專利名稱：合成放射性藥物中連接至甲錫烷基聚合物的輔基的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2003年5月2日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)順序號(hào)60/467,752的優(yōu)先權(quán)權(quán)益。
背景技術(shù)：
放射性同位素標(biāo)記的分子已在醫(yī)學(xué)診斷中用作顯像劑和癌癥治療中用作治療藥物。放射性標(biāo)記的小分子和放射性標(biāo)記的肽和核苷酸已用于診斷腫瘤。它們除了用作診斷工具外，放射性標(biāo)記的核苷還通過直接向感染部位注射或輸注以用于治療哺乳動(dòng)物的腫瘤。
與使用放射性同位素有關(guān)的一個(gè)現(xiàn)實(shí)問題是放射性同位素與釋放分子結(jié)合的方法。這很重要，因?yàn)榻?jīng)常有這種情況，即用具有特殊結(jié)合性質(zhì)的分子將放射性同位素釋放至機(jī)體的特定位置。因此，用于結(jié)合放射性同位素的官能團(tuán)不改變釋放分子的結(jié)合特異性至關(guān)重要。而且，放射性同位素應(yīng)與釋放分子牢固地結(jié)合，因?yàn)椴簧麽尫欧派湫酝凰貢?huì)使健康組織遭受不必要的輻射。
用放射性同位素標(biāo)記分子用于醫(yī)療應(yīng)用的一個(gè)普通方法是甲錫烷基化法。見美國(guó)專利5,565,185。該方法可得到同位素純的產(chǎn)物，但經(jīng)常殘留毒性錫副產(chǎn)物，因此在放射性標(biāo)記的分子可使用前必須進(jìn)行分離。此外，放射性標(biāo)記的分子及其前體的不穩(wěn)定性質(zhì)導(dǎo)致儲(chǔ)藏期短。因此，非常需要能夠避免毒性副產(chǎn)物的使放射性同位素與多種分子連接的方法。
也可用活化酯完成放射性標(biāo)記生物系列。該方法出現(xiàn)了類似的化學(xué)純度和同位素純度的問題。雖然可以將放射性試劑例如苯甲酰胺與蛋白質(zhì)或肽連接，但實(shí)際上得到的蛋白質(zhì)或肽只有少部分具有了放射性標(biāo)記。將放射性標(biāo)記物質(zhì)與非放射性標(biāo)記物質(zhì)分離特別困難，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)或肽非常大，標(biāo)記僅代表少量的結(jié)構(gòu)修飾。
用于簡(jiǎn)化化合物純化的一項(xiàng)技術(shù)是將需要的分子與固體載體連接。該方法允許人們簡(jiǎn)單地清洗去不需要的污染物，留下與固體載體連接的基本上純的化合物。當(dāng)用標(biāo)準(zhǔn)分離方法例如萃取或?qū)游鲭y以分離需要的產(chǎn)物和污染物時(shí)，可使用該技術(shù)。另外與固相合成有關(guān)優(yōu)點(diǎn)的論述見WO 02/070020和WO 99/18053。
此外，在不溶性載體上的有機(jī)合成是快速發(fā)展的方法，與傳統(tǒng)的溶液中合成相比，該方法提供若干優(yōu)點(diǎn)。近年來，開發(fā)出許多用于固相合成的新合成方法，該技術(shù)逐漸成為傳統(tǒng)合成的有價(jià)值的替代方法。當(dāng)篩選測(cè)定中需要少量的大量不同化合物時(shí)，固相合成特別有用。組合化學(xué)和化合物庫(kù)的建立通?；诠滔嗪铣?。
因此，存在對(duì)以高化學(xué)純度和同位素純度制備放射性標(biāo)記分子和生物系列的方法的需要。而且，需要具有儲(chǔ)藏期長(zhǎng)的放射性標(biāo)記分子的前體。本發(fā)明滿足了上述需要，并且還有其它有關(guān)優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明概述本發(fā)明普遍涉及用輔基制備放射性藥用化合物的方法。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種含氨基官能團(tuán)的聚合物結(jié)合烯基錫烷。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，氨基官能團(tuán)是哌啶環(huán)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合物結(jié)合烯基錫烷含可被親核體置換的離去基團(tuán)。這考慮到通過輔基使親核性化合物官能化，然后通過斷裂烯基-錫烷鍵轉(zhuǎn)化為放射性藥用化合物。本發(fā)明的另一方面涉及一種制備聚合物結(jié)合輔基的方法，該方法包括通過烯-錫鍵使烯與聚合物表面連接。隨后除去輔基的離去基團(tuán)的掩蔽。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，離去基團(tuán)是甲磺酸酯基。本發(fā)明的另一方面涉及一種用官能化輔基制備放射性藥用化合物的方法，該方法包括將放射性同位素、氧化劑和官能化輔基混合的步驟。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，放射性同位素是211At、123I或131I，氧化劑是氯胺-T的乙醇/水溶液。
附圖簡(jiǎn)述

圖1圖示合成聚合物結(jié)合丙烯胺的路線。
圖2圖示合成聚合物結(jié)合丙烯基硫醚和醚的路線。
圖3圖示合成放射性藥用化合物的路線。
圖4圖示合成聚合物結(jié)合芳基錫烷的路線。
圖5圖示合成聚合物結(jié)合芳基錫烷的路線。注意DCC是指二環(huán)己基碳二亞胺。HOBT是指羥基苯并三唑(hydroxybenzotriazide)。
圖6圖示合成聚合物結(jié)合芳基錫烷的路線。
圖7圖示合成放射性藥用芳族化合物的路線。
圖8為聚合物結(jié)合丙烯基錫烷的119Sn NMR圖譜。
圖9為聚合物結(jié)合丙烯基錫烷的119Sn NMR圖譜。
圖10為聚合物結(jié)合丙烯基錫烷的119Sn NMR圖譜。
圖11為聚合物結(jié)合丙烯基錫烷的119Sn NMR圖譜。
圖12為聚合物結(jié)合丙烯基錫烷的IR光譜。
圖13為聚合物結(jié)合丙烯基錫烷的IR光譜。
圖14為聚合物結(jié)合丙烯基錫烷的IR光譜。
圖15為聚合物結(jié)合丙烯基錫烷的IR光譜。
發(fā)明詳述優(yōu)選的實(shí)施方案概述本發(fā)明的某些化合物是用于快速并有效放射性標(biāo)記化合物的前體。本發(fā)明的前體化合物是穩(wěn)定、可長(zhǎng)期儲(chǔ)存的。開發(fā)放射性標(biāo)記化合物的穩(wěn)定前體是本發(fā)明的重要特征，因?yàn)榉派湫詷?biāo)記化合物可具有的儲(chǔ)藏期非常短?；衔锏膬?chǔ)藏期對(duì)放射性藥物而言尤其重要，因?yàn)樵趦?chǔ)藏期間形成的降解產(chǎn)物可能對(duì)患者有害。因此，本發(fā)明提供儲(chǔ)存放射性藥物的解決方案(solution)。本發(fā)明提供放射性藥物的前體，該前體可長(zhǎng)期儲(chǔ)存，然后在臨給藥前容易地轉(zhuǎn)化為放射性藥物。
因此，本發(fā)明提供制備放射性化合物的穩(wěn)定前體的方法。另外，本發(fā)明提供合成無不需要雜質(zhì)的同位素純放射性標(biāo)記化合物的改進(jìn)方法。已設(shè)計(jì)出與聚合物連接的輔基如三烷基乙烯基錫烷或三烷基芳基錫烷，通過過濾聚合物副產(chǎn)物幫助去除任何不需要的雜質(zhì)。
本發(fā)明普遍涉及用輔基制備放射性藥用化合物的方法。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種含可被親核體置換的離去基團(tuán)的聚合物結(jié)合烯基錫烷。該輔基允許多種親核性官能團(tuán)衍生化。在某些實(shí)施方案中，離去基團(tuán)是甲磺酸烯丙基酯基或芐基酯基。該方法很有用，因?yàn)槿魏坞s質(zhì)可簡(jiǎn)單地從固體載體上洗去。然后，用同時(shí)結(jié)合放射性同位素的方法使含輔基的分子與固體載體解離。本發(fā)明的另一方面涉及一種含氨基官能團(tuán)的聚合物結(jié)合烯基錫烷。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，氨基官能團(tuán)是哌啶環(huán)。
本發(fā)明的另一方面涉及一種制備聚合物結(jié)合輔基的方法，該方法包括通過烯-錫鍵使烯連接到聚合物的表面。通過使烯基鋰試劑和與聚合物例如聚苯乙烯表面結(jié)合的二丁基氯化錫反應(yīng)得到該結(jié)果。然后去除輔基離去基團(tuán)的掩蔽，避免在輔基與固體載體連接期間的任何不需要的副反應(yīng)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，離去基團(tuán)是甲磺酸酯基。
可用對(duì)烯基鋰試劑與聚合物結(jié)合二丁基氯化錫反應(yīng)條件穩(wěn)定的任何保護(hù)基團(tuán)，保護(hù)離去基團(tuán)或離去基團(tuán)的前體。本領(lǐng)域中已知有大量保護(hù)基團(tuán)適用于本發(fā)明。Beaucage等(Tetrahedron，1992，482223-2311)公開了代表性羥基保護(hù)基團(tuán)。在Greene和Wuts的ProtectiveGroups In Organic Synthesis，第2章，第2版，John Wiley&Sons，NewYork，1991和Oligonucleotides And Analogues A Practical Approach，Ekstein，F(xiàn).Ed.，IRL Press，N.Y，1991中公開了其它羥基保護(hù)基團(tuán)和其它代表性保護(hù)基團(tuán)。羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括叔丁基、叔丁氧基甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、對(duì)-氯苯基、2，4-二硝基苯基、芐基、2，6-二氯芐基、二苯基甲基、對(duì)，對(duì)-二硝基二苯甲基、對(duì)-硝基芐基、三苯基甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等。
本發(fā)明的另一方面涉及一種用官能化輔基制備放射性藥用化合物的方法，該方法包括將放射性同位素、氧化劑和官能化輔基混合的步驟。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，放射性同位素是131I或211At，氧化劑是氯胺-T的乙醇/水溶液。
本發(fā)明方法可用于合成治療哺乳動(dòng)物的很多病痛、病癥和疾病包括癌癥的化合物。本發(fā)明合成方法還可用于制備醫(yī)用和生物顯像用化合物。本發(fā)明的其它方面涉及合成放射性標(biāo)記化合物前體的組合庫(kù)。本發(fā)明的再一方面涉及一種包含前體化合物的試劑盒。
制備聚合物載體上的輔基總的目的是開發(fā)用于放射性標(biāo)記胺和其它連接官能團(tuán)的聚合物載體上的輔基(聚合物C)。初步計(jì)劃是制備一些聚合物載體上的放射性碘代哌啶前體，用這些前體制備需要的放射性標(biāo)記化合物，例如放射性碘代哌啶。
制備聚合物C和使其轉(zhuǎn)化為聚合物載體上的哌啶(聚合物D)的通用流程如流程1所示。通過有機(jī)鋰中間體，用相應(yīng)的氯代錫烷聚合物制備聚合物載體上的保護(hù)醇(聚合物A)。用TBAF脫去聚合物A的保護(hù)，得到醇(聚合物B)，然后使其轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯(聚合物C)。證明聚合物D的轉(zhuǎn)化是直接的。
流程1根據(jù)對(duì)用I2進(jìn)行碘代去甲錫烷基化產(chǎn)物的HPLC分析，發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)化中，這些聚合物的載量隨每一步反應(yīng)減少。按每克聚合物即所需輔基試劑計(jì)，開始氯代錫烷聚合物的載量為1.67mmol氯(chloride)，而聚合物C的負(fù)載量為0.39mmol/g。在每一步轉(zhuǎn)化中，119SnMAS NMR圖譜表明在預(yù)計(jì)化學(xué)位移的位置上只有一個(gè)錫信號(hào)。
該方法是有用的，例如因?yàn)楹芏喾N親核體適用于該方法。例如，可使用各種取代的脂族胺親核體。親核體的結(jié)構(gòu)限制包括那些促使離去基團(tuán)消除或攻擊錫原子的官能團(tuán)。但氮、氧、硫、磷、硒和砷親核體可用于上述方法。此外，已知穩(wěn)定碳負(fù)離子例如丙二酸酯、酮和酯的烯醇化物易于在伯碳、烯丙基碳和芐基碳中心參于親核取代反應(yīng)。
每一步后，用合適的溶劑洗滌需要的不溶性聚合物幾次，除去任何過量的試劑和不需要的副產(chǎn)物。在每種情況中，通過波譜(119SnMAS NMR和IR(DRIFT))和通過碘解(iodinolysis)產(chǎn)物分析表征聚合物。
用三種方法分析不溶性聚合物質(zhì)固相MAS119Sn NMR波譜、使用DRIFT裝置的IR和通過碘解聚合物。通過HPLC監(jiān)測(cè)，后者反應(yīng)的產(chǎn)物允許測(cè)定與聚合物連接的烯基或芳族化合物的類型并對(duì)其量進(jìn)行定量。
本領(lǐng)域中已知有大量適用于本發(fā)明的聚合物固體載體。這種固體載體應(yīng)含能結(jié)合錫原子的官能團(tuán)。尤其是，固體載體應(yīng)具有能與二烷基鹵化錫形成共價(jià)鍵的官能團(tuán)?？捎糜诒景l(fā)明的聚合物載體的代表性實(shí)例有聚苯乙烯、聚氨酯、聚乙二醇、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯、聚苯乙烯/橡膠或乙烯-丙烯共聚物、瓊脂糖、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、聚酰胺、聚環(huán)氧乙烷或這些聚合物的共聚物與接枝聚合物。固體載體的其它實(shí)施方案包括小顆粒、無孔隙表面、定向排列(addressable arrays)等。在某些方面，固體載體是控制孔玻璃(CPG)載體，例如Millipore出售的CPG載體、二氧化硅珠或二氧化硅圓片。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚合物載體是聚苯乙烯、聚氨酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯、聚苯乙烯/橡膠或乙烯-丙烯共聚物。
