專利名稱：：4－羥基異亮氨酸及其衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的主題是4-羥基異亮氨酸及其衍生物的制備方法，這個(gè)術(shù)語(yǔ)覆蓋了采用本發(fā)明方法可以得到的類似物。本發(fā)明特別涉及(2S，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸(縮寫為4-OH-iLeu)及其衍生物的制備方法。4-OH-iLeu是一種從胡蘆巴籽中分離出來(lái)的天然產(chǎn)品，它符合下式A這種產(chǎn)品尤其對(duì)II型糖尿病是有效的，但采用提取方法可以獲得的量不能滿足患有這類糖尿病的病人的需要。不過(guò)，任何有興趣通過(guò)合成方法獲得該產(chǎn)品的人都會(huì)碰到合成成本的問(wèn)題。本發(fā)明人的研究具體涉及到研究一種方法，該方法包括減少的步驟數(shù)目，使得其可以工業(yè)規(guī)模上使用。因而，本發(fā)明涉及通式B的α-氨基酸在OH官能團(tuán)的兩種異構(gòu)體單獨(dú)或混合物或者它們的衍生物的合成方法。在該式中-在4位的碳的C-O鍵(由符號(hào)表示)代表III或IV異構(gòu)體二者之一，或者它們的混合物，-R1和R2代表.氫原子，或.R1或R2中的一個(gè)代表氫原子，另一個(gè)取代基是Ra基，?；?CORa，特別是乙?；?，或官能團(tuán)-COORa，-SO2Ra或-N(Ra，Rb)，其中Ra和Rb相同或不同，是任選被取代的直鏈或支鏈C1-C12烷基，任選被取代的芳基，該芳基含一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)和雜環(huán)，包括5-8個(gè)C，或者芳烷基，其中烷基取代基和芳基如上所定義，或者.R1和R2二者均表示如前面定義的取代基，-R3表示氫原子或Ra，并且-R4具有Ra的含義，其特征在于該方法包括-式I化合物的異構(gòu)化作用其中R1、R2、Ra、R3和R4如上定義，以獲得式II的化合物-其羰基官能團(tuán)的還原，根據(jù)所使用的催化體系和所采用的式I化合物，這將產(chǎn)生通式III或IV的異構(gòu)體之一或者產(chǎn)生式B的它們的混合物其中取代基Ra和R1-R4如上定義。非對(duì)映異構(gòu)體I向非對(duì)映異構(gòu)體II的轉(zhuǎn)化(二者均是對(duì)映異構(gòu)體純的)是一種動(dòng)態(tài)異構(gòu)化作用，其可通過(guò)化合物II的特定結(jié)晶作用來(lái)完全移動(dòng)從I到II的平衡，并且在需要時(shí)分離純化合物II。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該合成方法的特征在于該異構(gòu)化步驟之后是胺官能團(tuán)的完全或部分去保護(hù)步驟，導(dǎo)致形成化合物XXIII并且隨后是羰基官能團(tuán)的還原步驟，以產(chǎn)生作為主要化合物或唯一化合物的式VII的內(nèi)酯其開環(huán)主要形成式C的化合物必要時(shí)，化合物C通過(guò)再結(jié)晶作用純化。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，該合成方法的特征在于，通過(guò)化合物I的異構(gòu)化作用以及化合物II的還原得到的異構(gòu)體III進(jìn)行其酯官能團(tuán)的水解，以產(chǎn)生式V的化合物必要時(shí)，其保護(hù)氮官能團(tuán)的基團(tuán)中的至少一個(gè)被消除，以得到通式C的化合物在另一個(gè)實(shí)施方案中，III的保護(hù)基團(tuán)R1可使用標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)消除，這樣得到式VI的化合物其酯官能團(tuán)被水解，以得到化合物C。作為一種變化形式，式VI的化合物被環(huán)化，以形成式VII的內(nèi)酯其開環(huán)隨后導(dǎo)致生成上式C的化合物。