專利名稱：使用活性維生素d化合物結(jié)合放療劑及療法治療癌癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過(guò)對(duì)動(dòng)物施用一種活性維生素D化合物，結(jié)合放療劑或療法，用于治療或緩解動(dòng)物癌癥的方法。
背景技術(shù)：
維生素D是一種脂溶性維生素，是鈣平衡調(diào)節(jié)的主要正調(diào)節(jié)物。(見(jiàn)Harrison’s Principles of Internal MedicinePart Thirteen.″Disordersof Bone and Mineral Metabolism″，Chapter 353，pp.2214-2226，A.S.Fauci等人，(eds.)，McGraw-Hill，New York(1998)).維生素D的有效形式是1α，25-二羥基維生素D3，也作鈣三醇(calcitriol)。此外，已在不參與鈣平衡調(diào)節(jié)的各類器官的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)活性維生素D化合物的特異性細(xì)胞核受體。(Miller等人，Cancer Res.52515-520(1992)).除了影響鈣的體內(nèi)平衡外，維生素D化合物還與成骨作用、免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)、胰腺B細(xì)胞分泌胰島素的調(diào)節(jié)、肌肉細(xì)胞的功能以及上皮和造血組織的分化和生長(zhǎng)密切相關(guān)。
此外，已有許多顯示利用維生素D化合物治療過(guò)度增殖性疾病(如癌癥、牛皮癬等)的報(bào)道。例如，已顯示一些維生素D化合物和類似物憑借它們誘導(dǎo)惡性細(xì)胞(特別是白細(xì)胞)分化成為非惡性巨噬細(xì)胞(單核細(xì)胞)的能力，因而可用于治療白血病。(Suda等人，美國(guó)專利4,391,802；Partridge等人，美國(guó)專利4,594,340)。鈣三醇和其它維生素D3類似物的抗增殖和分化作用據(jù)報(bào)告可治療前列腺癌。(Bishop等人；美國(guó)專利5,795,882)。也已知活性維生素D化合物與皮膚癌(Chida等人，1985，Cancer Res.455426-5430)、結(jié)腸癌(Diaman等人，1987，Cancer Research 4721-25(1987))和肺癌(Sato等人，Tohoku J.Exp.Med.138445446(1982))的治療有關(guān)。其它活性維生素D化合物的重要治療用途的報(bào)道在Rodriguez等的美國(guó)專利6,034,079中有所綜述。
活性維生素D化合物也與其它藥物制劑一起施用，具體是與細(xì)胞毒性制劑聯(lián)合給藥來(lái)治療過(guò)度增殖性疾病。例如，已證明用活性維生素D化合物預(yù)先處理過(guò)度增殖的細(xì)胞然后用細(xì)胞毒性制劑治療，可增強(qiáng)該細(xì)胞毒性制劑的效果(美國(guó)專利6,087,350；WO01/64251)。
雖然給予維生素D化合物可導(dǎo)致實(shí)質(zhì)性的治療益處，但用它們來(lái)治療癌癥受到這些化合物影響鈣代謝活動(dòng)的嚴(yán)重限制。在體內(nèi)有效應(yīng)用所需的水平時(shí)，維生素D化合物可通過(guò)它們固有的升鈣活性，誘導(dǎo)顯著升高的和潛在有害的血鈣水平。因此，臨床上用鈣三醇和其它維生素D化合物作為抗增殖藥劑嚴(yán)重受到高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)的限制。
在鑒別維持抗增殖效應(yīng)但對(duì)鈣代謝的作用的減小的維生素D類似物和衍生物方面已進(jìn)行了大量的研究。設(shè)計(jì)了幾百種化合物，其中許多減小了血鈣過(guò)高效應(yīng)，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)一種能在完全消除血鈣過(guò)高效應(yīng)的同時(shí)維持抗增殖活性的化合物。
已證明全身性高鈣血癥問(wèn)題可通過(guò)脈沖式施用足夠劑量的活性維生素D化合物來(lái)克服，從而觀察到抗-增殖效應(yīng)同時(shí)可避免發(fā)生嚴(yán)重的高鈣血癥。按照美國(guó)專利6,521,608，給予活性維生素D化合物不超過(guò)每三天一次，例如一周一次，每天劑量至少0.12微克/kg(70kg的人8.4微克)。美國(guó)專利6,521,608的脈沖給藥方案中所用的藥物組合物含5-100微克的活性維生素D化合物，可以口腔、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、局部、經(jīng)皮膚、頰部、鼻內(nèi)、腫瘤內(nèi)，或其它制劑形式施用。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明的一方面是一種通過(guò)對(duì)動(dòng)物施用一種活性維生素D化合物，結(jié)合放療劑或療法，治療或緩解動(dòng)物癌癥的方法。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面是用于治療或緩解動(dòng)物癌癥的方法，包括對(duì)動(dòng)物施用一種活性維生素D化合物，之后施用放療劑或療法。本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選方面是，活性維生素D化合物具有降低的血鈣過(guò)高效應(yīng)，使得在不誘發(fā)高鈣血癥的同時(shí)對(duì)動(dòng)物施用更高劑量的化合物施用至動(dòng)物。本發(fā)明還有一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，活性維生素D化合物以脈沖劑量的形式給藥，以在不誘發(fā)高鈣血癥的同時(shí)對(duì)動(dòng)物施用極高劑量的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中，放療劑或療法可以是外束放射療法、短距離放射療法、放射外科、帶電兩組放射療法、中子放射療法、光動(dòng)力學(xué)療法或放射性核素療法。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，維生素D的施用可以在施用放療劑或療法進(jìn)行時(shí)間內(nèi)或之外繼續(xù)。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，重復(fù)進(jìn)行施用一種活性維生素D化合物、結(jié)合放療劑及療法的方法一次以上。
本發(fā)明中，活性維生素D化合物和放療劑及療法的結(jié)合可具有附加的效力或附加療效。發(fā)明也包含協(xié)同性的結(jié)合，治療效果大于添加物。優(yōu)選此類結(jié)合同樣減小或避免了不需要或相反的效果。在一些實(shí)施例中，發(fā)明所包括的聯(lián)合治療提供了一種相對(duì)于單獨(dú)施用活性維生素D化合物、或放療劑及療法的改善的整體療法。在某些實(shí)施方案中，現(xiàn)有或試驗(yàn)性的放療劑或療法中的藥劑可以減低用量或減小用藥頻率，此舉能增加病人配合，從而改善治療并減少不需要或相反的效果。
此外，發(fā)明的方法不僅可以用于以前未接受治療的病人，也可用于無(wú)法用目前標(biāo)準(zhǔn)和/或試驗(yàn)性癌癥療法部分或全部治愈的病人，包括但不局限于放射性療法、化療、和/或手術(shù)。在優(yōu)選實(shí)施例中，發(fā)明提供了對(duì)那些證實(shí)的或可能的不治癌癥或?qū)ζ渌委煵蛔鲬?yīng)答的癌癥進(jìn)行治療或減緩的治療方式。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一方面是一種通過(guò)對(duì)動(dòng)物施用一種活性維生素D化合物、結(jié)合放療劑或療法，治療或緩解動(dòng)物癌癥的方法。
在本發(fā)明并不為任何具體理論限制的前提下，據(jù)信兩種不同的、可能相互關(guān)聯(lián)的分子機(jī)制能成為活性維生素D化合物在癌癥治療中以添加的或協(xié)同作用的方式在放療劑或療法起作用的基礎(chǔ)。一種機(jī)制是活性維生素D化合物在細(xì)胞周期G0/G1相時(shí)捕獲細(xì)胞的能力，該捕獲可能是通過(guò)抑制細(xì)胞周期依賴性激酶和這些激酶調(diào)節(jié)劑的調(diào)控。另一種機(jī)制是活性維生素D化合物調(diào)節(jié)幾種控制細(xì)胞調(diào)亡(如bcl-2，IAPs，Bax)的主要調(diào)控分子、產(chǎn)生顯著增強(qiáng)的細(xì)胞調(diào)亡潛勢(shì)(細(xì)胞調(diào)亡前期變化，即proapoptotic changes)。接觸活性維生素D化合物后，細(xì)胞對(duì)放療劑及療法誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡更為敏感。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“活性維生素D化合物結(jié)合放療劑或療法”一詞是指活性維生素D化合物和放療劑或療法的聯(lián)合使用，其中活性維生素D化合物可以在放療劑或療法的使用之前、同時(shí)、或之后施用，活性維生素D化合物可在放療劑或療法之前達(dá)3個(gè)月至3個(gè)月后，且仍將其視為聯(lián)合治療。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“癌癥”是指任何已知的癌癥，包括但不限于下列癌癥白血病，例如急性白血病、急性淋巴性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病(例如原始粒細(xì)胞性白血病、前髓細(xì)胞性白血病、粒-單細(xì)胞性白血病、單核細(xì)胞性白血病和紅白血病(erythroleukemia leukemias))和髓細(xì)胞-漿細(xì)胞綜合征；慢性白血病，例如慢性髓細(xì)胞性(粒細(xì)胞性)白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病和毛細(xì)胞性白血??；真性紅細(xì)胞增多；淋巴瘤，例如何杰金氏病和非何杰金氏?。欢喟l(fā)性骨髓瘤，例如郁結(jié)性多發(fā)性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma)、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、漿細(xì)胞性白血病、孤立性漿細(xì)胞瘤和髓外漿細(xì)胞瘤；Waldenstrom巨球蛋白血征；未確定顯著性(undetermined significance)的單克隆免疫球蛋白??；良性單克隆免疫球蛋白?。恢劓湶?；骨骼和結(jié)締組織肉瘤，例如骨骼肉瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤、惡性巨細(xì)胞腫瘤、骨骼纖維肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、軟組織肉瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma)、纖維肉瘤、Kaposi肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、淋巴管肉瘤、神經(jīng)鞘瘤、橫紋肌肉瘤和滑膜肉瘤；腦瘤，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、非神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤、聽(tīng)神經(jīng)鞘瘤、顱咽管瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、腦膜瘤、松果體瘤、成松果體細(xì)胞瘤和原發(fā)性腦淋巴瘤；乳腺癌，例如腺癌、小葉(小細(xì)胞)癌、導(dǎo)管內(nèi)癌、髓樣乳腺癌、粘液乳腺癌、管狀乳腺癌、乳頭狀乳腺癌、乳腺Paget病和炎癥性乳腺癌；腎上腺癌，例如嗜鉻細(xì)胞瘤和腎上腺皮質(zhì)癌；甲狀腺癌，例如乳頭狀或?yàn)V泡甲狀腺癌(papillary or follicular thyroid cancer)、髓樣甲狀腺癌和退行性甲狀腺癌(anaplastic thyroid cancer)；胰腺癌，例如胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、舒血管腸肽瘤、生長(zhǎng)激素抑制素分泌型腫瘤和類癌瘤或小島細(xì)胞腫瘤(islet cell tumor)；腦垂體癌，例如催乳素分泌型腫瘤和肢端肥大征；眼癌，例如眼黑素瘤、虹膜黑素瘤、脈絡(luò)膜黑素瘤和睫狀體黑素瘤(cilliary body melanoma)和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；陰道癌，例如鱗狀(上皮)細(xì)胞癌、腺癌和黑素瘤；外生殖器癌，例如鱗狀上皮細(xì)胞癌、黑素瘤、腺癌，基底細(xì)胞癌、肉瘤和外生殖器佩吉特(氏)??