醫(yī)用放射性同位素放射性同位素已在藥物中應(yīng)用，其中輻射用于治療疾病或提供有關(guān)人具體器官功能的信息。在許多情況中，醫(yī)師利用該信息對(duì)患者的疾病作出快速準(zhǔn)確的診斷。已有很多種放射性同位素用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用。锝-99m尤其用于骨骼和心肌成像，但也用于腦、甲狀腺、肺(灌注和換氣)、肝、脾、腎(結(jié)構(gòu)和濾過率)、膽囊、骨髓、唾液和淚腺、心淤血(blood pool)、感染和許多專門領(lǐng)域醫(yī)學(xué)研究。用鉻-51標(biāo)記紅血細(xì)胞和定量胃腸蛋白損失。已發(fā)現(xiàn)鈷-60在體外射線放射療法的用途?？捎勉~-64研究影響銅代謝的遺傳疾病例如Wilson氏和Menke氏病。用鏑-165作為用于滑膜切除術(shù)的氫氧化物聚集體治療關(guān)節(jié)炎。鐿-169可用于腦中腦脊髓液的研究。碘-125已用于癌(前列腺和腦)近程治療、評(píng)價(jià)腎濾過率和診斷腿深靜脈血栓形成。它還廣泛用于放射免疫測(cè)定，顯示微量激素的存在。碘-131廣泛用于治療甲狀腺癌和使甲狀腺成像，診斷異常肝功、腎血流和尿道不通。在用于β粒子療法的強(qiáng)γ射線發(fā)射體中，以金屬線形式提供的銥-192用作治療癌癥的內(nèi)部放射療法源。鐵-59用于研究脾中鐵代謝。磷-32(β發(fā)射體)用于治療真性紅細(xì)胞增多(過量紅細(xì)胞)。用鉀-42測(cè)定冠脈血流中可交換的鉀。血管成形術(shù)球囊中的錸-188(源自鎢-188)用于β粒子照射冠狀動(dòng)脈。以Quadramet銷售的釤-153對(duì)緩解沉積在骨中的繼發(fā)性癌的疼痛非常有效。對(duì)前列腺和乳腺癌也很有效，以硒代蛋氨酸的形式使用的硒-75用于研究消化酶的產(chǎn)生。鈉-24用于研究體內(nèi)電解質(zhì)。已發(fā)現(xiàn)鍶-89能非常有效地減輕前列腺癌疼痛。氙-133和氙-127用于肺換氣研究。發(fā)射β粒子的釔-90已用于癌癥治療和作為硅酸鹽膠體用于治療大關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎。放射性同位素鈀、銫、金和釕用于近程治療。已用于治療小鼠肺癌的α粒子發(fā)射體砹-211，目前用于研究治療人腦癌。見S.J.Kennel等Radiation Research 2002，157，633-641。已表明砹-211根除癌細(xì)胞的有效率可比I-131高最高達(dá)1000倍。
有些元素具有多種放射性同位素。一個(gè)實(shí)例是健康必需的元素碘；食物中缺碘可導(dǎo)致甲狀腺腫。碘也是其放射性同位素最早在現(xiàn)稱為核醫(yī)學(xué)中使用的元素之一。最常見的穩(wěn)定形式碘具有原子序數(shù)53(質(zhì)子)和質(zhì)量數(shù)127(53個(gè)質(zhì)子加74個(gè)中子)。因?yàn)槠湓雍司哂小搴线m的″的中子數(shù)，所以它是穩(wěn)定的，無放射性。較不穩(wěn)定形式碘也具有53個(gè)質(zhì)子，但有4個(gè)額外的中子，因此總原子量131(53個(gè)質(zhì)子和78個(gè)中子)。由于其核中有″太多″中子，因此它不穩(wěn)定，有放射性，半衰期為8天。因?yàn)樗幕瘜W(xué)表現(xiàn)象碘，所以它在整個(gè)身體中穿行，就象穩(wěn)定形式的碘一樣定位在甲狀腺。但因?yàn)樗蟹派湫?，所以可檢測(cè)到它的存在。結(jié)果，碘-131成為最早的放射性示蹤劑之一。
診斷用放射性藥物在核醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)中使用在體內(nèi)發(fā)射γ-射線的放射性示蹤劑。這些示蹤劑通常是與化合物連接的短壽命同位素，它允許細(xì)查特定的生理過程。它們可通過注射、吸入或經(jīng)口給予。第一種是其中通過γ相機(jī)檢測(cè)的單獨(dú)質(zhì)子，該相機(jī)可從許多不同的角度觀察器官。該相機(jī)從輻射發(fā)射點(diǎn)成像；該影像經(jīng)計(jì)算機(jī)強(qiáng)化，醫(yī)師在監(jiān)視器上檢查異常病癥的跡象。
更新的發(fā)展是正電子成象術(shù)(PET)，它是使用回旋加速器產(chǎn)生的同位素的更精確和尖端的技術(shù)。通常通過注射引入發(fā)射正電子的放射性核素，在靶組織中聚集。隨著其衰減，它發(fā)射正電子，正電子迅速與附近的電子結(jié)合，導(dǎo)致在相反方向同時(shí)發(fā)射兩種可區(qū)分的γ射線。通過PET相機(jī)檢測(cè)這些射線，非常準(zhǔn)確地指出它們的來源。因?yàn)橐炎C實(shí)其為檢測(cè)和評(píng)價(jià)大多數(shù)癌癥的最準(zhǔn)確的非侵入性方法，用氟-18作示蹤劑，PET的最重要臨床作用是腫瘤學(xué)應(yīng)用。它還用于心臟和腦成像。
在體內(nèi)定位輻射源的能力標(biāo)志核醫(yī)學(xué)成像與其它成像技術(shù)例如x射線的根本不同。用所述任一方法進(jìn)行的γ成像提供觀察放射性同位素在體內(nèi)的位置和濃度。如果同位素在器官中部分吸收(冷點(diǎn))或過量吸收(熱點(diǎn))，可顯示器官功能障礙。如果在一段時(shí)間內(nèi)拍攝一系列圖像，同位素不尋常的運(yùn)動(dòng)特征或速率可表明器官功能障礙。
核成像勝過x射線技術(shù)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)是可使骨骼和軟組織均成功成像。這導(dǎo)致其在發(fā)達(dá)國(guó)家普遍使用，其中任何人接受這種檢查的概率是約50％，并且還在上升。
從化學(xué)的觀點(diǎn)看，人體的每個(gè)器官的作用都不同。醫(yī)師和化學(xué)工作者鑒別了具體器官吸收的很多化學(xué)物質(zhì)。例如甲狀腺吸收碘，腦消耗大量葡萄糖等。利用該知識(shí)，放射藥劑師可使各種放射性同位素與生物活性物質(zhì)連接。一但這些物質(zhì)之一的放射性形式進(jìn)入體內(nèi)，它參與正常的生物過程，按通常的方式排泄。
診斷用放射性藥物已用于檢查流向腦中的血流和肝、肺、心臟或腎功能；評(píng)價(jià)骨骼生長(zhǎng)和確證其它診斷方法。另一個(gè)重要的用途是預(yù)測(cè)外科手術(shù)的效果和評(píng)價(jià)治療后的改變。
用于診斷的放射性同位素必須發(fā)射足夠能量的γ射線以脫離身體，而且它必須具有足夠短的半衰期，因?yàn)槌上裢瓿珊螅芸焖p。在醫(yī)學(xué)上最廣泛使用的放射性同位素是锝-99m，在所有核醫(yī)學(xué)方法中約80％使用它。它是人造元素锝的同位素，它具有核醫(yī)學(xué)掃描的絕大多數(shù)理想特性。
制備放射性藥用化合物可通過將放射性同位素、氧化劑和官能化聚合物結(jié)合輔基混合，用輔基制備放射性藥用化合物。氧化劑可以是含或不含乙酸的氯胺-T的乙醇/水溶液、含乙酸的N-氯琥珀酰亞胺的甲醇溶液、含乙酸的過氧化氫叔丁基的氯仿溶液、含磷酸鹽緩沖液的Iodogen或含或不含乙酸的碘珠的甲醇溶液。此外，氧化劑可以是二氯胺-T、氯胺-B、過酸(例如過乙酸或過苯甲酸)或1，3，4，6-四氯-3α，6α-二苯基甘脲。多種放射性同位素適用于本發(fā)明?？捎糜诒景l(fā)明的放射性同位素的代表性實(shí)例包括氟、碳、溴、砹或碘的放射性同位素。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，放射性同位素是18F、11C、76Br、211At、、123I、131I或125I?？捎帽绢I(lǐng)域中已知方法制備各種放射性同位素。
本發(fā)明方法保持快速和清潔反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，并且提供解決純化問題的方案。用放射性同位素和氧化劑處理本發(fā)明的不溶性聚合物結(jié)合化合物，使放射性標(biāo)記化合物釋放到溶液中，同時(shí)任何過量的前體和不溶性聚合物副產(chǎn)物可通過過濾除去。因此，簡(jiǎn)單和快速過濾將導(dǎo)致化學(xué)純物質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，通過該方法形成的放射性藥用化合物可在不加載體水平上制備，并將具有與放射性同位素源一樣高的比活性。該方法可產(chǎn)生生物系統(tǒng)例如人體中受體特異性需要的高比活性放射性藥用化合物。
組合庫(kù)主題方法和化合物易利用其本身創(chuàng)建用于篩選藥物、農(nóng)用化學(xué)品或其它生物或醫(yī)學(xué)相關(guān)活性或物質(zhì)相關(guān)質(zhì)量的化合物組合庫(kù)。用于本發(fā)明目的的組合庫(kù)是可一起篩選具有需要性質(zhì)的化學(xué)相關(guān)化合物的混合物；所述庫(kù)可以是溶液或與固體載體共價(jià)連接。在一步反應(yīng)中制備許多相關(guān)化合物，可大大減少和簡(jiǎn)化需要進(jìn)行篩選過程的數(shù)量。可通過常規(guī)方法篩選合適的生物、藥物、農(nóng)業(yè)化學(xué)品或物理性質(zhì)。
可在各種不同水平上建立不同的庫(kù)。例如，根據(jù)母核芳基或烯基部分例如根據(jù)環(huán)結(jié)構(gòu)的變化用于組合方法的底物可不同和/或可隨其它取代基改變。
本領(lǐng)域中有各種產(chǎn)生有機(jī)小分子組合庫(kù)的技術(shù)。見例如Blondelle等(1995)Trends Anal.Chem.1483；Affymax美國(guó)專利5,359,115和5,362,899Ellman美國(guó)專利5,288,514Still等PCT公布WO 94/08051；Chen等(1994)JACS 1162661Kerr等(1993)JACS 115252；PCT公布WO 92/10092、WO 93/09668和WO 91/07087；和Lerner等PCT公布WO 93/20242)。因此，可合成接近約16至1,000,000或更多各種分子實(shí)體(diversomers)的各種庫(kù)，篩選具體的活性或性質(zhì)。
在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，可用適用于Still等PCT公布WO94/08051所述技術(shù)的主題反應(yīng)合成取代的各種分子實(shí)體庫(kù)，例如通過例如位于底物位置之一的可水解或可光解基團(tuán)與聚合物珠連接。按照Still等的技術(shù)，在一組珠上合成庫(kù)，每個(gè)珠包括一組鑒別在該珠上的具體各種分子實(shí)體的標(biāo)記。在一個(gè)特別適用于發(fā)現(xiàn)酶抑制劑的實(shí)施方案中，可將珠分散到滲透膜表面上，各種分子實(shí)體通過溶解珠連接體從珠釋放。來自各珠的各種分子實(shí)體將透過膜擴(kuò)散到測(cè)定區(qū)域，其中它將與酶測(cè)定相互作用。以下提供各種組合方法的詳述。
直接表征在組合化學(xué)領(lǐng)域中的發(fā)展趨勢(shì)是利用技術(shù)例如質(zhì)譜(MS)的靈敏度，例如可用其表征亞毫微微摩爾量的化合物，并可直接測(cè)定選自組合庫(kù)的化合物的化學(xué)組成。例如，其中在不溶性載體基體上提供庫(kù)，可先從載體上釋放不連續(xù)的化合物群，然后用MS表征。在另其它實(shí)施方案中，可用作為制備MS樣品技術(shù)的一部分例如MALDI的MS技術(shù)使化合物從基體上釋放，尤其在其中開始時(shí)使用不穩(wěn)定的鍵將化合物與基體連接。例如，可在MALDI步驟中照射選自庫(kù)的珠，以便從基體中釋放各種分子實(shí)體，將各種分子實(shí)體電離進(jìn)行MS分析。
多針合成主題方法庫(kù)可采用多針庫(kù)形式。簡(jiǎn)而言之，Geysen及其同事(Geysen等(1984)PNAS 813998-4002)引入一種生成化合物庫(kù)的方法，該方法通過按微量滴定板方式排列的聚丙烯酸嫁接(grated)聚乙烯針上平行合成。使用多針方法，可用Geysen技術(shù)每周合成和篩選數(shù)千種化合物，連接的化合物可在許多測(cè)定中重復(fù)使用。還可將合適的連接體部分接到針上，以便合成后化合物可與載體解離，用于評(píng)價(jià)純度和進(jìn)一步評(píng)價(jià)(c.f.，Bray等(1990)Tetrahedron Lett 315811-5814；Valerio等(1991)Anal Biochem 197168-177；Bray等(1991)Tetrahedron Lett 326163-6166)。
分開-偶聯(lián)-重組在還另一個(gè)實(shí)施方案中，利用分開-偶聯(lián)-重組策略，在一組珠上可提供多樣化的化合物庫(kù)(見例如Houghten(1985)PNAS 825131-5135；和美國(guó)專利4,631,211；5,440,016；5,480,971)。簡(jiǎn)而言之，顧名思義，在其中將簡(jiǎn)并性引入庫(kù)中的每一步合成中，將珠分為與在庫(kù)中具體位置將加入的不同取代基數(shù)目相同的若干組，不同的取代基在各個(gè)反應(yīng)中偶聯(lián)，珠重組進(jìn)入一個(gè)池中用于下一次重復(fù)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可用類似于Houghten首先開發(fā)的所謂“茶葉袋”法進(jìn)行分開-偶聯(lián)-重組策略，其中化合物合成發(fā)生在封閉在多孔性聚丙烯袋內(nèi)的樹脂上(Houghten等(1986)PNAS 825131-5135)。通過將袋放入合適的反應(yīng)溶液中，使取代基與連接化合物的樹脂偶聯(lián)，同時(shí)在一個(gè)反應(yīng)容器中同時(shí)進(jìn)行所有普通步驟例如洗滌樹脂和脫保護(hù)。在合成結(jié)束時(shí)，每個(gè)袋含單個(gè)化合物。
