專利名稱：喹諾酮衍生物,如阿立哌唑及其中間體的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于制備喹諾酮衍生物的新型方法和中間體，和更特別地涉及用于制備阿立哌唑及其衍生物的方法和中間體。
背景技術：
美國專利No.5,006,528(Oshiro等)公開了許多新型喹諾酮衍生物及其制備方法。由Oshiro等公開的喹諾酮衍生物之一是阿立哌唑(aripiprazole)，也被稱為2(1H)-喹諾啉酮(quinolinone)，7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-(9Cl)，或7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫喹諾酮。阿立哌唑是用于治療精神分裂癥的非典型抗精神病藥物，且具有下述結構 根據(jù)其結構可看出，阿立哌唑由通過連接基連接的二氯苯基哌嗪(DCPP)部分和7-羥基二氫喹諾酮(HCS)部分組成，所述連接基由四個亞甲基組成。連接基在最終產(chǎn)品內(nèi)的中心位置，與DCPP(胺)和HCS(酚)部分上的官能柄(handle)連接，有力地表明，在帶有兩個潛在離去基的連接基末端處發(fā)生逐步的雙親核取代。流程(I)示出了雙親核取代反應的一種可能順序，其中DCPP(II)首先與連接基(IIIa)反應，形成中間體(V)，接著中間體(V)與HCS(IV)反應，形成阿立哌唑(I)。
流程(I)
流程(II)說明了雙親核取代反應的另一可能順序，其中HCS(IV)首先與連接基(IIIa)反應，形成中間體(VI)，接著中間體(VI)與DCPP(II)反應，形成阿立哌唑(I)。
流程(II) 在文獻中報道的合成阿立哌唑和有關喹諾酮衍生物的大多數(shù)合成路線遵照流程(II)，其中中間體(VI)是關鍵的中間體。流程(I)和中間體(V)盡管在Oshiro等的專利和其它出版物中被提及過，但沒有引起人們更多的興趣。
烷化中間體(V)和(VI)二者均具有供進一步取代的離去基X，但在合成的最后步驟之前，缺少用于容易分離和純化的足夠穩(wěn)定性。因此，需要制備阿立哌唑和其它喹諾酮衍生物的改進方法。
發(fā)明概述發(fā)明人開發(fā)了一種生產(chǎn)阿立哌唑和其它喹諾酮衍生物的改進方法，其中避免了烷化中間體(V)和(VI)。在本發(fā)明的方法中，如以下流程(III)所示，DCPP(II)或其鹽與連接基(III)反應，以便產(chǎn)生新型的季螺銨鹽中間體(VIII)，這是一種可容易分離和純化的固體。然后，使中間體(VIII)與HCS(IV)反應，產(chǎn)生喹諾酮衍生物(IX)，其中n為6或者8，這取決于使用飽和連接基(IIIa)還是不飽和連接基(IIIb)。
流程(III) 不飽和連接基(IIIb)導致在季螺銨鹽中間體(VIII)內(nèi)形成不飽和的3-吡咯啉基部分，它將形成其中n為6的喹諾酮衍生物(IX)。另一方面，使用飽和連接基(IIIa)導致在鹽(VIII)內(nèi)形成飽和吡咯烷基部分，它將形成其中n為8的喹諾酮衍生物(IX)，即阿立哌唑(I)。
優(yōu)選實施方案的詳細說明以下是根據(jù)本發(fā)明制備喹諾酮衍生物(IX)的優(yōu)選方法的詳細說明。
如上所述，在本發(fā)明方法中的起始材料是具有以上所示化學式(II)的二氯苯基哌嗪(CDPP)。DCPP可商購獲得或者由可商購的試劑制備。在Oshiro等的專利的參考實施例1中公開了制備哌嗪衍生物如DCPP的一種方法，且包括使取代的苯胺與二(2-溴甲基)胺溴化氫反應。
本發(fā)明方法的第一步包括參考本發(fā)明的流程III，使DCPP與如上所述的連接基(III)反應。連接基(III)的離去基X和Y可以相同或者不同，并優(yōu)選選自包括鹵素和磺酸根的組。鹵素的優(yōu)選實例包括氯、溴和碘?；撬岣膬?yōu)選實例包括甲磺酸根和甲苯磺酸根。
在一些優(yōu)選的實施方案中，連接基(III)包括飽和連接基(IIIa)，它導致產(chǎn)生阿立哌唑(I)。特別優(yōu)選的這類連接基(IIIa)是1，4-二溴丁烷。
在其它優(yōu)選的實施方案中，連接基(III)包括不飽和連接基(IIIb)，和最優(yōu)選包括X-CH2-CH＝CH-CH2-Y。使用連接基(IIIb)導致產(chǎn)生具有化學式(X)的以下所示的化合物，在此處稱為“脫氫阿立哌唑”，其中在連接基部分內(nèi)的雙鍵優(yōu)選順式。特別優(yōu)選的不飽和連接基(IIIb)是1，4-二氯-順式-2-丁烯。
