專利名稱：：用于治療癌癥和其它病癥的新的氰基吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的化合物，含有這種化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物作為單一活性劑或與其它活性成分如細胞毒素治療聯(lián)合用于治療過度增殖性和血管發(fā)生性病癥的用途。
背景技術(shù)：
：Ras信號傳導(dǎo)途徑的激活表示對細胞增殖、分化和轉(zhuǎn)化具有重大影響的事件級聯(lián)。Raf激酶作為Ras的下游效應(yīng)器，被認為是這些信號由細胞表面受體向細胞核傳導(dǎo)的關(guān)鍵傳遞器(Lowy，D.R.；Willumsen，B.M.Ann.Rev.Biochem.1993，62，851；Bos，J.L.CancerRes.1989，49，4682)。已經(jīng)表明，通過向raf激酶給藥去活抗體或通過共同表達主要的陰性raf激酶或主要的陰性MEK(raf激酶的底物)來抑制raf激酶信號傳遞途徑并進而抑制活性ras的作用，可使已轉(zhuǎn)化的細胞回復(fù)轉(zhuǎn)向正常生長表型(參見Daum等，TrendsBiochem.Sci.1994，19，474-80；Fridman等，J.Biol.Chem.1994，269，30105-8)。Kolch等(Nature1991，349，426-28)進一步表明，反義RNA對raf表達的抑制作用阻斷細胞膜相關(guān)的致癌基因所引起的細胞增殖。類似地，raf激酶的抑制(通過反義寡脫氧核苷酸)已與體外和體內(nèi)各種類型的人腫瘤生長的抑制相關(guān)聯(lián)(Monia等，Nat.Med.1996，2，668-75)。Raf激酶活性的一些小分子抑制劑對于癌癥的治療是重要的活性劑(Naumann，U.；Eisenmann-Tappe，I.；Rapp，U.R.RecentResultsCancerRes.1997，143，237；Monia，B.P.；Johnston，J.F.；Geiger，T.；Muller，M.；Fabbro，D.NatureMedicine1996，2，668)。已經(jīng)認識到，如果進行性腫瘤的生長超過1-2mm3的尺寸，腫瘤細胞必需一種功能性基質(zhì)，即由成纖維細胞、平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞、細胞外基質(zhì)蛋白和可溶因子組成的支持結(jié)構(gòu)(Folkman，J.，SeminOncol，2002.29(6Suppl16)，15-8)。腫瘤通過分泌可溶性生長因子如PDGF和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)誘導(dǎo)基質(zhì)組織形成，這些生長因子進而刺激宿主細胞分泌補體因子如成纖維細胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。這些刺激因子誘導(dǎo)新血管的形成或血管發(fā)生，從而帶給腫瘤氧和營養(yǎng)物質(zhì)，使其生長并向其提供轉(zhuǎn)移的途徑。人們認為某些針對抑制基質(zhì)形成的治療方法會抑制來源于各種組織類型的上皮腫瘤的生長(George，D.SeminOncol，2001.28(5Suppl17)，27-33；Shaheen，R.M.等，CancerRes，2001，61(4)，1464-8；Shaheen，R.M.等.CancerRes，1999.59(21)，5412-6)。但是，由于血管發(fā)生過程和腫瘤進展過程涉及多種生長因子及其復(fù)雜性，靶向于單一途徑的活性劑可能效力有限。期望提供針對腫瘤用以在宿主基質(zhì)中誘導(dǎo)血管發(fā)生的多種關(guān)鍵信號傳導(dǎo)途徑的治療。這包括有效的基質(zhì)形成刺激物PDGF(Ostman，A.和C.H.Heldin，AdvCancerRes，2001，80，1-38)、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞的化學(xué)引誘劑和有絲分裂原FGF以及有效的血管生成調(diào)節(jié)劑VEGF。PDGF是另一個重要的基質(zhì)形成調(diào)節(jié)劑，它由許多腫瘤以旁分泌方式分泌，并被認為可促進成纖維細胞、平滑肌和內(nèi)皮細胞生長，促進基質(zhì)形成和血管發(fā)生。最初PDGF被鑒定為猿肉瘤病毒的v-sis致癌基因產(chǎn)物(Heldin，C.H.等，JCellSciSuppl，1985，3，65-76)。該生長因子由兩個名為A或B鏈的肽鏈組成，這兩條肽鏈的一級氨基酸序列有具有60％的同源性。兩條鏈經(jīng)二硫鍵交聯(lián)形成由AA、BB或AB同或異二聚體組成的30kDa的成熟蛋白。血小板中存在高水平的PDGF，PDGF由內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞表達。此外，在例如血管化不充分的腫瘤組織中可見的低氧條件下，PDGF的生成向上調(diào)節(jié)(Kourembanas，S.等，KidneyInt，1997，51(2)，438-43)。PDGF受體是由1106個氨基酸組成的124kDa的跨膜酪氨酸激酶受體，PDGF以高親合力與PDGF受體結(jié)合(Heldin，C.H.，A.Ostman和L.Ronnstrand，BiochimBiophysActa，1998.1378(1)，79-113)。PDGFR是同二聚體鏈或異二聚體鏈，這兩種鏈的總體氨基酸序列具有30％的同源性而它們的激酶域之間具有64％的同源性(Heldin，C.H.等，EmboJ，1988，7(5)，1387-93)。PDGFR是具有分裂激酶域的酪氨酸激酶受體家族成員，該家族包括VEGFR2(KDR)、VEGFR3(Flt4)、c-Kit和FLT3。PDGF受體主要表達于成纖維細胞、平滑肌細胞和周皮細胞，而在神經(jīng)元、腎小球系膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的Leydig和Schwann細胞上表達程度較小。PDGF與受體結(jié)合引發(fā)受體二聚化，并經(jīng)過增加受體激酶活性的酪氨酸殘基自磷酸化作用和轉(zhuǎn)磷酸作用，通過激活SH2蛋白結(jié)合域而促進下游效應(yīng)器的募集。許多信號傳導(dǎo)分子與活化的PDGFR形成復(fù)合物，包括PI-3-激酶、磷脂酶C-γ、src和GAP(p21-ras的GTP酶激活蛋白)(Soskic，V.等，Biochemistry，1999，38(6)，1757-64)。通過激活PI-3-激酶，PDGF激活誘導(dǎo)細胞運動和遷移的Rho信號傳導(dǎo)途徑；通過激活GAP，誘導(dǎo)由p21-ras與MAPK信號傳導(dǎo)途徑的激活引起的有絲分裂。在成人中，PDGF的主要功能被認為是促進和提高傷口愈合速度和維持血管穩(wěn)態(tài)(Baker，E.A.和D.J.Leaper，WoundRepairRegen，2000.8(5)，392-8；Yu，J.，A.Moon和H.R.Kim，BiochemBiophysResCommun，2001.282(3)，697-700)。PDGF在血小板中以高濃度存在，它是成纖維細胞、平滑肌細胞、嗜中性粒細胞和巨噬細胞的有效化學(xué)引誘劑。除了它在傷口愈合中的作用之外，還已知PDGF有助于維持血管穩(wěn)態(tài)。在新血管形成期間，PDGF動員使血管結(jié)構(gòu)完整所必需的周皮細胞和平滑肌細胞。認為PDGF在腫瘤新血管生成中起類似作用。PDGF在血管發(fā)生中的一部分作用是通過調(diào)節(jié)結(jié)締組織細胞與胞外基質(zhì)之間的相互作用來控制細胞間隙的液壓、調(diào)節(jié)血管滲透性。抑制PDGFR活性可以降低細胞間隙壓力，并促進細胞毒性物質(zhì)進入腫瘤以提高這些活性劑的抗腫瘤效力(Pietras，K.等，CancerRes，2002.62(19)，5476-84；Pietras，K.等，CancerRes，2001.61(7)，2929-34)。PDGF可以通過旁分泌或自分泌途徑直接刺激基質(zhì)細胞或腫瘤細胞上的PDGFR受體來促進腫瘤生長，或者通過重組擴增該受體或激活該受體而促進腫瘤生長?？赡苁怯捎赑DGF對基質(zhì)形成的直接作用和對血管發(fā)生的誘導(dǎo)作用，過度表達的PDGF能夠轉(zhuǎn)化不表達PDGF受體的兩種細胞類型人黑素瘤細胞和角質(zhì)形成細胞(Forsberg，K.等，ProcNatlAcadSciUSA.，1993.90(2)，393-7；Skobe，M.和N.E.Fusenig，ProcNatlAcadSciUSA，1998.95(3)，1050-5)。這種對腫瘤基質(zhì)的旁分泌刺激作用還在結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌中觀察到(Bhardwaj，B.等，ClinCancerRes，1996，2(4)，773-82；Nakanishi，K.等，ModPathol，1997，10(4)，341-7；Sundberg，C.等，AmJPathol，1997，151(2)，479-92；Lindmark，G.等，LabInvest，1993，69(6)，682-9；Vignaud，J.M.等，CancerRes，1994，54(20)，5455-63)，其中腫瘤表達PDGF，但不表達受體。已報道在膠質(zhì)母細胞瘤(Fleming，T.P.等.CancerRes，1992，52(16)，4550-3)、軟組織肉瘤(Wang，J.，M.D.Coltrera和A.M.Gown，CancerRes，1994，54(2)，560-4)和卵巢癌(Henriksen，R.等，CancerRes，1993，53(19)，4550-4)、前列腺癌(Fudge，K.，C.Y.Wang和M.E.Stearns，ModPathol，1994，7(5)，549-54)、胰腺癌(Funa，K.等，CancerRes，1990，50(3)，748-53)和肺癌(Antoniades，H.N.等，ProcNatlAcadSciUSA，1992，89(9)，3942-6)中存在腫瘤細胞生長的自分泌刺激作用，其中分析的大部分腫瘤既表達配體PDGF又表達受體。發(fā)現(xiàn)配體獨立激活受體的情況較少，但在其中染色體易位事件使Ets樣轉(zhuǎn)錄因子TEL和PDGF受體之間形成融合蛋白的慢性骨髓單核細胞白血病(CMML)中有報道。此外，已在胃腸基質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)激活性的PDGFR突變，但其中不涉及c-Kit激活(Heinrich，M.C.等，Science，2003，9，9)。某些PDGFR抑制劑會干擾腫瘤基質(zhì)的形成，它們被認為抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。胚胎發(fā)育和某些血管發(fā)生依賴性疾病的另一種主要的血管發(fā)生和血管生成的調(diào)節(jié)劑是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF；也稱為血管滲透因子，VPF)。VEGF代表著由于交替RNA剪接而以同二聚體形式存在的有絲分裂原同工型(isoform)家族。據(jù)報道，這些VEGF同工型對血管內(nèi)皮細胞具有高度特異性(綜述請參見Farrara等，Endocr.Rev.1992，13，18；Neufield等，F(xiàn)ASEBJ.1999，13，9)。據(jù)報道，組織缺氧(Shweiki等，Nature1992，359，843)以及多種細胞因子和生長因子如白細胞介素-1、白細胞介素-6、表皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子誘導(dǎo)VEGF的表達。迄今為止，已報道VEGF和VEGF家族成員與三種跨膜受體酪氨酸激酶(Mustonen等，J.CellBiol.，1995，129，895)，VEGF受體-1(也稱為fit-1(fms樣酪氨酸激酶-1))，VEGFR-2(也稱為含有激酶插入域的受體(KDR)；KDR的鼠科類似物稱為胎兒肝激酶-1(flk-1))和VEGFR-3(也稱為fit-4)中的一種或多種結(jié)合。已表明KDR和fit-1具有不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)性能(Waltenberger等，J.Biol.Chem.1994，269，26988；Park等，Oncogene1995，10，135)。因此，KDR在完整細胞中經(jīng)劇烈的配體依賴性酪氨酸磷酸化作用，而flt-1表現(xiàn)的反應(yīng)則較弱。因此，與KDR結(jié)合被認為是引發(fā)VEGF介導(dǎo)的生物反應(yīng)全過程的關(guān)鍵必需條件。在體內(nèi)，VEGF在血管發(fā)生中起樞紐作用，它誘發(fā)血管發(fā)生和血管透化作用。VEGF表達失調(diào)節(jié)導(dǎo)致許多以異常血管發(fā)生和/或高滲透性過程為特征的疾病的發(fā)展。通過一些活性劑來調(diào)節(jié)VEGF介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)被認為可提供控制異常血管發(fā)生和/或高滲透性過程的有用模式。血管發(fā)生被認為是1-2mm以上的腫瘤生長的重要前提條件。小于這個尺寸的腫瘤中其細胞氧和營養(yǎng)的供給是通過擴散途徑。但是，認為每個腫瘤在其達到一定的尺寸后都依賴于血管發(fā)生才能繼續(xù)生長。腫瘤中低氧區(qū)域的致瘤細胞對VEGF生成的刺激產(chǎn)生應(yīng)答，而VEGF的生成引發(fā)休眠內(nèi)皮細胞的活化從而刺激新血管形成(Shweiki等，Proc.Nat’l.Acad.Sci.，1995，92，768)。另外，沒有血管發(fā)生的腫瘤區(qū)域中VEGF的產(chǎn)生可能通過ras信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進行(Grugel等，J.Biol.Chem.，1995，270，25915；Rak等，CancerRes.1995，55，4575)。原位雜交研究已證實在各種人腫瘤包括肺(Mattern等，Br.J.Cancer1996，73，931)、甲狀腺(Viglietto等，Oncogene1995，11，1569)、乳腺(Brown等，HumanPathol.1995，26，86)、胃腸道(Brown等，CancerRes.1993，53，4727；Suzuki等，CancerRes.1996，56，3004)、腎和膀胱(Brown等，Am.J.Pathol.1993，1431，1255)、卵巢(Olson等，CancerRes.1994，54，1255)和宮頸(Guidi等，J.Nat’lCancerInst.1995，87，12137)癌以及血管肉瘤(Hashimoto等，Lab.Invest.1995，73，859)和幾種顱內(nèi)腫瘤(Plate等，Nature1992，359，845；Philips等，Int.J.Oncol.1993，2，913；Berkman等，J.Clin.Invest.，1993，91，153)中VEGFmRNA水平大幅上調(diào)。已表明KDR的中和單克隆抗體有效阻斷腫瘤的血管發(fā)生(Kim等，Nature1993，362，841；Rockwell等，Mol.Cell.Differ.1995，3，315)。例如極度缺氧情況下，VEGF的過度表達可引起眼內(nèi)血管發(fā)生，導(dǎo)致血管高度增殖，并最終導(dǎo)致失明。已在多種視網(wǎng)膜病包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、缺血性視網(wǎng)膜靜脈阻塞、早熟性視網(wǎng)膜病(Aiello等，NewEngl.J.Med.1994，331，1480；Peer等，Lab.Invest.1995，72，638)以及與年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD；見Lopez等，Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996，37，855)中觀察到此等事件級聯(lián)。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)中，血管翳的向內(nèi)生長可能由血管發(fā)生因子的產(chǎn)生介導(dǎo)。在RA患者的關(guān)節(jié)液中免疫反應(yīng)性VEGF的水平很高，而患有伴隨退行性關(guān)節(jié)病的其它形式關(guān)節(jié)炎的患者的關(guān)節(jié)液中VEGF的水平則較低(Koch等，J.Immunol.1994，152，4149)。已表明血管發(fā)生抑制劑AGM-170在大鼠膠原關(guān)節(jié)炎模型中防止關(guān)節(jié)中新血管形成(Peacock等，J.Exper.Med.1992，175，1135)。在銀屑病性皮膚以及與表皮下水皰形成有關(guān)的大皰性病癥如大皰性類天皰瘡、多形性紅斑和皰疹樣皮炎中也顯示VEGF表達水平升高(Brown等，J.Invest.Dermatol.1995，104，744)。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF、VEGF-C、VEGF-D)和它們的受體(VEGFR2、VEGFR3)不僅是腫瘤血管發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，也是淋巴管發(fā)生(lymphangiogenesis)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。多數(shù)腫瘤都表達VEGF、VEGF-C和VEGF-D，主要在腫瘤生長期表達而且通常表達水平大幅升高。組織缺氧、細胞因子、致癌基因如ras，或者腫瘤抑制子基因的失活刺激VEGF表達(McMahon，G.Oncologist2000，5(Suppl.1)，3-10；McDonald，N.Q.；Hendrickson，W.A.Cell1993，73，421-424)。VEGF的生物活性通過與它們的受體結(jié)合介導(dǎo)。在正常成體組織中VEGFR3(還稱為Flt-4)主要表達于淋巴內(nèi)皮。新淋巴管形成需要VEGFR3的功能，但保持先前存在的淋巴管并不需要。腫瘤的血管內(nèi)皮中VEGFR3水平還發(fā)生上調(diào)。最近，VEGF-C和VEGF-D作為VEGFR3的配體，已被鑒定為哺乳動物淋巴管發(fā)生的調(diào)節(jié)劑。由腫瘤相關(guān)淋巴管發(fā)生因子誘導(dǎo)的淋巴管發(fā)生可以促進新血管向腫瘤內(nèi)生長，使腫瘤細胞能夠與系統(tǒng)循環(huán)相連。侵襲淋巴管的細胞可以通過胸導(dǎo)管進入血流。對腫瘤表達的研究使VEGF-C、VEGF-D和VEGFR3的表達與原發(fā)性腫瘤擴散能力直接相關(guān)的臨床病理因素(例如累及淋巴結(jié)、淋巴侵襲、繼發(fā)性轉(zhuǎn)移和無病存活)之間的直接比較成為可能。在許多情況下，這些研究表明在淋巴管發(fā)生因子的表達和原發(fā)性實體腫瘤轉(zhuǎn)移能力之間存在統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性(Skobe，M.等，NatureMed.2001，7(2)，192-198；Stacker，S.A.等，NatureMed.2001，7(2)，186-191；Makinen，T.等，NatureMed.2001，7(2)，199-205；Mandriota，S.J.等，EMBOJ.2001，20(4)，672-82；Karpanen，T.等，CancerRes.2001，61(5)，1786-90；Kubo，H.等，Blood2000，96(2)，546-53)。組織缺氧似乎是惡性細胞產(chǎn)生VEGF的一個重要的刺激因素。腫瘤細胞對組織缺氧作出反應(yīng)而誘導(dǎo)VEGF需要p38MAP激酶的激活(Blaschke，F(xiàn).等，Biochem.Biophys.Res.Commun.2002，296，890-896；Shemirani，B.等，OralOncology2002，38，251-257)。除了通過調(diào)節(jié)VEGF分泌而參與血管發(fā)生之外，p38MAP激酶還通過調(diào)節(jié)膠原酶活性和尿激酶纖溶酶原活化因子的表達來促進惡性細胞侵襲和各種類型腫瘤的轉(zhuǎn)移(Laferriere，J.等，J.Biol.Chem.2001，276，33762-33772；Westermarck，J.等，CancerRes.2000，60，7156-7162；Huang，S.等，J.Biol.Chem.2000，275，12266-12272；Simon，C.等，Exp.CellRes.2001，271，344-355)。有些二芳基脲類化合物被描述為具有絲氨酸-蘇氨酸激酶和/或作為酪氨酸激酶抑制劑的活性。已證明這些二芳基脲類化合物作為藥物組合物中的活性成分用于治療癌癥、血管發(fā)生性病癥和炎癥的應(yīng)用。