專利名稱：Cgrp受體拮抗劑的制作方法
背景技術(shù)：
CGRP(降鈣素基因相關(guān)肽)是一種天然存在的37個(gè)氨基酸的肽，其通過組織特異性可變加工降鈣素信使RNA產(chǎn)生，廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)。CGRP主要限于感覺傳入神經(jīng)元和中樞神經(jīng)元，介導(dǎo)血管舒張等生物學(xué)作用。CGRP分別在大鼠和人表達(dá)為α-和β-形式，其中1個(gè)或3個(gè)氨基酸不同。CGRP-α和CGRP-β的生物學(xué)特性相似。當(dāng)從細(xì)胞釋放時(shí)，CGRP通過結(jié)合到特異性細(xì)胞表面受體啟動(dòng)其生物學(xué)反應(yīng)，CGRP受體主要偶聯(lián)激活腺苷酸環(huán)化酶。已經(jīng)對(duì)若干組織和細(xì)胞(包括腦、心血管、內(nèi)皮和平滑肌組織及細(xì)胞)進(jìn)行了CGRP受體鑒定并作了藥理學(xué)評(píng)價(jià)。
CGRP是一種強(qiáng)效血管舒張物質(zhì)，其與腦血管病例如偏頭痛和叢集性頭痛的病理有關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛發(fā)作期間頸靜脈中CGRP水平升高(Goadsby et al.，Ann.Neurol.，1990，28，183-187)。CGRP激活顱內(nèi)血管平滑肌受體，導(dǎo)致血管舒張?jiān)鰪?qiáng)，這被認(rèn)為是偏頭痛發(fā)作期間頭痛的主要原因(Lance，Headache PathogenesisMonoamines，Neuropeptides，Purines and Nitric Oxide，Lippincott-RavenPublishers，1997，3-9)。腦膜中動(dòng)脈是硬腦膜的供應(yīng)動(dòng)脈，受三叉神經(jīng)節(jié)的感覺纖維(包含若干神經(jīng)肽，包括CGRP)神經(jīng)支配。刺激貓的三叉神經(jīng)節(jié)能引起CGRP水平升高，激活人的三叉神經(jīng)系統(tǒng)引起面部潮紅和頸外靜脈的CGRP水平升高(Goadsby et al.，Ann.Neurol.，1988，23，193-196)。電刺激大鼠的硬腦膜，腦膜中動(dòng)脈直徑增大，這種作用可以被預(yù)先給予一種肽CGRP拮抗劑CGRP(8-37)被阻滯(Williamson et al.，Cephalalgia，1997，17，525-531)。刺激大鼠三叉神經(jīng)節(jié)引起的面部血流增加，可以被CGRP(8-37)抑制(Escott et al.，Brain Res.1995，669，93-99)。電刺激狨猴的三叉神經(jīng)節(jié)引起的面部血流增加，可以通過非肽CGRP拮抗劑BIBN4096BS予以阻滯(Doodset al.，Br.J.Pharmacol.，2000，129，420-423)。因此，CGRP的血管作用可以通過CGRP拮抗劑減弱、阻止或逆轉(zhuǎn)。
CGRP介導(dǎo)的大鼠腦膜中動(dòng)脈血管舒張使三叉神經(jīng)尾核神經(jīng)敏感化(Williamson et al.，The CGRP FamilyCalcitonin Gene-RelatedPeptide(CGRP)，Amylin，and Adrenomedullin，Landes Bioscienee，2000，245-247)。相似地，偏頭痛期間的硬腦膜血管擴(kuò)張可敏化三叉神經(jīng)元。偏頭痛的某些相關(guān)癥狀(包括顱外疼痛和面部疼痛)可能是三叉神經(jīng)元敏感化的結(jié)果(Burstein et al.，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗劑可以減弱、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)敏感化作用。
本發(fā)明化合物能夠用作CGRP拮抗劑，可將它們作為治療涉及人和動(dòng)物(尤其是人)CGRP病癥的藥物。這樣的病癥包括偏頭痛和叢集性頭痛(Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2(9)，1261-1268；Edvinsson et al.，Cephalalgia，1994，14，320-327)；慢性緊張型頭痛(Ashina et al.，Neurology，2000，14，1335-1340)；疼痛(Yu et al.，Eur.J.Pharm.，1998，347，275-282)；慢性疼痛(Hulsebosch et al.，Pain，2000，86，163-175)；神經(jīng)性炎癥和炎癥性疼痛(Holzer，Neurosci.，1988，24，739-768；Delay-Goyet et al.，Acta Physiol.Scanda.1992，146，537-538；Salmon et al.，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)；眼痛(May et al.Cephalalgia，2002，22，195-196)、牙痛(Awawdeh et al.，Int.Endocrin.J.，2002，35，30-36)、非胰島素依賴性糖尿病(Molina etal.，Diabetes，1990，39，260-265)；血管病；炎癥(Zhang et al.，Pain，2001，89，265)、關(guān)節(jié)炎、支氣管超敏反應(yīng)、哮喘(Foster et al.，Ann.NYAcad.Sci.，1992，657，397-404；Schini et al.，Am.J.Physiol.，1994，267，H2483-H2490；Zheng et al.，J.Virol.，1993，67，5786-5791)；休克、膿毒病(Beer et al.，Crit.Care Med.，2002，30(8)，1794-1798)；阿片戒斷綜合癥(Salmon et al.，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)嗎啡耐受(Menard et al.，J.Neurosci.，1996，16(7)，2342-2351)；男女熱潮紅(Chen et al.，Lancet，1993，342，49；Spetz et al.，J.Urology，2001，166，1720-1723)；變應(yīng)性皮炎(Wallengren，Contact Dermatitis，2000，43(3)，137-143)；牛皮癬；腦炎、腦外傷、局部缺血、中風(fēng)、癲癇和神經(jīng)變性疾病(Rohrenbeck et al.，Neurobiol.of Disease 1999，6，15-34)；皮膚病(Geppetti和Holzer，Eds.，Neurogenic Inflammation，1996，CRC Press，Boca Raton，F(xiàn)L)、神經(jīng)性皮膚發(fā)紅、皮膚玫瑰紅和紅斑；耳鳴(Herzog et al.，J.Membrane Biology，2002，189(3)，225)；炎癥性腸病、腸易激綜合征(Hoffman et al.Scandinavian Journal ofGastroenterology，2002，37(4)414-422)和膀胱炎。尤其是急性或預(yù)防性治療頭痛，包括偏頭痛和叢集性頭痛。
本發(fā)明涉及用作CGRP受體配體的化合物，特別是CGRP受體拮抗劑、它們的制備方法、它們的治療用途、包含它們的藥用組合物以及利用它們進(jìn)行治療的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及以下結(jié)構(gòu)式I和II化合物
(其中變量R1、R2、R3、R4、R6、A、B、G、J、W、X和Y的定義見本文)，上述化合物用作CGRP受體拮抗劑，并用于治療或預(yù)防涉及CGRP的疾病，例如頭痛、偏頭痛和叢集性頭痛。本發(fā)明還涉及包含上述化合物的藥用組合物以及這些化合物和組合物在預(yù)防或治療涉及CGRP的疾病上的用途。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及CGRP拮抗劑，其包括以下結(jié)構(gòu)式I化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和各種非對(duì)映異構(gòu)體
其中A為化學(xué)鍵、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B為(C(R2)2)n；R1選自1)H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和，v)O(CO)R4，2)芳基或雜芳基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和，v)O(CO)R4；R2獨(dú)立選自1)H、C0-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，
s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和，v)O(CO)R4，2)芳基或雜芳基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4，或者，同一原子或相鄰原子上的任何2個(gè)獨(dú)立的R2可連接在一起形成選自以下的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和哌嗪基；R10和R11獨(dú)立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團(tuán)未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11可連接在一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，所述基團(tuán)未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代；R4獨(dú)立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團(tuán)未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代；W為O、NR4或C(R4)2；X為C或S；Y為O、(R4)2、NCN、NSO2CH3、NCONH2，或者當(dāng)X為S時(shí)，Y為O2；R6獨(dú)立選自H和a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，
g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；G-J選自N、N-C(R5)2、C＝C(R5)、C＝N；C(R5)、C(R5)-C(R5)2、C(R5)-C(R5)2-C(R5)2、C＝C(R5)-C(R5)2、C(R5)-C(R5)＝C(R5)、C(R5)-C(R5)2-N(R5)、C＝C(R5)-N(R5)、C(R5)-C(R5)＝N、C(R5)-N(R5)-C(R5)2、C＝N-C(R5)2、C(R5)-N＝C(R5)、C(R5)-N(R5)-N(R5)、C＝N-N(R5)、N-C(R5)2-C(R5)2、N-C(R5)＝C(R5)、N-C(R5)2-N(R5)、N-C(R5)＝N、N-N(R5)-C(R5)2和N-N＝C(R5)；R5獨(dú)立選自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、OR4、N(R4)2和CO2R4；R3獨(dú)立選自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；對(duì)于具有q個(gè)碳的取代基，p為0至2q+1；m為0、1或2；n為0或1；s為1、2或3。
本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案為結(jié)構(gòu)式I的CGRP拮抗劑，其包括以下結(jié)構(gòu)式Ia化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體 其中A為化學(xué)鍵、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B為(C(R2)2)n；n為0或1；R1、R2、R4、W、R3、R6和G-J同結(jié)構(gòu)式I的定義；Y為O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2。
本發(fā)明更進(jìn)一步的實(shí)施方案為結(jié)構(gòu)式I的CGRP拮抗劑，其中包括以下結(jié)構(gòu)式Ib化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體 其中A為化學(xué)鍵、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B為(C(R2)2)n；n為0或1；R1、R2、R4、W、R3、R6和G-J同結(jié)構(gòu)式I的定義。
本發(fā)明另外的實(shí)施方案為結(jié)構(gòu)式I的CGRP拮抗劑，其中包括以下結(jié)構(gòu)式Ic化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體 其中R1、R2、R4、W、R3、R6和G-J同結(jié)構(gòu)式I的定義。
本發(fā)明另外的實(shí)施方案為結(jié)構(gòu)式I的CGRP拮抗劑，其中包括以下結(jié)構(gòu)式Id化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體 其中A為C(R2)2、O、S(O)m或NR2；R1、R2、R4、W、R3、R6和G-J同結(jié)構(gòu)式I的定義。
本發(fā)明另外的實(shí)施方案為結(jié)構(gòu)式I的CGRP拮抗劑，其中包括以下結(jié)構(gòu)式Ie化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體
其中A為C(R2)2、O、S(O)m或NR2；R1、R2、R4、W、R3、R6和G-J同結(jié)構(gòu)式I的定義。
本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案為結(jié)構(gòu)式Ia-Ie的CGRP拮抗劑及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體，其中R1選自1)H、C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4，以及2)芳基或雜芳基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，
e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；R2選自1)H、C0-C6烷基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)S(O)mR4，l)CN，m)NR10R11，和n)O(CO)R4；
2)芳基或雜芳基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4，或者，同一原子或相鄰原子上的任何2個(gè)獨(dú)立的R2可連接在一起形成選自以下的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和哌嗪基；R10和R11獨(dú)立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團(tuán)未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11可連接在一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，所述基團(tuán)未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代；
R4獨(dú)立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團(tuán)未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代；W為O、NR4或C(R4)2；G-J選自N，因此當(dāng)G-J為此定義時(shí)形成以下結(jié)構(gòu) N-C(R5)2，因此當(dāng)G-J為此定義時(shí)形成以下結(jié)構(gòu) C＝C(R5)，因此當(dāng)G-J為此定義時(shí)形成以下結(jié)構(gòu) C＝N，因此當(dāng)G-J為此定義時(shí)形成以下結(jié)構(gòu)
C＝C(R5)-C(R5)2，因此當(dāng)G-J為此定義時(shí)形成以下結(jié)構(gòu) C(R5)-C(R5)＝C(R5)，因此當(dāng)G-J為此定義時(shí)形成以下結(jié)構(gòu) N-C(R5)2-C(R5)2，因此當(dāng)G-J為此定義時(shí)形成以下結(jié)構(gòu) 和N-C(R5)＝C(R5)，因此當(dāng)G-J為此定義時(shí)形成以下結(jié)構(gòu) R6獨(dú)立選自H和a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，
c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；R5獨(dú)立選自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、CN、OR4、N(R4)2和CO2R4；R3獨(dú)立選自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；對(duì)于具有q個(gè)碳的取代基，p為0至2q+1；m為0-2；s為1-3。
本發(fā)明更進(jìn)一步的實(shí)施方案為結(jié)構(gòu)式Ia-Ie的CGRP拮抗劑及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體，其中R1選自1)H、C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)苯基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，而且雜芳基選自
咪唑、異噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑；e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，而且雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、二氧雜環(huán)己烷、二氧戊環(huán)、嗎啉、氧雜環(huán)丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氫呋喃和四氫吡喃；f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；以及2)芳基或雜芳基，選自苯基、咪唑、異噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑，所述基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，
