專利名稱：作為mdm2抑制劑的順式咪唑啉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及至少一種選自式I化合物的化合物， 及其可藥用鹽和酯，其中X1、X2、R1和R2描述于本申請(qǐng)中。該化合物據(jù)信能抑制MDM2蛋白質(zhì)和類p53多肽的相互作用并且具有抗增殖活性。
p53是腫瘤抑制蛋白質(zhì)，在對(duì)抗癌癥發(fā)展的保護(hù)作用中起重要作用。它保護(hù)細(xì)胞的完整性，并且通過(guò)誘導(dǎo)生長(zhǎng)停滯或凋亡而防止細(xì)胞永久受損克隆的增殖。在分子水平上，p53是能夠激活涉及細(xì)胞周期和凋亡調(diào)節(jié)的一系列基因的轉(zhuǎn)錄因子。p53是強(qiáng)的細(xì)胞周期抑制劑，其在細(xì)胞水平上被MDM2緊密調(diào)節(jié)。MDM2和p53形成反饋控制環(huán)。MDM2能夠結(jié)合p53并且抑制其反式激活p53-調(diào)節(jié)基因的能力。另外，MDM2介導(dǎo)了p53的遍在蛋白質(zhì)依賴性降解。p53能夠激活MDM2基因的表達(dá)，從而升高細(xì)胞的MDM2蛋白質(zhì)水平。在正常增殖細(xì)胞中，這種反饋控制環(huán)確保將MDM2和p53都保持在低水平。MDM2還是E2F的輔因子，其在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中起重要作用。
在許多癌癥中MDM2和p53(E2F)的比率被異常調(diào)節(jié)。例如，已經(jīng)顯示，在p16INK4/p19ARF基因座中頻繁出現(xiàn)的分子缺陷影響了MDM2蛋白質(zhì)降解。抑制具有野生型p53的腫瘤細(xì)胞中的MDM2-p53相互作用應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致p53的累積、細(xì)胞周期停滯和/或凋亡。因此，MDM2拮抗物，作為單獨(dú)的藥劑或者和廣譜的其它抗腫瘤療法組合，能夠提供癌癥治療的一條新途徑。這種策略的可行性已經(jīng)通過(guò)使用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如，抗體、反義寡核苷酸、肽)顯示出來(lái)。MDM2還通過(guò)如p53的保存結(jié)合區(qū)域結(jié)合E2F，并且激活細(xì)胞周期蛋白質(zhì)A的E2F-依賴性轉(zhuǎn)錄，表明MDM2拮抗物可能在p53突變體細(xì)胞中起作用。
Wells等在J.Org.Chem.，1972，37，2158-2161中報(bào)道了咪唑啉的合成。Hunter等在Can.J.Chem.，1972，Vol.50，669-77中報(bào)道了苦杏精和異苦杏精化合物的制備，這些化合物先前被研究用于化學(xué)發(fā)光(McCapra等，Photochem.and Photobiol.1965，4，1111-1121)。Zupanc等在Bull.Soc.Chem.&Tech.(Yugoslavia)1980-81，27/28，71-80中報(bào)道了在EDTA衍生物制備中使用三芳基咪唑啉作為原料。Matsumoto的EP 363 061報(bào)道了咪唑啉衍生物可用作免疫調(diào)節(jié)劑。據(jù)顯示，這些化合物都具有低毒性。暗示著對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、全身性狼瘡、erythemathodes和風(fēng)濕熱的治療和預(yù)防。Choueiry等的WO 00/78725報(bào)道了用于制造取代脒化合物的方法，并且指出咪唑啉-型化合物也可用于治療糖尿病或相關(guān)疾病，包括削弱的葡萄糖控制。
本發(fā)明涉及至少一種選自式I化合物的化合物， 其中X1和X2各自獨(dú)立地選自氫、-OR3、-SR4、-NR5R6、-CONR7R8、-COOR9、鹵素、硝基、三氟甲基、低級(jí)烷基、被R10取代的低級(jí)烷基，以及環(huán)烷基；R1選自C1-C8烷基；連在C4-C8環(huán)烷基上的C1-C4烷基；以及C4-C8環(huán)烷基；R2是-C＝OR9；R3選自氫、低級(jí)烷基、被R8取代的低級(jí)烷基，以及環(huán)烷基；R4選自氫和低級(jí)烷基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基和環(huán)烷基；或者
R5和R6和來(lái)自它們所取代的苯環(huán)的兩個(gè)碳原子及這兩個(gè)碳原子之間的鍵一起形成選自5-或6-元不飽和環(huán)或者5-或6-元飽和環(huán)的環(huán)，所述的環(huán)含有至少一個(gè)選自S、N和O的雜原子；R7選自氫、低級(jí)烷基和環(huán)烷基；R8選自-CONR5R6、-NR5R6、COOR7、芳基、鹵素、低級(jí)烷氧基、嗎啉基和雜環(huán)；R9選自C1-C4烷基、-CH＝CHCOOH、-NHCH2CH2R10、-N(CH2CH2OH)CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NCH3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3、飽和4-、5-和6-元環(huán)，以及含有至少一個(gè)雜原子并且任選被取代的飽和及不飽和5-和6-元環(huán)，其中雜原子選自S、N和O，并且取代基選自低級(jí)烷基、-C＝O-R11、-OH、被羥基取代的低級(jí)烷基、被-NH2取代的低級(jí)烷基、N-低級(jí)烷基、-SO2CH3、＝O、-CH2C＝OCH3以及含有至少一個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-和6-元飽和環(huán)；R10選自-N(CH3)CH3、-NHCH2CH2NH2、-NH2、嗎啉基和哌嗪基；并且R11選自H、低級(jí)烷基、-NH2、-N-低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基以及被NH2取代的低級(jí)烷基，或其可藥用鹽或酯。
本發(fā)明涉及至少一種選自式I化合物的化合物， 以及其可藥用鹽和酯，其中X1和X2各自獨(dú)立地選自氫、-OR3、-SR4、-NR5R6、-CONR7R8、-COOR9、鹵素、硝基、三氟甲基、低級(jí)烷基、被R10取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基；R1選自C1-C8烷基、連在C4-C8環(huán)烷基上的C1-C4烷基，以及C4-C8環(huán)烷基；
R2是-C＝OR9；R3選自氫、低級(jí)烷基、被R8取代的低級(jí)烷基，以及環(huán)烷基；R4選自氫和低級(jí)烷基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基和環(huán)烷基；或者R5和R6和來(lái)自它們所取代的苯環(huán)的兩個(gè)碳原子及這兩個(gè)碳原子之間的鍵一起形成選自5-或6-元不飽和環(huán)或者5-或6-元飽和環(huán)的環(huán)，所述的環(huán)含有至少一個(gè)選自S、N和O的雜原子；R7選自氫、低級(jí)烷基和環(huán)烷基；R8選自-CONR5R6、-NR5R6、COOR7、芳基、鹵素、低級(jí)烷氧基、嗎啉基和雜環(huán)；R9選自C1-C4烷基、-CH＝CHCOOH、-NHCH2CH2R10、-N(CH2CH2OH)CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NCH3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3、飽和4-、5-和6-元環(huán)，以及含有至少一個(gè)雜原子并且任選被取代的飽和及不飽和5-和6-元環(huán)，其中雜原子選自S、N和O，并且取代基選自低級(jí)烷基、-C＝O-R11、-OH、被羥基取代的低級(jí)烷基、被-NH2取代的低級(jí)烷基、N-低級(jí)烷基、-SO2CH3、＝O、-CH2C＝OCH3以及含有至少一個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-和6-元飽和環(huán)；R10選自-N(CH3)CH3、-NHCH2CH2NH2、-NH2、嗎啉基和哌嗪基；并且R11選自H、低級(jí)烷基、-NH2、-N-低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基以及被NH2取代的低級(jí)烷基，或其可藥用鹽或酯。
當(dāng)R2＝H時(shí)，式I化合物可以以2種立體異構(gòu)體IA和IB的混合物存在。因此，本發(fā)明包括這兩種異構(gòu)體(當(dāng)R2＝H時(shí))。I的順式異構(gòu)體是優(yōu)選的。

當(dāng)R2≠H時(shí)，式I化合物是兩種對(duì)映體的外消旋混合物。因此，本發(fā)明還包括這些對(duì)映體。
優(yōu)選R1是C1-C8烷基、連在C4-C8環(huán)烷基上的C1-C4烷基。X1選自在鄰位的乙氧基、異丙氧基、2-氟乙氧基和-OCH2CF3。X2選自在對(duì)位的甲氧基、乙氧基和三氟甲基。權(quán)利要求1的化合物，其中R9選自嗎啉基、哌嗪基、piperadinyl、環(huán)戊基、環(huán)己基、噻吩基、isoxazlyl和呋喃基、被至少一個(gè)基團(tuán)取代的哌嗪基，所述基團(tuán)選自C1-C3烷基、-C1-C2烷氧基、-C＝OCH3、-SO2CH3、-C＝O、-OH、-CH2NH2、-C＝OCH2NH2、-C＝OCH2OH、-C＝OC(OH)CH2OH、-CH2C(OH)-CH2OH、-C＝ON(CH2-)2、-C＝ONH2、-C＝ON(CH3)CH3、-C＝OCH(CH3)2、-CH2C＝OCH3、-CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH(OH)CH3，以及被至少一個(gè)基團(tuán)取代的哌啶基，所述基團(tuán)選自C1-C3烷基、-C1-C2烷氧基、-C＝OCH3、-SO2CH3、-C＝O、-OH、-CH2NH2、-C＝OCH2NH2、-C＝OCH2OH、-C＝OC(OH)CH2OH、-CH2C(OH)CH2OH、-C＝ON(CH2)2、-C＝ONH2和-C＝ON(CH3)CH3、-N(CH3)CH3、吡咯烷基和piperadinyl。
“有效量”是指對(duì)預(yù)防、減輕或改善疾病癥狀或者延長(zhǎng)治療對(duì)象生存時(shí)間有效的量。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