；宮頸癌，例如鱗狀上皮細(xì)胞癌和腺癌；子宮癌，例如子宮內(nèi)膜癌和子宮肉瘤等；卵巢癌，例如卵巢上皮癌、卵巢上皮交界性腫瘤、生殖細(xì)胞瘤和間質(zhì)瘤；食管癌，例如鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、腺樣囊性癌(adenoidayctic carcinoma)、粘液表皮樣癌、腺鱗狀細(xì)胞癌、肉瘤、黑素瘤、漿細(xì)胞瘤、疣狀癌和燕麥形細(xì)胞癌；胃癌，例如腺癌和蕈樣(息肉狀)、潰瘍性、表面擴(kuò)展性、廣泛擴(kuò)散性惡性淋巴瘤、脂肉瘤、纖維肉瘤和癌肉瘤；結(jié)腸癌；直腸癌；肝癌，例如肝細(xì)胞癌、肝鱗狀細(xì)胞癌；膽囊癌，例如腺癌；膽管癌，例如乳頭狀、結(jié)狀和彌散狀癌；肺癌，例如非小細(xì)胞肺癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌(表皮樣癌)、腺癌、大細(xì)胞癌和小細(xì)胞肺癌；睪丸癌，例如生殖細(xì)胞瘤、精原細(xì)胞瘤、退行發(fā)育型、古典型(典型的)、精母細(xì)胞的、非精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、畸胎瘤和絨毛膜癌(卵黃囊瘤)；前列腺癌，例如腺癌、平滑肌肉瘤和橫紋肌肉瘤；陰莖癌；口腔癌，例如鱗狀上皮細(xì)胞癌；基底癌(basal cancers)；唾液腺癌，例如腺癌、粘液表皮樣腺癌和腺樣囊性癌；咽癌，例如鱗狀上皮細(xì)胞癌和疣；皮膚癌，例如基底細(xì)胞癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌和黑素瘤、淺表擴(kuò)展性黑素瘤、結(jié)節(jié)性黑色素瘤、斑痣惡性黑素瘤、肢端黑色素瘤；頭與頸癌；腎癌，例如腎細(xì)胞癌、腺癌、腎上腺樣瘤、纖維肉瘤、移行細(xì)胞癌(腎盂和/或輸尿管)；維爾姆斯(氏)腫瘤；以及膀胱癌，例如移行細(xì)胞癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、腺癌和癌肉瘤等。此外，能使用本發(fā)明的方法和組合物治療的癌征包括粘液肉瘤、成骨肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、間皮瘤、滑膜瘤、成血管細(xì)胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支氣管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌和乳頭狀腺癌。見(jiàn)Fishman等，1985，Medicine，第二版，J.B.Lippincott Co.，費(fèi)城；PA和Murphy等，1997，InformedDecisionsThe Complete Book of Cancer Diagnosis，Treatment，and Recovery，Viking Penguin，紐約，NY，中關(guān)于這些疾病的綜述。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“活性維生素D化合物”指一種當(dāng)對(duì)個(gè)人施用或接觸細(xì)胞時(shí)具有生物活性的維生素D化合物。該化合物施用給個(gè)體并代謝后，其生物活性可顯現(xiàn)或增強(qiáng)。維生素D化合物的生物活性可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的試驗(yàn)評(píng)估，例如用免疫測(cè)量法測(cè)量由維生素D所調(diào)控基因的表達(dá)。維生素D化合物在人體內(nèi)以多種形式存在，具有不同的活性水平。例如維生素D化合物可先在肝中經(jīng)歷C-25位置的羥基化作用初步活化，然后在腎中通過(guò)在C1位置進(jìn)一步羥基化充分活化。原型的活性維生素D是1α，25-二羥基維生素D3，也作鈣三醇(calcitriol)。大量其它的活性維生素D化合物也為人所知，可用于本發(fā)明。本發(fā)明的活性維生素D化合物包括，但不局限于，以下專利中描述的維生素D化合物的類似物、同系物和衍生物，將這些專利摘入本文作為參考美國(guó)專利4,391,802(1α-羥基維生素D衍生物)；4,717,721(其17-側(cè)鏈長(zhǎng)度大于膽固醇或麥角鈣化醇側(cè)鏈的1α-羥基衍生物)；4,851,401(環(huán)戊醇-維生素D類似物)；4,866,048和5,145,846(帶烯基、炔基和烷基的維生素D3類似物)；5,120,722(三羥基鈣三醇)；5,547,947(氟代一膽骨化醇化合物)；5,446,035(甲基取代的維生素D)；5,411,949(23-氧雜衍生物)；5,237,110(19-去甲-維生素D化合物)；4,857,518(羥基化24-高維生素D衍生物)。具體例子包括ROCALTROL(RocheLaboratories)；CALCIJEX可注射的鈣三醇；來(lái)自Leo Pharmaceuticals的調(diào)查性藥物，包括EB 1089(24a，26a，27a-三高(trihomo)-22，24-二烯-1αa，25-(OH)2-D3、KH1060(20-表-22-氧雜-24a，26a，27a-三高-1α，25-(OH)2-D3)、Seocalcitol、MC1288(1，25-(OH)2-20-表-D3)和MC 903(鈣泊三醇(calcipotriol)，1α24s-(OH)2-22-烯-26，27-脫氫-D3)；Roche Pharmaceutical的藥物，包括1，25-(OH)2-16-烯-D3、1，25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3、和25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3；Chugai Pharmaceuticals的22-氧雜鈣三醇(22-氧雜-1α，25-(OH)2-D3；來(lái)自依利諾斯大學(xué)的1α-(OH)-D5；來(lái)自Schering AG藥物化學(xué)研究所(Institute of Medical Chemistry-Schering AG)的藥物，其包括ZK 161422(20-甲基-1，25-(OH)2-D3)和ZK 157202(20-甲基-23-烯-1，25-(OH)2-D3)；1α-(OH)-D2；1α-(OH)-D3和1α-(OH)-D4。其它例子包括1α，25-(OH)2-26，27-d6-D3；1α，25-(OH)2-22-烯-D3；1α，25-(OH)2-D3；1α，25-(OH)2-D2；1α，25-(OH)2-D4；1α，24，25-(OH)3-D3；1α，24，25-(OH)3-D2；1α，24，25-(OH)3-D4；1α-(OH)-25-FD3；1α-(OH)-25-FD4；1α-(OH)-25-FD2；1α，24-(OH)2-D4；1α，24-(OH)2-D3；1α，24-(OH)2-D2；1α，24-(OH)2-25-FD4；1α，24-(OH)2-25-FD3；1α，24-(OH)2-25-FD2；1α，25-(OH)2-26，27-F6-22-烯-D3；1α，25-(OH)2-26，27-F6-D3；1α，25S-(OH)2-26-F3-D3；1α，25-(OH)2-24-F2-D3；1α，25S，26-(OH)2-22-烯-D3；1α，25R，26-(OH)2-22-烯-D3；1α，25-(OH)2-D3；1α，25-(OH)2-24-表-D3；1α，25-(OH)2-23-炔-D3；1α，25-(OH)2-24R-F-D3；1α，25S，26-(OH)2-D3；1α，24R-(OH)2-25F-D3；1α，25-(OH)2-26，27-F6-23-炔-D3；1α，25R-(OH)2-26-F3-D3；1α，25，28-(OH)3-D2；1α，25-(OH)2-16-烯-23-炔-D3；1α，24R，25-(OH)3-D3；1α，25-(OH)2-26，27-F6-23-烯-D3；1α，25R-(OH)2-22-烯-26-F3-D3；1α，25S-(OH)2-22-烯-26-F3-D3；1α，25R-(OH)2-D3-26，26，26-d3；1α，25S-(OH)2-D3-26，26，26-d3；和1α，25R-(OH)2-22-烯-D3-26，26，26-d3?；罨S生素D化合物的其它例子列于以下專利(各專利內(nèi)容納入本文作參考)中6,503,893、6,482,812、6,441,207、6,410,523、6,399,797、6,392,071、6,376,480、6,372,926、6,372,731、6,359,152、6,329,357、6,326,503、6,310,226、6,288,249、6,281,249、6,277,837、6,218,430、6,207,656、6,197,982、6,127,559、6,103,709、6,080,878、6,075,015、6,072,062、6,043,385、6,017,908、6,017,907、6,013,814、5,994,332、5,976,784、5,972,917、5,945,410、5,939,406、5,936,105、5,932,565、5,929,056、5,919,986、5,905,074、5,883,271、5,880,113、5,877,168、5,872,140、5,847,173、5,843,927、5,840,938、5,830,885、5,824,811、5,811,562、5,786,347、5,767,111、5,756,733、5,716,945、5,710,142、5,700,791、5,665,716、5,663,157、5,637,742、5,612,325、5,589,471、5,585,368、5,583,125、5,565,589、5,565,442、5,554,599、5,545,633、5,532,228、5,508,392、5,508,274、5,478,955、5,457,217、5,447,924、5,446,034、5,414,098、5,403,940、5,384,313、5,374,629、5,373,004、5,371,249、5,430,196、5,260,290、5,393,749、5,395,830、5,250,523、5,247,104、5,397,775、5,194,431、5,281,731、5,254,538、5,232,836、5,185,150、5,321,018、5,086,191、5,036,061、5,030,772、5,246,925、4,973,584、5,354,744、4,927,815、4,804,502、4,857,518、4,851,401、4,851,400、4,847,012、4,755,329、4,940,700、4,619,920、4,594,192、4,588,716、4,564,474、4,552,698、4,588,528、4,719,204、4,719,205、4,689,180、4,505,906、4,769,181、4,502,991、4,481,198、4,448,726、4,448,721、4,428,946、4,411,833、4,367,177、4,336,193、4,360,472、4,360,471、4,307,231、4,307,025、4,358,406、4,305,880、4,279,826和4,248,791。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，活性維生素D化合物與維生素D相比較，具有減輕的高鈣血癥效應(yīng)，以使得可給予動(dòng)物以提高劑量的該化合物而不造成高鈣血癥。減輕的高鈣血癥效應(yīng)定義為小于給予等量1α，25-羥化維生素D3(鈣三醇)所導(dǎo)致的高鈣血癥效應(yīng)的一種效應(yīng)。作為例子，EB 1089所具的高鈣血癥效應(yīng)為鈣三醇所致的高鈣血癥效應(yīng)的50％。具有減輕的高鈣血癥效應(yīng)的其它活性維生素D化合物包括購(gòu)自Hoffman LaRoche的Ro23-7553和Ro24-5531。具有減輕的高鈣血癥效應(yīng)的其它活性維生素D化合物的例子可在美國(guó)專利No.4,717,721中找到?；钚跃S生素D化合物高鈣血癥效應(yīng)的確定在本領(lǐng)域中是常規(guī)的，并可按Hansen等，Curr.Pharm.Des.6803-828(2000)中所揭示的進(jìn)行。本文所用的術(shù)語(yǔ)“放療劑”，在不作限制的情況下，是指任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知道的能有效治療或緩解癌癥的放療劑。例如，放療劑可以是一種在短距離放射療法或放射性核素治療中施用的藥物。這類方法可任選地再包括施用一種或更多附加癌癥療法，例如但不限于化療，外科手術(shù)和/或另一種放療。
在某些涉及到放療劑的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了療法或方案療法或方案療法或方案，包括施用一種活性維生素D化合物聯(lián)合一種并聯(lián)合一種包含有效劑量的短距離放射療法進(jìn)行治療。短距離放射療法中可按本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方案、劑量或方法給藥以有效治療癌癥或改善癌癥癥狀，并無(wú)限制。通常，近距離放射療法包含將放射源插入要接受癌癥治療的對(duì)象體內(nèi)，較佳的為插入腫瘤本身，從而使得腫瘤在最大程度上暴露于輻射活性源下，同時(shí)較佳的使得暴露于輻射下的健康組織最少。
在某些實(shí)施方案中，短距離放射療法可以是腔內(nèi)短距離放射療法。在其它實(shí)施方案中，短距離放射療法可以是間質(zhì)短距離放射療法。無(wú)論短距離放射療法是腔內(nèi)短距離放射療法還是間質(zhì)短距離放射療法，短距離放射療法可以以高劑量率、持續(xù)低劑量率或脈沖劑量率施用。例如且并不限于，高劑量率短距離放射療法可以是一劑在6日內(nèi)施用10份的60Gy劑，而持續(xù)低劑量率短距離放射療法可以是總劑量65Gy劑、以每小時(shí)40至50cGy持續(xù)施用。高劑量率、持續(xù)低劑量率或脈沖劑量率短距離放射療法的其它例子在本領(lǐng)域中已知，如見(jiàn)Mazeron等，Sem.Rad.Orac.1295-108(2002)。
可用于上述短距離放射療法的典型放射性同位素包括但不限于磷32，鈷60，鈀103，釕106，碘125，銫137，銥192，氙133，鐳226，锎252或金198。可以根據(jù)所需放射性同位素的理想物理特性選擇其它放射性同位素用來(lái)施用于短距離放射療法。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員易認(rèn)識(shí)到許多特性能影響放射性同位素用于短距離放射療法的適合性，包括但不限于，放射性同位素半衰期、發(fā)出的射線穿透外圍組織的程度、發(fā)出射線的能量、適當(dāng)屏蔽放射性同位素的難易度、放射性同位素利用度和施用前改變放射性同位素形狀的難易度.
