專利名稱：泛昔洛韋的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及泛昔洛韋的制備方法。
背景技術(shù)：
泛昔洛韋是由SmithKline Beecham研發(fā)的口服抗病毒藥，商品名為Famvirs(泛維爾)，用于治療急性帶狀皰疹(帶狀皰疹)。還用于治療或抑制有免疫活性患者的復(fù)發(fā)性生殖器皰疹，治療HIV感染患者的復(fù)發(fā)性粘膜皮膚單純皰疹感染。泛昔洛韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 泛昔洛韋泛昔洛韋的化學(xué)名稱為2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙烷二乙酸酯。據(jù)報(bào)道，該物質(zhì)為白色偏灰黃色固體，易溶于丙酮和甲醇，微溶于乙醇和異丙醇。據(jù)報(bào)道25℃時，該物質(zhì)的無水形式易溶于水(溶解度＞25％w/v)，此后作為難溶性一水化物(溶解度為2-3％w/v)其迅速沉淀。據(jù)報(bào)道，在相對濕度低于85％時，泛昔洛韋無吸水性。其分配系數(shù)為辛醇/水(pH 4.8)P＝1.09，辛醇/磷酸鹽緩沖液(pH7.4)P＝2.08。
美國專利第5,246,937號公開了泛昔洛韋可由以下方法制得。在披鈀木炭(Pd/C)催化劑存在下，在含有甲酸銨的甲醇中氫解式I(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯或2-[2-(2-氨基-4-氯-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙烷二乙酸酯)(Cl-FMC)。
然而，此種方法產(chǎn)生兩種高水平的雜質(zhì) 一羥基-泛昔洛韋和二羥基-泛昔洛韋 因此，還需雜質(zhì)含量少的泛昔洛韋的制備方法。
發(fā)明概述本發(fā)明為制備泛昔洛韋提供了方法。在第一實(shí)施方案中，該方法包括使式I化合物(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯)在催化劑存在的情況下在C1-C6烷基醋酸酯和甲酸銨中反應(yīng)。在第二實(shí)施方案中，該方法包括使式I化合物(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯)在催化劑存在的情況下在C1-C6烷基醋酸酯、C1-C4醇和甲酸銨的混合物中反應(yīng)。
本發(fā)明提供的泛昔洛韋，經(jīng)高效液相色譜(HPLC)面積百分比法檢測其一羥基-泛昔洛韋的含量少于約0.1％，優(yōu)選少于約0.03％；本發(fā)明還提供經(jīng)高效液相色譜(HPLC)面積百分比法檢測其二羥基-泛昔洛韋的含量少于0.02％的泛昔洛韋。
本發(fā)明還提供穩(wěn)定的泛昔洛韋，該泛昔洛韋在相對濕度75％，溫度分別為25℃、40℃和55℃時，保存至少6個月，其一羥基雜質(zhì)含量不會增多。
發(fā)明詳述定義FMC指泛昔洛韋；Cl-FMC指(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(式I化合物)；MH-FMC指一羥基-泛昔洛韋；DH-FMC指二羥基-泛昔洛韋；Pd/C指鈀催化劑；RRT指相對保留時間。除非另外說明，％指的是高效液相色譜(HPLC)的面積百分比。
本發(fā)明為泛昔洛韋的合成提供了新穎的制備方法。用該方法進(jìn)行泛昔洛韋的生產(chǎn)具有優(yōu)越性，因?yàn)槠潆s質(zhì)一羥基-泛昔洛韋的含量低于約3％，而且無需額外的處理步驟。
在第一實(shí)施方案中，本發(fā)明為制備泛昔洛韋(FMC)提供了方法，包括使式I化合物(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC))在催化劑存在的情況下，在C1-C6烷基醋酸酯和甲酸銨中反應(yīng)。烷基醋酸酯優(yōu)選為甲基、乙基、丙基或丁基醋酸酯。最優(yōu)選為乙酸乙酯。當(dāng)所用烷基醋酸酯為乙酸乙酯時，其反應(yīng)溫度優(yōu)選保持在50-70℃之間。催化劑選自披鈀木炭和鉑。優(yōu)選披鈀木炭作為催化劑。催化劑可以為濕的，亦可以為干的。我們優(yōu)選用濕的催化劑，最優(yōu)選用約50％(w/w)濕度的催化劑。催化劑的用量優(yōu)選為約5-10％(w/w)，最優(yōu)選為約10％(w/w)。
