專利名稱：絲氨酸蛋白酶、特別是hcv ns3－ns4a蛋白酶的抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及這樣的化合物，它們抑制絲氨酸蛋白酶活性，特別是丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶的活性。因此，它們通過干擾丙型肝炎病毒的生活周期發(fā)揮作用，也可用作抗病毒劑。本發(fā)明進一步涉及包含這些化合物的藥物組合物，用于來自體內用途或者對患有HCV感染的患者給藥。本發(fā)明也涉及制備這些化合物的方法和治療患者HCV感染的方法，該方法給予包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。
背景技術：
丙型肝炎病毒(HCV)感染是一個亟需解決的人類醫(yī)學問題。HCV被公認為大多數非甲非乙型肝炎的原因，據估計全球人口的血清流行率為3％[A.Alberti等人，″Natural History of Hepatitis C，″J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.17-24(1999)]。僅在美國，近四百萬人可能已被感染[M.J.Alter等人，″The Epidemiology ofViral Hepatitis in the United States，Gastroenterol.Clin.North Am.，23，pp.437-455(1994)；M.J.Alter″Hepatitis C VirusInfection in the United States，″J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.88-91(1999)]。
一旦首次暴露于HCV，僅有約20％的被感染個體發(fā)展為急性臨床肝炎，而其他人的感染似乎自發(fā)地消散。不過，在幾乎70％的情形中，病毒建立起慢性感染，持續(xù)數十年[S.Iwarson，″The Natural Courseof Chronic Hepatitis，″FEMS Microbiology Reviews，14，pp.201-204(1994)；D.Lavanchy，″Global Surveillance and Controlof Hepatitis C，″J.Viral Hepatitis，6，pp.35-47(1999)]。這通常導致復發(fā)性和進行性惡化性肝臟炎癥，經常引起更為嚴重的疾病狀態(tài)，例如肝硬化和肝細胞癌[M.C.Kew，″Hepatitis C andHepatocellular Carcinoma″，FEMS Microbiology Reviews，14，pp.211-220(1994)；I.Saito等人，″Hepatitis C Virus Infection isAssociated with the Development of Hepatocellular Carcinoma，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.6547-6549(1990)]。不幸的是，沒有普遍有效的治療可以削弱慢性HCV的進展。
HCV基因組編碼3010-3033個氨基酸的多蛋白[Q.L.Choo，等人，″Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus.″Proc.Nat l.Acad.Sci.USA，88，pp.2451-2455(1991)；N.Kato等人，″Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome FromJapanese Patients with Non-A，Non-B Hepatitis，″Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.9524-9528(1990)；A.Takamizawa等人，″Structureand Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated FromHuman Carriers，″J.Virol.，65，pp.1105-1113(1991)]。HCV非結構性(NS)蛋白被假定為病毒復制提供必需的催化機理。NS蛋白起源于多蛋白的蛋白水解性裂解[R.Bartenschlager等人，″NonstructuralProtein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type ProteinaseRequired for Cleavage at the NS3/4and NS4/5Junctions，″J.Virol.，67，pp.3835-3844(1993)；A.Grakoui等人，″Characterization ofthe Hepatitis C Virus-Encoded Serine ProteinaseDetermination ofProteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites，″J.Virol.，67，pp.2832-2843(1993)；A.Grakoui等人，″Expression andIdentification of Hepatitis C Virus Polyprotein CleavageProducts，″J.Virol.，67，pp.1385-1395(1993)；L.Tomei等人，″NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis Cvirus polyprotein，″J.Virol.，67，pp.4017-4026(1993)]。
HCV NS蛋白3(NS3)含有絲氨酸蛋白酶活性，這有助于加工大多數病毒酶，因而被視為病毒復制和感染性所必需的。已知黃熱病病毒NS3蛋白酶的突變降低病毒的感染性[Chambers，T.J.等人，″Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural ProteinNS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsiblefor Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein″，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.8898-8902(1990)]。已經顯示NS3的前181個氨基酸(病毒多蛋白的第1027-1207個殘基)含有NS3加工HCV多蛋白的全部四個下游位點的絲氨酸蛋白酶結構域[C.Lin等人，″Hepatitis C Virus NS3 Serine ProteinaseTrans-CleavageRequirements and Processing Kinetics″，J.Virol.，68，pp.8147-8157(1994)]。
HCV NS3絲氨酸蛋白酶及其有關輔因子NS4A有助于加工全部病毒酶，因而被視為病毒復制所必需的。這種加工似乎類似于由人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶所進行的加工，該蛋白酶也參與病毒酶加工HIV蛋白酶抑制劑，這些抑制劑抑制病毒蛋白的加工，是有力的人用抗病毒劑，表明干擾這一階段的病毒生活周期可以獲得治療活性劑。所以，這是一個有吸引力的藥物發(fā)現目標。
此外，目前對HCV的認識還沒有形成任何其他令人滿意的抗-HCV劑或治療。唯一既定的HCV疾病療法是干擾素治療。不過，干擾素具有顯著的副作用[M.A.Wlaker等人，″Hepatitis C VirusAnOverview of Current Approaches and Progress，″DDT，4，pp.518-29(1999)；D.Moradpour等人，″Current and Evolving Therapies forHepatitisC，″Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.，11，pp.1199-1202(1999)；H.L.A.Janssen等人″Suicide Associated withAlfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis，″J.Hepatol.，21，pp.241-243(1994)；P.F.Renault等人，″SideEffects of Alpha Interferon，″Seminars in Liver Disease，9，pp.273-277.(1989)]，僅在一部分(～25％)病例中誘導長期的緩解作用[O.Weiland，″Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C VirusInfection″，FEMS Microbiol.Rev.，14，pp.279-288(1994)]。而且，有效抗-HCV疫苗的前景仍然是不確定的。
因而，存在對更有效的抗-HCV療法的需求。這類抑制劑將具有治療潛力，作為蛋白酶抑制劑，確切地作為絲氨酸蛋白酶抑制劑，更確切地作為HCV NS3蛋白酶抑制劑。具體而言，這類化合物可以用作抗病毒劑，確切地用作抗-HCV劑。
發(fā)明內容
本發(fā)明提供式I化合物 或其藥學上可接受的鹽或混合物，其中W是 或
其中每個R6獨立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-，或者其中每個R6中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中R6可以任選地被至多3個J取代基取代；或者兩個R6基團與它們所鍵合的氮原子一起可以任選地構成5-至6-元芳族的或者3-至7-元飽和或部分不飽和的環(huán)系，其中至多3個環(huán)原子可以任選地被N、NH、O、S、SO和SO2代替，其中所述環(huán)系可以任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合，其中任意環(huán)具有至多3個獨立選自J的取代基；其中每個R8獨立地是-OR′；或者R8基團與硼原子一起可以任選地構成(C3-C10)-元雜環(huán)，除了該硼原子以外還具有至多3個任選被N、NH、O、S、SO和SO2代替的環(huán)原子；J是鹵素、-OR′、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R′、氧代基、硫代基(thioxo)、＝N(R′)、＝N(OR′)、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基、-N(R′)2、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-SO3R′、-C(O)R′、-C(O)C(O)R′、-C(O)C(O)OR′、-C(O)C(O)NR′、-C(O)CH2C(O)R′、-C(S)R′、-C(S)OR′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-C(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)2、-C(S)N(R′)2、-(CH2)0-2NHC(O)R′、-N(R′)N(R′)COR′、-N(R′)N(R′)C(O)OR′、-N(R′)N(R′)CON(R′)2、-N(R′)SO2R′、-N(R′)SO2N(R′)2、-N(R′)C(O)OR′、-N(R′)C(O)R′、-N(R′)C(S)R′、-N(R′)C(O)N(R′)2、-N(R′)C(S)N(R′)2、-N(COR′)COR′、-N(OR′)R′、-C(＝NH)N(R′)2、-C(O)N(OR′)R′、-C(-NOR′)R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(R′)2、-P(O)(OR′)2或-P(O)(H)(OR′)；其中R′獨立地選自氫-，(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，和(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中R′中的至多5個原子可以任選地與獨立地被J取代；其中與同一原子鍵合的兩個R′基團可以任選地構成5-至6-元芳族的或者3-至7-元飽和或部分不飽和的環(huán)系，其中至多3個環(huán)原子可以任選地被獨立選自N、NH、O、S、SO和SO2的雜原子代替，其中所述環(huán)系可以任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合，其中任意環(huán)具有至多3個獨立選自J的取代基；R5和R5′各自獨立地是氫或(C1-C12)-脂族基團，其中任意氫可以任選地被鹵素代替；其中R5的任意末端碳原子可以任選地被巰基或羥基取代；或者R5是Ph或-CH2Ph，R5′是H，其中所述Ph或-CH2Ph基團可以任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代；或者R5和R5′與它們所鍵合的原子一起可以任選地構成3-至6-元飽和或部分不飽和的環(huán)系，其中至多2個環(huán)原子可以任選地被N、NH、O、SO或SO2代替；其中所述環(huán)系具有至多2個獨立選自J的取代基；R2、R4和R7各自獨立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C12)-脂族基團-，或(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中每個R2、R4和R7中至多兩個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中每個R2、R4和R7可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代；R1和R3各自獨立地是(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中每個R1和R3中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中每個R1和R3可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代；R9、R9′、R10和R10′各自獨立地是-X-Y-Z；X是一條鍵、-C(H)(R6)-、-O-、-S-或-N(R11)-；R11是氫-，(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，
