專利名稱：2－氨基喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域中有用的2-氨基喹啉衍生物。該化合物，作為黑色素聚集激素受體拮抗物質(zhì)起作用，作為各種循環(huán)系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病等的預(yù)防劑或治療劑有用。
背景技術(shù)：
黑色素聚集激素(Melanin Concentrating Hormone；下面稱作“MCH”)是1983年由川內(nèi)等人從鮭魚的下垂體首次分離出的環(huán)狀肽激素/神經(jīng)肽[自然(nature)，305卷，321頁(1983年)]。已知在魚類中功能性的拮抗黑色素細(xì)胞刺激激素，引起黑色素胞內(nèi)的黑色素顆粒的聚集，參與體色的變化[(International Review Of Cytology)，126卷，1頁(1991年)；(Trends in Endocrinology and Metabolism)，5卷，120頁(1994年)]。另外，在哺乳動(dòng)物中，含有MCH的神經(jīng)元的細(xì)胞體局部存在于外側(cè)下丘腦和未定帶區(qū)，其神經(jīng)纖維在大腦內(nèi)有著廣泛的投射(The Journal of Comparative Neurology)，319卷，218頁(1992年)]，MCH在生物體中負(fù)責(zé)各種中樞機(jī)能。
外側(cè)下丘腦，以前作為攝食中樞為人所知，近年來揭示MCH參與控制能量守恒性的分子生物學(xué)、藥理學(xué)的見解逐漸增加。即，有報(bào)告[自然(Nature)，380卷，243頁(1996年)；Diabetes，47卷，294頁(1998年)；Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，268卷，88頁(2000年)；Molecular Brain Research]，92卷，43頁(2001年)]指出在作為遺傳性肥胖模型動(dòng)物的ob/ob小鼠、db/db小鼠、Ay/a小鼠、Zucker fatty大鼠和絕食小鼠的腦內(nèi)，MCH前體的mRNA的表達(dá)亢進(jìn)。
在大鼠的腦室內(nèi)急性給予MCH可觀察到攝食的亢進(jìn)[自然(Nature)，380卷，243頁(1996年)]，慢性給藥則伴隨著貪食出現(xiàn)肥胖[Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America，99卷，3240頁(2002年)]。缺失MCH前體基因的小鼠，與野生型小鼠相比，可見攝食量的降低和平均體重的氧消耗量的上升，可觀察到體脂肪的減少引起的低體重[自然(Nature)，396卷，670頁(1998年)]。
相反，過渡表達(dá)MCH前體的轉(zhuǎn)基因小鼠呈現(xiàn)出伴隨著貪食的肥胖與胰島素抵抗性(The Journal of Clinical Investigation)，107卷，379頁(2001年)]。結(jié)果，揭示了MCH為肥胖形成中的重要因素，同時(shí)肥胖也作為風(fēng)險(xiǎn)因素參與代謝異常疾病和呼吸器官疾病。此外，已知MCH參與引起不安的作用、癲癇、記憶·學(xué)習(xí)、利尿作用、鈉·鉀的排泄作用、催產(chǎn)素分泌作用、或生殖·性功能等[Peptides，17卷，171頁(1996年)；Peptides，18卷，1095頁(1997年)；Peptides，15卷，757頁(1994年)；Journal of Neuroendocrinology，8卷，57頁(1996年)；Critical Reviews in Neurobiology，8卷，221頁(1994年)]。
MCH主要通過存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的MCH受體引發(fā)多種藥理作用。作為MCH受體已知1型受體(MCH-1R或SLC-1)及2型受體(MCH-2R或SLT)至少2種受體[Nature，400卷，261(1999年)；Nature，400卷，265(1999年)；Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，261卷，622頁(1999年)；Nature Cell Biology，1卷，267頁(1999年)；FBS Letters，457卷，522頁(1999年)；Biochemicaland Biophysical Research Communications，283卷，1013頁(2001年)；The Journal of Biological Chemistry，276卷，20125頁(2001年)；Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Statesof America，98卷，7564頁(2001年)；Proceedings of the NationalAcademy of Sciences of the United States of America，98卷，7576頁(2001年)；The Journal of Biological Chemistry，276卷，34664頁(2001年)；Molecular Pharmacology，60卷，632頁(2001年)]。
其中，在囁齒類中觀察到的藥理作用主要是通過MCH-1R來引發(fā)[Genomics，79卷，785(2002年)]。即使對MCH-1R的基因缺失小鼠慢性給予MCH也觀察不到貪食及肥胖，因此已知通過MCH-1R來引發(fā)MCH造成的能量代謝抑制。而且，已知MCH-1R的缺失使小鼠的活動(dòng)量亢進(jìn)[Proceedings of the National Academy of Sciences of theUnited States of America，99卷，3240頁(2002頁)]，強(qiáng)烈揭示其參與伴有行動(dòng)異常的中樞性疾病，例如多動(dòng)癥、精神分裂癥、抑郁癥等[Molecular Medicine Today，6卷，43頁(2000年)；Trends inNeuroscience，24卷，527頁(2001年)]。
另外，有報(bào)告指出白癜風(fēng)患者中存在對MCH-1的自我抗體[TheJournal of Clinical Investigation，109卷，923頁(2002年)]。另外，有報(bào)告指出MCH-1R在某種癌細(xì)胞中表達(dá)，MCH及MCH-1R在生物體內(nèi)的表達(dá)部位也揭示了其參與癌、睡眠·覺醒、藥物依賴性、消化道疾病[Biochemical and Biophysical Research Communications，289卷，44頁(2001年)；Neuroendocrinology，61卷，348頁(1995年)；Endocrinology，137卷，561頁(1996年)；The Journal of ComparativeNeurology，435卷，26頁(2001年)]。
MCH的功能通過MCH與MCH受體相結(jié)合來表達(dá)。因此，若阻斷MCH的受體結(jié)合，可阻止MCH的作用表達(dá)。結(jié)果，拮抗MCH的受體結(jié)合的物質(zhì)，作為MCH參與的下列各種疾病的預(yù)防藥物或治療藥物有用，例如，肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高脂血癥、痛風(fēng)、脂肪肝、肝炎、肝硬化等代謝系統(tǒng)疾??；心絞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、環(huán)狀動(dòng)脈硬化癥、高血壓、腎病、電解質(zhì)異常等循環(huán)系統(tǒng)疾??；貪食癥、情感障礙、抑郁癥、不安、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、多動(dòng)癥、記憶障礙、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、感覺異常、嗅覺障礙、嗎啡耐受、毒品依賴性、酒精依賴癥等中樞及末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾??；不孕癥、早產(chǎn)、性功能障礙等生殖系統(tǒng)疾病；消化道疾病、呼吸道疾病、癌或皮膚色素沉著等。
作為以往公知的黑色素聚集激素受體拮抗劑，例如在國際公報(bào)WO0l/21577號、國際公報(bào)WO02/06245號、國際公報(bào)WO02/02744號、國際公報(bào)WO01/82925號、特開2002-3370號等中有所記載。
例如，在特開2002-3370號中公開了下列化合物。
但是，上述說明書中不包括Ar部分為單環(huán)芳香環(huán)的、作為本發(fā)明的二環(huán)芳香環(huán)的喹啉環(huán)。也沒有公開在相當(dāng)于Ar1的部位上的本發(fā)明的特征的苯基嘧啶環(huán)，與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)不同。而且，由上述說明書也不容易得出Ar為二環(huán)芳香族的喹啉環(huán)，且Ar1部分上為苯基嘧啶環(huán)骨架的組合。
國際公報(bào)WO01/82925號中公開了下述化合物。
但是，此處Ar與氨基之間存在Y(碳數(shù)1～6的間隔物)，與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)不同。
本發(fā)明提供具有拮抗MCH與MCH-1R相結(jié)合作用的2-氨基喹啉衍生物，同時(shí)目的在于提供使用其來預(yù)防或治療下列疾病的藥物糖尿病、激素分泌異常、高脂血癥、痛風(fēng)、脂肪肝、肝炎、肝硬化等的代謝系統(tǒng)疾?。恍慕g痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、環(huán)狀動(dòng)脈硬化癥、高血壓、腎病、電解質(zhì)異常等循環(huán)系統(tǒng)疾??；貪食癥、情感障礙、抑郁癥、不安、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、多動(dòng)癥、記憶障礙、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、感覺異常、嗅覺障礙、嗎啡耐受、毒品依賴性、酒精依賴癥等中樞及末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾??；不孕癥、早產(chǎn)、性功能障礙等生殖系統(tǒng)疾?。幌兰膊?、呼吸道疾病、癌或皮膚色素沉著等。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者為了開發(fā)阻斷MCH與MCH-1R的結(jié)合的化合物，進(jìn)行了銳意探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2位上具有氨基的喹啉骨架的6位上，通過酰氨基具有特定的苯基嘧啶基的化合物為新型化合物，具有MCH-1R拮抗作用，且藥物動(dòng)態(tài)優(yōu)良，從而基于該發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明(1)提供通式[I]表示的2-氨基喹啉衍生物或可藥用鹽， 。
本發(fā)明還提供(2)以(1)記載的化合物為有效成分的黑色素聚集激素受體拮抗劑，(3)以(1)記載的化合物為有效成分的以肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高脂血癥、痛風(fēng)、脂肪肝、肝炎及肝硬化為代表的代謝系統(tǒng)疾病；以心絞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈硬化癥、高血壓、腎病、電解質(zhì)異常為代表的循環(huán)系統(tǒng)疾??；以貪食癥、情感障礙、抑郁癥、不安、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、多動(dòng)癥、記憶障礙、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、感覺異常、嗅覺障礙、嗎啡耐受、毒品依賴性及酒精依賴癥為代表的中樞及末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾??；以不孕癥、早產(chǎn)及性功能障礙為代表的生殖系統(tǒng)疾?。幌兰膊?；呼吸道疾??；癌或皮膚色素沉著的預(yù)防劑或治療劑，(4)含有(1)中記載的化合物或可藥用鹽、及醫(yī)藥上允許的載體的醫(yī)藥組合物，(5)包括酰胺化通式[II]表示的化合物和通式[III]表示的化合物的反應(yīng)工序的方法， [式中，R1、R2、R3、R4及R5的的定義與(1)中的記載相同。]， [式中，R6、R7、R8及n的定義與(1)中的記載相同。]，其中，該方法為通式[I]表示的化合物的制造方法， [式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及n的定義與(1)中的記載相同。]。
下面，對于本說明書中記載的符號及用語進(jìn)行說明。
“鹵原子”可列舉出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
“低級烷基”中包括碳數(shù)1～6的烷基、即碳數(shù)1～6的直鏈或碳數(shù)3～6的支鏈烷基，具體可列舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、1-乙基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1甲基丙基等。
“低級環(huán)烷基”中包括碳數(shù)3～6的環(huán)烷基，具體可列舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基。
“低級環(huán)烷氧基”為氧原子上結(jié)合了碳數(shù)3～6的環(huán)烷基的基團(tuán)，具體可列舉出環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基及環(huán)己氧基。
“低級雜環(huán)烷基”是指碳數(shù)3～6的環(huán)烷基中任意碳原子的1或2個(gè)被氮原子、氧原子或硫原子取代的基團(tuán)，具體可列舉出吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、1-硫-4-氮雜環(huán)己基等。
“氧基”是指2個(gè)取代基與結(jié)合在它們上的碳原子一起形成羰基，例如指R5時(shí)，2個(gè)R5與結(jié)合在它們上的碳原子形成羰基的情況。
“可被氟原子取代的低級烷基”中包括低級烷基或被氟原子取代的低級烷基，具體可列舉出上述低級烷基，以及氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，2-二氟乙基等。
“可被鹵原子取代的低級烷基”中包括低級烷基或被鹵原子取代的低級烷基，具體可列舉出上述低級烷基，以及氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，2-二氟乙基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1，2-二氯乙基等。
“可被氟原子取代的低級烷氧基”包括氧原子取代低級烷基或被氟原子取代的低級烷基的基團(tuán)，具體可列舉出作為低級烷氧基的甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等，或作為被氟原子取代的低級烷氧基的氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，2-二氟乙氧基等。
“單低級烷氨基”為氨基的1個(gè)氫原子被低級烷基取代的基團(tuán)，具體可列舉出甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基等。
“二低級烷氨基”為氨基的2個(gè)氫原子被低級烷基取代的基團(tuán)，具體可列舉出二甲氨基、二乙氨基、乙基甲氨基、二(正丙基)氨基、甲基丙氨基、二異丙氨基等。
“低級烷氧基羰基”為羰基上取代有低級烷氧基的基團(tuán)，可列舉出碳數(shù)1～6的烷氧基羰基，具體可列舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基等。
