方案4b中僅繪示出反式加成物。酯的水解可生成酸，可使用已知化學(xué)方法(Rarntohul等人，(2000)J.ORG.CHEM.673169)將所述酸轉(zhuǎn)換成溴乙?；?。將此溴乙酰基衍生物與39(或39的一受到適宜保護(hù)的形式)一起加熱可生成一酮鍵和一個(gè)位于所述酮和大環(huán)內(nèi)酯基團(tuán)間的亞甲基基團(tuán)的產(chǎn)物。所述溴乙?；虚g體可通過鋰-二噻烷化學(xué)方法、隨后水解及還原而轉(zhuǎn)化成一醇?？芍苽溥@個(gè)醇的甲苯磺酸酯(或鹵化物)，且這種親電子試劑可用來(lái)使39烷基化從而生成在所述酮和大環(huán)內(nèi)酯基團(tuán)之間具有兩個(gè)亞甲基的產(chǎn)物。
方案4
方案5闡明合成本發(fā)明的區(qū)域異構(gòu)三唑連接的衍生物的另一方法。碳連接的三唑衍生物類型44和45可通過以下制備首先用乙炔鋰41a或用三甲基甲硅烷基乙炔鋰41b從親電子試劑18a-c中置換一離去基團(tuán)(例如，一磺酸酯基團(tuán)或一鹵化物基團(tuán))分別生成炔42a或42b。炔42與適宜疊氮化物43的環(huán)加成反應(yīng)可生成區(qū)域異構(gòu)三唑44和45。(應(yīng)了解，可采用替代化學(xué)條件來(lái)生成化合物44和45，諸如使用碘化酮(I)來(lái)代替加熱。)方案5 使用方案5所示化學(xué)方法的一具體實(shí)例示于方案6中。可用一經(jīng)保護(hù)的溴醇使6-碳霉糖基-紅霉素衍生物39(或其受到適當(dāng)保護(hù)的衍生物)烷基化，并將產(chǎn)物的醇官能基轉(zhuǎn)換成一離去基團(tuán)，諸如一甲苯磺酸酯基。所述甲苯磺酸酯可用疊氮化鈉置換以生成疊氮化物46。46和炔42a的環(huán)加成可生成最終目標(biāo)類型47?？墒褂锰娲榛撬狨セ螓u化物作為用來(lái)合成疊氮化物46的起始材料(即不同離去基團(tuán))。其他含碳霉糖的大環(huán)內(nèi)酯實(shí)體可用于代替6-碳霉糖基-紅霉素衍生物39來(lái)生成多種替代產(chǎn)物。
方案6 可用來(lái)合成碳連接的三唑衍生物類型47的另一方法在方案7中闡明。炔42a可與三甲基甲硅烷基疊氮化物(或疊氮化鈉、氯化銨及碘化酮(I)，或業(yè)內(nèi)已知的其他條件)反應(yīng)以生成兩種可能的區(qū)域異構(gòu)產(chǎn)物——三唑48和49。用n-Bu4NF使這些中的任一個(gè)(或混合物)脫甲硅烷基以生成三唑50?？蓪⒚?甲基紅霉素衍生物39(或一替代的4′-羥基大環(huán)內(nèi)酯衍生物)轉(zhuǎn)換成甲苯磺酸酯51(或另一磺酸酯或鹵化物親電子試劑)，且隨后所述親電子試劑可用來(lái)使三唑50烷基化以生成或N-1經(jīng)取代的三唑47或N-2經(jīng)取代的三唑53或二者的混合物。如果生成混合物，則可將兩種化合物彼此分離開。本發(fā)明涵蓋，可通過方案7的化學(xué)方法將其他大環(huán)內(nèi)酯轉(zhuǎn)化以生成其他感興趣的化合物。
方案7
方案8a闡明在C-5處經(jīng)四唑基甲基衍生物取代的噁唑烷酮的合成。疊氮化物類型19可與腈54反應(yīng)以生成四唑類型55和56。以一類似于方案1中所述化學(xué)方法的方式，這種反應(yīng)可生成區(qū)域異構(gòu)環(huán)加成物，其中反式異構(gòu)體通常占絕大多數(shù)。例如，可用ω-鹵代腈或ω-磺酸酯取代的腈57使4′-羥基紅霉素39烷基化以生成腈58。這些衍生物可與疊氮化物類型19反應(yīng)以生成目標(biāo)物四唑類型59和60。應(yīng)了解，腈54的R′基團(tuán)可包含大環(huán)內(nèi)酯部分或經(jīng)適當(dāng)取代的烷基，所述烷基含一可在最終用大環(huán)內(nèi)酯烷基化步驟之前轉(zhuǎn)換成一離去基團(tuán)的醇或受到保護(hù)的醇。因此，可生成以含一羥基的烷基鏈作為其R′基團(tuán)的四唑55和56，所述羥基在用類似于39的醇烷基化之前可轉(zhuǎn)換成一磺酸酯或鹵化物離去基團(tuán)以生成產(chǎn)物類型59和60。
方案8a
方案8b繪示合成四唑類型59和60的另一方法。疊氮化物19可與官能化腈類型57a環(huán)加成從而生成四唑中間體55a和56a。如果55a和56a包含一諸如一鹵化物或磺酸酯基團(tuán)等適宜親電子基團(tuán)，那么，其能夠直接與大環(huán)內(nèi)酯類型39(或其受到適當(dāng)保護(hù)的衍生物)反應(yīng)以生成目標(biāo)物類型59和60?；蛘?，可在環(huán)加成反應(yīng)期間使用經(jīng)甲硅烷氧基取代的腈57a以生成中間體類型55a和56a，其中X是一甲硅烷氧基。然后可從55a和56a上去除甲硅烷基醚保護(hù)基團(tuán)，且得到的醇可轉(zhuǎn)換成一適宜親電子試劑(諸如一鹵化物或磺酸酯)，此時(shí)其適宜用于大環(huán)內(nèi)酯類型39的烷基化以生成期望的目標(biāo)物。
方案8b
方案9闡明一種合成本發(fā)明吡唑衍生物的方法?？捎糜H電子試劑類型18a-c使已知的三苯甲基保護(hù)的有機(jī)鋰衍生物61(Elguero等人，(1997)SYNTHESIS563)烷基化以生成吡唑類型62。三苯甲基的解離可使用多種酸性試劑(例如，三氟乙酸(TFA))來(lái)達(dá)成以生成吡唑63。用一適宜長(zhǎng)度的溴醇進(jìn)行烷基化、隨后通過甲苯磺?；饔?或替代的磺?；饔没螓u化物形成)可使63生成親電子試劑64。用64使39烷基化可生成目標(biāo)物類型65。視需要可將衍生自諸如61等雜環(huán)的鋰陰離子轉(zhuǎn)換成銅(或其他金屬的)衍生物以促進(jìn)其與磺酸酯和鹵化物的置換反應(yīng)。也可使這些陰離子與受到適當(dāng)保護(hù)的大環(huán)內(nèi)酯(諸如51經(jīng)甲硅烷基化的衍生物)反應(yīng)。
方案9 方案10繪示用于合成本發(fā)明吡唑的另一方法。可用一具有可變長(zhǎng)度的雙官能連接體(諸如一含一甲硅烷氧基衍生物的烷基鹵化物)使陰離子61烷基化?；蛘撸刹捎靡沪?、ω二鹵代烷基衍生物作為烷基化試劑，或一混合鹵代磺酸酯可用于此目的。通過三苯基甲基保護(hù)基團(tuán)的TFA解離，可將所得到的經(jīng)取代的吡唑66轉(zhuǎn)換成游離吡唑。用親電子試劑18a-c使游離吡唑在一適宜溶劑(例如，二甲基甲酰胺)中經(jīng)受直接的烷基化，或者，如果需要一更具反應(yīng)性的親核劑，那么，可首先通過用一適宜堿(例如，氫化鈉或正丁基鋰)去質(zhì)子化以將游離吡唑轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的陰離子?？蓪⑺玫降倪吝蜓苌?7脫甲硅基化并將其轉(zhuǎn)換成甲苯磺酸酯68(如果采用一磺酸酯方法)，68可用作隨后與大環(huán)內(nèi)酯糖(例如，39)反應(yīng)的親電子試劑以生成所得到的目標(biāo)物69。
合成中間體類型67的另一方法可自用一適宜雙官能連接體使已知的二價(jià)陰離子70(Hahn等人，(1991)J.HETERCYLIC CHEM.281189)烷基化開始以生成與吡唑相關(guān)的化合物71，隨后可用親電子試劑18a-c使71烷基化(之前進(jìn)行或不進(jìn)行去質(zhì)子化)以生成中間體67。此系列中n＝1的衍生物可通過以下合成用DMF俘獲化合物61以生成相應(yīng)醛，及隨后還原成醇?；蛘?，甲氧基甲基(MOM)氯化物或溴化物可用作用于61的烷基化試劑，且水解所述產(chǎn)物的三苯甲基和MOM基團(tuán)可生成4-羥基甲基-1，2-吡唑。此吡唑的二價(jià)陰離子可在氮上烷基化以生成一可用作n＝1甲苯磺酸酯(或其他離去基團(tuán))的前體的醇。
方案10 方案11顯示一用于合成吡唑衍生物類型69的替代方法。用類似于甲苯磺酸酯51的適宜親電子試劑使一β-二羰基系統(tǒng)的陰離子烷基化可生成(在β-二羰基衍生物72a具體實(shí)例中)產(chǎn)物類型73。用肼處理這些中間體可生成吡唑類型74。用親電子試劑18a-c使74直接烷基化可進(jìn)一步生成目標(biāo)物69?；蛘?，可用適宜保護(hù)基團(tuán)(諸如在Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.上述文獻(xiàn)中著重強(qiáng)調(diào)的基團(tuán))保護(hù)74的羥基殘基(和諸如中間體39和51等其他大環(huán)內(nèi)酯衍生物的其他敏感官能團(tuán))，和經(jīng)一適宜堿(例如，氫化鈉或正丁基鋰)去質(zhì)子化的吡唑衍生物氮原子上的氫原子。然后用親電子試劑18a-c使所得到的陰離子烷基化，且將使所得到的產(chǎn)物去保護(hù)以生成目標(biāo)物69。以下方案中所示許多涉及雜芳基陰離子烷基化的后續(xù)反應(yīng)可能需要使用這些中間體的大環(huán)內(nèi)酯部分的為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的保護(hù)基團(tuán)。
方案11 方案12舉例說明本發(fā)明咪唑的一種合成方法。已知的二價(jià)陰離子75(Katritzky等人，(1989)J.CHEM.SOC.PERKIN TRANS.11139)可與親電子試劑18a-c反應(yīng)以生成經(jīng)質(zhì)子處理后的咪唑類型76。在一適宜有機(jī)溶劑中通過和與51相關(guān)的親電子試劑一起加熱將76直接烷基化，此可生成1，4-經(jīng)兩次取代的咪唑77?；蛘?，通過用一適宜堿使76的咪唑氫原子去質(zhì)子化且隨后用51烷基化而形成的咪唑陰離子也可生成77。
方案12 方案13闡明本發(fā)明咪唑的另一種合成方法?？墒褂?例如)氫化鈉或二異丙基氨基鋰或另一適宜有機(jī)堿使4-溴咪唑去質(zhì)子化以生成陰離子78(或相應(yīng)的鋰衍生物)。用18a-c使78烷基化可生成溴咪唑79，然后可使79經(jīng)受金屬-鹵素交換并用51(或一受到適當(dāng)保護(hù)的51衍生物)烷基化來(lái)生成異構(gòu)1，4-經(jīng)兩次取代的咪唑80。
方案13 方案14繪示適合于合成其他目標(biāo)咪唑衍生物的化學(xué)方法?？稍贑-2處使甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)保護(hù)的咪唑81鋰化(Shapiro等人，(1995)HETEROCYCLES 41215)，且可使其與親電子試劑18a-c反應(yīng)以生成咪唑中間體82。將咪唑中間體82在咪唑的C-4處鋰化，隨后用類型51(或一受到適當(dāng)保護(hù)的形式，諸如經(jīng)甲硅烷基化的衍生物)親電子試劑烷基化及隨后將SEM去保護(hù)，由此可生成咪唑83。
方案14
方案15顯示可如何使用甲苯磺?；谆惽杌飦?lái)制備本發(fā)明咪唑(Vanelle等人，(2000)EUR.J.MED.CHEM.35157；Home等人，(1994)HETEROCYCLES 39139)。可使用一諸如戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martinperiodinane)或草酰氯/二甲基亞砜/三乙胺等適宜試劑將醇17氧化以生成醛85(Swern氧化反應(yīng))。這種氧化反應(yīng)也可采用多種鉻復(fù)合物，包括(例如)重鉻酸吡啶鎓(PDC)、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、三氧化鉻和過釕酸四丙銨。85的Wittig同系化可提供醛86，然后可通過甲苯磺?；谆惽杌飦?lái)轉(zhuǎn)換86以生成中間體87。87和89(通過用溴烷基鄰苯二甲酰亞胺88使醇39烷基化(所后經(jīng)肼解離)或疊氮化物46的還原來(lái)形成)反應(yīng)可生成咪唑77。
方案15