其它能用于短距離放射療法的施用方法和裝置和組合物描述于美國(guó)專利6,319,189、6,179,766、6,168,777、6,149,889和5,611,767，各自在此完整引入作為參考.
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了療法或方案，包括施用活性維生素D化合物聯(lián)合一種有效劑量放射性核素的藥劑。放射性核素療法可按本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方案、劑量或方法施用以有效治療癌癥或改善癌癥癥狀，并無(wú)限制。一般，放射性核素治療包含系統(tǒng)化給予優(yōu)勢(shì)集聚于癌細(xì)胞內(nèi)或表面的放射性同位素。放射性核素的優(yōu)勢(shì)集聚可由許多機(jī)制介導(dǎo)，包括但不限于，放射性核素?fù)饺肟焖僭鲋臣?xì)胞內(nèi)，不通過(guò)特異性靶向而使癌組織特異性集聚放射性核素(如，碘131在甲狀腺癌中的集聚)、或放射性核素與腫瘤特異性的生物分子結(jié)合。
可用于放射性核素治療的典型放射性同位素包括但不限于磷32、釔90、鏑165、銦111、鍶89、釤153、錸186、碘131、碘125、镥177、和鉍213。雖然所有這些放射性同位素都可與提供靶向特異性的生物分子連接，但是碘131、銦111、磷32、釤153、和錸186可不經(jīng)這種連接而進(jìn)行系統(tǒng)化給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇具體的活質(zhì)分子用于在放射性核素治療中靶向具體的腫瘤，該選擇取決于在腫瘤中所存在的細(xì)胞表面分子。例如，可用鐵蛋白特異性的抗體特異性靶向肝癌，鐵蛋白在這類腫瘤中常過(guò)度表達(dá)。用于治療癌癥的抗體靶向的放射性同位素例子包括ZEVALIN(替伊莫單抗，ibritumomab tiuxetan)和BEXXAR(托西莫單抗，tositumomab)，兩者都包含一種對(duì)B細(xì)胞抗原CD20特異的抗體，并用于非霍奇金淋巴瘤的治療。
對(duì)具體細(xì)胞具特異性的生物分子的其它例子在如下中有所綜述Thomas，Cancer Biother.Radiopharm.1771-82(2002)，各自在此完整引入作為參考。此外，可用于放射性核素治療的給藥方式和組合物可見(jiàn)于美國(guó)專利6,426,400、6,358,194、5,766,571和5,563,250，將各專利整體摘入本文作為參考。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“放射療法”，是指任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道的、能有效治療或緩解癌癥的放射療法，并無(wú)限制。例如，放射療法可以是外束放射療法、熱療、放射外科、帶電粒子放射療法、中子放療或光動(dòng)力學(xué)療法。這類方法可再任選地包含一種或更多附加癌癥療法，例如但不限于，化療、外科手術(shù)和/或另一種放射療法。
在某些涉及放射療法的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了療法或方案，包括施用一種活性維生素D化合物聯(lián)合含有效劑量外束放射療法的治療。外束放射療法按本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的能有效治療或減緩癌癥的任何方案、劑量或方法施用，并不限制。一般，外束放射療法包括用高能束照射個(gè)體內(nèi)確定的體積，從而制成該體積內(nèi)的細(xì)胞死亡。該輻射體積優(yōu)選包括整個(gè)待治的腫瘤并優(yōu)選包括盡可能少的健康組織。
在某些實(shí)施方案中，外束放射療法可以是三維正投影的放射療法。其它實(shí)施方案中，外束放射療法可以是連續(xù)的超分割放射療法。在其它實(shí)施方案中，外束放射療法可以是調(diào)節(jié)強(qiáng)度的放射療法。再有一些實(shí)施方案中，外束放射療法可以是螺旋X線體層照片。另一些實(shí)施方案中，外束放射療法可以是劑量按比例上升的三維正投影的放射療法。在其它一些實(shí)施方案中，外束放射療法可以是定向放射療法，包括但不限于整體定向放射療法，分隔定向放射療法和分隔定向引導(dǎo)的正投影放射療法。
外束放射療法可以任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的方法發(fā)生或操作。例如，外束放射療法中使用的光子束可用多葉準(zhǔn)直儀成形。用于在外束放射療法中產(chǎn)生光子流的適合裝置的其它例子包括伽瑪?shù)逗途€性加速器式立體定向儀。在某些實(shí)施方案中，外束放射療法的施用依照病人治療位置的三維模型通過(guò)計(jì)算機(jī)控制。這類模型的生成可由，如計(jì)算機(jī)斷層攝影(CT)、磁共振成像(MRI)，單光子發(fā)射治療劑及療法計(jì)算機(jī)斷層攝影(SPECT)和正電子發(fā)射斷層攝影(PET)完成。該類顯像方法的使用可有利地使健康組織的處理體積盡可能減小，從而使得施用于患者的輻射的劑量更高。
此外，也能任選地保護(hù)健康組織不受外束放射療法的效應(yīng)，其實(shí)施是通過(guò)在需要這類防護(hù)的地方安置鉛屏等閉鎖裝置。另外，可任選地放置金屬反射屏來(lái)反射光子束，從而將射線集中至癌組織以治療并保護(hù)健康組織。2種屏蔽的安置都在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員技術(shù)水平范圍之內(nèi)。
外束放療中所用的給藥方法、設(shè)備和組合物可在美國(guó)專利No.6,449,336、6,398,710、6,393,096、6,335,961、6,307,914、6,256,591、6,245,005、6,038,283、6,001,054、5,802,136、5,596,619和5,528,652中找到，將各項(xiàng)整體摘入本文作為參考.
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了療法或方案，包括施用一種活性維生素D化合物聯(lián)合一種包含有效劑量熱療的治療。熱療可按本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方案、劑量或方法給藥以有效治療癌癥或改善癌癥癥狀，并無(wú)限制。在某些實(shí)施方式中，熱療可為冷凍消融療法。在另一實(shí)施方式中，熱療可為高熱治療。在另一實(shí)施方式中，熱療可為將腫瘤溫度升高到高于高熱治療。
冷凍消融療法包含將腫瘤塊冷凍，以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外的冰晶沉積；細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的破壞；并導(dǎo)致高滲環(huán)境的產(chǎn)生，從而致使細(xì)胞死亡。冷凍消融可通過(guò)1、2或更多冷-融循換來(lái)進(jìn)行，而且冷凍期和融化期可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員就腫瘤細(xì)胞死亡最大值進(jìn)行調(diào)節(jié)。一種可用于冷凍消融的模式裝置是一種結(jié)合了真空絕緣液氮的冷凍器，見(jiàn)如，Murphy等人，Sem.Urol.Oncol.19133-140(2001)。然而，可將任何能使局部溫度達(dá)到約-180到-195℃的裝置用于冷凍消融療法。冷凍消融療法中有用的方法和設(shè)備如美國(guó)專利No.6,383,181、6,383,180、5,993,444、5,654,279、5,437,673和5,147,355中所述。
高熱治療通常涉及將腫瘤塊的溫度提高到約42-約44℃。腫瘤的溫度還可進(jìn)一步升高到高于此范圍的溫度；然而，這一溫度會(huì)提高對(duì)周圍健康組織的損傷，卻不能導(dǎo)致要處理的腫瘤中的細(xì)胞死亡增加。在高熱治療中，可用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方法將腫瘤升溫，并無(wú)限制。例如，(但不是用于進(jìn)行限制)腫瘤的升溫可通過(guò)微波、高強(qiáng)度聚焦的超聲波、鐵磁熱種(ferromagneticthermoseed)、局部電流場(chǎng)(localized current field)、紅外線、濕或干射頻消融、激光光凝固法、激光間隙熱療(laser interstitial thermic therapy)、和電烙術(shù)。微波和輻射波可由波導(dǎo)施加器(waveguide applicator)、角形、螺旋形、電流片和緊密施加器(compact applicator)產(chǎn)生。
其它提高腫瘤溫度的方法和設(shè)備在Wust等，Lancet Oncol.3487-97(2002)中有所綜述，并在美國(guó)專利No.6,470,217、6,379,347、6,165,440、6,163,726、6,099,554、6,009,351、5,776,175、5,707,401、5,658,234、5,620,479、5,549,639和5,523,058中有所描述，各自在此完整引入作為參考。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了療法或方案，包括施用一種活性維生素D化合物聯(lián)合一種包含有效劑量放射外科療法的治療。放射外科療法可按本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方案、劑量或方法給藥以有效治療癌癥或改善癌癥癥狀，并無(wú)限制。通常，放射外科療法包括將對(duì)象中的確定體積暴露于手工導(dǎo)向的放射源下，從而造成該體積內(nèi)的細(xì)胞死亡。該輻射體積較佳為包含整個(gè)要被治療的腫瘤，并較佳地含有盡可能少的健康組織。通常，將要治療的組織首先用傳統(tǒng)外科技術(shù)處理，然后再由外科醫(yī)師手工將放射源導(dǎo)向到該區(qū)域。或者，該放射源可通過(guò)例如，腹腔鏡放置于要進(jìn)行輻射治療的組織的附近。放射外科療法中有用的方法和設(shè)備在Valentini等，Eur.J.Surg.Oncol.28180-185(2002)中和美國(guó)專利No.6,421,416、6,248,056和5,547,454有進(jìn)一步的描述。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了療法或方案，包括施用一種活性維生素D化合物聯(lián)合一種包含有效劑量的帶電粒子放射療法的治療。帶電粒子放射療法可按本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方案、劑量或方法給藥以有效治療癌癥或改善癌癥癥狀，并無(wú)限制。在某些實(shí)施方式中，帶電粒子放射療法可為質(zhì)子束放射療法。在其它實(shí)施方式中，帶電粒子放射療法可為氦離子放射療法。通常，帶電粒子放射療法包括將對(duì)象中的確定體積輻照于帶電粒子束下，從而造成該體積內(nèi)的細(xì)胞死亡。該輻射體積較佳為包含整個(gè)要被治療的腫瘤，并較佳地含有盡可能少的健康組織。帶電粒子放射療法給藥的方法在美國(guó)專利No.5,668,371中有所描述。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了療法或方案，包括施用一種活性維生素D化合物聯(lián)合一種包含有效劑量中子放療的療法。該中子放療按本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的、能有效治療或減緩癌癥的任何方案、劑量或方法施用，并無(wú)限制。
在某些實(shí)施方案中，該中子放療可以是中子捕獲療法。在某些實(shí)施方式中，中子放射療法可為中子捕獲療法。在這些實(shí)施方式中，將用中子轟擊后可發(fā)射輻射且較佳為聚積在腫瘤塊中的化合物給予對(duì)象。然后，用低能力的中子術(shù)輻射該腫瘤，活化該化合物并導(dǎo)致其發(fā)射出衰變產(chǎn)物以殺死癌細(xì)胞。這類化合物一般為含硼化合物，但是任何中子捕獲截面大于通常身體組份的化合物都可使用。這類療法中施加的中子一般為較低能量的中子，所含能量為或低于約0.5eV。可采用任何在放射性核素靶向定位上有效的方法使要被激活的化合物優(yōu)先積聚在靶組織中，這些方法如上所述或在Laramore，Semin.Oncol.24672-685(1997)和美國(guó)專利No.6,400,796、5,877,165、5,872,107和5,653,957的方法中有所描述，各自在此完整引入作為參考。