光定向的空間定位平行化學(xué)合成組合庫(kù)其中通過其在合成底物的位置給出化合物特性的組合化學(xué)合成流程稱為空間定位合成。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過控制向固體載體上的特定位置加入化學(xué)試劑進(jìn)行組合方法(Dower等(1991)Annu RepMed Chem 26271-280；Fodor，S.P.A.(1991)Science 251767；Pirrung等(1992)美國(guó)專利號(hào)5,143,854；Jacobs等(1994)Trends Biotechnol 1219-26)?？臻g拆分光刻法提供微型化。可通過使用光不穩(wěn)定保護(hù)基團(tuán)的保護(hù)/脫保護(hù)反應(yīng)實(shí)施該技術(shù)。
Gallop等在(1994)J Med Chem 371233-1251中說明了該技術(shù)的關(guān)鍵點(diǎn)。通過共價(jià)連接硝基藜蘆基氧基羰基(NVOC)保護(hù)的對(duì)光不穩(wěn)定的氨基連接體或其它對(duì)光不穩(wěn)定的連接體合成用于偶聯(lián)的底物。用光選擇性活化合成偶聯(lián)載體的特定區(qū)域。通過光除去對(duì)光不穩(wěn)定的保護(hù)基團(tuán)(脫保護(hù))導(dǎo)致活化選擇的區(qū)域。活化后，一組氨基酸類似物的第一個(gè)暴露在整個(gè)表面，每個(gè)氨基酸類似物在氨基末端具有對(duì)光不穩(wěn)定的保護(hù)基團(tuán)。偶聯(lián)僅發(fā)生在上一步中光照射的區(qū)域。終止反應(yīng)，洗滌板，通過第二次掩蔽再次照射底物，活化不同區(qū)域以便與第二個(gè)保護(hù)的構(gòu)建單元反應(yīng)。掩蔽的方式和反應(yīng)物的順序決定產(chǎn)物及其位置。因?yàn)樵摲椒ㄊ褂霉饪碳夹g(shù)，可合成的化合物數(shù)目只受可用合適的拆分定位的合成位點(diǎn)數(shù)目的限制。已知每個(gè)化合物的準(zhǔn)確位置；因此，可直接評(píng)價(jià)其與其它分子的相互作用。
在光定向的化學(xué)合成中，產(chǎn)物取決于光照的方式和加入反應(yīng)物的次序。通過改變光刻方式，可同時(shí)合成許多不同組的測(cè)試化合物；該特性導(dǎo)致產(chǎn)生許多不同的掩蔽策略。
編碼的組合庫(kù)在還另一個(gè)實(shí)施方案中，主題方法使用提供編碼標(biāo)記系統(tǒng)的化合物庫(kù)。對(duì)鑒別組合庫(kù)中的活性化合物新的改進(jìn)使用化學(xué)索引系統(tǒng)，該系統(tǒng)使用給確定珠經(jīng)歷的反應(yīng)步驟唯一編碼的標(biāo)記，和通過推導(dǎo)判斷其攜帶的結(jié)構(gòu)。概念上，該方法模仿噬菌體顯示庫(kù)，其中活性來自表達(dá)的肽，但活性肽的結(jié)構(gòu)需從相應(yīng)的基因組DNA序列中推導(dǎo)。合成組合庫(kù)的第一個(gè)編碼使用DNA為代碼。已有各種其它編碼形式的報(bào)道，包括用順序(sequenceable)生物低聚物(例如寡核苷酸和肽)編碼，和用其它非順序標(biāo)記二進(jìn)制編碼。
用順序生物低聚物標(biāo)記在1992(Brenner等(1992)PNAS 895381-5383)中論述了使用寡核苷酸給組合化學(xué)合成庫(kù)編碼的原則，這種庫(kù)的實(shí)例在第二年出現(xiàn)(Needles等(1993)PNAS 9010700-10704)。通過在固體載體上合成一系列交替循環(huán)的肽和寡核苷酸來制備名義上由77(＝823,543)個(gè)肽組成所有Arg、Gln、Phe、Lys、Val、D-Val和Thr(三個(gè)字母氨基酸代碼)組合的組合庫(kù)，其中每一個(gè)通過具體二核苷酸(分別為TA、TC、CT、AT、TT、CA和AC)編碼。在該操作中，通過同時(shí)將珠和試劑預(yù)保溫，特別區(qū)分趨向肽或寡核苷酸合成的連接珠上官能團(tuán)的胺，所述試劑產(chǎn)生用于寡核苷酸合成的保護(hù)的OH基團(tuán)和用于肽合成的保護(hù)的NH2基團(tuán)(在此，比例為1∶20)。完成后，各個(gè)標(biāo)記由69-部分(mers)組成，其中的14個(gè)單位攜帶代碼。將珠結(jié)合庫(kù)與熒光標(biāo)記的抗體一起溫育，通過熒光活化細(xì)胞分類法(FACS)收獲具有強(qiáng)烈熒光的含結(jié)合抗體的珠。DNA標(biāo)記通過PCR擴(kuò)增并測(cè)序，合成預(yù)定的肽。按照此類技術(shù)，可生成用于主題方法的化合物庫(kù)，其中標(biāo)記的寡核苷酸序列識(shí)別具體珠經(jīng)歷的連續(xù)組合化學(xué)反應(yīng)，因此提供珠上化合物的特性。
使用寡核苷酸標(biāo)記允許靈敏的標(biāo)記分析。雖然這樣，該方法需要仔細(xì)選擇交替共合成標(biāo)記和庫(kù)成員需要的保護(hù)基團(tuán)的正交系。而且，標(biāo)簽的化學(xué)不穩(wěn)定性，尤其是磷酸酯和糖端基異構(gòu)鍵可限制選擇可用于合成非低聚物庫(kù)的試劑和條件。在某些實(shí)施方案中，庫(kù)使用允許選擇性分離用于測(cè)定的測(cè)試化合物庫(kù)成員的連接體。
肽還可用作組合庫(kù)中的標(biāo)記分子。本領(lǐng)域中描述了兩種示范方法，兩者方法均使用與固相連接的支化連接體，在該固相上編碼和配體鏈交替進(jìn)行。在第一種方法(Kerr JM等(1993)J Am Chem Soc 1152529-2531)中，通過使用用于編碼鏈的酸不穩(wěn)定保護(hù)和用于化合物鏈的堿不穩(wěn)定保護(hù)實(shí)現(xiàn)正交合成。
在另一種方法(Nikolaiev等(1993)Pept Res 6161-170)中，使用支化連接體，以便編碼單位和測(cè)試化合物都可以與樹脂上的相同官能團(tuán)連接。在一個(gè)實(shí)施方案中，可將可解離的連接體置于分支點(diǎn)和珠之間，以便解離釋放含代碼和化合物的分子(Ptek等(1991)Tetrahedron Lett 323891-3894)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可放置可解離的連接體，以便可選擇性地將測(cè)試化合物與珠分離，剩余代碼。這最后的結(jié)構(gòu)特別重要，因?yàn)樗试S篩選測(cè)試化合物而不潛在影響編碼基團(tuán)。本領(lǐng)域中，獨(dú)立解離和測(cè)定肽庫(kù)成員及其相應(yīng)的標(biāo)簽序列實(shí)例證實(shí)標(biāo)簽可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肽結(jié)構(gòu)。
非順序標(biāo)記二進(jìn)制編碼編碼測(cè)試化合物庫(kù)的另一種形式使用一組非順序電泳(electrophoric)標(biāo)記分子，這類標(biāo)記分子按二進(jìn)制代碼使用(Ohlmeyer等(1993)PNAS 9010922-10926)。示例性標(biāo)簽是鹵代芳族烷基醚，通過電子捕獲氣相色譜法(ECGC)可在小于毫微微摩爾的水平檢測(cè)到它們的三甲基甲硅烷基醚。烷基鏈長(zhǎng)度及芳族鹵素取代基的性質(zhì)和位置的改變?cè)试S合成至少40個(gè)這樣的標(biāo)簽，其原則上可給240(例如1012以上)個(gè)不同的分子編碼。在最初的報(bào)道(Ohlmeyer等，同上)中，標(biāo)簽通過可光致裂解的鄰-硝基芐基連接體與肽庫(kù)的約1％可利用的胺基結(jié)合。當(dāng)制備肽樣或其它含胺分子組合庫(kù)時(shí)，該方法很方便。但已開發(fā)出允許編碼幾乎任何組合庫(kù)的更通用系統(tǒng)。在此，化合物通過可光致裂解連接體與固體載體連接，且標(biāo)簽通過兒茶酚醚連接體連接，經(jīng)卡賓插入珠基體(Nestler等(1994)J Org Chem 594723-4724)。該正交連接策略允許在溶液中選擇性分離用于測(cè)定的庫(kù)成員，氧化分離標(biāo)簽組，隨后通過ECGC解碼。
盡管本領(lǐng)域中幾個(gè)酰胺連接庫(kù)用與胺基連接的電泳標(biāo)簽二進(jìn)制編碼，但是直接將這些標(biāo)簽與珠基體連接，在結(jié)構(gòu)上提供更大的多樣性，這些結(jié)構(gòu)可用編碼的組合庫(kù)制備。按這種方法連接，標(biāo)簽及其連接體幾乎與珠基體本身一樣無活性。已有其中電泳標(biāo)簽直接與固相連接的兩個(gè)二進(jìn)制編碼組合庫(kù)的報(bào)道(Ohlmeyer等(1995)PNAS926027-6031)，提供生成主題化合物庫(kù)的指南。兩個(gè)庫(kù)都用正交連接策略構(gòu)建，其中庫(kù)成員通過可光致裂解的連接體與固體載體連接，且標(biāo)簽通過只有經(jīng)劇烈氧化才斷裂的連接體連接。因?yàn)榭煞磸?fù)部分用光洗脫固體載體上庫(kù)成員，所以庫(kù)成員可用于各種測(cè)定。連續(xù)光洗脫也允許極高通量反復(fù)篩選策略第一，將多個(gè)珠放入96孔微量滴定板中；第二，將化合物部分分離，并轉(zhuǎn)移至測(cè)定板；第三，用金屬結(jié)合測(cè)定鑒別活性孔；第四，將相應(yīng)的珠單獨(dú)重新排列到新的微量滴定板中；第五，鑒別單個(gè)活性化合物；第六，將結(jié)構(gòu)解碼。
試劑盒本發(fā)明提供試劑盒，其中按本文所述方法使用本發(fā)明前體化合物，提供需要的放射性標(biāo)記化合物用于成像或治療。試劑盒包括上述一種或多種化合物和組合應(yīng)用的藥學(xué)上可接受載體，例如無菌標(biāo)準(zhǔn)鹽水或人血清白蛋白。按照本發(fā)明的實(shí)施方案，也可用其它物質(zhì)作載體；例如清潔劑、稀釋醇、糖類、輔助分子等。當(dāng)然，本發(fā)明的試劑盒還可含有可便于其使用的其它物品如注射器、說明書、緩沖液、還原劑、反應(yīng)瓶等。
在一個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒包括用于診斷和成像的氧化劑、約1至約30mCi上述放射性核素標(biāo)記的顯像劑和組合應(yīng)用的藥學(xué)上可接受的載體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒包括用于治療的氧化劑、約10至約5000mCi上述放射性核素標(biāo)記的顯像劑和組合應(yīng)用的藥學(xué)上可接受的載體。可提供本發(fā)明化合物和載體的溶液或凍干形式。當(dāng)試劑盒中的本發(fā)明化合物和載體為凍干形式時(shí)，該試劑盒可任選含有無菌和生理上可接受的再組成介質(zhì)例如水、鹽水、緩沖鹽水等。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明試劑盒包括過濾器或過濾裝置，以除去過量的前體化合物或不溶性聚合物副產(chǎn)物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明試劑盒可產(chǎn)生或含有與螯合劑共價(jià)或非共價(jià)結(jié)合的前體化合物；輔助分子例如甘露醇、葡萄糖酸鹽(酯)、葡庚糖酸鹽(酯)、酒石酸鹽(酯)等；和還原劑例如SnCl2、連二亞硫酸鈉或酒石酸錫。前體化合物/螯合劑和輔助分子可以試劑盒的獨(dú)立組分存在或可將它們結(jié)合成單一的試劑盒組分。可提供未標(biāo)記前體化合物/螯合劑、輔助分子和還原劑的溶液或凍干形式，試劑盒的這些組分可任選含有穩(wěn)定劑例如NaCl、硅酸鹽、磷酸鹽緩沖液、抗壞血酸、龍膽酸等?？商峁┢渌噭┖蟹€(wěn)定組分；例如提供抗氧化形式還原劑。
定義術(shù)語(yǔ)″抗體″包括由多肽鏈組成的分子。它包括抗體片斷和抗原結(jié)合域片斷、單克隆抗體和免疫球蛋白。
術(shù)語(yǔ)″核苷酸″和″核苷″包括具有嘌呤或嘧啶堿成分的核苷酸和核苷。核苷酸和核苷的實(shí)例包括腺苷、鳥苷、胞苷、尿苷、脫氧腺苷、脫氧鳥苷、脫氧胞苷、脫氧胸苷、腺苷酸、鳥苷酸、胞苷酸、尿苷酸、脫氧腺苷酸、脫氧鳥苷酸、脫氧胞苷酸和胸苷酸。
聚合物是任何分子量相對(duì)大的分子，其結(jié)構(gòu)包含實(shí)際或理論上從相對(duì)低分子質(zhì)量分子衍生的多個(gè)重復(fù)單元。作為大分子一部分的聚合物相對(duì)分子的任何其它官能團(tuán)活性為惰性。不溶性聚合物可通過過濾除去或分離。
術(shù)語(yǔ)″肽″是指其中單體是通過酰胺鍵連接在一起的氨基酸(通常是α-氨基酸)的低聚物。肽長(zhǎng)為兩個(gè)或多個(gè)氨基酸單體，但更常見長(zhǎng)5至10個(gè)氨基酸單體，甚至可能更長(zhǎng)，即最長(zhǎng)達(dá)20個(gè)氨基酸或更多，并涉及20個(gè)氨基酸以上的肽。肽包括肽激素、肽模擬物、構(gòu)象限制肽和肽類似物。
在本領(lǐng)域中熟知術(shù)語(yǔ)″蛋白質(zhì)″通常是指具有某種生物功能的很大多肽或一組相關(guān)同源或異源多肽。在本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)″多肽″和″蛋白質(zhì)″大多數(shù)是可互換的。
術(shù)語(yǔ)″同位素純″表示元素、化合物或組合物含一種同位素的比率比其它同位素高。在某些實(shí)施方案中，元素、化合物或組合物為約40％、50％或60％以上同位素純。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，元素、化合物或組合物為約70％、80％或90％以上同位素純。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，元素、化合物或組合物為約95％、98％或99％以上同位素純。