“雜原子”是指選自N、O和S的原子。
“IC50”是指抑制50％的具體測(cè)量的活性所需要的特定化合物的濃度。此外，如隨后所述，可以測(cè)量IC50。
“烷基”表示直鏈或支化飽和脂肪烴?！暗图?jí)烷基”表示C1-C6烷基，并且包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、2-丁基、戊基、己基等。通常，低級(jí)烷基優(yōu)選C1-C4烷基，更優(yōu)選為C1-C3烷基。
“環(huán)烷基”是指含3到8個(gè)原子的非芳香族的部分或完全飽和的環(huán)狀脂肪烴基。
“雜環(huán)”是指含有1到3個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子或其組合的3到10元飽和或部分飽和的非芳香族一價(jià)環(huán)狀基團(tuán)。
“烷氧基”表示-O-烷基?！暗图?jí)烷氧基”表示-O-低級(jí)烷基。
“飽和的4-、5-和6-元環(huán)”是指在環(huán)結(jié)構(gòu)中分別含有4、5和6個(gè)碳原子的環(huán)烷基結(jié)構(gòu)。具體而言，它們分別是指環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
“含有至少一個(gè)雜原子的飽和或不飽和的5-和6-元環(huán)，其中雜原子選自S、N和O”是指在環(huán)上分別含有5和6個(gè)碳的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這樣的環(huán)可以是飽和或不飽和的，并且其中每個(gè)這樣的結(jié)構(gòu)包含1或2個(gè)雜原子。包含至少一個(gè)選自S、N和O的雜原子的飽和或不飽和的5-和6-元環(huán)的實(shí)例為吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯和咪唑。
“可藥用酯”是指含有羧基的式I化合物的常規(guī)酯化化合物，該酯保留了式I化合物的生物效力和性質(zhì)，并且在體內(nèi)(在機(jī)體內(nèi))分解成相應(yīng)的活性羧酸。
有關(guān)酯類以及用于藥物化合物輸送的酯類的用途的信息可在Designof Prodrugs，Bundgaard H編輯(Elsevier，1985)中獲得。還可參見(jiàn)H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1995年第6版)108-109頁(yè)；Krogsgaard-Larsen等，Textbook of Drug Design andDevelopment(1996年第二版)152-191頁(yè)。
“可藥用鹽”是指常規(guī)的酸加成鹽或堿加成鹽，所述的鹽保留了本發(fā)明化合物的生物效力和性質(zhì)，并且是由合適的無(wú)毒有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或者有機(jī)或無(wú)機(jī)堿形成的。酸加成鹽的實(shí)例包括從無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸衍生而來(lái)的那些鹽，所述的無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、乳酸、富馬酸等。堿加成鹽的實(shí)例包括衍生自銨、鉀、鈉和季銨氫氧化物的鹽，所述氫氧化物如氫氧化四甲銨。將藥物化合物(例如藥品)化學(xué)改性成鹽是藥劑師公知的技術(shù)，用以獲得化合物的改善的物理和化學(xué)穩(wěn)定性、吸濕性、流動(dòng)性和溶解性。參見(jiàn)，例如H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1995年第6版)，196和1456-1457頁(yè)。
“可藥用的”，如可藥用載體、賦形劑等，是指藥理學(xué)上可接受的并且對(duì)具體化合物的給藥對(duì)象基本上無(wú)毒的。
如取代的烷基中的“取代的”，是指取代可以發(fā)生在一個(gè)或多個(gè)位置，并且除非另外聲明，每個(gè)取代位點(diǎn)上的取代基都獨(dú)立地選自規(guī)定的選項(xiàng)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的“治療有效量”是指對(duì)預(yù)防、減輕或改善疾病癥狀或者延長(zhǎng)治療對(duì)象生存時(shí)間有效的化合物量。治療有效量的確定屬于本領(lǐng)域的技術(shù)。
本發(fā)明的化合物的治療有效量或劑量能夠在寬的限度內(nèi)變化，并且可以用本領(lǐng)域已知的方式確定。在每個(gè)具體病例中，這樣的劑量將被調(diào)整到個(gè)體需求，包括給藥的具體化合物、給藥途徑、治療的病情，以及治療的患者。通常，在體重約70Kg的成年人口服或胃腸外給藥的情況下，每日給藥量為約10mg到約10,000mg、優(yōu)選從約200mg到約1,000mg應(yīng)當(dāng)是適宜的，盡管遵醫(yī)囑可以超過(guò)其上限。每日給藥量可以以單劑量或分劑量形式給藥，或者對(duì)于胃腸外給藥，可以以連續(xù)灌輸形式給藥。
本發(fā)明的化合物可用于治療或控制細(xì)胞增殖紊亂，特別是瘤性紊亂。這些化合物和含有所述化合物的配方可用于治療或控制實(shí)體瘤，例如乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺瘤。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包含式I化合物或者其可藥用鹽或酯，以及可藥用載體。另外，本發(fā)明還涉及基于MDM2蛋白質(zhì)和類p53肽相互作用而治療疾病的方法，該方法包括將治療有效量的至少一種式I化合物或其可藥用鹽或酯向需要這種治療的患者給藥。
可以按照如下方案制備本發(fā)明的化合物。如下定義適用于所述合成方案合成可以根據(jù)方案1制備式I化合物。
方案1 許多式II的芐腈是可商購(gòu)的。在乙醇中使用HCl氣體將它們轉(zhuǎn)化成亞氨酸酯鹽(III)。反應(yīng)速度取決于苯環(huán)上的取代基。在X1或X2≠H的情況下，也許需要在HCl壓下長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)。亞氨酸酯(III)和1，2-二胺(IV)的縮合反應(yīng)是在乙醇中、40-100℃下、存在或不存在諸如三乙胺的堿的情況下進(jìn)行的。
如果需要制備不可商購(gòu)的式II化合物，可以采用本領(lǐng)域已知的許多合成方法。實(shí)施例中提供了用于合成這些芐腈的合適方法。如下方案舉例說(shuō)明了這些方法中的一些。
可以使用常規(guī)方法，通過(guò)式A化合物和V6X(X＝Cl、Br、I)的烷基化反應(yīng)(方案V)，制備式B的化合物(V16可以是任何合適的基團(tuán)，如V1、V2、V3、V4或V5)。酚鹽陰離子通常是用諸如碳酸銫或碳酸鉀的堿產(chǎn)生的。典型地，反應(yīng)是在回流丙酮中進(jìn)行的。還可以使用Mitsunobu反應(yīng)引入V6(參見(jiàn)，例如Hughes，D.L.Org.React.1992，42，335-656)。
方案1a 使用文獻(xiàn)方法(Karmarkar，S.N；Kelkar，S.L.；Wadia，M.S.Synthesis1985，510-512；Bergeron，R.J.等，J Med.Chem.1999，42，95-108)，可以將式C化合物(V16可以是任何合適的基團(tuán)，如V1、V2、V3、V4或V5)轉(zhuǎn)化成芐腈D。然后可以使用V6X(X＝Cl、Br、I)或Mitsunobu反應(yīng)引入V基團(tuán)，得到芐腈13(方案1b)。
方案1b 可以通過(guò)酚E的溴化或碘化制備式F化合物(方案VII)，(V16可以是任何合適的基團(tuán)，如V1、V2、V3、V4或V5)?？梢圆捎弥T如N-溴琥珀酰胺/四氫呋喃或碘/乙酸亞鉈(I)的反應(yīng)條件(參見(jiàn)，例如Carreno，M.C.；GarciaRuano，J.L.；Sanz，G.；Toledo，M.A.；Urbano，A.Synlett 1997，1241-1242；Cambie，R.C.；Rutledge，P.S.；Smith-Palmer，T.；Woodgate，P.D.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1976，1161-4)。然后可以使用V6X(X＝Cl、Br、I)或Mitsunobu反應(yīng)引入V5基團(tuán)。將芳香族鹵化物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的腈的方法是本領(lǐng)域已知的(參見(jiàn)，例如Okano，T.；Iwahara，M.；Kiji，J.，Synlett 1998，243)?？梢栽谥T如四(三苯膦)鈀(0)的催化劑存在下，使用氰化鋅來(lái)完成鹵化物(X′＝Br、I)的氰化反應(yīng)?？梢允褂萌缍谆柞０返娜軇⑶曳磻?yīng)溫度在80-110℃之間。
方案1c 在方案1D中，可以通過(guò)使用HNV7V8和鈀催化劑的芳香族鹵化物G的胺化反應(yīng)，得到式H的芐腈(參見(jiàn)，例如Harris，M.C.；Geis，O.；Buchwald，S.L.J.Org.Chem.1999，64，6019)。
方案1d 可以通過(guò)2-鹵代芐腈I的親核取代反應(yīng)制備式D化合物(V16可以是任何合適的基團(tuán)，如V1、V2、V3、V4或V5)(方案1e)。(參見(jiàn)，例如X＝FWells，K.M.；Shi，Y.-J.；Lynch，J.E.；Humphrey，G.R.；Volante，R.P.；Reider，P.J.Tetrahedron Lett.1996，37，6439-6442；X＝NO2Harrison，C.R.；Lett，R.M.；McCann，S.F.；Shapiro，R.；Stevenson，T.M.WO 92/03421，1992)。
方案1e
通過(guò)用合適的V6X(X＝Cl、Br、I)將二元醇19順序烷基化，制備式L的芐腈，其中V1、V2、V3、V4或V5＝OV6。然后使用氰化鋅和Pd(0)催化劑將溴化物K轉(zhuǎn)化成腈L(方案1f)。