在其它實(shí)施方式中，中子放射療法可為快中子放療。通常，快中子放療包括將對(duì)象中的確定體積輻照于中子束下，從而造成該體積內(nèi)的細(xì)胞死亡。照射區(qū)優(yōu)選包括待治療的整個(gè)癌并優(yōu)選含有盡可能少的健康組織。一般在這類療法中施用高能中子，能量范圍在約10,000,000-100,000,000eV。任選地，在施用質(zhì)子-中子混合放療時(shí)，高速中子放療可與帶電粒子放射療法聯(lián)合。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了療法或方案，包括施用一種活性維生素D化合物聯(lián)合一種含有效劑量光動(dòng)力學(xué)療法.光動(dòng)力治療可按本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方案、劑量或方法給藥以有效治療癌癥或改善癌癥癥狀，并無(wú)限制。通常，光動(dòng)力治療包括給予優(yōu)選聚積在腫瘤塊中的光敏劑，并用光敏化該腫瘤，然后將腫瘤暴露于適合的波長(zhǎng)下。在此暴露下，光敏劑催化了細(xì)胞毒劑的產(chǎn)生，例如，單線態(tài)氧，其可殺死癌細(xì)胞。
具有代表性的、可用于光動(dòng)力學(xué)療法的光敏化劑包括但不限于卟吩姆鈉、5-aminolaevulanic acid和維替泊芬等卟啉；替莫泊芬等二氫卟酚；德卟啉镥等德卟啉；初德卟啉等紅紫素；酞菁；和二氧化鈦。用于激化光敏化劑的光波長(zhǎng)可根據(jù)幾個(gè)因素選擇，包括腫瘤在皮膚下的深度和所施用光敏化劑的吸收光譜。光照射時(shí)間也可以依照光敏化劑吸收光的效率和傳遞能量給細(xì)胞毒素劑的效率而不同。這類測(cè)定在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
在光動(dòng)力治療中有用的給藥方法、設(shè)備和組合物在Hopper，Lancet Oncol.1212-219(2000)和美國(guó)專利No.6,283,957、6,071,908、6,011,563、5,855,595、5,716,595和5,707,401中有所描述。
在不受任何具體理論或操作束縛的前提下，我們認(rèn)為，活性維生素D化合物可以增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)放射療法的敏感性，且該敏感性的增強(qiáng)歸因于改變了細(xì)胞中調(diào)節(jié)的細(xì)胞調(diào)亡和/或細(xì)胞周期的機(jī)制。施用一種活性維生素D化合物可增強(qiáng)或擴(kuò)展放療治療或緩解那些不對(duì)現(xiàn)有放射療法應(yīng)答的癌癥。一般對(duì)放射療法無(wú)較好應(yīng)答的過(guò)度增殖性疾病的例子包括但不限于，口黑瘤、血管外皮細(xì)胞瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤。此外，使細(xì)胞對(duì)治療敏化，可降低放射療法劑量，從而減輕放療有關(guān)的副作用。
可以在外科手術(shù)前或后、化療前或后及某些情況下于化療中，施用放射療法以破壞腫瘤細(xì)胞。出于緩解原因，也可施用放療從而減緩癌癥癥狀，例如，減輕疼痛?？蓪?duì)接受骨髓移植的病人進(jìn)行全身放射療法，這是對(duì)白血病患者常用的一種治療過(guò)程。對(duì)于骨髓移植的情況，對(duì)病人全身進(jìn)行單次大劑量或6-8次小劑量的射線來(lái)破壞骨髓細(xì)胞以準(zhǔn)備移植。在可以用放射療法進(jìn)行治療的各種腫瘤中，不能完全切離局部腫瘤以及一些轉(zhuǎn)移灶和腫瘤，將其完全切除將產(chǎn)生不可承受功能或美容缺陷、或是有關(guān)不可承受的手術(shù)危險(xiǎn)性。
可理解在癌癥治療中具體要使用的輻射劑量和施加方法將取決于許多因素。因此，本發(fā)明方法中可用的輻射劑量取決于各種情況的具體需要。該劑量將取決于腫瘤的大小、腫瘤的位置、病人的年齡和性別、劑量的頻度、所存在的其它腫瘤、轉(zhuǎn)移的可能等因素。放療領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可很容易地根據(jù)以下的參考文獻(xiàn)確定對(duì)任何具體腫瘤給予的劑量和方法Hall，E.J.，Radiobiology for theRadiobiologist，第5版，Lippincott Williams & Wilkins Publishers，費(fèi)城，PA，2000；Gunderson，L.L.和Tepper J.E.編，Clinical Radiation Oncology，Churchill Livingstone，倫敦，英國(guó)，2000；以及Grosch，D.S.，BiologicalEffects of Radiation，第2版，Academic Press，舊金山，CA，1980。在某些實(shí)施方式中，由于活性維生素D化合物的加入或協(xié)同作用，可以低于那些本領(lǐng)域已知的劑量施用放療劑和放療?；钚跃S生素D化合物較佳地是以約1微克-約285微克的劑量給藥，更佳的是約15-約200微克。在一個(gè)實(shí)施方式中，活性維生素D化合物的有效量為3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280或285微克或更高。在某些實(shí)施方式中，活性維生素D化合物的有效劑量為約1-約285微克，更佳為約15-約250微克，更佳的為約15-約250微克，更佳的為約15-約105微克，更佳為約20-80微克，更佳為約30-約60微克，以及再更佳為約45微克。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包含以約0.12-3微克/千克體重的劑量給予活性維生素D化合物。該化合物可用任一途徑給藥，包括口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、胃腸道外、直腸、鼻腔、局部或透皮給藥。
如果化合物每日施用，可保持低劑量，例如為了避免或減小高鈣血癥的誘發(fā)，用約0.5-5微克。如果活性維生素D化合物的血鈣過(guò)高效應(yīng)減小，在不導(dǎo)致高鈣血癥的情況下可施用更高的日劑量，例如約10-20微克或更高(達(dá)約50-100微克)。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，活性維生素D化合物是以脈沖方式給藥的，從而使得在給予高劑量的活性維生素D時(shí)不會(huì)導(dǎo)致高鈣血癥。脈沖給藥指的是以連續(xù)性間歇給藥方案或非連續(xù)性間歇給藥方案，間歇性地給予活性維生素D化合物?；钚跃S生素D化合物的高劑量包括在上述段落討論過(guò)的大于約3微克的劑量。因此，在某些實(shí)施方式中，治療或改善癌癥的方法包括間歇性地給予高劑量的活性維生素D化合物。脈沖給藥的頻度可受限于許多因素，包括但不限于化合物的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)或制劑和活性維生素D化合物對(duì)動(dòng)物的藥效學(xué)效果。例如，腎功能損傷的癌癥動(dòng)物鑒于其對(duì)鈣排泄能力的降低，而需以較低頻度給予活性維生素D化合物。
以下例子僅為示范且僅用以解釋″脈沖劑量″一詞可包含任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員設(shè)計(jì)的非連續(xù)性給藥方案。
在一個(gè)實(shí)施例中，活性維生素D化合物可不超過(guò)每3天、每4天、每5天、每6天、每7天、每8天、每9天、每10天、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、或更長(zhǎng)時(shí)間給予一次。給藥可持續(xù)1、2、3或4周、或1、2或3個(gè)月、或更長(zhǎng)時(shí)間。任選地，在一段時(shí)間的休息后，活性維生素D化合物可以相同或不同的給藥方案給予。休息的時(shí)間可為1、2、3或4周、或更長(zhǎng)，這取決于活性維生素D化合物在動(dòng)物中的藥效學(xué)效果。
在另一實(shí)施例中，可每周給予活性維生素D化合物一次，給藥3個(gè)月。
一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，維生素D化合物的施用可在4周的施用周期中施用3周，每周一次。剩余一周的階段內(nèi)，活性維生素D化合物可依據(jù)相同或不同的給藥方案施用。
美國(guó)專利6,521,608中提供了可用于本發(fā)明方法中的劑量方案的其它例子，此專利的內(nèi)容納入本文作參考。
上述服藥日程僅用于只起說(shuō)明性，且不能用作限制。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易理解，所有活性維生素D化合物都在本發(fā)明范疇內(nèi)，且這些活性維生素D化合物的確切劑量和給藥安排可隨不同因素不一。
在疾病或病癥的急性或慢性處理時(shí)，藥劑的治療有效劑量可能有所不同，這取決于許多因素，包括但不限于所治療的疾病或病癥、具體的藥劑和給藥途徑。根據(jù)本發(fā)明的方法，活性維生素D化合物的有效劑量是能有效治療或減輕癌癥或其它過(guò)度增殖疾病的任何劑量。高劑量的活性維生素D化合物可為約3-約400微克劑量，或如上述在此范圍內(nèi)的任何劑量。劑量、給藥頻度、持續(xù)時(shí)間或其任何組合也可因動(dòng)物的年齡、體重、反應(yīng)和既往醫(yī)療史以及給藥途徑、藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)效果而不同。這些因素為本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)考慮。
維生素D化合物的吸收和清除速度受到本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種因素影響。如上所述，活性維生素D化合物的藥物動(dòng)力學(xué)特性可限制維生素D化合物在血液中可達(dá)到的峰值濃度而不引發(fā)高鈣血癥?；钚跃S生素D化合物在組織中的吸收、分布、結(jié)合或定位速度和程度、生物轉(zhuǎn)化和排泄的速度和程度都會(huì)影響給予藥劑的頻度。在某些實(shí)施方式中，活性維生素D化合物是按上述劑量方案以脈沖給藥形式高劑量給藥的，以作為治療癌癥或減輕其癥狀的方法。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，一種活性維生素D化合物以足以獲得活性維生素D化合物在血漿濃度峰值(約0.1-20nM)的劑量施用。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括以能達(dá)到以下血漿濃度峰值的劑量施用活性維生素D化合物0.1nM、0.2nM、0.3nM、0.4nM、0.5nM、0.6nM、0.7nM、0.8nM、0.9nM、1nM、2nM、3nM、4nM、5nM、6nM、7nM、8nM、9nM、10nM、12.5nM、15nM、7.5nM或20nM或范圍內(nèi)的其它任意濃度。其它實(shí)施方案中，活性維生素D化合物以能達(dá)到以下血漿濃度峰值的劑量施用活性維生素D化合物超過(guò)約0.5nM、優(yōu)選約0.5-20nM，更優(yōu)選約1-10nM、更優(yōu)選約1-7nM且其中更優(yōu)選約3-5nM。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，活性維生素D化合物以至少約0.12微克/千克體重的劑量施用，更優(yōu)選以至少約0.5微克/千克體重的劑量施用。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以認(rèn)識(shí)到這些劑量標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)象是體重為約70千克的平均體型的普通成人，并可依照上述常規(guī)考慮的因素作調(diào)整。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法還包括施用一定劑量的活性維生素D化合物，該劑量快速達(dá)到血漿濃度峰值，如在4小時(shí)內(nèi)。其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括施用一定劑量的活性維生素D化合物，該劑量能快速消除，如消除半衰期小于12小時(shí)。
