專利名稱：制備cpla的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備胞漿型磷脂酶A2(cPLA2)抑制劑的方法，且涉及適用于該等方法的某些新穎中間體。
背景技術(shù)：
抑制胞漿型磷脂酶A2的化合物和制備那些化合物的方法已在2002年11月22日申請(qǐng)的美國(guó)專利公開案第2003-0144282A1中揭示。那些化合物適用于包括減輕疼痛和炎癥的各種用途。為將一藥物推向市場(chǎng)，必需具有經(jīng)濟(jì)可行的制備化合物的方法。常常，實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行的方法從商業(yè)觀點(diǎn)來(lái)看并不實(shí)用。需要制造至少一些上述化合物的相對(duì)便宜且有效的方法。
Appleton等人在Tetrahedron Lett.1993，34，1529中教示將3-未經(jīng)取代吲哚還原C-3烷基化生成C-3官能化吲哚，尤其是生成3-(芳基甲基)吲哚和3-(雜芳基甲基)吲哚。在參考反應(yīng)中，初始吲哚使用三乙基硅烷和三氟乙酸與醛或酮反應(yīng)。
Fagnola等人在Tetrahedron Letters.38(13)，2307-2310(1997)中描述將炔類與碘苯胺衍生物鈀催化偶合來(lái)固相合成吲哚。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包含制造式(I)化合物的方法， 其中n是0-10范圍內(nèi)的整數(shù)；R1表示直鏈或支鏈C1-C10烷基或-CH2-苯基，其中所述苯基環(huán)視情況具有多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自由下列基團(tuán)組成的群組的取代基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素和腈，每一烷基和烷氧基視情況經(jīng)一個(gè)至最大數(shù)目的鹵素原子取代；R2和R3各自獨(dú)立選自由下列基團(tuán)組成的群組H、鹵素、腈、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；且
R4表示直鏈或支鏈C1-C10烷基、 或 該方法包含在適度堿性條件下優(yōu)選地在碳酸鉀溶液中使化合物HC≡C-(CH2)n-NH2(其中n是如上文所定義)或其鹽形式(優(yōu)選地是其HCl鹽)與化合物R1-SO2Cl(其中R1是如上文所定義)反應(yīng)生成式(II)的中間體化合物 且接著使式(II)化合物與下式的化合物 優(yōu)選地在催化劑存在下反應(yīng)。
可將式(I)化合物優(yōu)選地在NMP中在催化量的CuI存在下通過(guò)加熱環(huán)化形成式(III)化合物 式(III)化合物可在還原劑存在下于酸性條件下與式O＝CH-R5的化合物反應(yīng)，其中R5為-(CH2)m-X-苯基-C(O)OR6，m為1-4范圍內(nèi)的整數(shù)，X為O或CH2且R6為C1-C4烷基，以形成式(IV)化合物 可在THF、甲醇和水中使式(IV)化合物與LiOH反應(yīng)將R5轉(zhuǎn)化為R7，其中R7為-(CH2)m-X-苯基-C(O)OH，其中m和X是如上文所定義。
本發(fā)明進(jìn)一步包含式(I)和式(II)的化合物。
所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員從下文的描述和隨附的權(quán)利要求書中應(yīng)了解本發(fā)明的各種優(yōu)勢(shì)和目的。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供一種制備各種用于合成一類經(jīng)取代吲哚的化合物的新穎方法，其中所述經(jīng)取代吲哚可用作cPLA2抑制劑。這些cPLA2抑制劑包括(例如)4-[3-[5-氯-2-[2-[[[(3，4-二氯苯基)-甲基]-磺?；鵠氨基]乙基]-1-(二苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]丙基]苯甲酸和4-[2-[5-氯-2-[2-[[[(3，4-二氯苯基)甲基]-磺?；鵠氨基]乙基]-1-(二苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基]苯甲酸以及許多其它化合物。它們可用來(lái)減輕與各種病癥或病狀相關(guān)聯(lián)的疼痛和炎癥。
在本發(fā)明的方法中，n可為0-10范圍內(nèi)的整數(shù)，但其優(yōu)選為0-4且最優(yōu)選為1、2或3。R1優(yōu)選地是-CH2-苯基，其中所述苯基環(huán)視情況具有多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自由下列基團(tuán)組成的群組的取代基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素和腈，每一烷基和烷氧基視情況經(jīng)一個(gè)至最大數(shù)目的鹵素原子取代。該等取代基更優(yōu)選地是鹵素、烷基或全氟烷基。尤其優(yōu)選的R1基團(tuán)包括3，4-二氯苯基甲基、2，6-二甲基苯基-甲基和2-(三氟甲基)苯基甲基。R2和R3優(yōu)選地是H、F、Cl或Br。R4優(yōu)選地是二苯甲基，尤其是未經(jīng)取代的二苯甲基。R6優(yōu)選地是甲基或乙基且m為2。高度優(yōu)選的R5基團(tuán)的實(shí)例包括-(CH2)2-O-(對(duì)-)苯基-C(O)OCH3和-(CH2)3-(對(duì)-)苯基-C(O)OC2H5。