k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；R2選自1)H、C0-C6烷基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)苯基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，而且雜芳基選自苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、呲啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，而且雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、咪唑烷、咪唑啉、異噁唑啉、異噁唑烷、嗎啉、噁唑啉、噁唑烷、氧雜環(huán)丁烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯啉、四氫呋喃、四氫吡喃、噻唑啉和噻唑烷；f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；2)芳基或雜芳基，選自
苯基、苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑，所述基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；R10和R11獨(dú)立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團(tuán)未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11可連接在一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，所述基團(tuán)未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代；R4獨(dú)立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團(tuán)未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代；W為NR4或C(R4)2；G-J選自
N，因此當(dāng)G-J為此定義時(shí)形成以下結(jié)構(gòu) N-C(R5)2，因此當(dāng)G-J為此定義時(shí)形成以下結(jié)構(gòu) C＝C(R5)，因此當(dāng)G-J為此定義時(shí)形成以下結(jié)構(gòu) C＝N，因此當(dāng)G-J為此定義時(shí)形成以下結(jié)構(gòu)
C＝C(R5)-C(R5)2，因此當(dāng)G-J為此定義時(shí)形成以下結(jié)構(gòu) C(R5)-C(R5)＝C(R5)，因此當(dāng)G-J為此定義時(shí)形成以下結(jié)構(gòu) N-C(R5)2-C(R5)2，因此當(dāng)G-J為此定義時(shí)形成以下結(jié)構(gòu) 和N-C(R5)＝C(R5)，因此當(dāng)G-J為此定義時(shí)形成以下結(jié)構(gòu) R6獨(dú)立選自H和a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，
c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；R5獨(dú)立選自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、CN、OR4、N(R4)2和CO2R4；R3獨(dú)立選自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；對(duì)于具有q個(gè)碳的取代基，p為0至2q+1；m為0-2；s為1-3。
本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案包括CGRP拮抗劑，其包括結(jié)構(gòu)式II化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體 其中B、G、J、W、X、Y、R1、R2、R3、R4和R6同結(jié)構(gòu)式I的定義。
應(yīng)當(dāng)知道，一個(gè)或多個(gè)上述結(jié)構(gòu)或子結(jié)構(gòu)介紹具有相同命名的多個(gè)取代基時(shí)，每個(gè)這樣的取代基變量與各個(gè)類似命名的變量可以相同或不同。例如，結(jié)構(gòu)式I中R2出現(xiàn)了4次，結(jié)構(gòu)式I的各個(gè)R2可獨(dú)立為R2定義的任何子結(jié)構(gòu)。對(duì)某一特定結(jié)構(gòu)來說，本發(fā)明不限于每個(gè)R2必須相同的結(jié)構(gòu)和子結(jié)構(gòu)。對(duì)于結(jié)構(gòu)或子結(jié)構(gòu)中多次出現(xiàn)的任何變量同樣如此。
本發(fā)明化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此，本發(fā)明化合物可以消旋體和外消旋混合物、單一的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映體混合物和單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在。根據(jù)分子上各種取代基的性質(zhì)，可存在另外的不對(duì)稱中心。每個(gè)這樣的不對(duì)稱中心將獨(dú)立產(chǎn)生兩種旋光異構(gòu)體，所有可能的旋光異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體混合物以及純或部分純的化合物都屬于本發(fā)明范疇。本發(fā)明包括這些化合物的所有這樣的異構(gòu)體形式。
本文介紹的某些化合物包含烯烴雙鍵，除非另有說明，否則包括E和Z幾何異構(gòu)體。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，這些非對(duì)映異構(gòu)體的獨(dú)立合成或它們的色譜分離可通過適當(dāng)修改本文公開的方法完成。通過對(duì)結(jié)晶產(chǎn)物或結(jié)晶中間體(如有必要，用包含已知絕對(duì)構(gòu)型的不對(duì)稱中心試劑衍化獲得)進(jìn)行x-射線晶體學(xué)檢測(cè)可以測(cè)定它們的絕對(duì)立體化學(xué)。
如果需要，可以分離化合物的外消旋混合物以便分離單一對(duì)映異構(gòu)體。所述分離可以通過本領(lǐng)域公知的方法完成，例如使化合物的外消旋混合物與對(duì)映異構(gòu)體純化合物偶合形成非對(duì)映異構(gòu)混合物，然后通過標(biāo)準(zhǔn)方法(例如分步結(jié)晶或色譜法)分離單一非對(duì)映異構(gòu)體。通常使用對(duì)映異構(gòu)體純酸或堿的偶合反應(yīng)形成鹽。然后通過裂解所加入的手性殘基可以使非對(duì)映異構(gòu)衍生物轉(zhuǎn)化為純對(duì)映異構(gòu)體。化合物的外消旋混合物也可以通過本領(lǐng)域公知的色譜法利用手性固定相直接分離。
或者，化合物的任何對(duì)映異構(gòu)體可以用已知構(gòu)型的光學(xué)純起始原料或者試劑使用本領(lǐng)域公知的方法通過立體選擇合成獲得。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道，并非所有的R10和R11取代基都能夠形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。而且，即使那些能夠形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的取代基可以形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)或不形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)知道，本文使用的鹵基或鹵素包括氯、氟、溴和碘。
本文使用的“烷基”是指沒有雙鍵或三鍵的直鏈、支鏈和環(huán)狀結(jié)構(gòu)。因此，C1-6烷基的定義為具有1-6個(gè)碳的直鏈或支鏈排列的基團(tuán)，因此C1-6烷基具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。“環(huán)烷基”是指其中部分或全部形成三個(gè)以上原子的環(huán)狀烷基。C0或C0烷基指存在直接的共價(jià)鍵。
術(shù)語“烯基”是指具有指定數(shù)碳原子、至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)和它們的組合，其中氫可被另外的碳-碳雙鍵置換。例如，C2-6烯基包括乙烯基、丙烯基、1-甲基乙烯基、丁烯基等。
術(shù)語“炔基”是指具有指定數(shù)碳原子、至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)和它們的組合。因此，C2-6炔基的定義為具有2-6個(gè)碳的直鏈或支鏈排列的基團(tuán)，這樣C2-6炔基具體包括2-己炔基和2-戊炔基。
本文使用的“芳基”是指每個(gè)環(huán)至多7元、其中至少一個(gè)環(huán)為芳族的任何穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)。這樣的芳基實(shí)例包括苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基或聯(lián)苯基。
除非另有說明，否則本文使用的術(shù)語“雜環(huán)”表示飽和或不飽和的穩(wěn)定的5-至7-元雜單環(huán)系或穩(wěn)定的8-至11-元雜雙環(huán)系，其由碳原子和1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子組成，其中氮和硫雜原子可任選被氧化，氮雜原子可任選被季銨化，包括上文定義的任何雜環(huán)與苯環(huán)稠合的任何雙環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)可于產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子連接。這樣的雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、苯并二氫吡喃、二氫呋喃、二氫吡喃、二氧雜環(huán)己烷、二氧戊環(huán)、六氫吖庚因、咪唑烷、咪唑烷酮、咪唑啉、咪唑啉酮、二氫吲哚、異苯并二氫吡喃、異二氫吲哚、異噻唑啉、異噻唑烷、異噁唑啉、異噁唑烷、嗎啉、嗎啉酮、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、氧雜環(huán)丁烷、2-氧代六氫吖庚因、2-氧代哌嗪、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、奎寧環(huán)、四氫呋喃、四氫吡喃、硫嗎啉、噻唑啉、噻唑烷、硫代嗎啉和它們的N-氧化物。
除非另有說明，否則本文使用的術(shù)語“雜芳基”表示包含芳族環(huán)的穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)雜環(huán)系或穩(wěn)定的9-至10-元稠合雜雙環(huán)系，其中任何環(huán)可為飽和(例如哌啶基)、部分飽和或不飽和(例如吡啶基)，并且由碳原子和1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子組成，其中氮和硫雜原子可任選被氧化，氮雜原子可任選被季銨化，且包括上文定義的任何雜環(huán)與苯環(huán)稠合的任何雙環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)可于產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子連接。這樣的雜芳基的實(shí)例包括但不限于苯并咪唑、苯并異噻唑、苯并異噁唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噁唑、咔啉、肉啉、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、吲嗪、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑和它們的N-氧化物。
術(shù)語“烷氧基”，例如C1-C6烷氧基，是指包括1-6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀構(gòu)型的烷氧基。實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)己氧基等。
本文使用的短語“藥物學(xué)上可接受的”是指在醫(yī)學(xué)判斷范疇內(nèi)，適合與人和動(dòng)物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥而且具有合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比的化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型。
本文使用的“藥物學(xué)上可接受的鹽”是指母體化合物通過改性產(chǎn)生其酸鹽或堿鹽的衍生物。藥物學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于堿性殘基(例如胺)的無機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)的堿金屬鹽或有機(jī)鹽等。藥物學(xué)上可接受的鹽包括母體化合物與例如無毒的無機(jī)或有機(jī)酸形成的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽。例如，這樣的常規(guī)無毒鹽包括例如下列無機(jī)酸衍化的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及例如下列有機(jī)酸制備的鹽乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-醋酸基苯酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等。
在某些情況下，存在的某些變量的數(shù)目根據(jù)存在的碳原子數(shù)目而定。例如，變量“p”有時(shí)的定義如下“對(duì)于具有q個(gè)碳的取代基，p為0至2q+1，”。當(dāng)取代基為“(F)pC1-3烷基”時(shí)，這是指當(dāng)有1個(gè)碳時(shí)，那么就有2(1)+1＝3個(gè)氟。當(dāng)有2個(gè)碳時(shí)，那么就有2(2)+1＝5個(gè)氟，當(dāng)有3個(gè)碳時(shí)，那么就有2(3)+1＝7個(gè)氟。
當(dāng)本發(fā)明化合物為堿性時(shí)，鹽可用藥物學(xué)上可接受的無毒酸(包括無機(jī)酸和有機(jī)酸)制備。這樣的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、杏仁酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等。本發(fā)明的一個(gè)方面為下列酸的鹽檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸。應(yīng)當(dāng)知道，本文提及的結(jié)構(gòu)式I化合物還包括藥物學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明一個(gè)方面為實(shí)施例和本文公開的化合物的用途。本發(fā)明的具體化合物包括選自以下實(shí)施例的公開的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物可用于需要這種CGRP受體拮抗作用的患者(例如哺乳動(dòng)物)，該方法包括給予有效量的化合物。本發(fā)明涉及本文公開的作為CGRP受體拮抗劑的化合物的用途。除靈長(zhǎng)類(尤其是人)外，其它各種哺乳動(dòng)物也可根據(jù)本發(fā)明的方法進(jìn)行治療。
本發(fā)明再一個(gè)實(shí)施方案涉及治療、控制、改善或減輕患者CGRP受體疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)患者給予治療有效量的CGRP受體拮抗劑化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備在人和動(dòng)物體內(nèi)拮抗CGRP受體活性的藥物的方法，該方法包括使本發(fā)明化合物與藥用載體或稀釋劑混合。
本發(fā)明方法治療的主體通常是需要拮抗CGRP受體活性的哺乳動(dòng)物，例如人(男性或女性)。術(shù)語“治療有效量”是指研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生確定的活性化合物對(duì)組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人引起生物學(xué)或藥用反應(yīng)的劑量。本文使用的術(shù)語“治療”是指治療和預(yù)防或預(yù)防性治療上述病癥，尤其易患上述疾病或病癥的患者。
本文使用的術(shù)語“組合物”包括含特定量的特定成分的產(chǎn)品以及用特定量的特定成分直接或間接組合獲得的任何產(chǎn)品。這樣的術(shù)語用于藥用組合物是指包括含活性成分和組成載體的惰性成分的產(chǎn)品，以及直接或間接組合、絡(luò)合或聚集任何兩種或兩種以上成分獲得的任何產(chǎn)品，或者離解一種或多種成分獲得的任何產(chǎn)品，或者一種或多種成分進(jìn)行其它類型的反應(yīng)或相互作用獲得的任何產(chǎn)品。因此，本發(fā)明藥用組合物包括本發(fā)明化合物和藥物學(xué)上可接受的載體混合形成的任何組合物。“藥物學(xué)上可接受的”是指載體、稀釋劑或賦形劑不與制劑的其它成分沖突，并且對(duì)它們的接受者無害。
術(shù)語“給予”或者“使用”化合物應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的前體藥物。
本發(fā)明化合物用作CGRP受體活性拮抗劑的效用可通過本領(lǐng)域已知的方法證明。如下測(cè)定對(duì)125I-CGRP與受體結(jié)合和功能性拮抗CGRP受體的抑制作用天然受體結(jié)合測(cè)定在SK-N-MC細(xì)胞膜中進(jìn)行125I-CGRP與受體結(jié)合，實(shí)驗(yàn)方法參見(Edvinsson et al.(2001)Eur.J.Pharmacol.415，39-44)。簡(jiǎn)單地說將膜(25μg)在包含10pM125I-CGRP和拮抗劑的1ml結(jié)合緩沖液[10mM HEPES，pH 7.4，5mM MgCl2和0.2％牛血清蛋白(BSA)]中溫育。于室溫溫育3h后，經(jīng)GFB玻璃纖維濾板(Millipore)過濾終止測(cè)定，所述板已經(jīng)用0.5％聚乙烯亞胺阻滯3h。濾板經(jīng)冰冷的測(cè)定緩沖液洗滌3次，然后空氣干燥板。加入閃爍液(50μl)，用Topcount(Packard Instrument)計(jì)數(shù)放射性活性。用Prism進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，用Cheng-Prusoff方程式(Cheng & Prusoff(1973)BioChem.Pharmacol.22，3099-3108)測(cè)定Ki。