在第二實(shí)施方案中，該方法包括式使式I化合物(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC))在催化劑存在的情況下在C1-C6烷基醋酸酯、C1-C4醇和甲酸銨混合液中反應(yīng)。烷基醋酸酯優(yōu)選為甲基、乙基、丙基或丁基醋酸酯。C1-C4醇優(yōu)選選自甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇。烷基醋酸酯與醇的比例優(yōu)選為約1∶9至約9∶1。最優(yōu)選的溶劑為乙酸甲酯和甲醇的混合液(比例約9∶1)。催化劑選自披鈀木炭和鉑。優(yōu)選披鈀木炭作為催化劑。披鈀木炭催化劑可為濕的或干的。我們優(yōu)選用濕的催化劑，用量約5-約10％(w/w)。最優(yōu)選用約50％(w/w)濕度的催化劑，最優(yōu)選用量為約10％(w/w)。用該方法生產(chǎn)的泛昔洛韋含有一羥基-泛昔洛韋(MH-FMC)，經(jīng)高效液相色譜(HPLC)面積百分比測得其含量低于約3％。用該方法生產(chǎn)的泛昔洛韋還含有二羥基-泛昔洛韋(DH-FMC)，經(jīng)高效液相色譜(HPLC)面積百分比測得其含量低于約0.02％。
在第三實(shí)施方案中，本發(fā)明方法提供的泛昔洛韋，經(jīng)高效液相色譜(HPLC)面積百分比檢測其一羥基-泛昔洛韋的含量低于約0.1％，優(yōu)選低于約0.03％；該泛昔洛韋還含有二羥基-泛昔洛韋(DH-FMC)，經(jīng)高效液相色譜(HPLC)面積百分比測得其含量低于約0.02％。
在第四實(shí)施方案中，本發(fā)明提供穩(wěn)定的泛昔洛韋，在相對濕度75％，溫度分別為25℃、40℃和55℃保存時，至少6個月其一羥基雜質(zhì)含量不會增多。
該產(chǎn)品的處理步驟簡單，因?yàn)檫^濾出Pd/C后的濾液主要含有該產(chǎn)品。無機(jī)鹽和Pd/C就留在了濾紙上。該分離方法使純泛昔洛韋高產(chǎn)率、高質(zhì)量地得以分離。
反應(yīng)在乙酸甲酯∶甲醇(9∶1；v/v)中用干Pd/C或濕(含水50％；w/w)Pd/C進(jìn)行。用干或濕Pd/C不會顯著影響MH-FMC的水平。
完全消耗Cl-FMC所需Pd/C的量為約10％(w/w)。如果反應(yīng)時間延長至8小時，Pd/C用量為約5.5％(w/w)就足夠了。雜質(zhì)含量無明顯變化。
若僅使用甲醇為溶劑進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束時，高效液相色譜(HPLC)面積百分比測得MH-FMC的含量大于約3％。
若雜質(zhì)(例如Cl-FMC、MH-FMC和DH-FMC)含量過高，建議在除去Pd/C后濃縮濾液至原體積的25％，過濾該固體，雜質(zhì)含量就會降低。
依據(jù)下列條件用高效液相色譜(HPLC)分析泛昔洛韋的純度泵系統(tǒng) HP model 1050檢測儀 HP model 1100，1＝309nm流速1.2毫升/分鐘進(jìn)樣量 20毫升柱 ACE，C-18，250*4.6mm*5mm溶劑A水(AmAc 0.1M)BCH3CN
以上闡述了本發(fā)明的各個方面，為了說明本發(fā)明具體實(shí)施方案，本文列舉了下面的實(shí)施例。這些實(shí)施例并不是用來限制本發(fā)明的。
實(shí)施例注意反應(yīng)混合物及固體的組成以高效液相色譜(HPLC)面積百分比形式給出。
實(shí)施例1由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶的夾套反應(yīng)器中，加入11.4％干Pd/C(2.3克)、乙酸甲酯(200毫升)、甲醇(20毫升)、Cl-FMC(20克；55.8mmol)和甲酸銨(10.5克；純度97％)。將反應(yīng)混合物加熱到40℃。1小時40分鐘后觀測到Cl-FMC完全轉(zhuǎn)化。在該情形下，產(chǎn)生兩種水解副產(chǎn)物一羥基-泛昔洛韋(MH-FMC)和二羥基-泛昔洛韋(DH-FMC)，含量分別為0.9％和0.64％。在40℃的條件下繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物至總時間為4小時，這對于副產(chǎn)物的含量不會有明顯影響，MH-FMC和DH-FMC的含量已趨于穩(wěn)定，分別為1.05％和0.72％。將反應(yīng)降至室溫，然后過濾。所得固體中還含有0.9％的MH-FMC和僅0.6％的DH-FMC。