在炔基胺與磺酰氯形成式(II)化合物的反應(yīng)中，高度優(yōu)選地是使用K2CO3存于THF和水中的溶液。然而，也可使用其它適合的堿或溶劑。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)能容易地確定哪些溶液適于進(jìn)行此反應(yīng)。
在式(II)化合物與經(jīng)取代2-碘苯胺化合物的反應(yīng)中，優(yōu)選地采用一適合的催化劑。該催化劑優(yōu)選地是CuI和/或二氯雙(三苯基膦)鈀(II)。優(yōu)選地在諸如THF或其類似物等溶劑中進(jìn)行該反應(yīng)。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面中，可將式(I)化合物優(yōu)選地在諸如CuI的催化劑存在下于諸如N-甲基吡咯烷酮的溶劑中通過(guò)加熱轉(zhuǎn)化為式(III)化合物。也可采用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其它適合催化劑和/或溶劑?？蓪⑹?I)化合物適當(dāng)?shù)丶訜嶂良s100-140℃，優(yōu)選地加熱至約120℃，直至向吲哚化合物的轉(zhuǎn)化完成。
在本發(fā)明的另一方面中，在還原劑存在下使式(III)化合物與式R5CHO的醛反應(yīng)制得式(IV)化合物。此反應(yīng)優(yōu)選地在酸性溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行。適合的溶劑系統(tǒng)包括諸如氯乙酸、二氯乙酸或三氯乙酸、三氟乙酸的鹵代酸和/或諸如三氟化硼的路易斯酸與二氯甲烷的混合物，優(yōu)選地具有三氟乙酸。適合的還原劑包括三乙基硅烷或其類似物。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)能容易地確定用于本發(fā)明實(shí)踐中的其它適合的溶劑系統(tǒng)和還原劑。
可通過(guò)任何此項(xiàng)技術(shù)中已知的方法將式(IV)化合物從酯轉(zhuǎn)化為酸。一優(yōu)選的方法是在THF、甲醇和水中使該酯與LiOH反應(yīng)生成式(V)化合物 本發(fā)明提供一種制造諸如上文所示的式(III)、(IV)和(V)化合物的廣泛多種C-2和C-3經(jīng)取代吲哚化合物的方法。流程

圖1說(shuō)明本發(fā)明的各種優(yōu)選方面。在下文的流程圖1中，術(shù)語(yǔ)n、R1、R2、R3、R4、R5和R7具有上文所陳述的定義，THF指代四氫呋喃，NMP指代N-甲基吡咯烷酮且TFA指代三氟乙酸。
流程圖1 流程圖2說(shuō)明本發(fā)明高度優(yōu)選的實(shí)施例，其提供對(duì)于4-[3-[5-氯-2-[2-[[[(3，4-二氯苯基)-甲基]-磺?；鵠氨基]乙基]-1-(二苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]丙基]苯甲酸(2)和4-[2-[5-氯-2-[2-[[[(3，4-二氯苯基)甲基]磺?；鵠-氨基]乙基]-1-(二苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙氧基]苯甲酸(3)比較短的合成。
流程圖2
在流程圖2中，用催化量的二氯雙(三苯基膦)鈀(II)將第一中間體(6)與二苯甲基-(4-氯-2-碘苯基)胺(7)偶合得到芳炔衍生物。此芳炔的環(huán)化作用在N-甲基-吡咯烷酮中用催化量的CuI來(lái)進(jìn)行在兩個(gè)步驟得到相應(yīng)的吲哚(9)。這些偶合和環(huán)化反應(yīng)已知為Sonogashira反應(yīng)和卡斯楚反應(yīng)(Castro reaction)且通過(guò)催化作用的鈀和銅鹽來(lái)調(diào)節(jié)該等反應(yīng)。使用三乙基硅烷與三氟乙酸的試劑組合在二氯甲烷中可用醛(10)將吲哚(9)烷基化生成酯(13)。雖然當(dāng)在相同條件下用醛(11)將吲哚(9)烷基化時(shí)生成化合物(12)，但是產(chǎn)率通常較小。在普通堿性條件下將酯(13)水解生成化合物(2)，且酯(12)也可水解生成化合物(3)。
本發(fā)明的其它高度優(yōu)選的實(shí)施例包括一種包含流程圖2中所說(shuō)明反應(yīng)的方法，其中化合物8、10-13和2-3中替代3，4-二氯苯基的是2，6-二甲基苯基或2-(三氟甲基)苯基。
本發(fā)明提供各種新穎化合物。這些新穎化合物的實(shí)例包括N-丁-3-炔基-1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺；N-{4-[2-(二苯甲基氨基)-5-氯苯基]丁-3-炔基}-1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺；