一般而言，本文中用于表示氨基酸和保護(hù)基團(tuán)的縮寫基于IUPAC-IUB委員會(huì)關(guān)于生物化學(xué)命名原則(見Biochemistry(1972)111726-1732)推薦的用法。例如Met、Ile、Leu、Ala和Gly分別代表蛋氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸和甘氨酸的″殘基″。在很大程度上，用于本發(fā)明申請(qǐng)的氨基酸是那些在蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的天然存在的氨基酸或天然存在的此類氨基酸的合成代謝或分解代謝的含氨基和羧基的產(chǎn)物。特別合適的氨基酸側(cè)鏈包括選自以下氨基酸的那些側(cè)鏈甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、半胱氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、賴氨酸、精氨酸、脯氨酸、組氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸，以及已確定為肽聚糖細(xì)菌細(xì)胞壁成分的那些氨基酸和氨基酸類似物。
術(shù)語(yǔ)氨基酸還包括本文中所提及的任何具體氨基酸的類似物、衍生物和同類分子以及C-末端或N-末端保護(hù)的氨基酸衍生物(例如用N-末端或C-末端保護(hù)基團(tuán)修飾)。例如，本發(fā)明涉及使用其中側(cè)鏈加長(zhǎng)或縮短，同時(shí)仍然提供用于環(huán)合的羧基、氨基或其它活性前體官能團(tuán)的氨基酸類似物和具有合適官能團(tuán)的不同側(cè)鏈的氨基酸類似物。例如，主題化合物可包括氨基酸類似物例如氰基丙氨酸、刀豆氨酸、黎豆氨酸、正亮氨酸、3-磷酸絲氨酸、高絲氨酸、二羥基-苯丙氨酸、5-羥基色氨酸、1-甲基組氨酸、3-甲基組氨酸、二氨基庚二酸、鳥氨酸或二氨基丁酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到適合本文的具有側(cè)鏈的其它天然存在氨基酸代謝物或前體，它們包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
″放射性標(biāo)記″是指能產(chǎn)生可通過裸眼或合適技術(shù)例如正電子成象術(shù)(PET)、單光子發(fā)射斷層照相術(shù)(SPECT)或磁共振成像(MRI)檢測(cè)可檢測(cè)影像的分子。某些示例性標(biāo)記是元素的放射性核素或放射性同位素。放射性核素的實(shí)例包括123I、99mTc、18F、68Ga、62Cu、111In、131I、123I、124I、125I、186Re、188Re、90Y、212Bi、89Sr、166Ho、153Sm、67Cu、64Cu、11C、206At、208At、211At、215At、217At、75Br、77Br、78Br、80Br、82Br和76Br。適用于獲取磁共振成像(MRI)的其它標(biāo)記包括未成對(duì)自旋原子和游離基(例如鐵、鑭系元素和釓)，以及造影劑(例如螯合的DTPA錳)。
術(shù)語(yǔ)″固體載體″包括可與庫(kù)成員或試劑連接的不溶性官能化聚合物質(zhì)，具有或不具有連接體，該連接體使它們例如通過過濾、離心與例如過量的試劑、可溶性反應(yīng)副產(chǎn)物或溶劑易于分離。
術(shù)語(yǔ)″OMEM″是指與甲氧基乙氧基甲基連接的氧原子。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)″雜原子″表示除碳或氫之外的任何元素的原子。示例性雜原子有硼、氮、氧、磷、硫和硒。
本領(lǐng)域中認(rèn)可的術(shù)語(yǔ)″吸電子基團(tuán)″是指取代基趨向吸引鄰近原子的價(jià)電子，即取代基相對(duì)于鄰近原子為負(fù)電性。通過Hammett(σ)常數(shù)定量測(cè)定吸電子能力水平。在許多參考文獻(xiàn)例如J.March，AdvancedOrganic Chemistry，McGraw Hill Book Company，New York，(1977版)第251-259頁(yè)中論述過該熟知常數(shù)。對(duì)于供電子基團(tuán)，Hammett常數(shù)值通常為負(fù)(對(duì)于NH2，σ[P]＝-0.66)，對(duì)于吸電子基團(tuán)，Hammett常數(shù)值為正(對(duì)于硝基，σ[P]＝0.78)，σ[P]表示對(duì)位取代。示例性吸電子基團(tuán)包括硝基、酰基、甲酰基、磺酰基、三氟甲基、氰基、氯離子等。示例性供電子基團(tuán)包括氨基、甲氧基等。
術(shù)語(yǔ)″烷基″是指飽和脂族基團(tuán)，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)烷(脂環(huán)族)基、烷基取代的環(huán)烷基和環(huán)烷基取代的烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架具有30個(gè)或更少的碳原子(例如直鏈為C1-C30，支鏈為C3-C30)，在另一個(gè)實(shí)施方案中，有20個(gè)或更少的碳原子。同樣，示例性環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3-10個(gè)碳原子，在另一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)結(jié)構(gòu)中具有5、6或7個(gè)碳。
碳的數(shù)目除另有所指外，本文中使用的″低級(jí)烷基″表示定義同上的烷基，但具有1至10個(gè)碳，在一個(gè)實(shí)施方案中，在其骨架結(jié)構(gòu)上具有1至6個(gè)碳原子。同樣，″低級(jí)烯基″和″低級(jí)炔基″具有相似的鏈長(zhǎng)度。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基是低級(jí)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文中所指的烷基取代基是低級(jí)烷基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)″芳烷基″是指被芳基(例如芳基或雜芳基)取代的烷基。
術(shù)語(yǔ)″烯基″和″炔基″是指與上述烷基長(zhǎng)度相似和可能取代的不飽和脂族基團(tuán)，但分別含有至少一個(gè)雙鍵或三鍵。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)″芳基″包括可包含0至4個(gè)雜原子的5元、6元和7元單環(huán)芳基，例如苯、萘、蒽、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。也可將環(huán)結(jié)構(gòu)中具有雜原子的那些芳基稱為″芳雜環(huán)″或″雜芳族化合物″。芳環(huán)可在一個(gè)或多個(gè)環(huán)位置上被上述取代基例如鹵素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮基、醛基、酯基、雜環(huán)基、芳族或雜芳族部分、-CF3、-CN或類似取代基取代。術(shù)語(yǔ)″芳基″還包括具有兩個(gè)或多個(gè)環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)，其中兩個(gè)鄰接的環(huán)(此類環(huán)是″稠合環(huán)″)共用兩個(gè)或多個(gè)碳，其中這些環(huán)中的至少一個(gè)是芳環(huán)，其它環(huán)例如可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)鄰、間和對(duì)位分別對(duì)應(yīng)于1，2-、1，3-和1，4-二取代的苯。例如，名稱1，2-二甲基苯和鄰-二甲基苯同義。
術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)基″或″雜環(huán)基團(tuán)″是指環(huán)結(jié)構(gòu)包括1至4個(gè)雜原子的3元至10元環(huán)結(jié)構(gòu)，更優(yōu)選3元至7元環(huán)。雜環(huán)還可以是多環(huán)。雜環(huán)基包括例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、異苯并呋喃、苯并吡喃、呫噸、苯氧硫雜環(huán)己二烯(phenoxathiin)、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩砒嗪、吩噻嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、氧雜環(huán)戊烷(oxolane)、硫雜環(huán)戊烷(thiolane)、噁唑、哌啶、哌嗪、嗎啉、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺例如β-丙內(nèi)酰胺和吡咯烷酮、磺內(nèi)酰胺、磺內(nèi)酯等基團(tuán)。雜環(huán)可在一個(gè)或多個(gè)位置上被上述取代基例如鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；⑼?、醛基、酯基、雜環(huán)基、芳族或雜芳族部分、-CF3、-CN或類似取代基取代。
術(shù)語(yǔ)″多環(huán)基″或″多環(huán)基團(tuán)″是指兩個(gè)或多個(gè)環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基)，其中兩個(gè)鄰接的環(huán)例如是″稠合環(huán)″的此類環(huán)共用兩個(gè)或多個(gè)碳。通過不相鄰的原子連接的環(huán)稱為″橋″環(huán)。多環(huán)中的各個(gè)環(huán)可被上述取代基例如鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基、膦酸酯基、次膦酸酯基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；⑼?、醛基、酯基、雜環(huán)基、芳族或雜芳族部分、-CF3、-CN或類似取代基取代。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)″碳環(huán)″是指其中環(huán)中的每個(gè)原子都是碳的芳環(huán)或非芳環(huán)。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)″硝基″表示-NO2；術(shù)語(yǔ)″鹵素″是指-F、-Cl、-Br或-I；術(shù)語(yǔ)″巰基″表示-SH；術(shù)語(yǔ)″羥基″表示-OH；術(shù)語(yǔ)″磺?；灞硎?SO2-。
術(shù)語(yǔ)″胺″和″氨基″是本領(lǐng)域公認(rèn)的，是指未取代和取代的胺，例如可由以下通式代表的部分 或 其中R9、R10和R’10各自獨(dú)立代表化合價(jià)規(guī)則允許的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)″酰氨基″是本領(lǐng)域公認(rèn)的，是指可由以下通式代表的部分 其中R9定義同上，R’11代表氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R8，其中m和R8定義同上。
術(shù)語(yǔ)″酰氨基″是本領(lǐng)域公認(rèn)的氨基取代的羰基，包括可由以下通式代表的部分
其中R9、R10定義同上。在酰胺的一個(gè)實(shí)施方案中，酰胺不包括可能不穩(wěn)定的酰亞胺。
術(shù)語(yǔ)″烷硫基″是指定義同上的烷基，具有與其連接的硫基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，″烷硫基″部分由-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基和-S-(CH2)m-R8中的一種代表，其中m和R8定義同上。代表性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基等。
術(shù)語(yǔ)″羰基″是本領(lǐng)域公認(rèn)的，它包括可由以下通式代表的這類部分 或 其中X為鍵或代表氧或硫、R11代表氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R8或藥學(xué)上可接受的鹽，R’11代表氫、烷基、烯基或-(CH2)m-R8，其中m和R8定義同上。當(dāng)X為氧，R11或R’11不為氫時(shí)，該式代表″酯″。當(dāng)X為氧、R11定義同上時(shí)，該部分在本文中稱為羧基，尤其當(dāng)R11為氫時(shí)，該式代表″羧酸″。當(dāng)X為氧、R’11為氫時(shí)，該式代表″甲酸酯″。一般而言，當(dāng)上式的氧原子被硫置換時(shí)，該式代表″硫代羰基″。當(dāng)X為硫，R11或R’11不為氫時(shí)，該式代表″硫醇酯″。當(dāng)X為硫，R11為氫時(shí)，該式代表″硫羥羧酸″。當(dāng)X為硫，R11′為氫時(shí)，該式代表″硫羥甲酸酯″。另一方面，當(dāng)X為鍵，R11不為氫時(shí)，上式代表″酮″基。當(dāng)X為鍵，R11為氫時(shí)，上式代表″醛″基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)″烷氧基″是指定義同上的烷基，具有與其連接的氧基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等?！迕选迨峭ㄟ^氧共價(jià)連接的兩個(gè)烴。因此，使烷基為醚的烷基取代基為或類似于烷氧基，例如可由-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R8中的一個(gè)代表，其中m和R8描述同上。