實(shí)施例2由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶的夾套反應(yīng)器中，加入7％干Pd/C(3.48克)、乙酸甲酯(500毫升)、甲醇(50毫升)、Cl-FMC(50.1克；49.6mmol)和甲酸銨(27.18克；純度97％)。在40℃條件下，將反應(yīng)混合物加熱6小時10分鐘。在此階段檢測到98.37％的泛昔洛韋(FMC)，0.82％的MH-FMC，0.63％的DH-FMC，以及0.18％的Cl-FMC。冷卻反應(yīng)混合物，濾出黑色固體，將濾液蒸干，得到固體43.77克(幾乎完全預(yù)期量的泛昔洛韋，測得其含量97.3％)。據(jù)上所述，該固體的組成不會改變。將固體分配于乙酸乙酯(365毫升)和水中(150毫升)中。用45毫升水洗滌有機(jī)相，放置在一邊；合并的水相用乙酸乙酯洗滌(3×40毫升)，合并的乙酸乙酯萃取液用40毫升水洗滌，放置在一邊；水相再次用乙酸乙酯萃取(2×40毫升)，然后將乙酸乙酯萃取液繼續(xù)加入10毫升水洗滌，放置在一邊。然后將3個有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥、蒸干得白色固體34.7克(產(chǎn)率為約76.8％)。將該固體置于100毫升、63℃的BuOH中結(jié)晶，得純的泛昔洛韋28.9克(產(chǎn)率64％)。結(jié)晶中雜質(zhì)(每種)含量低于0.1％。
實(shí)施例3由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶的夾套反應(yīng)器中，加入5.38％干Pd/C(1.07克)、乙酸甲酯(200毫升)、甲醇(20毫升)、Cl-FMC(20.04克；55.85mmol)和甲酸銨(10.48克；純度97％)。在40℃條件下，將反應(yīng)混合物加熱6小時，反應(yīng)混合物組分為96.7％的泛昔洛韋(FMC)，0.86％的DH-FMC，1.07％的MH-FMC，以及1.27％的Cl-FMC。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾，并將濾液蒸干得到17.94克白色固體(泛昔洛韋含量測定為94.8％)。
實(shí)施例4由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶的夾套反應(yīng)器中，加入5.46％濕Pd/C(2.27克，含水50％)、乙酸甲酯(220毫升)、Cl-FMC(21克；58.5mmol)和甲酸銨(10.66克；純度97％)。在40℃條件下，將反應(yīng)混合物加熱四個半小時，反應(yīng)混合物組份為74.47％的泛昔洛韋(FMC)，0.64％的DH-FMC，0.74％的MH-FMC，以及35％的Cl-FMC。加入甲醇20毫升，繼續(xù)在40℃條件下，將反應(yīng)混合物加熱1小時，然后冷卻至室溫，攪拌一晚，反應(yīng)持續(xù)進(jìn)行，反應(yīng)混合物各組分為89.6％的泛昔洛韋(FMC)，0.73％的DH-FMC，0.9％的MH-FMC，以及8.8％的Cl-FMC。在40℃條件下，將反應(yīng)混合物繼續(xù)加熱135分鐘，各組份為泛昔洛韋(FMC)93.05％，DH-FMC 0.81％，MH-FMC 1％，以及Cl-FMC 5％。將反應(yīng)混合物過濾。濾液濃縮為40.3克的漿狀物，濾出固體并洗滌，得到13.64克固體，含有97.53％的泛昔洛韋(FMC)，0.34％的DH-FMC，0.69％的MH-FMC，以及1.44％的Cl-FMC(泛昔洛韋含量測定為96.5％)。
實(shí)施例5由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶的夾套反應(yīng)器中，加入5.7％濕Pd/C(2.27克，含水50％)、乙酸甲酯(110毫升)、甲醇(110毫升)、Cl-FMC(20克；55.74mmol)和甲酸銨(10.54克；純度97％)。在40℃條件下，將反應(yīng)混合物加熱4小時，反應(yīng)混合物組份為96.3％的泛昔洛韋(FMC)，1.06％的DH-FMC，2.64％的MH-FMC，未檢測到Cl-FMC。將反應(yīng)混合物冷卻、過濾，將濾液濃縮為53.5克的漿狀物，濾出白色固體，用己烷洗滌，得到19.24克固體(泛昔洛韋含量測定為87.5％，預(yù)期量17.91克)。
實(shí)施例6由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶的夾套反應(yīng)器中，加入5.56％濕Pd/C(4.4克，含水50％)、甲醇(440毫升)、Cl-FMC(40克；111.5mmol)和甲酸銨(21.96克；純度97％)。在40℃條件下，將反應(yīng)混合物加熱四個半小時，反應(yīng)混合物的組份為95.8％的泛昔洛韋(FMC)，0.55％的DH-FMC，3.3％的MH-FMC，未檢測到Cl-FMC。將反應(yīng)混合物冷卻、過濾。