參見Redman等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，9-12；Smith等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2775-2778；Dumas等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2047-2050；Dumas等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，2051-2054；Ranges等，BookofAbstracts，220thACSNationalMeeting，Washington，DC，USA，MEDI149；Dumas等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，1559-1562；Lowinger等，Clin.CancerRes.2000，6(suppl.)，335；Lyons等，Endocr.-Relat.Cancer2001，8，219-225，Riedl等，BookofAbstracts，92ndAACRMeeting，NewOrleans，LA，USA，abstract4956；Khire等，BookofAbstracts，93rdAACRMeeting，SanFrancisco，CA，USA，abstract4211；Lowinger等，Curr.Pharm.Design2002，8，99-110；Regan等，J.Med.Chem.2002，45，2994-3008；Pargellis等，NatureStruct.Biol.2002，9(4)，268-272；Carter等，BookofAbstracts，92ndAACRMeeting，NewOrleans，LA，USA，abstract4954；Vincent等，BookofAbstracts，38thASCOMeeting，Orlando，F(xiàn)L，USA，abstract1900；Hilger等，BookofAbstracts，38thASCOMeeting，Orlando，F(xiàn)L，USA，abstract1916；Moore等，BookofAbstracts，38thASCOMeeting，Orlando，F(xiàn)L，USA，abstract1816；Strumberg等，BookofAbstracts，38thASCOMeeting，Orlando，F(xiàn)L，USA，abstract121；MadwedJBBookofAbstracts，ProteinKinaseNovelTargetIdentificationandValidationforTherapeuticDevelopment，SanDiego，CA，USA，March2002；Roberts等，BookofAbstracts，38thASCOMeeting，Orlando，F(xiàn)L，USA，abstract473；Tolcher等，BookofAbstracts，38thASCOMeeting，Orlando，F(xiàn)L，USA，abstract334；以及Karp等，BookofAbstracts，38thAACRMeeting，SanFrancisco，CA，USA，abstract2753。盡管現(xiàn)有技術(shù)中有這些發(fā)展，但仍需要其它的治療方法。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及(i)新的化合物、其鹽、代謝產(chǎn)物和前藥，包括非對映異構(gòu)體形式，(ii)含有這種化合物、其鹽、代謝產(chǎn)物和前藥包括非對映異構(gòu)體形式的藥物組合物，和(iii)這些化合物或組合物作為單一活性劑或與其它活性成分如細胞毒素治療聯(lián)合用于治療疾病如過度增殖性和血管發(fā)生性病癥的用途。式(I)的化合物、其鹽、代謝產(chǎn)物和前藥，包括非對映異構(gòu)體形式(分離的立體異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的混合物)本文總稱為“本發(fā)明化合物”。式(I)如下式(I)其中A是任選被取代的(未取代的和取代的)吡啶基，萘基，具有1-4個O、N、S或它們的組合的雜原子的8-10元二環(huán)雜芳基，通過苯基連接到脲基團的部分飽和的C8-C10二環(huán)碳環(huán)基團，或者部分飽和的8-10元二環(huán)雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團具有1-4個O、N、S或它們的組合的雜原子，其中，式(I)中A是至少具有一個氧原子的部分飽和的8-10元二環(huán)雜環(huán)基團，它優(yōu)選被取代，更優(yōu)選被鹵代。鹵素取代基優(yōu)選位于部分飽和的8-10元二環(huán)雜環(huán)基團的飽和碳原子上。這些飽和的碳原子更優(yōu)選被全鹵代，最優(yōu)選被氟代。特別感興趣的式(I)中A的任選取代的吡啶基基團的結(jié)構(gòu)包括式1x的結(jié)構(gòu)特別感興趣的式(I)中A的任選取代的萘基基團的結(jié)構(gòu)包括式1y的結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)1y表示取代基R3可以出現(xiàn)在兩環(huán)的任一碳原子上，該碳原子的化合價是這樣的，如果R3不存在，則其由作為取代基的氫原子滿足。與該脲基的連接還可以通過兩環(huán)上的任一碳原子進行，該碳原子的化合價是這樣的，如果所述連接不存在，則其由作為取代基的氫原子滿足。式(I)中A的適當(dāng)?shù)娜芜x取代的8-10元二環(huán)雜芳基的實例包括2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-異喹啉基，苯并咪唑-5-基，苯并咪唑-6-基，1，3-苯并噻唑-2-基，1，3-苯并噻唑-5-基，1，3-苯并噻唑-6-基，1，2，3-苯并三唑-5-基，1，3-苯并噁唑-2-基，1，3-苯并噁唑-6-基，喹喔啉-2-基，喹喔啉-6-基，1H-吲唑-5-基，2H-吲唑-5-基，1H-吲唑-6-基和1H-吲哚-5-基。特別感興趣的式(I)中A的任選取代的8-10元二環(huán)雜芳基的結(jié)構(gòu)包括式1a、1b和1c的結(jié)構(gòu)和結(jié)構(gòu)1a表示取代基R3可以出現(xiàn)在兩環(huán)的任一碳原子上，該碳原子的化合價是這樣的，如果R3不存在，則其由作為取代基的氫原子滿足。與該脲基的連接還可以通過兩環(huán)上的任一碳原子進行，該碳原子的化合價是這樣的，如果所述連接不存在，則其由作為取代基的氫原子滿足。結(jié)構(gòu)1b和1c表示取代基R3可以出現(xiàn)在5元環(huán)的任一碳原子上，該碳原子的化合價是這樣的，如果R3不存在，則其由作為取代基的氫原子滿足。與該脲基的連接還可以通過6元環(huán)上的任一碳原子進行，該碳原子的化合價是這樣的，如果所述連接不存在，則其由作為取代基的氫原子滿足。通過苯基連接到脲基團的部分飽和的C8-C10二環(huán)碳環(huán)基團的實例包括2，3-二氫-1H-茚-4-基和2，3-二氫-1H-茚-5-基。特別感興趣的式(I)中A的部分飽和的C8-C10二環(huán)碳環(huán)基團的結(jié)構(gòu)包括結(jié)構(gòu)1d和1e結(jié)構(gòu)1d和1e表示取代基R3可以出現(xiàn)在不飽和環(huán)的任一碳原子上，該碳原子的化合價是這樣的，如果R3不存在，則其由作為取代基的氫原子滿足。與該脲基的連接還可以通過不飽和6元環(huán)上的任一碳原子進行，該碳原子的化合價是這樣的，如果所述連接不存在，則其由作為取代基的氫原子滿足。具有1-4個N、S或它們的組合的雜原子的部分飽和的8-10元二環(huán)雜環(huán)基團的實例包括2，3-二氫-1H-吲哚-5-基和2，3-二氫-1H-吲哚-6-基。具有1-4個O、N、S或它們的組合的雜原子且具有至少一個氧原子的部分飽和的8-10元二環(huán)雜環(huán)基團的實例包括2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基，1，1-二氧化-2，3-二氫-1-苯并噻吩-6-基，1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-5-基，2H-苯并[d]1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，2H-苯并[d]1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基，2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基，2H，4H-苯并[e]1，3-二噁烷-6-基，或2H，4H-苯并[e]1，3-二噁烷-8-基。這些基團可以被鹵代，優(yōu)選在飽和碳原子上被部分或全鹵代。特別感興趣的式(I)中A的部分飽和的8-10元二環(huán)雜環(huán)基團的結(jié)構(gòu)包括結(jié)構(gòu)1f、1g、1h和1i和結(jié)構(gòu)1f、1d、1h和1i表示取代基R3可以出現(xiàn)在不飽和環(huán)的任一碳原子上，該碳原子的化合價是這樣的，如果R3不存在，則其由作為取代基的氫原子滿足。與該脲基的連接還可以通過不飽和6元環(huán)上的任一碳原子進行，該碳原子的化合價是這樣的，如果所述連接不存在，則其由作為取代基的氫原子滿足。B是任選取代的苯基或萘基。特別感興趣的式(I)中B的任選取代的苯基或萘基基團的結(jié)構(gòu)包括結(jié)構(gòu)2a和2b和結(jié)構(gòu)2a和2b表示取代基R1可以出現(xiàn)在該結(jié)構(gòu)的任一碳原子上，該碳原子的化合價是這樣的，如果R1不存在，則其由作為取代基的氫原子滿足。與該脲基的連接還可以通過結(jié)構(gòu)上的任一碳原子進行，該碳原子的化合價是這樣的，如果所述連接不存在，則其由作為取代基的氫原子滿足。在本發(fā)明的一類實施方案中，B被至少一個鹵素取代基取代。L是橋基，它是-S-或-O-，變量p是0、1、2、3或4，通常是0或1。變量n是0、1、2、3、4、5或6，通常是0、1、2、3或4。變量m是0、1、2或3，通常是0。每個R1獨立地是鹵素，C1-5鹵代烷基；NO2；C(O)NR4R5，C1-6烷基，C1-6二烷基胺，C1-3烷基胺，CN，氨基，羥基，或C1-3烷氧基。如果存在的話，R1更常見為鹵素，而在鹵素中，通常為氯或氟，更常見為氟。每個R2獨立地是C1-5烷基，C1-5鹵代烷基，C1-3烷氧基，N-氧代或N-羥基。如果存在的話，R2通常是甲基或三氟甲基。每個R3獨立地選自于鹵素，R4，OR4，S(O)R4，C(O)R4，C(O)NR4R5，氧代，氰基，或硝基(NO2)。優(yōu)選至少一個R3是鹵素。在某些實施方案中，每個R3都是鹵素。R4和R5獨立地選自于氫，C1-6烷基，和部分或全鹵代的C1-6烷基。A的其它實例包括或B的其它實例包括或優(yōu)選脲基-NH-C(O)-NH-和橋基L不與相鄰的B的環(huán)碳連接，而是具有1或2個環(huán)碳將它們分隔開來。R1基團的實例包括氟、氯、溴、甲基、NO2、C(O)NH2、甲氧基、SCH3、三氟甲基和甲磺?；?。R2基團的實例包括甲基、乙基、丙基、氧和氰基。R3基團的實例包括三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基、氯、氟、溴、氰基、甲氧基、乙酰基、三氟甲磺?；?、三氟甲氧基和三氟甲硫基。感興趣的式(I)化合物是{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-茚滿-5-基甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-茚滿-5-基甲酰胺；{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(1-氧代茚滿-5-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(2-萘基)甲酰胺；N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-氟苯基]氨基}甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，6-二氟苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，5-二氟苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-甲基苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-甲基苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-硝基苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；[[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，3-二氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，5-二氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，6-二氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-甲氧基苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[3-溴-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-甲基苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-甲基苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；5-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-{[N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)氨基甲?；鵠氨基}苯甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-硝基苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基-1-羥基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基-1-羥基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]-1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-甲硫基苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(甲基磺?；?苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-[2-(三氟甲基)(4-吡啶基)]甲酰胺；N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-氟苯基]氨基}甲酰胺；N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}甲酰胺；N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[3-溴-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；2-({N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]氨基甲?；鶀氨基)-5-(2-氰基(4-吡啶氧基)苯甲酰胺；N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-氟苯基]氨基}甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-[4-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，6-二氟苯基]氨基}-N-[4-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-[4-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(4-乙基(2-吡啶基))甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2-甲基(6-喹啉基))甲酰胺；{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2-甲基(6-喹啉基))甲酰胺；{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(6-喹啉基)甲酰胺；{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(6-喹啉基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-(6-喹啉基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(3-異喹啉基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(3-異喹啉基)甲酰胺；{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(3-異喹啉基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(1-甲基(1H-吲唑-5-基))甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(1-甲基(1H-吲唑-5-基))甲酰胺；{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(1-甲基(1H-吲唑-5-基))甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-(1-甲基(1H-吲唑-5-基))甲酰胺；{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(1-甲基(1H-吲唑-5-基))甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-[2-(三氟甲基)苯并咪唑-5-基]甲酰胺；{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-[2-(三氟甲基)苯并咪唑-5-基]甲酰胺；N-苯并噻唑-5-基{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-硝基苯基]氨基}甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-甲基苯基]氨基}-N-(2-甲基苯并噻唑-5-基)甲酰胺；或者它們的鹽和立體異構(gòu)體。一類感興趣的化合物是下式II的化合物其中式II中的B是或其中脲基-NH-C(O)-NH-和橋基L不與相鄰的B的環(huán)碳連接，而是具有1或2個環(huán)碳將它們分離開來，式(II)中A是其中變量n是0、1、2、3或4，R3是三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基、氯、氟、溴、氰基、甲氧基、乙酰基、三氟甲磺?；⑷籽趸蛉琢蚧?。在這種化合物的一個亞組中，式II中A上的每個R3取代基都是氟。在這種化合物的另一個亞組中，式II中A是或式II中B是亞苯基、氟代亞苯基或二氟代亞苯基。另一類感興趣的化合物包括具有以下式X和Y的結(jié)構(gòu)的化合物，其中苯環(huán)″B″和Q基團各自具有至少一個鹵素取代基，優(yōu)選Cl或F，更優(yōu)選F。在這些化合物的一個亞組中，苯環(huán)″B″和Q基團各自具有2-4個鹵素取代基，優(yōu)選Cl或F，更優(yōu)選F。和對于式X的化合物，R2、m和A具有以上式I中所述的定義。變量″m″優(yōu)選為0，剩下CN作為吡啶基基團僅有的取代基。優(yōu)選的A的值是取代的吡啶基和部分不飽和的8-10元雜環(huán)，所述基團具有至少一個氧雜原子和至少一個鹵素取代基。對于式Y(jié)的化合物，R2和m具有以上式I中所述的定義，且″m″優(yōu)選為0。Q基團代表含有1-4個O、N、S或其組合的雜原子的8-10元二環(huán)雜環(huán)基團。優(yōu)選該二環(huán)結(jié)構(gòu)是部分不飽和的，并具有至少一個氧雜原子。在優(yōu)選的實施方案中，不飽和碳原子是全鹵化的。這種結(jié)構(gòu)的實例包括2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基，2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基，和2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基。感興趣的化合物亞組包括具有以下式Za、Zb、Zc和Zd結(jié)構(gòu)的化合物和每個R1獨立地是鹵素或三氟甲基，每個R3獨立地是鹵素、R4、OR4、S(O)R4、C(O)R4、C(O)NR4R5、氧代或氰基或硝基(NO2)，并優(yōu)選是氟、三氟甲基、甲基和叔丁基。變量n是0、1、2、3或4，變量p是0或1。當(dāng)任一基團被“取代”時，該基團可以具有最多數(shù)量的所述取代基，而每個取代基可以位于該基團的任何可利用的位點，并可以通過該取代基上的任何可利用的原子相連接。“任何可利用的位點”意指該基團上的任一可以通過本領(lǐng)域已知或本文教導(dǎo)的方法在化學(xué)上引入取代基并且不產(chǎn)生不穩(wěn)定分子如不能給予人的分子的位點。如果在任一基團上存在兩個或多個取代基，則每個取代基的定義獨立于任一其它取代基的定義，因此可以彼此相同或不同。