式IV的異構(gòu)體可經(jīng)過(guò)相同的操作順序，從而生成通式D的產(chǎn)物在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，異構(gòu)體II或異構(gòu)體III通過(guò)環(huán)化作用形成式VIII或IX的內(nèi)酯其例如可通過(guò)色譜法或結(jié)晶作用而被分離。通過(guò)胺官能團(tuán)的全部或部分去保護(hù)，內(nèi)酯VIII可被轉(zhuǎn)化成內(nèi)酯VII，并且內(nèi)酯IX可被轉(zhuǎn)化成內(nèi)酯X內(nèi)酯VII和X隨后被水解，以分別得到上述通式C和D的化合物。在存在或不存在溶劑的情況下，在堿存在下，通過(guò)處于使化合物II沉淀的條件下(這使得平衡向該化合物移動(dòng))，來(lái)進(jìn)行異構(gòu)化步驟。合適的溶劑包括乙醇、苯、甲苯，并且優(yōu)選地，非質(zhì)子溶劑，如己烷、四氫呋喃或叔丁基甲基醚。堿例如是磷腈、氨基堿如三乙胺、DBN(1，4-二氮雜-雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)或者DBU(1，8-二氮雜-雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)。還可以使用有機(jī)金屬體系，負(fù)載于聚合物上的堿，如接枝到聚苯乙烯上的胺，負(fù)載的氫氧化銨或者硅鋁酸鹽，或者作為一種變化形式的堿金屬鹽，如鉀堿或碳酸鉀。在過(guò)濾出沉淀的化合物II之后，在-60℃至30℃的溫度下，在合適的溶劑如甲醇、己烷或優(yōu)選的乙醇中，異構(gòu)體II被再結(jié)晶。正如上面所指出的，異構(gòu)體II可進(jìn)行胺官能團(tuán)的全部或部分去保護(hù)步驟。所述去保護(hù)以常規(guī)方式來(lái)進(jìn)行。當(dāng)R1表示可氧化的保護(hù)基團(tuán)如對(duì)甲氧基苯基時(shí)，則使用例如硝酸鈰和銨，或者使用電化學(xué)方法，或者使用(銨、鈉、鉀等的)過(guò)硫酸鹽、過(guò)硼酸鹽、二氧化錳、高錳酸鉀、H2O2、FeCl3或者鈰化合物和氧化劑的組合來(lái)作為反應(yīng)物。該步驟之后并不進(jìn)行任何純化，并且在簡(jiǎn)單的提取后就立即轉(zhuǎn)到羰基官能團(tuán)在含水介質(zhì)中的還原，該還原例如是使用在含水介質(zhì)中的硼氫化鉀附帶催化量的CeCl3來(lái)進(jìn)行的。這個(gè)步驟導(dǎo)致生成兩種可能的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，在文獻(xiàn)中描述的化合物VII占多數(shù)，順帶有式VI的開環(huán)中間體(未分離)。作為一種變化形式，在異構(gòu)化步驟結(jié)束時(shí)回收的異構(gòu)體II進(jìn)行羰基官能團(tuán)的還原步驟。根據(jù)所使用的操作條件的不同來(lái)促進(jìn)化合物III、IV、VIII和IX中的一種的形成。該還原例如在乙醇類型的溶劑中進(jìn)行，在該溶劑中添加還原催化劑，必要時(shí)添加反應(yīng)性改進(jìn)劑以及異構(gòu)體II，然后用氫吹掃混合物。隨后在1巴至50巴的氫氣壓力和環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)混合物。為了促進(jìn)化合物III和IV的形成，在約50巴的氫氣壓力下進(jìn)行還原。為了促進(jìn)化合物VIII和IX的形成，在約大氣壓的氫氣壓力下進(jìn)行還原。本發(fā)明的實(shí)例在于，通過(guò)改變催化劑的類型和所使用的添加劑來(lái)促進(jìn)主要獲得兩種非對(duì)映異構(gòu)體VIII或IX中的一種。具體地，在1大氣壓下，在釕黑存在下的II的還原優(yōu)先導(dǎo)致形成化合物IX，并且在阮內(nèi)鎳存在下的II的還原優(yōu)先導(dǎo)致形成化合物VIII。