實(shí)施例7由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶的夾套反應(yīng)器中，加入5.4％干Pd/C(1.07克)、乙酸乙酯(220毫升)、甲醇(20毫升)、Cl-FMC(20克；55.8mmol)和甲酸銨(10.5克；純度97％)。在40℃條件下，將反應(yīng)混合物加熱5小時10分鐘，反應(yīng)混合物組份為50.57％的泛昔洛韋(FMC)，0.54％的DH-FMC，0.53％的MH-FMC，以及48.36％的Cl-FMC。加入甲醇20毫升，繼續(xù)在40℃條件下，將反應(yīng)混合物加熱80分鐘，不要改變其組份，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物一晚。Cl-FMC的消耗輕微偏高，(44.1％)，而MH-FMC和DH-FMC的含量不變。在40℃條件下，將反應(yīng)混合物繼續(xù)加熱3小時以上，進(jìn)一步反應(yīng)測得76.7％的泛昔洛韋(FMC)，0.67％的DH-FMC，0.93％的MH-FMC，以及21.53％的Cl-FMC。再加入甲醇40毫升，反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行兩個半小時，反應(yīng)混合物組份為96.14％的泛昔洛韋(FMC)，0.79％的DH-FMC，1.3％的MH-FMC，以及1.55％的Cl-FMC。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾，將濾液蒸干，得到殘留固體17.45克，含有97.48％的泛昔洛韋(FMC)，0.64％的DH-FMC，1.14％的MH-FMC，以及0.72％的Cl-FMC(泛昔洛韋含量測定為97.1％)。
實(shí)施例8由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶的夾套反應(yīng)器中，加入10％濕Pd/C(3.92克，含水50％)、i-BuOAc(155毫升)、甲醇(65毫升)、Cl-FMC(20克；55.8mmol)和甲酸銨(11克；純度97％)。在40℃條件下，加熱反應(yīng)混合物，75分鐘后，所有的Cl-FMC都已反應(yīng)完全。此時，產(chǎn)生0.71％的DH-FMC，1.85％的MH-FMC。
實(shí)施例9由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶的夾套反應(yīng)器中，加入10％濕Pd/C(12克，含水50％)、乙酸乙酯(660毫升)、Cl-FMC(60克；168.6mmol)和甲酸銨(32.8克，504.5mmol；純度97％)。在50℃條件下，加熱反應(yīng)混合物5小時后，所有的Cl-FMC都已反應(yīng)完全。此時，反應(yīng)混合物組份為99.6％的泛昔洛韋(FMC)，0.1％的MH-FMC，以及微量的DH-FMC。在50℃條件下，過濾反應(yīng)混合物，將濾液蒸干，得到51.5克固體(達(dá)到預(yù)期量54.2克的95％)。固體在n-BuOH(61℃；155毫升)中結(jié)晶，冷水浴后，在60℃條件下過濾、干燥6小時，得到純的泛昔洛韋(FMC)48.6克(產(chǎn)率為89.7％)(以高效液相色譜面積百分比測得，F(xiàn)MC為99.8％；MH-FMC低于0.1％)。
實(shí)施例10由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶的夾套反應(yīng)器中，加入10％濕Pd/C(4克，含水50％)、乙酸乙酯(220毫升)、Cl-FMC(20克；56.1mmol)和甲酸銨(4.37克，67.28mmol；過量20％)。2小時后反應(yīng)完全，所有的Cl-FMC都已反應(yīng)完全。在50℃條件下，過濾反應(yīng)混合物，將濾液蒸干，得到16.4克固體(達(dá)到預(yù)期量18克的90.9％)。
實(shí)施例11由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
將Cl-FMC(145克)，10％的Pd/C(28.92克)和甲酸銨(31.7克)溶于70℃的乙酸乙酯(1450毫升)中。5小時后趁熱進(jìn)行過濾。在41℃條件下，對乙酸乙酯進(jìn)行真空蒸餾來濃縮溶液。在60℃條件下，待沉淀固體溶解完全后，將溶液冷卻1小時至5℃，在所得產(chǎn)物分離前放置一晚。反應(yīng)產(chǎn)率為75％(基于Cl-FMC)。