方案1f 式IV的1，2-二胺是使用如Shatzmiller，S.；Bercovici，S.Liebigs Ann.Chem.1992，1005-1009所報(bào)道的方法制備的(方案2)。將酮VI轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的肟醚。該肟醚和N-溴琥珀酰亞胺的α-溴化反應(yīng)和α-溴肟醚和氨在甲醇中的反應(yīng)得到α-氨基肟醚VII。用氫化鋁鋰還原VII得到順式和反式1，2-二胺的混合物(順式∶反式比～4-6∶1)。然后將粗的1，2-二胺和式III化合物反應(yīng)，得到順式和反式產(chǎn)物的混合物。通過(guò)制備型色譜技術(shù)從混合物中分離所需的化合物(式V)。
方案2
當(dāng)R2＝COR11時(shí)，在如三乙胺的堿存在下，使用式C1COR11的化合物(已知的化合物或者通過(guò)已知方法制備的化合物)將化合物V轉(zhuǎn)化成式VIII的化合物(方案3)。
方案3 當(dāng)R2＝CONR12R13時(shí)，在0℃下，在諸如三乙胺的堿存在下，將式V化合物和光氣反應(yīng)，隨后用式NHR12R13化合物(已知的化合物或者通過(guò)已知方法制備的化合物)進(jìn)行處理，得到式IX化合物(方案4)。
方案4 本發(fā)明包括如下實(shí)施例。結(jié)構(gòu)式如下。至于結(jié)構(gòu)式，應(yīng)當(dāng)理解如化合物名稱所表示的，具有可用電子的氧和氮原子上結(jié)合有氫。
如下化合物是按照上述的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行測(cè)試的，并且表現(xiàn)出從約0.5μM到約300μM的IC50值。
實(shí)施例12-乙氧基-4-甲氧基-苯亞氨酸乙酯鹽酸鹽
將2-羥基-4-甲氧基苯甲醛(20g，128.8mmol)、乙酸鈉(35.05g，257.6mmol)和硝基乙烷(19mL，257.6mmol)在冰醋酸(100mL)中的混合物在溫和回流下加熱12h。然后將反應(yīng)混合物倒入～1000mL冰水中(冰∶水比率為1∶1)。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。有機(jī)萃取物用碳酸氫鈉溶液洗滌直至水層pH～8。然后將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥并且真空濃縮，得到2-羥基-4-甲氧基-芐腈黃色油狀物(16.5g，86％)。將其不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。
向2-羥基-4-甲氧基-芐腈(9.637g，64.61mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入碳酸鉀(17.88g，129.2mmol)和碘乙烷(15.7mL，193.8mmol)。將反應(yīng)混合物在溫和回流下加熱12h。除去溶劑，得到棕黃色糊。然后將其置于乙醚(50mL)和水(20mL)中。分離各層，水層用乙醚萃取(2×150mL)。將合并的有機(jī)萃取物用水(1×20mL)、鹽水(1×20mL)洗滌，并且用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后濾出固體，并將濾液真空濃縮。粗的殘余物經(jīng)過(guò)快速色譜(Biotagesystem，KP-SilTM32-63μm，60硅膠)純化，用10-15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到2-乙氧基-4-甲氧基-芐腈黃色固體(9.487g，83％)。
讓氯化氫氣體通過(guò)冷卻到-10℃的2-乙氧基-4-甲氧基-芐腈(6.3g，35.55mmol)的無(wú)水乙醇(70mL)溶液。30分鐘后，停止氯化氫氣體，并將反應(yīng)混合物在封閉的反應(yīng)器中室溫下攪拌4天。將反應(yīng)器冷卻到0℃，然后除去塞子。讓氬氣通過(guò)溶液以除去過(guò)量的氯化氫氣體。蒸發(fā)溶劑，殘余物在乙醚(100mL)中研磨，得到2-乙氧基-4-甲氧基-苯亞氨酸乙酯鹽酸鹽(7.3g，79％)。將其不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。
實(shí)施例2用類似于實(shí)施例1所述的方式制備如下化合物(a)從2-羥基-4-甲氧基-芐腈和異丙基碘制備2-異丙氧基-4-甲氧基-苯亞氨酸乙酯鹽酸鹽。
(b)從2-羥基-4-甲氧基-芐腈和1-溴-2-氟-乙烷制備2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯亞氨酸乙酯鹽酸鹽。
(c)從2，4-二乙氧基-苯甲醛制備2，4-二乙氧基-苯亞氨酸乙酯鹽酸鹽。
實(shí)施例31-(4-氯-苯基)-3-環(huán)戊基-丙-1-酮 將氯化鋁(4.979g，37.34mmol)分成小份加入到冷卻到0℃的3-環(huán)戊基丙酰氯(3g，18.67mmol)的1，2-二氯乙烷(100mL)溶液中。15分鐘后，加入氯苯(6.304g，56.01mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1h，在室溫下攪拌48h。然后倒入冰和水的混合物中。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液(1×30mL)、鹽水(1×20mL)洗滌，并且用無(wú)水硫酸鎂干燥。然后濾出固體，將濾液真空濃縮。粗的殘余物經(jīng)快速色譜(Biotage system，KP-SilTM32-63μm，60硅膠)純化，用己烷洗脫，得到1-(4-氯-苯基)-3-環(huán)戊基-丙-1-酮(1.12g，25％)黃色油狀物。
實(shí)施例4 1-(4-氯-苯基)-3-環(huán)戊基-丙-1-酮O-甲基-肟向1-(4-氯-苯基)-3-環(huán)戊基-丙-1-酮(1.12g，4.731mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入碳酸鉀(1.962g，14.19mmol)和甲氧胺鹽酸鹽(494mg，5.914mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱12h。待冷卻到室溫后，過(guò)濾反應(yīng)混合物，并用乙醚洗滌白色固體。將濾液真空濃縮，殘余物在乙醚和水之間分配。將產(chǎn)物用乙醚(2×30mL)萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。然后濾出固體，將濾液真空濃縮。粗的殘余物經(jīng)快速色譜(Biotage system，KP-SilTM32-63μm，60硅膠)純化，用1-2％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到1-(4-氯-苯基)-3-環(huán)戊基-丙-1-酮O-甲基-肟(762mg，61％)清亮的油。
實(shí)施例5 2-溴-1-(4-氯-苯基)-3-環(huán)戊基-丙-1-酮O-甲基-肟向1-(4-氯-苯基)-3-環(huán)戊基-丙-1-酮O-甲基-肟(1.120g，4.214mmol)的四氯化碳溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(812mg，4.425mmol)和過(guò)氧化苯甲酰(102mg，0.4mmol)。將所得到的混合物在回流下加熱12h。待冷卻到室溫后，將固體過(guò)濾并用乙醚洗滌。濾液用碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉和鹽水洗滌。然后用無(wú)水硫酸鈉干燥并且真空濃縮。粗的殘余物經(jīng)快速色譜(Biotage system，KP-SilTM32-63μm，60硅膠)純化，用1-2％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到2-溴-1-(4-氯-苯基)-3-環(huán)戊基-丙-1-酮O-甲基-肟(1.16g，80％)黃色油狀物。
實(shí)施例6 2-氨基-1-(4-氯-苯基)-3-環(huán)戊基-丙-1-酮O-甲基-肟將2-溴-1-(4-氯-苯基)-3-環(huán)戊基-丙-1-酮O-甲基-肟(1.16g，2.901mmol)溶解在氨的甲醇溶液(30mL，～7N)中。用特氟隆塞子密封反應(yīng)瓶，將反應(yīng)混合物在55-60℃下攪拌2天。待冷卻到0℃后，除去塞子。濃縮反應(yīng)混合物以除去氨和甲醇。將殘余物在水和乙醚之間分配。產(chǎn)物用乙醚萃取(2×20mL)。將有機(jī)層用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥并且真空濃縮。粗的殘余物經(jīng)快速色譜(Biotage system，KP-SilTM32-63μm，60硅膠)純化，用50-100％乙酸乙酯+0.1％三乙胺的己烷溶液洗脫，得到2-氨基-1-(4-氯-苯基)-3-環(huán)戊基-丙-1-酮O-甲基-肟(423mg，45％)黃色油狀物。
實(shí)施例71-(4-氯-苯基)-3-環(huán)戊基-丙烷-1，2-二胺
將2-氨基-1-(4-氯-苯基)-3-環(huán)戊基-丙-1-酮O-甲基-肟(420mg，1.567mmol)的乙醚(3mL)溶液滴加到冷卻到0℃的氫化鋁鋰(307mg，7.835mmol)在乙醚(30mL)中的漿液混合物中。在加入結(jié)束時(shí)，除去冰浴，并且將反應(yīng)物在室溫下攪拌3h。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，加入氯化鈉水溶液以淬滅過(guò)量的氫化鋁鋰。加入氫氧化鈉溶液，并且將兩相混合物攪拌1h。產(chǎn)物用乙醚萃取(3×30mL)。將乙醚萃取物用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，得到1-(4-氯-苯基)-3-環(huán)戊基-丙烷-1，2-二胺黃色油狀物(362.7mg，96％，順式∶反式比率為4.3∶1.0)。將該粗產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。
實(shí)施例8用類似于實(shí)施例3-7所述的方式制備如下化合物a.1-(4-氯-苯基)-丙烷-1，2-二胺 b.1-(4-氯-苯基)-丁烷-1，2-二胺 c.1-(4-氯-苯基)-戊烷-1，2-二胺 d.1-(4-氯-苯基)-己烷-1，2-二胺
e.1-(4-氯-苯基)-庚烷-1，2-二胺 f.1-(4-氯-苯基)-4-甲基-戊烷-1，2-二胺 g.1-(4-氯-苯基)-5-甲基-己烷-1，2-二胺 h.1-(4-氯-苯基)-2-環(huán)戊基-乙烷-1，2-二胺 i.1-(4-氯-苯基)-2-環(huán)己基-乙烷-1，2-二胺