雖然獲得高濃度的活性維生素D化合物是有利的，但還是必須使之與治療安全性相平衡，例如高鈣血癥。因此，在本發(fā)明的一個(gè)方面中，本發(fā)明的方法包括間歇性地給予患有癌癥或其它過(guò)度增殖的對(duì)象高劑量的活性維生素D化合物，并監(jiān)控所述對(duì)象與高鈣血癥相關(guān)的癥狀。這些癥狀包括軟組織(例如心臟組織)的鈣化、骨密度的增大以及高鈣血腎病(hypercalcemic nephropathy)。在其它的實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法包括間歇性地給予患有癌癥或其它過(guò)度增殖的對(duì)象高劑量的活性維生素D化合物，并監(jiān)控所述對(duì)象的血漿鈣濃度以確保血漿鈣濃度低于約10.2mg/dL。
在某些實(shí)施方式中，可安全獲得維生素D化合物的血液高水平并伴隨降低的鈣轉(zhuǎn)移入血液。在一實(shí)施方案中，當(dāng)給藥并伴隨減少鈣的飲食時(shí)，安全地獲得了較高的活性維生素D濃度而不發(fā)生高鈣血癥。在一實(shí)施例中，可通過(guò)吸附劑、吸收劑、配體、螯合劑或其它不能通過(guò)小腸被轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液的結(jié)合分子將鈣捕獲。在另一實(shí)施例中，可通過(guò)聯(lián)合使用活性維生素D化合物和例如，雙膦酸鹽(bisphosphonate)如唑來(lái)瞵酸鹽(zoledronate)、氨羥二膦酸二鈉或阿倫膦酸鹽。
在某些實(shí)施方案中，可安全達(dá)到活性維生素D化合物的高血液濃度，并最大程度提高鈣清除率。一個(gè)實(shí)施例中，增加鈣排泄可通過(guò)確保適當(dāng)?shù)乃}攝入來(lái)實(shí)現(xiàn)。另一個(gè)實(shí)施例中，可用利尿療法來(lái)增加鈣排泄。
本發(fā)明中可采用在放療劑或療法前、中或后任一治療的施用活性維生素D化合物。用活性維生素D化合物治療的確切時(shí)間將隨所使用的活性維生素D化合物、癌癥、病人和其它相關(guān)因素而不同。活性維生素D化合物在施用放療劑或療法前后施用，施用少至12小時(shí)、多至3個(gè)月。如果活性維生素D化合物每日施用，可在施用放療劑或療法前后施用約1-10天。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括每日施用活性維生素D化合物，在放療劑或療法施用前施用1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天。如果活性維生素D化合物以脈沖劑量方式施用，可至少于放療劑或療法施用前一天或后一天施用，在放療劑或療法施用前后施用長(zhǎng)達(dá)3月。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包括，在施用放療劑或療法前，每3、4、5、6、7、8、9或10天施用一次活性維生素D化合物，用藥3至60天。
無(wú)論是日劑量或脈沖劑量方式給藥，活性維生素D化合物均可與放療劑或療法的施用并存地持續(xù)使用。此外，活性維生素D化合物的施用可在放療劑或療法之外持續(xù)使用。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，結(jié)合放療劑或療法實(shí)施一種活性維生素D化合物，可重復(fù)至少1次。該方法可依據(jù)需要重復(fù)任意多的次數(shù)以維持治療反應(yīng)，如1-10次。每次活性維生素D化合物和放療劑或療法方式的重復(fù)可以同前面的相同或不同。此外，活性維生素D化合物的施用時(shí)間期限和施用方式(即日劑量或脈沖劑量)在各次重復(fù)可各不相同。
活性維生素D化合物可作為藥物組合物的一部分施用，包含一種藥物用載體，其中活性維生素D化合物的含量為能達(dá)到其預(yù)期目的的量，即具有抗增殖效應(yīng)。藥物組合物還可含有一種或更多的賦形劑、稀釋劑或其它任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的，并和本發(fā)明制劑的方法密切相關(guān)的組份。藥物組合物還另可包含典型地用作癌癥療法中添加劑的其它化合物(如止吐劑、類固醇等)。
藥物組合物可為一個(gè)單元?jiǎng)┬汀┬瓦m合口服，粘膜(鼻、舌下、陰道、頰，直腸)，胃腸道外(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、或動(dòng)脈內(nèi))或局部外用。本發(fā)明優(yōu)選劑型包括但不限于口服劑型和靜脈內(nèi)劑型。
靜脈內(nèi)形式包括但不限于，彈丸注射和滴注注射。優(yōu)選實(shí)施方案中，靜脈劑型是滅菌的或在施用于患者前滅菌，因?yàn)榇朔ㄒ话銜?huì)繞過(guò)患者對(duì)污染物的天然防御。靜脈劑型的例子包括但不限于USP注射水；水性載體包括但不限于，氯化鈉注射液，林格氏注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖氯化鈉注射液和乳酸林格氏注射液；水可混溶的載體包括但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性載體，包括但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
在本發(fā)明的有關(guān)優(yōu)選例中，含活性維生素D化合物的藥物組合物是乳液前濃縮物。本發(fā)明的組合物克服或基本上減少了現(xiàn)有技術(shù)中活性維生素D化合物治療所遇到的困難，具體包括在給予患者化合物時(shí)的不良的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
本發(fā)明一方面提供了一種藥物組合物，它包含(a)親脂相組分；(b)一種或多種表面活性劑；和(c)活性維生素D化合物；其中所述組合物是乳液前濃縮物，它在以水∶組合物為1∶1或所述水更多的比例用水稀釋后形成在400nm下的吸光度大于0.3的乳液。本發(fā)明的藥物組合物還可包含親水相組分。
另一方面，本發(fā)明另一方面提供了一種藥物乳液組合物，它包含水(或其它水性溶液)和乳液前濃縮物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“乳液前濃縮物”表示在與例如水接觸后能提供乳液的體系。本文所用的術(shù)語(yǔ)“乳液”指包含水和有機(jī)組分(包括疏水性(親脂性)有機(jī)組分)的膠態(tài)分散液。術(shù)語(yǔ)“乳液”指包括本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員能理解的常規(guī)的乳液，以及下文即將定義的“亞微米液滴乳液”。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“亞微米液滴乳液”表示包含水和有機(jī)組分(包括疏水性(親脂性)有機(jī)組分)的膠態(tài)分散液，其中有機(jī)組分形成的液滴或顆粒具有小于約1000nm的最大平均尺寸。
亞微米液滴乳液可鑒定為具有以下一個(gè)或多個(gè)特征。當(dāng)使其各組分接觸且基本上不提供能量(例如沒(méi)有加熱或使用高速剪切裝置或其它顯著攪動(dòng))時(shí)，它們是自發(fā)或基本上自發(fā)形成的。它們顯示熱動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性和單相性。
亞微米液滴乳液顆?？梢允乔蛐蔚?，但也可以是其它結(jié)構(gòu)，例如具有片層、六角形或各向同性對(duì)稱性的液晶。通常，亞微米液滴乳液包括最大尺寸(例如平均直徑)在約50-約1000nm、更佳在約200-約300nm之間的液滴或顆粒。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”理解為組合物的個(gè)別組分或成分本身是藥學(xué)上可接受的，例如當(dāng)預(yù)計(jì)用于口服給藥時(shí)，其為口服可接受的，而當(dāng)預(yù)計(jì)用于局部給藥時(shí)，其為局部給藥可接受的。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”理解為組合物的個(gè)別組分或成分本身是藥學(xué)上可接受的，例如當(dāng)預(yù)計(jì)用于口服給藥時(shí)，其為口服可接受的，而當(dāng)預(yù)計(jì)用于局部給藥時(shí)，其為局部給藥可接受的。
本發(fā)明的藥物組合物通常在用水稀釋后形成乳液。根據(jù)本發(fā)明，在以水∶組合物為約1∶1或所述水更高的比例下用水稀釋乳液前濃縮物后將形成乳液。根據(jù)本發(fā)明，水與組合物的比例可為，例如在1∶1-5000∶1之間。例如水和組合物的比例可為約1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、10∶1、200∶1、300∶1、500∶1、1000∶1或5000∶1。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將可很容易地確定適合任何給定情況或場(chǎng)合的水與組合物的具體比例。
根據(jù)本發(fā)明，在用水稀釋所述乳液前濃縮物時(shí)，將形成在400nm處吸光度大于0.3的乳液。在以1∶100稀釋本發(fā)明的乳液前濃縮物時(shí)所形成的乳液在400nm下的吸光度可為，例如在0.3-4.0之間。例如，在400nm下的吸光度可為例如，約0.4、0.5、0.6、1.0、1.2、1.6、2.0、2.2、2.4、2.5、3.0、或4.0。測(cè)定液體溶液吸光度的方法是本領(lǐng)域所熟知的。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將可確定和調(diào)節(jié)本發(fā)明的乳液前濃縮物的組分的相對(duì)比例，以便在用水稀釋時(shí)獲得具有本發(fā)明范圍內(nèi)任何具體吸光度的乳液。
本發(fā)明的藥物組合物可為例如，半固體制劑或液體制劑。本發(fā)明的半固體制劑可以是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知的任何半固體制劑，包括例如，凝膠、糊劑、乳膏和油膏。
本發(fā)明的藥物組合物包含親脂相組分。適合用作親脂相組分的組分包括任何藥學(xué)上可接受的、與水不互溶的溶劑。這些溶劑宜沒(méi)有或基本上無(wú)表面活性劑功能。
親脂相組分可包括單酸、二酸或三酸甘油酯?？捎糜诒景l(fā)明范圍內(nèi)的單酸、二酸或三酸甘油酯包括從C6、C8、C10、C12、C14、C16、C18、C20和C22脂肪酸衍生獲得的那些。典型的甘油二酯包括，具體為二油精、二棕櫚精以及混合的三辛酸甘油酯-三癸酸甘油酯二酯。較佳的三酸甘油酯包括植物油、魚(yú)油、動(dòng)物脂肪、氫化的植物油、部分氫化的植物油、合成的甘油三酯、改性的甘油三酯、分級(jí)的甘油三酯、中等和長(zhǎng)鏈甘油三酯、結(jié)構(gòu)性甘油三酯及其混合物。
在上述列出的甘油三酯中，較佳的甘油三酯包括杏仁油、巴巴蘇油、琉璃苣油、黑醋栗油、菜籽油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、月見(jiàn)草油、葡萄籽油、落花生油、芥菜籽油、橄欖油、棕櫚油、棕櫚籽油、花生油、油菜籽油、紅花油、芝麻油、鯊魚(yú)肝油、豆油、向日葵油、氫化的蓖麻油、氫化的椰子油、氫化的棕櫚油、氫化的豆油、氫化的植物油、氫化的棉籽油和蓖麻油、部分氫化的豆油、部分醬油和棉籽油、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯、三(十一烷酸)甘油酯、三月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、三亞油酸甘油酯、三亞麻酸甘油酯、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/月桂酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯和辛酸/癸酸/硬脂酸甘油三酯。
較佳的甘油三酯是以LABRAFAC CC商品名購(gòu)買的中鏈甘油三酯。其它較佳的甘油三酯包括中性油，例如中性植物油，具體是分級(jí)的椰子油如以已知并以商品名MIGLYOL市售的產(chǎn)品，包括產(chǎn)品MIGLYOL 810、MIGLYOL 812、MIGLYOL818和CAPTEX 355。