術(shù)語“任選取代的”意指被修飾的基團可以是未取代的或被確定的取代基取代。應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語“羥基”作為吡啶取代基包括2-、3-和4-羥基吡啶，還包括在現(xiàn)有技術(shù)中稱為1-氧代-吡啶、1-羥基-吡啶或吡啶N-氧化物的結(jié)構(gòu)。當(dāng)化合物、鹽等詞語在本文中用作復(fù)數(shù)形式時，也意指單一化合物、鹽等。除非另外指出，術(shù)語C1-6烷基意指具有1-6個碳原子的直鏈、支鏈烷基或環(huán)烷基，所述基團可以是環(huán)狀、直鏈或者具有單一或多個分枝的支鏈。這些基團包括如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基等。除非另外指出，術(shù)語C1-6鹵代烷基意指具有至多6個碳原子的飽和烴基，所述基團被至少一個鹵原子取代，至多被全鹵化。該基團可以是環(huán)狀、直鏈或具有單一或多個分枝的支鏈。該鹵素取代基包括氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯和溴，更優(yōu)選氟和氯。鹵素取代基可以位于任何可利用的碳上。如果在此基團上存在多于1個鹵素取代基，則它們可以相同或不同。這些鹵代烷基取代基的實例包括但不限于氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和1，1，2，2-四氟乙基等。除非另外指出，術(shù)語C1-6烷氧基意指具有1-6個飽和碳原子的環(huán)狀、直鏈或支鏈烷氧基，所述基團可以是環(huán)狀、直鏈或者具有單一或多個分枝的支鏈，包括如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基等基團。它還包括鹵化的基團如2，2-二氯乙氧基、三氟甲氧基等。鹵代或鹵素意指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯和溴，更優(yōu)選氟和氯。除非另外指出，C1-3烷基胺意指甲氨基、乙氨基、丙氨基或異丙氨基。C1-6二烷基胺的實例包括但不限于二乙基氨基、乙基-異丙基氨基、甲基-異丁基氨基和二己基氨基。術(shù)語雜芳基指單環(huán)和二環(huán)雜芳環(huán)。單環(huán)雜芳基意指具有5-6個環(huán)原子和1-4個選自于N、O和S的雜原子，剩余原子為碳的芳香性單環(huán)。如果該基團中存在多于一個雜原子，對于它們的選擇是彼此獨立的，因此它們可以相同或不同。單環(huán)雜芳環(huán)包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、異噁唑、異噻唑、三唑、四唑、噻二唑、噁二唑、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪和三嗪。二環(huán)雜芳基意指稠合的二環(huán)基團，其中一個環(huán)選自于上述的單環(huán)雜芳環(huán)，而第二個環(huán)是苯或另一個上述的單環(huán)雜芳環(huán)。如果該二環(huán)基團的兩個環(huán)都為雜芳環(huán)，則它們可以相同或不同，只要它們可以通過本領(lǐng)域已知的方法在化學(xué)上獲得。二環(huán)雜芳環(huán)包括可通過合成獲得的5-5、5-6或6-6稠合的二環(huán)芳香性結(jié)構(gòu)，包括但不限于例如苯并噁唑(稠合的苯基和噁唑)、喹啉(稠合的苯基和吡啶)、咪唑并嘧啶(稠合的咪唑和嘧啶)等。當(dāng)指出時，二環(huán)雜芳基基團可以是部分飽和的。如果它是部分飽和的，則上述單環(huán)雜芳環(huán)是完全或部分飽和的，或者上述第二個環(huán)是完全或部分飽和的，或者兩個環(huán)都是部分飽和的。術(shù)語“含有至少一個選自于氧、氮和硫的原子的飽和、部分飽和或芳香性5或6元雜環(huán)”包括但不限于四氫吡喃、四氫呋喃、1，3-二噁茂、1，4-二噁烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、哌啶酮、四氫嘧啶酮、硫雜己環(huán)、四氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻吩、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、異噁唑、異噻唑、三唑、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪、三嗪等。術(shù)語“C1-3烷基-苯基”包括如2-甲基苯基、異丙基苯基、3-苯基丙基或2-苯基-1-甲基乙基。取代的實例包括2-[2-氯苯基]乙基、3，4-二甲基苯基甲基等。除非另外說明或指出，術(shù)語“芳基”包括具有0、1、2、3、4、5或6個取代基的6-12元單或二環(huán)芳烴基(例如苯基、萘、甘葡環(huán)烴、茚基)。式(I)的化合物可以含有一個或多個不對稱中心，這取決于各種期望的取代基的位置和性質(zhì)。不對稱碳原子可以(R)或(S)構(gòu)型或(R，S)構(gòu)型存在。在某些情況下，不對稱現(xiàn)象的存在還可以由于給定的鍵如與特定化合物的兩個取代的芳環(huán)相鄰的中心鍵的旋轉(zhuǎn)受限而導(dǎo)致。環(huán)上的取代基還可以順式或反式存在。所有這些構(gòu)型(包括對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體)都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。優(yōu)選的化合物是具有式(I)化合物的絕對構(gòu)型的化合物，它產(chǎn)生更理想的生物活性。本發(fā)明的范圍內(nèi)還包括本發(fā)明化合物的分離的、純的或部分純化的異構(gòu)體或外消旋混合物。所述異構(gòu)體的純化和所述異構(gòu)體混合物的分離可以通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)完成?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法例如用旋光酸或堿形成非對映異構(gòu)體鹽或形成共價非對映異構(gòu)體來拆分外消旋混合物以獲得旋光異構(gòu)體。適當(dāng)?shù)乃岬膶嵗蔷剖?、二乙酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟腦磺酸。非對映異構(gòu)體混合物可以根據(jù)它們的物理和/或化學(xué)差異，由本領(lǐng)域已知的方法如色譜法或分級結(jié)晶法，分離成為它們單獨的非對映異構(gòu)體。然后從已分離的非對映異構(gòu)體鹽中釋放出旋光堿或酸。旋光異構(gòu)體的另一分離方法包括使用手性色譜法(例如手性HPLC柱)，進行或不進行常規(guī)的衍生化，最理想選擇用于使對映異構(gòu)體的分離最大化。合適的手性HPLC柱由Diacel生產(chǎn)如ChiracelOD和ChiracelOJ等都可供常規(guī)選擇。進行或不進行衍生化的酶分離也是有用的。式I的旋光化合物同樣可以通過使用旋光原料手性合成來獲得。本發(fā)明還涉及本文公開的化合物的有用形式，如所有式(I)的化合物的藥學(xué)可接受的鹽、代謝產(chǎn)物和前藥。術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”指本發(fā)明化合物的相對無毒的無機或有機酸加成鹽。例如，參見S.M.Berge等，″PharmaceuticalSalts，″J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。藥學(xué)可接受的鹽包括通過使主要化合物作為堿與無機或有機酸反應(yīng)而形成的鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽和檸檬酸鹽。藥學(xué)可接受的鹽還包括主要化合物作為酸與適當(dāng)?shù)膲A形成的鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽和膽堿鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員會進一步認識到要求專利保護的化合物的酸加成鹽可以通過多種已知方法中的任一方法使該化合物與適當(dāng)?shù)臒o機或有機酸反應(yīng)來制備。或者，通過使本發(fā)明化合物與適當(dāng)?shù)膲A經(jīng)多種已知的方法制備堿和堿土金屬鹽。本發(fā)明化合物的代表性的鹽包括例如從無機或有機酸或堿通過本領(lǐng)域已知方法制備的常規(guī)的無毒鹽和季銨鹽。例如，這些酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、肉桂酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽和十一酸鹽。堿鹽包括堿金屬鹽如鉀和鈉鹽，堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽，以及與有機堿如二環(huán)己基胺和N-甲基-D-葡糖胺形成的銨鹽。此外，含堿性氮的基團可以通過例如低級烷基鹵如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物，硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯和二丁酯和硫酸二戊酯，長鏈鹵化物如癸基、十二烷基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物，芳基或芳烷基鹵化物如芐基和苯乙基的溴化物以及其它單取代的芳烷基鹵化物或多取代的芳烷基鹵化物等活性劑來季銨化。某些藥理活性劑可以使用在體內(nèi)給藥后裂解以提供母體活性劑和藥理學(xué)非活性衍生基團的不穩(wěn)定的官能團來修飾。這些通常稱為前藥的衍生物可用于例如改變活性劑的理化性質(zhì)，使活性劑靶向于特定組織，改變活性劑的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)性質(zhì)，以及降低不期望的副作用。本發(fā)明的前藥包括例如耐受性好的、本發(fā)明適當(dāng)化合物的藥學(xué)可接受的酯如烷基酯，包括甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯或戊酯。雖然也可以使用其它的酯如苯基-C1-C5烷基，但優(yōu)選甲酯?？梢杂糜诤铣善渌八幍姆椒ㄔ谝韵玛P(guān)于該主題的綜述中有所描述，本文在此引入它們作為描述這些合成方法的參考●Higuchi，T.；Stella，V.eds.ProdrugsAsNovelDrugDeliverySystems.ACSSymposiumSeries.AmericanChemicalSocietyWashington，DC(1975)?！馬oche，E.B.DesignofBiopharmaceuticalPropertiesthroughProdrugsandAnalogs.AmericanPharmaceuticalAssociationWashington，DC(1977)?！馭inkula，A.A.；Yalkowsky，S.H.JPharmSci.1975，64，181-210?！馭tella，V.J.；Charman，W.N.Naringrekar，V.H.Drugs1985，29，455-473。●Bundgaard，H.，ed.DesignofProdrugs.ElsevierNewYork(1985)。●Stella，V.J.；Himmelstein，K.J.J.Med.Chem.1980，23，1275-1282?！馠an，H-K；Amidon，G.L.AAPSPharmsci2000，2，1-11?！馜enny，W.A.Eur.JMed.Chem.2001，36，577-595?！馱ermuth，C.G.inWermuth，C.G.ed.ThePracticeofMedicinalChemistryAcademicPressSanDiego(1996)，697-715?！馚alant，L.P.；Doelker，E.inWolff，M.E.ed.BurgersMedicinalChemistryAndDrugDiscoveryJohnWiley&SonsNewYork(1997)，949-982。本發(fā)明化合物的代謝產(chǎn)物包括式I、II、X、Y、Za、Zb、Zc和Zd的化合物的氧化衍生物，其中一個或多個氮被羥基取代；所述化合物包括吡啶基的氮原子為氧化物形式(本領(lǐng)域稱為1-氧代-吡啶)或具有羥基取代基(本領(lǐng)域稱為1-羥基-吡啶)的衍生物。一般制備方法用于本發(fā)明的這個實施方案中的化合物的制備所使用的具體方法取決于具體的目標(biāo)化合物。象選擇具體取代基這樣的因素在本發(fā)明具體化合物的制備途徑中起一定作用。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易認識這些因素。本發(fā)明化合物可以通過使用已知的化學(xué)反應(yīng)和方法來制備。然而，以下的一般制備方法與以下在描述實施例的實驗部分提供的更詳細的具體實例是為了幫助讀者合成本發(fā)明化合物。若非具體說明，這些方法中全部的可變基團都具有上面一般性描述中的定義。當(dāng)可變基團或取代基中的給定符號在給定結(jié)構(gòu)中的使用多于一次時，應(yīng)該理解這些基團或取代基每個都可以在該符號定義的范圍內(nèi)獨立地變化。認識到含有每個要求保護的任選官能團的本發(fā)明化合物不可能用以下所列的每一種方法制備。在各方法的范圍內(nèi)，使用對該反應(yīng)條件穩(wěn)定的任選取代基，或者使可能參與反應(yīng)的官能團在必要的時候以受保護的形式存在，然后在適當(dāng)?shù)牟襟E可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法除去所述保護基團。本發(fā)明化合物可以根據(jù)常規(guī)的化學(xué)方法和/或以下公開的方法，從可商購的或可根據(jù)常規(guī)化學(xué)方法生產(chǎn)的原料來制備。以下提供所述化合物的總的制備方法，而代表性化合物的制備具體在實施例中例示。一般方法反應(yīng)路線1合成式(I)的脲類化合物反應(yīng)路線1中描述了式(I)的脲類化合物的制備，其中A、B、L、R2具有上述廣泛的定義?；衔?I)可以根據(jù)上面一般方法E和F中所示的反應(yīng)流程來合成。使用方法E，式(I)的脲類化合物可在光氣、二光氣、三光氣、羰基二咪唑或等同物的存在下，在不與任何原料反應(yīng)的溶劑中，從兩種芳基胺片段(II)和(III)的縮合來制備?；蛘撸衔?I)可以通過方法F使氨基化合物(II)與異氰酸酯化合物(IV)反應(yīng)來合成。該異氰酸酯類化合物(IV)可商購，或者根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法從式(II)或(III)的雜環(huán)胺類化合物合成[例如用光氣或光氣等同物如氯甲酸三氯甲酯(二光氣)、雙(三氯甲基)碳酸酯(三光氣)或N，N′-羰基二咪唑(CDI)處理胺；或者進行酰胺或者羧酸衍生物如酯、酰鹵或酸酐的Curtius型重排]。反應(yīng)路線2合成式(IV)的原料式(III)或(V)的芳基胺可商購，或者可以根據(jù)方法A或B或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法合成。芳基胺通常通過用金屬催化劑如Ni、Pd或Pt和H2，或者氫化物轉(zhuǎn)移試劑如甲酸鹽、環(huán)己二烯或硼氫化物還原硝基芳基類化合物來合成(Rylander.HydrogenationMethods；AcademicPressLondon，UK(1985))。硝基芳基類化合物還可以用強氫化物源如LiAlH4(Seyden-Penne.ReductionsbytheAlumino-andborohydridesinOrganicSynthesis；VCHPublishersNewYork(1991))，或者使用零價金屬如Fe、Sn或Ca通常在酸性介質(zhì)中直接還原。有許多方法可以合成硝基芳基類化合物(March.AdvancedOrganicChemistry，3rdEd；JohnWileyNewYork(1985).LarockComprehensiveOrganicTransformations；VCHPublishersNewYork(1989)。硝基芳基類化合物通常通過使用HNO3或NO2+源通過親電芳香硝化來形成。為合成其中L代表-O-或-S-，B、R2和m具有如上廣泛定義的式(II)的化合物，在還原前進一步精制硝基芳基類化合物。在反應(yīng)路線2-方法D中，被可能的離去基團如F或Cl取代的硝基芳基類化合物在用親核試劑如酚鹽或硫醇鹽在堿性條件下處理時發(fā)生取代反應(yīng)。另一種用于制備式(II)的中間產(chǎn)物的方法在反應(yīng)路線2-方法C中作了描述。胺(V)與適當(dāng)取代的氯吡啶的縮合在以前專利文獻中有所描述，而且經(jīng)修改可以用于本發(fā)明化合物。例如PCTInt.Appl.，WO9932111，Dumas，J.等，″MethodfortheTreatmentofNeoplasmbyinhibitionofrafKinaseusingN-Heteroaryl-N′-(hetero)arylureas″，PCTInt.Appl.，WO9932110，Dumas，J.等.，″InhibitionofrafKinaseusingAryl-andHeteroaryl-SubstitutedHeterocyclicUreas″。反應(yīng)路線3合成式(I)的脲類化合物的另一方法本發(fā)明化合物還可以根據(jù)上面一般方法G和H中所示的反應(yīng)流程由式(VII)的化合物來制備。使用方法G，用路易斯酸如氯化鎂和適當(dāng)?shù)娜〈陌罚谌軇┤鏣HF中，在室溫下處理式(VI)的脲類化合物，以得到取代的酰胺。在方法H中，用堿如氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鈉將式(VI)的脲類化合物去酯。使式(VII)的羧酸與適當(dāng)?shù)陌?，根?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法[例如用DCC/DMAP或EDCI/HOBT處理羧酸]，在溶劑如THF、AcCN或DMF中偶聯(lián)。此外，R4和R5為氫的式(I)的化合物可以根據(jù)方法I所示的反應(yīng)路線來合成。式(VIII)的氰基化合物可以在NaOH或過碳酸鈉存在下，在含水溶劑如丙酮-水中，在20-100℃的溫度下水解。式(VI)和(VIII)的化合物可根據(jù)方法A-F或者本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法合成。吡啶-1-氧化物或吡啶環(huán)在其氮原子上攜帶羥基取代基且A、B、L具有上述廣泛定義的式(I)可以通過本領(lǐng)域已知的氧化條件從相應(yīng)的吡啶來制備。一些實例如下●過酸如金屬氯過苯甲酸在氯化溶劑如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿中的溶液(Markgraf等，Tetrahedron1991，47，183)；●在催化量的高錸酸存在下，(Me3SiO)2在氯化溶劑如二氯甲烷中的溶液(Coperet等，TerahedronLett.1998，39，761)；●全氟-順式-2-丁基-3-丙基啞嗪在幾種鹵代溶劑組合物中的溶液(Amone等，Tetrahedron1998，54，7831)；●次氟酸-乙腈復(fù)合物的氯仿溶液(Dayan等，Synthesis1999，1427)；●在堿如KOH存在下，臭氧水溶液(Robker等，J.Chem.Res.，Synop.1993，10，412)；●在冰醋酸存在下，單過氧鄰苯二甲酸鎂(Klemm等，J.HeterocylicChem.1990，6，1537)；●在水和乙酸存在下，過氧化氫(LinA.J.，Org.Prep.Proced.Int.1991，23(1)，114)；●二甲基二噁烷的丙酮溶液(Boyd等，J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1991，9，2189)。此外，用于制備二芳基脲類化合物和中間產(chǎn)物化合物(II)的具體方法已在專利文獻中作了描述，而且經(jīng)修改可以用于本發(fā)明化合物。例如，MillerS.等，″Inhibitionofp38KinaseusingSymmetricalandUnsymmetricalDiphenylUreas″PCTInt.Appl.WO9932463，Miller，S等，″InhibitionofrafKinaseusingSymmetricalandUnsymmetricalSubstitutedDiphenylUreas″PCTInt.Appl.，WO9932436，Dumas，J.等，″Inhibitionofp38KinaseActivityusingSubstitutedHeterocyclicUreas″PCTInt.Appl.，WO9932111，Dumas，J.等，″MethodfortheTreatmentofNeoplasmbyInhibitionofrafKinaseusingN-Heteroaryl-N′-(hetero)arylureas″PCTInt.Appl.，WO9932106，Dumas，J.等，″Inhibitionofp38KinaseActivityusingAryl-andHeteroaryl-SubstitutedHeterocyclicUreas″PCTInt.Appl.