“低級烷氧基羰基氨基”為氨基與低級烷氧基羰基結(jié)合的基團(tuán)，可列舉出碳數(shù)1～6的烷氧基羰基氨基，具體可列舉出甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、異丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、正戊氧基羰基氨基等。
“低級烷氧基羰基(低級烷基)氨基”為單低級烷氨基的氮原子上結(jié)合了低級烷氧基羰基來代替氫原子的基團(tuán)，具體可列舉出甲氧基羰基(甲基)氨基、乙氧基羰基(甲基)氨基、正丙氧基羰基(甲基)氨基等。
“低級烷基羰基”為羰基上結(jié)合有低級烷基的基團(tuán)，可列舉出碳數(shù)1～6的烷基羰基，具體可列舉出乙?；?、丙?；⒍□；惗□；⑽祯；?、異戊酰基、特戊?；?。
“低級烷基羰基氨基”為氨基上結(jié)合有低級烷基羰基的基團(tuán)，具體可列舉出乙酰氨基、丙酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基、異戊酰氨基、特戊酰氨基等。
“低級烷基羰基(低級烷基)氨基”為低級烷氨基的氮原子上的氫原子被低級烷基羰基取代的基團(tuán)，具體可列舉出甲基羰基(甲基)氨基、乙基羰基(甲基)氨基、正丙基羰基(甲基)氨基等。
“低級烷基羰基氧基”是指氧原子上結(jié)合有低級烷基羰基的基團(tuán)，具體可列舉出乙酰氧基、丙酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、特戊酰氧基等。
“單低級烷基氨基甲?；睘榘被柞；囊粋€(gè)氫原子被低級烷基取代的基團(tuán)，具體可列舉出甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；?、正丙基氨基甲酰基、異丙基氨基甲?；?、正丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲?；?、叔丁基氨基甲?；?。
“二低級烷基氨基甲酰基”為氨基甲?；膬蓚€(gè)氫原子被低級烷基取代的基團(tuán)，具體可列舉出二甲基氨基甲?；?、二乙基氨基甲?；⒁一谆被柞；⒍?正丙基)氨基甲?；?、甲基丙基氨基甲酰基、二異丙基氨基甲?；?。
“單低級烷基氨基甲?；被睘榘被囊粋€(gè)氫原子被單低級烷基氨基甲酰基取代的基團(tuán)，具體可列舉出甲基氨基甲?；被⒁一被柞；被?、正丙基氨基甲酰基氨基、異丙基氨基甲?；被⒄』被柞；被⒅俣』被柞；被?、叔丁基氨基甲酰基氨基等。
“二低級烷基氨基甲?；被睘榘被囊粋€(gè)氫原子被二低級烷基氨基甲酰基取代的基團(tuán)，具體可列舉出二甲基氨基甲酰基氨基、二乙基氨基甲酰基氨基、二(正丙基)氨基甲?；被?、二異丙基氨基甲酰基氨基、二(正丁基)氨基甲酰基氨基、二(仲丁基)氨基甲?；被?、二(叔丁基)氨基甲?；被取?br>
“單低級烷基氨基甲?；?低級烷基)氨基”為低級烷氨基的氮原子上的1一個(gè)氫原子上取代有單低級烷基氨基甲酰基的基團(tuán)，具體可列舉出單甲基氨基甲?；?甲基)氨基、單乙基氨基甲?；?甲基)氨基、單(正丙基)氨基甲酰基(甲基)氨基等。
“二低級烷基氨基甲?；?低級烷基)氨基”為低級烷氨基的氮原子上的1一個(gè)氫原子上取代有二低級烷基氨基甲酰基的基團(tuán)，具體可列舉出二甲基氨基甲酰基(甲基)氨基、二乙基氨基甲?；?甲基)氨基、二(正丙基)氨基甲?；?甲基)氨基等。
“單低級烷基氨基甲?；趸睘檠踉由辖Y(jié)合有單低級烷基氨基甲?；幕鶊F(tuán)，具體可列舉出甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲?；趸?、正丙基氨基甲酰基氧基、異丙基氨基甲?；趸⒄』被柞；趸?、仲丁基氨基甲?；趸?、叔丁基氨基甲?；趸取?br>
“二低級烷基氨基甲?；趸睘檠踉由辖Y(jié)合有二低級烷基氨基甲?；幕鶊F(tuán)，具體可列舉出二甲基氨基甲?；趸⒍一被柞；趸?、乙基甲基氨基甲酰基氧基、二(正丙基)氨基甲酰基氧基、甲基丙基氨基甲酰基氧基、二異丙基氨基甲酰基氧基等。
“低級烷基磺?；睘榛酋；辖Y(jié)合有低級烷基的基團(tuán)，具體可列舉出甲磺酰基、乙磺?；?、正丙磺酰基、異丙磺酰基、正丁磺?；⒅俣』酋；?、叔丁磺?；取?br>
“低級烷基磺酰氨基”為氨基的一個(gè)氫原子被低級烷基磺?；〈幕鶊F(tuán)，具體可列舉出甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、正丙磺酰氨基、異丙磺酰氨基、正丁磺酰氨基、仲丁磺酰氨基、叔丁磺酰氨基等。
“單低級烷基氨磺?；睘榘被酋；囊粋€(gè)氫原子被低級烷基取代的基團(tuán)，具體可列舉出單甲基氨磺酰基、單乙基氨磺?；?、單(正丙基)氨磺酰基、單異丙基氨磺酰基、單(正丁基)氨磺?；?、單(仲丁基)氨磺酰基、單(叔丁基)氨磺?；?。
“二低級烷基氨磺酰基”為氨磺?；膬蓚€(gè)氫原子被低級烷基取代的基團(tuán)，具體可列舉出二甲基氨磺?；?、二乙基氨磺?；?、二(正丙基)氨磺?；⒍惐被酋；?、二(正丁基)氨磺酰基、二(仲丁基)氨磺酰基、二(叔丁基)氨磺?；?。
“單低級烷基氨磺酰氨基”為氨基的一個(gè)氫原子被低級烷基氨磺酰基取代的基團(tuán)，具體可列舉出單甲基氨磺酰氨基、單乙基氨磺酰氨基、單(正丙基)氨磺酰氨基、單異丙基氨磺酰氨基、單(正丁基)氨磺酰氨基、單(仲丁基)氨磺酰氨基、叔丁基氨磺酰氨基等。
“二低級烷基氨磺酰氨基”為氨基的一個(gè)氫原子被二低級烷基氨磺?；〈幕鶊F(tuán)，具體可列舉出二甲基氨磺酰氨基、二乙基氨磺酰氨基、乙基甲基氨磺酰氨基、二(正丙基)氨磺酰氨基、甲基丙基氨磺酰氨基、二異丙基氨磺酰氨基等。
“單低級烷基氨磺酰基(低級烷基)氨基”為“單低級烷氨基”的氮原子上的氫原子被低級烷基氨磺?；〈幕鶊F(tuán)，具體可列舉出單甲基氨磺?；?甲基)氨基、單乙基氨磺?；?甲基)氨基、單(正丙基)氨磺酰基(甲基)氨基等。
“二低級烷基氨磺酰基(低級烷基)氨基”為“單低級烷氨基“的氮原子上的氫原子被二低級烷基氨磺?；〈幕鶊F(tuán)，具體可列舉出二甲基氨磺?；?甲基)氨基、二乙基氨磺酰基(甲基)氨基、二(正丙基)氨磺?；?甲基)氨基等。
“4～11元聯(lián)、非交聯(lián)或螺環(huán)的脂肪族含單雜環(huán)”可列舉出，作為交聯(lián)的脂肪族含氮雜環(huán)的2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷、2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、七氫吡咯并[3.4-b]吡咯、七氫吡咯并[3.4-c]吡咯、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己烷、十氫吡咯并[3.4-d]氮雜等。
非交聯(lián)的脂肪族含氮雜環(huán)可列舉出，吖丁啶環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)、六亞甲基亞胺環(huán)、八亞甲基亞胺環(huán)、嗎啉環(huán)等。
螺環(huán)的脂肪族含氮雜環(huán)可列舉出，2-氮雜螺[4.4]壬烷、1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷、2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷、1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷、3-氧雜-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷、2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷、2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷等。
通式[I]表示的化合物的“可藥用鹽“是指醫(yī)藥上允許的慣用的物質(zhì)，可列舉出氨基中的酸加成鹽或含氮雜環(huán)中的酸加成鹽。
該酸加成鹽可列舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽等無機(jī)酸鹽，馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、三氟乙酸鹽等有機(jī)酸鹽，甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽等。
通式[I]表示的化合物通式[I]表示的化合物中，R1或R2各自獨(dú)立地表示選自下列的取代基，1)可被羥基或鹵原子取代的低級烷基、2)可被R9取代的3～6元環(huán)烷基、及3)可被R9取代的4～6元雜環(huán)烷基，或4)R1與R2一起與它們結(jié)合的氮原子一起形成4～11元的交聯(lián)、非交聯(lián)或螺環(huán)的含氮脂肪族雜環(huán)，該含氮脂肪族雜環(huán)中的1個(gè)或2個(gè)的任意氫原子可被R9取代。
R1或R2可具體列舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫呋喃-2-基、吡咯烷-3-基、N-乙?；量┩?3-基、N-甲氧基羰基吡咯烷-3-基、N-異丙基羰基吡咯烷-3-基、N-甲磺?；量┩?3-基等。
R1與R2一起與它們結(jié)合的氮原子一起形成4～11元的交聯(lián)、非交聯(lián)或螺環(huán)的含氮脂肪族雜環(huán)時(shí)的環(huán)可列舉出，吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶、嗎啉、2-氮雜螺[4.4]壬烷、1-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷、2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷、1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷、3-氧雜-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷、2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷、2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷、四氫吡咯并[3.4-d]氮雜、2-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷、2，5-二氮雜環(huán)[2.2.1]庚烷、七氫吡咯并[3.4-b]吡咯、七氫吡咯并[3.2-b]吡咯、3-氮雜環(huán)[3.1.0]己烷、七氫吡咯并[1.2-a]吡嗪、七氫吡咯并[3.4-d]氮雜、2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷等。
R9表示選自下列的取代基羥基、氨基、單低級烷氨基、二低級烷氨基、可被羥基或鹵原子取代的低級烷基、低級烷基羰基羰基氨基、低級烷氧基羰基羰基(低級烷基)氨基、低級烷基羰基氨基、低級烷基羰基(低級烷基)氨基、單低級烷氨基甲?；?低級烷基)氨基、二低級烷氨基甲?；?低級烷基)氨基、低級烷基磺?；被⒌图壨榛酋；?低級烷基)氨基及2-氧代吡咯烷基。
R9優(yōu)選甲基、乙基、羥甲基、羥乙基、氨基、叔丁基羰基氨基、叔丁基羰基(甲基)氨基、甲氨基、乙氨基、異丙基(甲基)氨基、1-甲基-1-氨基乙基、1-甲基-1-羥乙基、甲基羰基(甲基)氨基、甲基羰基(乙基)氨基、乙基羰基(甲基)氨基、乙基羰基(乙基)氨基、異丙基羰基(甲基)氨基、異丙基羰基(乙基)氨基、甲氧基羰基(甲基)氨基、乙氧基羰基(甲基)氨基、叔丁氧基羰基氨基、甲磺?；?甲基)氨基、甲磺?；?乙基)氨基、乙磺?；?甲基)氨基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲?；?甲基)氨基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-噁唑烷-3-基等。
R1或R2優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基、四氫呋喃-2-基、吡咯烷-3-基、N-乙?；量┩?3-基、N-甲氧基羰基吡咯烷-3-基、N-異丙基羰基吡咯烷-3-基、N-甲磺?；量┩?3-基等。
R1與R2一起與它們結(jié)合的氮原子一起形成的脂肪族含氮雜環(huán)優(yōu)選式[A]表示的取代基 [式中，Ra表示R9、或兩個(gè)Ra一起形成-(CH2)x-(NH)-(CH2)y-，該取代中的任意氫原子可被低級烷基、低級烷基羰基或氧基取代，x及y獨(dú)立地表示0、1、2、3或4，且滿足3≤x+y≤4，m表示0、1、或2。]。
Ra優(yōu)選低級烷基羰基(低級烷基)氨基、低級烷基磺?；?低級烷基)氨基、低級烷氧基羰基(低級烷基)氨基、二低級烷基氨基甲?；?低級烷基)氨基等。
m＝2時(shí)，兩個(gè)Ra各自獨(dú)立，也可兩個(gè)Ra一起形成選自下列的基團(tuán)， 及 此處，R10可列舉出低級烷基或低級烷基羰基等。
Ra優(yōu)選甲基羰基(甲基)氨基、乙基羰基(甲基)氨基、甲基羰基(乙基)氨基、乙基羰基(乙基)氨基、異丙基羰基(甲基)氨基、異丙基羰基(乙基)氨基、甲磺?；?甲基)氨基、乙磺?；?甲基)氨基、甲氧羰基(甲基)氨基、乙氧羰基(甲基)氨基、2-吡咯烷酮-1-基等，R10優(yōu)選甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基等。
R1或R2的組合優(yōu)選R1低級烷基、R2可被羥基取代的低級烷基，R1低級烷基、R2四氫呋喃基，R1低級烷基、R2可被R9取代的吡咯烷基，R1甲基、R2異丙基，R1甲基、R2四氫呋喃基，R1甲基、R2N-乙酰基吡咯烷-3-基，R1甲基、R2N-甲基吡咯酮-4-基，R1甲基、R2N-甲磺酰基吡咯烷-3-基等。
式[A]表示的取代基優(yōu)選1-甲基-2-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基、7-甲基-8-氧代-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基、3-[乙酰基(甲基)氨基]吡咯烷-1-基、3-[丙?；?甲基)氨基]吡咯烷-1-基、3-[異丁?；?甲基)氨基]吡咯烷-1-基、3-[甲磺?；?甲基)氨基]吡咯烷-1-基、3-[甲氧基羰基(甲基)氨基]吡咯烷-1-基、3-{[(二甲氨基)羰基](甲基)氨基}吡咯烷-1-基、6-乙?；畾溥量┎3.4-d]氮雜-2-基、2-氧代[1.3’]二吡咯烷基-1’-基等。
特別優(yōu)選的式[A]表示的取代基如下 R3、R4、R6及R7各自獨(dú)立地表示選自下列的取代基，1)氫原子、2)羥基、3)鹵原子、及4)可被鹵原子取代的低級烷基。
R3、R4、R6或R7優(yōu)選氫原子、氟原子或甲基，更優(yōu)選均為氫原子。
R5表示氫原子或可被鹵原子取代的低級烷基，優(yōu)選氫原子、甲基、乙基等。
R8在n為2、3或4時(shí)，各自獨(dú)立地表示選自下列的取代基1)鹵原子、2)低級烷基、及3)低級烷氧基，優(yōu)選氟原子、甲基、乙基、甲氧基等，更優(yōu)選氟原子或甲氧基。
N優(yōu)選0、1或2。
通式[I]表示的化合物中，特別優(yōu)選通式[I-1]表示的化合物，
[式中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、m及n的定義與上述相同。]。
通式[I-1]表示的化合物現(xiàn)實(shí)出優(yōu)良的MCH-1R拮抗作用，且口服吸收性及腦攝取性優(yōu)良。而且對其他的受體選擇性也高，作為藥品具有優(yōu)良的效果。
通式[I]表示的化合物具體優(yōu)選，5-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-2-氧代-1，7-二氮雜螺[4，4]壬烷-7-基)-6-喹啉基]-2-嘧啶甲酰胺、5-(4-氟苯基)-N-[2-(7-甲基-8-氧代-2，7-二氮雜螺[4，4]壬烷-2-基)-6-喹啉基]-2-嘧啶甲酰胺、N-(2-[(3R)-3-[異丁?；?甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺、N-[2-(6-乙?；畾溥量┎3，4-d]氮雜-2-基)-6-喹啉基]-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺、N-(2-[(3R)-3-[乙?；?甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺、5-苯基-N-(2-[(3R)-3-[丙酰基(甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-2-嘧啶甲酰胺、N-(2-[(3R)-3-[甲磺?；?甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺、N-(2-[(3R)-3-[甲氧基羰基(甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺、N-(2-[(3R)-3-[[(二甲氨基)羰基]](甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺、N-(2-[異丙基(甲基)氨基]-6-喹啉基)-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺、5-(4-氟苯基)-N-(2-[(3R)-3-[異丁?；?甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-2-嘧啶甲酰胺、