實(shí)施例12由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器的夾套反應(yīng)器中，加入10％濕Pd/C(18.9克，含水52％)、乙酸乙酯(423毫升)、Cl--FMC(90克；252.9mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至70℃。然后將甲酸銨(19.7克；312.4mmol)分為11份，分別加入反應(yīng)混合物中，每隔20分鐘加一份。4小時后，所有的Cl-FMC都已反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物稀釋至720毫升，并在40℃的條件下過濾。將4.5克碳加入濾液中并攪拌30分鐘。然后將碳濾出，并用90毫升乙酸乙酯洗滌，將洗滌液加入濾液中。將濾液蒸餾至423毫升，在蒸餾的過程中開始沉淀。加熱混合液直至溶液變清。冷卻溶液4小時至10℃，在冷卻過程中即開始沉淀。攪拌12小時后過濾，并用水洗滌，此時便得到濕的泛昔洛韋。將所得產(chǎn)物在45℃條件下干燥3小時，繼續(xù)在65℃條件下干燥3小時，便得到泛昔洛韋(產(chǎn)率為62％)(經(jīng)高效液相色譜面積百分比測得，MH-FMC為0.03％)。
實(shí)施例13由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器的夾套反應(yīng)器中，加入10％濕Pd/C(68.7克，含水52％)、乙酸乙酯(1550毫升)、Cl-FMC(330克；927.5mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至50℃。然后將甲酸銨(71.2克；1130.3mmol)分為11份，分別加入反應(yīng)混合物中，每隔20分鐘加一份。5小時后，所有的Cl-FMC都已反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物稀釋至2640毫升，并在50℃的條件下過濾。將16.5克碳加入濾液中并攪拌30分鐘。然后將碳濾出，并用330毫升乙酸乙酯洗滌，將洗滌液加入濾液中，將濾液蒸餾至1550毫升。加熱混合液直至溶液變清。冷卻溶液5.5小時至-10℃，在冷卻過程中即開始沉淀。攪拌12小時后過濾，并用水洗滌，此時使得到濕的泛昔洛韋。將所得產(chǎn)物在45℃條件下干燥3小時，繼續(xù)在65℃條件下干燥3小時，便得到泛昔洛韋(產(chǎn)率為69.8％)(經(jīng)高效液相色譜面積百分比測得，MH-FMC為0.06％)。
實(shí)施例14對于制備好的乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)的穩(wěn)定性研究將依照上述實(shí)施例13制備好的泛昔洛韋儲存在各種特定的條件下，在相對濕度75％時，針對不同存儲時間(比如1-6個月)、不同溫度(比如25℃、40℃和55℃)，對泛昔洛韋的穩(wěn)定性進(jìn)行評估。泛昔洛韋及其副產(chǎn)物的純度由高效液相色譜檢測，具體步驟依據(jù)先前詳述。泛昔洛韋穩(wěn)定性研究結(jié)果如下圖所示
RRT(％)指相對保留時間。
所提到的出版物的空開內(nèi)容通過引用以其整體結(jié)合到本文中。但應(yīng)理解的是，除具體描述的之外也可以其它方式實(shí)施本發(fā)明，并且仍將包括于所附權(quán)利要求書范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備泛昔洛韋的方法，包括以下步驟a)在催化劑存在的情況下，使乙酸2-乙酰氧基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯在乙酸C1-C6烷基酯和甲酸銨中反應(yīng)；并b)分離泛昔洛韋。
2.權(quán)利要求1的方法，其中經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測所述分離的泛昔洛韋中一羥基泛昔洛韋含量低于約3％。
3.權(quán)利要求2的方法，其中經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測所述分離的泛昔洛韋中二羥基泛昔洛韋含量低于約0.02％。
4.權(quán)利要求1的方法，其中乙酸烷基酯是乙酸乙酯。
5.權(quán)利要求4的方法，其中經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測所述分離的泛昔洛韋中一羥基泛昔洛韋含量低于約0.03％。