方案16闡述如何能合成本發(fā)明1，3噻唑和1，3噁唑衍生物。可將習(xí)知二溴噻唑和噁唑90a及90b選擇性地在C-2處金屬化并用親電子試劑18a-c烷基化以生成中間體91a和91b(Pinkerton等人，(1972)J.HETEROCILIC CHEMISTRY967)。如果所述陰離子在其與某些親電子試劑反應(yīng)之前展現(xiàn)出任何開環(huán)趨勢(shì)，那么，可在為噁唑陰離子的情形中采用使用氯化鋅的金屬轉(zhuǎn)移?？蓪暹?1金屬化來(lái)形成相應(yīng)的陰離子，所述陰離子可經(jīng)受使用磺酸酯51(或相關(guān)鹵化物)的烷基化以生成最終目標(biāo)物92。重排此方法中親電子試劑的順序會(huì)允許生成異構(gòu)噻唑和噁唑93。
方案16 方案17顯示本發(fā)明2，5經(jīng)兩次取代的呋喃和噻吩衍生物的合成?？墒故惺鄣亩暹秽?4a和二溴噻吩94b單鋰化(Cherioux等人，(2001)ADVANCEDFUNCTIONAL MATERIALS 11305)并用親電子試劑18a-c使其烷基化。可再一次將從此反應(yīng)獲得的單溴中間體鋰化，且隨后用親電子試劑類型51(或51一受到保護(hù)的形式)使其烷基化以生成最終目標(biāo)物95。
方案17
方案18繪示本發(fā)明2，4經(jīng)兩次取代的呋喃和噻吩衍生物的合成。可將市售的呋喃醛96a和已知的噻吩醛96b還原成相應(yīng)的醇，并將所得到的醇轉(zhuǎn)換成一離去基團(tuán)，諸如甲苯磺酸酯97?？梢赃@種方式來(lái)合成及使用替代的磺酸酯和鹵化物。甲苯磺酸酯97可將醇39(或其受到保護(hù)的形式)烷基化，且可將雜芳基溴化物轉(zhuǎn)換成一適宜有機(jī)金屬試劑(通過諸如n-BuLi或i-Pr2Mg/CuCN等試劑來(lái)轉(zhuǎn)換)?？捎糜H電子試劑18a-c將這個(gè)中間體有機(jī)金屬試劑烷基化以生成目標(biāo)物類型98，其中n＝1。如方案顯示，可采用步驟的重排，其涉及還原、硅烷化、鋰化和然后用18a-c初始烷基化。將烷基化產(chǎn)物經(jīng)脫甲硅基作用，隨后為醇的甲苯磺?；丝商峁┮浑S后可用醇39使其烷基化以生成目標(biāo)物98的中間體。簡(jiǎn)單同系化方案(使用方案18中所述的試劑或?yàn)樗鶎兕I(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其他試劑)可將醛96轉(zhuǎn)換成具有更長(zhǎng)的鏈的甲苯磺酸酯，諸如99和100。將這些甲苯磺酸酯應(yīng)用于使用39的烷基化及隨后的金屬-鹵素交換以及使用18a-c的烷基化可生成化合物類型98，其中n＝2和3。應(yīng)了解，可使用類似于方案18中所述的方法來(lái)生成具有更長(zhǎng)的鏈的甲苯磺酸酯，且可使用其他雙官能連接體以生成化合物類型98。
方案18
類似于上述方案18中所采用的化學(xué)方法可轉(zhuǎn)換已知的噻吩醛101(Eras等人，(1984)J.HETEROCYLIC Chem.21215)以生成產(chǎn)物類型104(方案19)。已知的酸102(Wang等人.(1996)TETRAHEDRON LETT.5212137)可通過以下轉(zhuǎn)換成醛103用(例如)硼烷或氫化鋰鋁還原，隨后用(例如)PDC、PCC或另一適宜試劑氧化所得到的羥基甲基中間體。然后可轉(zhuǎn)換醛103以生成化合物類型104。
方案19 方案20闡明本發(fā)明2，5經(jīng)兩次取代的吡咯的合成?？蓪⒔?jīng)BOC保護(hù)的二溴吡咯105鋰化且隨后使其烷基化(Chen等人.(1987)TETRAHEDRON LETT.286025；Chen等人(1992)ORG.SYNTH.70151；和Martina等人，(1991)SYNTHESIS 613)，且使其與親電子試劑18a-c和51(或一受到適當(dāng)保護(hù)的51類似物)反應(yīng)以在最終用TFA去除BOC保護(hù)后生成經(jīng)兩次取代的吡咯類型106。
方案20 方案21顯示本發(fā)明2，4經(jīng)兩次取代的的吡咯的合成?？捎靡贿m宜保護(hù)基團(tuán)(例如，BOC基團(tuán))來(lái)保護(hù)市售的吡咯酯107，并將所述酯官能基水解成相應(yīng)的酸。然后可使用(例如)硼烷將所得到的酸還原成醇以生成一可轉(zhuǎn)換成甲苯磺酸酯108的醇。可用甲苯磺酸酯108半醇39(或39的一受到適當(dāng)保護(hù)的形式，例如，通過用雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺或另一甲硅烷基化試劑使其他羥基硅烷化而形成)烷基化來(lái)生成一中間體溴吡咯。然后可將所述溴吡咯轉(zhuǎn)換成一隨后可與親電子試劑18a-c反應(yīng)的有機(jī)金屬試劑。然后可用TFA將所得到的產(chǎn)物去保護(hù)以生成吡咯109。然后通過類似于方案23中所示的化學(xué)方法使所述醇(其在用硼烷還原衍生自107的酸之后形成)同系化成甲苯磺酸酯110和111。在烷基化方法中使用這些甲苯磺酸酯可生成目標(biāo)物吡咯類型109，其中n＝2和3。
一替代方法是在進(jìn)行甲苯磺?；氨Ｗo(hù)醇官能基，并首先用18a-c對(duì)衍生自鹵代吡咯的有機(jī)金屬化合物進(jìn)行烷基化。例如，可從107來(lái)生成甲硅烷氧基衍生物112，且可用18a-c使衍生自112的有機(jī)金屬衍生物烷基化以生成甲硅烷基醚113。隨后脫甲硅基并轉(zhuǎn)化成甲苯磺酸酯114可提供一可用于與39進(jìn)行烷基化反應(yīng)的親電子試劑。然后一最終的BOC解離可生成吡咯109。應(yīng)了解，可使用類似于下列方案23和其他方案中所示的化學(xué)方法將112的醇前體同系化成能夠經(jīng)甲苯磺酸酯化而用于同醇39(或相關(guān)大環(huán)內(nèi)酯)進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)的其他醇。此外，由113甲硅烷基解離產(chǎn)生的醇可用作這種類型同系化作用的起始材料以生成制備目標(biāo)物109(其中n可變)所需的烷基甲苯磺酸酯(或鹵化物)。
方案21
方案22顯示本發(fā)明異構(gòu)2，4經(jīng)兩次取代的吡咯的合成?？蓪⑹惺鄣倪量┧?15保護(hù)為BOC衍生物，并將酸官能基還原成一醇，然后可對(duì)其加以保護(hù)以生成甲硅烷基醚116。可在吡咯環(huán)的5位置處用正丁基鋰使116去質(zhì)子化，且可用親電子試劑18a-c將這個(gè)陰離子(或自用一適宜金屬進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移獲得的陰離子)烷基化以生成吡咯117。將117脫甲硅基，隨后進(jìn)行甲苯磺?；?、用39烷基化及將TFA將BOC基團(tuán)去保護(hù)，此可生成吡咯119。
方案22 方案23闡明用來(lái)使醇類型39烷基化以生成吡咯119的更長(zhǎng)鏈甲苯磺酸酯類型123和126的合成?？蓪⒂杀Ｗo(hù)115且隨后經(jīng)硼烷還原而獲得的醇120氧化成醛124。醛124與甲氧基甲基三苯基磷烷進(jìn)行Wittig反應(yīng)之后進(jìn)行一酸水解步驟以生成經(jīng)同系化的醛121。還原和甲硅烷基保護(hù)可生成122，然后使其去質(zhì)子化、烷基化且隨后轉(zhuǎn)換成甲苯磺酸酯123。醛124可與甲氧甲?；谆交淄檫M(jìn)行Wittig反應(yīng)。然后將Wittig產(chǎn)物還原成一隨后能夠經(jīng)甲硅烷基化生成125的醇。然后，可使用自122生成119所采用的相同化學(xué)方法來(lái)進(jìn)行125向吡咯119的轉(zhuǎn)換。
方案23 方案24顯示本發(fā)明1，3經(jīng)兩次取代的的吡咯的合成?？蓪?16的BOC基團(tuán)解離掉以生成游離吡咯127。用18a-c將127烷基化(在一適宜有機(jī)溶劑中，諸如DMF)可生成中間體128。3-羥基甲基吡咯的二價(jià)陰離子也可適合于用18a-c烷基化以生成甲硅烷基醚128的游離羥基衍生物。將甲硅烷氧基轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的甲苯磺酸酯，隨后用醇類型39使其烷基化可生成目標(biāo)物N-經(jīng)取代的吡咯129(其中n＝1)。以一類似方式，可將BOC吡咯122和125轉(zhuǎn)換成甲苯磺酸酯130和131?？墒褂眠@些甲苯磺酸酯來(lái)生成吡咯類型129(其中n＝2和3)。應(yīng)了解，能夠制備出可經(jīng)受這種化學(xué)方法以生成吡咯129(其中n＞3)的更長(zhǎng)鏈烷基甲苯磺酸酯(和鹵化物)。
方案24
方案25闡明使用乙內(nèi)酰脲樣基團(tuán)作為如本發(fā)明G基團(tuán)和R1部分之間的5元雜環(huán)連接體。親電子試劑類型18a-c可使衍生自乙內(nèi)酰脲的陰離子烷基化以生成本發(fā)明化合物。例如，3-經(jīng)取代的乙內(nèi)酰脲類型132可購(gòu)得且可用一適宜堿處理以生成相應(yīng)的酰亞胺陰離子?？捎妙愃朴?但不限于)中間體18a-c的親電子試劑使所得到的陰離子烷基化以生成乙內(nèi)酰脲衍生物134?；蛘?，1-經(jīng)取代的乙內(nèi)酰脲類型133可購(gòu)得或制備，且可用堿和親電子試劑處理以生成異構(gòu)乙內(nèi)酰脲衍生物135。應(yīng)了解，這些乙內(nèi)酰脲可(例如)在任選位置以硫代羰基官能基代替所例示的羰基?？赏ㄟ^用Lawesson試劑、元素硫、五硫化磷和其他業(yè)內(nèi)通常用來(lái)進(jìn)行這種轉(zhuǎn)化的試劑處理氧基-乙內(nèi)酰脲來(lái)制備這些化合物。
或者，可通過業(yè)內(nèi)已知的的順序合成步驟來(lái)選擇性合成這些硫代乙內(nèi)酰脲。132和133的R′基團(tuán)可表示一保護(hù)基團(tuán)官能基，例如，芐基、烷氧基芐基、芐氧羰基、叔丁氧基羰基，其與烷基化步驟相容。隨后可將這一保護(hù)基團(tuán)從產(chǎn)物134和135中去除，以生成其中R′基團(tuán)是一氫原子的產(chǎn)物?？赏ㄟ^用堿處理這些中間體且隨后暴露于適宜親電子試劑下來(lái)生成各種目標(biāo)物分子。
方案25
在方案26中繪示合成本發(fā)明乙內(nèi)酰脲衍生物的一更為具體的實(shí)例?？捎靡粶睾陀袡C(jī)堿(例如，氫化鈉，叔丁醇鉀、碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀)來(lái)處理乙內(nèi)酰脲136以生成N-1經(jīng)取代的中間體137。用一堿(例如，氫化鈉、正丁基鋰、雙-三甲基甲硅烷基氨基化鋰或二異丙基氨基化鋰)使137去質(zhì)子，隨后用51(或一受到適當(dāng)保護(hù)的51衍生物)使其烷基化可生成乙內(nèi)酰脲目標(biāo)物類型138。異構(gòu)乙內(nèi)酰脲衍生物類型141可自136通過以下合成首先進(jìn)行N-1位置的對(duì)-甲氧基芐基(PMB)保護(hù)，繼而用18a-c在N-3處進(jìn)行烷基化，以及隨后或用2，3-二氯-3，4-二氰基-苯丙醌(DDQ)或用氫化作用去除PMB基團(tuán)的保護(hù)以生成乙內(nèi)酰脲中間體140。隨后用51將140烷基化可生成化合物141。生成中間體140的另一途徑是通過形成乙內(nèi)酰脲136的二價(jià)陰離子。一當(dāng)量的弱堿可使136的N-1位置去質(zhì)子化。向初始陰離子中添加又一當(dāng)量的強(qiáng)堿(例如，正丁基鋰)可使其再次去質(zhì)子化，這一次在N-3處。烷基化可出現(xiàn)在更具反應(yīng)性的位置(N-3)以再一次生成乙內(nèi)酰脲140。
方案26
可制備包含將5元雜環(huán)連接至大環(huán)內(nèi)酯上的酯部分的本發(fā)明化合物。方案27闡明如何能夠用疊氮化物19處理炔基酯142a或氰基酯142b來(lái)分別生成相應(yīng)的三唑143a或四唑143b。
方案27 方案27中闡明的化學(xué)方法可應(yīng)用于含炔基或氰基酯的大環(huán)內(nèi)酯系統(tǒng)，如方案28中所闡明。此處，用炔基羧酸144a或氰基羧酸144b在溫和酯化條件(使用一諸如DCC、EDC、HOBt等偶聯(lián)劑)下處理6-O-碳霉糖基阿爾奇霉素34a可生成炔基酯145a或氰基酯145b。然后用疊氮化物19處理這些酯通過一環(huán)加成反應(yīng)生成三唑146a或四唑146b。