(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中每個R11中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中R11可以任選地被至多3個J取代基取代；或者其中R11和Z與它們所鍵合的原子一起任選地構成含氮5-至7-元單環(huán)或6-至11-元二環(huán)環(huán)系，任選地被至多3個J取代基取代，其中所述環(huán)系中至多3個環(huán)原子可以任選地被O、NH、S、SO或SO2以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；Y是一條鍵、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)(NR12)-；R12是氫-，(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中每個R12中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中R12可以任選地被至多3個J取代基取代；Z是氫-，
(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中Z中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中任意環(huán)可以任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；其中Z可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代；V是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；R是-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R12)-、-O-或一條鍵；T是(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中T中至多3個脂族碳原子可以被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；
其中每個T可以任選地被至多3個J取代基取代；或者T選自-N(R6)(R6′)；R6′是氫-，(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；或者其中每個R6′中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中R6′可以任選地被至多3個J取代基取代；或者R6和R6′與它們所鍵合的氮原子-起可以任選地構成(C3-C10)-雜環(huán)環(huán)系，其中所述環(huán)系可以任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代。
本發(fā)明也涉及制備上述化合物的方法和包含上述化合物的組合物及其用途。這類組合物可以用于預處理有待插入患者內的侵入性裝置，在對患者施用之前處理生物樣品、例如血液，和用于直接對患者給藥。在每種情況下，組合物將用于抑制HCV復制，減輕HCV感染的風險或嚴重性。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明提供式I化合物
或其藥學上可接受的鹽或混合物，其中W是 或 其中每個R6獨立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-，或者其中每個R6中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中R6可以任選地被至多3個J取代基取代；或者兩個R6基團與它們所鍵合的氮原子-起可以任選地構成5-至6-元芳族的或者3-至7-元飽和或部分不飽和的環(huán)系，其中至多3個環(huán)原子可以任選地被N、NH、O、S、SO和SO2代替，其中所述環(huán)系可以任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合，其中任意環(huán)具有至多3個獨立選自J的取代基；其中每個R8獨立地是-OR′；或者R8基團與硼原子一起可以任選地構成(C3-C10)-元雜環(huán)，除了該硼原子以外還具有至多3個任選被N、NH、O、S、SO和SO2代替的環(huán)原子；J是鹵素、-OR′、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R′、氧代基、硫代基、＝N(R′)、＝N(OR′)、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基、-N(R′)2、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-SO3R′、-C(O)R′、-C(O)C(O)R′、-C(O)C(O)OR′、-C(O)C(O)NR′、-C(O)CH2C(O)R′、-C(S)R′、-C(S)OR′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-C(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)2、-C(S)N(R′)2、-(CH2)0-2NHC(O)R′、-N(R′)N(R′)COR′、-N(R′)N(R′)C(O)OR′、-N(R′)N(R′)CON(R′)2、-N(R′)SO2R′、-N(R′)SO2N(R′)2、-N(R′)C(O)OR′、-N(R′)C(O)R′、-N(R′)C(S)R′、-N(R′)C(O)N(R′)2、-N(R′)C(S)N(R′)2、-N(COR′)COR′、-N(OR′)R′、-C(＝NH)N(R′)2、-C(O)N(OR′)R′、-C(＝NOR′)R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(R′)2、-P(O)(OR′)2或-P(O)(H)(OR′)；其中R′獨立地選自氫-，(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，和(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中R′中的至多5個原子可以任選地與獨立地被J取代；其中與同一原子鍵合的兩個R′基團可以任選地構成5-至6-元芳族的或者3-至7-元飽和或部分不飽和的環(huán)系，其中至多3個環(huán)原子可以任選地被獨立選自N、NH、O、S、SO和SO2的雜原子代替，其中所述環(huán)系可以任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合，其中任意環(huán)具有至多3個獨立選自J的取代基；R5和R5′各自獨立地是氫或(C1-C12)-脂族基團，其中任意氫可以任選地被鹵素代替；其中R5的任意末端碳原子可以任選地被巰基或羥基取代；或者R5是Ph或-CH2Ph，R5′是H，其中所述Ph或-CH2Ph基團可以任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代；或者R5和R5′與它們所鍵合的原子一起可以任選地構成3-至6-元飽和或部分不飽和的環(huán)系，其中至多2個環(huán)原子可以任選地被N、NH、O、SO或SO2代替；其中所述環(huán)系具有至多2個獨立選自J的取代基；R2、R4和R7各自獨立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C12)-脂族基團-，或(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中每個R2、R4和R7中至多兩個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中每個R2、R4和R7可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代；R1和R3各自獨立地是(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中每個R1和R3中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；
其中每個R1和R3可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代；R9、R9′、R10和R10′各自獨立地是-X-Y-Z；X是一條鍵、-C(H)(R6)-、-O-、-S-或-N(R11)-；R11是氫-，(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中每個R11中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中R11可以任選地被至多3個J取代基取代；或者其中R11和Z與它們所鍵合的原子一起任選地構成含氮5-至7-元單環(huán)或6-至11-元二環(huán)環(huán)系，任選地被至多3個J取代基取代，其中所述環(huán)系中至多3個環(huán)原子可以任選地被O、NH、S、SO或SO2以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；Y是一條鍵、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)(NR12)-；R12是氫-，(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，
(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中每個R12中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中R12可以任選地被至多3個J取代基取代；Z是氫-，(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中Z中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中任意環(huán)可以任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；其中Z可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代；V是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；R是-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R12)-、-O-或一條鍵；T是
(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中T中至多3個脂族碳原子可以被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中每個T可以任選地被至多3個J取代基取代；或者T選自-N(R6)(R6′)；R6′是氫-，(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；或者其中每個R6′中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中R6′可以任選地被至多3個J取代基取代；或者R6和R6′與它們所鍵合的氮原子一起可以任選地構成(C3-C10)-雜環(huán)環(huán)系，其中所述環(huán)系可以任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代。