術(shù)語(yǔ)″磺酸酯基″是本領(lǐng)域公認(rèn)的，它包括可由以下通式代表的部分 其中R41為電子對(duì)、氫、烷基、環(huán)烷基或芳基。
術(shù)語(yǔ)″丙二酸酯基″是本領(lǐng)域公認(rèn)的，它包括可由以下通式代表的部分 其中R50每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R51為H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R52為游離基、H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
術(shù)語(yǔ)″β-酮基酯基″是本領(lǐng)域公認(rèn)的，它包括可由以下通式代表的部分 其中R50每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R51為H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R52為游離基、H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
術(shù)語(yǔ)″α-硝基酯基″是本領(lǐng)域公認(rèn)的，它包括可由以下通式代表的部分 其中R50為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R51為H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R52為游離基、H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
術(shù)語(yǔ)″α-氰基酯基″是本領(lǐng)域公認(rèn)的，它包括可由以下通式代表的部分 其中R50為烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R51為H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R52為游離基、H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
術(shù)語(yǔ)″α-膦?；セ迨潜绢I(lǐng)域公認(rèn)的，它包括可由以下通式代表的部分 其中R50每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R51為H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R52為游離基、H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
術(shù)語(yǔ)″α-酮基膦酸酯基″是本領(lǐng)域公認(rèn)的，它包括可由以下通式代表的部分 其中R50每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R51為H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或芳烷基；R52為游離基、H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
術(shù)語(yǔ)“triflyl”、“tosyl”、“mesyl”和“nonaflyl”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，分別指三氟甲磺?；?duì)甲苯磺?；⒓谆酋；途欧』酋；?。術(shù)語(yǔ)“triflate”、“tosylate”、“mesylate”和“nonaflate”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，分別指三氟甲磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和九氟丁磺酸酯官能團(tuán)和含所述基團(tuán)的分子。
縮寫Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Ms分別代表甲基、乙基、苯基、三氟甲磺?；?、九氟丁磺酰基、對(duì)甲苯磺?；图谆酋；１绢I(lǐng)域普通有機(jī)化學(xué)技術(shù)人員使用的更全面的縮寫在每卷Journal ofOrganic Chemistry的第一期列出；該目錄通常在名為Standard List ofAbbreviations的表中列出。包含在所述目錄的這些縮寫和本領(lǐng)域普通有機(jī)化學(xué)技術(shù)人員使用的所有縮寫，通過引用結(jié)合到本文中。
術(shù)語(yǔ)″硫酸酯基″是本領(lǐng)域公認(rèn)的，它包括可由以下通式代表的部分 其中R41定義同上。
術(shù)語(yǔ)″磺酰氨基″是本領(lǐng)域公認(rèn)的，它包括可由以下通式代表的部分 術(shù)語(yǔ)″氨磺酰基″是本領(lǐng)域公認(rèn)的，它包括可由以下通式代表的部分 本文中使用的術(shù)語(yǔ)″磺?；迨侵缚捎梢韵峦ㄊ酱淼牟糠?其中R44選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)″亞砜基″是指可由以下通式代表的部分
其中R44選自氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基或芳基。
可對(duì)烯基和炔基進(jìn)行類似的取代，產(chǎn)生例如氨基烯基、氨基炔基、酰氨基烯基、酰氨基炔基、亞胺基烯基、亞胺基炔基、硫基烯基、硫基炔基、羰基取代的烯基或炔基。
當(dāng)例如烷基、m、n等在任何結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)一次以上時(shí)，本文中使用的各表達(dá)定義將獨(dú)立于其在同一結(jié)構(gòu)中的其它地方出現(xiàn)的定義。
可理解″取代″或″被取代″包括隱含的前提條件，即這種取代要按照取代的原子和取代基的允許的化合價(jià)進(jìn)行，并且該取代導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物，例如其不自發(fā)進(jìn)行例如重排、環(huán)合、消除等轉(zhuǎn)化。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)″取代的″將包括有機(jī)化合物的所有允許的取代基。在廣義方面，允許的取代基包括有機(jī)化合物的非環(huán)和環(huán)狀、支鏈和非支鏈、碳環(huán)和雜環(huán)、芳族和非芳族取代基。示例性取代基包括例如以上本文中描述的那些取代基。對(duì)于合適的有機(jī)化合物而言，允許的取代基可以是一種或多種且相同或不同。在本發(fā)明中，雜原子例如氮可具有氫取代基和/或本文中描述的有機(jī)化合物的任何允許的滿足雜原子化合價(jià)的取代基。本發(fā)明將不受有機(jī)化合物任何方式的允許的取代基限制。
本文中使用的短語(yǔ)″保護(hù)基團(tuán)″表示防止?jié)撛诨钚怨倌軋F(tuán)發(fā)生不需要的化學(xué)轉(zhuǎn)化的臨時(shí)取代基。此類保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例分別包括羧酸酯、醇的甲硅烷基醚、醛和酮的縮醛和縮酮。保護(hù)基團(tuán)化學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)進(jìn)行過綜述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups In OrganicSynthesis，第2版；WileyNew York，1991)。
本發(fā)明的某些化合物可存在特別幾何或立體異構(gòu)體。本發(fā)明包括所有此類化合物，包括順式和反式異構(gòu)體、R-和S-對(duì)映體、非對(duì)映體、(D)-異構(gòu)體、(L)-異構(gòu)體、其外消旋混合物和其它混合物將落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。其它不對(duì)稱碳原子可存在于取代基例如烷基中。所有此類異構(gòu)體及其混合物將包括在本發(fā)明中。
如果，例如需要本發(fā)明化合物的具體對(duì)映體，可通過不對(duì)稱合成或通過用手性助劑衍生化制備，其中分離得到非對(duì)映體混合物，并解離輔助基團(tuán)，得到需要的純對(duì)映體?；蛘?，當(dāng)分子中含有堿性官能團(tuán)例如氨基或酸性官能團(tuán)例如羧基時(shí)，用合適的旋光性酸或堿形成非對(duì)映體鹽，隨后通過本領(lǐng)域中熟知的分級(jí)結(jié)晶或?qū)游龇椒ú鸱忠虼诵纬傻姆菍?duì)映體，然后回收純對(duì)映體。
上述化合物的等同化合物將包括對(duì)應(yīng)于所述化合物的具有相同一般特性的其它化合物(例如前體作用化合物)，其中對(duì)取代基進(jìn)行一種或多種簡(jiǎn)單改變，不會(huì)對(duì)起放射性標(biāo)記化合物的前體作用的化合物效能造成不利影響。一般而言，本發(fā)明化合物可通過在通用反應(yīng)流程例如下述流程中舉例說明的方法制備，或用容易得到的原料、試劑和常規(guī)合成操作，采用其改進(jìn)方法制備。在這些反應(yīng)中，也可利用本身已知但在此沒有提及的變化方法。
在本發(fā)明中，按CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87中元素周期表插頁(yè)鑒別化學(xué)元素。
本發(fā)明化合物本發(fā)明的一個(gè)方面涉及下式1代表的化合物 其中Poly代表聚合物；R1代表烯基、芳基、雜芳基、炔基或芳烷基；R2代表-NR4R5、磷酸酯基、亞磷酸酯基、膦、XR5、Z、鹵素或磺酸酯基；X為O、S、Se或AsR5；
Z為丙二酸酯基、β-酮基酯基、α-硝基酯基、α-氰基酯基或α-膦酰基酯基或α-酮基膦酸酯基；N為1-15；R3每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表烷基、芳烷基、烯基或炔基；且R4和R5每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或在-NR4R5的情況中，R4和R5之間存在共價(jià)鍵。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中n為1-5。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中n為1。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中R1為烯基或芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中R1為烯基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中R1為-[CR8＝CR8]w-，其中R8每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表H、鹵素、烷基、芳基或芳烷基；且w為1、2或3。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中R1為-CH＝CH-。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中R2為鹵素或磺酸酯基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中R2為磺酸酯基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中R2為甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中R3為烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中R3為正丁基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中R1為-HC＝CH-，R3為烷基，n為1，Poly為聚苯乙烯，且R2為甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中R1為-HC＝CH-，R3為烷基，n為1，Poly為聚苯乙烯，且R2為-NR4R5。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中R2為-NR4R5或XR5。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中R2為-NR4R5。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中R2為核苷酸、核苷、核酸、糖(單體或聚合物)、嘌呤、pyrimide或氨基酸的氨基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中R2為任選取代的任選取代的1-哌啶基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中R1為-HC＝CH-，R3為烷基，n為1，所述聚合物為聚苯乙烯，且R2為任選取代的1-哌啶基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中R2為-XR5，其中X為O或S。
在某些實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)1聚合物在聚合物的多個(gè)單體單元上通過-Sn(R3)2R1(CH2)nR2部分官能化。
在某些實(shí)施方案中，R2為肽的氨基。
在某些實(shí)施方案中，R2為抗體的氨基。
在某些實(shí)施方案中，Poly為聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺或多肽。
在某些實(shí)施方案中，Poly為聚苯乙烯、聚氨酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯、聚苯乙烯/橡膠或乙烯-丙烯共聚物。