，WO9932110，Dumas，J.等，″InhibitionofrafKinaseusingAryl-andHeteroaryl-SubstitutedHeterocyclicUreas″PCTInt.Appl.，WO9932455，Riedl，B.等，″O-CarboxyArylSubstitutedDiphenylUreasasrafKinaseInhibitors″PCTInt.Appl.，WO0042012，Riedl，B.等，″O-CarboxyArylSubstitutedDiphenylUreasasp38KinaseInhibitors″PCTInt.Appl.，WO0041698，Dumas，J等，″Heteroarylureascontainingnitrogenhetero-atomsasp38kinaseinhibitors″，美國專利申請公開US20020065296，Dumas，J.等，″PreparationofN-aryl-N′-[(acylphenoxy)phenyl]ureasasrafkinaseinhibitors″PCTInt.Appl.，WO0262763，Dumas，J.等，″Inhibitionofrafkinaseusingquinolyl，isoquinolylorpyridyl-ureas″PCTInt.Appl.，WO0285857，Dumas，J.等，″Preparationofquinolyl，isoquinolylorpyridyl-ureasasinhibitorsofrafkinaseforthetreatmentoftumorsand/orcancerouscellgrowth″美國專利申請公開US20020165394。本文引用所有前述專利申請以供參考?；衔?III)或(IV)與(II)的反應(yīng)優(yōu)選在溶劑中完成。適當(dāng)?shù)娜軇┌ㄔ诜磻?yīng)條件下惰性的常規(guī)有機溶劑。非限制性實例包括醚如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷；烴如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷、礦物油餾分；鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烯、氯苯；醇如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇；酯如乙酸乙酯；酮如丙酮；腈如乙腈；雜芳族化合物如吡啶；極性溶劑如二甲基甲酰胺和六甲基磷酸三酰胺；以及上述溶劑的混合物。優(yōu)選甲苯、苯和二氯甲烷?；衔?III)的用量一般為每摩爾化合物(II)約1-3mol，優(yōu)選等摩爾量或稍過量的化合物(III)?；衔?II)與(III)的反應(yīng)一般在較寬的溫度范圍內(nèi)完成。一般地，它們在約-20至200℃，優(yōu)選約0-100℃，更優(yōu)選約25-50℃的溫度下完成。反應(yīng)步驟一般在大氣壓下完成。但也可以在超大氣壓或減壓下完成(例如范圍為約0.5-5巴)。反應(yīng)時間一般可以在較寬的范圍內(nèi)變化。一般地，反應(yīng)在約2-24小時，優(yōu)選約6-12小時后完成。式(I)的化合物和在式(I)的化合物的合成中涉及的中間產(chǎn)物的合成中可以使用的轉(zhuǎn)化是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或可獲得的。合成轉(zhuǎn)化的收集可見于諸如以下的匯編●J.March.AdvancedOrganicChemistry，4thed.；JohnWileyNewYork(1992)；R.C.Larock.ComprehensiveOrganicTransformations，2nded.；Wiley-VCHNewYork(1999)；●F.A.Carey；R.J.Sundberg.AdvancedOrganicChemistry，2nded.；PlenumPressNewYork(1984)；●T.W.Greene；P.G.M.Wuts.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，3rded.；JohnWileyNewYork(1999)；●L.S.Hegedus.TransitionMetalsintheSynthesisofComplexOrganicMolecules，2nded.；UniversityScienceBooksMillValley，CA(1994)；●L.A.Paquette，Ed.TheEncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis；JohnWileyNewYork(1994)；●A.R.Katritzky；O.Meth-Cohn；C.W.Rees，Eds.ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations；PergamonPressOxford，UK(1995)；●G.Wilkinson；F.GA.Stone；E.W.Abel，Eds.ComprehensiveOrganometallicChemistry；PergamonPressOxford，UK(1982)；●B.M.Trost；I.Fleming.ComprehensiveOrganicSynthesis；PergamonPressOxford，UK(1991)；●A.R.Katritzky；C.W.ReesEds.ComprehensiveHeterocylicChemistry；PergamonPressOxford，UK(1984)；●A.R.Katritzky；C.W.Rees；E.F.V.Scriven，Eds.ComprehensiveHeterocylicChemistryII；PergamonPressOxford，UK(1996)；和●C.Hansch；P.G.Sammes；J.B.Taylor，Eds.ComprehensiveMedicinalChemistryPergamonPressOxford，UK(1990)。此外，關(guān)于合成方法和相關(guān)主題的綜述包括OrganicReactions；JohnWileyNewYork；OrganicSyntheses；JohnWileyNewYork；ReagentsforOrganicSynthesisJohnWileyNewYork；TheTotalSynthesisofNaturalProducts；JohnWileyNewYork；TheOrganicChemistryofDrugSynthesis；JohnWileyNewYork；AnnualReportsinOrganicSynthesis；AcademicPressSanDiegoCA；和MethodenderOrganischenChemie(Houben-Weyl)；ThiemeStuttgart，Germany。另外，合成轉(zhuǎn)化的數(shù)據(jù)庫包括可用CASOnLine或SciFinder搜索的化學(xué)文摘以及可以用SpotFire和REACCS來搜索的HandbuchderOrganischenChemie(Beilstein)。本發(fā)明化合物的組合物本發(fā)明還涉及含有一種或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物?？梢酝ㄟ^給予有需要的患者這些組合物來實現(xiàn)期望的藥理學(xué)作用。本發(fā)明的患者是對其具體癥狀或疾病需要治療的哺乳動物，包括人。因此，本發(fā)明包括由藥學(xué)可接受的載體和藥學(xué)有效量的本發(fā)明化合物(式I的化合物、它們的鹽、前藥或代謝產(chǎn)物，包括非對映異構(gòu)體形式)組成的藥物組合物。藥學(xué)可接受的載體是優(yōu)選在與活性成分的有效活性一致的濃度下對患者相對無毒和無害的載體，這樣任何由載體導(dǎo)致的副作用都不會削弱活性成分的有益作用?；衔锏乃帉W(xué)有效量優(yōu)選對所治療的具體病癥可以產(chǎn)生一定結(jié)果或施加一定影響的量。本發(fā)明化合物可以與本領(lǐng)域已知的藥學(xué)可接受的載體一起，以任一有效的常規(guī)劑量單元形式包括速釋、緩釋和定時釋放制劑形式以口服、腸胃外、局部、鼻、眼科(ophthalmically)、眼睛(optically)、舌下、直腸、陰道等途徑給藥。對于口服給藥，可以將化合物制成固體或液體制劑如膠囊劑、丸劑、片劑、錠劑、糖錠、熔化物、散劑、溶液劑、混懸劑或乳劑，并可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的藥物組合物的制備方法來制備。固體單位劑型可以是常規(guī)的硬或軟明膠類型膠囊，其含有例如表面活性劑、潤滑劑、惰性填充劑如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物可以用常規(guī)的片劑基質(zhì)如乳糖、蔗糖和玉米淀粉，粘合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠，給藥后幫助崩解和溶解片劑的崩解劑如馬鈴薯淀粉、褐藻酸、玉米淀粉和瓜爾膠、黃蓍膠、阿拉伯膠，改善片劑顆粒的流動性并防止片劑材料粘附在壓片沖模表面和沖頭上的潤滑劑如滑石、硬脂酸或者硬脂酸鎂、鈣或鋅，以及用于提高片劑的美學(xué)質(zhì)量并使它們更容被患者接受的染料、著色劑和調(diào)味劑如薄荷、鹿蹄草油或者櫻桃調(diào)味劑制成片劑。適于口服液體劑型的賦形劑包括磷酸鈣和稀釋劑如水和醇如乙醇、芐醇和聚乙二醇，可以加入或不加入藥學(xué)可接受的表面活性劑、助懸劑或乳化劑。多種其它材料可以作為包衣材料存在或者用于改變該劑量單元的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊可以用蟲膠、糖或同時使用二者包衣?？煞稚⑸┖皖w粒劑適于制備含水混懸劑。它們提供與分散劑或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑混合的活性成分。適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┖椭鷳覄┑膶嵗谏厦嬉呀?jīng)提及。也可以存在其它賦形劑如上述的甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油型乳劑。油相可以是植物油如液體石蠟，或者植物油的混合物。合適的乳化劑可以是(1)天然樹膠如阿拉伯膠和黃蓍膠，(2)天然磷脂如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯如脫水山梨糖醇單油酸酯，(4)所述部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。所述乳劑也可以含有甜味劑和調(diào)味劑。油型混懸劑可以通過將活性成分懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或者礦物油如液體石蠟中來配制。該油型混懸劑可以含有增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。該混懸劑還可以含有一種或多種防腐劑如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種調(diào)味劑，和一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。糖漿劑或酏劑可以用甜味劑如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。這種制劑還可含有保濕劑、防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明化合物還可以作為化合物的注射劑型以腸胃外途徑即皮下、靜脈內(nèi)、眼內(nèi)、滑膜內(nèi)、肌內(nèi)或腹膜內(nèi)途徑給藥，所述注射劑型優(yōu)選是在含藥學(xué)可接受載體的生理學(xué)可接受的稀釋劑中，其可以是無菌液體或諸如水、鹽水、右旋糖水溶液以及相關(guān)的糖溶液、醇如乙醇、異丙醇或十六烷醇、二醇如丙二醇或聚乙二醇、甘油縮酮如2，2-二甲基-1，1-二噁茂-4-甲醇、醚如聚(乙二醇)400、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯等液體的混合物，其中可以加入或不加入藥學(xué)可接受的表面活性劑如皂類或洗滌劑、助懸劑如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素，或者乳化劑和其它藥用輔劑?？梢杂糜诒景l(fā)明的腸胃外制劑的油的實例為來源于石油、動物、植物或合成的油，如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、礦脂和礦物油。適當(dāng)?shù)闹舅岚ㄓ退帷⒂仓?、異硬脂酸和肉豆蔻酸。適當(dāng)?shù)闹舅狨ナ抢缬退嵋阴ズ腿舛罐⑺岙惐?。適當(dāng)?shù)脑眍惏ㄖ舅釅A金屬、銨和三乙醇胺鹽，適當(dāng)?shù)南礈靹┌栯x子洗滌劑如二甲基二烷基鹵化銨、烷基吡啶嗡鹵化物和烷基胺乙酸鹽，陰離子洗滌劑如烷基、芳基和石蠟磺酸酯，烷基、石蠟、醚和單甘油硫酸酯和磺基琥珀酸酯，非離子洗滌劑如脂肪胺氧化物、脂肪酸鏈烷醇酰胺和聚(氧乙烯-氧丙烯)或環(huán)氧乙烷或丙烯氧共聚物，兩性洗滌劑如烷基-β-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季銨鹽以及混合物。本發(fā)明的腸胃外組合物在溶液中通常含有約0.5重量％至約25重量％的活性成分。還可以有利地使用防腐劑和緩沖劑。為了使注射部位刺激降至最低或消除這種刺激，這種組合物可以含有親水親油平衡值(HLB)優(yōu)選在約12至約17之間的非離子表面活性劑。這種制劑中的表面活性劑的含量范圍優(yōu)選在約5重量％至約15重量％之間。該表面活性劑可以是具有上述HLB的單一組分，或者可以是具有目標(biāo)HLB的兩種或多種組分的混合物。用于腸胃外制劑的表面活性劑的實例為聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類如脫水山梨糖醇單油酸酯和通過將環(huán)氧丙烷與丙二醇縮合而形成的環(huán)氧乙烷與疏水堿的高分子量加合物。藥物組合物可以是無菌注射含水混懸劑的形式。這種混懸劑可以根據(jù)已知的方法配制，使用適當(dāng)?shù)姆稚┗驖櫇駝┖椭鷳覄┤玺燃谆w維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，其可以是天然磷脂如卵磷脂、烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯硬脂酸酯、環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物如十七碳-乙烯氧鯨蠟醇、環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯或者環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。無菌注射制劑也可以是在無毒的、腸胃外途徑可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或混懸劑。可以使用的稀釋劑和溶劑是例如水、林格溶液、等滲氯化鈉溶液和等滲葡萄糖溶液。此外，無菌固定油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可以使用任何溫和的固定油包括合成單酸甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可以用于制備注射制劑。本發(fā)明的組合物還可以栓劑的形式給藥以直腸途徑給予藥物。這些組合物可以通過將藥物與合適的在常規(guī)溫度下為固體但在直腸溫度下為液體并由此在直腸中熔融以釋放藥物的非刺激性賦形劑混合來制備。這種材料包括例如可可脂和聚乙二醇。本發(fā)明的方法中所使用的另一種制劑使用透皮遞送裝置(“貼劑”)。這種透皮貼可以用于提供持續(xù)或非持續(xù)的定量的本發(fā)明化合物。用于遞送藥物活性劑的透皮貼的構(gòu)造和用法在本領(lǐng)域是已知的(例如參見美國專利5,023,252，1991年6月11日授權(quán)，本文引用以供參考)。這種貼劑可以設(shè)計為適用于持續(xù)、脈動或可按需求遞送藥物活性劑的構(gòu)造。用于腸胃外給藥的控釋制劑包括本領(lǐng)域中已知的脂質(zhì)體、聚合微球和聚合凝膠制劑?？赡芷谕蛐枰ㄟ^機械遞送裝置將藥物組合物引入患者。用于遞送藥物活性劑的機械遞送裝置的構(gòu)造和用法在本領(lǐng)域是已知的。例如用于向腦部直接給藥的直接技術(shù)通常包括將藥物遞送導(dǎo)管放置在患者室系統(tǒng)內(nèi)以越過血腦屏障。1991年4月30日授權(quán)的美國專利5,011,472描述了一種這樣的用于將活性劑遞送至身體特定解剖部位的植入遞送系統(tǒng)。如果需要或期望，本發(fā)明的組合物還可以含有一般稱為載體或稀釋劑的其它常規(guī)藥學(xué)可接受的復(fù)合成分。可以使用制備適當(dāng)劑型的這種組合物的常規(guī)方法。這些成分和方法包括下列文獻中描述的那些，本文引用每一篇所述文獻，以供參考Powell，M.F.等，″CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations″PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G″ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)-Part-1″PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1999，53(6)，324-349；Nema，S.等，″ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts″PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1997，51(4)，166-171。在制備用于期望的給藥途徑的組合物時，可以酌情使用的常用藥物成分包括酸化劑(實例包括但不限于乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；堿化劑(實例包括但不限于氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；吸附劑(實例包括但不限于粉狀纖維素和活性炭)；氣溶膠拋射劑(實例包括但不限于二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3)；空氣置換劑(實例包括但不限于氮氣和氬氣)；抗真菌防腐劑(實例包括但不限于苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗菌防腐劑(實例包括但不限于苯扎氯銨、芐索氯銨、芐醇、氯化十六烷基吡啶、氯代丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；抗氧劑(實例包括但不限于抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉)；粘合材料(實例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚氨脂、硅樹脂、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩沖劑(實例包括但不限于偏磷酸鉀、磷酸二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉和檸檬酸鈉二水合物)；載體試劑(實例包括但不限于阿拉伯膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化鈉注射劑和抑菌注射用水)；螯合劑(實例包括但不限于乙二胺四乙酸二鈉和乙二胺四乙酸)；著色劑(實例包括但不限于FD&CRedNo.3，F(xiàn)D&CRedNo.20，F(xiàn)D&CYellowNo.6，F(xiàn)D&CBlueNo.2，D&CGreenNo.5，D&COrangeNo.5，D&CRedNo.8，焦糖和氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括但不限于膨潤土)；乳化劑(實例包括但不限于阿拉伯膠、聚西托醇、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；膠囊化試劑(實例包括但不限于明膠和乙酸鄰苯二甲酸纖維素)；調(diào)味劑(實例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、桔油、薄荷油和香草醛)；潤濕劑(實例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；水飛劑(實例包括但不限于礦物油和甘油)；油(實例包括但不限于花生油(arachisoil)、礦物油、橄欖油、花生油(peanutoil)、芝麻油和植物油)；軟膏基質(zhì)(實例包括但不限于羊毛脂、親水軟膏、聚乙二醇軟膏、礦脂、親水礦脂、白色軟膏、黃色軟膏和玫瑰水軟膏)；滲透增強劑(透皮遞送)(實例包括但不限于一羥基或多羥基醇、一或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、香精油、磷脂?