游離堿或鹽酸鹽形式的DCPP(II)與上述流程(III)中所示的連接基(III)反應。該反應在有機溶劑中，在堿存在下進行，和任選地通過金屬鹵化物催化。溶劑優(yōu)選包括一種或多種酮，其中特別優(yōu)選丙酮和甲乙酮(MEK)。堿可以是有機或者無機堿，其中金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽是無機堿的優(yōu)選實例，和特別優(yōu)選堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽。金屬鹵化物催化劑可優(yōu)選包括堿金屬鹵化物，其中特別優(yōu)選堿金屬溴化物或碘化物。反應在約50℃一約120℃的溫度下進行約8-24小時的時間段，典型地15小時，這取決于離去基X和Y的性質(zhì)。
以下是根據(jù)本發(fā)明方法制備的特別優(yōu)選的季螺銨鹽(VIII)的結構，同時在旁邊示出了在其制備中所使用的連接基(III)。
連接基(III)季螺銨鹽(VIII) 此處季螺銨鹽中的陰離子表示為X-，它是來自于連接基(III)的離去基之一的、凈電荷為一1的陰離子。要理解，季螺銨鹽(VIII)中的陰離子不限于X-，并可選自凈電荷為一1或更大的大陰離子基團。
可通過直接過濾、漂洗和干燥分離通式(VIII)的季螺銨鹽，并且它可包括有機和無機鹽的混合物。該混合物可進一步純化或者可直接在本發(fā)明方法的第二步中使用。
本發(fā)明方法的第二步包括使季螺銨鹽(VIII)與HCS(IV)反應，從而產(chǎn)生如流程(III)所示的化學式(IX)的喹諾酮衍生物。通過堿使HCS去質(zhì)子化，所述堿可由本發(fā)明方法的第一步中獲得或者可在第二步過程中添加。優(yōu)選地，堿是與本發(fā)明方法第一步中一樣的碳酸鹽或碳酸氫鹽。相對于季螺銨鹽(VIII)，HCS優(yōu)選以化學計量或亞化學計量的用量存在于反應混合物內(nèi)，且典型地以約0.95摩爾當量的用量存在。
盡管許多溶劑適合在本發(fā)明方法的第二步中使用，但溶劑優(yōu)選選自極性非質(zhì)子溶劑和酮中的一種或多種成分。極性非質(zhì)子溶劑的優(yōu)選實例包括二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酰胺(HMPA)，和六甲基磷三酰胺(HMPT)。優(yōu)選的酮包括MEK和甲基異丁基酮(MIBK)。特別優(yōu)選的溶劑體系包括非質(zhì)子溶劑與酮的混合物，其中特別優(yōu)選DMF-MIBK的混合物。
至少部分取決于所選溶劑體系，第二步的反應溫度范圍為約80℃-約140℃，并優(yōu)選約120℃。反應時間的范圍為約15-48小時，典型地約18小時。
可綜合加工來自于第二步的喹諾酮衍生物，并通過已知方法純化，所述已知方法將在下述實施例中進一步描述。
可通過還原連接基部分內(nèi)的雙鍵將順式脫氫阿立哌唑(X)轉化成阿立哌唑(I)?？刹捎免Z炭催化劑，通過標準的催化氫化(50psi，20℃，3小時，甲醇)還原雙鍵。
通過下述非限制性實施例進一步闡述本發(fā)明。
實施例1-制備8-(2，3-二氯苯基)-8-氮雜-5-氮鎓螺[4，5]癸烷溴化物(VIIIa) 向DCPP-HCl(100g)和碳酸鉀(124)g在丙酮(700ml)內(nèi)的懸浮液中添加1，4-二溴丁烷(55.8ml)。在劇烈攪拌下回流15小時所得混合物。在冷卻到室溫后，過濾該懸浮液。用100ml丙酮漂洗濾餅2次，并真空干燥(35℃，1torr)1小時。以與無機鹽(鉀的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氯化物和溴化物)的混合物形式獲得白色混合物形式的粗季螺銨鹽(VIIIa)288g。有機/無機鹽之比為40/60(w/w)，因此產(chǎn)率為85％。在254nm處的HPLC(WatersXTerra RP18，3.5μM，3×150mm，乙腈/水(0.1％TFA)-28/72(v/v)，0.5ml/min，保留時間4.27min)檢測到季螺銨鹽作為唯一的有機化合物。
1H NMR 300MHz(D2O，δppm)6.95(m，3H)；3.42(s，4H)；3.39(s，4H)；3.02(s，4H)；2.02(s，4H)；13C NMR148.76；133.44；128.61；.126.89；126.04；119.96；63.33；60.00；46.67；21.54.