在某些實(shí)施方案中，Poly為聚苯乙烯。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中R2由下式2代表 其中m為1-8；R每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺基、磷酰基、膦酸酯基、膦、羧酰胺、酸酐、甲硅烷基、硫基烷基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、硒基烷基、雜烷基、腈、胍、脒、縮醛、縮酮、氧化胺、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮丙啶、環(huán)氧化物、異羥肟酸、酰亞胺、肟、磺酰胺基、-COR6、-CO2R6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)CO2R7、-C(S)N(R6)2、-N(R6)C(S)R6、-OC(S)N(R6)2、-N(R6)C(S)OR7、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)C(S)N(R6)2或-(CH2)q-R80的基團(tuán)；其中q為1-10；R80代表任選取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或多環(huán)基；R6每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表H、烷基、烯基、芳基或芳烷基；且R7每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表烷基、烯基、芳基或芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中R2由下式2代表 其中m為3或4；R每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺基、磷?；?、膦酸酯基、膦、羧酰胺、酸酐、甲硅烷基、硫基烷基、烷基磺?；?、芳基磺?；⑽榛?、雜烷基、腈、胍、脒、縮醛、縮酮、氧化胺、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮丙啶、環(huán)氧化物、異羥肟酸、酰亞胺、肟、磺酰胺基、-CDR6、-CO2R6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)CO2R7、-C(S)N(R6)2、-N(R6)C(S)R6、-OC(S)N(R6)2、-N(R6)C(S)OR7、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)C(S)N(R6)2或-(CH2)q-R80的基團(tuán)；其中q為1-10；R80代表任選取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或多環(huán)基；R6每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表H、烷基、烯基、芳基或芳烷基；R7每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表烷基、烯基、芳基或芳烷基；且Poly為聚苯乙烯。
制備聚合物結(jié)合輔基的方法本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及合成聚合物結(jié)合輔基的方法，該方法包括以下步驟使第一種化合物與聚合物結(jié)合，得到第一個(gè)聚合物結(jié)合化合物；使第二種化合物與所述第一個(gè)聚合物結(jié)合化合物結(jié)合，得到含官能化輔基的第二個(gè)聚合物結(jié)合化合物，其中所述第二種化合物為胺、磷酸酯、亞磷酸酯、膦、醇、酚、硫醇、烷基硒化物、芳基硒化物、二(烷基)砷化物、二(芳基)砷化物、丙二酸酯、β-酮基酯、α-硝基酯、α-氰基酯、α-膦?；セ颚?酮基膦酸酯或從它們中任一種衍生的陰離子；所述聚合物包含氯化錫部分；所述第一種化合物由下式3代表 其中M為陽(yáng)離子；R1代表烯基、芳基、雜芳基、炔基或芳烷基；R2為OSi(烷基)3、OMEM、酰氧基或OBn；和n為1-15。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及前述方法，其中n為1-5。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及前述方法，其中n為1。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及前述方法，其中M為堿金屬陽(yáng)離子或堿土金屬陽(yáng)離子。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及前述方法，其中M為L(zhǎng)i、Na、K、ZnCl、ZnBr、MgBr或MgCl。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及前述方法，其中R2為OSi(烷基)3。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及前述方法，其中R2為OSi(iPr)3。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及前述方法，其中R1為烯基或芳基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及前述方法，其中R1為烯基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物由式1代表，其中R1為-[CR8＝CR8]w-，其中R8每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表H、鹵素、烷基、芳基或芳烷基；且w為1、2或3。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及前述方法，其中R1為-CH＝CH-。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及前述方法，其中所述第二種化合物為胺、醇、酚、硫醇、丙二酸酯、β-酮基酯或從它們中任一種衍生的陰離子。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及前述方法，其中所述第二種化合物為胺、醇或從它們中任一種衍生的陰離子。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及前述方法，其中所述第二種化合物為胺或由其衍生的陰離子。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及前述方法，其中所述官能化輔基由式2代表
其中m為1-8；R每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺基、磷?；㈧⑺狨セ?、膦、羧酰胺、酸酐、甲硅烷基、硫基烷基、烷基磺?；⒎蓟酋；⑽榛?、雜烷基、腈、胍、脒、縮醛、縮酮、氧化胺、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮丙啶、環(huán)氧化物、異羥肟酸、酰亞胺、肟、磺酰胺基、-COR6、-CO2R6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)CO2R7、-C(S)N(R6)2、-N(R6)C(S)R6、-OC(S)N(R6)2、-N(R6)C(S)OR7、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)C(S)N(R6)2或-(CH2)q-R80的基團(tuán)；其中q為1-10；R80代表任選取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或多環(huán)基；R6每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表H、烷基、烯基、芳基或芳烷基；且R7每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表烷基、烯基、芳基或芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及前述方法，其中所述官能化輔基由式2代表 其中m為3或4；R每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺基、磷?；?、膦酸酯基、膦、羧酰胺、酸酐、甲硅烷基、硫基烷基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、硒基烷基、雜烷基、腈、胍、脒、縮醛、縮酮、氧化胺、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮丙啶、環(huán)氧化物、異羥肟酸、酰亞胺、肟、磺酰胺基、-COR6、-CO2R6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)CO2R7、-C(S)N(R6)2、-N(R6)C(S)R6、-OC(S)N(R6)2、-N(R6)C(S)OR7、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)C(S)N(R6)2或-(CH2)q-R80的基團(tuán)；其中q為1-10；R80代表任選取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或多環(huán)基；R6每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表H、烷基、烯基、芳基或芳烷基；且R7每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表烷基、烯基、芳基或芳烷基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及前述方法，其中所述官能化輔基為任選取代的1-哌啶基。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及前述方法，其中所述聚合物包含氯化錫部分和聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺或多肽。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及前述方法，其中所述聚合物包含氯化錫部分和聚苯乙烯、聚氨酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯、聚苯乙烯/橡膠或乙烯-丙烯共聚物。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及前述方法，其中所述聚合物包含氯化錫部分和聚苯乙烯。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及前述方法，其中所述聚合物包含二丁基氯化錫部分和聚苯乙烯。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及前述方法，該方法還包括以下步驟除去R2的保護(hù)基團(tuán)；將R2轉(zhuǎn)化為選自鹵素和磺酸酯基的離去基團(tuán)。
用輔基制備放射性藥用化合物的方法本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及用含官能化輔基的聚合物結(jié)合化合物制備放射性藥用化合物的方法，該方法包括以下步驟將放射性同位素、氧化劑和含官能化輔基的聚合物結(jié)合化合物混合，其中所述含官能化輔基的聚合物結(jié)合化合物由式1代表
其中Poly代表聚合物；R1代表烯基、芳基、雜芳基、炔基或芳烷基；R2代表-NR4R5、XR5或Z；X為O、S、Se或AsR5；Z為丙二酸酯基、β-酮基酯基、α-硝基酯基、α-氰基酯基或α-膦?；セ颚?酮基膦酸酯基；n為1-15；R3每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表烷基、芳烷基、烯基或炔基；且R4和R5每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或在-NR4R5的情況中，R4和R5之間存在共價(jià)鍵。
在某些實(shí)施方案中，所述氧化劑為含或不含乙酸的氯胺-T的乙醇/水溶液、含乙酸的N-氯琥珀酰亞胺的甲醇溶液、含乙酸的過氧化氫叔丁基的氯仿溶液、含磷酸鹽緩沖液的Iodogen、含或不含乙酸的碘珠的甲醇溶液、二氯胺-T、氯胺-B、過酸或1，3，4，6-四氯-3α，6α-二苯基甘脲。
在某些實(shí)施方案中，所述氧化劑為含或不含乙酸的氯胺-T的乙醇/水溶液、含乙酸的N-氯琥珀酰亞胺的甲醇溶液、含乙酸的過氧化氫叔丁基的氯仿溶液、含磷酸鹽緩沖液的Iodogen或含或不含乙酸的碘珠的甲醇溶液。
在某些實(shí)施方案中，所述放射性同位素為18F、11C、76Br、211At、123I、131I或125I。
在某些實(shí)施方案中，所述放射性同位素為211At、131I、123I或18F。
在某些實(shí)施方案中，所述放射性同位素為211At。
在某些實(shí)施方案中，所述放射性同位素為131I。
在某些實(shí)施方案中，通過該方法形成的所述放射性藥用化合物在不加載體的水平上制備，并具有與所述放射性同位素源的比活性水平大約相同的比活性。
在某些實(shí)施方案中，所述放射性藥用化合物為同位素純。
在某些實(shí)施方案中，所述放射性藥用化合物為放射性標(biāo)記的肽或蛋白質(zhì)；且所述放射性藥用化合物為同位素純。
在某些實(shí)施方案中，所述放射性藥用化合物為放射性標(biāo)記的抗體；且所述放射性藥用化合物為同位素純。
在某些實(shí)施方案中，所述放射性藥用化合物為放射性標(biāo)記的核苷酸或核苷；且所述放射性藥用化合物為同位素純。