所采用的添加劑的實(shí)例是DABCO(1，4-重氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷)，其可使阮內(nèi)鎳的選擇性反轉(zhuǎn)。因此，在1大氣壓氫下，在其中加入了阮內(nèi)鎳(其懸浮于乙醇中)、DABCO和異構(gòu)體II的乙醇類型的溶劑中，所進(jìn)行的還原優(yōu)先導(dǎo)致化合物IX的形成。無(wú)論是什么樣的操作順序，產(chǎn)物III和IV的酯官能團(tuán)均可在堿性介質(zhì)中，有利地使用LiOH，或者在含水的醇溶劑中，通過(guò)使用本身已知的方法進(jìn)行處理來(lái)水解。例如通過(guò)使用在THF中的LiOH，式VIII和IX的內(nèi)酯也被水解。無(wú)論是什么樣的操作順序，R1基通過(guò)使用常規(guī)方法被有利地消除；例如，通過(guò)使用硝酸鈰和銨(CAN)或者通過(guò)使用電化學(xué)方法進(jìn)行處理來(lái)消除對(duì)甲氧基苯基。根據(jù)本發(fā)明，式I的化合物有利地通過(guò)式XI的酮與式XII的亞胺的縮合而獲得該縮合反應(yīng)在通式為XIII的手性催化劑的存在下進(jìn)行，該手性催化劑可以是在2位的碳的R或S構(gòu)型的手性催化劑相同或不同的兩個(gè)取代基Ra如上定義，并且可另外形成環(huán)，尤其是5-8元環(huán)。也可以使用其它對(duì)映專用縮合催化劑。所述縮合步驟有利地在極性或離子溶劑中并且在可再循環(huán)催化劑的存在下進(jìn)行。根據(jù)催化劑的立體化學(xué)，獲得通式I的化合物之一或者其鏡像XIV化合物XIV可進(jìn)行與式I化合物相同的步驟。在縮合之后，式I化合物中的R2表示氫原子。必要時(shí)，可使用常規(guī)方法引入不同于氫的R2基團(tuán)。因此，為了引入烷基、氨基甲酰基、磺酰基或?；貏e是乙酰基取代基，可使用例如合適的烷基化劑、氨基甲?；瘎⒒酋；瘎?、?；瘎?，有利的是用于合成乙?；苌锏囊宜狒：线m的溶劑包括二甲亞砜(DMSO)、乙醇(EtOH)或者二甲基甲酰胺(DMF)。特別令人滿意的催化劑包括L-脯氨酸或者反式-羥基脯氨酸的衍生物。式XII的亞胺有利地通過(guò)縮合乙醛酸酯XV和胺R1NH2來(lái)獲得本發(fā)明非常具體地在于根據(jù)包括下述步驟的方法來(lái)獲得上式A的4-羥基異亮氨酸-在L-脯氨酸的存在下，式XVI的化合物與2-丁酮進(jìn)行縮合這主要產(chǎn)生式XVII的化合物-然后通過(guò)使用DBU或DBN處理XVII來(lái)進(jìn)行其異構(gòu)化/結(jié)晶，這導(dǎo)致形成化合物XVIII-通過(guò)用過(guò)硫酸鹽進(jìn)行處理來(lái)消除對(duì)甲氧基苯基保護(hù)基團(tuán)，-利用在乙醇或水中的KBH4/CeCl3還原去保護(hù)的化合物，這導(dǎo)致生成內(nèi)酯XX其通過(guò)在LiOH/THF中水解而主要產(chǎn)生化合物A。這種化合物被分離和結(jié)晶。在4-羥基異亮氨酸的另一種合成方式中，化合物XVIII在去保護(hù)之前被還原。作為新產(chǎn)物，本發(fā)明還涉及在上述操作步驟中的中間化合物。因此，本發(fā)明特別涉及對(duì)應(yīng)于通式II的化合物。更特別優(yōu)選的產(chǎn)物對(duì)應(yīng)于化合物XVIII。本發(fā)明還涉及通式XXIII的中間化合物。滿足該通式的特別優(yōu)選的化合物對(duì)應(yīng)于化合物XXIV。本發(fā)明還涉及通式VIII本身的中間產(chǎn)物。它特別涉及產(chǎn)物XIX。為了對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，下面將描述實(shí)施上述步驟的實(shí)施例?？蓪?shí)施的該反應(yīng)的通用方案在唯一的圖中給出。實(shí)施例I亞胺的獲得一般操作方式在氬氣下，在火焰處理的并且裝有6g分子篩的兩頸圓底燒瓶中，將1g的乙醛酸乙酯(V＝2ml)加入到20ml的無(wú)水溶劑中(甲苯或二氯甲烷，這取決于所形成的亞胺的穩(wěn)定性)。之后，加入1當(dāng)量的胺，并將混合物在環(huán)境溫度下劇烈攪拌2小時(shí)。