定義本文所用的術語“芳基”表示單環(huán)或二環(huán)的碳環(huán)芳族環(huán)系。苯基是單環(huán)芳族環(huán)系的實例。二環(huán)芳族環(huán)系包括其中兩個環(huán)都是芳族的系統(tǒng)，例如萘基，和其中兩個環(huán)中只有一個是芳族的系統(tǒng)，例如四氫化萘?？梢岳斫?，本文所用的術語“(C6-C10)-芳基-”包括任意一個C6、C7、C8、C9和C10單環(huán)或二環(huán)的碳環(huán)芳族環(huán)。
本文所用的術語“雜環(huán)基”表示單環(huán)或二環(huán)的非芳族環(huán)系，在每個環(huán)中以化學上穩(wěn)定的排列方式具有1至3個選自O、N、NH、S、SO或SO2的雜原子或雜原子基團。在“雜環(huán)基”的二環(huán)非芳族環(huán)系實施方式中，一個或兩個環(huán)可以含有所述雜原子或雜原子基團。可以理解，本文所用的術語“(C5-C10)-雜環(huán)基-”包括任意一個C5、C6、C7、C8、C9和C10單環(huán)或二環(huán)的非芳族環(huán)系，在每個環(huán)中以化學上穩(wěn)定的排列方式具有1至3個選自O、N、NH和S的雜原子或雜原子基團。
本文所用的術語“雜芳基”表示單環(huán)或二環(huán)的芳族環(huán)系，在每個環(huán)中以化學上穩(wěn)定的排列方式具有1至3個選自O、N、NH或S的雜原子或雜原子基團。在“雜芳基”的這樣一種二環(huán)芳族環(huán)系實施方式中-一個或兩個環(huán)可以是芳族的；和-一個或兩個環(huán)可以含有所述雜原子或雜原子基團?？梢岳斫?，本文所用的術語“(C5-C10)-雜芳基-”包括任意一個C5、C6、C7、C8、C9和C10單環(huán)或二環(huán)的芳族環(huán)系，在每個環(huán)中以化學上穩(wěn)定的排列方式具有1至3個選自O、N、NH或S的雜原子或雜原子基團。
本文所用的術語“脂族基團”表示直鏈或支鏈烷基、烯基或炔基。可以理解，本文所用的術語“(C1-C12)-脂族基團-”包括任意一個C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12碳原子的直鏈或支鏈烴基鏈。也可以理解，烯基或炔基實施方式在脂族鏈中需要至少兩個碳原子。
術語“環(huán)烷基”或“環(huán)烯基”表示單環(huán)或稠合或橋連的二環(huán)碳環(huán)環(huán)系，它不是芳族的。環(huán)烯基環(huán)具有一個或多個不飽和單元。也可以理解，本文所用的術語“(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-”包括任意一個C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10單環(huán)或稠合或橋連的二環(huán)碳環(huán)。優(yōu)選的環(huán)烴基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)已基、環(huán)已烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、降冰片基、金剛烷基和十氫萘基。
本文所用的短語“化學上穩(wěn)定的排列方式”表示這樣一種化合物結構，它賦予該化合物足以允許借助本領域已知的方法制造和對哺乳動物給藥的穩(wěn)定性。通常，這類化合物在40℃或以下的溫度下、在沒有水分或其他化學反應條件的存在下穩(wěn)定至少一周。
實施方式按照式I化合物的一種實施方式， 原子團是 其中在R9、R10和R10′中，X和Y都是一條鍵，Z是氫；在R9′中X是一條鍵；Y是一條鍵、-CH2-或-C(O)-；Z是(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；
其中Z中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中任意環(huán)可以任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；其中Z可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代。
按照另一種實施方式，在R9′中X是一條鍵；Y是一條鍵；Z是(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中Z中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中任意環(huán)可以任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；其中Z可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代。
按照另一種實施方式，在R9′中X是一條鍵；Y是一條鍵；Z是(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-， -(C1-C12)-脂族基團-，或(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中Z中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中Z可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代。
按照另一種實施方式，R9′是 或 按照另一種實施方式，R9′是 或 按照另一種實施方式，R9′是乙基。
按照式I化合物的另一種實施方式，在R9、R10和R10′中，X和Y都是一條鍵，Z是氫；在R9′中X是一條鍵；Y是-C(O)-；Z是(C1-C12)-脂族基團-，或(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-；其中Z中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中任意環(huán)可以任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；其中Z可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代。
按照另一種實施方式，Z是-O-(C1-C6)-脂族基團或-N(R′)2，其中與氮原子鍵合的兩個R′基團可以任選地構成3-至7-元飽和或部分不飽和的環(huán)系，其中至多3個環(huán)原子可以任選地被獨立選自N、NH、O、S、SO和SO2的雜原子代替，其中所述環(huán)系可以任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合，其中任意環(huán)具有至多3個獨立選自J的取代基。
按照式I化合物的另一種實施方式，Z是-N(R′)2，其中與氮原子鍵合的兩個R′基團可以任選地構成3-至7-元飽和或部分不飽和的環(huán)系，其中至多3個環(huán)原子可以任選地被獨立選自N、NH、O、S、SO和SO2的雜原子代替，其中所述環(huán)系可以任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合，其中任意環(huán)具有至多3個獨立選自J的取代基。
按照式I化合物的另一種實施方式，在R9和R10中，X和Y都是一條鍵，Z是氫；在每個R9′和R10′中，獨立地X是一條鍵；Y是一條鍵；Z是(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，
(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中Z中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中任意環(huán)可以任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；其中Z可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代。
按照另一種實施方式，每個R9′和R10′中Z獨立地是(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，或[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-；其中Z中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中Z可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代。
按照另一種實施方式，每個R9′和R10′中Z獨立地是(C1-C6)-脂族基團-。
按照式I化合物的另一種實施方式，在R10和R10′中，X和Y都是一條鍵，Z是氫；在R9和R9′中X是一條鍵；Y是一條鍵；Z是(C1-C6)-脂族基團-，其中Z可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代。
按照式I化合物的另一種實施方式，W是
其中在W中，NR6R6選自-NH-(C1-C6脂族基團)、-NH-(C3-C6環(huán)烷基)、-NH-CH(CH3)-芳基或-NH-CH(CH3)-雜芳基，其中所述芳基或所述雜芳基任選地被至多3個鹵素取代。
按照W的另一種實施方式，NR6R6是 或 按照W的另一種實施方式，NR6R6是 或 按照W的另一種實施方式，NR6R6是 或
按照W的另一種實施方式，NR6R6是 按照式I化合物的另一種實施方式，W原子團中的NR6R6是 或 按照另一種實施方式，W原子團中的NR6R6是 或 按照另一種實施方式，在W中，NR6R6是 或
按照另一種實施方式，式I化合物中的W是 其中R8是如上所定義的。
按照另一種實施方式，每個R8與硼原子一起是(C5-C10)-元雜環(huán)，除了硼和兩個氧原子以外沒有另外的雜原子。
在另一種實施方式中，W是 或 其中R′是(C1-C6)-脂族基團。
在另一種實施方式中，R′是甲基。
按照式I化合物的另一種實施方式，R5′是氫，R5是 按照另一種實施方式，R5′是氫，R5是 按照式I化合物的另一種實施方式，R5′和R5是
或 按照式I化合物的另一種實施方式，R2、R4和R7各自獨立地是H、甲基、乙基或丙基。
按照另一種實施方式，R2、R4和R7各自是氫。
按照式I化合物的另一種實施方式，R3是 或 按照另一種實施方式，R3是 或 按照另一種實施方式，R3是 或 按照式I化合物的另一種實施方式，R1是 或
按照另一種實施方式，R1是 或 按照另一種實施方式，其中R1是異丙基或環(huán)已基。
按照式I化合物的另一種實施方式， 原子團是 或 ；其中R6、R6′、R7和R12是如本文任意實施方式所定義的。按照另一種實施方式 或 在上述原子團中，R6′和R7都是氫；R6是(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，
(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中R6中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中R6可以任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代；R12是如本文任意實施方式所定義的。
按照另一種實施方式，R6是(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，或(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-；其中R6中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中R6可以任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代；R12是如本文任意實施方式所定義的。
按照另一種實施方式，該原子團是 按照另一種實施方式， 原子團是 或 按照式I化合物的另一種實施方式，V是-C(O)-，R是一條鍵。
按照式I化合物的另一種實施方式，V是-C(O)-，R是一條鍵，T是(C3-C10)-雜環(huán)基-或(C5-C10)-雜芳基-，其中每個T任選地被至多3個J取代基取代。
按照另一種實施方式，T是(C5-C6)-雜環(huán)基-或(C5-C6)-雜芳基-，其中每個T任選地被至多3個J取代基取代。
按照另一種實施方式，T是 或 其中Z′獨立地是O、S、NR′或C(R′)2。
