專利名稱：培哚普利特丁胺的新晶形的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及培哚普利特丁胺的兩種新晶形。
培哚普利((2S，3aS，7aS)-1-[2-(1-乙氧基羰基-(S)-丁基氨基)-(S)-丙?；鵠-八氫吲哚-2-甲酸)具有以下式(I)的結(jié)構(gòu) 培哚普利特丁胺是培哚普利的叔丁基胺鹽。
培哚普利是ACE抑制劑(ACE＝血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)，用于治療心血管疾病，尤其是治療高血壓和心力衰竭。
合成培哚普利的方法在EP 49 658、US 4,508,729、EP 308 341和US4,914,214中有記載，在EP 1 256 590和WO 01/58868中也有記載。
在WO 01/87835、WO 01/87836和WO 01/83439中記載了使培哚普利特丁胺從乙酸乙酯中(WO 01/87835)、從二氯甲烷或乙酸乙酯(WO01/87836)和從氯仿中(WO 01/83439)結(jié)晶的方法以及在那些方法中獲得的α(WO 01/87835)、β(WO 01/87836)和γ(WO 01/83439)晶形。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通過使任一晶形的培哚普利特丁胺從含有0.9至2.5％v/v水的叔丁基甲基醚中結(jié)晶或者通過在含有0.9至2.5％v/v水的叔丁基甲基醚中對培哚普利特丁胺的α或β晶形進行轉(zhuǎn)化，可能獲得兩種其它的晶形，即δ和ε晶形，這取決于精確的條件。這些新的δ和ε晶形通過以下的X-射線衍射數(shù)據(jù)進行表征(參見下面的表1和表2)
表1培哚普利特丁胺δ晶形的X-射線衍射數(shù)據(jù)(由通過CuKα照射得到的粉末圖譜獲得相對強度)
注眾所周知強度可能由于結(jié)構(gòu)影響而變化。
表2培哚普利特丁胺ε晶形的X-射線衍射數(shù)據(jù)(由通過CuKα照射得到的粉末圖譜獲得相對強度)
注眾所周知強度可能由于結(jié)構(gòu)影響而變化。
根據(jù)本發(fā)明，ε晶形是通過使任一晶形的培哚普利特丁胺在30至45℃下、優(yōu)選在34至45℃下從含有1.5至2.5％v/v水的叔丁基甲基醚(MTBE)中結(jié)晶獲得的；所述結(jié)晶有利地在攪拌下進行。如果之后除去水，有利地通過共沸蒸餾除去，優(yōu)選在35至37℃下進行，然后在30至45℃下、優(yōu)選在35至37℃下繼續(xù)攪拌至少15小時，則ε晶形轉(zhuǎn)化為δ晶形。
另外，通過在33至38℃下、優(yōu)選在35至37℃下在含有0.9至1.4％v/v水、優(yōu)選含有1.0至1.1％v/v水的叔丁基甲基醚(MTBE)中進行攪拌并用δ晶形引入晶種可將已知的培哚普利特丁胺的α和β晶形轉(zhuǎn)化為δ晶形。
在含有0.9至1.4％v/v水、優(yōu)選含有1.0至1.1％v/v水的叔丁基甲基醚(MTBE)中，通過用ε晶形引入晶種可以在28至35℃下、優(yōu)選在31至33℃下將已知的α和β晶形轉(zhuǎn)化為ε晶形。
不引入晶種也可以進行這些轉(zhuǎn)化，但是在邊緣區(qū)域當(dāng)然無法確定地預(yù)測獲得的是δ晶形、ε晶形還是這些晶形的混合物。
α和β晶形向ε晶形的轉(zhuǎn)化也可以于35至38℃下在含有1.5至2.0％v/v水的叔丁基甲基醚(MTBE)中進行。
培哚普利特丁胺的δ和ε晶形均是新晶形并且是本發(fā)明所涉及的內(nèi)容。
根據(jù)本發(fā)明，它們可以用作治療活性物質(zhì)，并且可與可藥用的載體材料一起被加工成藥物。所述藥物則可以用于治療心血管疾病，尤其是治療高血壓和心力衰竭。
用于制備藥物的可藥用載體材料是通常已知的，并且對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟悉的。
由于藥學(xué)活性物質(zhì)的不同形式例如新的結(jié)晶形式通常表現(xiàn)出不同的生物利用度、溶解性和溶出速率，所以它們可能對相關(guān)的病人非常有利，因為它們使得降低劑量或延長給藥間隔并最終減少用藥花費成為可能。
以下實施例用于對本發(fā)明進行舉例說明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍及其應(yīng)用在Philips ADP1700粉末衍射儀上使用Kα1＝0.15406nm和Kα2＝0.15444的Cu照射和40kV的電壓測定X-射線衍射譜。
實施例1培哚普利特丁胺的ε晶形將5.00g培哚普利特丁胺混懸在50ml MTBE中，加入0.95ml水。在攪拌下將所得混懸液加熱至48℃，形成澄清的溶液。在攪拌下將該溶液冷卻至41℃。在該溫度下引入晶種，之后開始結(jié)晶。在40至41℃下攪拌30分鐘，然后在1小時期間將混合物冷卻至34℃。將所得的沉淀物濾出，用10ml MTBE洗滌。干燥后，獲得1.85gε晶形的培哚普利特丁胺。