j.1-(4-氯-苯基)-3-環(huán)己基-丙烷-1，2-二胺 k.1-(4-氯-苯基)-4-環(huán)己基-丁烷-1，2-二胺 實(shí)施例95-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑 向1-(4-氯-苯基)-3-環(huán)戊基-丙烷-1，2-二胺(170mg，0.672mmol)和2-乙氧基-4-甲氧基-苯亞氨酸乙酯鹽酸鹽(210mg，0.806mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入三乙胺(82μL，0.806mmol)。將反應(yīng)混合物在溫和回流下加熱6h。除去溶劑，將殘余物在水和二氯甲烷之間分配。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取(2×20mL)。將有機(jī)層用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥并且真空濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜(Biotage system，KP-SilTM32-63μm，60硅膠)純化，先用乙酸乙酯、然后用5-10％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫，得到5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(174mg，63％，順式∶反式比率為4.5∶1.0)白色泡沫。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值413.1993，C24H30N2O2Cl[(M+H)+]計(jì)算值413.1991。
實(shí)施例10 采用類似于制備5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例9)時(shí)所述的方式，從1-(4-氯-苯基)-4-甲基-戊烷-1，2-二胺和2-乙氧基-4-甲氧基-苯亞氨酸乙酯鹽酸鹽制備5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值387.1837，C22H28N2O2Cl[(M+H)+]計(jì)算值387.1834。
實(shí)施例11 采用類似于制備5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例9)時(shí)所述的方式，從1-(4-氯-苯基)-2-環(huán)己基-乙烷-1，2-二胺和2-乙氧基-4-甲氧基-苯亞氨酸乙酯鹽酸鹽制備5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)己基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值413.1993，C24H30N2O2Cl[(M+H)+]計(jì)算值413.1991。
實(shí)施例12
采用類似于制備5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例9)時(shí)所述的方式，從1-(4-氯-苯基)-庚烷-1，2-二胺和2-乙氧基-4-甲氧基-苯亞氨酸乙酯鹽酸鹽制備5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-戊基-4，5-二氫-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值401.1993，C23H30N2O2Cl[(M+H)+]計(jì)算值401.1991。
實(shí)施例13 采用類似于制備5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例9)時(shí)所述的方式，從1-(4-氯-苯基)-己烷-1，2-二胺和2-乙氧基-4-甲氧基-苯亞氨酸乙酯鹽酸鹽制備4-丁基-5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值387.1839，C22H28N2O2Cl[(M+H)+]計(jì)算值387.1834。
實(shí)施例14 采用類似于制備5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例9)時(shí)所述的方式，從1-(4-氯-苯基)-3-環(huán)己基-丙烷-1，2-二胺和2-乙氧基-4-甲氧基-苯亞氨酸乙酯鹽酸鹽制備5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)己基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值427.2150，C25H32N2O2Cl[(M+H)+]計(jì)算值427.2147。
實(shí)施例15 采用類似于制備5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例9)時(shí)所述的方式，從1-(4-氯-苯基)-5-甲基-己烷-1，2-二胺和2-乙氧基-4-甲氧基-苯亞氨酸乙酯鹽酸鹽制備5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-(3-甲基-丁基)-4，5-二氫-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值401.1994，C23H30N2O2Cl[(M+H)+]計(jì)算值401.1991。
實(shí)施例16 采用類似于制備5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例9)時(shí)所述的方式，從1-(4-氯-苯基)-4-環(huán)己基-丁烷-1，2-二胺和2-乙氧基-4-甲氧基-苯亞氨酸乙酯鹽酸鹽制備5-(4-氯-苯基)-4-(2-環(huán)己基-乙基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值441.2309，C26H34N2O2Cl[(M+H)+]計(jì)算值441.2304。
實(shí)施例17
采用類似于制備5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例9)時(shí)所述的方式，從1-(4-氯-苯基)-丙烷-1，2-二胺和2-乙氧基-4-甲氧基-苯亞氨酸乙酯鹽酸鹽制備5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值345.1366，C19H22N2O2Cl[(M+H)+]計(jì)算值345.1365。
實(shí)施例18 采用類似于制備5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例9)時(shí)所述的方式，從1-(4-氯-苯基)-戊烷-1，2-二胺和2-乙氧基-4-甲氧基-苯亞氨酸乙酯鹽酸鹽制備5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值373.1680，C21H26N2O2Cl[(M+H)+]計(jì)算值373.1678。
實(shí)施例19 采用類似于制備5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例9)時(shí)所述的方式，從1-(4-氯-苯基)-2-環(huán)戊基-乙烷-1，2-二胺和2-乙氧基-4-甲氧基-苯亞氨酸乙酯鹽酸鹽制備5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值399.1834，C23H28N2O2Cl[(M+H)+]計(jì)算值399.1834。
實(shí)施例20 采用類似于制備5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例9)時(shí)所述的方式，從1-(4-氯-苯基)-丁烷-1，2-二胺和2-乙氧基-4-甲氧基-苯亞氨酸乙酯鹽酸鹽制備5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-乙基-4，5-二氫-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值359.1524，C20H24N2O2Cl[(M+H)+]計(jì)算值359.1521。
實(shí)施例21 采用類似于制備5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例9)時(shí)所述的方式，從1-(4-氯-苯基)-3-環(huán)戊基-丙烷-1，2-二胺和2，4-二乙氧基-苯亞氨酸乙酯鹽酸鹽制備5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值427.2152，C25H32N2O2Cl[(M+H)+]計(jì)算值427.2147。
實(shí)施例22
采用類似于制備5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例9)時(shí)所述的方式，從1-(4-氯-苯基)-戊烷-1，2-二胺和2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯亞氨酸乙酯鹽酸鹽制備5-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值391.1587，C21H25N2O2FCl[(M+H)+]計(jì)算值391.1583。
實(shí)施例23 采用類似于制備5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例9)時(shí)所述的方式，從1-(4-氯-苯基)-戊烷-1，2-二胺和2-異丙氧基-4-甲氧基-苯亞氨酸乙酯鹽酸鹽制備5-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值387.1840，C22H28N2O2Cl[(M+H)+]計(jì)算值387.1834。
實(shí)施例24 [5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，三氟乙酸鹽向冷卻到0℃的5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(160mg，0.387mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中依次加入三乙胺(108μL，0.774mmol)和光氣(589μL，1.161mmol，1.97M甲苯溶液)。在氬氣中于0℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(rotovap)除去溶劑和過(guò)量的試劑，殘余物經(jīng)快速色譜(Biotage system，KP-SilTM32-63μm，60硅膠)純化，用20-25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(132.6mg，72％)白色固體。