現(xiàn)結(jié)合以下實(shí)施例更全面地描述本發(fā)明，其中顯示本發(fā)明某些優(yōu)選的實(shí)施方案。但本發(fā)明可以許多不同的形式實(shí)施，因此本發(fā)明不僅限于本文中描述的實(shí)施方案；而且，提供這些實(shí)施方案為使本發(fā)明公開更完全、充分，并將本發(fā)明的范圍全部轉(zhuǎn)達(dá)給本領(lǐng)域技術(shù)人員。
實(shí)施例現(xiàn)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行總體描述，通過參照以下實(shí)施例將更容易理解本發(fā)明，這些實(shí)施例的目的僅為舉例說明本發(fā)明的某些方面和實(shí)施方案，本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。
實(shí)施例1使2-氨基二苯酮-連接體復(fù)合物與固體載體偶聯(lián)向30mL肽反應(yīng)瓶中加入4-(4-(5-氯-2-芴基甲氧基羰基氨基-苯甲?；?-苯氧基甲基)苯氧基乙酸(1.52g，2.4mmol，2.0當(dāng)量)、氨基甲基樹脂(1.99g，1.19mmol 1％交聯(lián)二乙烯基苯-苯乙烯，100目大小，取代水平0.60毫當(dāng)量/g)和羥基苯并三唑一水合物(0.808g，5.28mmol，4.4當(dāng)量)。將無水DMF(12mL)加入該反應(yīng)瓶，將混合物渦旋0.5小時(shí)至樹脂完全溶劑化。用注射器加入二異丙基碳二亞胺(808mg，5.28mmol，4.4當(dāng)量)。給反應(yīng)瓶加上瓶塞，然后渦旋24小時(shí)，此時(shí)，約10mg固體載體上的茚三酮試驗(yàn)證明偶聯(lián)完成。濾去溶劑和試劑，固體載體用20mL DMF沖洗5次，用20mL CH2Cl2沖洗5次(每次沖洗時(shí)，將混合物渦旋至少30秒，然后濾除溶劑)，然后真空干燥12小時(shí)，得到5。
使2-氨基二苯酮-連接體復(fù)合物與固體載體偶聯(lián)向30mL肽反應(yīng)瓶中加入5(2.0g，3.02mmol，2.0當(dāng)量)、氨基甲基樹脂(1.91g，1.51mmol 1％交聯(lián)二乙烯基苯-苯乙烯，200-400目大小，取代水平0.79毫當(dāng)量/g)和羥基苯并三唑一水合物(0.925g，6.04mmol，4.4當(dāng)量)。將無水DMF(10.4mL)加入該瓶中，將混合物渦旋0.5小時(shí)至樹脂完全溶劑化。用注射器加入二異丙基碳二亞胺(762mg，6.04mmol，4.4當(dāng)量)，另加入2.0mL DMF沖洗該肽反應(yīng)瓶壁。給反應(yīng)瓶加上瓶塞，然后渦旋24小時(shí)，此時(shí)，約10mg固體載體上的茚三酮試驗(yàn)證明偶聯(lián)完成。濾去溶劑和試劑，固體載體用20mL DMF沖洗5次，用20mL CH2Cl2沖洗5次(每次沖洗時(shí)，將混合物渦旋至少30秒，然后濾除溶劑)，然后真空干燥12小時(shí)，得到6。
實(shí)施例2制備聚合物結(jié)合芳基錫烷的通用方法將保護(hù)的鹵代芳醛(1.5mol當(dāng)量)加入三頸圓底燒瓶，該燒瓶上安裝有三通活塞、橡膠隔膜和裝有氯錫烷聚合物(1.5mol當(dāng)量SnCl)的粉末加料側(cè)管。在氬氣流下，用注射器加入新蒸餾的無水THF。在于冰/丙酮溫度下，將該燒瓶及其內(nèi)容物脫氣三次，引入氬氣氛。在-78℃下，向鹵代芳醛的THF溶液中滴加入正丁基鋰(1.3mol當(dāng)量，2.5M)，最后形成黃色。在-78℃下、2h后，將聚合物倒入該THF溶液中，將懸浮液攪拌18h，緩慢升溫至室溫。將甲醇加入該懸浮液，將懸浮液過濾。固體用甲醇、水、甲醇/水/丙酮、甲醇/丙酮和甲醇洗滌幾次。
(4S，5S)-2-(3-{二丁基[2-(3-和4-乙烯基苯基)乙基]甲錫烷基}苯基)-3，4-二甲基-5-苯基-1，3-噁唑烷)/二乙烯基苯共聚物(9)將保護(hù)的3-溴苯甲醛7(2.90g，8.7mmol)加入200mL三頸圓底燒瓶，該燒瓶上安裝有三通活塞、橡膠隔膜和裝有4.01g氯錫烷聚合物8(～5.9mmol SnCl)的粉末加料側(cè)管。在氬氣流下，用注射器加入新蒸餾的80mL無水THF。在干冰/丙酮溫度下，將該燒瓶及其內(nèi)容物脫氣三次，引入氬氣氛。在-78℃下，向7的THF溶液中滴加入正丁基鋰(3.0mL，7.5mmol，2.5M)，最后形成黃色。在-78℃下、2h后，將聚合物倒入該THF溶液中，將懸浮液攪拌18h，緩慢升溫至室溫。將甲醇(約3mL)加入該懸浮液，將懸浮液過濾。固體用甲醇、水、甲醇/水/丙酮、甲醇/丙酮和甲醇洗滌幾次，得到4.3g 9。
119Sn MAS NMR-42.1ppm。
(4S，5S)-2-(4-{二丁基[2-(3-和4-乙烯基苯基)乙基]甲錫烷基}苯基)-3，4-二甲基-5-苯基-1，3-噁唑烷)/二乙烯基苯共聚物(11)在-78℃下，使1.02g(3.1mmol)保護(hù)的4-溴苯甲醛10的35mLTHF溶液與1.2mL(3.0mmol，2.5M)正丁基鋰反應(yīng)2h。將聚合物81.05g(～1.6mmol SnCl)倒入THF溶液，將懸浮液攪拌17h。加入～2ml甲醇后，將該懸浮液過濾，按與9相同的方式洗滌，得到1.24g 11。
IR(DRIFT，固體)～1050cm-1C-O伸縮振動(dòng)。
(3-{二丁基[2-(3-和-4-乙烯基苯基)乙基]甲錫烷基}苯甲醛)/二乙烯基苯共聚物(12)用25mL甲醇、9mL水和25mL乙酸的混合物處理保護(hù)的芳基結(jié)合聚合物9(3.98g)，輕輕振搖27h。將固體過濾，回收，依次用甲醇、水、甲醇/水/丙酮、甲醇/丙酮和甲醇洗滌，得到3.65g醛結(jié)合聚合物12。碘解每克聚合物0.74mmol 3-碘苯甲醛。
119Sn MAS NMR-39.0ppm。
(4-{二丁基[2-(3-和4-乙烯基苯基)乙基]甲錫烷基}苯甲醛)/二乙烯基苯共聚物(13)用5mL甲醇、1.5mL水和5mL乙酸的混合物處理1.22g保護(hù)的芳基結(jié)合聚合物11，振搖17h。將固體過濾，如前法洗滌，得到1.00g 13。
碘解每克聚合物0.78mmol 4-碘苯甲醛IR(DRIFT，固體)1707cm-1C＝O，2715cm-1CHO(弱)(3-{二丁基[2-(3-和-4-乙烯基苯基)乙基]甲錫烷基}苯甲酸)/二乙烯基苯共聚物(14)將聚合物結(jié)合醛12(190mg，～0.1mmol醛)加入盛有間-氯過苯甲酸(210mg，1.2mmol)的5mL甲醇溶液的瓶中。在室溫下振搖25h后，將固體過濾，依次用1M NaOH、丙酮、1.7M AcOH/乙醇、水、甲醇/水/丙酮和甲醇洗滌，得到150mg 14。碘解每克聚合物0.33mmol3-碘苯甲酸。119Sn MAS NMR-39.3ppm。
(4-{二丁基[2-(3-和4-乙烯基苯基)乙基]甲錫烷基}苯甲酸)/二乙烯基苯共聚物(15)將980mg聚合物結(jié)合醛13加入1.44g(8.3mmol)間-氯過苯甲酸的20mL甲醇溶液中。在室溫下振搖18h后，將固體過濾，用1MNaOH/乙醇、12mM HCl/乙醇、乙醇/甲醇/水/丙酮、甲醇洗滌，得到980mg酸結(jié)合聚合物15。
IR(DRIFT，固體)1695cm-1C＝O。碘解每克聚合物0.66mmol 4-碘苯甲酸。
(4-{二丁基[2-(3-和4-乙烯基苯基)乙基]甲錫烷基}馬尿酸)/二乙烯基苯共聚物(16)將44mg(0.35mmol)鹽酸甘氨酸甲基酯、45mg(0.35mmol)二異丙基乙胺和5mL二氯甲烷加入50mL圓底燒瓶，將混合物攪拌幾分鐘以使溶解。向該瓶中加入72mg(0.35mmol)二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、53mg(0.34mmol)1-羥基苯并三唑(1-HOBT)和250mg(～0.17mmol)聚合物結(jié)合苯甲酸15。在氬氣流、室溫下攪拌5天后，將固體過濾，用甲醇/丙酮、二氯甲烷和甲醇洗滌。
在NaOH(400mg，10mmol)存在下，使酯基在10mL THF/水(1∶1)中回流水解4h。將固體過濾，用1M HCl、水、甲醇/水/丙酮、甲醇/丙酮、甲醇洗滌，得到180mg苯甲酰胺結(jié)合聚合物16。碘解每克聚合物0.58mmol 4-碘馬尿酸(4-{二丁基[2-(3-和4-乙烯基苯基)乙基]甲錫烷基}N，N-二乙基乙二氨基苯甲酰胺(benzamidyl))/二乙烯基苯共聚物(17)將28mg(0.2mmol)N，N-二乙基乙二胺、27mg(0.2mmol)可力丁、61mg(0.3mmol)二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、32mg(0.2mmol)1-羥基苯并三唑(1-HOBT)、150mg(～0.1mmol)聚合物結(jié)合苯甲酸15和5mL二氯甲烷加入50mL圓底燒瓶中。在氬氣流、室溫下攪拌7天后，將固體過濾，用甲醇/丙酮、二氯甲烷和甲醇洗滌，得到150mg苯甲酰胺結(jié)合聚合物17。
碘解每克聚合物0.35mmol N-(2-(二乙基氨基)乙基)苯甲酰胺和0.08mmol 4-碘苯甲酸(4-{二丁基[2-(3-和4-乙烯基苯基)乙基]甲錫烷基}N-琥珀酰亞胺基酯)/二乙烯基苯共聚物(18)將60mg(0.3mmol)1-(3-二甲氨基)丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、35mg(0.3mmol)N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)、52mg(0.4mmol)可力丁和7mL二氯甲烷加入50mL圓底燒瓶中。攪拌10min至完全溶解。然后加入50mg(0.03mmol)對(duì)-苯甲酸聚合物15，隨后在室溫下攪拌70h。將聚合物過濾，用甲醇和丙酮洗滌幾次，得到46mg活化酯聚合物18。
IR(DRIFT，固體)1773cm-1，1743cm-1C＝O(4-{二丁基[2-(3-和4-乙烯基苯基)乙基]甲錫烷基}N，N-二乙基乙二氨基苯甲酰胺(benzamidyl))/二乙烯基苯共聚物(17)將32mg聚合物結(jié)合活化酯18、31mg(0.2mmol)二異丙基乙胺(DIPEA)和37mg(0.3mmol)N，N-二乙基乙二胺加入25mL瓶中。加入2mL二氯甲烷后，將反應(yīng)物在室溫下攪拌23h。將固體過濾，用甲醇、水、甲醇/水/丙酮和甲醇洗滌，得到27mg苯甲酰胺結(jié)合聚合物17。碘解每克聚合物0.43mmol N-(2-(二乙基氨基)乙基)苯甲酰胺和0.09mmol 4-碘苯甲酸。
(4S，5S)-2-(5-{二丁基[2-(4-乙烯基苯基)乙基]甲錫烷基}-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-3，4-二甲基-5-苯基-1，3-噁唑烷/二乙烯基苯共聚物(19)將前步制備的20(700mg，1.88mmol)加入200mL三頸圓底燒瓶中，該燒瓶上安裝有三通活塞、橡膠隔膜和裝有850mg氯錫烷聚合物(1.47mmol SnCl/g聚合物)的粉末加料側(cè)管。在氬氣流下，用注射器加入新蒸餾的45mL無水THF。在干冰/丙酮溫度下，將該燒瓶及其內(nèi)容物脫氣三次，引入氬氣氛。在-78℃下，向3的THF溶液中滴加入正丁基鋰(0.75mL，1.88mmol，2.5M)，最后形成黃色。在-78℃下、2h后，將聚合物倒入該THF溶液中，將懸浮液攪拌18h，緩慢升溫至室溫。向該懸浮液中加入約5mL甲醇，將懸浮液過濾。固體用甲醇、水、甲醇/水/丙酮、甲醇/丙酮和甲醇洗滌幾次，得到1.6g 19。119Sn MAS NMR(ppm)-39.3，IR(DRIFT，cm-1)1014，10615-{二丁基[2-(4-乙烯基苯基)乙基]甲錫烷基}-2，3-二氫苯并呋喃-7-甲醛/二乙烯基苯共聚物(21)
向裝有樣品19(0.975g)的5英錢(dram)樣品瓶中加入乙酸(5mL)、甲醇(5mL)和水(1.3mL)，將反應(yīng)物攪拌4小時(shí)，過濾。不溶性物質(zhì)用甲醇、水和丙酮洗滌，真空干燥2小時(shí)，得到558mg淺黃色固體。119Sn MAS NMR(ppm)-39.2IR(DRIFTS(cm-1)1686，1648苯甲酰胺庫(kù)用類似于制備17的方法制備以下苯甲酰胺庫(kù)
實(shí)施例3純化經(jīng)碘解的苯甲酰胺向裝有約4mg(4-{二丁基[2-(3-和4-乙烯基苯基)乙基]甲錫烷基}4-(2-氨基乙基)嗎啉(morpho)苯甲酰胺(benzamidyl))/二乙烯基苯共聚物的25mL瓶中加入～2mL CH3CN和～1mL 0.1M I2/CH3CN。將懸浮液振搖2h后，加入足量0.2M硫代硫酸鈉以退去碘顏色。然后用等體積甲醇和1M NaOH將得到的反應(yīng)混合物稀釋4倍。使約2mL該溶液通過反相C-18 SepPak(Adsorbex RP-18(100mg))。HPLC分析該溶液表明有一個(gè)與4-碘苯甲醛一致的峰。然后用約2mL水洗滌C-18 SepPak柱。HPLC痕量分析該溶液表明有一個(gè)4-碘苯甲酸的峰。用約2mL乙醇洗滌，得到溶液，經(jīng)HPLC分析表明有一個(gè)4-碘-N-(2-嗎啉-4-基乙基)苯甲酰胺的峰。
實(shí)施例4制備(E)-碘-3-三異丙基甲硅烷氧基-1-丙烯 在N2流下，將(E)-3-碘-2-丙烯-1-醇(1g，5.44mmol)加入兩頸圓底燒瓶中。加入無水CH2Cl2(10mL)，隨后加入咪唑(0.369g，5.44mmol)和氯代三異丙基硅烷(1.17mL，5.44mmol)。在室溫、氮?dú)夥障?，將瓶中?nèi)容物攪拌3h。然后將反應(yīng)混合物加入分液漏斗中，用水洗滌幾次。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，真空干燥。在88-92℃@0.35mmHg下，將得到的油快速蒸餾，得到1.08g(58％收率)純油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δ)1.04(21H，-CH(CH3)2和-CH(CH3)2)1，4.18(2H，dd，ICH＝CH-CH2-，3JH-H＝4.2Hz，4JH-H＝1.8Hz)，6.31(1H，dt，ICH＝CH-CH2-，3JH-H＝14Hz，4JH-H＝1.8Hz)，6.59(1H，dt，ICH＝CH-CH2-，3JH-H＝14Hz，4JH-H＝4.2Hz).13CNMR(400MHz，CDCl3，δ)12.2(-CH(CH3)2)，18.2(-CH(CH3)2)，65.8(ICH＝CH-CH2-)，75.8(ICH＝CH-CH2-)，145.2(ICH＝CH-CH2-).