通過(guò)Celite過(guò)濾反應(yīng)粗產(chǎn)物，然后減壓蒸發(fā)。在下面的縮合步驟中將其原樣使用，不進(jìn)行純化。實(shí)施例II根據(jù)下述方案獲得異構(gòu)體E、F和G的混合物其中R＝-PMP(對(duì)甲氧基苯基)操作方式A將2.8ml的溶劑、2ml的丁酮和0.35當(dāng)量的L-脯氨酸置于兩頸圓底燒瓶中，之后添加亞胺(1mmol)。將反應(yīng)介質(zhì)攪拌2h，隨后在10ml的醋酸乙酯和10ml的磷酸鹽緩沖溶液中(pH＝7.4)中稀釋?；厥沼袡C(jī)相，在MgSO4上干燥，隨后通過(guò)Celite過(guò)濾。蒸發(fā)粗反應(yīng)產(chǎn)物，并通過(guò)硅膠柱層析。操作條件和所得到的結(jié)果匯總于下表1中。表1其它縮合實(shí)施例表2實(shí)施例IIIF異構(gòu)體的異構(gòu)化作用。表3R＝-PMP<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="717">溶劑堿FGEtOHEt3N4060甲苯DBN4060TBMEDBN4060無(wú)DBN2080TBME(通過(guò)蒸發(fā)的方法)DBN595</table></tables>操作方式B實(shí)施例IV羰基官能團(tuán)的還原和內(nèi)酯化。所得結(jié)果在表4中給出。表4(R＝-PMP)操作方法在5ml單頸圓底燒瓶中，添加乙醇(1ml)、在乙醇中的阮內(nèi)鎳溶液(100μl)和G(20mg，1當(dāng)量，0.71.10-4mol)。整體達(dá)到0℃，并且用氫氣吹掃。在氫氣壓力(1atm.)下，在環(huán)境溫度下將介質(zhì)攪拌24小時(shí)。粗反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析來(lái)純化，分離化合物H和I，收率為90％。通過(guò)1HNMR測(cè)定每種非對(duì)映異構(gòu)體的比例。羰基官能團(tuán)的還原，未進(jìn)行內(nèi)酯化。表5操作方式將乙醇(3ml)、在乙醇中的阮內(nèi)鎳溶液(300μl)和G(60mg，1當(dāng)量，2.1.10-3mol)引入到100ml高壓釜中。整體用氫氣吹掃三次。在50巴氫氣壓力下，在環(huán)境溫度下將介質(zhì)攪拌24小時(shí)。粗反應(yīng)產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱層析來(lái)純化，分離化合物J和K，收率大于90％。通過(guò)1HNMR測(cè)定每種非對(duì)映異構(gòu)體的比例。實(shí)施例VR1基團(tuán)的消除-根據(jù)下述方案操作方式-在0℃下，在兩頸圓底燒瓶中，放置在CH3CN(4.9ml)中的起始內(nèi)酯(1mmol)，并添加在1ml水中的CAN(30g)。將混合物攪拌40分鐘，之后添加10ml的水以及20ml的二氯甲烷。含水相用10ml的二氯甲烷萃取三次，然后通過(guò)添加碳酸鈉堿化至pH為9。-隨后用二氯甲烷萃取堿性含水相七次。收集有機(jī)相并在MgSO4上干燥，之后將它們蒸發(fā)。-獲得所希望的產(chǎn)物，收率為38％。作為一種變化形式，通過(guò)電化學(xué)法，通過(guò)使用鉑工作電極、鉑對(duì)電極和Ag/AgCl參比電極來(lái)進(jìn)行去保護(hù)。在0.7V下電解5h。處理方法與常規(guī)方法相同。獲得所希望的內(nèi)酯，收率為21％。同樣的方法被用于由化合物XXI獲得化合物XXII。水解和純化內(nèi)酯混合物(90/10)被溶解在96ml的水(0.3M)中，并且在環(huán)境溫度下添加氫氧化鋰(1.1g，43.3mmol，1.5當(dāng)量)。在攪拌兩小時(shí)后，用醋酸(43.3mmol，2.4ml)酸化反應(yīng)介質(zhì)，隨后使整體達(dá)到真空，以除去任何痕量的水、溶劑或酸。將所獲得的膠質(zhì)物溶解在乙醇中，并且選擇性地再結(jié)晶1.56g的純(2S，3R，4S)-4-羥基異亮氨酸(80％收率)。