方案28
或者，包含一將5元雜環(huán)連接至大環(huán)內(nèi)酯上的酯部分的本發(fā)明化合物可通過以下制備首先從一炔基或氰基羧酸形成環(huán)加成產(chǎn)物，隨后用一大環(huán)內(nèi)酯酯化。方案29闡明如何能夠用疊氮化物19處理一炔基羧酸144a或一氰基羧酸144b來(lái)分別生成相應(yīng)得三唑酸147a或四唑酸147b。
方案29 方案29闡明6-O-碳霉糖基阿爾奇霉素34a與羧酸147a或147b在溫和酯化條件(使用一諸如DCC、EDC、HOBt等偶聯(lián)劑)下生成終產(chǎn)物146a或146b的反應(yīng)。
方案30
除前述之外，下列出版物、專利及專利申請(qǐng)案中所揭示的化合物是適合用來(lái)制備本發(fā)明化合物的中間體Tucker，J.A.等人，J.Med.Chem.，1998，41，3727；Gregory，W.A.等人，J.Med.Chem.，1990，33，2569；Genin，M.J.等人，J.Med.Chem.，1998，41，5144；Brickner，SJ.等人，J.Med.Chem.，1996，39，673；Barbachyn，M.R.等人，J.Med.Chem.，1996，39，680；Barbachyn，M.R.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1996，6，1003；Barbachyn，M.R.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1996，6，1009；Grega，K.C.等人，J.Org.Chem.，1995，60，5255；Park，C.-H.等人，J.Med.Chem.，1992，35，1156；Yu，D.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2002，12，857；Weidner-Wells，M.A.等人，Bioorg.Med.Chem.，2002，10，2345；及Cacchi，S.等人，Org.Lett.，2001，3，2539。美國(guó)專利第4,801,600號(hào)；第4,948,801號(hào)；第5,736,545號(hào)；第6,362,189號(hào)；第5,523,403號(hào)；第4,461,773號(hào)；第5,365,751號(hào)；第6,124,334號(hào)；第6,239,152號(hào)；第5,981,528號(hào)；第6,194,441號(hào)；第6,147,197號(hào)；第6,034,069號(hào)；第4,990,602號(hào)；第5,124,269及第6,271,383號(hào)。美國(guó)專利申請(qǐng)案第001/0046992號(hào)2、PCT專利和公開案WO 96/15130；WO 95/14684；WO 99/28317；WO 98/01447；WO 98/01446；WO 97/31917；WO 97/27188；WO 97/10223；WO97/09328；WO 01/46164；WO 01/09107；WO 00/73301；WO 00/21960；WO01/81350；WO 97/30995；WO 99/10342；WO 99/10343；WO 99/64416；WO00/232917及WO 99/64417，歐洲專利第EP 0312000 B1號(hào)；第EP 0359418 A1號(hào)；第EP 00345627號(hào)；第EP 1132392號(hào)及第EP 0738726 A1號(hào)。
4.本發(fā)明化合物的定性通過本文所述方法設(shè)計(jì)、選擇及/或優(yōu)化的化合物，一旦生成就可使用多種為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的分析法來(lái)定性以確定所述化合物是否具有生物活性。例如，所述分子可通過習(xí)用分析法(包括但不限于下面所述的那些分析法)鑒別以確定其是否具有一預(yù)計(jì)活性、結(jié)合活性及/或結(jié)合特異性。
此外，高通量篩選可用來(lái)加速使用這些分析法的分析。結(jié)果，可能很快就會(huì)檢測(cè)出本文所述分子是否具有(例如)作為抗癌、抗細(xì)菌、抗真菌、抗寄生蟲或抗病毒藥劑的活性。同樣，使用業(yè)內(nèi)已知技術(shù)有可能分析出化合物如何與一核糖體或核糖體亞單位相互作用及/或化合物作為蛋白質(zhì)合成調(diào)節(jié)劑(例如，抑制劑)的有效程度。在(例如)Devlin(1998)High Throughput Screening，Marcel Dekker和美國(guó)專利第5,763,263號(hào)中闡述實(shí)施高通量篩選的一般方法。高通量分析可使用一個(gè)或一個(gè)以上不同的分析技術(shù)，包括但不限于，下文所述分析技術(shù)。
(1)表面結(jié)合研究。可使用多種結(jié)合分析法來(lái)檢測(cè)新穎分子的結(jié)合活性。一種方法包括表面等離子共振(SPR)，其可用來(lái)評(píng)估感興趣分子對(duì)于核糖體、核糖體亞單位或其片段的結(jié)合性質(zhì)。
SPR方法可通過產(chǎn)生量子力學(xué)表面等離子來(lái)實(shí)時(shí)測(cè)量?jī)蓚€(gè)或多個(gè)大分子之間的相互作用。有一種裝置(來(lái)自Pharmacia Biosensor，Piscatawy，N.J.的BIAcore生物感受器RTM)可向一金膜(作為一次性生物感受器“芯片”來(lái)提供)和一可由使用者調(diào)節(jié)的緩沖劑室間的界面提供一多色光的聚焦光束。將一100nm厚且由可提供一用來(lái)共價(jià)固定感興趣分析物的基質(zhì)的由羧化葡聚糖構(gòu)成的“水凝膠”連接至金膜上。當(dāng)聚焦光與金膜自由電子云相互作用時(shí)，等離子共振得到增強(qiáng)。所得反射光的光譜中可最優(yōu)形成共振的波長(zhǎng)被消耗。通過將反射的多色光分離成其組份波長(zhǎng)(依靠棱鏡)并測(cè)定消減頻率，BIAcore可建立一可準(zhǔn)確報(bào)告所產(chǎn)生表面等離子共振行為的光學(xué)界面。當(dāng)如上設(shè)計(jì)時(shí)，等離子共振(及因此消耗譜)對(duì)瞬逝場(chǎng)中的質(zhì)量(其大致對(duì)應(yīng)于水凝膠厚度)敏感。如果將相互作用對(duì)中一個(gè)組份固定在水凝膠中且通過緩沖劑室提供相互作用對(duì)參與組份，那么，根據(jù)瞬逝場(chǎng)中質(zhì)量的積聚及其相應(yīng)的等離子共振效應(yīng)(如通過消耗譜所測(cè)量)可實(shí)時(shí)測(cè)量?jī)山M份間的相互作用。這個(gè)系統(tǒng)允許快速且靈敏地實(shí)時(shí)測(cè)量分子相互作用，而不需要標(biāo)記任一組份。
(2)熒光偏振。熒光偏振(FP)是一種易于應(yīng)用于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)-配體或RNA-配體相互作用以推導(dǎo)出兩分子間締合反應(yīng)的IC50和Kd的測(cè)量技術(shù)。在這種技術(shù)中，使感興趣分子之一與一熒光團(tuán)結(jié)合。所述分子通常是系統(tǒng)中的較小分子(在這個(gè)例子中，是感興趣的化合物)。用垂直偏振光來(lái)激發(fā)包含配體-探針結(jié)合物和核糖體二者、核糖體亞單位或其片段的樣品混合物。通過探針熒光團(tuán)來(lái)吸收光，且短時(shí)間后重新發(fā)射光。測(cè)定發(fā)射光的偏振程度。發(fā)射光的偏振依賴于若干因素，但最重要的是溶液粘度和熒光團(tuán)的表觀分子量。在加以適當(dāng)控制的情況下，可使發(fā)射光偏振程度的變化僅依賴于熒光團(tuán)表觀分子量的變化，而熒光團(tuán)表觀分子量的變化又依賴于探針-配體結(jié)合物是游離于溶液中還是結(jié)合至一受體上?；贔P的結(jié)合分析擁有許多重要優(yōu)勢(shì)，包括在真正均一平衡條件下測(cè)量IC50和Kd、分析速度和適宜自動(dòng)化操作，且具有在混濁懸浮液和有色溶液中進(jìn)行篩選的能力。
(3)蛋白質(zhì)合成。除通過前述生物化學(xué)分析鑒定之外本發(fā)明還涵蓋，也可將感興趣化合物定性為一核糖體或核糖體亞單位功能活性的調(diào)節(jié)劑(例如，一蛋白質(zhì)合成的抑制劑)。
此外，可通過以下實(shí)施更為具特異性的蛋白質(zhì)合成抑制分析將化合物投藥給一完整有機(jī)體、組織、器官、細(xì)胞器、細(xì)胞、一細(xì)胞或亞細(xì)胞抽提物或一經(jīng)純化的核糖體制備物，并通過測(cè)定(例如)其抑制蛋白質(zhì)合成的抑制常數(shù)(IC50)來(lái)觀察其藥理學(xué)和抑制性質(zhì)。可實(shí)施3H亮氨酸或35S甲硫氨酸的并入或類似實(shí)驗(yàn)來(lái)研究蛋白質(zhì)合成活性。在感興趣分子存在下細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成數(shù)量或速率的變化表明所述分子是一蛋白質(zhì)合成調(diào)節(jié)劑。蛋白質(zhì)合成速率或數(shù)量的降低表明所述分子是一蛋白質(zhì)合成抑制劑。
此外，可在細(xì)胞水平上分析化合物的抗增殖或抗感染性質(zhì)。例如，在目標(biāo)有機(jī)體是一微生物的情況下，可通過使感興趣微生物生長(zhǎng)在或含或缺乏所述化合物的培養(yǎng)基中來(lái)分析感興趣化合物的活性。生長(zhǎng)抑制表明所述分子可擔(dān)當(dāng)一蛋白質(zhì)合成抑制劑。更具體而言，感興趣化合物抗細(xì)菌病原體的活性可通過所述化合物抑制所規(guī)定人類病原體株系生長(zhǎng)的能力來(lái)展示。就此目的而言，可將一組細(xì)菌菌株聚集在一起以包括多種目標(biāo)病原體種類，一些包含已定性的抗性機(jī)制。使用這樣一組有機(jī)體可允許測(cè)定結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系，其不僅論及效能和范圍同時(shí)目的在于消除抗性機(jī)制。所述分析可根據(jù)如由美國(guó)國(guó)家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS))準(zhǔn)則(NCCLS.M7-A5-Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria That Grow Aerobically；已批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)第5版.NCCLS文件M100-S12/M7(ISBN 1-56238-394-9))公布的習(xí)用方法在微量滴定盤中實(shí)施。
5.配方和投藥本發(fā)明化合物可用于預(yù)防或治療多種的人類或其他動(dòng)物病癥，包括(例如)細(xì)菌感染、真菌感染、病毒感染、寄生蟲病及癌癥。本發(fā)明涵蓋，一旦經(jīng)鑒定，可在使用前將本發(fā)明活性分子納入至任何適宜載劑中?；钚苑肿觿┝?、投藥方式和適宜載劑的使用將視預(yù)期接受者和目標(biāo)有機(jī)體而定。用于牲畜醫(yī)療應(yīng)用和人類醫(yī)療應(yīng)用二者的本發(fā)明化合物的配方通常包含與一醫(yī)藥上可接受載劑結(jié)合在一起的這些化合物。