天然受體功能測(cè)定在添加10％胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸鈉、100單位/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的最低要求培養(yǎng)基(MEM)中于37℃、95％濕度和5％ CO2使SK-N-MC細(xì)胞生長(zhǎng)。為了cAMP測(cè)定，將細(xì)胞以5×105細(xì)胞/孔接種于96孔聚-D-賴氨酸包被的板(Becton-Dickinson)，培養(yǎng)約18h后測(cè)定。用磷酸鹽緩沖液(PBS，Sigma)洗滌細(xì)胞，然后與300μM異丁基甲基黃嘌呤在不含血清的MEM中于37℃預(yù)溫育30分鐘。加入拮抗劑，溫育細(xì)胞10分鐘，然后加入CGRP。再持續(xù)溫育15分鐘，然后用PBS洗滌細(xì)胞，根據(jù)制造商推薦的方案進(jìn)行cAMP測(cè)定。用100nMCGRP確定基礎(chǔ)的最大刺激。用Prism產(chǎn)生劑量反應(yīng)曲線。計(jì)算劑量比率(DR)并用于構(gòu)成完整的Schild plot曲線(Arunlakshana & Schild(1959)Br.J.Pharmacol.14，48-58)。
重組受體將人CRLR(Genbank注冊(cè)號(hào)L76380)以5’NheI和3’PmeI片段亞克隆到表達(dá)載體pIREShyg2(BD Biosciences Clontech)。將人RAMP1(Genbank注冊(cè)號(hào)AJ001014)以5’NheI和3’NotI片段亞克隆到表達(dá)載體pIRESpuro2(BD Biosciences Clontech)。將293細(xì)胞(人胚胎腎細(xì)胞；ATCC#CRL-1573)在含4.5g/L葡萄糖、1mM丙酮酸鈉和2mM谷氨酰胺的DMEM中培養(yǎng)，添加10％胎牛血清(FBS)、100單位/mL青霉素和100ug/ml鏈霉素，保持37℃和95％濕度。將細(xì)胞用含0.25％胰蛋白酶和0.1％ EDTA的HBSS處理傳代培養(yǎng)。通過10ug DNA和30ugLipofectamine 2000(Invitrogen)在75cm2培養(yǎng)瓶中共轉(zhuǎn)染穩(wěn)定細(xì)胞。將CRLR和RAMP1表達(dá)構(gòu)建物以等量共轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染24小時(shí)后，稀釋細(xì)胞，第二天加入選擇培養(yǎng)基(生長(zhǎng)培養(yǎng)基+300ug/ml潮霉素和1ug/ml嘌呤霉素)。利用FACS Vantage SE(Becton Dickinson)通過單細(xì)胞沉淀產(chǎn)生克隆細(xì)胞系。將生長(zhǎng)培養(yǎng)基調(diào)節(jié)至150ug/ml潮霉素和0.5ug/ml嘌呤霉素使細(xì)胞增殖。
重組受體結(jié)合測(cè)定將表達(dá)重組人CRLR/RAMP1的細(xì)胞用PBS洗滌，用包含50mM HEPES、1mM EDTA和完全蛋白酶抑制劑(Roche)的收集緩沖液收集。用實(shí)驗(yàn)室勻漿器破碎細(xì)胞懸浮液，以48,000g離心分離膜。將離心沉淀物重懸浮于加有250mM蔗糖的收集緩沖液，于-70℃貯藏。對(duì)于結(jié)合測(cè)定，將10ug膜在包含10pM125I-hCGRP(Amersham Biosciences)和拮抗劑的1ml結(jié)合緩沖液(10mMHEPES、pH 7.4、5mM MgCl2和0.2％BSA)中于室溫溫育3小時(shí)。經(jīng)96孔GFB玻璃纖維濾板(Millipore)過濾終止測(cè)定，所述板已經(jīng)用0.05％聚乙烯亞胺封閉。濾板經(jīng)冰冷的測(cè)定緩沖液(10mM HEPES、pH7.4)洗滌3次。加入閃爍液，用Topcount(Packard)對(duì)板進(jìn)行計(jì)數(shù)。測(cè)定非特異性結(jié)合，用非線性最小二乘法測(cè)定的表觀離解常數(shù)(Ki)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，將結(jié)合的CPM數(shù)據(jù)填入下面的等式Y(jié)obsd＝(Ymax-Ymin)(％Imax-％Imin/100)+Ymin+(Ymax-Ymin)(100-％Imax/100)1+([藥物]/Ki(1+[放射性標(biāo)記]/Kd)nH其中Y為觀察到的結(jié)合CPM、Ymax為總結(jié)合數(shù)量、Ymin為非特異性結(jié)合數(shù)量、(Ymax-Ymin)為特異性結(jié)合數(shù)量、％Imax為最大抑制百分率、％Imin為最小抑制百分率、放射標(biāo)記為探針、Kd為熱飽和實(shí)驗(yàn)測(cè)定的放射配體與受體的表觀離解常數(shù)。
重組受體功能測(cè)定將細(xì)胞以85,000細(xì)胞/孔接種于完全生長(zhǎng)培養(yǎng)基的96孔聚-D-賴氨酸包被的板(Corning)，培養(yǎng)約19h后測(cè)定。細(xì)胞經(jīng)PBS洗滌，然后與抑制劑在含L-谷氨酰胺和1g/L BSA的Cellgro完全不含血清/低蛋白培養(yǎng)基(Mediatech，Inc.)中于37℃和95％濕度溫育30分鐘。將異丁基甲基黃嘌呤以300μM濃度加入細(xì)胞，于37℃溫育30分鐘。將人α-CGRP以0.3nM濃度加入細(xì)胞，然后于37℃溫育5分鐘。α-CGRP刺激后，細(xì)胞經(jīng)PBS洗滌，根據(jù)制造商推薦的方案，用2步測(cè)定法進(jìn)行cAMP測(cè)定(cAMP SPA直接篩選測(cè)定系統(tǒng)；RPA 559；Amersham Biosciences)。繪制劑量反應(yīng)曲線，通過等式y(tǒng)＝((a-d)/(1+(x/c)b)+d定義的4種參數(shù)邏輯擬合測(cè)定IC50值，其中y＝反應(yīng)、x＝劑量、a＝最大反應(yīng)、d＝最小反應(yīng)、c＝轉(zhuǎn)折點(diǎn)、b＝斜率。
具體地說，下列實(shí)施例化合物用上述測(cè)定測(cè)得的CGRP受體拮抗劑的活性為Ki或IC50值一般小于約50μM，結(jié)果表明所述化合物具有CGRP受體拮抗劑活性。
本發(fā)明化合物可以用作CGRP拮抗劑，因此，可以用作人和動(dòng)物(尤其是人)的CGRP病癥的藥物。
本發(fā)明化合物可用于治療、預(yù)防、改善、控制或減輕一種或多種下列病癥或疾病頭痛；偏頭痛；叢集性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神經(jīng)性炎癥和炎癥性疼痛；神經(jīng)病性疼痛；眼痛；牙痛；糖尿??；非胰島素依賴性糖尿??；血管?。谎装Y；關(guān)節(jié)炎；支氣管超敏反應(yīng)、哮喘；休克；膿毒病；阿片戒斷綜合癥；嗎啡耐受；男性及女性熱潮紅；變應(yīng)性皮炎；牛皮癬；腦炎；腦外傷；癲癇；神經(jīng)變性疾??；皮膚??；神經(jīng)性皮膚發(fā)紅、皮膚玫瑰紅和紅斑；炎癥性腸病、腸易激綜合征、膀胱炎；以及其它通過拮抗CGRP受體而治療或預(yù)防的病癥。尤其重要的是急性或預(yù)防性治療頭痛，包括偏頭痛和叢集性頭痛。
本發(fā)明化合物可進(jìn)一步用于預(yù)防、治療、控制、改善或減輕本文所述疾病、紊亂和病癥的方法中。
本發(fā)明化合物還可聯(lián)合其它藥物用于預(yù)防、治療、控制、改善或減輕上述疾病、紊亂和病癥的方法中。
本發(fā)明化合物可以聯(lián)合一種或多種其它藥物應(yīng)用于治療、預(yù)防、控制、改善或減輕疾病或病癥，所述疾病或病癥對(duì)結(jié)構(gòu)式I化合物或其它藥物的治療是有效的，所述聯(lián)合藥物比使用任何一種單獨(dú)藥物更安全或更有效。這樣的其它藥物可以與結(jié)構(gòu)式I化合物通過一種路徑以其常規(guī)使用量同時(shí)或序貫給予。當(dāng)結(jié)構(gòu)式I化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選包含這樣的其它藥物和結(jié)構(gòu)式I化合物的單位劑型藥用組合物。然而，聯(lián)合治療還可包括結(jié)構(gòu)式I化合物和一種或多種其它藥物以各種重迭安排給藥的治療法。當(dāng)與一種或多種其它有效成分聯(lián)合使用時(shí)，還可考慮以低于各自單獨(dú)使用時(shí)的劑量使用本發(fā)明化合物和其它有效成分。因此，本發(fā)明藥用組合物除結(jié)構(gòu)式I化合物外，還包含一種或多種其它有效成分。
例如，本發(fā)明化合物可與下列藥物聯(lián)合使用抗炎癥或止痛藥物或者抗偏頭痛藥物，例如麥角胺或5-HT1激動(dòng)劑，特別是5-HT1B/1D激動(dòng)劑，例如舒馬曲坦、那拉曲普坦、佐米曲普坦、依來曲普坦、阿莫曲普坦、夫羅曲普坦、多尼曲普坦和利扎曲普坦；環(huán)氧合酶抑制劑，例如選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑，例如羅非考昔、艾托考昔、塞來考昔、伐地考昔或帕雷考昔；非甾族抗炎癥性藥物或抑制細(xì)胞因子的抗炎癥性藥物，例如阿斯匹林、布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、萘普生、消炎痛、舒林酸、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、氯諾昔康、酮咯酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、雙氯芬酸、噁丙嗪、阿扎丙宗、尼美舒利、萘丁美酮、替尼達(dá)普、依那西普、托美丁、苯基丁氮酮、羥基保泰松、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦或柳氮磺胺吡啶等；或甾族止痛劑。相似地，本發(fā)明化合物可以與例如下列疼痛緩解劑一起給予撲熱息痛、非那西汀、可待因、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、醋美沙朵、丁丙諾啡或嗎啡。
另外，本發(fā)明化合物可以與下列藥物聯(lián)合使用白介素抑制劑，例如白介素-1抑制劑；NK-1受體拮抗劑，例如阿瑞吡坦；NMDA拮抗劑；NR2B拮抗劑；緩激肽-1受體拮抗劑；腺苷A1受體激動(dòng)劑；鈉通道阻滯劑，例如拉莫三嗪；阿片激動(dòng)劑例如左醋美沙朵或醋美沙朵；脂氧合酶抑制劑，例如5-脂氧合酶抑制劑；α受體拮抗劑，例如吲哚拉明；α受體激動(dòng)劑；香草素受體拮抗劑；mGluR5激動(dòng)劑、拮抗劑或增效劑；GABA A受體調(diào)節(jié)劑，例如乙酰高?；撬徕}；煙堿拮抗劑或激動(dòng)劑包括煙堿；毒蕈鹼激動(dòng)劑或拮抗劑；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，例如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普侖或西肽普蘭；三環(huán)抗抑郁藥，例如阿米替林、多塞平、普羅替林、地昔帕明、曲米帕明或丙米嗪；白三烯拮抗劑，例如孟魯司特或扎魯司特；一氧化氮抑制劑或一氧化氮合成抑制劑。
同樣，本發(fā)明化合物可與例如下列麥角生物堿聯(lián)合使用麥角胺、麥角新堿、麥角新堿、甲基麥角新堿、甲麥角林、甲磺酸二氫麥角堿、二氫麥角胺、二氫麥角柯寧堿、二氫麥角克堿、二氫麥角異克堿、二氫-α-麥角異克堿、二氫-β-麥角異克堿、麥角毒、麥角柯寧堿、麥角克堿、麥角異克堿、α-麥角異克堿、β-麥角異克堿、麥角生堿、麥角甾烷、溴隱亭或美西麥角。
另外，本發(fā)明化合物可與下列藥物聯(lián)合使用β-腎上腺素能拮抗劑，例如噻嗎洛爾、普萘洛爾、阿替洛爾或納多洛爾等；MAO抑制劑，例如苯乙肼；鈣通道阻滯劑，例如氟桂利嗪、尼莫地平、洛美利嗪、維拉帕米、硝苯地平、普魯氯嗪或加巴噴??；精神抑制藥例如奧氮平和喹硫平；抗痙攣藥例如托吡酯、唑尼沙胺、托那博沙、卡那博沙或雙丙戊酸鈉；血管緊張素II拮抗劑，例如氯沙坦和坎地沙坦西酯；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，例如賴諾普利；或A型肉毒桿菌毒素。
本發(fā)明化合物可與下列藥物聯(lián)合使用增效劑，例如咖啡因、H2-拮抗劑、二甲基硅油、氫氧化鋁或氫氧化鎂；減充血?jiǎng)缑摿u腎上腺素、苯丙醇胺、假麻黃鹼、羥甲唑啉、腎上腺素、萘唑啉、賽洛唑啉、丙己君或左-脫氧-麻黃鹼；鎮(zhèn)咳劑，例如可待因、氫可酮、卡臘米芬、咳必清或右甲嗎南；利尿劑；胃腸蠕動(dòng)促進(jìn)劑，例如胃復(fù)安或多潘立酮，以及鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜抗組胺藥。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物聯(lián)合下列藥物使用抗偏頭痛藥，例如麥角胺；5-HT1激動(dòng)劑，特別是5-HT1B/1D激動(dòng)劑，尤其是舒馬曲坦、那拉曲普坦、佐米曲普坦、依來曲普坦、阿莫曲普坦、夫羅曲普坦、多尼曲普坦和利扎曲普坦；以及環(huán)氧合酶抑制劑，例如選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑，特別是羅非考昔、艾托考昔、塞來考昔、美洛昔康、伐地考昔或帕雷考昔。
上述聯(lián)合藥物不僅包括本發(fā)明化合物與一種其它有效化合物的聯(lián)合，而且包括本發(fā)明化合物與兩種以上其它有效化合物的聯(lián)合。同樣地，本發(fā)明化合物可以與其它藥物聯(lián)合使用，所述藥物用于預(yù)防、治療、控制、改善或減輕本發(fā)明化合物對(duì)其有效的疾病或病癥。這類其它藥物可與本發(fā)明化合物通過一種路徑以其常規(guī)量同時(shí)或序貫給予。當(dāng)本發(fā)明化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選包含除本發(fā)明化合物外的這樣的其它藥物的藥用組合物。因此，本發(fā)明藥用組合物含有本發(fā)明化合物和一種或多種其它有效成分。
本發(fā)明化合物與其它活性成分的化合物的重量比率可以變化，并且應(yīng)當(dāng)根據(jù)每種成分的有效劑量來確定。通常，應(yīng)當(dāng)使用每種成分的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明化合物與另一種藥物聯(lián)合時(shí)，本發(fā)明化合物與另一種藥物的重量比率通常為約1000∶1-1∶1000或約200∶1-1∶200。本發(fā)明化合物與其它有效成分的聯(lián)合藥物通常也屬于上述范圍，但均應(yīng)當(dāng)使用每種活性成分的有效劑量。
在這樣的聯(lián)合用藥中，本發(fā)明化合物和其它有效成分可單獨(dú)或一起給予。另外，可以首先給予一種藥物，然后通過相同或不同給藥途徑同時(shí)或序貫給予其它藥物。
本發(fā)明化合物可通過下列方式給予口服、腸胃外(例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入噴霧、鼻、陰道、直腸、舌下或局部給予，可單獨(dú)或一起配制適于各種給藥路徑的合適的劑量單位制劑，其包含常規(guī)無毒的藥物學(xué)上可接受的載體、輔助劑和賦形劑。本發(fā)明化合物除治療溫血?jiǎng)游锿?，還有效用于治療人。
對(duì)于給予本發(fā)明化合物的藥用組合物可以為常規(guī)的劑量單位形式并且可通過制藥領(lǐng)域公知的任何方法制備。所有方法都包括將活性成分與一種或多種輔助劑構(gòu)成的載體混合的步驟。通常如下制備藥用組合物使活性成分與相關(guān)液體載體或微細(xì)固體載體或二者充分混勻，然后，如有必要，將產(chǎn)品定形為所需的制劑。藥用組合物包含的有效化合物的劑量足以對(duì)疾病的病變或狀況產(chǎn)生所需效果。本文使用的術(shù)語“組合物”包括含特定量的特定成分的產(chǎn)品、以及特定量的特定成分直接或間接組合獲得的任何產(chǎn)品。
包含活性成分的藥用組合物可以為適于口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水混懸劑或油混懸劑、可分散粉劑或顆粒劑、乳劑、硬質(zhì)或軟質(zhì)膠囊劑、糖漿劑或酏劑?？诜褂玫慕M合物可以根據(jù)制備藥用組合物領(lǐng)域已知的任何方法制備，并且這樣的組合物可包含一種或多種選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)以提供美觀可口的藥用制劑。片劑包含活性成分和適于制備片劑的無毒的藥物學(xué)上可接受的賦形劑。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑(例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉)；造粒及崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣或者通過已知方法包衣，以便在胃腸道中延遲崩解和吸收，從而提供長(zhǎng)效持續(xù)作用。例如，可以使用延時(shí)物質(zhì)例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們還可通過美國(guó)專利4,256,108、4,166,452和4,265,874所述的方法包衣以形成控制釋放的滲透性治療片劑?？诜瑒┻€可配制為立即釋放片劑，例如快速熔化片劑或糯米紙囊劑、快速溶解片劑或快速溶解膜劑。
口服制劑還可為硬質(zhì)明膠膠囊劑，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或者為軟質(zhì)明膠膠囊劑，其中活性成分與水或油介質(zhì)(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
水性混懸劑包含活性物質(zhì)和適于制備水性混懸劑的賦形劑。這樣的賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯樹膠；分散劑或濕潤(rùn)劑可為天然磷脂(例如卵磷脂)或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七碳烯氧基十六醇)、氧化乙烯與脂肪酸和己糖醇衍化的部分酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、氧化乙烯與脂肪酸和己糖醇酐衍化的部分酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇酐一油酸酯)。水性混懸劑還可以包含一種或多種防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸正丙基酯)、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑以及一種或多種甜味劑(例如蔗糖或糖精)。
油性混懸劑可以如下配制將活性成分懸浮于植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)。油性混懸劑還可以包含增稠劑例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳?例如上述甜味劑)和調(diào)味劑以提供適口的口服制劑。這些組合物中可以加入抗氧劑(例如抗壞血酸)防腐。
適合通過加入水制備水性混懸劑的可分散散劑和粒劑通常包含活性成分以及分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑。合適的分散劑或潤(rùn)濕劑以及懸浮劑已在上文中示例說明。還可包含其它賦形劑例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明藥用組合物也可以為水包油乳劑形式。油相可以為植物油(例如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液體石蠟)或者這些物質(zhì)的混合物。合適的乳化劑可為天然樹膠(例如阿拉伯膠或黃芪膠)、天然磷脂(例如大豆、卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或部分酯(例如脫水山梨醇一油酸酯)以及所述部分酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯)。乳劑還可包含甜味劑和調(diào)味劑。