N-[2-(1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)乙基]-1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺；和4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苯甲基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸乙酯。
其它實(shí)例包括N-丁-3-炔基-1-(2，6-二甲基苯基)甲磺酰胺；N-{4-[2-(二苯甲基氨基)-5-氯苯基]丁-3-炔基}-1-(2，6-二甲基苯基)甲磺酰胺；N-[2-(1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)乙基]-1-(2，6-二甲基苯基)甲磺酰胺；4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二甲基苯甲基)磺?；鵠氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸乙酯；N-丁-3-炔基-1-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；N-{4-[2-(二苯甲基氨基)-5-氯苯基]丁-3-炔基}-1-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；N-[2-(1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)乙基]-1-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；和4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-(三氟甲基)苯甲基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸乙酯。
除非本文另有規(guī)定，否則無(wú)論下列術(shù)語(yǔ)是在本說(shuō)明書中還是在隨附的權(quán)利要求書中都具有下文所陳述的含義。
鹵素和鹵基-指代F、Cl、Br和I。烷基指代含有1至20個(gè)碳原子且具有直鏈或支鏈的飽和烴取代基或基團(tuán)。烯基指代含有1至20個(gè)碳原子、至少一個(gè)碳碳雙鍵且具有直鏈或支鏈的烴取代基或基團(tuán)。炔基指代含有1至20個(gè)碳原子、至少一個(gè)碳碳三鍵且具有直鏈或支鏈的烴取代基或基團(tuán)。烷氧基指代通過(guò)氧-碳單鍵與氧原子鍵結(jié)的烷基。芳基指代含有1至3個(gè)稠環(huán)的不飽和烴環(huán)系統(tǒng)，其中每一環(huán)由5-7個(gè)原子組成且具有共軛雙鍵。雜芳基指代其與芳基不同之處在于至少一個(gè)環(huán)原子是氮、氧或硫的不飽和環(huán)系統(tǒng)。
當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有一堿性部分時(shí)，醫(yī)藥上可接受的鹽可由有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸形成，例如，乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、鄰苯二甲酸、氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸和類似地已知可接受的酸。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有一酸性部分時(shí)，鹽也可由有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿形成，優(yōu)選地是堿金屬鹽，例如鈉、鋰或鉀。
當(dāng)本發(fā)明的化合物含有一酸性部分時(shí)，醫(yī)藥上可接受的酯可由與例如C1-C6烷醇等醇的反應(yīng)來(lái)形成。
雖然給出下列實(shí)例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的某些實(shí)施例，但是不應(yīng)解釋為其限制本發(fā)明的范疇。
實(shí)例1N-丁-3-炔基-1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺在15-20℃下向水(50mL)和THF(50mL)中的碳酸鉀(40.2g，296mmol)混合物中添加丁-3-炔基胺鹽酸鹽(10.4g，98.5mmol)。接著，在30min期間逐份添加(3，4-二氯苯基)甲磺酰氯(5，30.7g，118mmol)。在室溫下將混合物攪拌4h。將THF蒸發(fā)。將混合物用EtOAc(2×200mL)萃取。將組合的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥。將溶劑蒸發(fā)得到白色固體(20.5g，71％)。1H NMR(CDCl3)δ7.53(d，1H，J＝2.0Hz)，7.47(d，1H，J＝4.2Hz)，7.27(m，1H)，4.52(t，1H，J＝6.2Hz)，4.22(s，2H)，3.17(dd，2H，J＝6.2Hz，12.5Hz)，2.41(m，2H)，2.07(m，1H)。