所述載劑從與配方其他成份相容及對(duì)接受者無(wú)害的意義而言必須是“可接受的”。就此而言，醫(yī)藥上可接受的載劑擬包括與醫(yī)藥投藥相容的任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、包膜、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等等。這些介質(zhì)和試劑用于醫(yī)藥活性物質(zhì)中的應(yīng)用為業(yè)內(nèi)已知。除非其與活性化合物不相容，否則任何習(xí)用介質(zhì)或試劑在所述組合物中的應(yīng)用均涵蓋在本發(fā)明中。也可將輔助活性化合物(根據(jù)本發(fā)明鑒定或設(shè)計(jì)者及/或業(yè)內(nèi)已知者)納入至所述組合物中。配方可方便地呈劑量單元形式，且可通過藥劑學(xué)/微生物學(xué)技術(shù)中熟知的的任何方法來(lái)制備。一般而言，一些配方可通過使化合物與一液體載劑或一微細(xì)固體載劑或二者結(jié)合在一起且隨后(如果必要)使產(chǎn)品形成期望的配方來(lái)制備。
應(yīng)該將本發(fā)明醫(yī)藥組合物調(diào)配成與其預(yù)期投藥途徑相容的形式。投藥途徑的實(shí)例包括口服或腸道外投藥，例如靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、吸入、經(jīng)皮(局部)、經(jīng)粘膜和直腸投藥。用于腸道外、皮內(nèi)或皮下投藥的溶液或懸浮液可包括下列組份一無(wú)菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細(xì)菌劑，諸如芐基醇或?qū)ρ醣郊姿峒柞?；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；鰲合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩沖劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽和用于調(diào)整滲透壓的試劑，諸如氯化鈉或葡萄糖。可用諸如鹽酸或氫氧化鈉等酸或堿來(lái)調(diào)節(jié)pH值。
用于口服或腸道外投藥的有用溶液可通過醫(yī)藥技術(shù)中熟知的任何方法來(lái)制備，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，(Gennaro，A.編輯)，Mack Pub.，(1990)中所述方法。用于腸道外投藥的配方也可包括用于口腔投藥的甘膽酸鹽、用于直腸投藥的甲氧基水楊酸鹽或用于陰道投藥的檸檬酸。腸道外制劑可封裝于由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。用于直腸投藥的栓劑也可通過將藥物與一非刺激性賦形劑(諸如可可油、其他甘油脂或在室溫為固體且在體溫下為液體的其他組合物)混合來(lái)制備。配方也可包括(例如)諸如聚乙二醇等聚亞烷基二醇、植物來(lái)源的油和氫化萘。用于直接投藥的配方可包括甘油和其他具有高粘度的組合物。其他可能用于這些藥物的腸道外載劑包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入的灌注系統(tǒng)和脂質(zhì)體。用于吸入投藥的配方可包含(例如)乳糖作為賦形劑，或可係用于以鼻滴液形式投藥的油性溶液、或含有(例如)聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽和脫氧膽酸鹽的水性溶液、或呈以鼻內(nèi)方式投藥的凝膠形式。滯留型灌腸劑也用于直腸遞送。
適合于口服投藥的本發(fā)明配方可以是下列形式離散單元，諸如膠囊、明膠膠囊、藥囊、錠劑、糖錠或菱形錠劑(各含一預(yù)定量的藥物)；粉劑或顆粒組合物；存于一水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；或水包油乳液或油包水乳液。藥物也可以推注劑、干藥糖劑或膏糊的形式來(lái)投藥。錠劑可通過壓制或模制藥物(視需要與一個(gè)或一個(gè)以上附屬成份一起)來(lái)制備。壓制錠劑可通過在一適宜機(jī)器中壓縮呈一自由流動(dòng)形式(諸如粉劑或顆粒劑)的藥物(視需要用一粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合)來(lái)制備。模制錠劑可通過在一適宜機(jī)器中模制一用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕的粉劑化藥物與適宜載劑的混合物來(lái)制備。
口服組合物通常包括一惰性稀釋劑或一可食用載劑。就口服治療投藥目的而言，可將活性化合物與賦形劑合并。使用一流體載劑制備的可用作一漱口劑的口服組合物于所述流體載劑包括所述化合物，其口服投藥，嗽口并吐出或吞咽下去。醫(yī)藥上相容的粘結(jié)劑及/或輔助物質(zhì)可作為組合物的一部份包括在其中。錠劑、丸劑、膠囊、糖錠等等可包含任一下列成份或一具類似性質(zhì)的化合物一粘結(jié)劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；一賦形劑，諸如淀粉或乳糖；一崩解劑，諸如海藻酸、淀粉羥基乙酸鈉或玉米淀粉；一潤(rùn)滑劑，諸如硬脂酸鎂或Sterotes；一滑動(dòng)劑，諸如膠狀二氧化硅；一甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或一矯味劑，諸如薄荷、水楊酸甲酯或橙味矯味劑。
適合于注射用的醫(yī)藥組合物包括無(wú)菌水性溶液(其中為水溶性)或分散液以及用于臨時(shí)制備無(wú)菌可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉劑。對(duì)于靜脈內(nèi)投藥，適宜載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸緩沖鹽溶液(PBS)。其在制造和貯藏條件下應(yīng)保持穩(wěn)定，且應(yīng)得到保護(hù)而免受諸如細(xì)菌和真菌等微生物污染作用的損害。載劑可以是一含(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)及其適宜混合物的溶劑或分散介質(zhì)。適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性可通過(例如)使用一諸如卵磷脂等包膜、在分散劑情形中通過保持所需粒徑以及通過使用表面活性劑來(lái)保持。在許多情形中，在組合物中優(yōu)選包括等滲劑，例如，糖、諸如甘露醇、山梨醇等多元醇、氯化鈉?？赏ㄟ^在組合物中包括一可使吸收延遲的試劑(例如，單硬脂酸鋁和明膠)來(lái)實(shí)現(xiàn)可注射組合物的延長(zhǎng)吸收。
無(wú)菌可注射溶液可通過以下制備將活性化合物以一所需量納入至一具有上述列舉成份中的一種或其組合的適宜溶劑中，(如果需要)隨后進(jìn)行過濾滅菌。一般而言，分散液可通過將活性化合物納入至一包含基本分散介質(zhì)和來(lái)自上述列舉者的所需其他成份的無(wú)菌載劑中來(lái)制備。在為用于制備無(wú)菌可注射溶液的無(wú)菌粉劑的情況下，制備方法包括真空干燥和冷凍干燥，此可自所述粉劑先前經(jīng)過濾滅菌的溶液來(lái)生成活性成份加任何其他期望成份的粉劑。
適合于關(guān)節(jié)內(nèi)投藥的配方可以是可呈微晶形式的藥物的一無(wú)菌水性制劑形式，例如，呈一水性微晶懸浮液形式。脂質(zhì)體配方或生物可降解聚合物系統(tǒng)也可用來(lái)將藥物呈現(xiàn)為用于關(guān)節(jié)內(nèi)和眼部投藥二者。
適合于局部(包括眼部治療)投藥的配方包括液體或半液體制劑，諸如擦劑、洗劑、凝膠、涂劑、水包油或油包水乳液，諸如乳霜、軟膏或膏糊；或溶液或懸浮液，諸如滴液。用于局部投藥至皮膚表面的配方可通過用一皮膚學(xué)上可接受的載劑分散藥物來(lái)制備，諸如一洗劑、乳霜、軟膏或皂劑。特別有用的載劑是能夠在皮膚表面形成膜或?qū)右允雇端幘植炕⒁种埔苿?dòng)的載劑。就局部投藥至內(nèi)部組織表面而言，可將試劑分配在一液體組織粘著劑或習(xí)知可增強(qiáng)一組織表面吸收的其他物質(zhì)。例如，可使用羥基丙基纖維素或纖維蛋白原/凝血酶溶液來(lái)產(chǎn)生有利效果?；蛘?，可使用諸如含果膠的配方等組織涂布溶液。
對(duì)于吸入治療，可使用利用噴霧罐、噴霧器或霧化器來(lái)分散的吸入粉劑(自推進(jìn)或噴霧配方)。這些配方可呈自一粉劑吸入裝置以肺部投藥的細(xì)粉劑形式或呈自推進(jìn)的粉劑分散配方形式。如果是自推進(jìn)溶液和噴霧配方，那么所述效果可通過選擇具有期望噴霧性質(zhì)(即能夠產(chǎn)生具有期望粒徑的噴霧)的閥或通過以受控粒徑將活性成份作為懸浮粉劑并入來(lái)達(dá)成。對(duì)于通過吸入投藥而言，化合物也可以氣溶膠形式從加壓容器或包含適宜推進(jìn)劑(例如，諸如二氧化碳等氣體)的分配器或一噴霧器來(lái)遞送。
也可通過經(jīng)粘膜或經(jīng)皮方式來(lái)進(jìn)行全身性投藥。對(duì)于經(jīng)粘膜或經(jīng)皮投藥而言，在配方中使用與擬透過的障壁相適應(yīng)的滲透劑。這些滲透劑通常在業(yè)內(nèi)已知，并且對(duì)于經(jīng)粘膜投藥包括(例如)洗滌劑和膽汁鹽。經(jīng)粘膜投藥可通過使用鼻噴霧劑或栓劑來(lái)達(dá)成。對(duì)于經(jīng)皮投藥，通常將活性化合物調(diào)配成業(yè)內(nèi)通常習(xí)知的軟膏、油膏、凝膠或乳霜。
可將活性化合物與能夠保護(hù)化合物使其免于從體內(nèi)快速排泄的載劑一起制備，諸如緩釋配方，包括植入物和微囊遞送系統(tǒng)?？墒褂蒙锟山到?、生物相容聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐類、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯及聚乳酸。用于制備這些配方的方法為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所顯見。脂質(zhì)體懸浮液也可用作醫(yī)藥上可接受的載劑。這些可根據(jù)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備，例如，如美國(guó)專利第4,522,811號(hào)中所述方法。
口服或腸道外組合物可調(diào)配為劑量單元形式以便于投藥并保持劑量一致性。劑量單元形式是指適合作為單位劑量用于擬治療患者的物理上離散的單元；各單元包含經(jīng)計(jì)算可結(jié)合所需醫(yī)藥載劑而產(chǎn)生期望療效的預(yù)定量的活性化合物。關(guān)于本發(fā)明劑量單元形式的具體要求受以下因素控制并直接取決于以下因素活性化合物的特性和擬達(dá)成的特定療效，以及配制這一活性化合物用于個(gè)體治療的技術(shù)中的固有限制。此外，可通過定期濃注來(lái)投藥或可通過從外部?jī)?chǔ)器(例如，靜脈袋)經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或腹膜腔內(nèi)投藥來(lái)進(jìn)行更為連續(xù)的投藥。
在期望附著至組織表面的情況下，所述組合物可包括分散在纖維蛋白原-凝血酶組合物或其他生物粘結(jié)劑中的藥物。于是可將所述化合物涂敷、噴涂或以其他方式投藥到所期望的組織表面。或者，可將藥物調(diào)配為(例如)以治療有效量(例如，可向目標(biāo)組織提供適宜濃度藥物的量)以足以引發(fā)期望效應(yīng)的時(shí)間來(lái)腸道外或口服投藥給人類或其他哺乳動(dòng)物。
在擬將活性化合物用作一移植手術(shù)的一部分的情況下，可在將組織或器官?gòu)墓w中移除之前向待移植的活組織或器官中提供所述化合物?？蓪⒒衔锾峁┙o供體宿主?；蛘呋蛄硗獾兀坏墓w中移除，可將器官或活組織置于含所述活性化合物的保存溶液中。在所有情況下，可使用本文所述及/或業(yè)內(nèi)已知的任何方法和配方將活性化合物直接投藥給所期望的組織(如通過向組織注射)或可全身性地提供(或通過口服或腸道外投藥)。在所述藥物構(gòu)成組織或器官保存溶液的一部分的情況下，可使用任何市售保存溶液來(lái)產(chǎn)生有利效果。例如，業(yè)內(nèi)已知的可用溶液包括Collins溶液、Wisconsin溶液、Belzer溶液、Eurocollins溶液及乳酸化林格(Ringer’s)溶液。