糖漿劑和酏劑可與甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)配制。這樣的制劑還可包含緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑。
藥用組合物可以為無菌注射水性或油性混懸劑。這種混懸劑可根據(jù)已知技術(shù)用上述適當(dāng)?shù)姆稚┗驖駶?rùn)劑和懸浮劑配制。無菌注射制劑還可為無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑的無菌注射溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶劑有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，通常將無菌的不易揮發(fā)油用作溶劑或懸浮介質(zhì)。因此，可以使用任何溫和不易揮發(fā)油，包括合成的單-或二脂酸甘油酯。另外，脂肪酸例如油酸常用于注射制劑。
本發(fā)明化合物還可以栓劑的形式用于直腸給藥。使藥物與合適的無刺激的賦形劑混合可以制備這些組合物，所述賦形劑在常溫下為固體而在直腸溫度下為液體，因此可在直腸中熔融釋放藥物。這樣的物質(zhì)有可可脂和聚乙二醇。
對(duì)于局部用藥，使用包含本發(fā)明化合物的乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或混懸劑等。同樣，局部給藥也可以使用透皮貼劑。
本發(fā)明藥用組合物和方法可進(jìn)一步包含通常用于治療上述病癥的本文提及的其它治療活性化合物。
在治療、預(yù)防、控制、改善或減輕需要拮抗CGRP受體活性的病癥方面，患者每天的合適劑量水平通常為約0.01-500mg/kg(體重)，其可以一次或多次給藥。合適的劑量水平可為約0.01-250mg/kg/天、約0.05-100mg/kg/天或約0.1-50mg/kg/天。在此范圍內(nèi)，劑量可以為0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg/天。對(duì)于口服給藥，組合物可以是包含1.0-1000mg活性成分的片劑形式，根據(jù)需要治療的患者的癥狀，調(diào)節(jié)劑量具體為1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg活性成分。可以按照每天1-4次的方案給予化合物，或者每天給予1-2次。
當(dāng)使用本發(fā)明化合物治療、預(yù)防、控制、改善或減輕頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛或其它疾病時(shí)，本發(fā)明化合物以每日劑量約0.1mg-100mg/kg(動(dòng)物體重)，以單一日劑量或分開劑量2-6次/天給藥，或者以持續(xù)釋放劑型形式用藥，這樣通?？色@得令人滿意的結(jié)果。對(duì)于大多數(shù)大型哺乳動(dòng)物，日總劑量為約1.0mg-1000mg或約1mg-50mg。對(duì)于70kg的成年人，日總劑量通常為約7mg-350mg。劑量方案可以調(diào)節(jié)以便達(dá)到最佳治療效果。
然而，應(yīng)當(dāng)知道，任何具體患者的具體劑量水平和頻率可以不同并且應(yīng)當(dāng)根據(jù)各種因素而定，包括使用的特定化合物的活性、代謝穩(wěn)定性和化合物作用時(shí)間長(zhǎng)短、年齡、體重、全面健康狀況、性別、飲食、給藥模式和給藥時(shí)間、排泄率、聯(lián)合用藥、具體病癥的嚴(yán)重程度和患者的既往治療情況。
下列流程和實(shí)施例舉例說明制備本發(fā)明化合物的幾種方法。根據(jù)本領(lǐng)域的已知方法或者本文方法制備起始原料。
根據(jù)下列流程和具體的實(shí)施例或它們的修改方案，使用易于得到的起始原料、試劑和常規(guī)合成步驟可以很容易地制備本發(fā)明化合物。在這些反應(yīng)中，也可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知但沒有詳細(xì)說明的變化性方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員參看下列流程可輕易理解并懂得制備本發(fā)明要求保護(hù)的化合物的常規(guī)方法。
如流程1-12所述，可以合成己內(nèi)酰胺苯并咪唑酮中間體通過例如結(jié)構(gòu)式III和結(jié)構(gòu)式IV的中間體制備最終化合物，每種中間體的合成見本文。
通常，如流程1所示，通過脲鍵可以偶合結(jié)構(gòu)式III和IV的中間體。胺中間體1可轉(zhuǎn)換為反應(yīng)性氨基甲酸酯，例如氨基甲酸對(duì)硝基苯基酯2，然后使其與胺如中間體3反應(yīng)獲得脲4。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它活化中間體可用于制備例如4等化合物。例如，胺1可以直接用合適的氨基甲酰氯酰化。
流程1 根據(jù)Takai et al.，Chem.Pharm.Bull.1985，33，1116-1128所述通用方法(流程2)，可以制備中間體3。使胺與光氣反應(yīng)可以形成氨基甲酰氯10。
流程2 合成通式15的4-哌啶基-1-苯并咪唑酮可以通過類似于Henning etal.，J.Med.Chem.，1987，30，814-819所述和其中引用的文獻(xiàn)的方法完成?；蛘?，鄰氨基苯甲酸衍生物(例如流程3的11)可以與酮(例如12)進(jìn)行還原性烷化，獲得單烷化產(chǎn)物13。Curtius重排伴隨的環(huán)閉合，獲得咪唑啉酮14。最后在標(biāo)準(zhǔn)條件下去保護(hù)獲得最終產(chǎn)物15。
流程3 使用相似的合成方案可以形成結(jié)構(gòu)式23相關(guān)的苯并二氮雜_酮。起始醇16市售可得或根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。醇16在標(biāo)準(zhǔn)條件下可轉(zhuǎn)換為鹵化物，例如使用三苯基膦和溴制備溴化物17。鹵化物被疊氮化物親核試劑置換，疊氮化物18在標(biāo)準(zhǔn)條件下還原獲得伯胺19。這種胺可與合適保護(hù)的4-哌啶酮還原性烷化，獲得化合物20。利用不同條件可以輕易還原硝基，然后與羰基二咪唑環(huán)化，獲得環(huán)狀脲22。然后去保護(hù)獲得胺23。
流程4 使衍生于2-氯喹啉和二異丙基氨基化鋰的陰離子與哌啶酮25反應(yīng)可以制備喹諾酮28(流程5)。用鹽酸水溶液脫去叔醇同時(shí)水解氯喹啉。通過催化氫化除去哌啶N-芐基保護(hù)基，還原前一步驟形成的烯烴，獲得胺28。
流程5 內(nèi)酰胺29(流程6)可以根據(jù)已知方法(J.Med.Chem.，1988，31，422-428)制備。溴化后用疊氮化鈉置換，在標(biāo)準(zhǔn)條件下氫化獲得胺32。保護(hù)伯胺以便用不同的親電體(例如烷基溴)選擇性烷化酰胺氮，然后在酸性條件下去保護(hù)伯胺，獲得通式35的化合物。
流程6 內(nèi)酰胺29可以根據(jù)已知方法(J.Med.Chem.，1988，31，422-428)制備(流程7)。使用氫化鈉為堿，使酰胺與不同的親電體(例如烷基溴)烷化。與五氯化磷和液體溴溴化，獲得相應(yīng)的溴化物，然后與疊氮化鈉反應(yīng)，最后在標(biāo)準(zhǔn)氫化條件下還原，獲得通式39的胺化合物。
流程7 或者，己內(nèi)酰胺可以根據(jù)流程8所示的烯烴置換(metathesis)方法獲得。使2，4-二甲氧基芐胺鹽酸鹽與2，3-二溴丙烯在弱堿性條件下烷化，獲得胺41。用市售的D-烯丙基甘氨酸根據(jù)已知方法(J.Chem.Soc.，1962，3963-3968)用一個(gè)步驟制備的(2R)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}戊-4-烯酸42可以在不同條件下與胺41偶合，獲得酰胺43。用溴乙烯進(jìn)行不同的過渡金屬元素催化的交叉偶合，例如用苯基硼酸和碳酸鈉進(jìn)行鈀介導(dǎo)的芳基化，獲得苯乙烯衍生物44。在二氯甲烷中存在第二代Grubbs釕催化劑條件下適度加熱，進(jìn)行環(huán)閉合易位置換(metathesis)，獲得內(nèi)酰胺45。除去二甲氧基芐基，然后氫化并原位保護(hù)伯胺，獲得相應(yīng)的飽和內(nèi)酰胺47。用不同的親電體(例如烷基溴)選擇性烷化酰胺氮后，在酸性條件下去保護(hù)，獲得通式49的化合物。
流程8 可以根據(jù)流程9制備氧氮雜環(huán)庚烷酮。使不同的伯胺在異丙醇溶劑中反應(yīng)可以打開(S)-(-)-氧化苯乙烯(或取代的衍生物)，獲得相應(yīng)的氨基醇51。進(jìn)行選擇性N-保護(hù)，通過三氟化硼醚合物催化環(huán)乙亞胺打開53(根據(jù)已知方法制備J.Chem.Soc.，Perkins Trans.1，1994，7，807-816)，獲得醚54。水解甲酯，選擇性胺去保護(hù)，然后用二苯氧基磷酰疊氮形成酰胺鍵獲得56，其在標(biāo)準(zhǔn)氫化條件下獲得胺57。
流程9 母體己內(nèi)酰胺的二氮雜環(huán)庚酮類似物如下面的流程10所示制備。Michael加成鹽酸3-氨基丙酸乙酯為反式-β-硝基苯乙烯(或取代的衍生物)，然后立即用酸性鋅懸浮液還原硝基獲得二胺59?？梢杂貌煌娜┖腿阴Ｑ趸饸浠c進(jìn)行選擇性還原烷化伯胺。酯水解后環(huán)閉合獲得二氮雜環(huán)庚酮61。胺保護(hù)后，通過烯醇型產(chǎn)生用二異丙基氨基化鋰進(jìn)行溴化，然后用液體溴于低溫淬滅。用疊氮化鈉置換溴，然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下氫化，獲得通式65的胺。
流程10 市售的內(nèi)酰胺66可以與不同的親電體(例如烷基溴)選擇性烷化獲得酰胺67。在酸性條件下除去保護(hù)基獲得通式68的胺。
流程11 烷基取代的己內(nèi)酰胺69可以與苯甲醛在硫酸鎂存在下縮合形成亞胺。用二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰去保護(hù)，然后用親電體(例如烷基溴)淬滅，酸催化亞胺水解，獲得通式71的取代的己內(nèi)酰胺。
流程12 在某些情況下，最終產(chǎn)物可進(jìn)一步修飾，例如操作取代基。這些操作可包括但不限于還原、氧化、烷化、酰化和水解反應(yīng)，它們是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。
在某些情況下，進(jìn)行前述反應(yīng)流程的順序可以變化以利于反應(yīng)或避免不需要的反應(yīng)產(chǎn)物。提供下列實(shí)施例以便更充分理解本發(fā)明。這些實(shí)施例僅作舉例說明，不應(yīng)理解為在以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例中間體1 3-(4-哌啶基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮鹽酸鹽根據(jù)H.Takai et al.，Chem.Pharm.Bulletin 1985，33(3)1116-1128介紹的方法制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.79(br s，1H)，8.58(brs，1H)，7.13(t，J＝8Hz，2H)，6.88(t，J＝8Hz，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，4.37(tt，J＝12，4Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.00(q，J＝11Hz，2H)，2.06(dq，J＝4，12Hz，2H)，1.73(d，J＝12Hz，2H)。
中間體2 3-(1-氯羰基-4-哌啶基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮將中間體1(493mg，1.84mmol)懸浮于飽和碳酸鈉(10mL)，用二氯甲烷(3×40mL)萃取。有機(jī)相經(jīng)飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鈉干燥。將因此獲得的游離堿(422mg，1.82mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入二異丙基乙胺(0.32mL，1.82mmol)，氬氣氛下將溶液冷卻至0℃。10分鐘內(nèi)緩慢加入20％光氣的甲苯溶液(4.8mL，9.1mmol)。讓反應(yīng)升至室溫，攪拌2.5h。真空除去溶劑和過量試劑，所得白色固體在二氯甲烷和半飽和的氯化鈉溶液之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)相。獲得白色固體標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.19(t，J＝8Hz，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，6.97(t，J＝8Hz，1H)，6.86(br s，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，4.70(pentet，J＝2Hz，1H)，4.48(t，J＝2Hz，2H)，3.20(m，1H)，3.00(m，1H)，1.83(s，4H)。
中間體3 4-氯-1-哌啶-4-基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮步驟A2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]氨基}-6-氯苯甲酸將三乙酰氧基硼氫化鈉(3.09g，14.6mmol)于室溫加入2-氨基-6-氯苯甲酸(1.00g，5.83mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(2.32g，11.7mmol)溶于二氯乙烷(20mL)的溶液。5h后，反應(yīng)經(jīng)飽和氯化銨水溶液淬滅。分離混合物，用乙酸乙酯(3×)萃取。硫酸鈉干燥后，過濾溶液，蒸發(fā)獲得粗產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)色譜法(硅膠，0-15％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)提純，獲得含一些酮起始原料的標(biāo)題化合物(3.60g)。MS335.1(M+1)。
步驟B4-(4-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將二苯氧基磷酰疊氮(1.71g，6.20mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.80g，6.20mmol)于室溫加入步驟A的部分原料(2.00g，＜5.64mmol)溶于甲苯(20mL)的溶液。30分鐘后，加熱溶液至80℃。2h后，真空蒸發(fā)甲苯，殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法(硅膠，0-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)提純，獲得標(biāo)題化合物(2.17g)。MS 374.1(M+Na)。
步驟C4-氯-1-哌啶-4-基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮將步驟B的4-(4-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.17g，＜6.17mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，于室溫加入三氟乙酸(5mL)。5h后，再加入三氟乙酸(5mL)，攪拌反應(yīng)物過夜。向該溶液加入2.0M氨的甲醇溶液，過濾混合物，真空除去揮發(fā)物。粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法(硅膠，包含1％NH3的1-25％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)提純，獲得標(biāo)題化合物(1.12g)。MS 352.2(M+1)。
中間體4 3-(4-哌啶基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，3-苯并二吖庚因-2-酮鹽酸鹽步驟A2-(2-溴乙基)硝基苯將三苯基膦(39.2g，0.150mol)和四溴化碳(49.5g，0.150mol)于0℃依次加入2-(2-羥基乙基)-硝基苯(25.0g，0.150mol)溶于二氯甲烷(400mL)的溶液。攪拌反應(yīng)物過夜，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)。二氯甲烷相經(jīng)飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)乙酸乙酯處理，過濾除去沉淀的三苯基氧化膦。經(jīng)快速色譜法(硅膠，0-10％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)進(jìn)一步提純，獲得標(biāo)題化合物(27.9g)。
步驟B2-(2-疊氮基乙基)硝基苯將含疊氮化鈉(22.8，0.351mol)的水(60mL)溶液加入2-(2-溴乙基)-硝基苯(27.9g，0.121mol)的乙腈溶液(120mL)。回流反應(yīng)物4h，冷卻，在二氯甲烷和水之間分配。有機(jī)相經(jīng)飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥。獲得油狀標(biāo)題化合物(22.8g)。
步驟C2-(2-氨基乙基)硝基苯將三苯基膦(31.1g，0.118mol)和碳酸鈣(50mg，0.5mmol)加入2-(2-疊氮基乙基)硝基苯(22.8g，0.118mol)溶于苯(500mL)的溶液。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物直到完成。真空除去溶劑，殘余物經(jīng)乙酸(100mL)和48％溴化氫(100mL)于100℃處理1h。冷卻反應(yīng)物后濃縮。加入水，溶液經(jīng)二氯甲烷萃取。加入5％氫氧化鈉水溶液堿化水層，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，獲得油狀標(biāo)題化合物(8.0g)。MS 167(M+1)。
步驟D4-{[2-(2-硝基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯向2-(2-氨基乙基)硝基苯(8.00g，48.1mmol)和1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(9.59g，48.1mmol)溶于甲醇(100mL)的溶液加入乙酸使pH值為5。加入氰基硼氫化鈉(4.53g，72.2mmol)，攪拌反應(yīng)物3h。真空除去甲醇，殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機(jī)相經(jīng)飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鈉干燥。獲得油狀標(biāo)題化合物(19.27g)。MS 350(M+1)。
步驟E4-{[2-(2-氨基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯將4-{[2-(2-硝基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯和10％碳載鈀(1.9g)于1個(gè)大氣壓的氫氣氛下在乙醇(250mL)中攪拌過夜。過濾溶液中的催化劑，真空除去溶劑，獲得標(biāo)題化合物(17.2g)。MS320(M+1)