N-(2-[(3R)-3-[乙?；?甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-5-(4-氟苯基)-2-嘧啶甲酰胺、5-(4-氟苯基)-N-(2-[甲基(四氫-3-呋喃基)氨基]-6-喹啉基)-2-嘧啶甲酰胺、5-(3-氟苯基)-N-(2-[(3R)-3-[異丁?；?甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-2-嘧啶甲酰胺等。
表1中具體列出通式[I]表示的化合物。
表1 通式[I]表示的化合物的制造方法通式[I]表示的化合物例如可通過適當(dāng)組合以下制造方法來制造。
制造方法1反應(yīng)式1
[式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及n的定義與上述相同。]。
即，可通過酰胺化通式[II]表示的化合物和通式[III]表示的化合物來獲得通式[I]表示的化合物。
酰胺化可利用以往公知的方法來進(jìn)行，可列舉出下列方法在縮合劑的存在下使通式[II]表示的化合物和通式[III]表示的化合物反應(yīng)的方法；或利用以往公知的方法活化通式[III]表示的化合物的羧酸部分制成反應(yīng)性衍生物，然后酰胺化該衍生物和通式[II]表示的化合物的方法(兩種方法均參照《肽合成的基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)》(泉屋信夫等，丸善株式會社，1983年)。
1)在縮合劑的存在下酰胺化的方法可列舉出例如在N-羥基苯丙三唑(下面有時(shí)稱作“HoBt”)存在或不存在下，使用1，3-二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(下面有時(shí)稱作“EDCl”)等的縮合劑，酰胺化通式[II]表示的化合物和通式[III]表示的化合物的方法。
通式[III]表示的化合物的用量可列舉出相對于1摩爾通式[II]表示的化合物為0.9摩爾～2.0摩爾，優(yōu)選1.0摩爾～1.5摩爾。
縮合劑的用量可列舉出相對于1摩爾通式[III]表示的化合物為1.0摩爾～2.0摩爾，優(yōu)選1.0摩爾～1.5摩爾。
使用HoBt時(shí)的用量可列舉出相對于1摩爾通式[II]表示的化合物為0.9摩爾～2.0摩爾，優(yōu)選1.0摩爾～1.2摩爾。
為了促進(jìn)反應(yīng)，相對于1摩爾通式[II]表示的化合物，也可添加0.1摩爾～1.0摩爾、優(yōu)選0.1摩爾～0.5摩爾的二甲氨基吡啶。
酰胺化反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，該溶劑可列舉出，例如1，4-二噁烷(下面稱作“二噁烷”)、四氫呋喃(下面稱作“THF”)、二乙醚等醚；苯、甲苯、二甲苯、氯苯等芳香烴；二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等鹵代烴；吡啶、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(下面稱作“DMF”)、二甲基亞砜(下面稱作“DMSO”)等。
反應(yīng)溫度可列舉出0℃～80℃，優(yōu)選20℃～50℃，反應(yīng)時(shí)間可列舉出1小時(shí)～48小時(shí)。
2)經(jīng)過反應(yīng)性衍生物進(jìn)行酰胺化的方法利用下述方法將通式[III]表示的化合物(羧酸)制成“反應(yīng)性衍生物”后，分離或不分離得到的反應(yīng)性衍生物，使其與通式[II]表示的化合物進(jìn)行酰胺化反應(yīng)可得到目標(biāo)化合物。需要說明的是，反應(yīng)性衍生物的配制可基于例如《肽合成的基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)》(泉屋信夫等，丸善株式會社，1983年)記載的方法進(jìn)行，a)利用亞硫酰氯、草酰氯、氧氯化磷等氯化劑制備?；鹊姆椒?酰基氯法)、b)使用氯甲酸異丁酯、氯甲酸甲酯等制備混合酸酐的方法(混酸酐)、或c)制備對硝基苯酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯等活性酯的方法(活性酯)等。
反應(yīng)性衍生物的用量可列舉出相對于1摩爾通式[II]表示的化合物為0.8摩爾～3.0摩爾，優(yōu)選1.1摩爾～1.3摩爾。
在堿性催化劑的存在下進(jìn)行本反應(yīng)可加速反應(yīng)。該堿性催化劑可列舉出碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽；三乙胺、二異丙基乙胺、三正丁基胺、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烷、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶等有機(jī)堿等。
堿性催化劑的用量可列舉出相對于1摩爾上述反應(yīng)性衍生物為0.1摩爾～2.0摩爾，優(yōu)選0.1摩爾～1.2摩爾。
反應(yīng)溶劑可使用上述記載的物質(zhì)，反應(yīng)溫度可列舉出-50℃～80℃，優(yōu)選0℃～30℃。反應(yīng)時(shí)間可列舉出約30分鐘～24小時(shí)，優(yōu)選30分鐘～15小時(shí)。
在使用反應(yīng)性衍生物的酰胺化反應(yīng)中，也可以使用二甲氨基吡啶。
利用以往公知的方法，通過提取、精制含有利用上述方法得到的通式[I]表示的化合物的混合溶液，可分離通式[I]表示的化合物。
制造方法2制造方法2為通式(II)表示的化合物的制造方法。
反應(yīng)式2 [式中，X表示鹵原子、三氟甲烷磺酰氧基等，R1、R2、R3、R4及R5與上述相同。]。
工序2-1優(yōu)選在惰性溶劑的存在下，20℃～200℃、優(yōu)選50℃～150℃下，加熱10分鐘～48小時(shí)、優(yōu)選1小時(shí)～24小時(shí)化合物1和化合物2，由此得到化合物3。該反應(yīng)可在密封管(sealed tube)中進(jìn)行。
惰性溶劑可列舉出，例如二噁烷、THF、乙腈、DMF、DMSO、丙酮等，優(yōu)選二噁烷、DMF、DMSO等。
化合物3的用量可列舉出相對于1摩爾化合物2為1摩爾～50摩爾，優(yōu)選1摩爾～10摩爾。
接著由含有化合物3的反應(yīng)混合物利用以往公知的方法，優(yōu)選分離精制化合物3，進(jìn)入下一工序。在此，分離精制的方法可列舉出例如溶劑提取、重結(jié)晶、柱層析、液相色譜、制備薄層色譜(制備TLC)等。另外，在以下工序中也相同。
工序2-2還原化合物3的硝基，得到化合物4。還原方法可使用例如WO02/40019號公開的方法。需要說明的是，R5為氫原子時(shí)，化合物4相當(dāng)于通式[II]表示的化合物。
工序2-3該工序經(jīng)由1)在化合物4上導(dǎo)入Boc基(叔丁氧基羰基化t-butyloxy carbonylation)的工序、2)在NaH等堿的存在下使得到的化合物與R5-X反應(yīng)的工序、3)脫保護(hù)得到的化合物的Boc基的工序，得到通式[II]表示的化合物。任一工序均可利用以往公知的方法來進(jìn)行。
需要說明的是，可利用公知的方法[Heterocycles，48卷，2637頁(1998年)、或基于其的方法制備化合物1。另一方面，作為化合物2，可使用市售的化合物，也可利用實(shí)施例記載的方法來制備。
制造方法3制造方法3為通式[III]表示的化合物的制造方法。
反應(yīng)式3 [式中，L表示羥基、低級烷氧基等，X表示鹵原子、三氟甲烷磺酰氧基等，R6、R7、R8及n與上述相同。]。
在溶劑中，在鈀催化劑及堿存在下，使化合物5和化合物6反應(yīng)，可制造通式[III]表示的化合物。該反應(yīng)(鈴木偶聯(lián))可參照例如Tetrahedron，58卷，9633頁(2002年)記載的方法。
鈀催化劑可列舉出，例如，四(三苯基膦)鈀、乙酸鈀、二氯二(三苯基膦)鈀、[1，1’-二(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀等，堿可列舉出碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀等。
溶劑優(yōu)選叔丁醇、乙醇等醇；THF、1，2-二甲氧基乙烷(DME)等醚；苯、丙酮等芳香烴或它們的混合溶劑。
化合物6的用量，可列舉出相對于1摩爾化合物5為0.9摩爾～2.0摩爾，優(yōu)選1.0摩爾～1.5摩爾。鈀催化劑的用量可列舉出相對于1摩爾化合物5為0.01摩爾～0.5摩爾，堿的用量可列舉出相對于1摩爾化合物5為1摩爾～5摩爾。
反應(yīng)溫度可列舉出室溫～150℃，優(yōu)選70℃～150℃。反應(yīng)時(shí)間可列舉出通常為1小時(shí)～24小時(shí)。
需要說明的是，化合物5，可使用市售品，另一方面，化合物6，可使用市售品，也可利用公知的方法[例如Journal of ChemicalSociety，3219頁(1953年)]來制備。
在上述的各制造方法中，當(dāng)反應(yīng)物質(zhì)中存在不參與反應(yīng)的氨基、羥基、羧基、氧基、羰基等時(shí)，該氨基、羥基、羧基、氧基、羰基，可在用氨基的保護(hù)基、羥基的保護(hù)基、羧基的保護(hù)基或者氧基或羰基的保護(hù)基保護(hù)后進(jìn)行制造方法1～3中任一反應(yīng)，在反應(yīng)后除去相應(yīng)保護(hù)基。
“氨基的保護(hù)基”可列舉出芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、二苯甲基、三苯基等芳烷基；甲?；⒁阴；⒈；?、丁酰基、戊酰基等低級烷?；?；苯甲酰基；苯基乙酰基、苯氧基乙酰基等芳基烷氧基；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等低級烷氧基羰基；芐氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、苯乙氧基羰基、芴甲氧基羰基等芳烷氧基羰基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低級烷基甲硅烷基；鄰苯二甲酰基等，特別優(yōu)選乙?；?、戊酰基、苯甲?；⒁已趸驶?、叔丁氧基羰基、鄰苯二甲酰基等。
“羥基的保護(hù)基”可列舉出，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等低級烷基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等低級烷基甲硅烷基；甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低級烷氧基甲基；四氫吡喃基；例如三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；芐基、對甲氧基芐基、2，3-二甲氧基芐基、間硝基芐基、對硝基芐基、三苯基等芳烷基；甲?；?、乙酰基等?；龋貏e優(yōu)選甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、三苯基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙?；?。
“羰基的保護(hù)基”可列舉出，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等低級烷基；2，2，2-三氯乙基等低級鹵代烷基；2-丙烯基等低級烯基；芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、二苯甲基、三苯基等芳烷基等，特別優(yōu)選甲基、乙基、叔丁基、2-丙烯基、芐基、對甲氧基芐基、二苯甲基等。
“氧基或羰基的保護(hù)基”可列舉出亞乙基二氧基(エチレンケタ一ル)、トリメ。
保護(hù)基的除去方法根據(jù)保護(hù)基的種類及通式[I]表示的化合物的穩(wěn)定性等不同而不同，可根據(jù)例如文獻(xiàn)記載的方法[參照(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)、T.W.Green著，John Wiley & Sons公司(1981年)]或基于其的方法，利用例如使用酸或堿的加溶劑分解，即例如使其與遠(yuǎn)過量于0.01摩爾的酸、優(yōu)選三氟乙酸、甲酸、鹽酸等，或遠(yuǎn)過量于等摩爾的堿、優(yōu)選氫氧化鉀、氫氧化鈣等的方法；使用氫化金屬配合物的化學(xué)還原或鈀-碳催化劑、拉奈鎳催化劑等的接觸還原等進(jìn)行。
由上述方法得到的化合物可利用以往公知的分離方法分離精制。所述方法可列舉出溶劑提取、重結(jié)晶、柱層析、液相色譜、制備薄層色譜等。
本發(fā)明的化合物根據(jù)其取代基的形態(tài)存在光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體等立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體時(shí)，本發(fā)明的化合物也包括這些所有的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及它們的混合物。
含有通式[I]表示的化合物的醫(yī)藥組合物通式[I]表示的化合物可經(jīng)口或非經(jīng)口給藥，通過制劑化為適于其給藥的方式，可提供下列疾病的預(yù)防劑或治療劑，特別是肥胖癥的預(yù)防劑或治療劑肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高脂血癥、痛風(fēng)、脂肪肝、肝炎、肝硬化等的代謝性疾??；如心絞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、環(huán)狀動(dòng)脈硬化癥、高血壓、腎病、電解質(zhì)異常等循環(huán)系統(tǒng)疾?。蝗缲澥嘲Y、情感障礙、抑郁癥、不安、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、多動(dòng)癥、記憶障礙、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、感覺異常、嗅覺障礙、嗎啡耐受、毒品依賴性、酒精依賴癥等中樞及末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾??；如不孕癥、早產(chǎn)、性功能障礙等生殖系統(tǒng)疾?。幌兰膊?、呼吸道疾病、癌或皮膚色素沉著等。
臨床使用本發(fā)明的化合物時(shí)，可根據(jù)其給藥方式加入醫(yī)藥上允許的載體制劑化后來給藥。此時(shí)，可使用制劑領(lǐng)域中以往公知的各種添加劑作為載體，可列舉出，例如明膠、乳糖、白糖、氧化鈦、淀粉、結(jié)晶纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素、玉米淀粉、微晶蠟、白色凡士林、偏硅酸鎂鋁、無水磷酸鈣、檸檬酸、檸檬酸三鈉、羥丙基纖維素、山梨糖醇、脂肪酸山梨糖酐酯、聚山梨糖醇、脂肪酸蔗糖酯、聚氧乙烯、硬化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、輕質(zhì)二氧化硅、滑石、植物油、芐醇、阿拉伯樹膠、丙二醇、聚烷二醇、環(huán)糊精或羥丙基環(huán)糊精等。
作為這些載體與本發(fā)明的化合物的混合物來制劑化的劑型可列舉出，例如，片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或栓劑等固形制劑；或例如糖漿劑、酏劑或注射劑等液體制劑等，這些可根據(jù)制劑領(lǐng)域中的以往公知的方法來配制。需要說明的是，液體制劑也可以在使用時(shí)以溶解或混懸于其他適當(dāng)?shù)娜軇┲械男问絹硎褂?。特別是為注射劑時(shí)，根據(jù)需要可溶解或混懸在生理鹽水或葡萄糖溶液中，還可進(jìn)一步添加緩沖液或保存劑。