實施例2-純化8-(2，3-二氯-苯基)-8-氮雜-5-氮鎓螺[4，5]癸烷溴化物(VIIIa)將實施例1中制備的粗季螺銨鹽(1g)懸浮在異丙醇(20ml)中，并在室溫下攪拌1小時。過濾該懸浮液，并濃縮濾液到7ml的體積。向該溶液中添加7ml己烷，并輕微攪拌使純季螺銨鹽結晶。過濾該鹽并用1/1的異丙醇/己烷的混合物漂洗，并在真空下干燥，得到400mg白色晶體。
實施例3-制備阿立哌唑
向實施例1的粗季螺銨鹽(VIIIa)(288g)在MIBK(1440ml)和DMF(215ml)內(nèi)的懸浮液中添加7-羥基-4，5-二氫喹諾酮(HCS)(48.8g)。在劇烈攪拌下回流18小時所得混合物。然后以在水泵真空下以蒸餾1150mL的MIBK的方式調(diào)節(jié)反應溫度，且柱頭溫度(column-head temperature)范圍為60-70℃。在冷卻到室溫之后，添加水(1440ml)和己烷(1440ml)，并攪拌該懸浮液30分鐘。過濾該介質(zhì)，并用290ml水洗滌濾餅4次并抽濾。然后在乙醇(900ml)中使?jié)駷V餅重結晶，得到作為白色粉末的阿立哌唑(107.65g)。在254nm處的HPLC(Waters XTerra RP18，3.5μM，3×150mm，乙腈/水(0.1％TFA)-28/72(v/v)，0.5ml/min，保留時間10.55min；99.75％)。
盡管參考一些優(yōu)選實施方案描述了本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于此。相反，本發(fā)明包括落在下述權利要求以內(nèi)的所有實施方案。
權利要求
1.一種制備喹諾酮衍生物的方法，該方法包括(a)使二氯苯基哌嗪(DCPP)或其酸加成鹽與式X-C4H8-Y或X-C4H6-Y的化合物反應，產(chǎn)生具有下述通式的陽離子的季螺銨鹽 其中X和Y是離去基；和(b)使所述季螺銨鹽與7-羥基二氫喹諾酮(HCS)反應，產(chǎn)生具有下述通式的喹諾酮衍生物 其中n為6或8。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中DCPP或其酸加成鹽與式X-C4H8-Y的化合物反應，并且其中n為8。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述喹諾酮衍生物是阿立哌唑。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中DCPP或其酸加成鹽與式X-C4H6-Y的化合物反應，并且其中n為6。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中DCPP或其酸加成鹽與式X-CH2-CH＝CH-CH2-Y的化合物反應。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述喹諾酮衍生物是脫氫阿立哌唑。
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中所述喹諾酮衍生物是順式脫氫阿立哌唑。
8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述X和Y各自獨立地選自含鹵素和磺酸根的組。
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中所述鹵素選自包括氯、溴和碘的組。
10.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中所述磺酸根選自含甲磺酸根和甲苯磺酸根的組。
11.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中在步驟(a)中與DCPP反應的化合物包括1，4-二溴丁烷。
12.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中在步驟(a)中與DCPP反應的化合物包括1，4-二氯-順式-2-丁烯。
13.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中在步驟(a)中DCPP以其鹽酸加成鹽形式反應。
14.一種季螺銨鹽，它具有包括下述的陽離子
15.一種季螺銨鹽，它具有包括下述的陽離子。
全文摘要
本發(fā)明公開了制備喹諾酮衍生物如阿立哌唑的方法。二氯苯基哌嗪或其酸加成鹽與式X－C
文檔編號C07D487/10GK1784385SQ200480012474
公開日2006年6月7日 申請日期2004年4月23日 優(yōu)先權日2003年5月8日
發(fā)明者保羅·薩拉曼, 吉恩－弗朗西斯·穆尼爾, 朱莉·拉飛尼爾, 王遠, 劉路偉 申請人:德爾馬化學有限公司