其它合適的是辛酸-癸酸甘油三酯，例如已知并以MYRITOL商品名市售的產(chǎn)品(包括產(chǎn)品MYRITOL 813)。其它合適的此類產(chǎn)品是CAPMUL MCT、CAPTEX 200、CAPTEX 300、CAPTEX 800、NEOBEE M5和MAZOL 1400。
作為親脂相組分，尤其佳的是產(chǎn)品MIGLYOL 812(見(jiàn)美國(guó)專利No.5,342,625)。
本發(fā)明的藥物組合物可進(jìn)一步包含親水相組分。親水相組分可包括，例如，藥學(xué)上可接受的低分子量單氧基烷二醇或多氧基烷二醇的C1-5烷基或四氫糠基二醚或偏醚。合適的親水相組分包括，例如單氧烷二醇或多氧烷二醇(尤其是含2-12個(gè)碳原子(尤其是4個(gè)碳原子)的單或二氧烷二醇)的二醚或偏醚(尤其是偏醚)。較佳的是，單或多氧烷二醇部分為直鏈。用于本發(fā)明的典型親水相組分是已知以TRANSCUTOL和COLYCOFUROL為商品名出售的產(chǎn)品(見(jiàn)美國(guó)專利No.5,342,625)。
在一個(gè)尤其佳的實(shí)施方式中，親水相組分包含1，2-丙二醇。
本發(fā)明的親水相組分當(dāng)然還可包括一種或多種額外的組分。然而，較好的是任何額外添加的組分宜包含足以溶解活性維生素D化合物的材料，從而使得作為活性維生素D化合物載體介質(zhì)的親水相的效力沒(méi)有顯著受損?？捎玫念~外親水相組分的例子包括低級(jí)(例如C1-5)烷醇，具體為乙醇。
本發(fā)明的藥物組合物還包含一種或多種表面活性劑?？膳c本發(fā)明聯(lián)用的表面活性劑包括親水性或親脂性表面活性劑，或其混合物。尤其佳的是非離子親水性和非離子親脂性表面活性劑。
合適的親水性表面活性劑包括天然或氫化植物油與乙二醇的反應(yīng)產(chǎn)物，即聚乙二醇化的天然或氫化的植物油，例如聚氧乙二醇化的天然或氫化的蓖麻油。這些產(chǎn)物可用已知方式獲得，例如通過(guò)將天然或氫化的蓖麻油或其餾分(fraction)與環(huán)氧乙烷以如約1∶35-約1∶60的摩爾比反應(yīng)獲得，并從產(chǎn)物中任選地除去游離的聚乙二醇組分，例如按照德國(guó)Auslegeschriften 1,182,388和1,518,819中公開(kāi)的方法進(jìn)行。
在某些實(shí)施方案中，合適的親水性表面活性劑包括但不限于天然或氫化的植物油與乙二醇如聚乙二醇化的天然或氫化的植物油或蓖麻油的反應(yīng)產(chǎn)物?？赏ㄟ^(guò)已知的方法包括但不限于使天然或氫化的蓖麻油與環(huán)氧乙烷反應(yīng)(其摩爾比約1∶35-1∶60)而獲得該反應(yīng)產(chǎn)物。任選的，可用德國(guó)專利1,182,388和1,518,819中所述的方法去除產(chǎn)品中的游離聚乙二醇。
適用于本發(fā)明藥物化合物的親水性表面活性劑還包括聚氧乙烯-山梨糖醇酐-脂肪酸酯，例如，單和三月桂酰基、棕櫚酰基、硬脂?；陀王；?，例如已知以TWEEN為商品名購(gòu)得的產(chǎn)品，包括產(chǎn)品TWEEN 20(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單月桂酸酯)、TWEEN 40(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單棕櫚酸酯)、TWEEN 60(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單硬脂酸酯)、
TWEEN 80(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單油酸酯)、TWEEN 65(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三硬脂酸酯)、TWEEN 85(聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三油酸酯)、TWEEN 21(聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐單月桂酸酯)、TWEEN 61(聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐單硬脂酸酯)、和TWEEN 81(聚氧乙烯(5)山梨糖醇酐單油酸酯)。
最優(yōu)選項(xiàng)的用于組合物中的此類產(chǎn)品是TWEEN 40和TWEEN 80。見(jiàn)Hauer等的美國(guó)專利5,342,625。
同樣適合用于本發(fā)明藥物化合物的親水性表面活性劑是聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙二醇脂肪酸酯，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氫化植物油；多元醇和諸如脂肪酸、甘油酯、植物油、氫化植物油以及固醇類的反應(yīng)產(chǎn)物；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；丁二酸二辛酯(dioctylsuccinate)、磺基琥珀酸二辛酯鈉(diocytlsodiumsulfosuccinate)、二-[2-乙基己基]-琥珀酸酯或十二烷基硫酸鈉；磷脂類，尤其是卵磷脂如大豆卵磷脂；丙二醇單-和二-脂肪酸酯，例如丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羥基硬脂酸酯、丙二醇異硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、丙二醇硬脂酸酯，且尤其佳的是丙二醇辛酸-癸酸二酯；以及膽汁鹽，如堿金屬鹽，如?；悄懰徕c。
合適的親脂性表面活性劑包括醇類；聚氧乙烯烷基醚；脂肪酸；膽汁酸；甘油脂肪酸酯；乙?；视椭舅狨ィ坏图?jí)醇脂肪酸酯；聚乙二醇脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚丙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯甘油酯；單/二甘油酯的乳酸酯；丙二醇二甘油酯；山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；酯交換的植物油；固醇類；糖酯類；糖醚類；蔗糖甘油酯類(sucroglycerides)；聚氧乙烯植物油；聚氧乙烯氫化植物油；多元醇和至少一種選自下組物質(zhì)的反應(yīng)混合物脂肪酸、甘油酯、植物油、氫化植物油和固醇類；及它們的混合物。
合適的親脂性表面活性劑也包括但不限于天然植物油三酸甘油酯與聚亞烷基多醇的酯交換產(chǎn)物。這種酯交換產(chǎn)物是該領(lǐng)域已知的，可用美國(guó)專利3,288,824中所述方法獲得。這些酯交換產(chǎn)物包括但不限于一種或多種天然植物油如玉米油、核仁油、杏仁油、花生油、橄欖油、棕櫚油與一種或多種聚乙二醇的反應(yīng)混合物。優(yōu)選的聚乙二醇平均分子量為200-800。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，通過(guò)天然植物油甘油三酯與聚乙二醇2∶1摩爾比進(jìn)行脂交換獲得此種產(chǎn)物。各種形式的酯交換產(chǎn)物商品稱為L(zhǎng)ABRAFIL。
其它適用于目前藥物化合物的親脂性表面活性劑包括但不限于油溶性維生素衍生物如生育酚PEG-1000琥珀酸酯(“維生素E TPGS”)。
其它適合用作本發(fā)明藥物化合物中的親脂性表面活性劑是單-、二-和單/二-甘油酯，尤其是辛酸或癸酸與甘油的酯交換產(chǎn)物；山梨糖醇酐脂肪酸酯；季戊四醇脂肪酸酯和聚亞烷基二醇醚，例如季戊四醇--二油酸酯、-二硬脂酸酯、-單月桂酸酯、-聚乙二醇醚和-單硬脂酸酯，以及季戊四醇-脂肪酸酯；單甘油酯，例如甘油單油酸酯、甘油單棕櫚酸酯和甘油單硬脂酸酯；甘油三乙酸酯或(1，2，3)-三醋精；以及固醇類及其衍生物，例如膽固醇及其衍生物，尤其是植物甾醇(如包含谷甾醇、菜油甾醇或豆甾醇的產(chǎn)物)，及其環(huán)氧乙烷加合物，例如大豆固醇及其衍生物。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，幾種市售的表面活性劑組合物含有少量至適量三酸甘油酯，通常是諸如酯交換反應(yīng)中三酸甘油酯起始物的不完全反應(yīng)的結(jié)果。因此，適用于本發(fā)明藥物組合物的表面活性劑包括那些含有三酸甘油酯的表面活性劑。含有三酸甘油酯的市售表面活性劑組合物的例子包括，表面活性劑家族GELUCIRES、MAISINES、和IMWITORS中的一些成員。這些化合物的具體例子是GELUCIRE 44/14(飽和聚乙二醇化甘油三酯)；GELUCIRE50/13(飽和聚乙二醇化甘油三酯)；GELUCIRE 53/10(飽和聚乙二醇化甘油三酯)；GELUCIRE 33/01(半合成的C8-C18的飽和脂肪酸的甘油三酯)；GELUCIRE 39/01(半合成的甘油三酯)；其它GELUCIRE，例如37/06、43/01、35/10、37/02、46/07、48/09、50/02、62/05等；MAISINE 35-I(亞油酸甘油三酯)；和IMWITOR 742(辛酸/癸酸甘油三酯)(見(jiàn)美國(guó)專利No.6,267,985)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還知道其它具有顯著含量的甘油三酯的市售表面活性劑組合物。應(yīng)當(dāng)理解這些含甘油三酯和表面活性劑的組合物也適合來(lái)提供本發(fā)明全部或部分的親脂相組分以及全部或部分的表面活性劑。
當(dāng)然，本發(fā)明組合物中組分的相對(duì)比例將根據(jù)組合物的具體類型的不同而顯著不同。該相對(duì)比例也將根據(jù)組合物中組分的具體功能而異。相對(duì)比例還將根據(jù)采用的具體組分以及產(chǎn)品組合物所需的物理性質(zhì)而異，例如在組合物用于局部用時(shí)，它是自由流動(dòng)的液體還是糊漿。在任何具體情況下確定可行的比例是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員力所能及的。因此，下述所有的比例和相對(duì)重量應(yīng)理解為僅僅是表示較佳的或個(gè)別的發(fā)明教導(dǎo)，而不是對(duì)本發(fā)明最寬范圍的限制。本發(fā)明的親脂相組分可適當(dāng)?shù)匾哉荚摻M合物總重量的大約30-90％的量存在。優(yōu)選親脂相組分可以占該組合物總重量的大約50-85％重量的量存在。
在其它實(shí)施方案中，一種或多種表面活性劑可適當(dāng)存在，其量占該組合物總重量的大約1-50％。在優(yōu)選實(shí)施方案中，一種或多種表面活性劑存在的量占該組合物總重量的大約5-40％。
組合物中維生素D化合物的量可能因各種因素而不同。使維生素D化合物的量不同的因素例子包括但不限于給藥途徑和其它化合物存在的量。在某些實(shí)施方案中，維生素D化合物可存在的量占該組合物總重量的大約0.005-20％。在某些實(shí)施方案中，維生素D化合物可存在的量占該組合物總重量的大約0.01-15％。
在某些實(shí)施方案中，親水相組分可存在的量占該組合物總重量的大約2-20％。優(yōu)選親水相組分可存在的量占該組合物總重量的大約5-15％。
本發(fā)明的藥用組合物可以是半固體。半固體制劑可含有，例如，一種或多種親脂相組分，其存在的量占該組合物總重量的大約60-80％。一種或多種表面活性劑存在的量占該組合物總重量的大約5-35％。一種或多種維生素D化合物存在的量占該組合物總重量的大約0.01-15％。
本發(fā)明的藥用組合物可以是液體。發(fā)明范圍內(nèi)的液體制劑可含有，例如一種或多種親脂相組分，其存在的量占該組合物總重量的大約50-60％。一種或多種表面活性劑可存在的量占該組合物總重量的大約4-25％。一種或多種維生素D化合物存在的量占該組合物總重量的大約0.01-15％和一種或多種親水相組分存在的量占該組合物總重量的大約5-10％。
可采用的其它組合物包括以下組合物，其中各組分占該組合物總重量的百分比不包括活性維生素D化合物a.Gelucire 44/14 約50％MIGLYOL 812 約50％；b.Gelucire 44/14 約50％維生素E TPGS 約10％MIGLYOL 812 約40％；c.Gelucire 44/14 約50％維生素E TPGS 約20％MIGLYOL 812 約30％；d.Gelucire 44/14 約40％