將5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-碳酰氯(50mg，0.105mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入到冷卻到0℃的、攪拌著的1-甲基哌嗪(18μL，0.158mmol)和三乙胺(29μL，0.210mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后真空濃縮。粗的殘余物用制備型HPLC(Zorbax C18)純化，得到三氟乙酸鹽形式的[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(64mg，93％，白色固體)。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值539.2789，C30H40N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值539.2784。
實(shí)施例25 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例18)制備4-[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值499.2113，C26H32N4O4Cl[(M+H)+]計(jì)算值499.2107。
實(shí)施例26 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例18)制備[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值553.2940，C31H42N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值553.2940。
實(shí)施例27 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例18)制備[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值499.2477，C27H36N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值499.2471。
實(shí)施例28 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例9)制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值593.3257，C34H35N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值593.3253。
實(shí)施例29 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例9)制備4-[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值539.2423，C29H36N4O4Cl[(M+H)+]計(jì)算值539.2420。
實(shí)施例30 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-乙基-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例20)制備[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基4-甲氧基-苯基)-4-乙基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值485.2323，C26H34N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值485.2314。
實(shí)施例31 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-乙基-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例20)制備[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-乙基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值539.2792，C30H40N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值539.2784。
實(shí)施例32 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-乙基-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例20)制備4-[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-乙基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值485.1959，C25H30N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值485.1950。
實(shí)施例33 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑，三氟乙酸鹽(實(shí)施例19)制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值525.2634，C29H38N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值525.2627。
實(shí)施例34 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑，三氟乙酸鹽(實(shí)施例19)制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值579.3104，C33H44N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值579.3097。
實(shí)施例35 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑，三氟乙酸鹽(實(shí)施例19)制備4-[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值525.2271，C28H34N4O4Cl[(M+H)+]計(jì)算值525.2263。
實(shí)施例36 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑，三氟乙酸鹽(實(shí)施例17)制備[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值525.2635，C29H38N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值525.2627。
實(shí)施例37 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑，三氟乙酸鹽(實(shí)施例17)制備[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值471.2166，C25H32N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值471.2158。
實(shí)施例38
采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑，三氟乙酸鹽(實(shí)施例17)制備4-[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值471.1801，C24H28N4O4Cl[(M+H)+]計(jì)算值471.1794。
實(shí)施例39 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例10)制備[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-異丁基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值513.2632，C28H38N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值513.2627。
實(shí)施例40
采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例10)制備4-[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-異丁基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值513.2267，C27H33N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值513.2263。
實(shí)施例41 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例10)制備[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-異丁基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值567.3103，C32H43N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值567.3097。
實(shí)施例42
采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)己基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例11)制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)己基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值539.2790，C30H40N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值539.2784。