可將如通過本文所述方法鑒定或設(shè)計(jì)的活性化合物投藥給個(gè)體以治療病癥(預(yù)防或治療)。結(jié)合這種治療，可對(duì)藥物基因組學(xué)(即個(gè)體基因型和所述個(gè)體對(duì)于一外源化合物或藥物的反應(yīng)二者間關(guān)系的研究)加以評(píng)價(jià)。治療劑代謝方面的差異可通過改變藥理活性藥物劑量和血液濃度間的關(guān)系而導(dǎo)致嚴(yán)重毒性或治療失敗。因此，內(nèi)科醫(yī)師或臨床醫(yī)師會(huì)考慮在確定是否投藥一藥物以及調(diào)整用所述藥物進(jìn)行治療的劑量及/或治療方案時(shí)將考慮應(yīng)用在相關(guān)藥理學(xué)研究中獲得的知識(shí)。
在用來(lái)治療或抗擊哺乳動(dòng)物中細(xì)菌感染的治療使用中，可將化合物或其醫(yī)藥組合物以口服、腸道外及/或局部方式以一可獲得并維持一濃度(即，在進(jìn)行治療的動(dòng)物體內(nèi)可有效抵抗微生物的活性組份數(shù)量或血液水平或組織水平)的劑量來(lái)投藥。應(yīng)了解，術(shù)語(yǔ)“有效量”表示本發(fā)明化合物以一足以引起生物活性(例如，抗微生物活性、抗真菌活性、抗病毒活性、抗寄生蟲活性及/或抗增殖活性)的量存在于接受者內(nèi)或其上。一般而言，一活性組份劑量的有效量在自每天每千克體重約0.1至約100且更優(yōu)選地自約1.0至約50mg范圍內(nèi)。所投藥量也可能會(huì)取決于諸如擬治療疾病或適應(yīng)癥的類型和程度、特定患者的整體健康狀況、所遞送化合物的相對(duì)生物功效、藥物的配方、配方中賦形劑的存在和類型以及投藥途徑等變量。同樣，應(yīng)了解，所投藥的初始劑量可增加至超過上述上限水平以便快速達(dá)成期望的血液水平或組織水平，或初始劑量可小于最適宜量且日劑量在療程期間急劇增加，此視特定情況而定。如果需要，那么日劑量也可分為多個(gè)劑量來(lái)投藥，例如，每日兩次到四次。
6.實(shí)例在一Bruker Avance 300或Avance 500波譜儀或在某些情形中在一GE-Nicolet 300波譜儀上獲得核磁共振(NMR)波譜。除非另有說明，否則常用反應(yīng)溶劑或是高效液相色譜(HPLC)級(jí)或是美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)(American ChemicalSociety，簡(jiǎn)稱ACS)級(jí)，且當(dāng)從廠商處購(gòu)買時(shí)為無(wú)水形式。除非另有說明，否則，“層析法”或“通過硅膠純化”指使用硅膠(EM Merck，Silica Gel 60，230至400目)的快速柱層析法。
實(shí)例1化合物208的合成 阿爾奇霉素-3′-N-氧化物201的合成將阿爾奇霉素200(50g，66.8mmol)溶解在足夠熱的丙酮中以制備150mL溶液。在添加40ml 30％w/w H2O2水溶液之前將此溶液冷卻至環(huán)境溫度。在輕度溫升之后，將溶液冷卻至環(huán)境溫度并攪拌3.5h。用CH2Cl2將反應(yīng)混合物稀釋成2L，且將所得到的明膠狀混合物劇烈攪拌1h以生成一混濁懸浮液。用一飽和NaHCO3水溶液和10％w/v Na2S2O3水溶液的5∶1混合物(2×600mL)和鹽水(1×800mL)洗滌這個(gè)懸浮液。將水性洗液合并，并用2N KOH將pH值調(diào)整到12，且隨后進(jìn)一步用CH2Cl2(3×300mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)由K2CO3干燥，過濾，并在真空中濃縮。隨著萃取物體積減少，開始形成晶體；當(dāng)萃取物總體積降至700mL時(shí)，將溶液置于一塞好的燒瓶中并在室溫下保存過夜。通過真空過濾來(lái)收集固體，用冷乙醚漂洗，并在真空下干燥以生成34g白色針樣晶體。如前所述處理濾液以生成兩批額外的結(jié)晶產(chǎn)物201，總產(chǎn)量為51g(66.7mmol 99％)。1HNMR(300MHz，CDCl3，部分)δ5.06(d，J＝4Hz，1H)，4.69(d，J＝9Hz，1H)，4.53(d，J＝7Hz，1H)，4.27(d，J＝3Hz，1H)，4.11-4.02(m，1H)，3.75(dd，J＝10，7Hz，1H)，3.68(s，1H)，3.62(d，J＝7Hz，1H)，3.46-3.39(m，1H)，3.37(s，3H)，3.20(s，6H)，3.04(d，J＝9Hz，1H)3.07-2.99(m，1H)，2.81-2.70(m，2H)，2.48(d，J＝11Hz，1H)，2.42-2.25(m，2H)，2.15-1.84(m，2H)，1.78(d，J＝15Hz，1H)，1.56(dd，J＝15，5Hz，1H)，1.54-1.40(m，1H)，1.29(d，J＝6Hz，3H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H)，1.18(d，J＝7Hz，3H)，0.91(t，J＝5Hz，3H)，0.86(t，J＝7Hz，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)δ178.6，102.5，94.9，78.4，78.1，77.8，76.4，74.3，73.4，72.9，72.5，66.9，65.5，59.1，52.0，49.7，45.2，41.8，36.5，34.9，27.5，26.7.，22.1，21.6，21.3，18.5，16.5，15.0，11.2，9.0，7.4。LCMS(ESI)m/z765.6(M+H)+。
3′脫二甲氨基-4′-脫氫-阿爾奇霉素202的合成將阿爾奇霉素-3′-N-氧化物201(35g，45.8mmol)裝入一300mL的梨形回收燒瓶中并置于一旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上。將壓力降至0.5托，且使燒瓶在油浴上緩慢旋轉(zhuǎn)，同時(shí)使溫度逐漸升高至175℃。在此溫度下，將混合物在真空下保持1.5h，然后冷卻至室溫并用氬氣沖洗。將所得到的棕褐色固體溶解在800mL沸騰的乙腈中。使溶液緩慢冷卻至室溫，且隨后將其置于-20℃冷凍器中過夜。通過真空過濾來(lái)收集固體并用冷乙腈洗滌以生成19.1g灰白色晶體202。濃縮濾液并同上來(lái)處理殘留物以生成兩批額外的202產(chǎn)物，總產(chǎn)量達(dá)27.7g(39.4mmol，86％)。1HNMR(300MHz，CDCl3，部分)δ5.70-5.49(m，2H)，4.95(d，J＝4Hz，1H)，4.64(dd，J＝10，2Hz，1H)，4.51(d，J＝7Hz，1H)，4.40-4.29(m，1H)，4.25(dd，J＝7，2Hz，1H)，4.18-4.05(m，2H)，3.68(d，J＝6Hz，1H)，3.65-3.59(m，2H)，3.28(s，3H)，3.03(dd，J＝9，11Hz，1H)，2.85(p，J＝7Hz，1H)，2.74(q，J＝7Hz，1H)，2.64(bs，1H)，2.55-2.40(m，3H)，2.35(s，3H)，2.30(d，J＝15Hz，1H)，2.11-1.83(m，5H)，1.55(dd，J＝10，4Hz，1H)，1.55-1.45(m，1H)，1.37(bs，3H)，1.30(d，J＝6Hz，1H)，1.24(s，3H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H)，1.10，(d，J＝8Hz，1H)，1.07(s，3H)，1.00(d，J＝7Hz，3H)，0.91(d，J＝7Hz，3H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)δ176.3，130.3，124.5，100.8，94.0，83.4，77.7，76.1，75.9，75.6，73.2，72.5，71.7，71.2，68.3，68.2，67.0，63.6，60.1，47.5，43.1，40.6，38.6，34.8，33.1，25.3，24.9，20.0，19.7，19.1，16.2，14.4，13.9，9.36，7.9，5.8。LCMS(ESI)m/z 704.5(M+H)+。
3′脫二甲氨基-4′-脫氫-3′，4′-環(huán)氧-9′N-氧代-阿爾奇霉素203的合成將mCPBA(20.4g，89mmol)添加至一202(25.0g，35.5mmol于100mL中)的甲醇溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌14h，此時(shí)添加一額外的10gmCPBA部分。將溶液再攪拌4h，然后用1200mL CH2Cl2稀釋并用飽和NaHCO3水溶液(2×500mL)和鹽水(1×500mL)洗滌。用CH2Cl2(2×500mL)反萃取水性洗液。將合并的有機(jī)萃取物在K2CO3上干燥，經(jīng)過濾并濃縮以生成一白色泡沫(30.7g)，可通過硅膠層析法(用于MeOH/CH2Cl2中的7.5％2N NH3洗提的125mm×6″柱)對(duì)其進(jìn)行純化以生成白色固體狀化合物203(25.7g，35.0mmol，98％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.10(d，J＝4Hz，1H)，5.03(dd，J＝8，4Hz，1H)，4.41(d，J＝7Hz，1H)，4.38(d，J＝3Hz，1H)，4.22(bs，1H)，4.11(d，J＝11Hz，1H)，4.04-3.92(m，1H)，3.52(d，J＝8Hz，1H)，3.48-3.23(m，4H)，3.34(s，3H)，3.10(d，J＝9Hz，1H)，2.99(t，/＝10Hz，1H)，2.88(bs，3H)，2.72-2.60(m，2H)，2.58(dd，/＝4，7Hz，1H)，2.54-2.42(m，3H)，2.31(d，J＝15Hz，1H)，2.29(d，J＝10Hz，1H)，2.08-1.80(m，2H)，1.57(d，J＝7Hz，1H)，1.54-1.38(m，3H)，1.37(s，3H)，1.28(d，J＝6Hz，3H)，1.26(d，J＝6Hz，3H)，1.23，(s，3H)，1.18-1.10(m，6H)，1.04(s，3H)，0.96(d，J＝6Hz，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)。LCMS(ESI)m/z 119.6(M+H)+。
3′β-疊氮基-4′α-羥基-9′N-氧代-3′-脫二甲氨基-阿爾奇霉素204的合成將環(huán)氧化物203(20.0g，27.2mmol)溶解在88mL的10∶1 DMSO-H2O中，其中添加有NaN3(17.7g，270mmol)和Mg(ClO4)·8H2O(13.5g，40.8mmol)。將混合物在85℃氬氣下攪拌16h，然后冷卻至室溫并倒入飽和NaHCO3水溶液(1L)中并用CH2Cl2(5×500mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)由K2CO3干燥，過濾并濃縮以生成一白色泡沫(29g)。將這種物質(zhì)溶解在熱CH3CN(1.2L)中并將其在室溫下靜置過夜。從溶液中過濾出固體并用額外的CH3CN沖洗。通過NMR和x-射線分析來(lái)確認(rèn)如此得到的8.7g結(jié)晶固體為通過在所述環(huán)氧化物4′碳處加入疊氮化物而生成的純3′α-羥基-4′β-疊氮基-9’N-氧代-3′-脫二甲氨基-阿爾奇霉素。將母液濃縮并將殘留物再一次溶解在沸騰的CH3CN中，自其中可獲得呈純凈形式的又一批3.0g非期望的異構(gòu)體。將目前富集含期望的產(chǎn)物204的母液濃縮并通過硅膠層析法(用于MeOH/CH2Cl2中的0至8％2N NH3洗提的50mm×8″柱)純化殘留物以生成額外的2.9g較早洗提的4′β疊氮化物以及標(biāo)題化合物204(6.5g，8.3mmol，31％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ5.01(d，J＝4Hz，1H)，4.95(dd，J＝8，4Hz，1H)，4.40(d，J＝7Hz，1H)，4.31(d，J＝4Hz，1H)，4.15(bs，1H)，4.05(d，J＝12Hz，1H)，3.97(d，/＝7Hz，1H)，3.92(dd，J-9，3Hz，1H)，3.66(d，J＝7Hz，1H)，3.35(bs，1H)，3.35-3.31(m，1H)，3.25(s，3H)，3.23-3.15(m，1H)，3.05(d，J＝4Hz，1H)，2.91(t，J＝7Hz，1H)，2.81(bs，3H)，2.63(bs，1H)，2.56-2.36(m，4H)，2.33-2.26(m，1H)，2.23(d，J＝15Hz，1H)，1.98-1.73(m，2H)，1.48(d，J＝7Hz，1H)，1.45-1.27(m，4H)，1.25(s，3H)，1.23(d，J＝7Hz，3H)，1.17，(d，J＝6Hz，1H)，1.13(s，3H)，1.07(d，J＝7Hz，3H)，1.05(d，J＝6Hz，3H)，0.99(s，3H)，0.89(d，J＝7Hz，3H)，0.82(t，J＝7Hz，3H)。13CNMR(100MHz，CDCl3)δ177.7，99.6，94.5，83.6，78.2，77.5，76.7，74.8，74.5，73.9，72.8，70.9，69.4，68.0，65.0，59.2，55.9，52.3，49.2，46.0，43.8，40.6，34.8，30.9，27.0，25.2，22.8，22.5，21.7，18.8，17.8，16.6，14.9，11.7，9.9，9.2。LCMS(ESI)m/z 736.6(M+H)+。