；苌铩⒛X磷脂、萜烯、酰胺、醚、酮和脲)；增塑劑(實例包括但不限于鄰苯二甲酸二乙酯和甘油)；溶劑(實例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、無菌注射用水和無菌沖洗用水)；硬化劑(實例包括但不限于鯨蠟醇、鯨蠟酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白色蠟和黃色蠟)；栓劑基質(zhì)(實例包括但不限于可可油和聚乙二醇(混合物))；表面活性劑(實例包括但不限于氯扎氯銨、壬苯醇醚10(nonoxynol10)、壬苯醇醚9(oxtoxynol9)、聚山梨酯80、月桂基硫酸鈉和脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；助懸劑(實例包括但不限于瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠和硅酸鎂鋁)；甜味劑(實例包括但不限于天冬甜素、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇和蔗糖)；片劑抗粘附劑(實例包括但不限于硬脂酸鎂和滑石粉)；片劑粘合劑(實例包括但不限于阿拉伯膠、褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓性蔗糖(compressiblesugar)、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和預(yù)膠化淀粉)；片劑和膠囊稀釋劑(實例包括但不限于磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉狀纖維素、沉淀碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇和淀粉)；片劑包衣劑(實例包括但不限于液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素和蟲膠)；片劑直接壓片賦形劑(實例包括但不限于磷酸氫鈣)；片劑崩解劑(實例包括但不限于褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、離子交換樹脂鉀、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉和淀粉)；片劑助流劑(實例包括但不限于膠態(tài)二氧化硅、玉米淀粉和滑石粉)；片劑潤滑劑(實例包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸和硬脂酸鋅)；片劑/膠囊遮光劑(opaquants)(實例包括但不限于二氧化鈦)；片劑拋光劑(實例包括但不限于巴西棕櫚蠟和白色蠟)；增稠劑(實例包括但不限于蜂蠟、鯨蠟醇和石蠟)；張度劑(實例包括但不限于右旋糖和氯化鈉)；增粘劑(實例包括但不限于褐藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸鈉和黃蓍膠)；和潤濕劑(實例包括但不限于十七碳乙烯氧鯨蠟醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以例示如下無菌IV溶液期望的本發(fā)明化合物的5mg/ml溶液可以用無菌注射用水制備，如果需要，調(diào)節(jié)pH。該溶液用5％無菌右旋糖稀釋至1-2mg/ml后以60分鐘IV輸液方式給藥。用于IV給藥的凍干粉可以用以下物質(zhì)制備無菌制劑(i)100-1000mg期望的本發(fā)明化合物的凍干粉，(ii)32-327mg/ml檸檬酸鈉，和(iii)300-3000mg右旋糖苷40。將該制劑用無菌注射用鹽水或5％右旋糖溶解至濃度為10-20mg/ml，進一步用鹽水或5％右旋糖稀釋至0.2-0.4mg/ml后以IV推注或15-60分鐘IV輸液方式給藥。肌內(nèi)混懸劑可以制備以下溶液或混懸劑用于肌內(nèi)注射50mg/ml期望的水溶性本發(fā)明化合物5mg/ml羧甲基纖維素鈉4mg/mlTWEEN809mg/ml氯化鈉9mg/ml芐醇硬膠囊通過給標(biāo)準(zhǔn)兩件套硬凍肉膠囊分別填充100mg活性成分粉末、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂來制備大量的單位膠囊。軟明膠膠囊制備活性成分在可消化油如大豆油、棉籽油或橄欖油中的混合物，并通過容積式泵將所制混合物注射至熔化的明膠中以形成含有100mg活性成分的軟明膠膠囊。將膠囊洗滌并干燥?？梢詫⒒钚猿煞秩苡诰垡叶?、甘油和山梨糖醇的混合物以制備可與水混溶的藥物混合物。片劑通過常規(guī)方法制備大量片劑使劑量單元為100mg活性成分、0.2mg膠態(tài)二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖?？梢詰?yīng)用適當(dāng)?shù)乃院头撬园乱栽鰪娍诟?，改善外觀和穩(wěn)定性或延遲吸收。速釋片/膠囊這些是通過常規(guī)方法和新方法制備的固體口服劑型。這些單元以口服途徑給藥，但無需水使之立即溶解和遞送藥物。將活性成分與含有諸如糖、明膠、果膠和甜味劑的成分的液體混合。通過凍干和固態(tài)萃取技術(shù)將這些液體固化為固體片劑或膠囊?？梢詫⑺幬锘衔锱c粘彈性和熱彈性糖和聚合物或泡騰組分一起壓制，以制備期望的不用水就可以立即釋放的多孔基質(zhì)。治療過度增殖性疾病的方法本發(fā)明涉及使用上述式(I)化合物包括它們的鹽和酯以及它們的組合物治療哺乳動物過度增殖性疾病的方法。該方法包括給予有需要的哺乳動物包括人有效治療所述病癥的量的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯。過度增殖性疾病包括但不限于實體瘤如乳腺癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌和/或它們的遠端轉(zhuǎn)移癌。這些疾病還包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳腺癌的實例包括但不限于侵襲性導(dǎo)管癌、侵襲性小葉癌、原位管癌和原位小葉癌。呼吸道癌的實例包括但不限于小細胞和非小細胞肺癌以及支氣管腺瘤和胸膜肺母細胞瘤。腦癌的實例包括但不限于腦干和眼下神經(jīng)膠質(zhì)瘤、小腦和大腦星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜細胞瘤以及神經(jīng)外胚層和松果體瘤。雄性生殖器官的腫瘤包括但不限于前列腺和睪丸癌。雌性生殖器官的腫瘤包括但不限于子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌和外陰癌以及子宮肉瘤。消化道的腫瘤包括但不限于肛門癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌或唾腺癌。尿道的腫瘤包括但不限于膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌或尿道癌。眼癌的實例包括但不限于眼內(nèi)黑素瘤和視網(wǎng)膜母細胞瘤。肝癌的實例包括但不限于肝細胞癌(具有或者不具有纖維板變化的肝細胞癌)、膽管癌(肝內(nèi)膽管癌)以及混合的肝細胞性膽管癌。皮膚癌包括但不限于扁平細胞癌、卡波濟氏肉瘤、惡性黑素瘤、默克爾細胞皮膚癌以及非黑素瘤皮膚癌。頭頸癌包括但不限于喉/下咽/鼻咽/口咽癌以及唇和口腔癌。淋巴瘤包括但不限于AIDS相關(guān)淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、何杰金病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。肉瘤包括但不限于軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、淋巴肉瘤和橫紋肌肉瘤。白血病包括但不限于急性髓樣白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病以及多毛細胞白血病。這些疾病在人類中的特征描繪很清晰，而且在其他哺乳動物中也存在類似的病因，可通過給藥本發(fā)明的藥物組合物治療。根據(jù)已知的對用于治療過度增殖性疾病的化合物進行評價的標(biāo)準(zhǔn)實驗技術(shù)，通過對哺乳動物的上述病癥的治療進行測定的標(biāo)準(zhǔn)毒性試驗和標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗，并通過將這些結(jié)果與用于治療這些病癥的已知藥物的結(jié)果進行比較，可以容易地確定本發(fā)明化合物用于治療各目標(biāo)適應(yīng)癥的有效劑量。治療這些病癥中的某一個時所給予的活性成分的量可以根據(jù)所使用的具體化合物和劑量單元、給藥方式、治療期、所治療患者的年齡和性別以及所治療癥狀的性質(zhì)和程度等因素在廣泛的范圍內(nèi)變化。待給藥的活性成分的每日總量通常在約0.001mg/kg至約200mg/kg之間，優(yōu)選約0.01mg/kg至約20mg/kg體重。單位劑量可以含有約0.5mg至約1500mg的活性成分，可以例如每天給藥一次或多次。在某些情況下，可以隔天或每周給藥一次。臨床上有用的給藥方案的范圍從一天三次至每四周一次。此外，對在某段時間內(nèi)對患者不給藥的“藥物假日”可能對藥理學(xué)作用和耐受性之間的總體平衡是有益的。注射途徑包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腸胃外注射和使用輸注技術(shù)給藥時的平均日劑量優(yōu)選約0.01-200mg/kg總體重。直腸給藥方案的平均日劑量優(yōu)選約0.01-200mg/kg總體重。陰道給藥方案的平均日劑量優(yōu)選約0.01-200mg/kg總體重。局部給藥方案的平均日劑量優(yōu)選約0.1-200mg，每天1-4次。透皮濃度優(yōu)選維持平均日劑量約0.01-200mg/kg所需的濃度。吸入給藥方案的平均日劑量優(yōu)選約0.01-100mg/kg總體重。每名患者的具體初始和后續(xù)給藥方案將隨主治的診斷醫(yī)師確定的癥狀的性質(zhì)和嚴重性、所用的具體化合物的活性、患者的年齡和總體狀況、給藥時間、給藥途徑、藥物的排泄速率、藥物組合等而變化。期望的治療方式以及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯或其組合物的給藥次數(shù)可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)的治療試驗來確定。本發(fā)明化合物可以作為單一的藥物活性劑或者與一種或多種其它藥物活性劑組合給藥，其中該組合不造成不可接受的不良作用。例如，本發(fā)明化合物可以與已知的抗過度增殖或具有其它適應(yīng)癥的活性劑等以及它們的混合物和組合物組合。已知的抗過度增殖或具有其它適應(yīng)癥的活性劑等的實例包括但不限于阿地白介素、阿侖膦酸、干擾素(Alfaferone)、阿曲諾英、別嘌醇、別嘌醇鈉、帕洛諾司瓊鹽酸鹽、六甲蜜胺、氨基格魯米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿納托唑、多拉司瓊、aranesp(一種紅細胞生成刺激蛋白)、arglabin(哈薩克植物ArtemisiaglabellaKar.etKir中提取出的倍半萜內(nèi)酯化合物)、三氧化二砷、阿諾新、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗或tice卡介苗、貝他定、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸鈉制劑、貝沙羅汀、硫酸博來霉素、溴尿甘、bortezomib(一種蛋白酶體抑制劑)、白消安、降鈣素、阿來佐單抗注射劑(campath)、卡培他濱、卡鉑、康士得、cefesone(一種含有尿嘧啶、吉美嘧啶和奧替拉西的混合物)、西莫白介素、柔紅霉素、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、克拉屈濱、氯屈膦酸、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、柔紅霉素脂質(zhì)體、地塞米松、磷酸地塞米松、戊酸雌二醇、地尼白介素2、狄波美、地洛瑞林、地拉佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他奇、去氧氟尿苷、阿霉素、屈大麻酚、鈥-166-殼聚糖復(fù)合物(DW-166HC)、eligard(一種促黃體激素釋放激素激動劑)、拉布立酶、鹽酸表柔比星、阿瑞吡坦、表阿霉素、阿法依伯汀、紅細胞生成素、依鉑、左旋咪唑片、雌二醇制劑、17-β-雌二醇、雌莫司汀磷酸鈉、炔雌醇、氨磷汀、羥磷酸、凡畢復(fù)、依托泊甙、法倔唑、他莫昔芬制劑(farston)、非格司亭、非那司提、非雷司替、氟尿苷、氟康唑、氟達拉濱、5-氟脫氧尿嘧啶核苷一磷酸鹽、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睪酮、氟他胺、福麥斯坦、1-β-D-阿糖呋喃糖胞噻啶-5′-硬脂酰磷酸酯(fosteabine)、福莫司汀、氟維司群、丙種球蛋白、吉西他濱、吉妥單抗、甲磺酸伊馬替尼、卡氮芥糯米紙膠囊劑、戈舍瑞林、鹽酸格拉尼西隆、組氨瑞林、和美新、氫化可的松、赤型-羥基壬基腺嘌呤、羥基脲、替坦異貝莫單抗、伊達比星、異環(huán)磷酰胺、干擾素α、干擾素-α2、干擾素α-2A、干擾素α-2B、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β、干擾素γ-1a、白細胞介素-2、內(nèi)含子A、易瑞沙、依立替康、凱特瑞、硫酸香菇多糖、來曲唑、甲酰四氫葉酸、亮丙瑞林、亮丙瑞林醋酸鹽、左旋四咪唑、左旋亞葉酸鈣鹽、左甲狀腺素鈉、左甲狀腺素鈉制劑、洛莫司汀、氯尼達明、屈大麻酚、氮芥、甲鈷胺、甲羥孕酮醋酸酯、醋酸甲地孕酮、美法侖、酯化雌激素、6-巰基嘌呤、美司鈉、氨甲蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、米替福新、美滿霉素、絲裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦、檸檬酸阿霉素脂質(zhì)體、奈達鉑、聚乙二醇化非格司亭(neulasta)、奧普瑞白介素(neumega)、neupogen(促白細胞生成素)、尼魯米特、三苯氧胺、NSC-631570(一種硫磷酸和白屈菜堿的半合成物)、重組人白細胞介素1-β(OCT-43)、奧曲肽、鹽酸奧丹西隆、去氫氫化可的松口服溶液劑(orapred)、奧沙利鉑、紫杉醇、潑尼松磷酸鈉制劑、培門冬酶、派羅欣、噴司他丁、溶鏈菌制劑、鹽酸匹魯卡品、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆鈉、潑尼莫司汀、司替潑尼松龍、潑尼松、倍美力、丙卡巴肼、重組人類紅細胞生成素、雷替曲塞、利比、依替膦酸錸-186、美羅華、力度伸-A、羅莫肽、鹽酸毛果蕓香堿片劑、奧曲肽、沙莫司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、琥鈉甲強龍、帕福斯酸、干細胞治療、鏈佐星、氯化鍶-89、左旋甲狀腺素鈉(synthroid)、他莫昔芬、坦舒洛辛、他索那明、tastolactone、泰索帝、替西硫津、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睪酮、甲睪酮、硫鳥嘌呤、噻替哌、促甲狀腺激素、替魯膦酸、拓撲替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、曲奧舒凡、維A酸、甲氨喋呤片劑(trexall)、三甲基密胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、雙羥萘酸曲普瑞林、優(yōu)福定(UFT)、尿苷、戊柔比星、維司力農(nóng)、長春堿、長春新堿、長春酰胺、長春瑞濱、維魯利秦、右旋丙亞胺、凈司他丁斯酯、樞復(fù)寧。此外，本發(fā)明化合物可以與一種或多種目前處于研究階段的用作抗增殖劑的藥物活性劑或具有其它適應(yīng)癥的活性劑等以及它們的混合物或組合物一起給藥。目前處于研究階段的用作抗增殖劑的藥物活性劑或具有其它適應(yīng)癥的活性劑等的實例包括但不限于紫杉醇蛋白質(zhì)穩(wěn)定制劑(ABI-007)、acolbifene(雌激素受體調(diào)節(jié)劑)、干擾素r-1b、affinitak(一種α型蛋白激酶C抑制劑)、氨基喋呤、阿佐昔芬、asoprisnil(一種選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑)、阿他美坦、阿曲生坦、BAY43-9006、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西樂葆、西妥昔單抗、克立那托、環(huán)丙孕酮醋酸酯、地西他濱、DN-101、阿霉素-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin(一種拓撲異構(gòu)酶抑制劑)、依氟鳥氨酸、依喜替康、芬維A胺、組胺二鹽酸鹽、組氨瑞林水凝膠植入物、鈥-166DOTMP、伊班膦酸、干擾素γ、內(nèi)含子-PEG、ixabepilone(一種埃坡霉素類似物)、匙孔形血藍蛋白、L-651582、蘭樂肽、拉索昔芬、libra(一種聯(lián)合了地洛瑞林和少量雌激素、睪酮的藥物)、lonafarnib(一種法呢酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑)、米潑昔芬、米諾屈酸酯、MS-209、脂質(zhì)體MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、諾拉曲特、奧利默森、onco-TCS、osidem(一種治療卵巢癌的藥物)、紫杉醇聚谷氨酸酯、帛米酸鈉、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-順維A酸、沙鉑、西奧骨化醇、T-138067、tarceva(一種表皮生長因子受體抑制劑)、二十二碳六烯酸紫杉醇(taxoprexin)、胸腺素α1、噻唑呋林、tipifarnib(一種法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑)、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、反式MID-107R、伐司樸達、伐普肽、vatalanib(一種血管發(fā)生抑制劑)、維替泊芬、長春氟寧、Z-100和唑來膦酸。通常情況下，與本發(fā)明化合物或組合物組合使用細胞毒性和/或細胞增殖抑制劑可實現(xiàn)以下目的(1)在降低腫瘤生長或者甚至消除腫瘤方面與單獨給藥兩者之一相比產(chǎn)生更好的效力，(2)降低所給予的化療活性劑的給藥量，(3)使化療更容易被患者耐受，與單獨活性劑的化療和某些其他組合治療相比具有更少的有害的藥物并發(fā)癥，(4)能夠在哺乳動物特別是人中治療更多種不同癌癥類型，(5)在所治療的患者中產(chǎn)生更高的應(yīng)答率，(6)與標(biāo)準(zhǔn)的化療方法相比在所治療的患者中達到更長的存活時間，(7)使腫瘤發(fā)展需要更長的時間，和/或(8)與已知的抗癌活性劑聯(lián)合使用時產(chǎn)生的拮抗實例相比，所產(chǎn)生的效力和耐受性結(jié)果至少與單獨給藥活性劑時一樣好。據(jù)信，本領(lǐng)域技術(shù)人員利用前述信息和本領(lǐng)域可獲得的信息可以最大程度地使用本發(fā)明。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說應(yīng)該很顯然，可以在不背離本文所述的本發(fā)明的精神和范圍的情況下對本發(fā)明進行改變和修改。以上和以下的主題標(biāo)題是為了使在本申請中尋找某些信息有所指導(dǎo)，這并不意味著關(guān)于該主題的信息僅存在于該標(biāo)題之下。本文引入以上和以下引用的所有的出版物和專利，作為參考。本發(fā)明提供但不限于以下段落定義的實施方案實施例除非另有說明，所有的反應(yīng)條件、方法、縮寫和試劑如下。所有的溫度以攝氏度(℃)為單位，而所有的份數(shù)和百分數(shù)按重量計。工業(yè)級的試劑和溶劑不經(jīng)進一步純化而使用。本說明書中使用的縮寫DBU1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DMFN，N-二甲基甲酰胺DCM二氯甲烷DCE1，2-二氯乙烷DMSO二甲亞砜HPLC高壓液相色譜法MPLC中壓液相色譜法LC-MS液相色譜法-質(zhì)譜法聯(lián)用RT保留時間MP熔點NMR核共振譜TLC薄層色譜法ES電噴霧DMACN，N-二甲基乙酰胺HRMS高分辯率質(zhì)譜CDI1，1′-羰基二咪唑HOBT1-羥基苯并三唑DCC1，3-二環(huán)己基碳二亞胺EDCI1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽DMAP4-二甲氨基吡啶TMSCI三甲基甲硅烷基氯m-CPBA3-氯過苯甲酸HEPESN-(2-羥基乙基)-哌嗪-N’-(2-乙磺酸)Tris/鹽酸三(羥甲基)-氨基甲烷鹽酸鹽TMTritonX-100叔辛基-苯氧基聚乙氧基乙醇，Rohm&Haas，USA以下實施例的收率百分率指使用摩爾數(shù)最少的起始組分。