分析GC/MS分析均在同類型的材料上進(jìn)行。GC/MS(ShimadzuGCMS-QP5050A)SGECAPILLARY硅膠柱25m×0.22mmBPX50.25程序界面260℃柱80℃檢測(cè)器320℃在80℃下2分鐘，然后以10℃/分升溫。HPLC分析均在相同類型的材料上進(jìn)行。HPLC(GynkotekGina50)和ZORBAXSIL柱4.6MMID×25cm洗脫劑己烷/乙醇，95/05流量6mL/分鐘。化合物XXRMN1H(CDCl3，200MHz)δ(ppm)1.10(d)，1.40(d)，1.82(s)，2.30(m)，3.80(d)，4.32(m)SM(IC)m/z[M+H]+＝130GC/MStR＝6.22分鐘化合物XXIIRMN1H(CDCl3，300MHz)δ(ppm)0.91(d)，1.36(d)，1.82(s)，2.59(m)，3.85(d)，4.53(m)SM(IC)m/z[M+H]+＝130GC/MStR＝6.69分鐘化合物XIXRMN1H(CDCl3，300MHz)δ(ppm)0.99(d)，1.48(d)，2.65(m)，3.74(s)，3.98(s)，4.24(m)，4.40(q)，6.71(2*d)RMN13C(CDCl3，75MHz)δ(ppm)13.36；20.31；40.25；55.60；55.95；81.82；114.15；114.85；128.21；140.75；152.72；175.78SM(IC)m/z[M+H]+＝236HPLCtR＝5.053分鐘化合物XXIRMN1H(CDCl3，300MHz)δ(ppm)0.82(d)，1.39(d)，2.89(m)，3.74(s)，4.13(s)，4.19(m)，4.68(m)，6.71(2*d)RMN13C(CDCl3，75MHz)δ(ppm)6.9；15.31；39.33；55.60；59.39；76.86；113.99；114.88；140.58；152.65；175.84SM(IC)m/z[M+H]+＝236HPLCtR＝5.382分鐘化合物XVIIRMN1H(CDCl3，200NHz)δ(ppm)1.21(t)，1.23(d)，2.21(s)，3.01(m)，3.72(s)，3.90(s)，4.15(q)，4.35(d)，6.70(2*d)RMN13C(CDCl3，200MHz)δ(ppm)209.58；173.20；153.50；141.19；116.18；115.20；61.72；59.98；56.05；49.62；28.89；14.54；12.64SM(IC)m/z[M+H]+＝280GC/MStR＝17.33分鐘化合物XVIII手性HPLC柱ChiralpakAS洗脫劑己烷/EtOH90/10流量1ml/分鐘UV220nm溫度30℃駐留時(shí)間6.67分鐘αD-35,5(CH2Cl2C＝1,0)mp98,8-99,1℃RMN1H(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.19(d)，1.22(t)，2.23(s)，3.02(m)，3.73(s)，4.15(q，d，s)，6.74(2*d)RMN13C(CDCl3，50MHz)δ(ppm)12.85；14.00；28.47；49.19；55.48；60.30；61.09；114.67；115.60；140.60；152.90；172.38；209.35SM(IC)m/z[M+H]+＝280GC/MStR＝17.27分鐘IRν(NH)＝3357cm-1ν(CO)＝1733cm-1et1715cm-1化合物XVIRMN1H(CDCl3，300MHz)δ(ppm)1.38d)，3.82(s)，4.39(q)，6.91(d)，7.35(d)，7.92(s)RMN13C(CDCl3，75MHz)δ(ppm)14.13；55.20；59.81；118.28；122.01；142.1；143.61；157；165.23SM(IC)m/z[M+H]+＝208GC/MStR＝8.47分鐘(25℃/分鐘的增加)化合物XXIV膠質(zhì)物RMN1H(CDCl3，300MHz)δ(ppm)0.94(d)，1.03(t)，1.50(s)，1.98(s)，2.71(m)，3.33(d)，3.94(m)RMN13C(CDCl3，50MHz)δ(ppm)12.69；13.50；28.22；49.78；56.26；60.30；173.76；209.45αD-52,9(CH2Cl2C＝1,0)SM(IC)m/z[M+H+]＝174IRν(CO)＝1734cm-1et1716cm-權(quán)利要求1.