按照另一種實施方式，T是 或 按照另一種實施方式，本發(fā)明不包括下列化合物1.3-乙?；?4，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(環(huán)已基-{1-[3-環(huán)已基-2-(1-環(huán)丙氨基草酰-丁基氨甲?；?-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基氨甲?；鶀-甲基)-酰胺；2.3-乙?；?4，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(環(huán)已基-{1-[2-(1-環(huán)丙氨基草酰-丁基氨甲?；?-3-異丙基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基氨甲?；鶀-甲基)-酰胺；
3.3-乙?；?4，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸(環(huán)已基-{1-[2-(1-環(huán)丙氨基草酰-丁基氨甲?；?-4-(喹唑啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基氨甲?；鶀-甲基)-酰胺；和4.3-乙?；?4，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸({1-[4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-2-(1-環(huán)丙氨基草酰-丁基氨甲?；?-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基氨甲?；鶀-環(huán)已基-甲基)-酰胺(例如WO03/087092的化合物63、64、66和67)。
按照另一種實施方式，本發(fā)明不包括下列化合物，其中V是-C(O)-，R是一條鍵，T是(C5-C10)-雜芳基3-乙?；?4，5-二甲基-1H-吡咯， 原子團是
或
(例如WO 03/087092第56和57頁上取代的脯氨酸原子團)。
按照另一種實施方式，本發(fā)明不包括這樣的化合物，其中V是-C(O)-；R是-條鍵；T是3-乙?；?4，5-二甲基-1H-吡咯(例如WO 03/087092第85頁上式II”化合物)。
按照另一種實施方式，本發(fā)明不包括這樣的化合物，其中T是C5-雜芳基(例如WO 03/087092第22頁上式II化合物)。
按照另一種實施方式，本發(fā)明不包括這樣的化合物，其中T是任選被取代的吡咯基團(例如WO 03/087092第22頁上式II化合物)。
按照另一種實施方式，本發(fā)明不包括這樣的化合物，其中V是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；R是一條鍵；T是 其中R14是-H、-S(O)R′、-S(O)2R′、-C(O)R′、-C(O)OR′、-C(O)N(R′)2、-N(R′)C(O)R′、-N(COR′)COR′、-SO2N(R′)2、-SO3R′、-C(O)C(O)R′、-C(O)CH2C(O)R′、-C(S)R′、-C(S)N(R′)2、-(CH2)0-2NHC(O)R′、-N(R′)N(R′)COR′、-N(R′)N(R′)C(O)OR′、-N(R′)N(R′)CON(R′)2、-N(R′)SO2R′、-N(R′)SO2N(R′)2、-N(R′)C(O)OR′、-N(R′)C(O)R′、-N(R′)C(S)R′、-N(R′)C(O)N(R′)2、-N(R′)C(S)N(R′)2、-N(COR′)COR′、-N(OR′)R′、-C(＝NH)N(R′)2、-C(O)N(OR′)R′、-C(＝NOR′)R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(R′)2、-P(O)(OR′)2或P(O)(H)(OR′)；
R15和R16獨立地是鹵素、-OR′、-OC(O)N(R′)2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R′、氧代基、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基、-N(R′)2、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-SO3R′、-C(O)R′、-C(O)C(O)R′、-C(O)CH2C(O)R′、-C(S)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-C(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)2、-C(S)N(R′)2、-(CH2)0-2NHC(O)R′、-N(R′)N(R′)COR′、-N(R′)N(R′)C(O)OR′、-N(R′)N(R′)CON(R′)2、-N(R′)SO2R′、-N(R′)SO2N(R′)2、-N(R′)C(O)OR′、-N(R′)C(O)R′、-N(R′)C(S)R′、-N(R′)C(O)N(R′)2、-N(R′)C(S)N(R′)2、-N(COR′)COR′、-N(OR′)R′、-CN、-C(＝NH)N(R′)2、-C(O)N(OR′)R′、-C(＝NOR′)R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(R′)2、-P(O)(OR′)2或-P(O)(H)(OR′)；Z2是＝O、＝NR′、＝NOR′或＝C(R′)2；R19是-OR′、-CF3、-OCF3、-R′、-N(R′)2、-SR′、-C(O)R′、-COOR′、-CON(R′)2、-N(R′)COR′或-N(COR′)COR′；其中兩個R′基團與它們所鍵合的原子一起構成3-至10-元芳族或非芳族環(huán)，具有至多3個獨立選自N、NH、O、S、SO或SO2的雜原子，其中該環(huán)任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合，其中任意環(huán)具有至多3個獨立選自J2的取代基；或者每個R′獨立地選自氫-，(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；
其中R′具有至多3個獨立選自J2的取代基；J2是鹵素、-OR′、-OC(O)N(R′)2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R′、氧代基、硫代基(thioxo)、1，2-亞甲二氧基、-N(R′)2、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-SO3R′、-C(O)R′、-C(O)C(O)R′、-C(O)CH2C(O)R′、-C(S)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-C(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)2、-C(S)N(R′)2、-(CH2)0-2NHC(O)R′、-N(R′)N(R′)COR′、-N(R′)N(R′)C(O)OR′、-N(R′)N(R′)CON(R′)2、-N(R′)SO2R′、-N(R′)SO2N(R′)2、-N(R′)C(O)OR′、-N(R′)C(O)R′、-N(R′)C(S)R′、-N(R′)C(O)N(R′)2、-N(R′)C(S)N(R′)2、-N(COR′)COR′、-N(OR′)R′、-CN、-C(＝NH)N(R′)2、-C(O)N(OR′)R′、-C(＝NOR′)R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(R′)2、-P(O)(OR′)2或-P(O)(H)(OR′)(例如WO 03/087092第22頁上式II化合物)。
按照式I化合物的另一種優(yōu)選實施方式，該化合物是
本發(fā)明化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子，因而可以存在外消旋物與外消旋混合物、單一的對映體、非對映體混合物和單獨的非對映體。這些化合物的所有這類異構體形式都明確包括在本發(fā)明中。每個立體碳可以是R或S構型。
在另一種實施方式中，本發(fā)明化合物具有如化合物1-77所描繪的結構和立體化學。
上面所引用的任意實施方式、包括上述那些實施方式可以組合形成優(yōu)選的本發(fā)明實施方式。
正如可以為技術人員所領會的，所示合成流程不打算窮舉所有可以合成本申請所描述和要求保護的化合物的手段。其他將為普通有機化學人員所顯而易見的等價流程可以作為替代選擇用于合成如下通用流程所述分子的各個部分。另外，上述各個合成步驟可以按照交替順序或級別進行，以得到所需的化合物。其他將為普通有機化學人員所顯而易見的等價流程可以作為替代選擇用于合成如下通用流程和后續(xù)制備例所述分子的各個部分。
用在下列流程、制備例和實施例中的縮寫有DCM二氯甲烷
THF四氫呋喃DMFN，N-二甲基甲酰胺EtOAc乙酸乙酯AcOH乙酸NMMN-甲基嗎啉NMPN-甲基吡咯烷酮EtOH乙醇t-BuOH叔丁醇Et2O二乙醚DMSO二甲基亞砜DCCA二氯乙酸DIEA二異丙基乙胺MeCN乙腈TFA三氟乙酸DBU1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DEAD偶氮二羧酸二乙酯HOBt1-羥基苯并三唑水合物HOAt1-羥基-7-氮雜苯并三唑EDC1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽Boc叔丁氧羰基Boc2O二碳酸二叔丁酯Cbz芐氧羰基Cbz-Cl氯甲酸芐基酯Fmoc9-芴基甲氧羰基SEM甲硅烷基乙氧基甲基TBAF四丁基氟化銨Chg環(huán)已基甘氨酸t(yī)-BG叔丁基甘氨酸mCBPA3-氯過氧苯甲酸
DAST(二乙氨基)三氟化硫TEMPO2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基PyBrOP三(吡咯烷子基)溴鏻六氟磷酸鹽TBTU或HATU2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽DMAP4-二甲氨基吡啶AIBN2，2’-偶氮雙異丁腈rt或RT室溫ON過夜ND未測定MS質譜LC液相色譜通用合成方法本發(fā)明化合物一般可以借助本領域技術人員已知的方法加以制備。下列流程1-6闡述本發(fā)明化合物的合成途徑。其他將為普通有機化學人員所顯而易見的等價流程可以作為替代選擇用于合成如下通用流程和后續(xù)制備例所述分子的各個部分。
流程1 流程1.(a)2-乙烯基，2-丙烯基或2-丁烯基-MgBr，CuBr.DMS，醚，-20℃，然后TMSCl，-78℃(65％，73％，84％)；(b)10％Pd-C，H2，1大氣壓，EtOH(90％，92％，89％)；(c)R″ZnBr，THF，-30℃，BF3OEt2然后TMSCl(64％，40％，37％)；(d)PhCH(Li)SPh，BuLi，TMEDA，-78℃(45％)；(e)Ra-Ni，丙酮/水(1∶1)，回流，12h(83％)。
流程2 5a；Et 8a；Et 9a；Et5b；i-Pr 8b；l-Pr 9b；i-Pr5c；s-Bu 8c；s-Bu 9c；s-Bu6a；t-Bu 8d；t-Bu 9d；t-Bu6b；環(huán)戊基 8e；環(huán)戊基 9e；環(huán)戊基6c；3-戊基 8f；3-戊基 9f；3-戊基7a；CH2Ph 8g；CH2Ph 9g；CH2Ph流程2.(a)HCl氣，EtOAc，-20℃(80％-90％)；(b)LAH，THF，回流(85％-90％)；(c)CbzCl，K2CO3，THF∶H2O(1∶1)(60％-85％)；(d)Jones，丙酮，(70％-80％)；(e)異丁烯，H2SO4cat.，DCM(67％-85％)；(f)10％Pd-C，H2，1大氣壓，EtOAc(90％-95％)。
流程3 流程3.(a)PtO2，EtOH/AcOH/H2O(7/2/1)，H2，50psi；(b)CbzCl，Na2CO3，丙酮∶H2O(1∶1)(90％，兩步)；(c)異丁烯，H2SO4cat.，CH2Cl2；(d)10％Pd-C，H2，1大氣壓，EtOH(84％，兩步)。
流程4
流程5 流程6 上述流程1-6提供制備本發(fā)明化合物的合成途徑。很多起始性脯氨酸衍生物可以在商業(yè)上購自本領域已知的化學供應商。中間體A1可以按照J.Med.Chem.39，p.2367(1996)所述工藝制備。
盡管下面描繪和描述某些示范性實施方式，不過將被領會到的是本發(fā)明化合物可以按照上面一般描述的方法加以制備，使用普遍可為本領域普通技術人員獲得的適當原料。
本發(fā)明的另一種實施方式提供包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽的組合物。按照另一種實施方式，式I化合物的含量有效降低樣品或患者中的病毒負載，其中所述病毒編碼病毒生活周期所必需的絲氨酸蛋白酶，該組合物還包含藥學上可接受的載體。
如果在這些組合物中采用本發(fā)明化合物的藥學上可接受的鹽，那么這些鹽優(yōu)選地是從無機或有機酸和堿衍生的。在這類酸鹽中包括如下乙酸鹽、已二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。堿鹽包括銨鹽；堿金屬鹽，例如鈉和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣和鎂鹽；有機堿鹽，例如二環(huán)已胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺鹽；和氨基酸鹽，例如精氨酸、賴氨酸的鹽等。