實(shí)例2N-{4-[2-(二苯甲基氨基)-5-氯苯基]丁-3-炔基}-1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺向二苯甲基-(4-氯-2-碘苯基)胺(2.0g，4.76mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(66.8mg，0.0952mmol)、碘化銅(I)(18.0mg，0.0952mmol)和三乙胺(0.72g，7.14mmol)的混合物中添加N-丁-3-炔基-1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺(1.67g，5.71mmol)。在室溫下將混合物攪拌18h。接著，添加N-丁-3-炔基-1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺(0.42g)。將混合物攪拌3h。將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過(guò)使用庚烷和EtOAc(3∶1)的混合物洗提的柱色譜法來(lái)純化得到白色固體(2.20g，81％)。1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.6(m，Ph，CHPh2)，6.98(m，1H)，6.30(d，1H，J＝8.9Hz)，5.49(d，1H，J＝4.6Hz)，5.06(d，1H，J＝4.5Hz)，4.38(t，1H，J＝6.24Hz)，4.14(s，2H)，3.14(dd，2H，J＝6.4，12.6Hz)，2.61(t，2H，J＝6.3Hz)。
實(shí)例3N-[2-(1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)乙基-1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺將N-{4-[2-(二苯甲基氨基)-5-氯苯基]丁-3-炔基}-1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺(1.0g，1.71mmol)和碘化銅(I)(0.30g，1.58mmol)的混合物加熱至120℃且攪拌7h，且接著冷卻至室溫。添加水(50mL)。混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。將組合的有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥。將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過(guò)使用庚烷和EtOAc(2∶1)的混合物洗提的柱色譜法來(lái)純化得到白色固體(0.76g，76％)。1H NMR(CDCl3)δ6.7-7.6(m，Ph，CHPh2)，6.58(d，1H，J＝8.9Hz)，4.20(m，1H)，3.99(s，2H)，3.10(dd，2H，J＝6.9，13.3Hz)，2.94(t，2H，J＝6.7Hz)。
實(shí)例44-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[3，4-二氯苯甲基)磺?；鵠氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸乙酯在-20℃至-25℃下在1min期間向N-[2-(1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)乙基]-1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺(3.0g，5.14mmol)、三乙基硅烷(1.79g，15.4mmol)和4-(3-氧代丙基)苯甲酸乙酯(1.26g，6.16mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.93g，25.7mmol)。將混合物溫至-10℃并攪拌4h。加入飽和NaHCO3水溶液(20mL)。將混合物用EtOAc(150mL)萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥。將溶劑蒸發(fā)。殘余物通過(guò)使用庚烷和EtOAc(4∶1)的混合物洗提的柱色譜法來(lái)純化得到白色固體(2.25g，56％)。1H NMR(CDCl3)δ6.9-7.6(m，Ph，CHPh2)，7.97(d，1H，J＝1.6Hz)，7.41(d，1H，J＝1.9Hz)，6.50(d，1H，J＝8.9Hz)，4.35(dd，2H，J＝7.1，14.3Hz)，4.13(m，1H)，3.92(s，2H)，2.95(m，2H)，2.71(m，6H)，1.96(m，2H)，1.38(t，3H，J＝7.1Hz)。