通式B的α-氨基酸在OH官能團(tuán)的兩種異構(gòu)體單獨(dú)或混合物或者它們的衍生物的合成方法在該式中-在4位的碳的C-O鍵(由符號(hào)表示)代表III或IV異構(gòu)體二者之一，或者它們的混合物，-R1和R2代表·氫原子，或·R1或R2中的一個(gè)代表氫原子，另一個(gè)取代基是Ra基，?；?CORa，特別是乙?；?，或官能團(tuán)-COORa，-SO2Ra或-N(Ra，Rb)，其中Ra和Rb相同或不同，是任選被取代的直鏈或支鏈C1-C12烷基，任選被取代的芳基，該芳基含一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)和雜環(huán)，包括5-8個(gè)C，或者芳烷基，其中烷基取代基和芳基如上所定義，或者·R1和R2二者均表示如前面定義的取代基，-R3表示氫原子或Ra，并且-R4具有Ra的含義，其特征在于該方法包括-式I化合物的異構(gòu)化作用其中R1、R2、Ra、R3和R4如上定義，以獲得式II的化合物-其羰基官能團(tuán)的還原，根據(jù)所使用的催化體系和所采用的式I化合物，該還原產(chǎn)生通式III或IV的異構(gòu)體之一，或者產(chǎn)生式B的它們的混合物其中取代基Ra和R1-R4如上定義。2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于異構(gòu)化步驟之后是胺官能團(tuán)的完全或部分去保護(hù)步驟，隨后是羰基官能團(tuán)的還原步驟，以產(chǎn)生作為主要化合物或唯一化合物的式VII的內(nèi)酯其開環(huán)導(dǎo)致形成主要包含式C的化合物的混合物3.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，通過(guò)化合物I的異構(gòu)化作用以及化合物II的還原得到的異構(gòu)體III進(jìn)行其酯官能團(tuán)的水解，以產(chǎn)生式V的化合物必要時(shí)，其保護(hù)氮官能團(tuán)的基團(tuán)中的至少一個(gè)被消除，以得到通式C的化合物4.權(quán)利要求3的方法，其特征在于，化合物III的保護(hù)基團(tuán)R1被消除，這樣得到式VI的化合物其酯官能團(tuán)被水解，以得到化合物C。5.權(quán)利要求3的方法，其特征在于，式VI的化合物被環(huán)化，以形成式VII的內(nèi)酯該內(nèi)酯的開環(huán)隨后導(dǎo)致形成式C的化合物，或者異構(gòu)體II被還原，然后被環(huán)化以形成式VIII的化合物其被去保護(hù)，以形成式VII的化合物，于是導(dǎo)致形成式C的化合物。6.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，式IV的異構(gòu)體經(jīng)過(guò)在權(quán)利要求2或3中所述的操作順序，這導(dǎo)致形成通式D的產(chǎn)物7.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，異構(gòu)體II被還原和環(huán)化，以形成式VIII或IX的內(nèi)酯所述內(nèi)酯例如可通過(guò)色譜法或結(jié)晶作用而被分離。8.權(quán)利要求6的方法，其特征在于，通過(guò)胺官能團(tuán)的全部或部分去保護(hù)，內(nèi)酯VIII被轉(zhuǎn)化成內(nèi)酯VII，并且內(nèi)酯IX被轉(zhuǎn)化成內(nèi)酯X這些內(nèi)酯VII和X隨后分別被水解，以獲得權(quán)利要求2中的通式C以及D的化合物。9.