這些制劑可以以1.0～100重量％、優(yōu)選1.0～60重量％的比例含有本發(fā)明的化合物，或含有0～99.0重量％、優(yōu)選40～99.0重量％的醫(yī)藥上允許的載體。這些制劑也可含有治療上有效的其他化合物，例如糖尿病治療劑、高血壓治療劑、動(dòng)脈硬化癥治療劑等。
將本發(fā)明的化合物作為上述疾病的預(yù)防劑或治療劑來使用時(shí)，其給藥量及給藥次數(shù)根據(jù)患者的性別、年齡、體重、癥狀的程度及所要達(dá)到的治療效果的種類及范圍等不同而不同，一般在經(jīng)口給藥時(shí)，優(yōu)選成人每日0.1～400mg，一次或分次給藥，或非經(jīng)口給藥時(shí)，成人每日0.002～100mg，一次或分次給藥。依癥狀也可預(yù)防性給藥。
聯(lián)合療法本發(fā)明的化合物可組合對下列疾病有效的藥物來使用(以下稱作“并用用藥物”)高血壓、與肥胖相關(guān)的高血壓、高血壓相關(guān)疾病、心臟肥大、左心室肥大、代謝性疾病、肥胖、肥胖相關(guān)疾病等。在上述疾病的預(yù)防或治療中，可同時(shí)、分別、或依次給予所述藥物。同時(shí)使用本發(fā)明的化合物與1或2種以上的并用用藥物時(shí)，可制成作為單一給藥方式的醫(yī)藥組合物。但是，在聯(lián)合療法中，可相對于給藥對象，將含有本發(fā)明的化合物組合物和并用用藥物制成不同的包裝，同時(shí)、分別、或依次給藥。它們也可以留出時(shí)間差來給藥。
并用用藥劑的給藥量可根據(jù)臨床上使用的給藥量，可根據(jù)給藥對象、給藥途徑、疾病、組合等適當(dāng)選擇。并用用藥物的給藥方式無特別限定，給藥時(shí)也可以組合本發(fā)明的化合物和并用用藥物。這種給藥方式可列舉出，例如1)同時(shí)制劑化本發(fā)明的化合物和并用用藥物得到的單一制劑的給藥；2)分別制劑化本發(fā)明的化合物和并用用藥物得到的兩種制劑以同一給藥途徑同時(shí)給藥；3)分別制劑化本發(fā)明的化合物和并用用藥物得到的兩種制劑以同一給藥途徑按時(shí)間差給藥；4)分別制劑化本發(fā)明的化合物和并用用藥物得到的兩種制劑以不同給藥途徑同時(shí)給藥；5)分別制劑化本發(fā)明的化合物和并用用藥物得到的兩種制劑以不同給藥途徑按時(shí)間差給藥(例如，本發(fā)明的化合物；并用用藥物的依次給藥、或倒序給藥)等。本發(fā)明的化合物與并用用藥物的配合比可根據(jù)給藥對象、給藥途徑、疾病等適當(dāng)選擇。
本發(fā)明中使用的并用用藥物可列舉出，例如“糖尿病治療藥”、“高脂血癥治療藥”、“高血壓治療藥”、“減肥藥”等。這些并用用藥物也可適當(dāng)組合兩種以上以適當(dāng)?shù)谋壤齺硎褂谩?br>
上述“糖尿病治療藥”可列舉出，例如，1)格列酮類(glitazones)[例如，環(huán)格列酮(ciglitazone)、達(dá)格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、依薩格列酮(isaglitazone)(MCC-555)等]，吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512等PPARγ激動(dòng)劑；2)甲福明(metformin)、Buformin(丁福明)、苯福明(pheformin)等雙胍劑；3)蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B阻斷劑；4)醋磺己脲、氯磺丙脲、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、優(yōu)降糖(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齊特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲等磺酰脲；5)瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)等氯茴苯酸(meglitinides)類；6)阿卡波糖(Acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米西-Q(pradimicin-Q)、salbostatin、CLD-711、MDL-25，673、MDL-73，945、MOR14等α-葡糖苷羥化酶阻斷藥；7)淀粉酶抑肽(tendamistat)、曲他丁(trestatin)、Al 3688等α-淀粉酶阻斷劑；8)利諾格列(linogliride)、A-4166等胰島素分泌促進(jìn)劑；9)氯莫克舍(clomoxir)、乙莫克舍(etomoxir)等脂肪酸氧化抑制劑；10)咪格列唑(midaglizole)、伊格列哚(isaglidole)、德格列哚(deriglidole)、咪唑克生(idazoxan)、earoxan、氟洛克生(fluparoxan)等A2拮抗劑；11)biota、LP-100、諾和銳(novarapid)、地特胰島素(Insulin detemir)、賴脯胰島素(insulin lispro)、甘精胰島素(insulin glargine)、鋅胰島素、賴脯胰島素(Lys-Pro-insulin)、GLP-1(73-7)、GLPl酰胺(7-36)等胰島素或類胰島素；12)JT-501、法格列酮(Farglitazar)等非噻唑啉二酮；13)CLX-0904、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90及SB219994等PPARα/γ雙激動(dòng)劑等。
上述“高脂血癥治療藥”可列舉出，例如，1)消膽胺、コレセブエレム(colesevelem)、考來替泊(colestipol)、交叉葡聚糖的二烷氨基烷基衍生物、鹽酸考來替泊(注冊商標(biāo)Colestid)、ロコレスト(注冊商標(biāo)LoCholest)、キエストラン(注冊商標(biāo)Questran)等膽汁酸吸收促進(jìn)劑；2)阿伐他汀(atorvastatin)、伊伐他汀(itavastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他丁(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、利伐他汀(rivastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、ZD-4522等HMG-CoA還原酶阻斷藥；3)HMG-CoA合成阻斷劑；4)スナト-ルエステル、β-谷甾醇、固醇葡萄糖苷、依澤替米貝(ezetimibe)等膽甾醇吸收阻斷劑；5)阿伐麥布(avasimibe)、エフルシミベ(eflucimibe)、KY-505、SMP-709等?；o酶A膽甾醇?；D(zhuǎn)移酶阻斷劑；6)JTT705、托切普(torcetrapib)、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等CETP阻斷劑；7)鯊烯合成阻斷劑、8)丙丁酚等抗氧化劑、9)芐氯貝特、苯扎貝特、環(huán)丙貝特、氯貝特、依托貝特、非諾貝特、ジエンカベン(gemcabene)、吉非羅齊(gemfibrozil)、GW-7647、BW-170744、LY-518674、苯氧酸衍生物[例如安妥明(注冊商標(biāo)Atromid)、洛必(注冊商標(biāo)Lopid)、Tricor(注冊商標(biāo)等)]等PPARα激動(dòng)劑；10)GW-4064、SR-103912等FXR受體拮抗劑；11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等LXR受體激動(dòng)劑；12)煙酸等脂蛋白合成阻斷劑；13)腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑；14)微粒體性甘油三酯輸送阻斷劑；15)BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD7706等膽汁酸再吸收阻斷劑；16)GW501516、GW590735等PPARδ激動(dòng)劑；17)甘油三酯合成阻斷劑；18)LAB687、CP346086等MTTP阻斷劑；19)低密度脂蛋白受體誘發(fā)因子；20)鯊烯環(huán)氧酶阻斷劑；21)血小板凝集阻斷劑；22)MK-591等5-脂加氧酶活化蛋白質(zhì)阻斷劑等。
上述“高血壓治療藥”可列舉出，例如，1)クロロチアリドン、氯噻嗪、二氯苯磺胺、氫氟噻嗪、吲達(dá)帕胺(indapamide)、氫氯噻嗪等噻嗪類；布美他尼(bumetanide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、速尿、トルセミド等袢類，阿米洛利、氨苯碟啶等鈉類，螺內(nèi)酯、エピレノン等醛固酮拮抗劑類等利尿劑；2)醋丁洛爾(acebutolol)、阿替洛爾、倍他洛爾(betaxolol)、貝凡洛爾(bevantolol)、比索洛爾(bisoprolol)、波吲洛爾(bopindolol)、卡替洛爾(carteolol)、卡維地洛(carvedilol)、噻利洛爾(celiprolol)、艾司洛爾(esmolol)、茚諾洛爾(indenolol)、美多洛爾(metaprolol)、納多洛爾(nadolol)、萘必洛爾(nebivolol)、噴布洛爾(penbutolol)、品多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、特他洛爾(tertatolol)、替利洛爾(tilisolol)、噻嗎洛爾等β-腎上腺素阻斷劑；3)氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(banidipine)、貝尼地平(benidipine)、芐普地爾(bepridil)、西那地平(cinaldipine)、氯維地平(clevidipine)、地爾硫(diltiazem)、依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、加洛帕米(gallopamil)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、來米地平(lemildipine)、樂卡地平(lercanidipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼非地平(nifedipine)、尼伐地平(nilVadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、馬尼地平(manidipine)、普拉地平(pranidipine)、維拉帕米(verapamil)等鈣通道阻斷劑；4)苯那普利、卡托普利、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利、福辛普利(fosinopril)、咪達(dá)普利、羅西普利、莫西普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、喹普利拉(quinaprilat)、雷米普利(ramipril)、培哚普利(perindopril)、ペリンドロプリル(perindropri)、夸尼普利(quanipril)、螺普利(spirapril)、泰諾普利(tenocapril)、群多普利(trandolapril)、佐芬普利(zofenopril)等血管緊張素轉(zhuǎn)換酶阻斷藥；5)奧馬曲拉(omapatrilat)、卡多曲爾(cadoxatril)、依卡曲爾、氟西曲爾(fosidotril)、山帕曲拉(Sampatrilat)、AVE7688、ER4030等中樞內(nèi)肽酶阻斷劑6)替唑生坦(tezosentan)、A308165、YM62899等內(nèi)皮素拮抗劑；7)肼屈嗪、可樂定、長壓定、煙酰醇等血管擴(kuò)張劑；8)坎地沙坦、依普羅沙坦、依貝沙坦、羅沙坦、普拉托沙坦(pratosartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、纈沙坦、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等血管緊張素II拮抗藥；9)尼普地洛、阿羅洛爾、氨磺洛爾等α/β腎上腺素阻斷劑；10)特拉唑嗪、烏拉地爾(urapidil)、哌唑嗪、布那唑嗪、曲馬唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地爾、吲哚拉明、WHIP164、XEN010等α1阻斷劑；11)洛非西丁(lofexidine)、噻美尼定(tiamenidine)、莫索尼定(moxonidine)、利美尼定(rilmenidine)、グアノベンズ(guanobenz)等α2激動(dòng)劑；12)醛甾酮阻斷劑等。
上述“減肥藥”可列舉出，例如1)帕羅西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、芬氟拉明(fenfluramine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)、米帕明等5HT(血清素)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白阻斷劑；2)GW320659、地昔帕明、他舒普侖(talsupram)、諾米芬新等去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白阻斷劑；3)利莫那班(Sanofi Synthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY-65-2520(バイエル)、SLV-319(ソルベイ)，此外還有，USP5,532,237、USP4,973,587、USPS,013,837、USP5,081,122、USP5,112,820、USP5,292,736、USPS,624,941、USP6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887及EP-658546中公開的化合物等大麻堿1受體1(CB-1)拮抗劑/反向激動(dòng)劑；4)WO01/87355、WO02/08250等中公開的化合物等的血漿饑餓激素拮抗劑；5)氨砜拉嗪、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(戊烯基)碳酸酯、クロベンプロビツト(clobenpropit)、ヨ一ドフエンプロピット、イモプロキシフエン、GT2395、A331440、WO02/15905中公開的化合物、O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、含哌嗪的H3受體拮抗劑(Lazewska，D.et al.，Phamazie，56927-32(2001)、二苯甲酮衍生物(Sasse，A.et al.，Arch.Pharm.(Weinheim)33445-52(2001))、取代N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.et al.，Pharmazie，5583-6(2000))、百利普芬衍生物(Sasse，A.et al.，J.Med.Chem..433335-43(2000))等組胺(H3)拮抗劑/反向激動(dòng)劑；6)T-226296(Takeda)、SNAP-7941(Synaptic)、此外還有WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027及特開2001-226269號中公開的化合物等MCH-1R拮抗劑；7)MCH-2R激動(dòng)劑/拮抗劑；8)3-氯-5-(1-(6-[2-(5-乙基-4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-4-嗎啉代-4-基-吡啶-2-基氨基)-乙基)苯基]氨基甲酸異丙酯、BIBP3226、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879、此外還有、USP6001836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO/01/85098、WO01/85173及WO01/89528中公開的化合物等的NPY1拮抗劑；9)L-152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235，208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22、此外還有USP6,140,354、USP6,191,160、USP6,258,837、USP6,313,298、USP6,337,332、USP6,329,395、USP340,683、USP6,326,375、USP6,329,395、USP6,337,332、USP6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/82738、WO01/0912O、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789及Norman et al.