實(shí)例54-[3-[5-氯-2-[2-[[[(3，4-二氯苯基)-甲基]-磺?；鵠氨基]乙基]-1-(二苯基甲基)-1H-吲哚-3-基]丙基]苯甲酸在室溫下將4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苯甲基)磺酰基]-氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸乙酯(0.50g，0.65mmol)、LiOH(0.24g，10.0mmol)、甲醇(5mL)、THF(5mL)和水(5mL)的溶液攪拌18h，接著用水(200mL)稀釋。添加1N HCl(10mL)。反應(yīng)混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。有機(jī)萃取物經(jīng)Na2SO4干燥。將溶劑蒸發(fā)得到白色固體(0.46g，96％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.80(br.s，1H)，7.89(d，2H，J＝2Hz)，7.59(d，1H，J＝1.5Hz)，7.53(d，1H，J＝6Hz)，7.48(d，1H，J＝1.5Hz)，7.38(m，9H)，7.20(m，5H)，6.77(dd，1H，J＝6.9 & 1.5Hz)，6.46(d，1H，J＝6.9Hz)，4.36(s，2H)，3.18(m，2H)，2.96(m，2H)，2.76(m，4H)，1.90(m，2H)。
所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)想到本文中未說(shuō)明的本發(fā)明的許多變更。本發(fā)明不限于本文中所說(shuō)明和描述的實(shí)施例，而是將所有主題均涵蓋在隨附的權(quán)利要求書范疇內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于制備式(I)化合物的方法， 其中n是一0-10范圍內(nèi)的整數(shù)；R1表示一直鏈或支鏈C1-C10烷基或-CH2-苯基，其中所述苯基視情況具有多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自由下列基團(tuán)組成的群組的取代基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素和腈，每一烷基和烷氧基視情況經(jīng)一個(gè)至最大數(shù)目的鹵素原子取代；R2和R3各自獨(dú)立選自由下列基團(tuán)組成的群組H、鹵素、腈、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；且R4表示一直鏈或支鏈C1-C10烷基、 或 其中R2a和R3a各自獨(dú)立選自由下列基團(tuán)組成的群組H、鹵素、腈、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基，所述方法包含a)在堿性條件下使化合物R1-SO2Cl與化合物HC≡C-(CH2)n-NH2或其鹽形式，其中n表示一0-10的整數(shù)，反應(yīng)生成式(II)中間體化合物 且接著b)使所述式(II)化合物與下式的化合物反應(yīng)
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中反應(yīng)步驟a)在一碳酸鉀溶液中進(jìn)行。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中反應(yīng)步驟b)在一催化劑存在下進(jìn)行。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述催化劑包含碘化銅(I)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)或其組合。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中R4為二苯甲基。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中R1表示-CH2-苯基，其中所述苯基視情況經(jīng)多達(dá)兩個(gè)鹵素或視情況經(jīng)鹵化之C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代基取代。
7.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中n是1、2或3。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中在R1中，所述苯基視情況經(jīng)多達(dá)兩個(gè)鹵素、甲基或三氟甲基取代基取代；R2為H；R3為Cl；且R4為一未經(jīng)取代二苯甲基。
9.如權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟a)在一K2CO3存于四氫呋喃和水中的溶液中進(jìn)行。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟b)在CuI和二氯雙(三苯基膦)鈀(II)存在下于四氫呋喃中進(jìn)行。
11.如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包含加熱所述式(I)化合物以生成一式(III)吲哚化合物
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中在CuI存在下于N-甲基吡咯烷酮中將所述式(I)化合物加熱至約100-140℃范圍內(nèi)的溫度。
13.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其進(jìn)一步包含在一還原劑存在下于酸性條件下使所述式(III)化合物與一式R5CHO的醛化合物反應(yīng)，其中R5表示-(CH2)m-X-苯基-C(O)OR6，m是一1-4范圍內(nèi)的整數(shù)，X為O或CH2，且R6是C1-C4烷基，以形成一式(IV)化合物