LC-MS方法LC-MS(方法1)MS設(shè)備MicromassQuattroLCZ離子化模式ESI正/負HPLC設(shè)備HP1100UV檢測208-400nm溫度40℃柱TMSymmetryC1850mm×2.1mm3.5μm供應(yīng)商Waters梯度時間[分]A％B％流速[mL/分]0.0090.010.00.504.0010.090.00.506.0010.090.00.50A濃度為0.05％甲酸的水溶液B濃度為0.05％甲酸的乙腈溶液LC-MS(方法2)MS設(shè)備MicromassLCZ離子化模式ESIHPLC設(shè)備Gilson215UV檢測254nm柱YMCproC-1823mm×2mm120供應(yīng)商YMC梯度時間[分]A％B％流速[mL/分]0.5090.010.01.03.505.095.01.04.005.095.01.04.0190.010.01.04.8090.010.01.0A濃度為0.02％的三氟乙酸在2％乙腈/98％水中的溶液B濃度為0.02％的三氟乙酸在98％乙腈/2％水中的溶液HPLC(方法3)HPLC設(shè)備Gilson215UV檢測220和254nm溫度25℃柱YMC-PackProC1850mm×4.6mm5μm供應(yīng)商Waters梯度時間[分]A％B％流速[mL/分]0.0010.090.04.003.5090.010.04.004.5090.010.04.004.6010.090.04.005.0010.090.04.00A濃度為0.1％的TFA的乙腈溶液B濃度為0.1％的TFA水溶液HPLC(方法4)HPLC設(shè)備Gilson215UV檢測220和254nm溫度25℃柱YMC-PackProC1875mm×30mm5μm供應(yīng)商Waters梯度時間[分]A％B％流速[mL/分]0.0020.080.025.0020.0080.020.025.00A乙腈B濃度為0.1％的TFA水溶液制備原料和中間產(chǎn)物一般方法A制備氨基苯酚類化合物氨基苯酚類化合物可商購或者可以通過以下的一個或多個實施例中所述的方法制備。方法A-1制備5-硝基吲唑-1-甲酸叔丁酯步驟1制備5-硝基吲唑-1-甲酸叔丁酯向5-硝基吲唑(5g，30.6mmol)、Et3N(4.7mL，33.7mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.75g，6.1mmol)在乙腈(60mL)中0℃的漿液中滴加二叔丁基碳酸氫酯(di-tert-butyldicarbonate)(8g，36.8mmol)在乙腈(40mL)中的溶液。將所得的混合物攪拌30分鐘，然后減壓濃縮。將剩余物溶于Et2O(200mL)和H2O(100mL)。用1NHCl溶液調(diào)節(jié)水相的pH至2。將有機相分離，干燥(Na2SO4)并減壓濃縮得到5-硝基吲唑-1-甲酸叔丁酯(7.8g，96％)，為黃色固體TLC(30％EtOAc/己烷)，Rf＝0.70；ES-LCMS(萊爾豐度)m/z264(MH+，100％)。步驟2制備標(biāo)題化合物5-氨基吲唑-1-甲酸叔丁酯將碳鈀(780mg)置于惰性氣氛下，并懸浮在EtOH(15mL)中。加入5-硝基吲唑-1-甲酸叔丁酯(7.78g，29.5)在EtOH(100mL)和EtOAc(100mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物置于H2氣氛(1大氣壓力)并攪拌過夜。將所得的混合物濾過硅藻土(Celite)濾墊。將濾液減壓濃縮得到一種綠色泡沫狀固體。將粗產(chǎn)物溶于CH2Cl2，并用BiotageFlash40M(梯度為30％-50％EtOAc/己烷)純化得到標(biāo)題化合物(6.55g，95％)，為白色固體TLC(50％EtOAc/己烷)，Rf＝0.41；ES-LCMS(萊爾豐度)m/z234(MH+，66％)。A.制備氨基苯酚類化合物的方法方法A.1制備4-氨基-3-甲硫基苯酚步驟1.制備3-甲硫基-4-硝基苯酚向3-氟-4-硝基-苯酚(3.00g，19.10mmol)和硫代甲醇鈉(2.68g，38.19mmol)在DMF(100ml)中的混合物中加入K2CO3(7.92，57.3mmol)，并將混合物攪拌12小時。第二天所有的sm都消耗完畢。然后將水(500mL)加至溶液中，并用EtOAc(3×200mL)萃取產(chǎn)物。將合并的有機餾分干燥(Na2SO4)并減壓濃縮。用柱色譜法(20％EtOAc/己烷)純化剩余物得到3-甲硫基-4硝基苯酚，為嫩黃色固體(3.25g，92％)TLCRf0.34(35％EtOAc/己烷)。步驟2.制備4-氨基-3-甲硫基苯酚將鐵粉(754mg，13.5mmol)緩慢加至3-甲硫基-4-硝基苯酚(ZZZ)的乙酸(25mL)溶液中。將混合物于室溫下攪拌過夜得到白色沉淀物。用磁鐵除去剩余的固體鐵，并將漿液濾過濾紙。用H2O(100mL)稀釋濾液，用飽和Na2CO3溶液中和，然后用CH2Cl2(3×100mL)萃取。將合并的有機餾分干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮得到4-氨基-3-甲硫基苯酚，為紫色/褐色固體(260mg，62％)TLCRf0.33(35％EtOAc/己烷)。B制備B延伸的苯胺類化合物的方法方法B.1.制備4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-腈用叔丁醇鉀(1.08g，9.62mmol，1.05eq)處理4-氨基苯酚(1.0g，9.16mmol)在無水DMF(9.2mL)中的溶液，并將所得橙色-褐色反應(yīng)混合物于RT下攪拌1小時。用2-氰基-4-氯吡啶(1.27g，9.16mmol，1.0eq)和K2CO3(497mg，5.04mmol，0.55eq)處理內(nèi)容物，然后在90℃下加熱17小時。將混合物冷卻至RT，使之在EtOAc(250mL)和飽和NaCl溶液(100mL)之間分配。用EtOAc(300mL)反萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機層，用Na2SO4干燥并減壓濃縮。用MPLC(Biotage；30％EtOAc/己烷)純化得到1.83g(94.6％)4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-腈，為黃色固體TLC(50％EtOAc/己烷)，Rf＝0.28；1H-NMR(DMSO-d6)δ8.52(d，J＝6.3Hz，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝5.4，2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，6.62(d，J＝8.7Hz，2H)，5.21(s，2H)；ES-LCMS(萊爾豐度)m/z212(M+H)+。方法B.2.制備4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)吡啶-2-腈標(biāo)題化合物的制備方法與制備4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-腈時所述的方法相同，只是用4-氨基-3-氟苯酚代替4-氨基苯酚。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.54(d，J＝6.0Hz，1H)，7.61(d，J＝2.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝5.7，2.7Hz，1H)，7.02(dd，J＝11.7，2.1Hz，1H)，6.86-6.78(m，2H)，5.25(s，2H)。方法B.3.制備4-(4-氨基-3-三氟甲基苯氧基)吡啶-2-腈標(biāo)題化合物的制備方法與制備4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-腈時所述的方法相同，只是用4-氨基-3-三氟甲基苯酚代替4-氨基苯酚。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.54(d，J＝6Hz，1H)，7.64(d，J＝2.7Hz，1H)，7.22至7.17(m，2H)，7.12(dd，J＝5.7，2.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.7Hz，1H)，5.74(s，2H)。方法B.4.制備4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)吡啶-2-腈標(biāo)題化合物的制備方法與制備4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-腈時所述的方法相同，只是用4-氨基-3-甲基苯酚代替4-氨基苯酚ES-LCMS(萊爾豐度)m/z226(M+H)+。方法B.5.制備4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-腈標(biāo)題化合物的制備方法與制備4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-腈時所述的方法相同，只是用4-氨基-2-甲基苯酚代替4-氨基苯酚ES-LCMS(萊爾豐度)m/z226(M+H)+。方法B.6.制備4-(4-氨基-3-硝基苯氧基)吡啶-2-腈標(biāo)題化合物的制備方法與制備4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-腈時所述的方法相同，只是用4-氨基-3-硝基苯酚代替4-氨基苯酚ES-LCMS(萊爾豐度)m/z257(M+H)+。方法B.7.制備4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-腈將叔丁醇鉀(1.83g，16.36mmol)在DMA(5ml)中的溶液脫氣(N2凈化)并冷卻至0℃。單獨地，將DMA(5mL)加至4-氨基-2-氟苯酚中，并將所得的混合物脫氣(N2凈化)，攪拌至所有的固體溶解，然后在0℃下緩慢地通過套管加至叔丁醇鉀中。向所得的深色混合物中滴加4-氯吡啶-2-腈的DMA溶液(5mL)。將溶液于0℃下攪拌1小時，然后在80℃下加熱過夜。將水加至所得的混合物中，并將混合物水溶液減壓濃縮。用NaOH溶液(1∶1∶11NNaOH/水/飽和NaCl溶液；200mL)處理剩余物，然后用EtOAc(3×100mL)萃取。將合并的有機餾分干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮。用柱色譜法(40％EtOAc/己烷)純化剩余物得到4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-腈(2.31g；64％)TLCRf0.83(100％EtOAc)；1HNMR(DMSO-d6)δ5.51(s，2H)，6.38(d，J＝3Hz，1H)，6.50(dd，J＝3，14Hz，1H)，6.98(appt，J＝9Hz，1H)，7.10(dd，3，6Hz，1H)，7.63(d，J＝3Hz，1H)，8.53(d，J＝6Hz，1H)；ES-LCMS(萊爾豐度)m/z230(M+H)+。方法B.8.制備4-氨基-3，5-二氟-苯酚步驟1制備5-芐氧基-1，3-二氟-2-硝基苯將1，3，5-三氟-2-硝基苯(6.1g，34mmol)、芐醇(3.7g，34mmol)和碳酸鉀(7.1g，52mmol)在DMF(10ml)中的混合物于室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物加至水(30ml)中，置于冰箱內(nèi)數(shù)小時。移出所得的黃色沉淀，用水洗滌，并在減壓下干燥，得到(6.5g，71％)5-芐氧基-1，3-二氟-2-硝基苯和1-芐氧基-3，5-二氟-2-硝基苯，為約1∶1的混合物?；旌衔锊唤?jīng)進一步純化而直接用于下一步TLCRf＝0.48(10％乙酸乙酯-己烷)；1H-NMR(CD2Cl2)δ7.46-7.36(m，5H)，6.75-6.60(m，2H)，5.19(s，1H)，5.11(s，1H)。步驟2.制備4-氨基-3，5-二氟苯酚在氮氣氛下將步驟1得到的化合物(6.4g，24mmol)的甲醇(250ml)溶液加至含有碳鈀(10重量％，720mg)的燒瓶中。將該混合物于室溫和氮氣氛下攪拌過夜。通過1加侖的氣球引入氫。完成時，在氮氣氛下使反應(yīng)混合物濾過硅藻土(CELITE)濾墊，并在減壓下干燥，得到(3.4g，97％)4-氨基-3，5-二氟苯酚和2-氨基-3，5-二氟-苯酚的混合物。該混合物不經(jīng)進一步純化用于下一步。1H-NMR(DMSO)δ9.50(bs，1H)，6.54-6.22(m，2H)，4.36(s，2H)；ES-LCMS(萊爾豐度)m/z146(M+H)+。步驟3.制備4-(4-氨基-3，5-二氟-苯氧基)-吡啶-2-腈用叔丁醇鉀(1.2g，11mmol)處理步驟2得到的化合物(1.5g，10mmol)在無水DMF(12ml)中的溶液，并在室溫下將混合物攪拌2小時。用4-氯吡啶-2-腈(1.4g，10mmol)在無水DMF(8ml)中的溶液和碳酸鉀(0.76g，5.5mmol)處理內(nèi)容物，然后在氮氣氛下在80℃加熱60小時。將混合物冷卻至室溫，并在真空下蒸發(fā)。用硅膠柱純化剩余物(梯度為10％EtOAc/己烷-20％EtOAc/己烷)得到0.55g(22％)標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO)δ8.51(d，J＝5.7Hz，1H)，7.19(d，J＝2.5Hz，1H)，7.00(dd，J＝5.7Hz，J＝2.4Hz，1H)，)，6.64(dd，J＝6.7Hz，J＝1.2Hz，2H)，3.57(s，2H)；ES-LCMS(萊爾豐度)m/z248(M+H)+。C.制備脲類化合物的方法方法C.1.CDI-介導(dǎo)的脲形成。合成N-[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]{[2-(三氟甲基)(4-吡啶基)]氨基}甲酰胺步驟1向CDI(300mg，1.85mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的漿液中加入2-(三氟甲基)-4-吡啶基胺(300mg，1.85mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌20小時。將所得的淡黃色溶液稀釋至總體積為10mL，并不經(jīng)進一步純化而使用。步驟2向CDI-2-(三氟甲基)-4-吡啶基胺在CH2Cl2(1mL，0.19mmol)中的溶液中加入4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-腈(42mg，0.19mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1天。用BiotageFlash12M(SiO2；80％EtOAc/己烷)純化所得的混合物，得到N-[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]{[2-(三氟甲基)(4-吡啶基)]氨基}甲酰胺，為白色固體(58mg，75％)mp192-193；TLC(50％EtOAc/己烷)Rf0.33；1HNMR(DMSO-d6)7.08-7.12(m，1H)，7.25(dd，J＝2.7，5.9Hz，1H)，7.37(dd，J＝2.7，11.5Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.1，5.5Hz，1H)，7.74(d，J＝2.5Hz)，8.06(d，J＝1.9Hz，1H)，8.15(t，J＝9.0Hz，1H)，8.54(d，J＝5.6Hz，1H)，8.60(d，J＝5.6Hz，1H)，8.95(d，J＝1.5Hz，1H)，9.85(s，1H)；ES-LCMS(萊爾豐度)m/z418((M+H)+，100％)。方法C.2.異氰酸酯偶聯(lián).制備N-[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基][(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁英-6-基)氨基]甲酰胺將固體2，2，4，4-四氟苯并[e]1，3-二噁烷-6-異氰酸酯(5.47g，21.9mmol)加至4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)吡啶-2-腈(5.03g，21.9mmol)在30mLCH2Cl2中的溶液中，并將混合物于室溫下攪拌。15分鐘后沉淀開始形成，很快變得很稠厚而使攪拌困難。1小時后移出固體，用50％己烷在CH2Cl2中的溶液洗滌。將粗產(chǎn)物溶于EtOAc庚烷，在絕緣容器中冷卻過夜使之緩慢地結(jié)晶。將所得的結(jié)晶用研缽和研杵研磨，并置于真空(0.1mm，100℃)下，得到5.47g(52％)，為白色結(jié)晶mp.＝174℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，8.76(d，J＝2.5Hz，1H)，8.59(dd，J＝5.8Hz，1H)，8.17(dd，J＝9.1Hz，1H)，8.12(d，J＝2.3Hz，1H)，7.71(dd，J＝2.5Hz，0.5Hz)，7.60((dd，J＝9Hz，2.5Hz，1H)，7.42(d，J＝9Hz，1H)，7.33(dd，J＝11.5Hz，2.5Hz，1H)，7.23(dd，J＝5.8Hz，1H)，7.06(ddd，J＝1.3，2.5，9Hz，1H)；ES-LCMS(萊爾豐度)m/z479(M+H)+。D.脲類化合物的合成修飾方法D.1.合成2-氰基吡啶N-氧化物。制備N-[4-(2-氰基-1-羥基(4-吡啶氧基))苯基][(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁英-6-基)氨基]甲酰胺向N-[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基][(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁英-6-基)氨基]甲酰胺(150mg，0.33mmol)在CH2Cl2(5mL)和THF(5mL)中的溶液中加入mCPBA(50％純，450mg，1.3mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2天。將所得的混合物用BiotageFlash12M(EtOAc)純化得到N-[4-(2-氰基-1-羥基(4-吡啶氧基))苯基][(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁英-6-基)氨基]甲酰胺，為白色固體(33mg，21％)TLC(EtOAc)Rf0.30；1HNMR(DMSO-d6)7.11-7.16(m，2H)，7.24(dd，J＝3.6，7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝9.2Hz，1H)，7.52，7.57(m，2H)，7.63-7.68(m，1H)，7.78(dd，J＝0.2，3.4Hz，1H)，8.09(d，J＝2.5Hz，1H)，8.33(d，J＝1.5，7.3Hz，1H)，8.99(s，1H)，9.12(s，1H)；ES-LCMS(萊爾豐度)m/z477((M+H)+，100％)。方法D.2.N-氧化物至氰基吡啶的轉(zhuǎn)化.制備N-[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基][(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁英-6-基)氨基]甲酰胺用三甲基甲硅烷基氰化物(50μL，0.35mmoL)處理N-[2-氟-4-(1-氧(4-吡啶氧基))苯基][(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁英-6-基)氨基]甲酰胺(150mg，0.32mmol)在2mLCH2Cl2中的混懸劑。攪拌5分鐘后，加入二甲基氨基甲酰氯(30μL，0.32mmol，1.1當(dāng)量)，并將該混合物于室溫下攪拌。反應(yīng)物緩慢地變得均一，但在此濃度下進行得非常緩慢。48小時后，用CH2Cl2(10mL)和10％K2CO3(10mL)稀釋混合物，并攪拌10分鐘。用CH2Cl2將所得的水層洗滌兩次。干燥(Na2SO4)合并的有機餾分并在真空下濃縮。用快速柱(Biotage)純化得到102mg(67％)N-[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基][(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁英-6-基)氨基]甲酰胺，為白色固體。方法D.3.將硫代甲基類似物轉(zhuǎn)化成甲基磺?；愃莆?制備N-[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(甲基磺酰基)苯基][(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁英-6-基)氨基]甲酰胺0℃下向N-[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-甲硫基苯基][(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁英-6-基)氨基]甲酰胺(97.0mg，0.19mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入mCPBA(132.21mg，0.42mmol)。將所得的漿液混合物攪拌過夜。TLC表明為亞砜和砜的混合物。然后，再加入mCPBA(3當(dāng)量)，并將反應(yīng)混合物攪拌4小時。用飽和鈉Na2S2O4溶液(50mL)處理反應(yīng)混合物，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。用飽和NaCl溶液(100mL)洗滌合并的有機相，干燥(Na2SO4)，并減壓濃縮得到N-[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(甲基磺酰基)苯基][(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁英-6-基)氨基]甲酰胺TLCRf0.20(40％EtOAc/己烷)；ES-LCMS(萊爾豐度)m/z539((M+H)+)。