實(shí)施例43 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)己基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例11)制備4-[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)己基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值539.2426，C29H36N4O4Cl[(M+H)+]計(jì)算值539.2420。
實(shí)施例44
采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)己基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例11)制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)己基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值593.3260，C36H46N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值593.3253。
實(shí)施例45 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例23)制備[5-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值567.3109，C32H44N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值567.3097。
實(shí)施例46 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例23)制備[5-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值499.2475，C27H36N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值499.2471。
實(shí)施例47 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例21)制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值607.3423，C35H48N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值607.341。
實(shí)施例48
采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例22)制備{5-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-丙基-4，5-二氫-咪唑-1-基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值471.2854，C31H41N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值471.2846。
實(shí)施例49 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例23)制備1-{4-[5-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值541.2581，C29H38N4O4Cl[(M+H)+]計(jì)算值541.2576。
實(shí)施例50
采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例23)制備[5-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值543.2738，C29H39N4O4Cl[(M+H)+]計(jì)算值543.2733。
實(shí)施例51 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例10)制備1-{4-[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-異丁基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值541.2580，C26H32N4O4Cl[(M+H)+]計(jì)算值541.2576。
實(shí)施例52
采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例10)制備[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-異丁基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值543.2737，C29H40N4O4Cl[(M+H)+]計(jì)算值543.2733。
實(shí)施例53 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-(3-甲基-丁基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例15)制備[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-(3-甲基-丁基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸鹽。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值513.2632，C28H37N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值513.2637。
實(shí)施例54
采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-(3-甲基-丁基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例15)制備4-[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-(3-甲基-丁基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值527.2423，C28H36N4O4Cl[(M+H)+]計(jì)算值527.2120。
實(shí)施例55 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-戊基-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例12)制備[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-戊基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值581.3262，C33H46N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值581.3253。
實(shí)施例56
采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從4-丁基-5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例13)制備[4-丁基-5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值567.3106，C32H44N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值567.3097。
實(shí)施例57 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)己基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例14)制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)己基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值607.3419，C35H48N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值607.3410。
實(shí)施例58 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-(3-甲基-丁基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例15)制備[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-(3-甲基-丁基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值581.3261，C33H46N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值581.3253。
實(shí)施例59 采用類似于制備[5-(4-氯-苯基)4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(實(shí)施例24)時(shí)所述的方式，從5-(4-氯-苯基)-4-(2-環(huán)己基-乙基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑(實(shí)施例16)制備[5-(4-氯-苯基)-4-(2-環(huán)己基-乙基)-2-(2-乙氧基-4-申氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。HR-MS(ES，m/z)實(shí)測(cè)值621.3573，C36H50N4O3Cl[(M+H)+]計(jì)算值621.3566。