，J.Med.Chem.434288-4312(2000)中公開的化合物等的NPY5拮抗劑；10)人重組瘦體素(PEG-OB，Hoffman La Roche)、重組甲硫氨?；蒹w素(Amgen)等瘦體素；11)USP5,552,524、USP5,552,523、USP5,552,522、USP5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519及WO96/23520中公開的化合物等瘦體素衍生物；12)納美芬(注冊商標(biāo)Revex)、3-甲氧基納曲酮、納洛酮、納曲酮、WO00/21509公開的化合物等類鴉片拮抗劑；13)SB-334867A、此外還有、WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838及WO03/023561中公開的化合物等阿立新拮抗劑；14)蛙皮素受體亞型3激動(dòng)劑；15)AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、此外還有USP-5739106中公開的化合物等縮膽囊素A(CCK-A)激動(dòng)劑；16)GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170，292、PD149164(フアイザ一)等CNTF(睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子ciliary neurotrophic factors)；17)axokine(Regeneron)、此外還有WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813中公開的化合物等CNTF衍生物；18)NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424，391、L-692，429、L-163，255、USP6358951、美國專利局申請?zhí)?002/049196、同2002/022637、WO01/56592、WO02/32888中公開的化合物等生長激素分泌受體激動(dòng)劑；19)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、此外還有USP3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456及WO02/40457中公開的化合物等血清素受體2激動(dòng)劑；20)黑皮質(zhì)素3受體激動(dòng)劑；21)CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure)、此外還有WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12116、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949及WO03/009847中公開的化合物等黑皮質(zhì)素4受體激動(dòng)劑；22)西布曲明(注冊商標(biāo)Meridia/注冊商標(biāo)Reductil)及其鹽，此外還有USP4,746,680、USP4,806,570、USP5,436,272、美國專利局申請?zhí)?002/0006964、WO01/27068及WO01/62341中公開的衍生物單胺再吸收阻斷劑；23)右芬氟拉明(dexfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)、此外還有USP6,365,633、WO01/27060及WO01/162341中公開的血清素再攝取阻斷劑；24)高血糖素樣肽1(glucagon likepeptide 1)激動(dòng)劑；25)托吡酯(Topiramate)(注冊商標(biāo)Topimax)；26)植物藥化合物57(phytopharm)(例如，CP644，673)；27)乙酰輔酶A羧化酶2(ACC2)阻斷劑；28)AD9677/TAK677(大日本制藥/武田藥品)、CL-316，243、SB-418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、曲卡君(Trecadrine)、ZenecaD7114、SR59119A、此外還有USP5705515、USP5451677、WO01/74782及WO02/32897中公開的化合物等β腎上腺素受體3激動(dòng)劑；29)二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶1阻斷劑；30)二?；视王；D(zhuǎn)移酶2阻斷劑；31)淺藍(lán)菌素(Cerulenin)、C75等脂肪酸合成阻斷劑；32)茶堿、己酮可可堿(Pentoxifylline)、托普司特(Zaprinast)、西地那非(Sildenafil)、氨利酮(Amrinone)、米利酮(Milrinone)、西洛酰胺(Cilostamide)、咯利普蘭(Rolipram)、及西洛司特(cilomilast)等磷酸二酯酶阻斷劑；32)KB-2611(KaroBioBMS)、此外還有WO02/15845、特開2000-256190中公開的化合物等甲狀腺激素β激動(dòng)劑；33)植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]安息香酸(TTNPB)、視黃酸(retinoic acid)、此外還有WO99/00123中公開的化合物等植烷酸(Phytanic Acid)；34)油酰雌酮、此外還有del Mar-Grasa，M.et al.，Obesity Research，9202-9(2001)中公開的化合物等酰化雌激素；35)糖皮質(zhì)激素拮抗劑；36)BVT3498、BVT2733、此外還有WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092中公開的化合物等11-β羥基甾醇脫氫酶1型阻斷劑；37)硬脂酰輔酶A去飽和酶1阻斷劑(stearoyl-CoA desaturase-1)；38)異亮氨酸噻唑烷(isoleucine thiazolidide)、纈氨酸吡咯烷(valinepyrrolidide)、NVP-DPP728、AF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、此外還有WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180及WO03/000181中公開的化合物等二肽酰肽酶IV阻斷劑；39)テトラヒドロリプタチン(注冊商標(biāo)orlistat/Xenical)、TritonWR1339、RHC80267、リプスタチン、茶皂素(Tea saponin)、diethylumbellifery phosphate、FL-386、WAY-121898、BaV-N-3176、valilactone、esteracin、ebelactone A、ebelactone B、RHC80267、此外還有WO01/77094、USP4,598,089、USP4,452,813、USP5,512,565、USP5,391,571、USP5,602,151、USP4,405,644、USP4,189,438及USP4,242,453中公開的化合物等脂肪酶阻斷劑；39)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白阻斷劑；40)二羧酸酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白阻斷劑；41)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白阻斷劑；42)磷酸酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白阻斷劑等。
并用本發(fā)明的化合物與上述并用藥物的1種或2種以上，可得到上述組合藥物。另外，通過組合選自糖尿病治療藥及高脂血癥治療藥的1種或2種以上的藥物，上述組合藥物對代謝性疾病的預(yù)防或治療有用。特別是含有高血壓治療藥及減肥藥的組合，通過加入糖尿病治療藥和/或高脂血癥治療藥，具有協(xié)同效果，對于代謝性疾病的預(yù)防或治療有用。
圖1為經(jīng)口給予飽食了高脂肪食物的大鼠本發(fā)明的化合物，1小時(shí)后向腦室內(nèi)給予MCH，之后2小時(shí)的大鼠攝食量的示意圖。
具體實(shí)施例方式
下面，列舉實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地說明，但本發(fā)明并不限于實(shí)施例。需要說明的是，實(shí)施例中使用的各種試劑若無特別說明，使用的是市售品。質(zhì)譜利用電噴霧離子化法(ESI)來測定。
參考例11-甲基-7-(6-硝基-2-喹啉基)-2-氧代-1，7-二氮雜螺[4，4]壬烷(1)冰浴下，向二異丙胺(12ml)的THF(200ml)溶液中，加入正丁基鋰(2.6M己烷溶液，32ml)，同溫度下攪拌20分鐘。冷卻該溶液到-78℃后，滴加1-(叔丁基)3-甲基1，3-吡咯烷二羧酸酯(13.0g)的THF溶液(30ml)，同溫度下攪拌1小時(shí)。接著在反應(yīng)液中加入烯丙基溴(10ml)，-78℃下攪拌1小時(shí)，進(jìn)而在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層后，減壓下濃縮。將殘?jiān)现鶎游?己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)，得到黃色油狀的1-(叔丁基)3-甲基3-烯丙基-1，3-吡咯烷二羧酸酯(13.3g)。
(2)在4N氫氧化鈉水溶液(20ml)中加入上述(1)中得到的化合物(13.3g，49mmol)的THF-甲醇(50ml-50ml)溶液，50℃下攪拌1小時(shí)。用5N鹽酸水溶液中和反應(yīng)液，用氯仿提取，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。在甲苯(100ml)中溶解得到的殘?jiān)谠撊芤褐屑尤氙B氮磷酸二苯酯(13.5g)、三乙胺(6.9ml)，80℃下攪拌1小時(shí)。接著在反應(yīng)液中加入芐醇(6.6ml)，100℃下攪拌一夜。減壓下蒸餾除去反應(yīng)液后，將得到的殘?jiān)现鶎游?己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到黃色油狀的3-烯丙基-3-[(芐氧基)羰基]氨基-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(13.0g)。
(3)冰浴下，在上述(2)中得到的化合物(10.2g)的THF(130ml)溶液中加入9-BBN(2M THF溶液，113ml)，室溫下攪拌一夜。進(jìn)而，冰浴下在反應(yīng)液中依次加入甲醇(2ml)、3N氫氧化鈉水溶液(20ml)、30％雙氧水(20ml)，室溫下攪拌3小時(shí)。接著在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二乙醚提取，用無水硫酸鈉干燥二乙醚層后，減壓下濃縮。將得到的殘?jiān)现鶎游?己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到無色油狀的3-[(芐氧基)羰基]氨基-3-(3-羥丙基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(7.9g)。
(4)冰浴下，在上述(3)中得到的化合物(3.2g)的DMF(30ml)溶液中加入咪唑(860mg)、叔丁基二甲基氯硅烷(1.5g)，室溫下攪拌4小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層后，減壓下濃縮。將殘?jiān)芙庥贒MF(30ml)，冰浴下，在該溶液中加入氫氧化鈉(60％油狀，50mg)，同溫度下攪拌1小時(shí)。再在反應(yīng)液中加入碘甲烷(1.3ml)，室溫下攪拌2小時(shí)。在水中注入反應(yīng)液，加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層后，減壓下濃縮。在殘?jiān)屑尤胨亩』@(1M TMF溶液，15ml)，室溫下攪拌1小時(shí)。進(jìn)而在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層后，減壓下濃縮。將殘?jiān)现鶎游?己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到無色油狀的3-[[(芐氧基)羰基](甲基)氨基]-3-(3-羥丙基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(3.4g)。
(5)將草酰氯(1.5ml)的二氯甲烷(100ml)溶液冷卻到-78℃后，加入DMSO(1.5ml)，同溫度下攪拌30分鐘。接著，在該溶液中滴入上述(4)中得到的化合物(3.4g)的二氯甲烷(15ml)溶液，加入三乙胺(7ml)，室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯后，減壓下濃縮。將殘?jiān)檬宥〈妓芤?75％，200ml)溶解，冰浴下，在該溶液中依次加入2-甲基-2-丁烯(4.5ml)、磷酸二氫鈉(2.0g)、亞氯酸鈉(2.8g)，室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。將殘?jiān)芙庥诩状?30ml)，在該溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷-己烷溶液(2M己烷溶液，20ml)，室溫下攪拌30分鐘。減壓蒸餾除去反應(yīng)液后，將殘?jiān)现鶎游?己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到無色油狀的3-([(芐氧基)羰基](甲基)氨基)-3-(3-甲氧基-3-氧基丙基)-l-吡咯烷羧酸叔丁酯(3.2g)。
(6)在上述(5)中得到的化合物(1.0g)的甲醇(30ml)溶液中加入氫氧化鈀(200ml)，在氫氣氛下室溫下攪拌2小時(shí)。過濾反應(yīng)液，減壓蒸餾除去溶劑后，在殘?jiān)屑尤爰妆?60ml)，100℃下攪拌2小時(shí)。減壓蒸餾除去甲苯后，加入4N鹽酸-二噁烷溶液(20ml)，室溫下攪拌2小時(shí)。減壓蒸餾除去反應(yīng)液后，在殘?jiān)屑尤?-氯-6-硝基喹啉(620mg)、碳酸鉀(830mg)、異丙醇(20ml)，100℃下攪拌得到的混合物一晚。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層后，減壓下濃縮。將殘?jiān)现鶎游?乙酸乙酯)，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(740mg)。
ESI-MS Foundm/z 327[M+H]+參考例27-甲基-2-(6-硝基-2-喹啉基)-8-氧代-2，7-二氮雜螺[4，4]壬烷(1)將3-吡咯烷醇(4.0g)的二噁烷-水(10∶1，50ml)混合溶液冷卻到5℃，邊保持pH8～9邊滴加4-硝基芐基氯甲酸酯(10.9g)的二噁烷(20ml)溶液。5℃下攪拌10分鐘后，減壓下蒸餾除去溶劑。用乙酸乙酯提取殘?jiān)?，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下蒸餾除去溶劑。用乙酸乙酯干燥得到的殘?jiān)?，洗滌，得到淡黃色固體的3-羥基-1(對硝基芐氧基羰基)吡咯烷(6.6g)。
(2)將上述(1)中得到的化合物(6.3g)和三乙胺(26.5mg)的DMSO(87ml)溶液冷卻到10℃，加入吡啶三氧化硫配合物(11.3g)。室溫下終夜攪拌后，在反應(yīng)液中加入水，用二氯甲烷提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)瞎枘z柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2～2∶3)，得到1-(對硝基芐氧基羰基)-3-吡咯烷(4.5g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.65(2H，m)，3.88(4H，m)，5.24(2H，s)，7.53(2H，d，J＝7.5Hz)，8.22(2H，d，J＝7.5Hz).