表1中例示的其它化合物通過選擇適當(dāng)?shù)娜菀撰@得的和/或使用本文教導(dǎo)合成的原料并使用上述方法E或其它本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法，如上所述制備。表1優(yōu)選的式(I)的化合物的實例表2優(yōu)選的式(I)的化合物的特征*以下為LCMS條件用配備兩個Gilson306泵、一個Gilson215自動取樣器、一個Gilson二極管陣列檢測器、一個YMCProC-18柱(2×23mm，120A)的GilsonHPLC系統(tǒng)和配有z-噴霧電噴霧離子化的MicromassLCZ單四極質(zhì)譜儀獲得HPLC-電噴霧質(zhì)譜(HPLCES-MS)。在2秒內(nèi)掃描120-1000amu的光譜。還獲得ELSD(蒸氣光散射檢測器)數(shù)據(jù)作為模擬通道。使用緩沖液A(含0.02％TFA的2％乙腈在水中的溶液)和緩沖液B(含0.02％TFA的2％水在乙腈中溶液)進行梯度洗脫，流速為1.5mL/分。樣品洗脫過程如下90％A持續(xù)0.5分鐘，3.5分鐘內(nèi)漸升至95％B，并在95％B下保持0.5分鐘，然后在0.1分鐘內(nèi)將柱條件恢復(fù)至最初條件。總運行時間為4.8分鐘。**comm指可商購的材料?？梢杂帽疚乃龅姆椒ɑ虮绢I(lǐng)域已知的其它方法，使用適當(dāng)?shù)娜菀妆槐绢I(lǐng)域技術(shù)人員認識到的原料和/或中間產(chǎn)物制備其它式(I)的化合物。生物試驗p38激酶體外試驗1號在體外用MMK-6將已純化和His-標(biāo)記的p38α2(在大腸桿菌(E.Coli)中表達)激活至高的特異活性。使用微滴形式，在100μL體積中進行所有的反應(yīng)，其中用試驗緩沖液(25mMHEPES7.4，20mMMgCl2，150mMNaCl)將試劑稀釋至活化的p38α2濃度為0.05μg/孔，髓磷脂堿性蛋白濃度為10μg/孔。準(zhǔn)備受試化合物(5μL在水中的10％DMSO溶液)，并在試驗中稀釋以使最終的濃度范圍覆蓋5nM-2.5μM。加入25μLATP混合物使激酶試驗開始，每孔終濃度為無放射性ATP10μM，[γ-33P]ATP0.2μCi(200-400dpm/pmol的ATP)。將該板在32℃下溫育35分鐘，并用7μLHCl水溶液終止反應(yīng)。用TomTec1295Harvester(Wallac，Inc.)將樣品收集至P30Filtermat(Wallac，Inc.)上，并在LKB1205Betaplate液體閃爍計數(shù)器(Wallac，Inc.)中計數(shù)。陰性對照僅包括底物和ATP。SW1353細胞試驗將SW1353細胞(人軟骨肉瘤)接種(1000細胞/100μLDMEM10％FCS/孔)至96孔板，并培養(yǎng)過夜。在轉(zhuǎn)換培養(yǎng)基之后，使細胞與受試化合物在37℃下接觸1小時，此時加入人IL-1(1ng/mL，Endogen，Wobum，WA)和重組人TNFα(10ng/mL)。將培養(yǎng)物在37℃下培養(yǎng)48小時，然后通過ELISA法測定上清液IL-6值。結(jié)果顯示本發(fā)明化合物顯著地抑制p38激酶。鼠科VEGFR-2生物化學(xué)試驗以TR-FRET形式在不透明96孔板(Costar3915)中進行此試驗。反應(yīng)條件如下10μMATP，25nM聚GT-生物素，2nMEu-標(biāo)記的磷酸-TyrAb，10nMAPC，7nMFlk-1(激酶域)，1％DMSO，50mMHEPESpH7.5，10mMMgCl2，0.1mMEDTA，0.015％BRIJ，0.1mg/mLBSA，0.1％巰基-乙醇。加入酶時反應(yīng)開始。每孔的最終反應(yīng)體積為100μL。反應(yīng)開始后大約1.5-2.0小時在PerkinElmerVictorVMultilabel計數(shù)器中在615和665nM處對板進行讀數(shù)。每孔的信號計算為比率(665nm/615nm)*10000。結(jié)果顯示本發(fā)明化合物顯著地抑制VEGFR2激酶。鼠科PDGFRFRET生物化學(xué)試驗在黑色96孔板(Costar3915)中進行此試驗。使用以下試劑銪標(biāo)記的抗磷酸酪氨酸抗體pY20(Perand鏈霉抗生物素蛋白-APC；聚GT-生物素和小鼠PDGFR。反應(yīng)條件如下將1nM小鼠PDGFR與20μMATP、7nM聚GT-生物素、1nMpY20抗體、5nM鏈霉抗生物素蛋白-APC和1％DMSO在試驗緩沖液(50mMHEPESpH7.5，10mMMgCl2，0.1mMEDTA，0.015％BRIJ35，0.1mg/mLBSA，0.1％巰基乙醇)中的溶液合并。加入酶時反應(yīng)開始。每孔的最終反應(yīng)體積為100μL。90分鐘后，加入10μL/孔的5μM星形孢菌素來終止反應(yīng)。在反應(yīng)終止后大約1小時在PerkinElmerVictorVMultilabel計數(shù)器中在615和665nm處，對板進行讀數(shù)。每孔的信號計算為比率(665nm/615nm)*10000。結(jié)果顯示本發(fā)明化合物顯著地抑制PDGFR激酶。為獲得PDGFR和Flk-1的IC50，在酶引發(fā)反應(yīng)之前加入化合物。用在50％DMSO/50％dH2O溶液中將化合物進行1∶3系列稀釋以制備50倍的儲備液板。加入2μL該儲備液至試驗物得到范圍為10μM-4.56nm的在1％DMSO中的最終化合物濃度。數(shù)據(jù)表示為抑制百分率％抑制＝100-((含抑制劑的信號-背景)/(不含抑制劑的信號-背景))*100AoSMC細胞中的pPDGFR-b夾心ELISA在12孔板(12-wellcluster)的每孔中，使用標(biāo)準(zhǔn)細胞培養(yǎng)技術(shù)培養(yǎng)將100KP3-P6AorticSMC加至1000μL體積/孔的SGM-2中。第二天，用1000μLD-PBS沖洗細胞一次，然后將500μL含0.1％BSA的SBM(平滑肌細胞基礎(chǔ)培養(yǎng)基)放置過夜除去血清。將化合物稀釋為一定的劑量范圍(在10倍稀釋步驟中用DMSO從10μM稀釋至1nM，最終DMSO濃度0.1％)。將板快速倒置將舊培養(yǎng)基棄于廢液池中，然后迅速加入100μl各稀釋液至相應(yīng)的細胞孔中，在37℃下培養(yǎng)1小時。然后在37℃下用10ng/mLPDGFBB配體刺激細胞7分鐘。潷析培養(yǎng)基，并加入150μL含蛋白酶抑制劑片(完全；不含EDTA)和0.2mM釩酸鈉的等滲溶解緩沖液。將細胞在4℃下，在冷室內(nèi)振蕩溶解15分鐘。將溶解產(chǎn)物置于eppendorf管中，加入15μL瓊脂綴合的抗PDGFR-b抗體，并在4℃下培養(yǎng)過夜。第二天，用50體積的PBS將珠沖洗三次，并在1xLDS樣品緩沖液中煮沸5分鐘。使樣品在3-8％梯度的Tris-乙酸鹽凝膠中電泳，并轉(zhuǎn)移到硝基纖維素上。在1％BSA/TBS-T中將膜封閉1小時，然后在抗磷酸PDGFR-b(Tyr-857)抗體在封閉緩沖液(1∶1000稀釋)中的溶液中培養(yǎng)1小時。用TBS-T洗滌三次后，用山羊抗兔HRPIgG(1∶25000稀釋)將膜培養(yǎng)1小時。再洗滌三次，然后加入ECL底物。使膜與Hyperfilm-ECL接觸。然后將膜剝離，并用抗PDGFR-b抗體再檢測總PDGFR-b。c-Raf(Raf-1)生物化學(xué)試驗試驗中所使用的蛋白的純化用Lck激酶激活(磷酸化)的c-Raf酶進行c-Raf生物化學(xué)試驗。通過在多角體蛋白啟動子、GST-c-Raf(從氨基酸302至氨基酸648)和Lck(全長)控制下共感染有桿狀病毒表達的細胞而在Sf9昆蟲細胞中產(chǎn)生Lck激活的c-Raf(Lck/c-Raf)。在感染復(fù)數(shù)為2.5的情況下使用兩種桿狀病毒，感染后48小時收集細胞。在感染復(fù)數(shù)為5的情況下用表達GST-MEK-1(全長)融合蛋白的桿狀病毒感染細胞在Sf9昆蟲細胞中產(chǎn)生MEK-1蛋白，感染后48小時收集細胞。類似的純化方法也用于GST-c-Raf302-648和GST-MEK-1。將轉(zhuǎn)染的細胞以100mg濕細胞生物量/mL懸浮在含有10mM磷酸鈉、140mM氯化鈉pH7.3、0.5％TritonX-100和蛋白酶抑制劑混合物的緩沖液中。用Polytron勻漿器破壞細胞，并在30,000g下離心30分鐘。將30,000g上清液加至GSH-瓊脂糖中。用含有50mMTrispH8.0、150mMNaCl和0.01％TritonX-100的緩沖液洗滌樹脂。用含有100mM谷胱甘肽、50mMTrispH8.0、150mMNaCl和0.01％TritonX-100的溶液洗脫GST-標(biāo)記的蛋白。將純化的蛋白透析至含有20mMTrispH7.5、150mMNaCl和20％甘油的緩沖液中。生物化學(xué)試驗方案和結(jié)果用DMSO將化合物進行3倍系列稀釋通常至儲備液濃度范圍為50μM-20nM(此試驗中的最終濃度范圍為1μM-0.4nM)。c-Raf生物化學(xué)試驗作為放射性filtermat試驗在Costar聚丙烯96孔板(Costar3365)中進行。向板中加入75μL含50mMHEPESpH7.5、70mMNaCl、80ngLck/c-Raf和1μgMEK-1的溶液。然后將2μL系列稀釋的各化合物加至反應(yīng)物中，然后加入ATP。用25μL含5μMATP和0.3μCi[33P]-ATP的ATP溶液使反應(yīng)開始。將板密封，并在32℃下溫育1小時。加入50μl4％磷酸終止反應(yīng)，并用WallacTomtec收集器收集至P30filtermats(PerkinElmer)中。先后用1％磷酸和去離子H2O洗滌Filtermats。將濾器在微波中干燥，浸泡在閃爍液體中，并在Wallac1205Betaplate計數(shù)器(WallacInc.，Atlanta，GA，U.S.A.)中計數(shù)。結(jié)果表示為抑制百分率。％抑制＝[100-(Tib/Ti)]×100其中Tib(含抑制劑的每分鐘計數(shù))-(背景)Ti＝(不含抑制劑的每分鐘計數(shù))-(背景)試驗結(jié)果在如上所述的多種抑制試驗中測試本發(fā)明化合物的生物抑制活性。該化合物表現(xiàn)出了不同的抑制活性，如下a)h-Flt4v2試驗，優(yōu)選的本發(fā)明化合物的IC50(nM)值范圍為0.66-3000，b)m-Flt4試驗，優(yōu)選的本發(fā)明化合物的IC50(nM)值范圍為11.4至＞10000，c)Flk1FRET試驗，優(yōu)選的本發(fā)明化合物的IC50(nM)值范圍為6.97-186，d)c-RAF-1試驗，優(yōu)選的本發(fā)明化合物的IC50(nM)值范圍為7.86至＞1600，e)cRafv2試驗，優(yōu)選的本發(fā)明化合物的IC50(nM)值范圍為7.9-1000?？傊景l(fā)明化合物通過改進對多種重要酶靶體如raf、p38、PDGFR、VEGFR3和VEGFR2這些在疾病包括癌癥的治療中所有感興趣的分子靶體的抑制特征而提供一種獨特的血管發(fā)生和腫瘤細胞增殖的組合?？梢酝ㄟ^取代一般或具體描述的反應(yīng)物和/或在前述實施例中所用的本發(fā)明的操作條件來重復(fù)前面的實施例并同樣取得成功。根據(jù)前面的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定本發(fā)明的本質(zhì)特征，并可以在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下對本發(fā)明作某些變化和修改以使之適用于各種應(yīng)用和條件。權(quán)利要求1.式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥或代謝產(chǎn)物，其中A是任選取代的吡啶基，萘基，具有1-4個O、N、S或它們的組合的雜原子的8-10元二環(huán)雜芳基，通過苯基連接到脲基團的部分飽和的C8-C10二環(huán)碳環(huán)基團，或者部分飽和的8-10元二環(huán)雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團具有1-4個通過該結(jié)構(gòu)的苯或雜芳基連接的O、N、S或它們的組合的雜原子，B是任選取代的苯基或萘基，L是O或S，m是整數(shù)0、1、2或3，且每個R2獨立地選自于C1-5烷基，C1-5鹵代烷基，C1-3烷氧基、N-氧代或N-羥基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)中A是在部分飽和的8-10元二環(huán)雜環(huán)基團的飽和碳原子上具有至少一個氧原子和至少一個鹵代取代基的部分飽和的8-10元二環(huán)雜環(huán)基團。3.權(quán)利要求2的化合物，其中式(I)的部分飽和的8-10元二環(huán)雜環(huán)基團A的所有飽和碳原子都被全氟化。4.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中A被(R3)n取代，其中n是整數(shù)0、1、2、3、4、5或6，每個R3獨立地是鹵素，R4，OR4，S(O)R4，C(O)NR4R5，氧代，氰基或NO2；且R4和R5獨立地是鹵素，C1-6烷基，或部分或全部鹵化的C1-6烷基。5.權(quán)利要求1、2、3或4的化合物，其中B被(R1)p取代，其中p是整數(shù)0、1、2、3或4，且每個R1獨立地是鹵素，C1-5鹵代烷基；NO2；C(O)NR4R5，C1-6烷基，C1-6二烷基胺，C1-3烷基胺，CN，氨基，羥基，或C1-3烷氧基。6.權(quán)利要求1、2、3或4的化合物，其中A是任選取代的吡啶基。7.權(quán)利要求1、2、3或4的化合物，其中A是任選取代的萘基。8.權(quán)利要求1、2、3或4的化合物，其中A是任選取代的2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-異喹啉基，苯并咪唑-5-基，苯并咪唑-6-基，1，3-苯并噻唑-2-基，1，3-苯并噻唑-5-基，1，3-苯并噻唑-6-基、1，2，3-苯并三唑-5-基，1，3-苯并噁唑-2-基，1，3-苯并噁唑-6-基，1H-吲唑-5-基，2H-吲唑-5-基，1H-吲唑-6-基，1H-吲哚-5-基喹喔啉-2-基或喹喔啉-6-基。9.權(quán)利要求1、2、3或4的化合物，其中A是任選取代的2，3-二氫-1H-吲哚-5-基、2，3-二氫-1H-吲哚-6-基、2，3-二氫-1H-茚-4-基、2，3-二氫-1H-茚-5-基。10.權(quán)利要求1、2、3或4的化合物，其中A是任選取代的1，1-二氧化-2，3-二氫-1-苯并噻吩-6-基、1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-5-基、2H-苯并[d]1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2H-苯并[d]1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基、2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基、2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基、2H，4H-苯并[e]1，3-二噁烷-6-基或2H，4H-苯并[e]1，3-二噁烷-8-基，所述基團被至少一個鹵素取代。11.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的化合物，其中B是苯基。12.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的化合物，其中B是被至少一個鹵素取代的苯基。13.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的化合物，其中B是被至少一個氟原子取代的苯基。14.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12或13的化合物，其中L是氧。15.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13或14的化合物，其中R1是氟、氯、溴、甲基、NO2、C(＝O)NH2、甲氧基、SCH3、三氟甲基或甲基磺酰基。16.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14或15的化合物，其中R2是甲基、乙基、丙基、氧或氰基。17.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14、15或16的化合物，其中R3是三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基、氯、氟、溴、氰基、甲氧基、乙酰基、三氟甲基磺?；?、三氟甲氧基或三氟甲硫基。18.化合物或者它們的鹽和立體異構(gòu)體，所述化合物是{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-茚滿-5-基甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-茚滿-5-基甲酰胺；{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(1-氧代茚滿-5-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(2-萘基)甲酰胺；N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基){[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；N-(2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基)([4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-氟苯基]氨基}甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，6-二氟苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，5-二氟苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-甲基苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-甲基苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-硝基苯基]氨基}-N-(2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；[[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，3-二氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，5-二氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，6-二氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-甲氧基苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[3-溴-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-甲基苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-甲基苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；5-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-{[N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)氨基甲?；鵠氨基}苯甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-硝基苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基-1-羥基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基-1-羥基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]-1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-甲硫基苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-N-(2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-[2-(三氟甲基)(4-吡啶基)]甲酰胺；N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-氟苯基]氨基}甲酰胺；N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}甲酰胺；N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[3-溴-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}甲酰胺；2-({N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]氨基甲?