而且，堿性含氮基團可以被一些試劑季銨化，所述試劑例如低級烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物，例如芐基和苯乙基的溴化物以及其他等等。由此得到水或油可溶性或可分散性產物。
用在本發(fā)明組合物和方法中的化合物還可以通過添加適當的官能團加以修飾，以增強選擇性生物學性質。這類修飾是本領域已知的，包括增加進入給定生物系統(tǒng)(例如血液、淋巴系統(tǒng)、中樞神經系統(tǒng))的生物滲透性、增加口服生物利用度、增加溶解度以便注射給藥、改變代謝和改變排泄速率。
可以用在這些組合物中的藥學上可接受的載體包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、緩沖物質(例如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
按照另一種實施方式，將本發(fā)明的組合物配制成對哺乳動物給藥的形式。在另一種實施方式中，將本發(fā)明的組合物配制成對人類給藥的形式。
本發(fā)明的這類藥物組合物可以被口服、腸胃外、通過吸入噴霧、局部、直腸、鼻、頰、陰道或經由植入藥庫給藥。本文所用的術語“腸胃外”包括皮下、靜脈內、肌內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、傷口內與顱內注射或輸注技術。在另一種實施方式中，組合物是口服或靜脈內給藥的。
本發(fā)明組合物的無菌可注射形式可以是水性或油性混懸劑。這些混懸劑可以按照本領域已知的技術、利用適合的分散或潤濕劑和懸浮劑加以配制。無菌的可注射制劑還可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液劑或混懸劑，例如在1，3-丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目山邮艿妮d體和溶劑有水、林格氏溶液和等滲的氯化鈉溶液。另外，無菌的不揮發(fā)油也經常被用作溶劑或懸浮介質。為此，可以采用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的單-或二-甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制備注射劑，它們是天然的藥學上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙基化形式。這些油溶液劑或混懸劑還可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或相似的分散劑，它們普遍用于配制藥學上可接受的劑型，包括乳劑和混懸劑。出于制劑的目的，還可以使用其他常用的表面活性劑，例如吐溫類、司盤類，和其他乳化劑或生物利用度增強劑，它們普遍用在藥學上可接受的固體、液體或其他劑型的制造中。
在約0.01與約100mg/kg體重每天、優(yōu)選在約0.5與約75mg/kg體重每天的本文所述蛋白酶抑制劑化合物的劑量水平可用于單一療法，用于預防和治療抗病毒、確切為抗-HCV介導的疾病。通常，本發(fā)明藥物組合物將每天給藥約1至約5次，或者作為替代選擇以連續(xù)輸注方式給藥。這類給藥可以用作慢性或急性療法?？梢耘c載體材料組合形成單一劑型的活性成分量將因所治療的宿主和特定的給藥方式而異。典型的制備物將含有約5％至約95％活性化合物(w/w)。在另一種實施方式中，這類制備物含有約20％至約80％活性化合物。
當本發(fā)明組合物包含式I、II、III或IV化合物與一種或多種另外的治療或預防劑的組合時，該化合物和該另外的藥物的劑量水平都應當是在單一療法制度中正常給藥劑量的10至100％，在另一種實施方式中約10至80％。
本發(fā)明藥物組合物可以按任意口服可接受的劑型口服給藥，包括但不限于膠囊劑、片劑、水性混懸劑或溶液劑。在口用片劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。就按膠囊劑型口服給藥而言，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當口用需要水性混懸劑時，活性成分是與乳化和懸浮劑聯用的。如果需要的話，還可以加入某些甜味劑、矯味劑或著色劑。
作為替代選擇，本發(fā)明藥物組合物可以按栓劑形式直腸給藥。它們可以這樣制備，將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合，所述賦形劑在室溫下是固體，但是在直腸溫度下是液體，因此將在直腸內融化，釋放藥物。這類材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
本發(fā)明藥物組合物還可以被局部給藥，尤其當治療靶包括容易為局部用藥接近的區(qū)域或器官時，包括眼、皮膚或下部腸道的疾病。適合的局部制劑容易根據每種這些區(qū)域或器官加以制備。
下部腸道的局部用藥可以按直腸栓劑(見上)或適合的灌腸劑進行。還可以使用局部透皮貼劑。
就局部用藥而言，可以將藥物組合物配制成適合的軟膏劑，其中含有懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性組分。用于本發(fā)明化合物局部給藥的載體包括但不限于礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。作為替代選擇，可以將藥物組合物配制成適合的洗劑或霜劑，其中含有懸浮或溶解在一種或多種藥學上可接受的載體中的活性組分。適合的載體包括但不限于礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
就眼用而言，可以將藥物組合物配制成在等滲的經過pH調節(jié)的無菌鹽水中的微粉化混懸劑，或者優(yōu)選為在等滲的經過pH調節(jié)的無菌鹽水中的溶液，其中含有或沒有防腐劑，例如苯扎氯銨。作為替代選擇，就眼用而言，可以將藥物組合物配制成軟膏劑，例如凡士林。
本發(fā)明藥物組合物還可以借助鼻氣霧劑或吸入給藥。這類組合物是按照藥物制劑領域熟知的技術制備的，可以制成在鹽水中的溶液劑，其中采用苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物利用度的吸收增強劑、碳氟化合物和/或其他常規(guī)的增溶或分散劑。
在另一種實施方式中，藥物組合物被配制成口服給藥。
在一種實施方式中，本發(fā)明組合物另外包含另一種活性劑，包括細胞色素P-450抑制劑。這類細胞色素P-450抑制劑包括但不限于利托那韋。
在另一種實施方式中，本發(fā)明組合物另外包含另一種抗病毒劑，優(yōu)選為抗-HCV劑。這類抗病毒劑包括但不限于免疫調節(jié)劑，例如α-、β-與γ-干擾素、聚乙二醇化的干擾素-α化合物和胸腺素；其他抗病毒劑，例如利巴韋林、金剛烷胺和替比夫定；其他丙型肝炎蛋白酶抑制劑(NS2-NS 3抑制劑和NS 3-NS4A抑制劑)；HCV生活周期中其他靶抑制劑，包括但不限于螺旋酶與聚合酶抑制劑；內部核糖體入口抑制劑；廣譜病毒抑制劑，例如IMPDH抑制劑(例如VX-497和其他公開在美國專利5,807,876與6,498,178中的IMPDH抑制劑、霉酚酸及其衍生物)；或任意上述的組合；細胞色素P-450抑制劑，例如利托那韋；或者任意上述的組合。
如果必要的話，一旦患者的條件有所改善，可以給以本發(fā)明化合物、組合物或組合的維持劑量。隨后，可以根據癥狀減少給藥的劑量或頻率或者劑量與頻率至已改善的條件得以保留的水平，當癥狀已經減輕至所需水平，應當停止治療。不過，一旦疾病癥狀有任何復發(fā)，患者可能需要在長期基礎上接受間歇性治療。
還應當理解的是，任意特定患者的具體劑量和治療制度將依賴于多種因素，包括所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄速率、藥物組合、主治醫(yī)師的判斷和所治療的特定疾病的嚴重性?；钚猿煞值牧恳矊⒁蕾囉谔囟ǖ乃龌衔锖徒M合物中另外抗病毒劑的存在與否與屬性。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供治療被病毒感染的患者的方法，該病毒是以病毒性編碼的絲氨酸蛋白酶為特征的，該蛋白酶是病毒生活周期所必需的，該方法對所述患者給以藥學上可接受的本發(fā)明組合物。在另一種實施方式中，本發(fā)明方法用于治療患有HCV感染的患者。這類治療可以完全根除病毒感染或者減少其嚴重性。在另一種實施方式中，本發(fā)明方法用于治療患有HCV感染的患者，其中該患者是人類。
在作為替代選擇的實施方式中，本發(fā)明方法另外包含對所述患者給以抗病毒劑、優(yōu)選抗-HCV劑的步驟。這類抗病毒劑包括但不限于免疫調節(jié)劑，例如α-、β-與γ-干擾素、聚乙二醇化的干擾素-α化合物和胸腺素；其他抗病毒劑，例如利巴韋林和金剛烷胺；其他丙型肝炎蛋白酶抑制劑(NS2-NS3抑制劑和NS3-NS4A抑制劑)；HCV生活周期中其他靶抑制劑，包括螺旋酶與聚合酶抑制劑；內部核糖體入口抑制劑；廣譜病毒抑制劑，例如IMPDH抑制劑(例如VX-497和其他公開在美國專利5,807,876與6,498,178中的IMPDH抑制劑、霉酚酸及其衍生物)；細胞色素P-450抑制劑，例如利托那韋；或者任意上述的組合。
這類另外的活性劑可以作為單一劑型的一部分對所述患者給藥，所述劑型包含本發(fā)明的化合物和另外的抗病毒劑。作為替代選擇，另外的活性劑可以作為多劑型的一部分與本發(fā)明化合物分開給藥，其中所述另外的活性劑可以在包含本發(fā)明化合物的組合物之前、同時或之后給藥。
在另一種實施方式中，本發(fā)明提供預處理打算對患者給藥的生物物質的方法，包含使所述生物物質與藥學上可接受的包含本發(fā)明化合物的組合物接觸的步驟。這類生物物質包括但不限于血液及其組分，例如血漿、血小板、血細胞亞群等；器官，例如腎、肝、心、肺等；精子和卵子；骨髓及其組分；和其他所要輸注給患者的流體，例如鹽水、葡萄糖等。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供處理有可能與病毒接觸的材料的方法，該病毒是以病毒性編碼的絲氨酸蛋白酶為特征的，該蛋白酶是病毒生活周期所必需的。該方法包含使所述材料與根據本發(fā)明的化合物接觸的步驟。這類材料包括但不限于手術設備和服裝；實驗室設備和服裝；血液收集器具和材料；和侵入性裝置，例如分流器、移植物固定模等。
在另一種實施方式中，本發(fā)明化合物可以用作實驗室工具，有助于分離病毒性編碼的絲氨酸蛋白酶。該方法包含下列步驟將本發(fā)明化合物附著在固體載體上；使所述固體載體與含有病毒絲氨酸蛋白酶的樣品接觸，接觸的條件導致所述蛋白酶與所述固體載體結合；再從所述固體載體上洗脫所述絲氨酸蛋白酶。在另一種實施方式中，借助這種方法所分離的病毒絲氨酸蛋白酶是HCV NS3-NS4A蛋白酶。
具體實施例方式
為了更充分地理解本發(fā)明，提供下列實施例。這些實施例僅供闡述，決不被解釋為限制發(fā)明的范圍。
實施例1H-NMR光譜是利用Bruker AMX 500儀器在500MHz下記錄的。質譜樣品是在MicroMass ZQ或Quattro II質譜儀上分析的，按單一MS與電子噴霧電離方式操作。利用流動注射(FIA)或色譜法向質譜儀引入樣品。全部質譜樣品的移動相由乙腈-水混合物組成，含有0.2％甲酸作為改性劑。
本文所用的術語“Rt(min)”表示HPLC保留時間，以分鐘計，與化合物有關。所列舉的HPLC保留時間是從質譜數據或者利用下列方法獲得的儀器Hewlett Packard HP-1050；柱子YMC C18(Cat.No.326289C46)；梯度/梯度時間10-90％CH3CN/H2O歷經9分鐘，然后100％CH3CN達2分鐘；流速0.8ml/min；檢測器波長215nM和245nM。
本文選定化合物的化學命名是利用由CambridgeSoftCorporations ChemDraw Ultra7.0.1版所提供的命名程序完成的。
實施例1吡嗪-2-羧酸(環(huán)已基-{1-[2-(1-環(huán)丙氨基草酰-丁基氨甲?；?-3-異丙基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基氨甲?；鶀-甲基)-酰胺(56)在-20℃下，向攪拌著的溴化銅-二甲基硫(9.1g，44.28mmol)的100mL無水醚懸液加入異丙烯基溴化鎂.09M(100mL)。攪拌15分鐘后，將溫度降至-78℃，加入烯酮4a(4.0g，8.86mmol，按照JACS，117，p.10775，(1995)工藝制備)的50mL醚溶液，繼之以TMSCl(2.25mL，18mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌1小時，用100mL氫氧化銨-氯化銨溶液(1∶4)猝滅。用醚萃取，洗滌有機相，以除去全部銅鹽。將醚層用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮至油，進行快速色譜處理(醚-已烷2∶3)，得到3.5g(73％)所需中間體烯烴。
1H NMR(CDCl3)δ4.8(d，2H)；3.8(m，2H)；3.7(d，1H)；2.8(m，2H)；2.2(d，1H)；1.7(s，3H)；1.5(s，9H)；.8(s，9H)；.1(s，3H)；.08(s，3H)ppm.