4′α-羥基-阿爾奇霉素205的合成將204的乙醇溶液(1.73g，2.22mmol于20mL中)和20％碳載鈀(0.14g，含50％H2O)裝入厚壁壓力管中。將反應(yīng)混合物在H2氣氛(15psig)和室溫下攪拌14h，此時(shí)添加2mL 37％的CH2O水溶液、1mL HCO2H和額外的50mg碳載鈀。將氫氣壓力增加到30psig并繼續(xù)攪拌24h。此時(shí)添加額外的100mgPd料并將H2壓力增加到90psig。在此壓力下維持額外24h之后，用氬氣吹掃反應(yīng)混合物，將其過濾，用100mL甲苯稀釋，并在真空中濃縮以生成1.9g無(wú)色玻璃狀產(chǎn)物。通過硅膠層析法(用于MeOH/CH2Cl2中的7％2N NH3洗提的25mm×6″柱)來(lái)純化粗制產(chǎn)物以生成白色固體狀化合物205(0.78g，1.0mmol，45％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.92(d，J＝4Hz，1H)，4.61(dd，J＝10，2Hz，1H)，4.42(d，J＝7Hz，1H)，4.18(dd，J＝7，2Hz，1H)，4.11-4.02(m，1H)，3.65-3.60(m，2H)，3.57(dd，J＝10，7Hz，1H)，3.33-3.23(m，1H)，3.28(s，3H)，3.05-2.95(m，2H)，2.86-2.62(m，3H)，2.52-2.38(m，2H)，2.47(s，6H)，2.35-2.27(m，2H)，2.32(s，3H)，2.10-2.62(m，5H)，1.55(dd，J＝15，5Hz，1H)，1.52-1.40(m，1H)，1.34(s，3H)，1.32(d，J＝7Hz，1H)，1.28(d，J＝6Hz 3H)，1.22(s，3H)，1.19(d，J＝6Hz，3H)，1.09(d，J＝6Hz，3H)，1.04，(s，3H)，0.97(d，J＝7Hz，3H)，0.90(d，J＝6Hz，3H)，0.0.88(t，J＝1Hz，3H)。LCMS(ESI)m/z 765.5(M+H)+。
4′α-炔丙基氧基-阿爾奇霉素206的合成將1mL 50％w/w KOH(水溶液)和20mg Bu4N+Br-添加至500mg 205(0.65mmol)和200μL炔丙基溴化物(2.0mmol)溶于CH2Cl2(5mL)的溶液中。將此混合物在室溫下劇烈攪拌4h，然后額外添加炔丙基溴化物(100uL)和Bu4N+Br-(20mg)。再攪拌2h后，用CH2Cl2(100mL)和水(50mL)稀釋反應(yīng)混合物。分離水性層并用CH2Cl2(2×50mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物在K2CO3上干燥，過濾并濃縮以生成520mg的灰白色泡沫。粗制產(chǎn)物包含起始材料、單-烷基化產(chǎn)物(4″-炔丙基氧基-4′α-羥基-阿爾奇霉素和2′-炔丙基氧基-4′α-羥基-阿爾奇霉素連同所期望的產(chǎn)物)和少量雙-烷基化產(chǎn)物的混合物。通過制備型薄層層析法(用于MeOH/CH2Cl2中的7.5％2N NH3使板顯色)來(lái)回收期望的產(chǎn)物以生成白色固體狀化合物206(48mg，60μmol，9.1％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.95(d，J＝4Hz，1H)，4.60(dd，J＝10，2Hz，1H)，4.42(d，J＝7Hz，1H)，4.38-4.33(m，2H)，4.29(m，1H)，4.23(dd，J＝6，2Hz，1H)，4.05-3.96(m，1H)，3.65-3.58(m，2H)，3.35-3.25(m，1H)，3.28(s，3H)，3.18(t，J＝9Hz，1H)，2.99(d，J＝9Hz，3H)，2.87-2.75(m，1H)，2.73-2.60(m，1H)，2.2.54-2.45(m，1H)，2.48(t，J＝2Hz，1H)，2.35-2.20(m，2H)，2.32(s，3H)，2.10-1.80(m，4H)，1.75(d，J＝15Hz，1H)，1.55(dd，J＝15，4Hz，1H)，1.55-1.40(m，1H)1.34-1.15(m，18H)，1.08(d，J＝6Hz，3H)，1.04，(s，3H)，1.01(d，J＝7Hz，3H)，0.92-0.81(m，6H)。LCMS(ESI)m/z 803.5(M+H)+。
化合物208的合成將炔206(24mg，30μmol)、疊氮化物207(14mg，60μmol)和THF(300μL)裝入一1打蘭微量瓶中。通過交替地暴露于高真空下和用氬氣沖洗來(lái)除去溶液中的氣體。添加CuI并將反應(yīng)物在室溫下攪拌3h。將全部反應(yīng)混合物上樣至一制備型薄層層析板上并用于MeOH/CH2Cl2中的5％2N NH3洗提兩次以生成白色固體狀化合物208(18mg，17μmol，58％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(bs，1H)，7.35-7.20(m，2H)，7.10-7.0(m，1H)，6.82-6.73(td，J＝8，2Hz，1H)，5.10-4.55(m，6H)，4.42(d，J＝7Hz，1H)，4.2-3.7(m，5H)，3.65-3.50(m，2H)，3.31-3.15(m，2H)，3.25(s，3H)，2.95(t，J＝10Hz，1H)，2.79-2.60(m，2H)，2.45(bs，6H)，2.28(bs，3H)，2.15-1.75(m，3H)，1.75(d，J＝15Hz，1H)，1.49，(dd，J＝15，4Hz，1H)，1.45-1.32(m，1H)，1.30-1.10(m，15H)，1.06(d，J＝6Hz，.3H)，0.9-0.78(m，6H)。LCMS(ESI)m/z 520.4(M+2H)2+，1040.6(M+H)+。
實(shí)例2化合物210的合成 化合物209的合成將一4′α-羥基-阿爾奇霉素205(50mg，0.066mmol)、4-戊炔酸(6.4mg，0.066mmol)和二環(huán)己基碳化二亞胺(14.8mg，0.072mmol)溶于CH2Cl2(1.5ml)的溶液在環(huán)境溫度下攪拌7h。將溶液通過一棉塞過濾，濃縮并于硅膠上通過快速層析法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝20∶1∶0.05)來(lái)純化以生成35mg 209。LCMS(ESI)m/z 423.4(M+2H)2+，845.6(M+H)+。
化合物210的合成向一化合物209(29mg，0.034mmol)、疊氮化物207(9.7mg，0.041)和CuI(3.27mg，0.017mmol)的混合物中添加THF(3mL)和Hunig堿(0.050mL)。用氬氣使溶液脫氣，并將所得到的混合物在氬氣氣氛和環(huán)境溫度下攪拌1h。添加另一部分疊氮化物207(9.7mg，0.041mmol)并將反應(yīng)混合物額外攪拌1h。將反應(yīng)混合物倒入含NH4OH(3mL)的NH4Cl(25mL)飽和溶液溶液中并攪拌10分鐘。用CH2Cl2(3×50mL)萃取所得到的混合物，干燥(無(wú)水Na2SO4)，濃縮并于硅膠上通過快速層析法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH＝20∶1∶0.05)來(lái)純化以生成15mg化合物210。LCMS(ESI)m/z 541.5(M+2H)2+，1081.8(M+H)+。
以引用方式并入本文提及的各個(gè)專利文件和科技文獻(xiàn)的整個(gè)揭示內(nèi)容實(shí)際上以引用方式并入本文中。
等效物本發(fā)明可以其他具體形式體現(xiàn)，此并不偏離其精神或基本特征。因此，應(yīng)將上述實(shí)施例的各個(gè)方面視為闡釋性而非限制本文所述的本發(fā)明。因此，本發(fā)明范圍由隨附權(quán)利要求書而非由上述說明書指定，并且，本發(fā)明意欲涵蓋屬于權(quán)利要求書等效內(nèi)容含義和范圍內(nèi)的所有變化。
權(quán)利要求
1.一種具有下式的化合物 或其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯或前藥，其中-O-A選自由下列組成的群組 及 其中r每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立是0、1、2、3或4，及s每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立是0或1；X每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立是碳、羰基或氮，但須至少一個(gè)X是碳；Y是碳、氮、氧或硫；D選自由下列組成的群組O、S、NR5、C＝O、C＝S、C＝NOR5、SO及SO2；E至G選自由下列組成的群組 及 G選自由下列組成的群組 d)3至14元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，所述雜環(huán)含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子并視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；e)C3-14飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，視需要所述碳環(huán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；f) C1-8烷基，g) C2-8烯基，h) C2-8炔基，i) C1-8烷氧基，j) C1-8烷硫基，k) C1-8酰基，l) S(O)tR5；及m) 