步驟F3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，3-苯并二吖庚因-2-酮將羰基二咪唑(8.73g，53.8mmol)加入4-{[2-(2-氨基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(17.2g，53.8mmol)溶于二甲基甲酰胺(200mL)的溶液，于室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)物經(jīng)乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和鹽水溶液萃取。粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法(硅膠，0-30％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脫)提純。獲得深色固體狀標(biāo)題化合物(4.8g)。
步驟G3-(4-哌啶基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，3-苯并二吖庚因-2-酮鹽酸鹽將3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，3-苯并二吖庚因-2-酮(4.80g，13.9mmol)溶于乙酸乙酯(300mL)的溶液于0℃用氯化氫氣體飽和。讓反應(yīng)物升至室溫，攪拌過夜。過濾固體，用乙酸乙酯洗滌。濃縮乙酸乙酯濾液獲得第二批產(chǎn)物。獲得固體標(biāo)題化合物(2.94g)。MS 246(M+1)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.10(m，2H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，6.91(t，J＝8Hz，1H)，4.35(tt，J＝10，1Hz，1H)，3.52(m，4H)，3.12(t，J＝12Hz，2H)，3.05(m，2H)，2.07(qd，J＝12，4Hz，2H)，1.99(m，2H)。
中間體5 3-(4-哌啶基)喹啉-2-(1H)-酮步驟A3-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)-2-氯喹啉將正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，38.2mL，61.1mmol)于-78℃、氬氣氛下加入二異丙基胺(8.6mL，61.1mmol)溶于四氫呋喃(140mL)的溶液。1h后，經(jīng)注射管加入2-氯喹啉(10.00g，61.1mol)溶于四氫呋喃(30mL)的溶液。1h后，加入1-芐基-4-哌啶酮溶液(11.3mL，61.1mmol)，再于-78℃攪拌反應(yīng)物40分鐘，然后升至室溫。冷卻反應(yīng)物至-20℃，用水淬滅。反應(yīng)溶液經(jīng)乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥。色譜提純(硅膠，0-10％{5％氫氧化銨/甲醇}/二氯甲烷梯度洗脫)獲得標(biāo)題化合物(11.3g)。MS 353(M+1)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.72(dt，J＝1，10Hz，1H)，7.57(dt，J＝1，8Hz，1H)，7.39-7.26(m，5H)，3.61(s，2H)，2.85(d，J＝11Hz，2H)，2.59(t，J＝12Hz，2H)，2.48(dt，J＝4，13Hz，2H)，2.13(d，J＝12Hz，2H)。
步驟B3-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)喹啉-2-(1H)-酮將3-(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)-2-氯喹啉(11.0g，31.1mmol)在6N鹽酸中回流8h。冷卻溶液后加入水(100mL)。收集沉淀的固體，干燥，獲得7.9g標(biāo)題化合物。MS 317(M+1)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.97(s，1H)，7.70(d，J＝7Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.55(m，4H)，7.35(d，J＝9Hz，1H)，7.27(t，J＝8Hz，1H)，6.50(m，1H)，4.49(ABq，J＝13Hz，Δv＝16Hz，2H)，3.92(m，2H)，3.76(dt，J＝12，4Hz，1H)，3.40(m，1H)，2.96(m，2H)。
步驟C3-(4-哌啶基)喹啉-2-(1H)-酮將3-(1-芐基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)喹啉-2-(1H)-酮(4.00g，12.6mmol)溶于甲醇(500mL)的溶液用氬脫氣，加入10％碳載鈀(1.2g)。反應(yīng)物于1atm氫氣氛下放置，加熱至50℃ 5.5h。冷卻反應(yīng)物后經(jīng)賽力特硅藻土過濾。濃縮獲得2.7g標(biāo)題化合物。MS 229(M+1)。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.80(s，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.51(t，J＝8Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.25(t，J＝8Hz，1H)，3.52(t，J＝12Hz，2H)，3.17(dt，J＝3，13Hz，2H)，3.15(m，與δ3.17峰重迭，1H)，2.18(d，J＝14Hz，2H)，1.91(dq，J＝3，12Hz，2H)。
中間體6 (3R，7R)-3-氨基-1-(環(huán)丙基甲基)-7-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮步驟A3-溴-7-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮將五氯化磷(4.95g，23.8mmol)于0℃加入7-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(4.50g，23.8mmol)溶于二氯甲烷(75mL)的溶液。1h后，依次加入碘(0.060g，0.24mmol)和溴(1.22mL，23.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，讓混合物升至室溫。1.5h后，用亞硫酸鈉水溶液淬滅反應(yīng)?；旌衔锝?jīng)二氯甲烷(3×)萃取，合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(10％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)提純，獲得標(biāo)題化合物(4.91g)。MS 268(M+1)。
步驟B(3R，7R)-3-疊氮基-7-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮將疊氮化鈉(8.73g，134mmol)加入3-溴-7-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液，加熱混合物至60℃。2h后，讓反應(yīng)物冷卻至室溫，濃縮后用水稀釋。混合物經(jīng)乙酸乙酯萃取，有機(jī)層經(jīng)水(3×)和飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(30％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)提純，獲得外消旋順式和反式化合物。用ChiralpakAD柱分離順式對(duì)映異構(gòu)體，經(jīng)100％甲醇洗脫，獲得標(biāo)題化合物(1.09g)。MS 231(M+1)。
步驟C(3R，7R)-2-氧代-7-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯將10％碳載鈀(0.90g)加入(3R，7R)-3-疊氮基-7-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(0.89g，3.87mmol)的乙醇(10mL)溶液。抽空反應(yīng)容器，充入氮(3×)，然后充入氫(1atm)。18h后，過濾混合物后濃縮。將三乙胺(0.61mL，4.41mmol)加入粗制的胺和二碳酸二叔丁酯(0.96g，4.41mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。1h后，濃縮混合物。經(jīng)硅膠色譜法(100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇)提純，獲得標(biāo)題化合物(0.79g)。
步驟D(3R，7R)-1-(環(huán)丙基甲基)-2-氧代-7-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯將氫化鈉(60％礦物油分散液；14.4mg，0.36mmol)于0℃加入(3R，7R)-2-氧代-7-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.33mmol)和環(huán)丙基甲基溴(0.08mL，0.82mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，讓混合物升至室溫。6h后，用水淬滅反應(yīng)，混合物經(jīng)乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)水(3×)、飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(10％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)提純，獲得標(biāo)題化合物(82mg)。MS 359(M+1)。
步驟E(3R，7R)-3-氨基-1-(環(huán)丙基甲基)-7-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮將三氟乙酸(2.5mL)加入(3R，7R)-1-(環(huán)丙基甲基)-2-氧代-7-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.23mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。1h后，濃縮混合物，加入飽和碳酸氫鈉水溶液?；旌衔锝?jīng)二氯甲烷(2×)萃取，合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后濃縮，獲得標(biāo)題化合物(53mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40-7.37(m，2H)，7.34-7.31(m，3H)，4.97(dd，J＝9.3，3.7Hz，1H)，4.05(dd，J＝9.8，4.2Hz，1H)，3.24(dd，J＝14.4，7.1Hz，1H)，2.69(dd，J＝14.2，7.1Hz，1H)，2.16-2.10(m，2H)，2.03-1.97(m，1H)，1.92-1.85(m，2H)，1.65-1.56(m，1H)，0.69-0.63(m，1H)，0.34-0.23(m，2H)，0.09-0.04(m，1H)，-0.10--0.15(m，1H)。
中間體7 (3R，6S)-3-氨基-1-(環(huán)丙基甲基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮步驟A1-(環(huán)丙基甲基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮將氫化鈉(60％礦物油分散液；0.793g，19.8mmol)于0℃加入6-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(2.50g，13.2mmol)和環(huán)丙基甲基溴(1.92mL，19.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液，然后讓混合物升至室溫。18h后，用水淬滅混合物，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)水(3×)和飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(1％甲醇/二氯甲烷→5％甲醇/二氯甲烷)提純，獲得標(biāo)題化合物(2.33g)。MS244(M+1)。
步驟B(3R，6S)-3-氨基-1-(環(huán)丙基甲基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮將五氯化磷(1.99g，9.57mmol)于0℃加入1-(環(huán)丙基甲基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(2.33g，9.57mmol)的二氯甲烷(55mL)溶液。1h后，依次加入碘(0.024g，0.096mmol)和溴(0.49mL，9.57mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，讓混合物升至室溫。18h后，用亞硫酸鈉水溶液淬滅反應(yīng)?；旌衔锝?jīng)二氯甲烷(3×)萃取，合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。將疊氮化鈉(5.60g，86.2mmol)加入粗制的溴化物的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液，加熱混合物至50℃。4h后，讓反應(yīng)物冷卻至室溫，濃縮后用水稀釋。混合物經(jīng)乙酸乙酯萃取，水(3×)和飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。將10％碳載鈀(0.50g)加入粗制的疊氮化物的乙醇(50mL)溶液。抽空反應(yīng)容器，充入氮(3×)，然后充入氫(1atm)。18h后，過濾混合物后濃縮。經(jīng)硅膠色譜法[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/(10％氫氧化銨/甲醇)]提純，獲得外消旋胺。順式和反式對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)Chiralcel OD柱分離，用5％2-丙醇/90％(己烷+0.1％二乙胺)/5％甲醇洗脫，獲得標(biāo)題化合物(247mg)。MS 259(N+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34(t，J＝7.6Hz，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.17(d，J＝7.6Hz，2H)，3.86-3.81(m，2H)，3.62(dd，J＝13.9，6.8Hz，1H)，3.32(d，J＝11.1Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.9，7.3Hz，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.14-2.12(m，1H)，2.02-1.97(m，2H)，1.77-1.67(m，1H)，1.03-0.99(m，1H)，0.55-0.49(m，2H)，0.28-0.25(m，2H)。
中間體8 (3R，6S)-3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮步驟A2-溴-N-(2，4-二甲氧基芐基)丙-2-烯-1-胺將三乙胺(16.0mL，114mmol)加入2，4-二甲氧基芐胺鹽酸鹽(11.1g，54.5mmol)和2，3-二溴丙烯(10.9g，54.5mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液。18h后，加入水，混合物經(jīng)二氯甲烷(3×)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。經(jīng)硅膠色譜法[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％(10％氫氧化銨/甲醇)]提純，獲得標(biāo)題化合物(7.85g)。
步驟B(1R)-1-{[(2-溴丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基芐基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯將1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(55mg，0.285mmol)加入2-溴-N-(2，4-二甲氧基芐基)丙-2-烯-1-胺(73mg，0.256mmol)和(2R)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}戊-4-烯酸(71mg，0.285mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。18h后，濃縮混合物。經(jīng)硅膠色譜法(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)提純，獲得標(biāo)題化合物(77mg)。MS517(M+1)。
步驟C(1R)-1-{[(2，4-二甲氧基芐基)(2-苯基丙-2-烯基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯將四(三苯基膦)鈀(O)(1.11g，0.962mmol)加入(1R)-1-{[(2-溴丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基芐基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯(2.49g，4.81mmol)、苯基硼酸(0.65g，5.29mmol)和碳酸鈉(2M/水；4.81mL，9.63mmol)溶于四氫呋喃(54mL)和水(20mL)的溶液，加熱混合物至60℃。1h后，讓混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷(3×)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)提純，獲得標(biāo)題化合物(2.02g)。MS 515(M+1)。
步驟D(3R)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-6-苯基-2，3，4，7-四氫-1H-吖庚因-3-基氨基甲酸芐酯將[1，3-二-(2，4，6-三甲基苯基-2-咪唑烷基(imidazolidinylidene))二氯(苯基亞甲基)-(三環(huán)己基膦)釕](第二代Grubbs催化劑)(0.68g，0.79mmol)加入(1R)-1-{[(2，4-二甲氧基芐基)(2-苯基丙-2-烯基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯(2.02g，3.93mmol)的二氯甲烷(395mL)溶液，加熱至40℃。40h后，讓混合物冷卻至室溫，濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)提純，獲得標(biāo)題化合物(1.00g)。MS 487(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.39-7.31(m，5H)，7.26-7.19(m，3H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99(d，J＝7.1Hz，2H)，6.41(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.22(d，J＝6.4Hz，1H)，5.77-5.76(m，1H)，5.16-5.09(m，3H)，4.82(d，J＝14.7Hz，1H)，4.65(dd，J＝17.6，2.7Hz，1H)，4.54(d，J＝14.4Hz，1H)，3.93(d，J＝17.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.64(s，3H)，2.91-2.86(m，1H)，2.42-2.36(m，1H)。