在1大氣壓氫下用10％Pd-C氫化，得到3.5g(100％)所需脯氨酸5b。
在-20℃下，向5b(3.5g，6.47mmol)的50mL乙酸乙酯溶液通入HCl氣體達5分鐘。在-20℃下攪拌30分鐘，然后升溫至室溫，攪拌1小時。在真空中濃縮至1.71g(100％)油，在回流下用2.5當量1M LAH的THF溶液還原4小時。冷卻，進行Fieser操作，得到1.35g(85％)所需化合物8b。1H NMR(CDCl3)δ4.0(dd，1H)；3.6(m，1H)；3.4(m，1H)；3.3(m，1H)；3.2(m，1H)；2.2(m，1H)；1.8(m，3H)；1.0(d，3H)；0.9(d，3H)ppm.
在室溫下，向碳酸鉀(190mg，1.38mmol)的4mL水溶液加入8b(357mg，2.5mmol)的5mL THF溶液，同時攪拌。將溶液冷卻至-2℃，滴加Cbz氯(.447mL，3.13mmol)，同時維持溫度在0至-2℃。攪拌另外15分鐘，倒入水-冰中。水相用鹽飽和，分離有機相。進一步用乙酸乙酯萃取是必要的，以萃取全部化合物。合并有機相，用HCl 5％、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮至416mg(60％)苯甲?；u甲基吡咯烷中間體。用瓊斯(Jones)試劑氧化328mg該產物，得到260mg(75％)脯氨酸中間體。在室溫下，在密封容器中，使用催化量的濃硫酸，將上述脯氨酸(260mg，0.889mmol)用異丁烯的二氯甲烷溶液酯化48小時，得到289mg(96％)中間體酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.5(m，5H)；5.1(m，2H)；4.1(dd，1H)；3.6(m，1H)；3.5(m，1H)；2.1(m，2H)；1.7(m，2H)；1.5(s，9H)；1.1(d，3H)；1.0(d，3H)ppm.
在乙酸乙酯中用10％Pd/C氫化，得到290mg(100％)所需化合物9b。
在0℃下，向Cbz-叔丁基甘氨酸(271mg，1.02mmol)的2mL DCM溶液加入EDC(235mg，1.23mmol)、HOBt(203mg，1.33mmol)和DIEA(.534mL，3.07mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后緩慢加入上述氨基酯9b的2mL DCM溶液。將所得反應混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮至殘余物，重新溶于EtOAc。連續(xù)用0.5N HCl、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)和在真空中濃縮后可得到所需產物，進行快速色譜處理(20％EtOAc/80％已烷)，得到480mg(100％)純的二肽。1H NMR(CDCl3)δ4.2(d，2H)；4.0(t，1H)；3.5(m，1H)；2.0(m，3HO；2.8(m，2H)；1.5(s，9H)；1.1(s，9H)；1.0(d，3H)；0.9(d，3H)ppm.
如上所述除去二肽的Cbz基團，使所得氨基酯二肽與Cbz-環(huán)已基甘氨酸偶聯，如下步所示。
在0℃下，向Cbz-環(huán)已基甘氨酸(289mg，1mmol)的2mL DCM溶液加入EDC(228mg，1.19mmol)、HOBt(190mg，1.29mmol)和DIEA(.517mL，2.97mmol)。將所得混合物在0℃下攪拌15分鐘，然后緩慢加入上述氨基酯的2mL DCM溶液。將所得反應混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮至殘余物，重新溶于EtOAc。連續(xù)用0.5N HCl、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)和在真空中濃縮后，得到所需產物，進行快速色譜處理(20％EtOAc/80％已烷)，得到556mg(90％)純的三肽。如上所述除去三肽的Cbz基團，使所得氨基酯三肽與1，4-吡嗪羧酸偶聯，如下步所示。
向1，4-吡嗪羧酸(110mg，.891mmol)的2mL DCM溶液加入PyBrOP(457mg，.98mmol)和DIEA(.465mL，2.67mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘，然后緩慢加入上述氨基酯的2mL DCM溶液。將所得反應混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮至殘余物，重新溶于EtOAc。連續(xù)用0.5N HCl、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)和在真空中濃縮后，得到所需產物，進行快速色譜處理(50％EtOAc/50％已烷)，得到410mg(79％)純的封端三肽，具有一致的1H NMR(CDCl3)。
將封端三肽(410mg，0.688mmol)的叔丁基用TFA-DCM的1∶1混合物在室溫下裂解45分鐘，在真空中濃縮。使所得氨基酯三肽與羥基酰胺偶聯，如下步所示。
在0℃下，向攪拌著的上述封端三肽酸的6mL無水DMF溶液加入PyBOP(376mg，.722mmol)繼之以NMM(.226mL，2.06mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后緩慢加入羥基酰胺(168mg，.758mmol)的.226mL NMM溶液。將偶聯反應攪拌16小時，用乙酸乙酯稀釋，連續(xù)用水(3x)、檸檬酸10％、水和鹽水洗滌。將有機層干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮?？焖偕V處理(2.5％MeOH/97.5％乙酸乙酯)，得到362mg羥基酰胺四肽，用Dess-Ma室溫in高碘烷試劑(650mg，1.53mmol)與叔丁醇(.65mL)的5mL DCM溶液在室溫下氧化3小時。將反應混合物用硫代硫酸鈉1M溶液(2mL)猝滅，攪拌，直至明顯分開兩相。將有機層用另外5mL DCM稀釋，用10％碳酸鉀水溶液(5mL)洗滌(3x)，干燥(Na2SO4)，在真空中濃縮。經過快速色譜處理(2.5％MeOH/97.5％乙酸乙酯)，得到270mg酮基酰胺四肽56。LCMS M+H＝706.42，M-H＝704.42.保留時間(10-90％MeCN-H2O，含有.1％TFA，歷經9分鐘)7.73-8.81min.LCMS M+H＝682.2.
實施例23-叔丁基-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(6a)在-30℃下，歷經5分鐘將叔丁基溴化鋅的0.5M THF溶液(3.7mL，1.83mmol)加入到烯酮4a(280mg，0.85mmol)的THF溶液中，其中含有BF3OEt2(350μL，2.75mmol)和TMSCl(465μL)。將不均勻混合物在-30℃下攪拌3.5小、時，然后用飽和NH4Cl溶液猝滅。用醚萃取(3x)，合并萃取液，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在真空中濃縮。經過快速色譜處理(10％乙酸乙酯-已烷)，得到210mg(64％)6a。
1H NMR(CDCl3)δ3.9(s，1H)；3.8(dd，1H)；3.5(d，1H)；2.8(dd，1H)；2.3(d，1H)；1.9(d，1H)；1.4(s，9H)；0.9(s，18H)；0.1(s，3H)；0.05(s，3H)ppm.
實施例33-芐基-2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-5-氧代-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(7a)在-78℃下，向正丁基鋰(5.5mL，0.0086mol)與THF的混合物加入TMEDA和芐基苯基硫(1.91g，0.0095mol)。無色溶液變?yōu)榈S色。在-78℃下攪拌15分鐘后，滴加吡咯烷酮4(2.4g，0.0073mol)的10mLTHF溶液。加入完成后，將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。用飽和NH4Cl溶液猝滅反應，使混合物升溫至室溫，倒入水中。將醚混合物用乙醚萃取，有機相用鹽水洗滌，干燥，在真空中濃縮?？焖偕V處理(20％乙酸乙酯-已烷)得到1.69g(45％)所需中間體。在回流著的丙酮-水(1∶1)中用16.9gRa-Ni還原12小時，色譜處理(2％丙酮-氯仿)后得到1.11g(83％)所需化合物7。1H NMR(CDCl3)δ7.3(m，5H)；3.8(m，2H)；3.7(d，1H)；2.7-2.9(m，3H)；2.1(m，2H)；1.5(s，9H)；1.7(s，9H)；0.1(s，6H)ppm.
實施例4吡嗪-2-羧酸((1-[3-芐基-2-(1-環(huán)丙氨基草酰-丁基氨甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基氨甲酰基}-環(huán)已基-甲基)-酰胺(65)如上流程1所述制備，從中間體7a開始，得到化合物65，具有一致的分析數據。保留時間(10-90％MeCN-H2O，含有.1％TFA，歷經6分鐘)＝8.0-9.2min.LCMS M+H＝730.2實施例53-環(huán)已基-吡咯烷-2-羧酸叔丁基酯(12a)在乙醇/乙酸/水(7/2/1)中，在50psi氫下，將3-苯基脯氨酸10a用催化性氧化鉑氫化18小時，定量得到3-環(huán)已基脯氨酸。按照實施例1步驟3的苯甲?；王セ椒ㄖ苽浠衔?2a。
實施例63-環(huán)丙基甲基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲基酯(A)在圓底燒瓶中，將烯丙基脯氨酸(358mg，1.33mmol)的無水DCE溶液冷卻至0℃，經由注射器緩慢加入二乙基鋅的已烷溶液15％(5.5mL，6.63mmol)。向該溶液滴加氯碘甲烷(967μL，13.3mmol)。將溶液在0℃下攪拌20分鐘，升溫至室溫，攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃，用飽和NH4Cl溶液猝滅，劇烈攪拌10分鐘。用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。經過色譜處理(20％乙酸乙酯-已烷)，得到65mg(17％)所需產物A。1H NMR(CDCl3)δ3.8(s，1H)；3.7(s，3H)；3.6-3.4(m，2H)；2.4(m，1H)；2.3(m，1H)；1.3(m，3H)；0.8(m，1H)；0.5(m，2H)；0.2(m，2H)ppm.