6.權(quán)利要求4的方法，其中步驟(a)在約50℃-約70℃的條件下進(jìn)行。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述的催化劑選自披鈀木炭或鉑。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述的催化劑為披鈀木炭。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述的披鈀木炭催化劑是濕的或干的。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述的披鈀木炭催化劑濕度為約50％(w/w)。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述的披鈀木炭催化劑的用量為約5％(w/w)-約10％(w/w)。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述的披鈀木炭催化劑的用量為約10％(w/w)。
13.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(a)中反應(yīng)混合物還包含C1-C4醇。
14.權(quán)利要求13的方法，其中C1-C4醇選自甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇。
15.權(quán)利要求13的方法，其中乙酸烷基酯和C1-C4醇的mol/mol比率為約1∶9到約9∶1。
16.權(quán)利要求13的方法，其中反應(yīng)混合物中乙酸甲酯和甲醇的mol/mol比率為約9∶1。
17.一種制備泛昔洛韋的方法，包括如下步驟a)在披鈀木炭催化劑存在的情況下，使乙酸2-乙酰氧基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯在乙酸C1-C6烷基酯和甲酸銨中反應(yīng)；b)濃縮反應(yīng)混合物；并c)分離泛昔洛韋。
18.權(quán)利要求17的方法，其中步驟(a)中反應(yīng)混合物還包含C1-C4醇。
19.權(quán)利要求17的方法，其中披鈀木炭催化劑在進(jìn)行步驟(b)之前過濾出。
20.一種泛昔洛韋，根據(jù)權(quán)利要求4的方法制備。
21.一種泛昔洛韋，經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測其一羥基泛昔洛韋含量低于約0.03％。
22.權(quán)利要求21的泛昔洛韋，經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測其二羥基泛昔洛韋含量低于約0.02％。
23.一種穩(wěn)定的泛昔洛韋，在相對濕度75％，25℃條件下保存至少6個月，經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測其一羥基雜質(zhì)含量不高于0.1％。
24.一種穩(wěn)定的泛昔洛韋，在相對濕度75％，40℃條件下保存至少6個月，經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測其一羥基雜質(zhì)含量不高于0.1％。
25.一種穩(wěn)定的泛昔洛韋，在相對濕度75％，55℃條件下保存至少6個月，經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測其一羥基雜質(zhì)含量不高于0.1％。
26.一種穩(wěn)定的泛昔洛韋，在相對濕度75％，25℃條件下保存至少6個月，經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測其一羥基雜質(zhì)含量不高于0.06％。
27.一種穩(wěn)定的泛昔洛韋，在相對濕度75％，40℃條件下保存至少6個月，經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測其一羥基雜質(zhì)含量不高于0.06％。
28.一種穩(wěn)定的泛昔洛韋，在相對濕度75％，55℃條件下保存至少6個月，經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測其一羥基雜質(zhì)含量不高于0.06％。
全文摘要
本發(fā)明為制備不需要的副產(chǎn)物含量低的泛昔洛韋提供了方法。本發(fā)明公開的方法包括使式I化合物(乙酸2－乙酸基甲基－4－(5－氨基－7－氯－咪唑并[4，5－b]吡啶－3－基)－丁基酯)在披鈀木炭催化劑存在的情況下在醋酸C
文檔編號C07D473/00GK1812990SQ200480018082
公開日2006年8月2日 申請日期2004年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月30日
發(fā)明者G·沙邁, S·安特比, D·歐菲, B·-Z·多利茨基, B·考夫曼 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司