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其特征在于，在存在或不存在溶劑的情況下，在堿存在下，通過(guò)處于使化合物II沉淀的條件下以使平衡向該化合物移動(dòng)，來(lái)進(jìn)行異構(gòu)化步驟。10.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其特征在于，異構(gòu)體II進(jìn)行胺官能團(tuán)的全部或部分去保護(hù)的步驟，執(zhí)行該步驟，這樣，當(dāng)R1表示可氧化的保護(hù)基團(tuán)如對(duì)甲氧基苯基時(shí)，則使用例如硝酸鈰和銨，或者使用電化學(xué)方法，或者使用(銨、鈉、鉀等的)過(guò)硫酸鹽、過(guò)硼酸鹽、二氧化錳、高錳酸鉀、H2O2、FeCl3或者鈰化合物和氧化劑的組合來(lái)作為反應(yīng)物。11.權(quán)利要求10的方法，其特征在于，式XXIII的去保護(hù)的產(chǎn)物在含水介質(zhì)中進(jìn)行羰基官能團(tuán)的還原步驟，這樣導(dǎo)致主要形成化合物VII。12.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，在異構(gòu)化步驟結(jié)束時(shí)回收的異構(gòu)體II進(jìn)行羰基官能團(tuán)的還原步驟。13.權(quán)利要求12的方法，其特征在于，產(chǎn)物III和IV的酯官能團(tuán)的水解是通過(guò)在堿性介質(zhì)中，有利地使用LiOH，或者在含水醇溶劑中進(jìn)行處理來(lái)實(shí)施的。14.權(quán)利要求4、6或7任一項(xiàng)的方法，其特征在于使用在THF中的LiOH來(lái)水解式VIII和IX的內(nèi)酯。15.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其特征在于，式I的化合物通過(guò)式XI的酮與式XII的亞胺的縮合而獲得該縮合反應(yīng)在通式為XIII的手性催化劑的存在下進(jìn)行，該手性催化劑可以是在2位的碳的R或S構(gòu)型的手性催化劑并且其中，相同或不同的兩個(gè)取代基Ra如上定義，并且可另外形成環(huán)，尤其是5-8元環(huán)。16.權(quán)利要求15的方法，其特征在于，在極性或離子溶劑中并且在可再循環(huán)催化劑的存在下進(jìn)行縮合步驟，根據(jù)催化劑的立體化學(xué)，該縮合步驟導(dǎo)致形成通式I的化合物之一或者其鏡像XIV化合物XIV可進(jìn)行與式I化合物相同的步驟。17.權(quán)利要求1的方法，其特征在于，不同于氫原子的R2基團(tuán)被引入到式I化合物中。18.權(quán)利要求15的方法，其特征在于，式XII的亞胺通過(guò)縮合乙醛酸酯XV和胺R1NH2來(lái)獲得19.權(quán)利要求1的式A的2S，3R，4S，4-羥基異亮氨酸的制備方法，其特征在于它包括-在L-脯氨酸的存在下，式XVI的亞胺與2-丁酮進(jìn)行縮合這主要產(chǎn)生式XVII的化合物-然后通過(guò)使用DBU或DBN處理XVII來(lái)進(jìn)行其異構(gòu)化/結(jié)晶，這導(dǎo)致形成化合物XVIII-通過(guò)用過(guò)硫酸鹽進(jìn)行處理來(lái)消除對(duì)甲氧基苯基保護(hù)基團(tuán)，-利用在乙醇或水中的KBH4/CeCl3還原去保護(hù)的化合物，這導(dǎo)致生成內(nèi)酯XX其通過(guò)在LiOH/THF中水解而主要產(chǎn)生化合物A。全文摘要本發(fā)明涉及通式(B)的α－氨基酸在OH官能團(tuán)的兩種異構(gòu)體單獨(dú)或混合物或者它們的衍生物的合成方法，其中在4位的碳的C－O鍵(由符號(hào)∴表示)代表III或IV異構(gòu)體二者之一，或者它們的混合物。而且，R文檔編號(hào)C07C227/30GK1784378SQ200480012224公開日2006年6月7日申請(qǐng)日期2004年5月7日優(yōu)先權(quán)日2003年5月7日發(fā)明者C·米奧斯克維斯奇,C·卡塔拉,A·瓦涅申請(qǐng)人:國(guó)家科研中心,路易斯·巴斯德大學(xué)