；鶀氨基)-5-(2-氰基(4-吡啶氧基)苯甲酰胺；N-[4-(叔丁基)(2-吡啶基)]{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-氟苯基]氨基}甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-[4-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2，6-二氟苯基]氨基}-N-[4-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-[4-(三氟甲基)(2-吡啶基)]甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(4-乙基(2-吡啶基))甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2-甲基(6-喹啉基))甲酰胺；{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(2-甲基(6-喹啉基))甲酰胺；{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(6-喹啉基)甲酰胺；{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(6-喹啉基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-(6-喹啉基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(3-異喹啉基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(3-異喹啉基)甲酰胺；{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(3-異喹啉基)甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(1-甲基(1H-吲唑-5-基))甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-氟苯基]氨基}-N-(1-甲基(1H-吲唑-5-基))甲酰胺；{[2-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(1-甲基(1H-吲唑-5-基))甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-(三氟甲基)苯基]氨基}-N-(1-甲基(1H-吲唑-5-基))甲酰胺；{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-(1-甲基(1H-吲唑-5-基))甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-[2-(三氟甲基)苯并咪唑-5-基]甲酰胺；{[3-氯-4-(2-氰基(4-吡啶氧基))苯基]氨基}-N-[2-(三氟甲基)苯并咪唑-5-基]甲酰胺；N-苯并噻唑-5-基{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-2-硝基苯基]氨基}甲酰胺；{[4-(2-氰基(4-吡啶氧基))-3-甲基苯基]氨基}-N-(2-甲基苯并噻唑-5-基)甲酰胺。19.權(quán)利要求1、2或3的化合物，所述化合物是式(I)的有機酸的藥學(xué)可接受的堿鹽。20.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18的化合物，所述化合物是選自于有機和無機堿的酸鹽的式(I)的化合物的藥學(xué)可接受的酸鹽。21.式X的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中A是任選取代的吡啶基，萘基，具有1-4個O、N、S或它們的組合的雜原子的8-10元二環(huán)雜芳基，通過苯基連接到脲基團的部分飽和的C8-C10二環(huán)碳環(huán)基團，部分飽和的8-10元二環(huán)雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團具有1-4個O、N、S或它們的組合的雜原子，條件是苯環(huán)″B″被至少一個氟原子取代，m是整數(shù)0、1、2或3，且R2獨立地選自C1-5烷基，C1-5鹵代烷基，C1-3烷氧基、N-氧代或N-羥基。22.權(quán)利要求21的化合物，其中苯環(huán)″B″被2-4個氟原子取代。23.權(quán)利要求21或22的化合物，其中A被(R3)n取代，且其中n是整數(shù)0、1、2、3、4、5或6，且每個R3獨立地選自于鹵素，R4，OR4，S(O)R4，C(O)R4，C(O)NR4R5，氧代，氰基，或NO2；且R4和R5獨立地是氫，C1-6烷基，或者部分或全部鹵化的C1-6烷基。24.權(quán)利要求21、22或23的化合物，其中A是任選取代的吡啶基。25.權(quán)利要求21、22或23的化合物，其中A是任選取代的萘基。26.權(quán)利要求21、22或23的化合物，其中A是任選取代的2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-異喹啉基，苯并咪唑-5-基，苯并咪唑-6-基，1，3-苯并噻唑-2-基，1，3-苯并噻唑-5-基，1，3-苯并噻唑-6-基，1，2，3-苯并三唑-5-基，1，3-苯并噁唑-2-基，1，3-苯并噁唑-6-基，1H-吲唑-5-基，2H-吲唑-5-基，1H-吲唑-6-基，1H-吲哚-5-基喹喔啉-2-基或喹喔啉-6-基。27.權(quán)利要求21、22或23的化合物，其中A是2，3-二氫-1H-吲哚-5-基、2，3-二氫-1H-吲哚-6-基、2，3-二氫-1H-茚-4-基、2，3-二氫-1H-茚-5-基。28.權(quán)利要求21、22或23的化合物，其中A是1，1-二氧化-2，3-二氫-1-苯并噻吩-6-基、1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-5-基、2H-苯并[d]1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2H-苯并[d]1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基、2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基、2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基、2H，4H-苯并[e]1，3-二噁烷-6-基或2H，4H-苯并[e]1，3-二噁烷-8-基，所述基團被至少一個鹵索取代。29.式Y(jié)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中Q是具有1-4個O、N、S或它們的組合的雜原子的基團飽和的8-10元二環(huán)雜環(huán)基團，它被至少一個氟原子取代，m是整數(shù)0、1、2或3，且每個R2獨立地選自于C1-5烷基，C1-5鹵代烷基，C1-3烷氧基，N-氧代或N-羥基；條件是苯環(huán)″B″被至少一個氟原子取代。30.權(quán)利要求29的化合物，其中苯環(huán)″B″被2-4個氟原子取代，且Q被2-4個氟原子取代。31.權(quán)利要求29或30的化合物，其中A被(R3-)n取代，其中n是整數(shù)0、1、2、3、4、5或6，且每個R3獨立地選自于鹵素，R4，OR4，S(O)R4，C(O)R4，C(O)NR4R5，氧代，氰基，或硝基(NO2)；且R4和R5獨立地選自于氫，C1-6烷基，部分或全部鹵化的C1-6烷基。32.權(quán)利要求29或30的化合物，其中A是2，3-二氫-1H-吲哚-5-基、2，3-二氫-1H-吲哚-6-基、2，3-二氫-1H-茚-4-基、2，3-二氫-1H-茚-5-基、1，1-二氧化-2，3-二氫-1-苯并噻吩-6-基、1-氧代-2，3-二氫-1H-茚-5-基、2H-苯并[d]1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2H-苯并[d]1，3-間二氧雜環(huán)戊烯4-基、2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基、2H，3H-苯并[e]1，4-二噁烷-6-基、2H，4H-苯并[e]1，3-二噁烷-6-基或2H，4H-苯并[e]1，3-二噁烷-8-基，所述基團被至少一個鹵素取代。33.權(quán)利要求29或30的化合物，其中A是2，2，4，4-四氟苯并[3，4-e]1，3-二噁烷-6-基、2，2，3，3-四氟苯并[e]1，4-二噁烷-6-基或2，2-二氟苯并[d]1，3-二噁茂-5-基。34.以下式II的化合物其中式II中B是或其中脲基-NH-C(O)-NH-和橋基L不連接到B的相鄰環(huán)碳上，而是具有1或2個環(huán)碳將它們分離開來，式(II)中A是或其中變量n是0、1、2、3或4，R3是三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、叔丁基、氯、氟、溴、氰基、甲氧基、乙?；?、三氟甲磺?；?、三氟甲氧基或三氟甲硫基。35.權(quán)利要求34的化合物，其中每個R3取代基都是氟。36.權(quán)利要求34的化合物，其中式II中A是或且式II中B是亞苯基、氟代亞苯基或二氟代亞苯基。37.式Za、Zb、Zc或Zd的化合物和或其藥學(xué)可接受的鹽、前藥或代謝產(chǎn)物，其中每個R1獨立地是鹵素或三氟甲基，每個R3獨立地是鹵素、R4、OR4、S(O)R4、C(O)R4、C(O)NR4R5、氧代或氰基或硝基(NO2)，變量n是0、1、2、3或4，且變量p是0、1或2。38.權(quán)利要求37的化合物，其中R3是氟、三氟甲基、甲基或叔丁基。39.含有權(quán)利要求1、2或3的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽和生理學(xué)可接受載體的藥物組合物。40.治療過度增殖性疾病的方法，所述方法包括給予需要該治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、20、34或37的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯。41.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述過度增殖性疾病是癌癥。42.根據(jù)權(quán)利要求40或41的方法，其中所述癌癥是乳腺癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭和/或頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌和/或它們的遠端轉(zhuǎn)移癌。43.根據(jù)權(quán)利要求40或41的方法，其中所述癌癥是淋巴瘤、肉瘤或白血病。44.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述乳腺癌是侵襲性導(dǎo)管癌、侵襲性小葉癌、原位導(dǎo)管癌或原位小葉癌。45.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述呼吸道癌是小細胞肺癌、非小細胞肺癌、支氣管腺瘤或胸膜肺母細胞瘤。46.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述腦癌是腦干瘤、眼下神經(jīng)膠質(zhì)瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤、神經(jīng)外胚層或松果體瘤。47.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述雄性生殖器官腫瘤是前列腺或睪丸癌。48.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述雌性生殖器官癌是子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌、外陰癌或子宮肉瘤。49.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述消化道癌是肛門癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌或唾腺癌。50.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述尿道癌是膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌或尿道癌。51.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述眼癌是眼內(nèi)黑素瘤或視網(wǎng)膜母細胞瘤。52.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述肝癌是肝細胞性癌、有或無纖維板變化的肝細胞癌、膽管癌或混合的肝細胞性膽管癌。53.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述皮膚癌是扁平細胞癌、卡濟波氏肉瘤、惡性黑素瘤、默克爾細胞皮膚癌或非黑素瘤皮膚癌。54.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述頭頸癌是喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌或口腔癌。55.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述淋巴瘤是AIDS相關(guān)淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、何杰金病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。56.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述肉瘤是軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、淋巴肉瘤或橫紋肌肉瘤。57.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中所述白血病是急性髓樣白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨髓性白血病或多毛細胞白血病。58.血管發(fā)生性病癥的治療方法，所述方法包括給予需要該治療的哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或酯。59.權(quán)利要求39的組合物，所述的組合物還包含其它的藥物活性劑。60.權(quán)利要求39的組合物，所述組合物還包含其它的抗癌活性劑。61.權(quán)利要求39的組合物，所述組合物還包含抗過度增殖活性劑。62.權(quán)利要求61的組合物，其中所述抗過度增殖活性劑是epothiline或其衍生物、依立替康、雷洛昔芬或拓撲替康。63.權(quán)利要求59的組合物，其中所述另外的藥物活性劑是阿地白介素、阿侖膦酸、干擾素、阿曲諾英、別嘌醇、別嘌醇鈉、帕洛諾司瓊鹽酸鹽、六甲蜜胺、氨基格魯米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿納托唑、多拉司瓊、aranesp、arglabin、三氧化二砷、阿諾新、5-氮胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗或tice卡介苗、貝他定、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸鈉制劑、貝沙羅汀、硫酸博來霉素、溴尿甘、bortezomib、白消安、降鈣素、阿來佐單抗注射劑、卡培他濱、卡鉑、康士得、cefesone、西莫白介素、柔紅霉素、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、克拉屈濱、氯屈膦酸、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、柔紅霉素脂質(zhì)體、地塞米松、磷酸地塞米松、戊酸雌二醇、地尼白介素2、狄波美、地洛瑞林、地拉佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他奇、去氧氟尿苷、阿霉素、屈大麻酚、鈥-166-殼聚糖復(fù)合物、eligard、拉布立酶、鹽酸表柔比星、阿瑞吡坦、表阿霉素、阿法依伯汀、紅細胞生成素、依鉑、左旋咪唑片、雌二醇制劑、17-β-雌二醇、雌莫司汀磷酸鈉、炔雌醇、氨磷汀、羥磷酸、凡畢復(fù)、依托泊甙、法倔唑、他莫昔芬制劑、非格司亭、非那司提、非雷司替、氟尿苷、氟康唑、氟達拉濱、5-氟脫氧尿嘧啶核苷一磷酸鹽、5-氟尿嘧啶、氟甲睪酮、氟他胺、福麥斯坦、1-β-D-阿糖呋喃糖胞噻啶-5′-硬脂酰磷酸酯、福莫司汀、氟維司群、丙種球蛋白、吉西他濱、吉妥單抗、甲磺酸伊馬替尼、卡氮芥糯米紙膠囊劑、戈舍瑞林、鹽酸格拉尼西隆、組氨瑞林、和美新、氫化可的松、赤型-羥基壬基腺嘌呤、羥基脲、替坦異貝莫單抗、伊達比星、異環(huán)磷酰胺、干擾素α、干擾素-α2、干擾素α-2A、干擾素α-2B、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β、干擾素γ-1a、白細胞介素-2、內(nèi)含子A、易瑞沙、依立替康、凱特瑞、硫酸香菇多糖、來曲唑、甲酰四氫葉酸、亮丙瑞林、亮丙瑞林醋酸鹽、左旋四咪唑、左旋亞葉酸鈣鹽、左甲狀腺素鈉、左甲狀腺素鈉制劑、洛莫司汀、氯尼達明、屈大麻酚、氮芥、甲鈷胺、甲羥孕酮醋酸酯、醋酸甲地孕酮、美法侖、酯化雌激素、6-巰基嘌呤、美司鈉、氨甲蝶呤、氨基乙酰丙酸甲酯、米替福新、美滿霉素、絲裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦、檸檬酸阿霉素脂質(zhì)體、奈達鉑、聚乙二醇化非格司亭、奧普瑞白介素、neupogen、尼魯米特、三苯氧胺、NSC-631570、重組人白細胞介素1-β、奧曲肽、鹽酸奧丹西隆、去氫氫化可的松口服溶液劑、奧沙利鉑、紫杉醇、潑尼松磷酸鈉制劑、培門冬酶、派羅欣、噴司他丁、溶鏈菌制劑、鹽酸匹魯卡品、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆鈉、潑尼莫司汀、司替潑尼松龍、潑尼松、倍美力、丙卡巴肼、重組人類紅細胞生成素、雷替曲塞、利比、依替膦酸錸-186、美羅華、力度伸-A、羅莫肽、鹽酸毛果蕓香堿片劑、奧曲肽、沙莫司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、琥鈉甲強龍、帕福斯酸、干細胞治療、鏈佐星、氯化鍶-89、左旋甲狀腺素鈉、他莫昔芬、坦舒洛辛、他索那明、tastolactone、泰索帝、替西硫津、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睪酮、甲睪酮、硫鳥嘌呤、噻替哌、促甲狀腺激素、替魯膦酸、拓撲替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、曲奧舒凡、維A酸、甲氨喋呤片劑、三甲基密胺、三甲曲沙、乙酸曲普瑞林、雙羥萘酸曲普瑞林、優(yōu)福定、尿苷、戊柔比星、維司力農(nóng)、長春堿、長春新堿、長春酰胺、長春瑞濱、維魯利秦、右旋丙亞胺、凈司他丁斯酯、樞復(fù)寧、紫杉醇蛋白質(zhì)穩(wěn)定制劑、acolbifene、干擾素r-1b、affinitak、氨基喋呤、阿佐昔芬、asoprisnil、阿他美坦、阿曲生坦、BAY43-9006、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西樂葆、西妥昔單抗、克立那托、環(huán)丙孕酮醋酸酯、地西他濱、DN-101、阿霉素-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鳥氨酸、依喜替康、芬維A胺、組胺二鹽酸鹽、組氨瑞林水凝膠植入物、鈥-166DOTMP、伊班膦酸、干擾素γ、內(nèi)含子-PEG、ixabepilone、匙孔形血藍蛋白、L-651582、蘭樂肽、拉索昔芬、libra、lonafarnib、米潑昔芬、米諾屈酸酯、MS-209、脂質(zhì)體MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、諾拉曲特、奧利默森、onco-TCS、osidem、紫杉醇聚谷氨酸酯、帛米酸鈉、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-順維A酸、沙鉑、西奧骨化醇、T-138067、tarceva、二十二碳六烯酸紫杉醇、胸腺素α1、噻唑呋林、tipifarnib、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、反式MID-107R、伐司樸達、伐普肽、vatalanib、維替泊芬、長春氟寧、Z-100和唑來膦酸或它們的組合。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的新的二芳基脲類化合物，含有這類化合物的藥物組合物，以及這些化合物或組合物作為單一活性劑或與細胞毒素療法聯(lián)合用于治療過度增殖性和血管發(fā)生性病癥的用途。文檔編號C07D405/12GK1839126SQ200480011547公開日2006年9月27日申請日期2004年3月1日優(yōu)先權(quán)日2003年2月28日發(fā)明者威廉·J·斯科特,雅克·迪馬,斯蒂芬·博耶爾,溫迪·李,陳元偉,巴頓·菲利普斯,沙拉德·維爾馬,陳健青,陳智,樊建梅,布賴恩·勞登布什,阿尼科·雷德曼,易林,朱清明申請人:拜耳制藥公司