(3)在THF(50ml)中混懸氫氧化鈉(60％油狀，1.6g)，冷卻至0℃。10℃以下，在該混懸液中滴入三乙基膦酰乙酸酯(9.7g)的THF(10ml)溶液。0～5℃下攪拌30分鐘后，10℃以下，在反應(yīng)液中滴加上述(2)中得到的化合物(3.5g)的THF(10ml)溶液。室溫下攪拌4小時(shí)后，在反應(yīng)液中加入水，減壓下蒸餾除去。用乙酸乙酯提取殘?jiān)?，用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層后，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)瞎枘z柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～3∶2)，得到3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-(硝基甲基)-1-吡咯烷羧酸對硝基芐酯(4.2g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.28(3H，t，J＝7.5Hz)，2.73(1H，m)，3.19(2H，m)，3.65(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.5Hz)，4.21(2H，brs)，5.21(2H，s)，5.67(1H，m)，7.52(2H，d，J＝7.5Hz)，8.22(2H，d，J＝7.5Hz).
(4)在上述(3)中得到的化合物(3.9g)的硝基甲烷(160ml)溶液中加入1，1，3，3-四甲基胍(0.8ml)，終夜加熱回流。減壓下濃縮反應(yīng)液，將得到的殘?jiān)瞎枘z柱層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～3∶2)，得到3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-(硝基甲基)-1-吡咯烷羧酸對硝基芐酯(1.37g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.28(3H，t，J＝7.5Hz)，2.04(2H，m)，2.63(2H，m)，3.60(4H，m)，4.18(2H，q，J＝7.5Hz)，4.70(2H，m)，5.21(2H，s)，7.51(2H，d，J＝7.5Hz)，8.22(2H，d，J＝7.5Hz).
(5)在上述(4)中得到的化合物(500mg)的50％甲醇水溶液(80ml)中加入鐵粉(425mg)及氯化銨(815mg)，加熱回流50分鐘。冷卻反應(yīng)液至室溫后，用硅藻土過濾。減壓下濃縮濾液，加入丙酮(20ml)，通過傾析除去上清液。在殘?jiān)屑尤隓MF(20ml)，用硅藻土過濾。減壓下濃縮濾液，得到3-氧代-2，7-二氮雜螺[4，4]壬烷。對其不進(jìn)行精制，用于下面的反應(yīng)。
(6)在上述(5)中得到的化合物的DMF(10ml)溶液中加入2-氯-6-硝基喹啉(250mg)及碳酸鉀(248mg)，90℃下終夜攪拌。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)瞎枘z柱層析(氯仿甲醇＝10∶1)，得到2-(6-硝基-2-喹啉基)-8-氧代-2，7-二氮雜螺[4，4]壬烷(44mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.17(1H，d，J＝8.3Hz)，2.21(1H，d，J＝8.3Hz)，2.43(1H，d，J＝15Hz)，2.51(1H，d，J＝15Hz)，3.41(1H，d，J＝11Hz)，3.47(1H，d，J＝11Hz)，3.73(4H，m)，6.82(1H，d，J＝8.2Hz)，7.68(1H，d，J＝9.0Hz)，7.97(1H，d，J＝9.0Hz)，8.31(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，8.55(1H，d，J＝2.2Hz).
ESI-MS Foundm/z 313[M+H]+(7)氮?dú)饬飨?，在上?6)中得到的化合物的DMF(4ml)溶液中加入氫氧化鈉(60％油狀，17mg)，室溫下攪拌25分鐘。在反應(yīng)液中碘甲烷(99mg)的DMF(1ml)溶液，攪拌30分鐘。接著，在反應(yīng)液中加入水，用氯仿-甲醇(10∶1)混合溶劑提取。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)现苽銽LC(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到標(biāo)題化合物(27mg)。
1H-NMR(300MHz，CDC13，δppm)2.14(1H，d，J＝8.3Hz)，2.18(1H，d，J＝8.3Hz)，2.49(1H，d，J＝15Hz)，2.56(1H，d，J＝15Hz)，2.81(3H，s)，3.39(1H，d，J＝11Hz)，3.55(1H，d，J＝11Hz)，3.75(4H，m)，6.79(1H，d，J＝8.2Hz)，7.65(1H，d，J＝9.0Hz)，7.95(1H，d，J＝9.0Hz)，8.28(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，8.51(1H，d，J＝2.2Hz).
ESI-MS Foundm/z 327[M+H]+參考例3(3R)-N-甲基-N-[1-(6-硝基-2-喹啉基)-3-吡咯烷基]異丁酰胺(1)0℃下，在(3R)-(-)-1-芐基-3-(甲氨基)吡咯烷(20.0g)的四氫呋喃(200ml)溶液中加入三乙胺(29.3ml)及二碳酸二叔丁酯(34.4g)，室溫下終夜攪拌。在反應(yīng)液中加入水，用二乙醚提取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。在殘?jiān)屑尤?N鹽酸-乙酸乙酯溶液(29.0ml)，用二異丙醚洗滌生成的白色結(jié)晶后，過濾。干燥生成物，得到白色結(jié)晶的(3R)-N-(1-芐基-3-吡咯烷基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯鹽酸鹽(24.2g)。
ESI-MS Foundm/z 235[M+H]+(2)氮?dú)夥障拢谏鲜?1)中得到的化合物(22.0g)的甲醇(225ml)溶液中加入10％鈀碳(7.2g)，1氣壓的氫氣氛下，攪拌終夜。通過氮?dú)庵脫Q反應(yīng)體系使反應(yīng)停止，用硅藻土過濾反應(yīng)液，減壓濃縮。干燥生成物，得到白色結(jié)晶的(3R)-N-甲基-N-(3-吡咯烷基)氨基甲酸叔丁酯鹽酸鹽(15.9g)。
ESI-MS Foundm/z 201[M+H]+(3)在2-氯-6-硝基氨基喹啉(7.13g)的DMF(110ml)溶液中加入碳酸鉀(14.2g)及上述(2)中得到的化合物(8.90g)，90℃下終夜攪拌。在反應(yīng)液中加入水(400ml)，過濾生成的結(jié)晶。干燥生成物，得到黃色結(jié)晶的(3R)-N-甲基-N-[1-(6-硝基-2-喹啉基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔丁酯鹽酸鹽(11.4g)。
ESI-MS Foundm/z 273[M+H]+(4)在三氟乙酸(110ml)中溶解上述(3)中得到的化合物(11.2g)，攪拌20分鐘。減壓濃縮反應(yīng)液后，在殘?jiān)屑尤?N氫氧化鈉水溶液，用氯仿提取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。在殘?jiān)穆确?60ml)溶液中0℃下加入三乙胺(8.4ml)及異丁酰氯(3.8ml)，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水，用氯仿提取。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。將殘?jiān)瞎枘z柱層析(氯仿∶甲醇＝95∶5)，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(10.3g)。
ESI-MS Foundm/z 243[M+H]+參考例42-(6-硝基-2-喹啉基)-6-乙酰基十氫吡咯并[3，4-d]氮雜在2-(叔丁氧基羰基)-6-芐基十氫吡咯并[3，4-d]氮雜(用WO99/40070號中記載的方法制備了該化合物。)(680mg)的甲醇(15ml)溶液中加入鈀碳(500mg)，在氫氣流下(50psi)，室溫下終夜攪拌。用硅藻土過濾鈀碳，減壓下濃縮濾液。將得到的殘?jiān)芙庥诼确?10ml)，加入三乙胺(516ml)及乙酰氯(200mg)，室溫下攪拌1小時(shí)。用飽和碳酸鈉水溶液洗滌反應(yīng)液，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓下蒸餾除去溶劑，將得到的殘?jiān)芙庥谌宜?5ml)中，室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下減壓蒸餾除去溶劑，在DMF(10ml)溶液中溶解殘?jiān)?，在該溶液中加?-氯-6-硝基喹啉(283mg)及碳酸鉀(1.17g)，90℃下終夜攪拌。減壓下蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)瞎枘z柱層析(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到標(biāo)題化合物(424mg)。
ESI-MS Foundm/z 355[M+H]+參考例5(3R)-N-甲基-N-[1-(6-硝基-2-喹啉基)-3-吡咯烷基]乙酰胺使用乙酰氯代替參考例3-(4)中使用的異丁酰氯，其他與參考例3相同，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.05-2.40(5H，m)，2.85-3.05(3H，m)，3.40-4.10(4H，m)，4.50-5.55(1H，m)，6.75-6.90(1H，m)，7.60-7.75(1H，m)，7.90-8.05(1H，m)，8.20-8.40(1H，m)，8.50-8.65(1H，m).
參考例6(3R)-N-甲基-N-[1-(6-硝基-2-喹啉基)-3-吡咯烷基]丙酰胺使用丙酰氯代替參考例3-(4)中使用的異丁酰氯，其他與參考例3相同，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.10-1.30(3H，m)，2.10-2.60(4H，m)，2.85-3.05(3H，m)，3.40-4.10(4H，m)，4.50-5.55(1H，m)，6.75-6.90(1H，m)，7.60-7.75(1H，m)，7.90-8.05(1H，m)，8.20-8.40(1H，m)，8.50-8.65(1H，m).