步驟E(3R)-2-氧代-6-苯基-2，3，4，7-四氫-1H-吖庚因-3-基氨基甲酸芐酯將L-甲硫氨酸(2.56g，17.2mmol)的三氟乙酸(15mL)溶液加入(3R)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-6-苯基-2，3，4，7-四氫-1H-吖庚因-3-基氨基甲酸芐酯(0.84g，1.72mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。18h后，濃縮混合物，加入水?；旌衔锝?jīng)乙酸乙酯萃取，依次用水(2×)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×)、飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(5％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)提純，獲得標(biāo)題化合物(0.44g)。MS 337(M+1)。
步驟F(3R，6S)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯將10％碳載鈀(75mg)加入(3R)-2-氧代-6-苯基-2，3，4，7-四氫-1H-吖庚因-3-基氨基甲酸芐酯(596mg，1.77mmol)和二碳酸二叔丁酯(773mg，3.54mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液。抽空反應(yīng)容器，充入氮(3×)，然后充入氫(1atm)。2h后，過濾混合物后濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(30％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)提純，獲得標(biāo)題化合物(289mg)。
步驟G(3R，6S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯將氫化鈉(60％礦物油分散液；6.2mg，0.158mmol)于0℃加入(3R，6R)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.131mmol)和2-溴乙基甲醚(0.013mL，0.138mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。然后讓混合物升至室溫。4h后，用水淬滅反應(yīng)，混合物經(jīng)乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)水(3×)、飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)提純，獲得標(biāo)題化合物(41mg)。MS 363(M+1)。
步驟H將(3R，6S)-3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮將三氟乙酸(2.5mL)加入(3R，6S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(41mg，0.113mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。1h后，濃縮溶液。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經(jīng)二氯甲烷(3×)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。MS 263(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.32(t，J＝7.3Hz，2H)，7.25-7.22(m，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，2H)，3.83-3.76(m，3H)，3.56-3.49(m，3H)，3.35(s，3H)，3.34-3.30(m，1H)，2.77-2.72(m，1H)，2.13-2.10(m，1H)，2.03-1.94(m，2H)，1.74-1.68(m，1H)。
中間體9 (2S，6R)-6-氨基-4-(環(huán)丙基甲基)-2-苯基-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-5-酮步驟A環(huán)丙基甲基[(2S)-2-羥基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯將(S)-氧化苯乙烯(4.83g，40.3mmol)和環(huán)丙烷甲胺(4.00g，56.4mmol)溶于異丙醇(100mL)，加熱至回流。8h后，讓反應(yīng)物冷卻至室溫后濃縮。將三乙胺(5.61mL，40.3mmol)加入粗制的胺和二碳酸二叔丁酯(8.78g，40.3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。18h后，加入水，混合物經(jīng)乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(5％乙酸乙酯/己烷→20％乙酸乙酯/己烷)提純，獲得標(biāo)題化合物(5.48g)。
步驟BN-[(芐氧基)羰基]-O-{(1S)-2-[(叔丁氧基羰基)(環(huán)丙基甲基)氨基]-1-苯基乙基}-D-絲氨酸甲酯將三氟化硼二乙醚合物(0.10mL，0.84mmol)加入環(huán)丙基甲基[(2S)-2-羥基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.45g，8.39mmol)和(2R)-環(huán)乙亞胺-1，2-二甲酸1-芐基酯2-甲基酯(1.97g，8.39mmol)的氯仿(20mL)溶液。3h后，濃縮反應(yīng)物。經(jīng)硅膠色譜法(100％己烷→30％乙酸乙酯/己烷)提純，獲得標(biāo)題化合物(1.21g)。
步驟CN-[(芐氧基)羰基]-O-{(1S)-2-[(叔丁氧基羰基)(環(huán)丙基甲基)氨基]-1-苯基乙基}-D-絲氨酸將氫氧化鈉水溶液(1N；3.81mL，3.81mmol)加入N-[(芐氧基)羰基]-O-{(1S)-2-[(叔丁氧基羰基)(環(huán)丙基甲基)氨基]-1-苯基乙基}-D-絲氨酸甲酯(1.30g，2.46mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液。18h后，加入鹽酸水溶液(1N；3.81mL，3.81mmol)。混合物經(jīng)二氯甲烷(3×)萃取，合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后濃縮，獲得標(biāo)題化合物(1.27g)。MS 535(M+Na)。
步驟D(2S，6R)-4-(環(huán)丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-6-基氨基甲酸芐酯將三氟乙酸(5.0mL)加入N-[(芐氧基)羰基]-O-{(1S)-2-[(叔丁氧基羰基)(環(huán)丙基甲基)氨基]-1-苯基乙基}-D-絲氨酸(1.27g，2.47mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。2h后，濃縮混合物，與甲苯(3×)共沸獲得粗制的胺。將二苯氧基磷酰疊氮(1.07ml，4.95mmol)加入粗制的胺和4-甲基嗎啉(0.82mL，7.41mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液。18h后，濃縮混合物，加入水。混合物經(jīng)乙酸乙酯萃取，有機(jī)層經(jīng)水(2×)和飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(5％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)提純，獲得標(biāo)題化合物(0.426g)。MS 395(M+1)。
步驟E(2S，6R)-6-氨基-4-(環(huán)丙基甲基)-2-苯基-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-5-酮將10％碳載鈀(20mg)加入(2S，6R)-6-氨基-4-(環(huán)丙基甲基)-2-苯基-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-5-酮(179mg，0.454mmol)的乙醇(15mL)溶液。抽空反應(yīng)容器，充入氮(3×)，然后充入氫(1atm)。18h后，過濾混合物后濃縮，獲得標(biāo)題化合物(113mg)。MS 261(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40-7.31(m，5H)，4.53(d，J＝8.5H，1H)，4.10-4.03(m，2H)，3.90(dd，J＝15.9，7.1Hz，1H)，3.80-3.65(m，2H)，3.36(d，J＝15.9Hz，1H)，3.03(dd，J＝13.9，6.6Hz，1H)，1.06-1.01(m，1H)，0.64-0.53(m，2H)，0.33-0.25(m，2H)。
中間體10 順式(2R，6R和2S，6S)-6-氨基-4-(環(huán)丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯步驟A3-[(2-氨基-1-苯基乙基)氨基]丙酸乙酯將反式-β-硝基苯乙烯(4.04g，27.1mmol)加入3-氨基丙酸乙酯鹽酸鹽(4.16g，27.1mmol)和N，N-二異丙基乙胺(9.43mL，54.2mmol)的乙腈(70mL)溶液。15分鐘后，將干燥氯化氫氣體鼓泡通入溶液直到溶液呈酸性。濃縮混合物，再溶于乙醇(60mL)和鹽酸水溶液(12M；30mL)，冷卻至0℃。于5分鐘內(nèi)分批加入鋅粉(8.80g，134mmol)。0.5h后，濃縮混合物除去乙醇，加入飽和碳酸鈉水溶液?；旌衔锝?jīng)二氯甲烷(3×)萃取，合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后濃縮，獲得標(biāo)題化合物(9.5g)。MS 237(M+1)。
步驟BN-{2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-1-苯基乙基}-β-丙氨酸乙酯將3-[(2-氨基-1-苯基乙基)氨基]丙酸乙酯(6.38g，27.0mmol)、硫酸鎂(10g，83.1mmol)和環(huán)丙烷甲醛(2.02mL，27.2mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物用乙酸調(diào)節(jié)至pH 6。1h后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(5.72g，27.0mmol)。30分鐘后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物經(jīng)二氯甲烷(3×)萃取。合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。經(jīng)硅膠色譜法[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％(10％氫氧化銨/甲醇)]提純，獲得標(biāo)題化合物(3.14g)。MS 291(M+1)。
步驟C4-(環(huán)丙基甲基)-2-苯基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮將氫氧化鈉(1M；6.53mL，6.53mmol)加入N-{2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-1-苯基乙基}-β-丙氨酸乙酯(1.81g，6.22mmol)的甲醇(10mL)溶液。1h后，濃縮混合物，與甲苯(3×)共沸獲得粗制的酸。將二苯氧基磷酰疊氮(2.68ml，12.43mmol)加入粗制的酸(1.77g，6.22mmol)和4-甲基嗎啉(1.37mL，12.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(124mL)溶液。18h后，濃縮反應(yīng)物后用水稀釋?；旌衔锝?jīng)二氯甲烷(3×)萃取，合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。經(jīng)硅膠色譜法[100％二氯甲烷→90％二氯甲烷/10％(10％氫氧化銨/甲醇)]提純，獲得標(biāo)題化合物(1.38g)。MS 245(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.47-7.30(m，5H)，3.89-3.88(m，2H)，3.65(dd，J＝13.9，6.6Hz，1H)，3.31-3.26(m，1H)，3.24-3.21(m，1H)，3.02-2.93(m，3H)，2.70-2.65(m，1H)，1.02-0.97(m，1H)，0.58-0.49(m，2H)，0.28-0.21(m，2H)。
步驟D4-(環(huán)丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯將三乙胺(0.53mL，3.79mmol)加入4-(環(huán)丙基甲基)-2-苯基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(0.925g，3.79mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.826g，3.79mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。18h后，用水稀釋混合物?；旌衔锝?jīng)二氯甲烷萃取，飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇)提純，獲得標(biāo)題化合物(1.38g)。MS 345(M+1)。
步驟E6-溴-4-(環(huán)丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯將二異丙基氨基化鋰(1M/THF；2.13mL，2.13mmol)于-78℃加入含4-(環(huán)丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.489g，1.42mmol)的四氫呋喃(5mL)。30分鐘后，將烯醇鹽溶液于-78℃在5分鐘內(nèi)經(jīng)套管滴入溴(0.36mL，7.10mmol)溶于四氫呋喃(3mL)的溶液。15分鐘后，用飽和亞硫酸鈉水溶液淬滅混合物，升至室溫。混合物經(jīng)乙酸乙酯萃取，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。MS 423(M+1)。
步驟F順式和反式6-疊氮基-4-(環(huán)丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁基酯將疊氮化鈉(0.841g，12.9mmol)加入6-溴-4-(環(huán)丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.609g，1.43mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，加熱至70℃。1h后，讓混合物冷卻至室溫，加入水?；旌衔锝?jīng)乙酸乙酯萃取，水(3×)和飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(20％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)提純，獲得170mg反式異構(gòu)體和30mg順式異構(gòu)體。MS 386(M+1)。
步驟G順式(2R，6R和2S，6S)-6-氨基-4-(環(huán)丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯將10％碳載鈀(20mg)加入順式叔丁基-6-疊氮基-4-(環(huán)丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸酯(165mg，0.428mmol)的乙醇(15mL)溶液。抽空反應(yīng)容器，充入氮(3×)，然后充入氫(1atm)。2h后，過濾混合物后濃縮，獲得標(biāo)題化合物(20mg)。
中間體11 (3R)-1-(環(huán)丙基甲基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯將氫化鈉(60％礦物油分散液；30mg，1.24mmol)于0℃加入(3R)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(258mg，1.13mmol)和環(huán)丙基甲基溴(0.27mL，2.83mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液，讓混合物升至室溫。6h后，用水淬滅反應(yīng)，混合物經(jīng)乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)水(3×)、飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(100％二氯甲烷→5％甲醇/二氯甲烷)提純，獲得標(biāo)題化合物(257mg)。MS 283(M+1)。
中間體12
3-氨基-1-芐基-3-[4-(芐氧基)芐基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮將硫酸鎂(5.0g，41.5mmol)加入市售的3-氨基-1-芐基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(940mg，4.31mmol)、三乙胺(0.60mL，4.31mmol)和苯甲醛(0.46mL，4.52mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。18h后，過濾混合物后濃縮，獲得粗制的亞胺。將二(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(1M/四氫呋喃；1.42mL，1.42mmol)加入粗制的亞胺(363mg，1.19mmol)溶于四氫呋喃(4mL)的溶液。2h后，冷卻混合物至0℃。加入4-芐氧基芐基氯(290mg，1.24mmol)，讓混合物升至室溫。18h后，用1N鹽酸(10mL)淬滅混合物。30分鐘后，混合物經(jīng)乙酸乙酯萃取，有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸鈉水溶液、水、飽和鹽水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。經(jīng)硅膠色譜法[100％二氯甲烷→90％二氯甲烷/10％甲醇(10％氫氧化銨/甲醇)]提純，獲得標(biāo)題化合物(109mg)。MS 415(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44-7.36(m，4H)，7.34-7.23(m，6H)，7.03(d，J＝8.6Hz，2H)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H)，5.29(s，2H)，4.64-4.52(m，2H)，3.31-3.26(m，1H)，3.22-3.18(m，1H)，3.02(d，J＝13.4Hz，1H)，2.86(d，J＝13.7Hz，1H)，1.90-1.75(m，4H)，1.72-1.60(m，2H)，1.49-1.42(m，2H)。