實施例2培哚普利特丁胺的δ晶形將11.09g培哚普利特丁胺混懸在130ml MTBE中，加入2ml水。在攪拌下將所得混懸液加熱至51℃，形成澄清的溶液。在攪拌下于120分鐘期間將溶液冷卻至35℃。在44℃下引入晶種，之后開始結(jié)晶。在35至37℃下于45分鐘期間減壓蒸餾除去50ml MTBE。同時也通過共沸除去了水。然后再加入50ml MTBE并在35至37℃下于60分鐘期間再次減壓蒸餾除去50ml MTBE。在35至37℃下繼續(xù)攪拌15小時，然后將所得的沉淀物濾出，用10ml MTBE洗滌。干燥后，獲得8.42gδ晶形的培哚普利特丁胺。
實施例3α晶形向δ晶形的轉(zhuǎn)化將8.50gα晶形的培哚普利特丁胺混懸在85ml MTBE中，在攪拌下將該混懸液加熱至35至37℃。向其中加入0.85ml水，隨后加入0.17gδ晶形的晶種。將所得混懸液在35至37℃下攪拌23小時，然后將沉淀物濾出。干燥后，獲得7.00gδ晶形。
實施例4α晶形向ε晶形的轉(zhuǎn)化將21.66gα晶形的培哚普利特丁胺混懸在216ml MTBE中，在攪拌下將該混懸液加熱至33至35℃。向其中加入2.16ml水，將混懸液在33至35℃下攪拌14小時。將沉淀物濾出并干燥后，獲得18.68gε晶形。
實施例5β晶形向δ晶形的轉(zhuǎn)化將4.00gβ晶形的培哚普利特丁胺混懸在40ml MTBE中，加入0.36ml水。將所得混懸液加熱至35至37℃，在35至37℃下攪拌20小時。將沉淀物濾出并干燥后，獲得δ晶形。
實施例6α晶形向ε晶形的轉(zhuǎn)化將7.55gα晶形的培哚普利特丁胺混懸在75ml MTBE中，在攪拌下將該混懸液加熱至35至37℃。向其中加入1.32ml水，將所得混懸液在35至37℃下攪拌20小時。將沉淀物濾出并干燥后，獲得2.31gε晶形。
權(quán)利要求
1.培哚普利特丁胺的δ晶形，其用以下X-射線衍射數(shù)據(jù)(用CuKα照射在粉末衍射儀上測定)表征
2.培哚普利特丁胺的ε晶形，其用以下X-射線衍射數(shù)據(jù)(用CuKα照射在粉末衍射儀上測定)表征
3.用作治療活性物質(zhì)的權(quán)利要求1或2的培哚普利特丁胺的晶形。
4.含有權(quán)利要求1或2的培哚普利特丁胺的晶形的藥物。
5.權(quán)利要求1或2的培哚普利特丁胺的晶形在治療心血管疾病中和在制備相應(yīng)藥物中的用途。
6.權(quán)利要求5的用途，其中所述的心血管疾病是高血壓和心力衰竭。
7.制備權(quán)利要求1的δ晶形的培哚普利特丁胺的方法，其特征在于a)使任一晶形的培哚普利特丁胺在30至45℃下從含有1.5至2.5％(v/v)水的叔丁基甲基醚中重結(jié)晶，除去水后將所得沉淀物在30至45℃下攪拌至少15小時；或者b)將α或β晶形的培哚普利特丁胺于33至38℃下在含有0.9至1.4％(v/v)水的叔丁基甲基醚中進行攪拌，同時用δ晶形引入晶種。
8.制備權(quán)利要求2的ε晶形的培哚普利特丁胺的方法，其特征在于a)使任一晶形的培哚普利特丁胺在30至45℃下從含有1.5至2.5％(v/v)水的叔丁基甲基醚中重結(jié)晶；或者b)將α或β晶形的培哚普利特丁胺于28至35℃下在含有0.9至1.4％(v/v)水的叔丁基甲基醚中進行攪拌，同時用ε晶形引入晶種；或者c)將α或β晶形的培哚普利特丁胺于35至38℃下在含有1.5至2.0％(v/v)水的叔丁基甲基醚中進行攪拌。
全文摘要
本發(fā)明公開了培哚普利特丁胺的兩種新晶形，即δ和ε晶形。這些晶形適合作為用于治療心血管疾病、尤其是高血壓和心力衰竭的藥物的治療活性物質(zhì)。ε晶形是通過使培哚普利特丁胺在30至45℃下、優(yōu)選在34至45℃下從含有1.5至2.5％(v/v)水的MTBE中結(jié)晶獲得的；所述結(jié)晶有利地在攪拌下進行。如果除去水，有利地通過共沸蒸餾除去，優(yōu)選在35至37℃下進行，并且在30至45℃下、優(yōu)選在35至37℃下繼續(xù)攪拌至少15小時，ε晶形轉(zhuǎn)化為δ晶形。δ晶形也可以通過在用δ晶形引入晶種的同時將α或β晶形的培哚普利特丁胺于33至38℃下在含有0.9至1.4％v/v水的叔丁基甲基醚中攪拌來獲得。ε晶形也可以通過在用ε晶形引入晶種的同時將α或β晶形的培哚普利特丁胺于28至35℃下在含有0.9至1.4％(v/v)水的叔丁基甲基醚中攪拌來獲得；或者通過將α或β晶形于35至38℃下在含有1.5至2.0％(v/v)水的叔丁基甲基醚中攪拌來獲得。
文檔編號C07D209/42GK1812971SQ200480017867
公開日2006年8月2日 申請日期2004年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月24日
發(fā)明者C·施特雷斯勒, V·勒列科, R·費斯勒 申請人:瑟維爾實驗室