實(shí)施例60體外活性試驗(yàn)化合物對(duì)p53和MDM2蛋白質(zhì)之間相互作用的抑制能力是通過(guò)ELISA(酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定)測(cè)量的，其中重組GST-標(biāo)記的MDM2結(jié)合到與p53的MDM2-相互作用區(qū)域類似的肽上(Bttger等，J.Mol.Bio.1997，269卷，744-756頁(yè))。該肽通過(guò)和鏈霉抗生素涂覆的孔結(jié)合的N-端生物素被固定在96孔板表面上。在抗-MDM2小鼠單克隆抗體(SMP-14，Santa CruzBiotech)存在下將MDM2加入到每個(gè)孔中。在除去未結(jié)合的MDM2蛋白質(zhì)后，通過(guò)加入過(guò)氧化物酶底物(MTB Microwell Peroxydase SubstrateSystem，Kirkegaard & Perry Labs)，用比色法測(cè)定過(guò)氧化物酶聯(lián)的二抗(抗小鼠IgG，Roche Molecular Biochemicals)和肽-結(jié)合的MDM2的數(shù)量。
用以下方法制備測(cè)試板用鏈霉抗生素(5mg/ml的PBS溶液)涂覆2小時(shí)，接著用PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)洗滌，并且用含2mg/ml牛血清白蛋白(Sigma)和0.05％Tween20(Sigma)的PBS溶液的150山封閉緩沖液在4℃下封閉過(guò)夜。每孔加入生物素?；碾?1μM)的50μl封閉緩沖溶液，并且在溫育1h后粗洗。在單獨(dú)的96孔板上將測(cè)試化合物稀釋，并且一式三份加入到含有MDM2蛋白質(zhì)和抗-MDM2抗體的混合物的化合物溫育板上。溫育20分鐘后，將板的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到測(cè)試板上，再溫育1小時(shí)。將第二抗小鼠IgG抗體加入到測(cè)試板上繼續(xù)進(jìn)行，接著用0.05％ Tween 20的PBS溶液洗滌三次。最后，向每一孔中加入過(guò)氧化物酶底物，并且用讀板器(MR7000，Dynatech)測(cè)量450nm處的吸收。測(cè)試化合物的抑制活性是以處理孔中結(jié)合的MDM2相對(duì)于未處理孔中結(jié)合的MDM2的百分比形式測(cè)量的，并且計(jì)算IC50。
顯示應(yīng)用于本發(fā)明主題化合物的生物活性的IC50在從約0.5μM到約150μM范圍內(nèi)。一些實(shí)施例的具體數(shù)據(jù)如下
權(quán)利要求
1.至少一種選自式I化合物的化合物， 其中X1和X2各自獨(dú)立地選自氫、-OR3、-SR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、鹵素、硝基、三氟甲基、低級(jí)烷基、被R8取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基；R1選自C1-C8烷基、連在C4-C8環(huán)烷基上的C1-C4烷基，以及C4-C8環(huán)烷基；R2是-C＝OR9；R3選自氫、低級(jí)烷基、被R8取代的低級(jí)烷基，以及環(huán)烷基；R4選自氫和低級(jí)烷基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基和環(huán)烷基；或者R5和R6和來(lái)自它們所取代的苯環(huán)的兩個(gè)碳原子及這兩個(gè)碳原子之間的鍵一起形成選自5-或6-元不飽和環(huán)或者5-或6-元飽和環(huán)的環(huán)，所述的環(huán)含有至少一個(gè)選自S、N和O的雜原子；R7選自氫、低級(jí)烷基和環(huán)烷基；R8選自-CONR5R6、-NR5R6、COOR7、芳基、鹵素、低級(jí)烷氧基、嗎啉基和雜環(huán)；R9選自C1-C4烷基、-CH＝CHCOOH、-NHCH2CH2R10、-N(CH2CH2OH)CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NCH3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3、飽和4-、5-和6-元環(huán)，以及含有至少一個(gè)雜原子并且任選被取代的飽和及不飽和5-和6-元環(huán)，其中雜原子選自S、N和O，并且取代基選自低級(jí)烷基、-C＝O-R11、-OH、被羥基取代的低級(jí)烷基、被-NH2取代的低級(jí)烷基、N-低級(jí)烷基、-SO2CH3、＝O、-CH2C＝OCH3以及含有至少一個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-和6-元飽和環(huán)；R10選自-N(CH3)CH3、-NHCH2CH2NH2、-NH2、嗎啉基和哌嗪基；并且R11選自H、低級(jí)烷基、-NH2、-N-低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基以及被NH2取代的低級(jí)烷基，或其可藥用鹽或酯。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是C1-C8烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是連在C4-C8環(huán)烷基上的C1-C4烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是C4-C8環(huán)烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中X1選自在鄰位的乙氧基、異丙氧基、2-氟乙氧基和-OCH2CF3。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中X2選自在對(duì)位的甲氧基、乙氧基和三氟甲基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R9選自嗎啉基、哌嗪基、piperadinyl、環(huán)戊基、環(huán)己基、噻吩基、isoxazlyl、呋喃基、被至少一個(gè)基團(tuán)取代的哌嗪基，所述基團(tuán)選自C1-C3烷基、-C1-C2烷氧基、-C＝OCH3、-SO2CH3、-C＝O、-OH、-CH2NH2、-C＝OCH2NH2、-C＝OCH2OH、-C＝OC(OH)CH2OH、-CH2C(OH)-CH2OH、-C＝ON(CH2-)2、-C＝ONH2、-C＝ON(CH3)CH3、-C＝OCH(CH3)2、-CH2C＝OCH3、-CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH(OH)CH3，以及被至少一個(gè)基團(tuán)取代的哌啶基，所述基團(tuán)選自C1-C3烷基、-C1-C2烷氧基、-C＝OCH3、-SO2CH3、-C＝O、-OH、-CH2NH2、-C＝OCH2NH2、-C＝OCH2OH、-C＝OC(OH)CH2OH、-CH2C(OH)CH2OH、-C＝ON(CH2)2、-C＝ONH2和-C＝ON(CH3)CH3、-N(CH3)CH3、吡咯烷基和piperadinyl。
8.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑；5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-異丁基-4，5-二氫-1H-咪唑；5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)己基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑；5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-戊基-4，5-二氫-1H-咪唑；4-丁基-5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑；5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)己基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑；5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-(3-甲基-丁基)-4，5-二氫-1H-咪唑；5-(4-氯-苯基)-4-(2-環(huán)己基-乙基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑；5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑，三氟乙酸鹽；和5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑。
9.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑，三氟乙酸鹽；5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-乙基-4，5-二氫-1H-咪唑；5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑；5-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑5-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-1H-咪唑；[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，三氟乙酸鹽；4-[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，三氟乙酸鹽；[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，三氟乙酸鹽。
10.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自4-[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-乙基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-乙基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；4-[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-乙基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；4-[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；和4-[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮。