實(shí)施例1
N-[(3R，7R)-1-(環(huán)丙基甲基)-2-氧代-7-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺將三乙胺(0.010mL，0.075mmol)于0℃加入(3R，7R)-3-氨基-1-(環(huán)丙基甲基)-7-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(26mg，0.148mmol)和氯甲酸對(duì)硝基苯基酯(16mg，0.080mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液。30分鐘后，加入4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶鎓氯化物(20mg，0.075mmol)、二異丙基乙胺(0.030mL，0.19mmol)和1，2-二氯乙烷(3mL)，加熱混合物至回流。18h后，讓混合物冷卻至室溫，濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(1％甲醇/二氯甲烷→5％甲醇/二氯甲烷)提純，獲得標(biāo)題化合物(29mg)。MS 516(M+1)。
實(shí)施例2 [(3R，7R)-2-氧代-3-({[4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-7-苯基氮雜環(huán)庚烷-1-基]乙酸叔丁酯用[(3R，7R)-3-氨基-2-氧代-7-苯基氮雜環(huán)庚烷-1-基]乙酸叔丁酯和4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯，使用實(shí)施例1的類似方法制備標(biāo)題化合物。MS 576(M+1)。
實(shí)施例3 [(3R，7R)-2-氧代-3-({[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氫-3H-1，3-苯并二吖庚因-3-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)-7-苯基氮雜環(huán)庚烷-1-基]乙酸叔丁酯用[(3R，7R)-3-氨基-2-氧代-7-苯基氮雜環(huán)庚烷-1-基]乙酸叔丁酯和4-(2-氧代-1，2，4，5-四氫-3H-1，3-苯并二吖庚因-3-基)哌啶鎓氯化物，使用實(shí)施例1的類似方法制備標(biāo)題化合物。MS 590.3351(M+1)。
實(shí)施例4 N-[(3R，6S)-1-(環(huán)丙基甲基)-2-氫代-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺將二異丙基乙胺(0.16mL，0.90mmol)加入(3R，6S)-3-氨基-1-(環(huán)丙基甲基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(116mg，0.45mmol)和4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯(132mg，0.45mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液，加熱混合物至回流。1h后，讓混合物冷卻至室溫，濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(100％二氯甲烷→5％甲醇/二氯甲烷)提純，獲得標(biāo)題化合物(32mg)。MS 516(M+1)。
實(shí)施例5 N-[(3S，6R)-1-(環(huán)丙基甲基)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺用(3S，6R)-3-氨基-1-(環(huán)丙基甲基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮和4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯，使用實(shí)施例4的類似方法制備標(biāo)題化合物。MS 516(M+1)。
實(shí)施例6 順式-N-1-(環(huán)丙基甲基)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺用順式-3-氨基-1-(環(huán)丙基甲基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮和4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯，使用實(shí)施例4的類似方法制備標(biāo)題化合物。MS 516(M+1)。
實(shí)施例7 N-[(3R，6S)-1-(環(huán)丙基甲基)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，2，4，5-四氫-3H-1，3-苯并二吖庚因-3-基)哌啶-1-甲酰胺用(3R，6S)-3-氨基-1-(環(huán)丙基甲基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮和4-(2-氧代-1，2，4，5-四氫-3H-1，3-苯并二吖庚因-3-基)哌啶鎓氯化物，使用實(shí)施例4的類似方法制備標(biāo)題化合物。MS 530(M+1)。
實(shí)施例8 4-(4-氯-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)-N-[(3R，6S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基]哌啶-1-甲酰胺將(3R，6S)-3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(0.015g，0.057mmol)和氯甲酸對(duì)硝基苯基酯(0.012g，0.057mmol)的干燥四氫呋喃(2mL)溶液于氬氣氛下冷卻至0℃。加入三乙胺(0.006g，0.057mmol)，攪拌反應(yīng)1h。依次加入固體4-氯-1-哌啶-4-基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮(0.057mmol)、三乙胺(0.055g)。讓反應(yīng)達(dá)至室溫，攪拌1h。反應(yīng)物經(jīng)二氯甲烷稀釋，1N NaOH萃取直到有機(jī)層黃色消失。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，經(jīng)正常相色譜法(硅膠，0-7％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)提純，獲得標(biāo)題化合物(9mg)。MS540.2370(M+1)。
實(shí)施例9 N-[(3R，6S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(4-甲基-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺用(3R，6S)-3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮和4-甲基-1-哌啶-4-基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，使用實(shí)施例8的類似方法制備標(biāo)題化合物。MS 520.2927(M+1)。
實(shí)施例10 N-[(2S，6R)-4-(環(huán)丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-6-基]-4-(2-氧代-1，2，4，5-四氫-3H-1，3-苯并二吖庚因-3-基)哌啶-1-甲酰胺將三乙胺(0.011mL，0.081mmol)于0℃加入(2S，6R)-6-氨基-4-(環(huán)丙基甲基)-2-苯基-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-5-酮(21mg，0.081mmol)和氯甲酸對(duì)硝基苯基酯(16mg，0.081mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液。30分鐘后，加入二異丙基乙胺(0.042rnL，0.242mmol)、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氫-3H-1，3-苯并二吖庚因-3-基)哌啶鎓氯化物(23mg，0.081mmol)和二氯甲烷(1mL)，加熱混合物至50℃。1h后，讓混合物冷卻至室溫，濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇)提純，獲得標(biāo)題化合物(34mg)。MS 532(M+1)。
實(shí)施例11 N-[(2S，6R)-4-(環(huán)丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-6-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺用(2S，6R)-6-氨基-4-(環(huán)丙基甲基)-2-苯基-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-5-酮和1-哌啶-4-基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，使用實(shí)施例10的類似方法制備標(biāo)題化合物。MS 504.2591(M+1)。
實(shí)施例12
N-[(2S，6R)-4-(環(huán)丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-6-基]-4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺用(2S，6R)-6-氨基-4-(環(huán)丙基甲基)-2-苯基-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-5-酮和6-氟-1-哌啶-4-基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，使用實(shí)施例10的類似方法制備標(biāo)題化合物。MS 522.2521(M+1)。
實(shí)施例13 N-[(2S，6R)-4-(環(huán)丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-6-基]-4-(2-氧代-1，2-二氫喹啉-3-基)哌啶-1-甲酰胺用(2S，6R)-6-氨基-4-(環(huán)丙基甲基)-2-苯基-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-5-酮和3-(4-哌啶基)喹啉-2-(1H)-酮，使用實(shí)施例10的類似方法制備標(biāo)題化合物。MS 515(M+1)。
實(shí)施例14
N-[(2S，6R和2R，6S)-4-(環(huán)丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-6-基]-4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺和N-[(2S，6S和2R，6R)-4-(環(huán)丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-6-基]-4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺用順式和反式-6-氨基-4-(環(huán)丙基甲基)-2-苯基-1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-5-酮(用外消旋氧化苯乙烯和外消旋環(huán)乙亞胺-1，2-二甲酸1-芐基酯2-甲基酯獲得)和4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯，使用實(shí)施例10的類似方法制備標(biāo)題化合物。MS 518(M+1)。
實(shí)施例15 順式N-[(3S，6S和3R，6R)-1-(環(huán)丙基甲基)-7-氧代-3-苯基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-6-基)-4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺將二異丙基乙胺(0.020mL，0.11mmol)加入順式(2R，6S和2S，6R)-6-氨基-4-(環(huán)丙基甲基)-5-氧代-2-苯基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.060mmol)和4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯(17mg，0.060mmol)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液，加熱混合物至回流。18h后，讓混合物冷卻至室溫，加入三氟乙酸(1mL)。1h后，濃縮混合物。經(jīng)反相HPLC(C-18，95％水/乙腈→5％水/乙腈+0.1％三氟乙酸)提純，獲得標(biāo)題化合物(9mg)。MS 517(M+1)。
實(shí)施例16 N-[(3R)-1-(環(huán)丙基甲基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺將三氟乙酸(5mL)加入(3R)-1-(環(huán)丙基甲基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(257mg，0.91mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。1h后，濃縮混合物，與二氯甲烷(3×)共沸獲得粗制的胺。將二異丙基乙胺(0.070mL，0.40mmol)加入粗制的胺(39mg，0.13mmol)和4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯(39mg，0.13mmol)的1，2-二氯乙烷(2mL)溶液，加熱混合物至回流。1h后，讓反應(yīng)物冷卻至室溫。經(jīng)硅膠色譜法(1％甲醇/二氯甲烷→5％甲醇/二氯甲烷)提純，獲得標(biāo)題化合物(32mg)。MS 440(M+1)。
實(shí)施例17
N-[(3R)-1-芐基-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺用(3R)-3-氨基-1-芐基氮雜環(huán)庚烷-2-酮和4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯，使用實(shí)施例16的類似方法制備標(biāo)題化合物。MS 476.2645(M+1)。
實(shí)施例18 N-(1-芐基-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基)-4-(2-氧代-1，2，4，5-四氫-3H-1，3-苯并二吖庚因-3-基)哌啶-1-甲酰胺用3-氨基-1-芐基氮雜環(huán)庚烷-2-酮和4-(2-氧代-1，2，4，5-四氫-3H-1，3-苯并二吖庚因-3-基)哌啶鎓氯化物，使用實(shí)施例16的類似方法制備標(biāo)題化合物。MS 490.2822(M+1)。
實(shí)施例19
N-[(3R)-1-(4-羥基芐基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺用(3R)-3-氨基-1-(4-羥基芐基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮和4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯，使用實(shí)施例16的類似方法制備標(biāo)題化合物。MS 492.2591(M+1)。
實(shí)施例20 N-[(3R)-1-(3-甲氧基芐基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺用(3R)-3-氨基-1-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮和4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯，使用實(shí)施例16的類似方法制備標(biāo)題化合物。MS 528.2578(M+Na)。
實(shí)施例21
N-[(3R)-1-(3-羥基芐基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺用(3R)-3-氨基-1-(3-羥基芐基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮和4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-碳酰氯，使用實(shí)施例16的類似方法制備標(biāo)題化合物。MS 492.2599(M+1)。
實(shí)施例22 N-[1-芐基-3-(4-羥基芐基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺步驟AN-{1-芐基-3-[4-(芐氧基)芐基]-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基}-4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺將光氣(20％(重量)/甲苯；0.49mL，0.92mmol)于0℃加入3-氨基-1-芐基-3-[4-(芐氧基)芐基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮(76mg，0.18mmol)和三乙胺(0.80mL，0.55mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。30分鐘后，濃縮混合物，再溶于乙腈(5mL)。加入二異丙基乙胺(0.060mL，0.37mmol)和4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶鎓氯化物(49mg，0.18mmol)，加熱混合物至回流。1h后，讓混合物冷卻至室溫，濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(1％甲醇/二氯甲烷→5％甲醇/二氯甲烷)提純，獲得標(biāo)題化合物(114mg)。MS 672(M+1)。
步驟BN-[1-芐基-3-(4-羥基芐基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺將10％碳載鈀(23mg)加入N-{1-芐基-3-[4-(芐氧基)芐基]-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基}-4-(2-氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)-基)哌啶-1-甲酰胺(67mg，0.100mmol)的乙醇(5mL)溶液。抽空反應(yīng)容器，充入氮(3×)，然后充入氫(1atm)。32h后，過濾混合物后濃縮。經(jīng)硅膠色譜法(1％甲醇/二氯甲烷→10％甲醇/二氯甲烷)提純，獲得標(biāo)題化合物(43mg)。MS 582(M+1)。