維生素E TPGS約30％MIGLYOL 812 約30％；e.Gelucire 44/14約40％維生素E TPGS約20％MIGLYOL 812 約40％；f.Gelucire 44/14約30％維生素E TPGS約30％MIGLYOL 812 約40％；g.Gelucire 44/14約20％維生素E TPGS約30％MIGLYOL 812 約50％；h.維生素E TPGS 約50％MIGLYOL 812 約50％；i.Gelucire 44/14約60％維生素E TPGS約25％MIGLYOL 812 約15％；j.Gelucire 50/13約30％維生素E TPGS約5％MIGLYOL 812 約65％；k.Gelucire 50/13約50％MIGLYOL 812 約50％；l.Gelucire 50/13約50％維生素E TPGS約10％MIGLYOL 812 約40％；m.Gelucire 50/13約50％維生素E TPGS約20％MIGLYOL 812 約30％；n.Gelucire 50/13約40％維生素E TPGS約30％MIGLYOL 812 約30％；o.Gelucire 50/13約40％維生素E TPGS約20％MIGLYOL 812 約40％；p.Gelucire 50/13約30％維生素E TPGS約30％MIGLYOL 812 約40％；q.Gelucire 50/13約20％維生素E TPGS約30％MIGLYOL 812 約50％；r.Gelucire 50/13約60％維生素E TPGS約25％MIGLYOL 812 約15％；
s.Gelucire 44/14 約50％PEG 4000 約50％；t.Gelucire 50/13 約50％PEG 4000 約50％；u.維生素E TPGS 約50％PEG 4000 約40％；v.Gelucire 44/14 約33.3％維生素E TPGS 約33.3％PEG 4000 約33.3％；w.Gelucire 50/13 約33.3％維生素E TPGS 約33.3％PEG 4000 約33.3％；x.Gelucire 44/14 約50％維生素E TPGS 約50％；y.Gelucire 50/13 約50％維生素E TPGS 約50％；z.維生素E TPGS 約5％MIGLYOL 812 約95％；aa.維生素E TPGS 約5％MIGLYOL 812 約65％PEG 4000 約30％；ab.維生素E TPGS 約10％MIGLYOL 812 約90％；ac.維生素E TPGS 約5％MIGLYOL 812 約85％PEG 4000 約10％；和ad.維生素E TPGS 約10％MIGLYOL 812 約80％PEG 4000 約10％。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含活性維生素D化合物，親脂組份和表面活性劑。親脂組份可在約1-100％的任何百分?jǐn)?shù)值。親脂組份可以為約1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99或100％。表面活性劑可在約1-100％的任何百分?jǐn)?shù)值。表面活性劑可以為約1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80，81，82，83，84，85，86，87，88，89，90，91，92，93，94，95，96，97，98，99或100％。在一個(gè)實(shí)施方案中，親脂組份為MIGLYOL 812，表面活性劑為維生素E TPGS。在優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物組合物包含50％MIGLYOL 812和50％維生素E TPGS，90％MIGLYOL812和10％維生素E TPGS，或95％MIGLYOL 812和5％維生素E TPGS。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含活性維生素D化合物和親脂組份，如100％左右的MIGLYOL 812。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物組合物包含50％MIGLYOL 812，50％維生素E TPGS和少量BHA(丁羥基茴香醚)和BHT(二叔丁對(duì)甲酚)。該制劑經(jīng)證實(shí)在化學(xué)以及物理特性方面都具有出乎意料的穩(wěn)定性(見(jiàn)實(shí)施例3)。增強(qiáng)的穩(wěn)定性賦予組合物更長(zhǎng)的儲(chǔ)存期限。重要的是，所述穩(wěn)定性同樣使組合物能在室溫下儲(chǔ)存，從而減小凍存帶來(lái)的儲(chǔ)存成本和復(fù)雜性。此外，該組合物適合口服，并顯示了具備溶解高劑量的活性維生素D化合物的能力，從而使得高劑量脈沖式劑量給藥活性維生素D化合物給藥以治療增殖過(guò)度癥和其它紊亂成為可能。
本領(lǐng)域熟知的添加劑包括，例如防粘劑、防沫劑、緩沖劑、抗氧化劑(例如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、沒(méi)食子酸丙酯、蘋(píng)果酸、富馬酸、焦亞硫酸鉀、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、和生育酚，例如α-生育酚(維生素E))、防腐劑、螯合劑、粘度調(diào)節(jié)劑、張力調(diào)節(jié)劑(tonicifier)、調(diào)味劑、著色劑、香料、遮光劑、懸浮劑、粘合劑、填充劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑及其混合物。這些添加劑的用量可很容易地由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員根據(jù)所需具體性質(zhì)來(lái)確定。例如，抗氧化劑可以基于組合物總重量的約0.01％-約0.5％的量存在，較佳為約0.05％-約0.35％。
添加劑也可包含增稠劑。適合的增稠劑可以是在本領(lǐng)域已知且使用的種類，包括如用于制藥的多聚材料和無(wú)機(jī)增稠劑。用于本發(fā)明藥物組合物的示范性增稠劑包括聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酯共聚物樹(shù)脂，例如聚丙烯酸和聚丙烯酸/甲基丙烯酸樹(shù)脂；纖維素和纖維素衍生物，包括烷基纖維素如甲基-、乙基-、和丙基-纖維素；羥烷基纖維素如羥丙基纖維素，和羥丙基烷基纖維素如羥丙基甲基纖維素；乙?；w維素如醋酸纖維素、乙酸苯二甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素和苯二甲酸羥丙基甲基纖維素；及其鹽，例如羧甲基纖維素鈉；聚乙烯吡咯烷酮，包括例如聚-N-乙烯吡咯烷酮，和乙烯吡咯烷酮共聚物如乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯樹(shù)脂，例如包括聚乙酸乙烯酯和醇，以及其它聚合材料，包括胺黃樹(shù)膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽如海藻酸及其鹽如海藻酸鈉；和無(wú)機(jī)增稠劑，如活性白土(atapulgite)、膨潤(rùn)土和硅土，包括親水性二氧化硅產(chǎn)物如烷基化(如甲基化)硅膠，具體是膠態(tài)二氧化硅產(chǎn)品。本發(fā)明的組合物可以任何合適的方式來(lái)給藥，例如以口服形式、例如以單位劑型形式，如在溶液中、在硬的或軟的膠囊形式(包括明膠膠囊形式)。明膠膠囊可用封帶(banding)或液體微噴霧(liquid microspray)封口。組合物還可以諸如軟膏、糊漿、洗液、凝膠、油膏、泥罨、糊劑、膏藥、皮膚貼劑等方式進(jìn)行胃腸外或局部給藥(例如施加到皮膚上)、或以例如滴眼、洗液或凝膠制劑形式用于眼用。還可采用易流動(dòng)的形式如溶液和乳液，例如用于病灶內(nèi)注射或例如作為灌腸劑進(jìn)行直腸給藥。
本發(fā)明的組合物配制成單位劑型時(shí)，活性維生素D化合物優(yōu)選為每單位劑量1-200微克間的量。更優(yōu)選每單位劑量活性維生素D化合物為約1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55，60，65，70，75，80，85，90，95，100，105，110，115，120，125，130，135，140，145，150，155，160，165，170，175，180，185，190，195或200微克，或其中的任何量。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，每單位劑量的活性維生素D化合物量為5至180微克，更優(yōu)選約10至135微克，進(jìn)一步優(yōu)選為45微克。一實(shí)施方案中，單位劑型含有45、90、135或180微克鈣三醇。
當(dāng)組合物的單位劑型是膠囊時(shí)，膠囊中組分的總量宜為約10-1000微升。更佳的是，膠囊中組分的總量約為100-300微升。在另一實(shí)施方式中，膠囊中所存在的成分的總量較佳為約10-1500毫克，較佳為約100-1000毫克。在一個(gè)實(shí)施方式中，總量為約225、450、675或900毫克。在一個(gè)實(shí)施方式中，單位劑型為含有45、90、135或180毫克鈣三醇的膠囊。
根據(jù)本發(fā)明，可以治療的動(dòng)物包括所有可能經(jīng)本發(fā)明制劑給藥而獲益的動(dòng)物。這類動(dòng)物包括人、貓狗等寵物、獸醫(yī)動(dòng)物如牛、豬、山羊、綿羊，及其它同類動(dòng)物。
實(shí)施例實(shí)施例1制備半固體鈣三醇制劑制備5種半固體鈣三醇制劑(SS1-SS5)，含有下列表1所列出的成份。最終制劑每克半固體制劑中含0.208毫克的化三醇。
表3半固體鈣三醇制劑的組成

所示量為以克表示。
1.制備載體如下制備100克量的、表1所列的5種半固體鈣三醇制劑(SS1-SS5)。
所列成份，除了鈣三醇外，在適當(dāng)?shù)牟Ａ萜髦械乖谝黄鸩⒒旌现敝辆鶆颉＞S生素E TPGS和GELUCIRE 44/14在60℃下加熱并勻化，然后稱重并加入制劑。
2.制備活性制劑半固體載體加熱并在≤60℃下加熱并勻化。在柔光下，12±1毫克鈣三醇分別稱入獨(dú)立的帶擰蓋的玻璃瓶中，每個(gè)瓶子裝一種制劑。(鈣三醇易感光；在用鈣三醇/鈣三醇制劑操作時(shí)，需使用柔光/紅光。)記錄確切重量到0.1毫克。然后當(dāng)鈣三醇一放進(jìn)瓶?jī)?nèi)時(shí)，立即將瓶蓋安回瓶子。然后，用下列公式計(jì)算將濃度調(diào)至0.208毫克/克時(shí)每種賦形劑所需用量Cw/0.208＝載體的所需質(zhì)量其中Cw＝鈣三醇質(zhì)量(毫克)；0.208＝鈣三醇最終濃度(毫克/克)。
最后，在各個(gè)含鈣三醇的瓶子加入適當(dāng)量的每種載體。加熱制劑(＜60℃)，同時(shí)加以攪拌以使鈣三醇溶解。
實(shí)施例2制備附加制劑利用實(shí)施例1的方法，制備12種不同的含有表2所列組份的鈣三醇制劑。
表2組合物制劑

上述量以百分比計(jì)。
實(shí)施例3穩(wěn)定單位劑型制備鈣三醇制劑，得到如表3所列的組合物。將維生素D TPGS溫至約50℃，并同MIGLYOL 812以適當(dāng)比例混合。每種制劑加入BHA和BHT，使其在最終制劑中各為0.35％的質(zhì)量百分比。
表3鈣三醇制劑

制備制劑后，制劑2-4加熱至約50℃并同鈣三醇混合，以制備每毫克總制劑0.1微克的鈣三醇。然后將制劑所含的鈣三醇(約250微升)加至25毫升的容量瓶中，用去離子水稀釋至25毫升。溶液然后渦旋搖勻，混合后立即測(cè)量(初始值)以及混合后10分鐘測(cè)量每個(gè)制劑在400納米的吸收度。如表4所示，3種制劑在同水混合后都產(chǎn)生帶乳光的溶液。制劑4似乎形成了一種穩(wěn)定的懸液，其在400納米處的吸收度10分鐘后并無(wú)明顯變化。
表4懸浮于水中的制劑的吸光度

為進(jìn)一步評(píng)估鈣三醇制劑，進(jìn)行了溶解性的研究以評(píng)估在各制劑中所溶解的鈣三醇的量。制備了鈣三醇濃度為0.1-0.6微克鈣三醇/毫克制劑的制劑，制備方法為將制劑加熱到50℃，然后加入適量的鈣三醇。然后將制劑冷卻到室溫，并以帶有或不帶有偏振光的光學(xué)顯微鏡確定未溶解鈣三醇的存在。在各制劑中，最高測(cè)試濃度(0.6微克鈣三醇/毫克制劑)的鈣三醇均可溶。