制備聚合物A -78℃至室溫，18h 聚合物A將(E)-1-碘-3-三異丙基甲硅烷氧基-1-丙烯(2.21g，6.49mmol)加入200mL三頸圓底燒瓶中，該燒瓶上裝有N2插管、橡膠隔膜和裝有3g氯錫烷聚合物(1.73mmol/g，5.19mmol SnCl)的粉末加料側(cè)管。抽空該燒瓶，通入氮?dú)?。在N2氣氛下，用注射器加入80mL新蒸餾的無水THF。在干冰/丙酮溫度下，使該燒瓶及其內(nèi)容物脫氣三次以保證得到N2氣氛。在-78℃下，向該溶液中滴加入正丁基鋰(2.69mL，2.01M，5.41mmol)。在-78℃下、3h后，將聚合物倒入該THF溶液中。將懸浮液攪拌18h，緩慢升溫至室溫。向該懸浮液中加入約3mL甲醇，將懸浮液過濾。固體用甲醇、甲醇/水、水、水/丙酮和丙酮洗滌幾次，得到3.15g聚合物A。
MAS119Sn NMR圖譜(PhCH3)-47.5ppm。
IR光譜(DRIFT，固體，cm-1)1070，1097(C-O)；997(反式CH＝CH)將聚合物A轉(zhuǎn)化為聚合物B 聚合物A 聚合物B0.56mmol/g將聚合物A(1g)加入裝有N2插管和橡膠隔膜的100mL兩頸圓底燒瓶中。抽空該燒瓶，通入氮?dú)?。在N2氣氛下，用注射器加入20mL新蒸餾的無水THF。用注射器加入過量四丁基氟化銨(2mL)，得到黃色溶液。在室溫下，將懸浮液攪拌3h，此時(shí)，將該懸浮液過濾，固體用甲醇、甲醇/水、水、水/丙酮和丙酮洗滌幾次，得到0.983g聚合物B。MAS119Sn NMR圖譜(PhCH3)-47.5ppm。
IR光譜(DRIFT，固體，cm-1)3297(OH)，1074(C-O)，992(反式CH＝CH)碘解每克聚合物0.558mmol/g(E)-3-碘-2-丙烯-1-醇。
將聚合物B轉(zhuǎn)化為聚合物C 將聚合物B(0.60g)、10mL THF和1.39mL NEt3(0.996mmol)加入50mL圓底燒瓶。在冰浴中，將懸浮液冷卻至0℃，滴加入甲磺酰氯(0.848mL，10.96mmol)。溶液在5分鐘內(nèi)變淺黃。撤去冰浴，使該溶液升溫至室溫。45分鐘后，將懸浮液過濾，固體用甲醇、甲醇/水、水、水/丙酮和丙酮洗滌幾次，得到0.622g聚合物C，將其儲(chǔ)存在冰箱中。MAS119Sn NMR圖譜(PhCH3)-48.1ppm(主峰)，142.6ppm(次峰)。
IR光譜(DRIFT，固體，cm-1)1359，1175(S＝O)，997(反式CH＝CH)碘解每克聚合物0.392mmol/g甲磺酸(E)-3-碘-2-丙烯-1-基酯。
制備聚合物D 將聚合物C(0.30g)、10mL THF和過量的哌啶(0.38g，4.41mmol)加入50mL圓底燒瓶。在室溫下，將懸浮液攪拌2h，之后，將該懸浮液過濾，固體用甲醇、甲醇/水、水、水/丙酮和丙酮洗滌幾次，得到0.309g聚合物D。
MAS119Sn NMR圖譜(PhCH3)-49.9ppm。
IR光譜(DRIFT，固體，cm-1)965(反式CH＝CH)碘解每克聚合物0.208mmol/g N-(E)-3-碘-2-丙烯-1-基哌啶。
碘解聚合物B、C和D的典型方法 將約1mL I2/CH3CN(0.1M)加入選擇的聚合物(25mg)的～2mLCH3CN懸浮液中。在室溫下振搖2h后，加入硫代硫酸鈉水溶液(0.2M)直至得到無色溶液。用CH3CN將得到的溶液稀釋至25mL。使一部分懸浮液通過Whatman 0.45μm尼龍注射器過濾器過濾。用HPLC分析該溶液，與相應(yīng)碘代化合物的純樣品1mM標(biāo)準(zhǔn)溶液比較。
通過引用結(jié)合在本文中引用的所有專利和出版物均通過引用結(jié)合至本文中。
等同實(shí)施方案本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到或僅用常規(guī)實(shí)驗(yàn)即可確定本文中所述本發(fā)明具體實(shí)施方案的許多等同實(shí)施方案。此類等同實(shí)施方案將包括在權(quán)利要求書中。
權(quán)利要求
1.一種由式1代表的化合物 其中Poly代表聚合物；R1代表烯基、芳基、雜芳基、炔基或芳烷基；R2代表-NR4R5、磷酸酯基、亞磷酸酯基、膦、XR5、Z、鹵素或磺酸酯基；X為O、S、Se或AsR5；Z為丙二酸酯基、β-酮基酯基、α-硝基酯基、α-氰基酯基或α-膦?；セ颚?酮基膦酸酯基；n為1-15；R3每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表烷基、芳烷基、烯基或炔基；和R4和R5每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或在-NR4R5的情況中，R4和R5之間存在共價(jià)鍵。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1-5。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為烯基或芳基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為烯基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-CH＝CH-。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為鹵素或磺酸酯基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為磺酸酯基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為烷基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為正丁基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-HC＝CH-，R3為烷基，n為1，Poly為聚苯乙烯，且R2為甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-HC＝CH-，R3為烷基，n為1，Poly為聚苯乙烯，且R2為-NR4R5。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-NR4R5或XR5。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-NR4R5。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為核苷酸、核苷、核酸、糖(單體或聚合物)、嘌呤、pyrimide或氨基酸的氨基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為任選取代的1-哌啶基。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為-HC＝CH-，R3為烷基，n為1，所述聚合物為聚苯乙烯，且R2為任選取代的1-哌啶基。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為-XR5，其中X為O或S。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中結(jié)構(gòu)1的聚合物在該聚合物的多個(gè)單體單元上通過-Sn(R3)2R1(CH2)nR2部分官能化。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為肽的氨基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為抗體的氨基。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中Poly為聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺或多肽。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中Poly為聚苯乙烯、聚氨酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯、聚苯乙烯/橡膠或乙烯-丙烯共聚物。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中Poly為聚苯乙烯。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中R2由式2代表 其中m為1-8；R每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺基、磷?；㈧⑺狨セ?、膦、羧酰胺、酸酐、甲硅烷基、硫基烷基、烷基磺酰基、芳基磺?；⑽榛㈦s烷基、腈、胍、脒、縮醛、縮酮、氧化胺、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮丙啶、環(huán)氧化物、異羥肟酸、酰亞胺、肟、磺酰胺基、-COR6、-CO2R6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)CO2R7、-C(S)N(R6)2、-N(R6)C(S)R6、-OC(S)N(R6)2、-N(R6)C(S)OR7、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)C(S)N(R6)2或-(CH2)q-R80；其中q為1-10；R80代表任選取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或多環(huán)基；R6每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表H、烷基、烯基、芳基或芳烷基；且R7每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表烷基、烯基、芳基或芳烷基。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中R2由式2代表 其中m為3或4；R每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺基、磷酰基、膦酸酯基、膦、羧酰胺、酸酐、甲硅烷基、硫基烷基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、硒基烷基、雜烷基、腈、胍、脒、縮醛、縮酮、氧化胺、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮丙啶、環(huán)氧化物、異羥肟酸、酰亞胺、肟、磺酰胺基、-COR6、-CO2R6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)CO2R7、-C(S)N(R6)2、-N(R6)C(S)R6、-OC(S)N(R6)2、-N(R6)C(S)OR7、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)C(S)N(R6)2或-(CH2)q-R80；其中q為1-10；R80代表任選取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或多環(huán)基；R6每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表H、烷基、烯基、芳基或芳烷基；R7每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表烷基、烯基、芳基或芳烷基；和Poly為聚苯乙烯。
28.一種合成聚合物結(jié)合輔基的方法，所述方法包括以下步驟使第一種化合物與聚合物結(jié)合，得到第一個(gè)聚合物結(jié)合化合物；和使第二種化合物與所述第一個(gè)聚合物結(jié)合化合物結(jié)合，得到包含官能化輔基的第二個(gè)聚合物結(jié)合化合物，其中所述第二種化合物為胺、磷酸酯、亞磷酸酯、膦、醇、酚、硫醇、烷基硒化物、芳基硒化物、二(烷基)砷化物、二(芳基)砷化物、丙二酸酯、β-酮基酯、α-硝基酯、α-氰基酯、α-膦?；セ颚?酮基膦酸酯或它們中任一種衍生的陰離子；所述聚合物包含氯化錫部分；且所述第一種化合物由式3代表M-R1-(CH2)n-R23其中M為陽(yáng)離子；R1代表烯基、芳基、雜芳基、炔基或芳烷基；R2為OSi(烷基)3、OMEM、酰氧基或OBn；和n為1-15。
29.權(quán)利要求28的方法，其中n為1-5。
30.權(quán)利要求28的方法，其中n為1。
31.權(quán)利要求28的方法，其中M為堿金屬陽(yáng)離子或堿土金屬陽(yáng)離子。
32.權(quán)利要求28的方法，其中M為L(zhǎng)i、Na、K、ZnCl、ZnBr、MgBr或MgCl。
33.權(quán)利要求28的方法，其中R2為OSi(烷基)3。
34.權(quán)利要求28的方法，其中R2為OSi(iPr)3。
35.權(quán)利要求28的方法，其中R1為烯基或芳基。
36.權(quán)利要求28的方法，其中R1為烯基。
37.權(quán)利要求28的方法，其中R1為-CH＝CH-。
38.權(quán)利要求28的方法，其中所述第二種化合物為胺、醇、酚、硫醇、丙二酸酯、β-酮基酯或它們中任一種衍生的陰離子。
39.權(quán)利要求28的方法，其中所述第二種化合物為胺、醇或它們中任一種衍生的陰離子。
40.權(quán)利要求28的方法，其中所述第二種化合物為胺或由其衍生的陰離子。
41.權(quán)利要求28的方法，其中所述官能化輔基由式2代表 其中m為1-8；R每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺基、磷酰基、膦酸酯基、膦、羧酰胺、酸酐、甲硅烷基、硫基烷基、烷基磺?；⒎蓟酋；⑽榛㈦s烷基、腈、胍、脒、縮醛、縮酮、氧化胺、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮丙啶、環(huán)氧化物、異羥肟酸、酰亞胺、肟、磺酰胺基、-COR6、-CO2R6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)CO2R7、-C(S)N(R6)2、-N(R6)C(S)R6、-OC(S)N(R6)2、-N(R6)C(S)OR7、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)C(S)N(R6)2或-(CH2)q-R80；其中q為1-10；R80代表任選取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或多環(huán)基；R6每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表H、烷基、烯基、芳基或芳烷基；和R7每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表烷基、烯基、芳基或芳烷基。
42.權(quán)利要求28的方法，其中所述官能化輔基由式2代表 其中m為3或4；R每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表氫、鹵素、烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巰基、烷硫基、亞胺基、磷?；㈧⑺狨セ㈧?、羧酰胺、酸酐、甲硅烷基、硫基烷基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、硒基烷基、雜烷基、腈、胍、脒、縮醛、縮酮、氧化胺、芳基、雜芳基、疊氮化物、氮丙啶、環(huán)氧化物、異羥肟酸、酰亞胺、肟、磺酰胺基、-COR6、-CO2R6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-OC(O)N(R6)2、-N(R6)CO2R7、-C(S)N(R6)2、-N(R6)C(S)R6、-OC(S)N(R6)2、-N(R6)C(S)OR7、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)C(S)N(R6)2或-(CH2)q-R80；其中q為1-10；R80代表任選取代的芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基或多環(huán)基；R6每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表H、烷基、烯基、芳基或芳烷基；且R7每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表烷基、烯基、芳基或芳烷基。
43.權(quán)利要求28的方法，其中所述官能化輔基為任選取代的1-哌啶基。
44.權(quán)利要求28的方法，其中所述聚合物包含氯化錫部分和聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺或多肽。
45.權(quán)利要求28的方法，其中所述聚合物包含氯化錫部分和聚苯乙烯、聚氨酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯、聚苯乙烯/橡膠或乙烯-丙烯共聚物。
46.權(quán)利要求28的方法，其中所述聚合物包含氯化錫部分和聚苯乙烯。
47.權(quán)利要求28的方法，其中所述聚合物包含二丁基氯化錫部分和聚苯乙烯。
48.權(quán)利要求28的方法，所述方法還包括以下步驟除去R2的保護(hù)基團(tuán)；和將R2轉(zhuǎn)化為選自鹵素和磺酸酯基的離去基團(tuán)。
49.一種由包含官能化輔基的聚合物結(jié)合化合物制備放射性藥用化合物的方法，所述方法包括以下步驟將放射性同位素、氧化劑和包含官能化輔基的聚合物結(jié)合化合物混合，其中所述包含官能化輔基的聚合物結(jié)合化合物由式1代表 其中Poly代表聚合物；R1代表烯基、芳基、雜芳基、炔基或芳烷基；R2代表-NR4R5、XR5或Z；X為O、S、Se或AsR5；Z為丙二酸酯基、β-酮基酯基、α-硝基酯基、α-氰基酯基或α-膦?；セ颚?酮基膦酸酯基；n為1-15；R3每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表烷基、芳烷基、烯基或炔基；和R4和R5每次出現(xiàn)時(shí)，獨(dú)立代表氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或在-NR4R5的情況中，R4和R5之間存在共價(jià)鍵。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述氧化劑為含或不含乙酸的氯胺-T的乙醇/水溶液、含乙酸的N-氯琥珀酰亞胺的甲醇溶液、含乙酸的過氧化氫叔丁基的氯仿溶液、含磷酸鹽緩沖液的Iodogen或含或不含乙酸的碘珠的甲醇溶液。
51.權(quán)利要求49的方法，其中在某些實(shí)施方案中，所述放射性同位素為18F、11C、76Br、211At、123I、131I或125I。
52.權(quán)利要求49的方法，其中所述放射性同位素為211At、131I、123I或18F。
53.權(quán)利要求49的方法，其中所述放射性同位素為211At。
54.權(quán)利要求49的方法，其中所述放射性同位素為131I。
55.權(quán)利要求49的方法，其中所述放射性藥用化合物在不加載體水平上通過該方法制備形成，并具有約等于所述放射性同位素源比活性水平的比活性。
56.權(quán)利要求49的方法，其中所述放射性藥用化合物為同位素純。
57.權(quán)利要求49的方法，其中所述放射性藥用化合物為放射性標(biāo)記的肽或蛋白質(zhì)；并且所述放射性藥用化合物為同位素純。
58.權(quán)利要求49的方法，其中所述放射性藥用化合物為放射性標(biāo)記的抗體；并且所述放射性藥用化合物為同位素純。
59.權(quán)利要求49的方法，其中所述放射性藥用化合物為放射性標(biāo)記的核苷酸或核苷；并且所述放射性藥用化合物為同位素純。
全文摘要
本發(fā)明涉及組合物和以高化學(xué)純度和同位素純度制備放射性藥用化合物的方法。本發(fā)明提供可一步轉(zhuǎn)化為放射性藥用化合物的聚合物結(jié)合的放射性藥用化合物前體。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，放射性藥物前體通過含烯基－錫鍵的輔基與聚合物載體結(jié)合。放射性藥物前體一步轉(zhuǎn)化為放射性藥用化合物涉及斷裂烯基－錫鍵和與放射性同位素結(jié)合，形成放射性藥用化合物。重要地是，放射性藥用化合物中的含毒性錫副產(chǎn)物的聚合物載體可通過過濾容易地除去?？捎帽景l(fā)明摻入許多不同的放射性同位素。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述放射性同位素是
文檔編號(hào)C07B59/00GK1812816SQ200480018349
公開日2006年8月2日 申請(qǐng)日期2004年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月2日
發(fā)明者D·H·亨特, M·K·J·加農(nóng) 申請(qǐng)人:西安大略省大學(xué)