實(shí)施例23 N-[3-(4-甲氧基芐基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺用3-氨基-3-(4-甲氧基芐基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮和1-哌啶-4-基-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，使用實(shí)施例22的類似方法制備標(biāo)題化合物。MS 492.2602(M+1)。
盡管上文作了介紹，并且結(jié)合若干具體實(shí)施方案說明了本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道，在不偏離本發(fā)明宗旨和范疇的情況下可對(duì)本發(fā)明方法和方案進(jìn)行各種改變、變化、改進(jìn)、取代、刪除或添加。例如，除本文上述具體劑量外，可以使用其它有效劑量的上述本發(fā)明化合物，從而使所治療的哺乳動(dòng)物的上述疾病適應(yīng)癥獲得不同的療效。
權(quán)利要求
1.一種以下結(jié)構(gòu)式I化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體 其中A為化學(xué)鍵、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B為(C(R2)2)n；R1選自1)H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；以及2)芳基或雜芳基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10411，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；以及R2獨(dú)立選自1)H、C0-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；以及2)芳基或雜芳基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；或者，同一原子或相鄰原子上的任何2個(gè)獨(dú)立的R2可連接在一起形成選自以下的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和哌嗪基；R10和R11獨(dú)立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團(tuán)未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11可連接在一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，所述基團(tuán)未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代；R4獨(dú)立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團(tuán)未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代；W為O、NR4或C(R4)2；X為C或S；Y為O、(R4)2、NCN、NSO2CH3、NCONH2，或者當(dāng)X為S時(shí)，Y為O2；R6獨(dú)立選自H和a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；G-J選自N、N-C(R5)2、C＝C(R5)、C＝N；C(R5)、C(R5)-C(R5)2、C(R5)-C(R5)2-C(R5)2、C＝C(R5)-C(R5)2、C(R5)-C(R5)＝C(R5)、C(R5)-C(R5)2-N(R5)、C＝C(R5)-N(R5)、C(R5)-C(R5)＝N、C(R5)-N(R5)-C(R5)2、C＝N-C(R5)2、C(R5)-N＝C(R5)、C(R5)-N(R5)-N(R5)、C＝N-N(R5)、N-C(R5)2-C(R5)2、N-C(R5)＝C(R5)、N-C(R5)2-N(R5)、N-C(R5)＝N、N-N(R5)-C(R5)2和N-N＝C(R5)；R5獨(dú)立選自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、CN、OR4、N(R4)2和CO2R4；R3獨(dú)立選自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；對(duì)于具有q個(gè)碳的取代基，p為0至2q+1；m為0、1或2；n為0或1；s為1、2或3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體 其中A為化學(xué)鍵、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B為(C(R2)2)n；n為0或1；Y為O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2。
3.權(quán)利要求1的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體 其中A為化學(xué)鍵、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B為(C(R2)2)n；而n為0或1。
4.權(quán)利要求1的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體
5.權(quán)利要求1的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體 其中A為C(R2)2、O、S(O)m或NR2。
6.權(quán)利要求1的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體 其中A為C(R2)2、O、S(O)m或NR2。
7.權(quán)利要求1的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體，其中R1選自1)H、C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；以及2)芳基或雜芳基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；R2選自1)H、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)S(O)mR4，l)CN，m)NR10R11，和n)O(CO)R4；以及2)芳基或雜芳基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；或者，同一原子或相鄰原子上的任何2個(gè)獨(dú)立的R2可連接在一起形成選自以下的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和哌嗪基；G-J選自N、N-C(R5)2、C＝C(R5)、C＝N、C＝C(R5)-C(R5)、C(R5)-C(R5)＝C(R5)、N-C(R5)2-C(R5)2和N-C(R5)＝C(R5)；R6獨(dú)立選自H和a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4。
8.權(quán)利要求7的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體 其中A為化學(xué)鍵、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B為(C(R2)2)n；n為0或1；Y為O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2。
9.權(quán)利要求7的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體 其中A為化學(xué)鍵、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B為(C(R2)2)n；n為0或1。
10.權(quán)利要求7的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體
11.權(quán)利要求7的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體 其中A為C(R2)2、O、S(O)m或NR2。
12.權(quán)利要求7的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體 其中A為C(R2)2、O、S(O)m或NR2。
13.權(quán)利要求1的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體，其中R1選自1)H、C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)苯基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，而且雜芳基選自咪唑、異噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑；e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，而且雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、二氧雜環(huán)己烷、二氧戊環(huán)、嗎啉、氧雜環(huán)丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氫呋喃和四氫吡喃；f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；以及2)芳基或雜芳基，其選自苯基、咪唑、異噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑，所述基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；R2選自1)H、C0-C6烷基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)苯基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，而且雜芳基選自苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，而且雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、咪唑烷、咪唑啉、異噁唑啉、異噁唑烷、嗎啉、噁唑啉、噁唑烷、氧雜環(huán)丁烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯啉、四氫呋喃、四氫吡喃、噻唑啉和噻唑烷；f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)CN，l)NR10R11；和m)O(CO)R4；以及2)芳基或雜芳基，其選自苯基、苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；所述基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R4；或者，同一原子或相鄰原子上的任何2個(gè)獨(dú)立的R2可連接在一起形成選自以下的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和哌嗪基；R10和R11獨(dú)立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團(tuán)未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11可連接在一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，所述基團(tuán)未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代；R4獨(dú)立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和苯基，所述基團(tuán)未被取代或被羥基或C1-C6烷氧基取代；W為NR4或C(R4)2；G-J選自N、N-C(R5)2、C＝C(R5)、C＝N、C＝C(R5)-C(R5)2、C(R5)-C(R5)＝C(R5)、N-C(R5)2-C(R5)2和N-C(R5)＝C(R5)；R6獨(dú)立選自H和a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)(F)pC1-3烷基，d)鹵素，e)OR4，f)CO2R4，g)(CO)NR10R11，h)SO2NR10R11，i)N(R10)SO2R11，j)S(O)mR4，k)CN，l)NR10R11，和m)O(CO)R。
14.權(quán)利要求13的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體 其中A為化學(xué)鍵、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B為(C(R2)2)n；n為0或1；Y為O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2。
15.權(quán)利要求13的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體 其中A為化學(xué)鍵、C(R2)2、O、S(O)m或NR2；B為(C(R2)2)n；n為0或1。
16.權(quán)利要求13的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體
17.權(quán)利要求13的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體 其中A為C(R2)2、O、S(O)m或NR2。
18.權(quán)利要求13的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的立體異構(gòu)體 其中A為C(R2)2、O、S(O)m或NR2。
19.一種以下結(jié)構(gòu)式化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體 其中B獨(dú)立為(C(R2)2)n；R1選自1)H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；以及2)芳基或雜芳基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；以及R2獨(dú)立選自1)H、C0-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，所述基團(tuán)未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；以及2)芳基或雜芳基，其未被取代或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；或者，同一原子或相鄰原子上的任何2個(gè)獨(dú)立的R2可連接在一起形成選自以下的環(huán)環(huán)丁基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊基、環(huán)己烯基、環(huán)己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡咯啉基、嗎啉基、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S-二氧化物、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、呋喃基、二氫呋喃基、二氫吡喃基和哌嗪基；R10和R11獨(dú)立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團(tuán)未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11可連接在一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基，所述基團(tuán)未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代；R4獨(dú)立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，所述基團(tuán)未被取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代；W為O、NR4或C(R4)2；X為C或S；Y為O、(R4)2、NCN、NSO2CH3、NCONH2，或者當(dāng)X為S時(shí)，Y為O2；R6獨(dú)立選自H和a)C1-6烷基，b)C3-6環(huán)烷基，c)芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，d)雜芳基，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，e)雜環(huán)，其未被取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自R4的取代基取代，f)(F)pC1-3烷基，g)鹵素，h)OR4，i)O(CH2)sOR4，j)CO2R4，k)(CO)NR10R11，l)O(CO)NR10R11，m)N(R4)(CO)NR10R11，n)N(R10)(CO)R11，o)N(R10)(CO)OR11，p)SO2NR10R11，q)N(R10)SO2R11，r)S(O)mR10，s)CN，t)NR10R11，u)N(R10)(CO)NR4R11，和v)O(CO)R4；以及G-J選自N、N-C(R5)2、C＝C(R5)、C＝N；C(R5)、C(R5)-C(R)2、C(R5)-C(R5)2-C(R5)2、C＝C(R5)-C(R5)2、C(R5)-C(R5)＝C(R5)、C(R5)-C(R5)2-N(R5)、C＝C(R5)-N(R5)、C(R5)-C(R5)＝N、C(R5)-N(R5)-C(R5)2、C＝N-C(R5)2、C(R5)-N＝C(R5)、C(R5)-N(R5)-N(R5)、C＝N-N(R5)、N-C(R5)2-C(R5)2、N-C(R5)＝C(R5)、N-C(R5)2-N(R5)、N-C(R5)＝N、N-N(R5)-C(R5)2和N-N＝C(R5)；Q、T、U和V為各自獨(dú)立為C或N，其中，Q、T、U和V中至少1個(gè)但不超過3個(gè)為N，且當(dāng)Q、T、U或V任何一個(gè)為C時(shí)，其未被取代或被獨(dú)立選自R6的取代基取代；R5獨(dú)立選自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、CN、OR4、N(R4)2和CO2R4；R3獨(dú)立選自H、取代或未被取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；對(duì)于具有q個(gè)碳的取代基，p為0至2q+1；m為0、1或2；n為0或1；s為1、2或3。
20.一種化合物，其選自以下結(jié)構(gòu)式的化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體
21.一種藥用組合物，其包含惰性載體和權(quán)利要求1化合物。
22.權(quán)利要求1化合物在制備用于治療頭痛、偏頭痛或叢集性頭痛的藥物上的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I和結(jié)構(gòu)式II化合物(其中變量R
文檔編號(hào)C07D401/14GK1802369SQ200480016114
公開日2006年7月12日 申請(qǐng)日期2004年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月15日
發(fā)明者C·S·伯吉, D·V·保恩, A·W·肖, T·M·威廉斯 申請(qǐng)人:麥克公司