實施例73-環(huán)丙基甲基-1-(3-甲基-2-{3-甲基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-丁酰氨基}-丁?；?-吡咯烷-2-羧酸甲基酯(C)三肽C是這樣制備的，使用EDC/HOAt偶聯環(huán)丙基甲基脯氨酸A(41mg，0.16mmol)與封端二肽B(52mg，0.16mmol)，經過色譜處理(1∶1乙酸乙酯-已烷)后得到60mg(77％)所需三肽C。
1H NMR(CDCl3)δ9.4(s，1H)；8.8(s，1H)；8.5(s，1H)；8.2(d，1H)；6.5(d，1H)；4.6(t，1H)；4.5(t，1H)；4.2(m，1H)；3.8(s，3H)；3.7(m，2H)；2.3(m，4H)；2.2(m，2H)；1.5(s，12H)；1.3(m，2H)；1.0(m，2H)；0.5(m，2H)ppm.
實施例82-(3-{[3-環(huán)丙基甲基-1-(3-甲基-2-{3-甲基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-丁酰氨基}-丁?；?-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-氧代-已酰氨基)-3-苯基-丙酸(D)如實施例1制備。保留時間(10-90％MeCN-H2O，含有.1％TFA，歷經6分鐘)＝7.55-7.78min.LCMS M+H＝748.3.
實施例9HCV復制子細胞測定方案將含有丙型肝炎病毒(HCV)復制子的細胞供養(yǎng)在含有10％胎牛血清(FBS)、0.25mg/ml G418與適當添加物的DMEM(培養(yǎng)基A)中。
第1天，將復制子單細胞層用胰蛋白酶EDTA混合物處理，除去，然后將培養(yǎng)基A稀釋至最終濃度為100,000細胞/ml。將含有10,000細胞的100μl平板接種在96孔組織培養(yǎng)平板的每孔內，在37℃組織培養(yǎng)恒溫箱內培養(yǎng)過夜。
第2天，將化合物的100％DMSO溶液連續(xù)稀釋在含有2％FBS、0.5％DMSO與適當添加物的DMEM(培養(yǎng)基B)中。在全部系列稀釋液中，DMSO的最終濃度保持在0.5％。
除去復制子單細胞層上的培養(yǎng)基，然后加入含有各種濃度化合物的培養(yǎng)基B。向其他孔加入沒有任何化合物的培養(yǎng)基B，作為沒有化合物的對照。
在37℃組織培養(yǎng)恒溫箱內，將細胞與化合物或0.5％DMSO在培養(yǎng)基B中溫育48小時。在48小時溫育期結束時，除去培養(yǎng)基，將復制子單細胞層用PBS洗滌一次，在RNA提取之前貯存在-80℃下。
使含有經過處理的復制子單細胞層的培養(yǎng)平板融化，向每孔中的細胞加入固定量的另一種RNA病毒，例如牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)。立即向細胞加入RNA提取試劑(例如來自RNeasy試劑盒的試劑)，以避免RNA的降解。按照廠商的指導提取總RNA，并略加修飾以提高提取效率和一致性。最后，洗脫總的細胞RNA，包括HCV復制子RNA，貯存在-80℃下直至進一步加工。
利用兩套特異性引物和探針，建立Taqman實時室溫-PCR量化測定法。一套用于HCV，另一套用于BVDV。向PCR反應物加入來自經過處理的HCV復制子細胞的總RNA提取物，在同一PCR孔內量化HCV和BVDV的RNA?；诿靠字械腂VDV RNA水平標記實驗性失敗并排除在外。按照在同一PCR平板中得到的標準曲線計算每孔中的HCV RNA水平。計算由化合物處理所帶來的HCV RNA水平抑制或降低的百分率，使用DMSO或沒有化合物的對照作為0％抑制。從任意給定化合物的滴定曲線計算IC50(觀察到HCV RNA水平被抑制50％時的濃度)。
實施例10HCV Ki測定方案用于分離5AB底物和產物的HPLC Microbore法底物NH2-Glu-Asp-Val-Val-(α)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH在DMSO w/0.2M DTT中制備20mM 5AB儲備溶液(或者你選擇的濃度)。以等分試樣貯存在-20℃下。
緩沖液50mM HEPES，pH7.8；20％甘油；100mM NaCl。
總測定體積為100μl。
將緩沖液與KK4A、DTT和tNS3合并；將78μl該溶液分配在96孔平板的每孔內，在30℃下溫育約5-10分鐘。
向每孔加入2.5μl適當濃度的供試化合物的DMSO溶液(單獨的DMSO供對照)，在30℃下溫育15分鐘。
加入20μl 250μM 5AB底物引發(fā)反應(25，濃度等于或略低于5AB的Km)，在30℃下溫育20分鐘。
加入25μl 10％TFA終止反應。
將120μl等分試樣轉移至HPLC小瓶。
借助下列方法從底物和KK4A中分離SMSY產物。
Microbore分離法儀器使用Agilent 1100脫氣器G1322A二元泵G1312A自動進樣器G1313A柱恒溫室G1316A二極管矩陣檢測器G1315A柱子Phenomenex Jupiter；5微米C18；300埃；150×2mm；P/O00F-4053-B0柱恒溫40℃注射體積100μl
溶劑A＝HPLC級水+0.1％ TFA溶劑B＝HPLC級乙腈+0.1％ TFA
終止時間17min運行后時間10min下表5描繪某些本發(fā)明化合物的IC50數據。
Ki從0.5μM至＞1μM的化合物被指定為A。Ki從0.5μM至0.1μM的化合物被指定為B。Ki低于0.1μM的化合物被指定為C。IC50從1μM至＞10μM的化合物被指定為A。IC50從1μM至0.5μM的化合物被指定為B。IC50低于0.5μM的化合物被指定為C。ND表示沒有數據表1
權利要求
1.式I化合物 或其藥學上可接受的鹽或混合物，其中W是 或 其中每個R6獨立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-，或者其中每個R6中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中R6可以任選地被至多3個J取代基取代；或者兩個R6基團與它們所鍵合的氮原子一起可以任選地構成5-至6-元芳族的或者3-至7-元飽和或部分不飽和的環(huán)系，其中至多3個環(huán)原子可以任選地被N、NH、O、S、SO和SO2代替，其中所述環(huán)系可以任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合，其中任意環(huán)具有至多3個獨立選自J的取代基；其中每個R8獨立地是-OR′；或者R8基團與硼原子一起可以任選地構成(C3-C10)-元雜環(huán)，其中每個R8獨立地是-OR′；或者R8基團與硼原子一起可以任選地構成(C3-C10)-元雜環(huán)，除了該硼原子以外還具有至多3個任選被N、NH、O、S、SO和SO2代替的環(huán)原子；J是鹵素、-OR′、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R′、氧代基、硫代基、＝N(R′)、＝N(OR′)、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基、-N(R′)2、-SR′、-SOR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-SO3R′、-C(O)R′、-C(O)C(O)R′、-C(O)C(O)OR′、-C(O)C(O)NR′、-C(O)CH2C(O)R′、-C(S)R′、-C(S)OR′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-C(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)2、-C(S)N(R′)2、-(CH2)0-2NHC(O)R′、-N(R′)N(R′)COR′、-N(R′)N(R′)C(O)OR′、-N(R′)N(R′)CON(R′)2、-N(R′)SO2R′、-N(R′)SO2N(R′)2、-N(R′)C(O)OR′、-N(R′)C(O)R′、-N(R′)C(S)R′、-N(R′)C(O)N(R′)2、-N(R′)C(S)N(R′)2、-N(COR′)COR′、-N(OR′)R′、-C(＝NH)N(R′)2、-C(O)N(OR′)R′、-C(＝NOR′)R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(R′)2、-P(O)(OR′)2或-P(O)(H)(OR′)；其中R′獨立地選自氫-，(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，和(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中R′中的至多5個原子可以任選地并且獨立地被J取代；其中與同一原子鍵合的兩個R′基團可以任選地構成5-至6-元芳族的或者3-至7-元飽和或部分不飽和的環(huán)系，其中至多3個環(huán)原子可以任選地被獨立選自N、NH、O、S、SO和SO2的雜原子代替，其中所述環(huán)系可以任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合，其中任意環(huán)具有至多3個獨立選自J的取代基；R5和R5′各自獨立地是氫或(C1-C12)-脂族基團，其中任意氫可以任選地被鹵素代替；其中R5的任意末端碳原子可以任選地被巰基或羥基取代；或者R5是Ph或-CH2Ph，R5′是H，其中所述Ph或-CH2Ph基團可以任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代；或者R5和R5′與它們所鍵合的原子一起可以任選地構成3-至6-元飽和或部分不飽和的環(huán)系，其中至多2個環(huán)原子可以任選地被N、NH、O、SO或SO2代替；其中所述環(huán)系具有至多2個獨立選自J的取代基；R2、R4和R7各自獨立地是氫-，(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C12)-脂族基團-，或(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中每個R2、R4和R7中至多兩個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中每個R2、R4和R7可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代；R1和R3各自獨立地是(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中每個R1和R3中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中每個R1和R3可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代；R9、R9′R10和R10′各自獨立地是-X-Y-Z；X是一條鍵、-C(H)(R6)-、-O-、-S-或-N(R11)-；R11是氫-，(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中每個R11中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中R11可以任選地被至多3個J取代基取代；或者其中R11和Z與它們所鍵合的原子一起任選地構成含氮5-至7-元單環(huán)或6-至11-元二環(huán)環(huán)系，任選地被至多3個J取代基取代，其中所述環(huán)系中至多3個環(huán)原子可以任選地被O、NH、S、SO或SO2以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；Y是一條鍵、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)(NR12)-；R12是氫-，(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中每個R12中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中R12可以任選地被至多3個J取代基取代；Z是氫-，(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中Z中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中任意環(huán)可以任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；其中Z可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代；V是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；R是-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R12)-、-O-或一條鍵；T是(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中T中至多3個脂族碳原子可以被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中每個T可以任選地被至多3個J取代基取代；或者T選自-N(R6)(R6′)；R6′是氫-，(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；或者其中每個R6′中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中R6′可以任選地被至多3個J取代基取代；或者R6和R6′與它們所鍵合的氮原子一起可以任選地構成(C3-C10)-雜環(huán)環(huán)系，其中所述環(huán)系可以任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代。