參考例7(3R)-N-甲基-N-[1-(6-硝基-2-喹啉基)-3-吡咯烷基]甲磺酰胺使用甲磺酰氯代替參考例3-(4)中使用的異丁酰氯，其他與參考例3相同，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)2.15-2.45(2H，m)，2.85-3.00(3H，m)，3.55-3.75(4H，m)，3.80-4.10(2H，m)，4.65-4.80(1H，m)，6.75-6.90(1H，m)，7.60-7.75(1H，m)，7.90-8.05(1H，m)，8.20-8.35(1H，m)，8.50-8.60(1H，m).
參考例82-[異丙基(甲基)氨基]-6-硝基喹啉使用N-異丙基(甲基)胺代替3-氧代-2，7-二氮雜螺[4，4]壬烷，其他與參考例2-(6)相同，得到標(biāo)題化合物。
ESI-MS Foundm/z 246[M+H]+參考例9N-2-[甲基(四氫-3-呋喃基)氨基]-6-硝基喹啉使用N-甲基(四氫-3-呋喃基)胺代替3-氧代-2，7-二氮雜螺[4，4]壬烷，其他與參考例2-(6)相同，得到標(biāo)題化合物。
ESI-MS Foundm/z 274[M+H]+參考例105-苯基嘧啶-2-羧酸在5-溴嘧啶-2-羧酸(5.01g)及苯基硼酸(3.61g)的乙二醇二甲醚(150ml)溶液中加入2M碳酸鈉水溶液(100ml)及四三苯基膦鈀(1.42g)，80℃下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水，用水稀釋，用二乙醚洗滌。在水層中加入10％磷酸水溶液，使pH為4后，用乙酸乙酯提取，用飽和食鹽水洗滌。用無水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮，得到白色的標(biāo)題化合物(3.66g)。
ESI-MS Foundm/z 201[M+H]+ESI-MS Foundm/z 199[M-H]-參考例115-(4-氟苯基)嘧啶-2-羧酸使用4-氟苯基硼酸代替苯基硼酸，其他與參考例10相同，得到標(biāo)題化合物。
ESI-MS Foundm/z 219[M+H]+ESI-MS Foundm/z 217[M-H]-參考例125-(3-氟苯基)嘧啶-2-羧酸使用3-氟苯基硼酸代替苯基硼酸，其他與參考例10相同，得到標(biāo)題化合物。
ESI-MS Foundm/z 219[M+H]+ESI-MS Foundm/z 217[M-H]-實(shí)施例15-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-2-氧代-1，7-二氮雜螺[4，4]壬烷-7-基)-6-喹啉基]-2-嘧啶甲酰胺在參考例1中得到的化合物(80mg)的甲醇(5ml)溶液中加入鈀碳(10mg)，氫氣氛下室溫下攪拌1小時(shí)。過濾反應(yīng)液，減壓蒸餾除去反應(yīng)液后，將殘?jiān)芙庥诼确?10mg)，在該溶液中加入?yún)⒖祭?1中得到的化合物(53mg)、三乙胺(70μl)、2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物(41mg)，室溫下攪拌得到的混合物一晚。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯層后，減壓下濃縮。將殘?jiān)现鶎游?氯仿∶甲醇＝100∶1)，得到黃色固體的標(biāo)題化合物(64mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.95-2.10(2H，m)，2.13-2.24(1H，m)，2.36-2.55(3H，m)，2.87(3H，s)，3.60-3.78(3H，m)，3.85-3.94(1H，m)，6.74(1H，d，J＝9.2Hz)，7.22-7.30(2H，m)，7.60-7.75(4H，m)，7.96(1H，d，J＝9.2Hz)，9.07(2H，s)，10.01(1H，s).
實(shí)施例25-(4-氟苯基)-N-[2-(7-甲基-8-氧代-2，7-二氮雜螺[4，4]壬烷-2-基)-6-喹啉基]-2-嘧啶甲酰胺鹽酸鹽除使用參考例2中得到的化合物代替參考例1中得到的化合物外，其他與實(shí)施例1的操作相同，之后用4N鹽酸-乙酸乙酯處理得到的化合物，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，δppm)2.15(2H，m)，2.44(2H，brs)，2.75(3H，s)，3.56(2H，m)，3.85(4H，m)，7.27(1H，m)，7.45(2H，m)，8.01(2H，m)，8.17(2H，m)，8.46(1H，m)，8.62(1H、brs)，9.36(2H、s)，11.18(1H、s).
ESI-MS Foundm/z 497[M+H]+實(shí)施例3N-(2-[(3R)-3-[異丁?；?甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺在參考例3中得到的化合物(10.2g)的四氫呋喃(150ml)溶液中氮?dú)夥障录尤?0％氫氧化鈀碳(4.19g)，1氣壓的氫氣氛下終夜攪拌。氮取代反應(yīng)體系使反應(yīng)停止后，硅藻土過濾反應(yīng)液，減壓濃縮濾液。0℃下，在殘?jiān)亩谆柞０?70ml)溶液中加入?yún)⒖祭?0中得到的嘧啶羧酸苯酯(5.97g)及三乙胺(8.3ml)后，再滴入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物(6.55g)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉水后，用水稀釋，過濾生成的固體。將得到的固體上硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝95∶5)，通過乙酸乙酯重結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(7.65g)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，δppm)1.05-1.08(6H，m)，2.05-2.25(2H，m)，2.78(3/2H，s)，2.96(3/2H，s)，2.82-3.10(1H，m)，3.35-3.55(2H，m)，3.65-3.87(2H，m)，4.78-4.89(1/2H，m)，5.13-5.25(1/2H，m)，6.88-6.93(1H，m)，7.51-7.60(4H，m)，7.90-7.92(3H，m)，8.01(1H，d，J＝8.8H z)，8.36(1H，d，J＝2.4Hz)，9.34(2H，s)，10.85(1H，s).
ESI-MS Foundm/z 496[M+H]+實(shí)施例4N-[2-(6-乙?；畾溥量┎3，4-d]氮雜-2-基)-6-喹啉基]-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺除使用參考例4中得到的化合物代替參考例3中得到的化合物外，其他與實(shí)施例3的操作相同，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，δppm)1.70-1.82(5H，m)，2.01(3H，s)，2.48 and 3.18(4H，m)，3.32-3.67(5H，m)，6.84(1H，d，J＝8.7Hz)，7.54(4H，m)，7.91(3H，m)，8.30(2H，m)，9.34(2H，s)，10.83(1H，s).
ESI-MS Foundm/z 507[M+H]+實(shí)施例5N-(2-[(3R)-3-[乙酰基(甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺除使用參考例5中得到的化合物代替參考例3中得到的化合物外，其他與實(shí)施例3的操作相同，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，δppm)1.95-2.30(5H，m)，2.70-2.95(3H，m)，3.25-3.35(3H.m)，3.35-3.60(2H，m)，3.60-3.90(2H，m)，4.60-5.25(1H，m)，6.85-6.95(1H，m)，7.45-7.65(4H，m)，7.85-8.10(4H，m)，8.36(1H，s)，9.36(2H，s)，10.85(1H，s).
ESI-MS Foundm/z 467[M+H]+實(shí)施例65-苯基-N-(2-[(3R)-3-[丙酰基(甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-2-嘧啶甲酰胺除使用參考例6中得到的化合物代替參考例3中得到的化合物外，其他與實(shí)施例3的操作相同，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，δppm)0.95-1.10(3H，m)，2.00-2.25(2H，m)，2.25-2.50(2H，m)，2.70-2.95(3H，m)，3.35-3.60(2H，m)，3.60-3.85(2H，m)，4.65-5.30(1H，m)，6.85-6.95(1H，m)，7.45-7.65(4H，m)，7.85-8.10(4H，m)，8.36(1H，s)，9.36(2H，s)，10.84(1H，s).
ESI-MS Foundm/z 481[M+H]+實(shí)施例7N-(2-[(3R)-3-[甲磺?；?甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺除使用參考例7中得到的化合物代替參考例3中得到的化合物外，其他與實(shí)施例3的操作相同，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，δppm)2.10-2.30(2H，m)，2.79(3H，s)，2.99(3H，s)，3.40-3.60(2H，m)，3.70-3.90(2H，m)，4.45-4.60(1H，m)，6.85-6.95(1H，m)，7.45-7.65(4H，m)，7.85-8.10(4H，m)，8.36(1H，s)，9.36(2H，s)，10.85(1H，s).
ESI-MS Foundm/z 503[M+H]+實(shí)施例8N-(2-[(3R)-3-[甲氧基羰基(甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺(1)N-(2-[(3R)-3-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺除使用參考例3-(3)中得到的(3R)-N-甲基-N-[1-(6-硝基-2－喹啉基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔丁酯代替參考例3中得到的化合物外，其他與實(shí)施例3的操作相同，得到標(biāo)題化合物。
(2)N-(2-[(3R)-3-[甲氧基羰基(甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺除使用上述(1)中得到的化合物代替參考例3-(3)中得到的化合物、使用氯碳酸甲酯代替異丁酰氯外，其他與參考例3-(4)的操作相同，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)2.18-2.27(2H，m)，2.90(3H，s)，3.53-3.61(2H，m)，3.75(3H，s)，3.82-3.90(2H，m)，5.00(1H，br.s)，6.75(1H，d，J＝9.2Hz)，7.52-7.59(3H，m)，7.65-7.74(4H，m)，7.94(1H，d，J＝9.2Hz)，8.43(1H，s)，9.12(2H，s)，10.04(1H，s).
ESI-MS Foundm/z 483[M+H]+實(shí)施例9N-(2-[(3R)-3-[[(二甲氨基)羰基]](甲基)氨基]-1-吡咯烷基)-6-喹啉基)-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺除使用實(shí)施例8-(1)中得到的化合物代替參考例3-(3)中得到的化合物、使用二甲基氨基甲酰氯代替異丁酰氯外，其他與參考例3-(4)的操作相同，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.59(6H，s)，2.12-2.21(1H，m)，2.24-2.35(1H，m)，2.82(3H，s)，3.49-3.62(2H，m)，3.82-3.90(1H，m)，3.92-4.00(1H，m)，4.46-4.54(1H，m)，6.75(1H，d，J＝9.2Hz)，7.50-7.57(3H，m)，7.64-7.72(4H，m)，7.92(1H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，brs)，9.11(2H，s)，10.02(1H，s).
ESI-MS Foundm/z 496[M+H]+實(shí)施例10N-(2-[異丙基(甲基)氨基]-6-喹啉基)-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺除使用參考例8中得到的化合物代替參考例3中得到的化合物外，其他與實(shí)施例3的操作相同，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.24(6H，d，J＝6.8Hz)，3.01(3H，s)，4.98(1H，septet，J＝6.8Hz)，6.91(1H，d，J＝9.2Hz)，7.49-7.57(3H，m)，7.62-7.69(4H，m)，7.89(1H，d，J＝9.2Hz)，8.38(1H，s)，9.10(2H，s)，10.00(1H，s).
ESI-MS Foundm/z 398[M+H]+實(shí)施例115-(4-氟苯基)-N-(2-[(3R)-3-[異丁酰基(甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-2-嘧啶甲酰胺除使用參考例3中得到的化合物代替參考例1中得到的化合物外，其他與實(shí)施例1的操作相同，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，δppm)1.00-1.07(6H，m)，2.06-2.25(2H，m)，2.77(3/2H，s)，2.82-2.91(1/2H，m)，2.96(3/2H，s)，3.00-3.11(1/2H，m)，3.37-3.57(2H，m)，3.66-3.84(2H，m)，4.78-4.88(1/2H，m)，5.12-5.23(1/2H，m)，6.88-6.94(1H，m)，7.40-7.44(2H，m)，7.54(1H，d，J＝9.2Hz)，7.90(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，7.96-8.02(3H，m)，8.34(1H，d，J＝2.0Hz)，9.33(2H，s)，10.83(1H，s).
ESI-MS Foundm/z 513[M+H]+實(shí)施例12N-(2-[(3R)-3-[乙酰基(甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-5-(4-氟苯基)-2-嘧啶甲酰胺除使用參考例5中得到的化合物代替參考例1中得到的化合物外，其他與實(shí)施例1的操作相同，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，δppm)1.95-2.25(5H，m)，2.70-2.95(3H，m)，3.25-3.35(3H，m)，3.35-3.60(2H，m)，3.60-3.90(2H，m)，4.60-5.30(1H，m)，6.85-6.95(1H，m)，7.35-7.60(3H，m)，7.85-8.10(4H，m)，8.36(1H，s)，9.35(2H，s)，10.85(1H，s).
ESI-MS Foundm/z 485[M+H]+實(shí)施例13
5-(4-氟苯基)-N-(2-[甲基(四氫-3-呋喃基)氨基]-6-喹啉基)-2-嘧啶甲酰胺除使用參考例9中得到的化合物代替參考例1中得到的化合物外，其他與實(shí)施例1的操作相同，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)1.94-2.04(1H，m)，2.32-2.42(1H，m)，3.10(3H，s)，3.75-3.96(3H，m)，4.08-4.15(1H，m)，5.64-5.74(1H，m)，6.94(1H，d，J＝9.2Hz)，7.22-7.30(2H，m)，7.60-7.74(4H，m)，7.94(1H，d，J＝9.2Hz)，8.41(1H，s)，9.06(2H，s)，10.00(1H，s).