氫，其中f)至k)中任何一個(gè)視需要經(jīng)下列基團(tuán)取代i)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)；ii)3至14元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，所述雜環(huán)含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子并視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；或iii)C3-14飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，視需要所述碳環(huán)經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；J選自由下列組成的群組a)H，b)Lu-C1-6烷基，c)Lu-C2-6烯基，d)Lu-C2-6炔基，e)Lu-C3-4飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，f)Lu-(包含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子的3至14元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán))，及g)大環(huán)內(nèi)酯，其中L選自由-C(O)-、-C(O)O-和-C(O)NR5-組成的群組，u是0或1，及b)至f)中任何一個(gè)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；R1、R2和R3獨(dú)立選自由下列組成的群組a)H，b)Lu-C1-6烷基，c)Lu-C2-6烯基，d)Lu-C2-6炔基，e)Lu-C3-14飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，f)Lu-(包含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子的3至14元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán))，g)Lu-(飽和、不飽和或芳香族10元雙環(huán)系統(tǒng)，所述雙環(huán)系統(tǒng)視需要含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子)，及h)Lu-(飽和、不飽和或芳香族13元三環(huán)系統(tǒng)，所述三環(huán)系統(tǒng)視需要含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子)，其中L選自由-C(O)-、-C(O)O-及-C(O)NR7-組成的群組，u是0或1，及b)至h)中任何一個(gè)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；或者，R2和R3可與它們所結(jié)合的氮原子一起形成一5至7元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，所述雜環(huán)視需要含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的額外原子并視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；R4每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立選自由下列組成的群組a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)＝O，f)＝S，g)＝NR5，h)＝NOR5，i)＝NS(O)tR5，j)＝N-NR5R5，k)-CF3，l)-OR5，m)-CN，n)-NO2，o)-NR5R5，p)-NR5OR5，q)-C(O)R5，r)-C(O)OR5，s)-OC(O)R5，t)-C(O)NR5R5，u)-NR5C(O)R5，v)-OC(O)NR5R5，w)-NR5C(O)OR5，x)-NR5C(O)NR5R5，y)-C(S)R5，z)-C(S)OR5，aa)-OC(S)R5，bb)-C(S)NR5R5，cc)-NR5C(S)R5，dd)-OC(S)NR5R5，ee)-NR5C(S)OR5，ff)-NR5C(S)NR5R5，gg)-C(＝NR5)R5，hh)-C(＝NR5)OR5，ii)-OC(＝NR5)R5，jj)-C(＝NR5)NR5R5，kk)-NR5C(＝NR5)R5，ll)-OC(＝NR5)NR5R5，mm)-NR5C(＝NR5)OR5，nn)-NR5C(＝NR5)NR5R5，oo)-NR5C(＝NR5)NR5R5，pp)-S(O)tR5，qq)-SO2NR5R5，rr)-S(O)tN＝R5及ss)R5；R5每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立選自由下列組成的群組a)H，b)Lu-C1-6烷基，c)Lu-C2-6烯基，d)Lu-C2-6炔基，e)Lu-C3-14飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，f)Lu-(包含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子的3至14元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán))，g)Lu-(飽和、不飽和或芳香族10元雙環(huán)系統(tǒng)，所述雙環(huán)系統(tǒng)視需要含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子)，及h)Lu-(飽和、不飽和或芳香族13元三環(huán)系統(tǒng)，所述三環(huán)系統(tǒng)視需要含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子)，其中L選自由-C(O)-、-C(O)O-及-C(O)NR8-組成的群組，u是0或1，及b)至h)中的任何一個(gè)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R6基團(tuán)取代；或者，兩個(gè)R5基團(tuán)可與它們所結(jié)合的原子一起形成i)一5至7元飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，或ii)一含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的原子的5至7元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其中i)至ii)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R6基團(tuán)取代；R6每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立選自由下列組成的群組a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)＝O，f)＝S，g)＝NR7，h)＝NOR7，i)＝NS(O)tR7，j)＝N-NR7R7，k)-CF3，l)-OR7，m)-CN，n)-NO2，o)-NR7R7，p)-NR7OR7，q)-C(O)R7，r)-C(O)OR7，s)-OC(O)R7，t)-C(O)NR7R7，u)-NR7C(O)R7，v)-OC(O)NR7R7，w)-NR7C(O)OR7，x)-NR7C(O)NR7R7，y)-C(S)R7，z)-C(S)OR7，aa)-OC(S)R7，bb)-C(S)NR7R7，cc)-NR7C(S)R7，dd)-OC(S)NR7R7，ee)-NR7C(S)OR7，ff)-NR7C(S)NR7R7，gg)-C(＝NR7)R7，hh)-C(＝NR7)OR7，ii)-OC(＝NR7)R7，jj)-C(＝NR7)NR7R7，kk)-NR7C(＝NR7)R7，ll)-OC(＝NR7)NR7R7，mm)-NR7C(＝NR7)OR7，nn)-NR7C(＝NR7)NR7R7，oo)-NR7C(＝NR7)NR7R7，pp)-S(O)tR7，qq)-SO2NR7R7，rr)-S(O)tN＝R7和ss)R7；R7每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立選自由下列組成的群組a)H，b)Lu-C1-6烷基，c)Lu-C2-6烯基，d)Lu-C2-6炔基，e)Lu-C3-14飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，f)Lu-(包含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子的3至14元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán))，g)Lu-(飽和、不飽和或芳香族10元雙環(huán)系統(tǒng)，所述雙環(huán)系統(tǒng)視需要含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子)，及h)Lu-(飽和、不飽和或芳香族13元三環(huán)系統(tǒng)，所述三環(huán)系統(tǒng)視需要含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子)，其中L選自由C(O)、C(O)O及C(O)NR7組成的群組，u是0或1，及b)至h)中的任何一個(gè)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上選自由下列組成的群組的部分取代R8、F、Cl、Br、I、-CF3、-OR8、-SR8、-CN、-NO2、-NR8R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)NR8R8、-NR8C(O)R8、-OC(O)NR8R8、-NR8C(O)OR8、-NR8C(O)NR8R8、-C(S)R8、-C(S)OR8、-OC(S)R8、-C(S)NR8R8、-NR8C(S)R8、-OC(S)NR8R8、-NR8C(S)OR8、-NR8C(S)NR8R8、-NR8C(NR8)NR8R8、-SO2NR8R8和-S(O)tR8；或者，兩個(gè)R7基團(tuán)可與它們所結(jié)合的原子一起形成i)一5至7元飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，或ii)一含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的原子的5至7元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)；R8每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立選自由下列組成的群組a)H，b)Lu-C1-6烷基，c)Lu-C2-6烯基，d)Lu-C2-6炔基，e)Lu-C3-14飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，f)Lu-(包含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子的3至14元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán))，g)Lu-(飽和、不飽和或芳香族10元雙環(huán)系統(tǒng)，所述雙環(huán)系統(tǒng)視需要含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子)，及h)Lu-(飽和、不飽和或芳香族13元三環(huán)系統(tǒng)，所述三環(huán)系統(tǒng)視需要含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的雜原子)，其中L選自由-C(O)-、-C(O)O-及-C(O)NH-、-C(O)N(C1-6烷基)-組成的群組，及u是0或1；R9是R4；R10是R4；或者，R9和R10可與它們所結(jié)合的原子一起形成i)一5至7元飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，或ii)一含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的原子的5至7元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其中i)至ii)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；R11是R4；或者，兩個(gè)R11基團(tuán)可與它們所結(jié)合的原子一起形成i)一5至7元飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