目前，正用45微克劑量的鈣三醇進(jìn)行人的2期臨床試驗(yàn)。為開(kāi)發(fā)一種含有這一劑量的膠囊，制備了含有0.2微克鈣三醇/毫克制劑和各0.35％w/w的BHA和BHT的各制劑。將散裝的制劑混合物以225毫克(45微克鈣三醇)的質(zhì)量填裝入3號(hào)硬明膠明膠膠囊。然后將膠囊在5℃、25℃/60％相對(duì)濕度(RH)、30℃/65％RH和40℃/75％RH下進(jìn)行穩(wěn)定性分析。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間點(diǎn)，分析穩(wěn)定性樣品的整體鈣三醇含量和膠囊的溶出度。膠囊中的鈣三醇含量是通過(guò)將3個(gè)打開(kāi)的膠囊溶于5毫升甲醇中，并在分析前置于5℃保存而進(jìn)行的。然后將該經(jīng)溶解的樣品以反相HPLC分析。使用了30℃的Phemonex Hypersil BDS碳18柱，乙腈梯度為55％乙腈水溶液-95％乙腈，洗脫中的流速為1.0毫升/分鐘。在265nm處測(cè)得峰，每次運(yùn)行注/入25微升的樣品。將樣品峰面積與標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品比較，以計(jì)算出如表5中所報(bào)告的鈣三醇含量(表5)。溶出度測(cè)試是在6個(gè)低容量溶出容器(在該容器中裝有50毫升含有0.5％月桂基磺酸鈉的去離子水)中各放入一粒膠囊進(jìn)行的。在37℃、75轉(zhuǎn)/分鐘條件下混合30、60和90分鐘后取樣。樣品中的鈣三醇含量的測(cè)定是通過(guò)將100微升樣品注入Betasil碳18柱，并在30℃下，以1毫升/分鐘流速的流動(dòng)相(乙腈∶水∶四氫呋喃＝50∶40∶10)操作而進(jìn)行的。報(bào)告了獲自6粒膠囊的90分鐘溶出試驗(yàn)的平均值(表6)。
表5硬明膠膠囊中鈣三醇制劑的化學(xué)穩(wěn)定性(每粒膠囊填充總質(zhì)量為225毫克，鈣三醇為45微克)

a.分析結(jié)果表示相對(duì)于基于45微克含量/膠囊期望值的鈣三醇％。數(shù)值中包括前鈣三醇，是鈣三醇的一種活性異構(gòu)體。
表6硬明膠膠囊中鈣三醇制劑的物理穩(wěn)定性(每粒膠囊填充總質(zhì)量為225毫克，鈣三醇為45微克)

a.膠囊的溶出按所述進(jìn)行，鈣三醇％是基于標(biāo)準(zhǔn)和45微克鈣三醇/膠囊的期望含量而進(jìn)行計(jì)算的。前鈣三醇(活性異構(gòu)體)未包括在溶解的鈣三醇％計(jì)算中。所報(bào)告的數(shù)值來(lái)自90分鐘的樣品。
化學(xué)穩(wěn)定性結(jié)果表明MIGLYOL 812含量的降低伴隨維生素E TPGS含量的提高提供了如表5中所記錄的整體鈣三醇回收率的提高。制劑4(50∶50的MIGLYOL 812/維生素E TPGS)為化學(xué)穩(wěn)定性最佳的制劑，在25℃/60％RH條件下，其整體鈣三醇回收率僅有少量下降，使其能在室溫下儲(chǔ)存。
制劑的物理穩(wěn)定性是通過(guò)膠囊在各穩(wěn)定性條件下儲(chǔ)存后的溶出行為來(lái)分析的。與化學(xué)穩(wěn)定性相符，MIGLYOL 812含量的降低和維生素E TPGS含量的提高改善了制劑的溶出性質(zhì)(表6)。制劑4(50∶50的MIGLYOL 812/維生素E TPGS)具有最佳的溶出性質(zhì)，并具有適合室溫儲(chǔ)存的穩(wěn)定性。
完整敘述了發(fā)明之后，在本領(lǐng)域具普通技術(shù)能力的人員可以理解，可在不違背本發(fā)明或其任何實(shí)施例范圍的情況下，在較大范圍且同等范圍內(nèi)的條件、制劑配方和其它參數(shù)下實(shí)施。此處整體摘錄并附上引用的所有專利、專利申請(qǐng)和出版物。
權(quán)利要求
1.一種用于治療或改善動(dòng)物體內(nèi)癌癥的方法，包含對(duì)動(dòng)物施用一種有效劑量的活性維生素D化合物，結(jié)合放療劑或療法。
2.如權(quán)利要求1中所述的方法，其中所述放療劑或療法是以外束放射療法、短距離放射療法、放射外科、帶電顆粒放射療法、中子放射療法、光動(dòng)力學(xué)療法或放射性核素療法的放療劑或療法施用的。
3.如權(quán)利要求1中所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物與所述放療劑或療法同時(shí)給予。
4.如權(quán)利要求1中所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物在施用所述放療劑或療法之前施用。
5.如權(quán)利要求4中所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物在施用所述放療劑或療法之前至少12小時(shí)施用。
6.如權(quán)利要求5中所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物在施用所述放療劑或療法之前，至少每天1次，施用1天至約10天。
7.如權(quán)利要求5中所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物在施用所述放療劑或療法之前1天至約3個(gè)月內(nèi)以脈沖劑量形式施用。
8.如權(quán)利要求1中所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物在施用所述放療劑或療法之后施用。
9.如權(quán)利要求8中所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物在施用所述放療劑或療法之后至少12小時(shí)施用。
10.如權(quán)利要求9中所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物在施用所述放療劑或療法之后，至少每天1次，施用1天至約10天。
11.如權(quán)利要求9中所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物在施用所述放療劑或療法之后1天至約3個(gè)月內(nèi)以脈沖劑量形式施用。
12.如權(quán)利要求4中所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物伴隨放療劑或療法的施用連續(xù)同時(shí)施用。
13.如權(quán)利要求12中所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物在施用所述放療劑或療法之外繼續(xù)施用。
14.如權(quán)利要求1中所述的方法，其中該方法重復(fù)至少一次。
15.如權(quán)利要求14中所述的方法，其中該方法重復(fù)1次至10次。
16.如權(quán)利要求14中所述的方法，其中所述活性維生素D化合物每次重復(fù)可以是一樣的或是不同的，所述放療劑或療法每次重復(fù)可以是相同或不同的。
17.如權(quán)利要求14中所述的方法，其中每次重復(fù)時(shí)所述活性維生素D化合物的給藥施用時(shí)間間隔可以是相同或不同的。
18.如權(quán)利要求1中所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物是鈣三醇。
19.如權(quán)利要求1中所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物具有減輕的高鈣血效應(yīng)。
20.如權(quán)利要求19中所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物選自下列物質(zhì)EB 1089，Ro23-7553和Ro24-5531。
21.如權(quán)利要求1中所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物的給藥給藥劑量為約15-285微克。
22.如權(quán)利要求1中所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物的給藥給藥劑量為約0.5-5微克。
23.如權(quán)利要求1中所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物以脈沖劑量形式給藥，其中每次脈沖劑量足夠引起抗增殖性效應(yīng)。
24.如權(quán)利要求23中所述的方法，其中所述的脈沖劑量給藥頻率少于等于3天1次。
25.如權(quán)利要求23中所述的方法，其中所述的脈沖劑量給藥頻率少于等于4天1次。
26.如權(quán)利要求25中所述的方法，其中所述的脈沖劑量給藥頻率不超過(guò)一周1次。
27.如權(quán)利要求23中所述的方法，其中所述活性維生素D化合物的給藥劑量為約1-285微克。
28.如權(quán)利要求27中所述的方法，其中所述活性維生素D化合物的給藥劑量為約15-200微克。
29.如權(quán)利要求28中所述的方法，其中所述活性維生素D化合物的給藥劑量為約15-105微克。
30.如權(quán)利要求28中所述的方法，其中所述活性維生素D化合物的給藥劑量為約30-60微克。
31.如權(quán)利要求27中所述的方法，其中所述活性維生素D化合物的給藥劑量為45微克左右。
32.如權(quán)利要求23中所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物的給藥劑量為足以使得活性維生素D化合物血漿濃度達(dá)到至少0.5nM的峰值。
33.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物的給藥方式為口腔、靜脈內(nèi)的、腸胃外的、直腸的、局部的、鼻的或經(jīng)皮的。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物以給藥口腔給藥。
35.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物靜脈內(nèi)給藥給藥。
36.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括降低動(dòng)物血液內(nèi)的鈣水平。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述的降低包括使用食用低鈣飲食，利用吸附劑、配體、螯合物或其他不能經(jīng)小腸輸至血液的鈣結(jié)合成份來(lái)捕獲鈣、施用二磷酸鹽化合物、增加水鹽攝入或利尿療法。
38.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的活性維生素D化合物以單位劑型進(jìn)行給藥，包含約10-75微克的鈣三醇、約50％MIGLYOL 812和約50％生育酚PEG-1000琥珀酸(維生素E TPGS)。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述的單位劑型包含45微克的鈣三醇。
40.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述的單位劑型還包含選自下組物質(zhì)的至少一種添加劑抗氧化劑、緩沖劑、消泡劑、消粘劑、防腐劑、鰲合劑、粘度調(diào)節(jié)劑、張力調(diào)節(jié)劑、調(diào)味劑、著色劑、芳香劑、乳濁劑、助懸劑、粘合劑、填充劑、增塑劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑以及混合物。
41.如40中所述的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑的一種為抗氧化劑。
42.如41中所述的方法，其中所述抗氧化劑選自下組物質(zhì)丁羥基茴香醚(BHA)、二叔丁對(duì)甲酚(BHT)。
43.如42中所述的方法，其中所述單位劑型包含BHA和BHT。
44.如42中所述的方法，其中所述單位劑型是膠囊。
45.如44中所述的方法，其中所述膠囊是明膠膠囊。
46.如44中所述的方法，其中所述膠囊內(nèi)成份的總體積是10-1000μl。
47.如38中所述的方法，其中所述單位劑型包含約45微克的鈣三醇，約50％MIGLYOL 812，約50％維生素E TPGS、BHA和BHT。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過(guò)對(duì)動(dòng)物施用一種活性維生素D化合物，結(jié)合放療劑或療法，治療動(dòng)物癌癥的方法。
文檔編號(hào)C07C41/00GK1805688SQ200480016210
公開(kāi)日2006年7月19日 申請(qǐng)日期2004年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月11日
發(fā)明者J·G·柯德 申請(qǐng)人:諾瓦西股份有限公司