11.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-異丁基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；4-[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-異丁基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-異丁基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)己基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；4-[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)己基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)己基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；[5-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，三氟乙酸鹽；[5-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸鹽；[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)戊基甲基-2-(2，4-二乙氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，三氟乙酸鹽；和{5-(4-氯-苯基)-2-[2-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-丙基-4，5-二氫-咪唑-1-基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，三氟乙酸鹽。
12.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1-{4-[5-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；[5-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-丙基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，三氟乙酸鹽；1-{4-[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-異丁基-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-1-基}-乙酮；[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-異丁基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮，三氟乙酸鹽；[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-(3-甲基-丁基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮，三氟乙酸鹽；4-[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-(3-甲基-丁基)-4，5-二氫-咪唑-1-羰基]-哌嗪-2-酮；[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-戊基-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；[4-丁基-5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；[5-(4-氯-苯基)-4-環(huán)己基甲基-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；[5-(4-氯-苯基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-(3-甲基-丁基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；和[5-(4-氯-苯基)-4-(2-環(huán)己基-乙基)-2-(2-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-1-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。
13.一種藥物組合物，該藥物組合物包含選自式I化合物的至少一種化合物， 其中X1和X2各自獨(dú)立地選自氫、-OR3、-SR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、鹵素、硝基、三氟甲基、低級(jí)烷基、被R8取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基；R1選自C1-C8烷基、連在C4-C8環(huán)烷基上的C1-C4烷基，以及C4-C8環(huán)烷基；R2是-C＝OR9；R3選自氫、低級(jí)烷基、被R8取代的低級(jí)烷基，以及環(huán)烷基；R4選自氫和低級(jí)烷基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基和環(huán)烷基；或者R5和R6和來(lái)自它們所取代的苯環(huán)的兩個(gè)碳原子及這兩個(gè)碳原子之間的鍵一起形成選自5-或6-元不飽和環(huán)或者5-或6-元飽和環(huán)的環(huán)，所述的環(huán)含有至少一個(gè)選自S、N和O的雜原子；R7選自氫、低級(jí)烷基和環(huán)烷基；R8選自-CONR5R6、-NR5R6、COOR7、芳基、鹵素、低級(jí)烷氧基、嗎啉基和雜環(huán)；R9選自C1-C4烷基、-CH＝CHCOOH、-NHCH2CH2R10、-N(CH2CH2OH)CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NCH3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3、飽和4-、5-和6-元環(huán)，以及含有至少一個(gè)雜原子并且任選被取代的飽和及不飽和5-和6-元環(huán)，其中雜原子選自S、N和O，并且取代基選自低級(jí)烷基、-C＝O-R11、-OH、被羥基取代的低級(jí)烷基、被-NH2取代的低級(jí)烷基、N-低級(jí)烷基、-SO2CH3、＝O、-CH2C＝OCH3以及含有至少一個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-和6-元飽和環(huán)；R10選自-N(CH3)CH3、-NHCH2CH2NH2、-NH2、嗎啉基和哌嗪基；并且R11選自H、低級(jí)烷基、-NH2、-N-低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基以及被NH2取代的低級(jí)烷基，或其可藥用鹽或酯，以及可藥用賦形劑。
14.作為藥物的根據(jù)權(quán)利要求1到13任何一項(xiàng)的化合物。
15.式I化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療基于MDM2蛋白質(zhì)和類p53肽的相互作用的疾病， 其中X1和X2各自獨(dú)立地選自氫、-OR3、-SR4、-NR5R6、-CONR5R6、-COOR7、鹵素、硝基、三氟甲基、低級(jí)烷基、被R8取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基；R1選自C1-C8烷基、連在C4-C8環(huán)烷基上的C1-C4烷基，以及C4-C8環(huán)烷基；R2是-C＝OR9；R3選自氫、低級(jí)烷基、被R8取代的低級(jí)烷基，以及環(huán)烷基；R4選自氫和低級(jí)烷基；R5和R6各自獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基和環(huán)烷基；或者R5和R6和來(lái)自它們所取代的苯環(huán)的兩個(gè)碳原子及這兩個(gè)碳原子之間的鍵一起形成選自5-或6-元不飽和環(huán)或者5-或6-元飽和環(huán)的環(huán)，所述的環(huán)含有至少一個(gè)選自S、N和O的雜原子；R7選自氫、低級(jí)烷基和環(huán)烷基；R8選自-CONR5R6、-NR5R6、COOR7、芳基、鹵素、低級(jí)烷氧基、嗎啉基和雜環(huán)；R9選自C1-C4烷基、-CH＝CHCOOH、-NHCH2CH2R10、-N(CH2CH2OH)CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NCH3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)CH3、飽和4-、5-和6-元環(huán)，以及含有至少一個(gè)雜原子并且任選被取代的飽和及不飽和5-和6-元環(huán)，其中雜原子選自S、N和O，并且取代基選自低級(jí)烷基、-C＝O-R11、-OH、被羥基取代的低級(jí)烷基、被-NH2取代的低級(jí)烷基、N-低級(jí)烷基、-SO2CH3、＝O、-CH2C＝OCH3以及含有至少一個(gè)選自S、N和O的雜原子的5-和6-元飽和環(huán)；R10選自-N(CH3)CH3、-NHCH2CH2NH2、-NH2、嗎啉基和哌嗪基；并且R11選自H、低級(jí)烷基、-NH2、-N-低級(jí)烷基、被羥基取代的低級(jí)烷基以及被NH2取代的低級(jí)烷基，或其可藥用鹽或酯。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中所述疾病是細(xì)胞增殖紊亂。
17.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明提供具有此處提供的名稱的式(I)化合物及其可藥用鹽和酯，這些化合物抑制MDM2蛋白質(zhì)和類p53肽的相互作用并且具有抗增殖活性。
文檔編號(hào)C07D403/06GK1805742SQ200480016900
公開(kāi)日2006年7月19日 申請(qǐng)日期2004年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月17日
發(fā)明者納德·佛投赫, 埃米莉·愛(ài)軍·劉, 賓哈·坦·烏 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司