，或ii)一含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的原子的5至7元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其中i)至ii)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；R12是R5；或者，R12和一個(gè)R11基團(tuán)可與它們所結(jié)合的原子一起形成i)一5至7元飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，或ii)一含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的原子的5至7元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其中i)至ii)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；R13是R4；R14是R4；或者，任何R13和任何R14可與它們所結(jié)合的原子一起形成i)一5至7元飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，或ii)一含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的原子的5至7元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其中i)至ii)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；p是0或1；q是0或1；及t每次出現(xiàn)時(shí)均獨(dú)立是0、1或2。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式 其中A、D、G、J、R1、R2、R3、R4、X、Y、p和q如權(quán)利要求1中所定義。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式 其中O-A選自由下列組成的群組O-(CH2)r、O-C(O)及O-C(O)-(CH2)r；r是1、2、3或4；J是一大環(huán)內(nèi)酯；和G、R1、R2、R3、R4、X、Y及q如權(quán)利要求1中所定義。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其具有下式
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其具有下式
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其具有下式
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中G具有下式 其中R11和R12如權(quán)利要求1中所定義。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中G具有下式
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R12是H。
10.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R12具有下式 其中Z選自由O、NR5及S(O)t組成的群組；及v是0、1、2或3。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中Z是O且v是1。
12.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R12是-C(O)CH3。
13.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R12具有下式 其中R4和R5如權(quán)利要求1中所定義。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R5是-C(O)-CH2-OH。
15.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R4是H。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下式 其中O-A選自由下列組成的群組O-(CH2)r、O-C(O)及O-C(O)-(CH2)r；r是1、2、3或4；J是一大環(huán)內(nèi)酯；和R1、R2、R3、R12及q如權(quán)利要求1中所定義。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R12是H。
18.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R12是
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中J是一大環(huán)內(nèi)酯。
20.如權(quán)利要求19所述的化合物，其中所述大環(huán)內(nèi)酯選自由下列組成的群組 及 及其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯以及前藥，其中Q選自由下列組成的群組-NR5CH2-、-CH2-NR5-、-C(O)-、-C(＝NR5)-、-C(＝NOR5)-、-C(＝N-NR5R5)-、-CH(OR5)-及-CH(NR5R5)-；R15和R16獨(dú)立選自由R5及一羥基保護(hù)基團(tuán)組成的群組；或者R15和R16可與它們所結(jié)合的原子一起形成 R17選自由下列基團(tuán)組成的群組a)C1-6烷基、b)C2-6烯基，及c)C2-6炔基；其中a)至c)中任何一個(gè)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上選自由下列基團(tuán)組成的群組的部分取代i)-OR5，ii)C3-14飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)，及iii)含一個(gè)或一個(gè)以上選自由氮、氧和硫所組成群組的原子的3至14元飽和、不飽和或芳香族雜環(huán)，其中ii)至iii)中任何一個(gè)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)取代；R18選自由下列基團(tuán)組成的群組a)-OR15，b)C1-6烷基，c)C2-6烯基，d)C2-6炔基，e)-C(O)R5，及f)-NR5R5，其中b)至d)中任何一個(gè)視需要經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上R4基團(tuán)所取代；或者，R15和R18可與它們所結(jié)合的原子一起形成 其中V是CH或N，及R22是-OR5或R5；R19是-OR15；或者，R18和R19可通過經(jīng)由一選自由下列基團(tuán)組成的群組的連接體相互連接而與它們所結(jié)合的原子一起形成一5元環(huán)-OC(R4)(R4)O-、-OC(O)O-、-OC(O)NR5-、-NR5C(O)O-、-OC(O)NOR5-、-N(OR5)C(O)O-、-OC(O)N-NR5R5-、-N(NR5R5)C(O)O-、-OC(O)CHR5-、-CHR4C(O)O-、-OC(S)O-、-OC(S)NR5-、-NR5C(S)O-、-OC(S)NOR5--N(OR5)C(S)O-、-OC(S)N-NR5R5-、-N(NR5R5)C(S)O-、-OC(S)CHR4-及-CHR4C(S)O-；或者，Q、R18及R19可與它們所結(jié)合的原子一起形成 其中W是O、NR5或NOR5；R20選自由下列基團(tuán)組成的群組H、F、Cl、Br及C1-6烷基；R21每次出現(xiàn)均獨(dú)立選自由下列基團(tuán)組成的群組R5、-OR15及-NR5R5；或者，兩個(gè)R21基團(tuán)合在一起是＝O、＝N-OR5或＝N-NR5R5。
21.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中J選自由下列各物組成的群組 及
22.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中J是
23.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是H；R2是甲基；及R3是甲基。
24.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是H；R2是H；及R3是甲基。
25.一種化合物，其具有選自由下列結(jié)構(gòu)組成的群組的結(jié)構(gòu) 及 或其醫(yī)藥上可接受的鹽、酯或前藥。
26.一種醫(yī)藥組合物，其包含如權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物和醫(yī)藥上可接受的載劑。
27.一種治療哺乳動(dòng)物中微生物感染的方法，其包括將有效量的如權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物投藥給所述哺乳動(dòng)物。
28.一種治療哺乳動(dòng)物中真菌感染的方法，其包括將有效量的如權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物投藥給所述哺乳動(dòng)物。
29.一種治療哺乳動(dòng)物中寄生蟲病的方法，其包括將有效量的如權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物投藥給所述哺乳動(dòng)物。
30.一種治療哺乳動(dòng)物中增殖性疾病的方法，其包括將有效量的如權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物投藥給所述哺乳動(dòng)物。
31.一種治療哺乳動(dòng)物中病毒感染的方法，其包括將有效量的如權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物投藥給所述哺乳動(dòng)物。
32.一種治療哺乳動(dòng)物中發(fā)炎疾病的方法，其包括將有效量的如權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物投藥給所述哺乳動(dòng)物。
33.一種治療哺乳動(dòng)物中胃腸蠕動(dòng)病的方法，其包括將有效量的如權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物投藥給所述哺乳動(dòng)物。
34.如權(quán)利要求27至33中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物以口服、腸道外或局部方式投藥。
35.一種合成如權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物的方法。
36.一種包含如權(quán)利要求1至25中任一項(xiàng)所述的化合物的醫(yī)用器材。
37.如權(quán)利要求36所述的醫(yī)用器材，其中所述器材是支架。
全文摘要
本發(fā)明提供一類可用作抗感染劑、抗增殖劑、消炎劑和蠕動(dòng)促進(jìn)劑的雙官能雜環(huán)化合物。本發(fā)明還提供制備所述雙官能雜環(huán)化合物的方法和這些化合物作為抗感染劑、抗增殖劑、消炎劑及/或蠕動(dòng)促進(jìn)劑的使用方法。
文檔編號(hào)C07H17/08GK1780846SQ200480011525
公開日2006年5月31日 申請(qǐng)日期2004年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月5日
發(fā)明者杰伊·J·法默, 喬伊絲·A·薩克利夫, 阿肖克·巴塔查爾吉 申請(qǐng)人:Rib－X醫(yī)藥品有限公司