ESI-MS Foundm/z 444[M+H]+實(shí)施例145-(3-氟苯基)-N-(2-[(3R)-3-[異丁?；?甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-2-嘧啶甲酰胺除使用參考例12中得到的化合物代替5-苯基嘧啶-2-羧酸外，其他與實(shí)施例3的操作相同，得到標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，δppm)1.01-1.07(6H，m)，2.07-2.25(2H，m)，2.77(3/2H，s)，2.83-2.91(1/2H，m)，2.95(3/2H，s)，3.00-3.08(1/2H，m)，3.38-3.56(2H，m)，3.66-3.85(2H，m)，4.78-4.88(1/2H，m)，5.12-5.23(1/2H，m)，6.89-6.94(1H，m)，7.34-7.39(1H，m)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)7.62(1H，dd，J＝8.0，6.0Hz)，7.78(1H，d，J＝8.0Hz)，7.85(1H，dt，J＝10.4，2.0Hz)，7.90(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，8.01(1H，d，J＝8.8Hz)，8.34(1H，d，J＝2.0Hz)，9.38(2H，s)，10.84(1H，s).
ESI-MS Foundm/z 513[M+H]+藥理試驗(yàn)例本發(fā)明的化合物作為藥品的有用性可用例如下述藥理試驗(yàn)例來證明。
試驗(yàn)例1MCH結(jié)合阻斷試驗(yàn)用質(zhì)體媒介pEF/mic/cyto(インビトロジエン公司制)克隆編碼人MCH-1R的cDNA序列[(FEBs Letters)，398卷，253頁(1996年)，Biophisica Acta，1401卷，216頁(1998年)]。使用Lipofectamine Plus試劑(Life Technology公司制)將得到的表達(dá)媒介轉(zhuǎn)染為宿主細(xì)胞CHO-K1(American Type Culture Collection)，得到MCH-1R表達(dá)細(xì)胞。
將由該表達(dá)MCH-1R的細(xì)胞配制的膜標(biāo)準(zhǔn)品，與供試化合物及50pM的[125I]MCH(NEN公司制)一起，在Assay緩沖液(10mM氯化鎂、2mM乙二胺四乙酸、0.01％桿菌肽及含有0.2％牛血清白蛋白的50mM Tris緩沖液，pH7.4)中，25℃下培養(yǎng)1小時(shí)后，用玻璃過濾器GF/C(ワットマン公司制)過濾。用10mM氯化鎂、2mM乙二胺四乙酸及含有0.04％Tween-20的50mM Tris緩沖液、pH7.4洗滌玻璃過濾器后，求出玻璃過濾器上的放射活性。非特異性結(jié)合在1μM人MCH存在下測定，求出對特異性[125I]MCH結(jié)合的供試化合物的50％阻斷濃度(IC50值)。結(jié)果見表2。
表2
試驗(yàn)例2(對由MCH誘發(fā)的攝食行為的拮抗試驗(yàn))氯胺酮、甲苯噻嗪麻醉下(74及11mg、kg腹腔內(nèi)單次給藥)，在雄性SD大鼠(9-12周齡)的第3腦室中腦定位固定下插入慢性引導(dǎo)插管(26號)，用牙科用樹脂固定。使引導(dǎo)插管的前端位于前鹵電后方2.2mm、正中線上、距頭蓋表面深8mm。2周恢復(fù)期過后，給予大鼠高脂肪食物約4小時(shí)，使其飽食。之后，在引導(dǎo)套管內(nèi)插入接著微量注射器的內(nèi)針(33號)，在第3腦室內(nèi)給予黑色素聚集素(MCH，5μg/1μL/頭，溶解于人工腦脊液)。在給予MCH的1小時(shí)前在0.5％甲基纖維素水溶液中混懸實(shí)施例3的化合物(10或30mg/kg)，經(jīng)口給藥。接著給予大鼠高脂肪食物，測定MCH給藥后2小時(shí)的攝食量。
圖1為經(jīng)口給予飽食了高脂肪食物的大鼠本發(fā)明的化合物，之后1小時(shí)后向腦室內(nèi)給予MCH，之后2小時(shí)的大鼠攝食量的示意圖。即，顯示了下列各情況時(shí)每2小時(shí)的大鼠攝食量(g)1)不給予實(shí)施例3的化合物時(shí)，2)給予10mg/kg實(shí)施例3的化合物時(shí)，3)給予30mg/kg實(shí)施例3的化合物時(shí)。
如圖1所示，本發(fā)明的化合物與用量相關(guān)地抑制了在第3腦室內(nèi)給予了MCH引起的攝食量的增加。需要說明的是，將代替MCH及本發(fā)明的化合物僅給予人工脊液(aCSF)時(shí)的攝食量作為對照。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物具有MCH-1R拮抗作用，作為下列疾病的預(yù)防藥物或治療藥物有用，例如，肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高脂血癥、痛風(fēng)、脂肪肝、肝炎、肝硬化等代謝性疾?。焕?，心絞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、環(huán)狀動(dòng)脈硬化癥、高血壓、腎病、電解質(zhì)異常等循環(huán)系統(tǒng)疾?。焕?，貪食癥、情感障礙、抑郁癥、不安、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、多動(dòng)癥、記憶障礙、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、感覺異常、嗅覺障礙、嗎啡耐受、毒品依賴性、酒精依賴癥等中樞及末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾病；例如，不孕癥、早產(chǎn)、性功能障礙等生殖系統(tǒng)疾??；消化道疾病、呼吸道疾病、癌或皮膚色素沉著等。
權(quán)利要求
1.2-氨基喹啉衍生物或可藥用的鹽，其由通式[I]表示， [式中，R1及R2各自獨(dú)立地表示選自下列的取代基，1)可被羥基或鹵原子取代的低級烷基、2)可被R9取代的3～6元環(huán)烷基、及3)可被R9取代的4～6元雜環(huán)烷基，或4)R1與R2一起與它們結(jié)合的氮原子一起形成4～11元的交聯(lián)、非交聯(lián)或螺環(huán)的脂肪族含氮雜環(huán)，該脂肪族含氮雜環(huán)中的1個(gè)或2個(gè)的任意氫原子可被R9取代，R3、R4、R6及R7各自獨(dú)立地表示選自下列的取代基，1)氫原子、2)羥基、3)鹵原子、及4)可被鹵原子取代的低級烷基，R5表示1)氫原子、或2)可被鹵原子取代的低級烷基，R8各自獨(dú)立地表示選自下列的取代基，1)鹵原子、2)低級烷基、及3)低級烷氧基，R9表示選自下列的取代基羥基、氨基、單低級烷氨基、二低級烷氨基、可被羥基或鹵原子取代的低級烷基、(低級烷氧基羰基)氨基、低級烷氧基羰基(低級烷基)氨基、低級烷基羰基氨基、低級烷基羰基(低級烷基)氨基、單低級烷氨基甲?；?低級烷基)氨基、二低級烷氨基甲?；?低級烷基)氨基、低級烷基磺?；被⒌图壨榛酋；?低級烷基)氨基、氧基及2-氧代吡咯烷基，N表示0、1、2、3或4。]。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或可藥用的鹽，其中，R1為低級烷基；R2選自可被羥基取代的低級烷基、四氫呋喃基、及可被R9取代的吡咯烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物或可藥用的鹽，其中，R1與R2一起與它們結(jié)合的氮原子一起形成4～11元的交聯(lián)、非交聯(lián)或螺環(huán)的脂肪族含氮雜環(huán)，由式[A]表示 [式中，Ra表示R9、或兩個(gè)Ra一起形成-(CH2)x-(NH)-(CH2)y-，該取代中的任意氫原子可被低級烷基、低級烷基羰基或氧基取代，x及y獨(dú)立地表示0、1、2、3或4，且滿足3≤x+y≤4，m表示0、1、或2。]。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物或可藥用的鹽，其中，Ra選自低級烷基羰基(低級烷基)氨基、低級烷基磺酰基(低級烷基)氨基、低級烷氧基羰基(低級烷基)氨基及二低級烷基氨基甲?；?低級烷基)氨基，m＝1。
5.如權(quán)利要求3所述的化合物或可藥用的鹽，其中，m＝2時(shí)，兩個(gè)Ra一起形成選自下列的基團(tuán)， [式中，R10表示低級烷基或低級烷基羰基等。]。
6.如權(quán)利要求3所述的化合物或可藥用的鹽，其中，式[A]表示脂肪族含氮雜環(huán)選自1-甲基-2-氧代-1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基、7-甲基-8-氧代-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基、3-[乙?；?甲基)氨基]吡咯烷-1-基、3-[丙酰基(甲基)氨基]吡咯烷-1-基、3-[異丁?；?甲基)氨基]吡咯烷-1-基、3-[甲磺?；?甲基)氨基]吡咯烷-1-基、3-[甲氧基羰基(甲基)氨基]吡咯烷-1-基、3-{[(二甲氨基)羰基](甲基)氨基}吡咯烷-1-基、6-乙?；畾溥量┎3.4-d]氮雜-2-基、2-氧代[1.3’]二吡咯烷基-1’-基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物或可藥用的鹽，其中，R8為氟原子或甲氧基。
8.如權(quán)利要求3所述的化合物或可藥用的鹽，其中，通式[I]表示的化合物選自5-(4-氟苯基)-N-[2-(1-甲基-2-氧代-1，7-二氮雜螺[4，4]壬烷-7-基)-6-喹啉基]-2-嘧啶甲酰胺、5-(4-氟苯基)-N-[2-(7-甲基-8-氧代-2，7-二氮雜螺[4，4]壬烷-2-基)-6-喹啉基]-2-嘧啶甲酰胺、N-(2-[(3R)-3-[異丁?；?甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺、N-[2-(6-乙酰基十氫吡咯并[3，4-d]氮雜-2-基)-6-喹啉基]-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺、N-(2-[(3R)-3-[乙?；?甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺、5-苯基-N-(2-[(3R)-3-[丙?；?甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-2-嘧啶甲酰胺、N-(2-[(3R)-3-[甲磺?；?甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺、N-(2-[(3R)-3-[甲氧基羰基(甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺、N-(2-[(3R)-3-[[(二甲氨基)羰基)](甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺、N-(2-[異丙基(甲基)氨基]-6-喹啉基)-5-苯基-2-嘧啶甲酰胺、5-(4-氟苯基)-N-(2-[(3R)-3-[異丁?；?甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-2-嘧啶甲酰胺、N-(2-[(3R)-3-[乙?；?甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-5-(4-氟苯基)-2-嘧啶甲酰胺、5-(4-氟苯基)-N-(2-[甲基(四氫-3-呋喃基)氨基]-6-喹啉基)-2-嘧啶甲酰胺、及5-(3-氟苯基)-N-(2-[(3R)-3-[異丁酰基(甲基)氨基]-1-吡咯烷基]-6-喹啉基)-2-嘧啶甲酰胺。
9.黑色素聚集激素拮抗劑，其以權(quán)利要求1～8中所述的化合物為有效成分。
10.預(yù)防劑或治療劑，其以權(quán)利要求1～8中所述的化合物為有效成分，用于預(yù)防或治療下列疾病以肥胖癥、糖尿病、激素分泌異常、高脂血癥、痛風(fēng)、脂肪肝、肝炎及肝硬化為代表的代謝系統(tǒng)疾??；以心絞痛、急性·充血性心衰、心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈硬化癥、高血壓、腎病及電解質(zhì)異常為代表的循環(huán)系統(tǒng)疾?。灰载澥嘲Y、情感障礙、抑郁癥、不安、癲癇、譫妄、癡呆、精神分裂癥、多動(dòng)癥、記憶障礙、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、感覺異常、嗅覺障礙、嗎啡耐受、毒品依賴性及酒精依賴癥為代表的中樞及末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾??；以不孕癥、早產(chǎn)及性功能障礙為代表的生殖系統(tǒng)疾病；消化道疾?。缓粑兰膊?；癌或皮膚色素沉著。
11.如權(quán)利要求10所述的預(yù)防劑或治療劑，其為肥胖癥的預(yù)防劑或治療劑。
12.醫(yī)藥組合物，其含有權(quán)利要求1～8中記載的化合物或可藥用鹽、及可藥用載體。
13.方法，為通式[I]表示的化合物的制造方法， [式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及n的定義與權(quán)利要求1中的記載相同。]其包括酰胺化通式[II]表示的化合物和通式[III]表示的化合物反應(yīng)的工序， [式中，R1、R2、R3、R4及R5的的定義與權(quán)利要求1中的記載相同。]， [式中，R6、R7、R8及n的定義與權(quán)利要求1中的記載相同。]。
全文摘要
本發(fā)明提供2－氨基喹啉衍生物，其由通式[I]表示[式中，R
文檔編號C07D487/10GK1791594SQ200480013778
公開日2006年6月21日 申請日期2004年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月21日
發(fā)明者守谷實(shí), 鈴木隆雄, 石原安加禰, 巖淺央, 金谷章生 申請人:萬有制藥株式會社