2.根據權利要求1的化合物，其中 原子團是 其中在R9、R10和R10′中，X和Y都是一條鍵，Z是氫；在R9′中X是一條鍵；Y是一條鍵、-CH2-或-C(O)-；Z是(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中Z中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中任意環(huán)可以任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；其中Z可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代。
3.根據權利要求2的化合物，其中在R9′中X是一條鍵；Y是一條鍵；Z是(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中Z中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中任意環(huán)可以任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；其中Z可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代。
4.根據權利要求3的化合物，其中在R9′中X是一條鍵；Y是一條鍵；Z是(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，或(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中Z中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中Z可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代。
5.根據權利要求4的化合物，其中R9′是 或
6.根據權利要求5的化合物，其中R9′是 或
7.根據權利要求6的化合物，其中R9′是乙基。
8.根據權利要求1的化合物，其中在R9、R10和R10′中，X和Y都是一條鍵，Z是氫；在R9′中X是一條鍵；Y是-C(O)-；Z是(C1-C12)-脂族基團-，或(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-；其中Z中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中任意環(huán)可以任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；其中Z可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代。
9.根據權利要求8的化合物，其中Z是-O-(C1-C6)-脂族基團或-N(R′)2，其中與氮原子鍵合的兩個R′基團可以任選地構成3-至7-元飽和或部分不飽和的環(huán)系，其中至多3個環(huán)原子可以任選地被獨立選自N、NH、O、S、SO和SO2的雜原子代替，其中所述環(huán)系可以任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合，其中任意環(huán)具有至多3個獨立選自J的取代基。
10.根據權利要求8的化合物，其中Z是-N(R′)2，其中與氮原子鍵合的兩個R′基團可以任選地構成3-至7-元飽和或部分不飽和的環(huán)系，其中至多3個環(huán)原子可以任選地被獨立選自N、NH、O、S、SO和SO2的雜原子代替，其中所述環(huán)系可以任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合，其中任意環(huán)具有至多3個獨立選自J的取代基。
11.根據權利要求1的化合物，其中在R9和R10中，X和Y都是一條鍵，Z是氫；在每個R9′和R10′中，獨立地X是一條鍵；Y是一條鍵；Z是(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中Z中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中任意環(huán)可以任選地與(C6-C10)芳基、(C5-C10)雜芳基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C3-C10)雜環(huán)基稠合；其中Z可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代。
12.根據權利要求11的化合物，其中每個R9′和R10′中Z獨立地是(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，或[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-；其中Z中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中Z可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代。
13.根據權利要求12的化合物，其中每個R9′和R10′中Z獨立地是(C1-C6)-脂族基團-。
14.根據權利要求1的化合物，其中在R10和R10′中，X和Y都是一條鍵，Z是氫；在R9和R9′中X是一條鍵；Y是一條鍵；Z是(C1-C6)-脂族基團-，其中Z可以獨立地并且任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代。
15.根據權利要求1-14任意一項的化合物，其中W是 其中在W中，NR6R6選自-NH-(C1-C6脂族基團)、-NH-(C3-C6環(huán)烷基)、-NH-CH(CH3)-芳基或-NH-CH(CH3)-雜芳基，其中所述芳基或所述雜芳基任選地被至多3個鹵素取代。
16.根據權利要求15的化合物，其中在W中，NR6R6是 或
17.根據權利要求16的化合物，其中在W中，NR6R6是 或
18.根據權利要求17的化合物，其中在W中，NR6R6是 或
19.根據權利要求18的化合物，其中在W中，NR6R6是
20.根據權利要求1-19任意一項的化合物，其中R5′是氫，R5是 或
21.根據權利要求20的化合物，其中R5′是氫，R5是 或
22.根據權利要求1-21任意一項的化合物，其中R2、R4和R7各自獨立地是H、甲基、乙基或丙基。
23.根據權利要求22的化合物，其中R2、R4和R7各自是氫。
24.根據權利要求1-33任意一項的化合物，其中R3是 或
25.根據權利要求24的化合物，其中R3是 或
26.根據權利要求25的化合物，其中R3是 或
27.根據權利要求1-26任意一項的化合物，其中R1是 或
28.根據權利要求27的化合物，其中R1是 或
29.根據權利要求18的化合物，其中其中R1是異丙基或環(huán)己基。
30.根據權利要求1的化合物，其中 原子團是 或 其中R6、R6′、R7和R12是如權利要求1所定義的。
31.根據權利要求30的化合物，其中在 或 原子團中R6′和R7都是氫；R6是(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-，[(C3-C10)-環(huán)烷基或-環(huán)烯基]-(C1-C12)-脂族基團-，(C3-C10)-雜環(huán)基-，(C3-C10)-雜環(huán)基-(C1-C12)-脂族基團-，(C5-C10)-雜芳基-，或(C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂族基團-；其中R6中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中R6可以任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代；R12是如權利要求1所定義的。
32.根據權利要求31的化合物，其中R6是(C1-C12)-脂族基團-，(C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂族基團-，或(C3-C10)-環(huán)烷基-或-環(huán)烯基-；其中R6中至多3個脂族碳原子可以任選地被S、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-或-N(H)-以化學上穩(wěn)定的排列方式所代替；其中R6可以任選地被至多3個獨立選自J的取代基取代；R12是如權利要求1所定義的。
33.根據權利要求32的化合物，其中該原子團是
34.根據權利要求33的化合物，其中 原子團是 或
35.根據權利要求1-29任意一項的化合物，其中V是-C(O)-，R是一條鍵。
36.根據權利要求1-29任意一項的化合物，其中V是-C(O)-，R是一條鍵，T是(C3-C10)-雜環(huán)基-或(C5-C10)-雜芳基-，其中每個T任選地被至多3個J取代基取代。
37.根據權利要求36的化合物，其中T是(C5-C6)-雜環(huán)基-或(C5-C6)-雜芳基-，其中每個T任選地被至多3個J取代基取代。
38.根據權利要求37的化合物，其中T是 或 其中Z′獨立地是O、S、NR′或C(R′)2。
39.根據權利要求38的化合物，其中T是 或
40.根據權利要求1的化合物，其中該化合物是
41.藥物組合物，包含根據權利要求1-40任意一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或混合物，其含量對抑制絲氨酸蛋白酶而言是有效的；以及可接受的載體、助劑或賦形劑。
42.根據權利要求41的組合物，其中所述組合物被配制成對患者給藥的形式。
43.根據權利要求42的組合物，其中所述組合物包含另外的活性劑，選自免疫調節(jié)劑；抗病毒劑；第二種HCV蛋白酶抑制劑；HCV生活周期中另一種靶的抑制劑；和細胞色素P-450抑制劑；或其組合。
44.根據權利要求41的組合物，其中所述免疫調節(jié)劑是α-、β-或γ-干擾素或胸腺素；所述抗病毒劑是利巴韋林、金剛烷胺或替比夫定；所述HCV生活周期中另一種靶的抑制劑是HCV螺旋酶、聚合酶或金屬蛋白酶的抑制劑。
45.根據權利要求43的組合物，其中所述細胞色素P-450抑制劑是利托那韋。
46.抑制絲氨酸蛋白酶活性的方法，包含使所述絲氨酸蛋白酶與根據權利要求1-40任意一項的化合物接觸的步驟。
47.根據權利要求46的方法，其中所述蛋白酶是HCV NS3蛋白酶。
48.治療患者HCV感染的方法，包含對所述患者給予根據權利要求42的組合物的步驟。
49.根據權利要求48的方法，包含對所述患者給予另外活性劑的另外步驟，該藥物選自免疫調節(jié)劑；抗病毒劑；第二種HCV蛋白酶抑制劑；HCV生活周期中另一種靶的抑制劑；或其組合；其中所述另外的活性劑是作為所述根據權利要求42的組合物的一部分或者作為獨立的劑型而對所述患者給藥的。
50.根據權利要求49的方法，其中所述免疫調節(jié)劑是α-、β-或γ-干擾素或胸腺素；抗病毒劑是利巴韋林或金剛烷胺；HCV生活周期中另一種靶的抑制劑是HCV螺旋酶、聚合酶或金屬蛋白酶的抑制劑。
52.消除或減少HCV污染生物樣本或者醫(yī)療或實驗室器械的方法，包含使所述生物樣本或者醫(yī)療或實驗室器械與根據權利要求41的組合物接觸的步驟。
53.根據權利要求52的方法，其中所述樣本或器械選自血液、其它體液、生物組織、手術器械、手術服裝、實驗室儀器、實驗室服裝、血液或其它體液收集器具、血液或其它體液貯存材料。
54.根據權利要求53的方法，其中所述體液是血液。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物或其藥學上可接受的鹽或混合物，它們抑制絲氨酸蛋白酶活性，特別是丙型肝炎病毒NS3－NS4A蛋白酶的活性。因此，它們通過干擾丙型肝炎病毒的生活周期發(fā)揮作用，可用作抗病毒劑。本發(fā)明進一步涉及包含所述化合物的藥學上可接受的組合物，用于來自體內用途或者對患有HCV感染的患者給藥，和制備這些化合物的方法。本發(fā)明也涉及治療患者HCV感染的方法，該方法給予包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。
文檔編號C07D471/02GK1795188SQ200480014047
公開日2006年6月28日 申請日期2004年4月9日 優(yōu)先權日2003年4月11日
發(fā)明者L·J·法默, R·P·珀尼, G·R·比瑟蒂, K·P·威爾遜 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司