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述醛化合物是在一包含三乙基硅烷、三氟乙酸和水的溶液中反應(yīng)。
15.如權(quán)利要求13或14所述的方法，其進(jìn)一步包含將所述式(IV)化合物轉(zhuǎn)化為一式(V)化合物 其中R7表示-(CH2)m-X-苯基-C(O)OH，m是一1-4范圍內(nèi)的整數(shù)且X為O或CH2。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其包含另一將所述式(V)化合物轉(zhuǎn)化為其醫(yī)藥上可接受的鹽或酯的步驟。
17.一種如權(quán)利要求13或14所述的方法制得的產(chǎn)物。
18.一種如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法制得的產(chǎn)物。
19.一種化合物，其選自由下列化合物組成的群組N-丁-3-炔基-1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺；N-{4-[2-(二苯甲基氨基)-5-氯苯基]丁-3-炔基}-1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺；N-[2-(1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)乙基]-1-(3，4-二氯苯基)甲磺酰胺；和4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯苯甲基)磺酰基]氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸乙酯。
20.一種化合物，其選自由下列化合物組成的群組N-丁-3-炔基-1-(2，6-二甲基苯基)甲磺酰胺；N-{4-[2-(二苯甲基氨基)-5-氯苯基]丁-3-炔基}-1-(2，6-二甲基苯基)甲磺酰胺；N-[2-(1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)乙基]-1-(2，6-二甲基苯基)甲磺酰胺；4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二甲基苯甲基)磺?；鵠氨基}乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸乙酯；N-丁-3-炔基-1-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；N-{4-[2-(二苯甲基氨基)-5-氯苯基]丁-3-炔基}-1-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；N-[2-(1-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)乙基]-1-(2-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；和4-{3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2-(三氟甲基)苯甲基)磺?；鵠氨基}-乙基)-1H-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸乙酯。
21.一種式(I)化合物， 其中n是一0-10范圍內(nèi)的整數(shù)；R1表示一直鏈或支鏈C1-C10烷基或-CH2-苯基，其中所述苯基視情況具有多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自由下列基團(tuán)組成的群組的取代基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素和腈，每一烷基和烷氧基視情況經(jīng)一個(gè)至最大數(shù)目的鹵素原子取代；R2和R3各自獨(dú)立選自由下列基團(tuán)組成的群組H、鹵素、腈、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基；且R4表示一直鏈或支鏈C1-C10烷基、 或 其中R2a和R3a各自獨(dú)立選自由下列基團(tuán)組成的群組H、鹵素、腈、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中n是一0-4范圍內(nèi)的整數(shù)，R1表示-CH2-苯基且所述苯基環(huán)視情況具有多達(dá)兩個(gè)鹵素、烷基或全氟烷基取代基，且R4是二苯甲基。
23.一種式(II)化合物， 其中n是一0-10范圍內(nèi)的整數(shù)，且R1表示一直鏈或支鏈C1-C10烷基或-CH2-苯基，其中所述苯基環(huán)視情況具有多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自由下列基團(tuán)組成的群組的取代基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素和腈，每一烷基和烷氧基視情況經(jīng)一個(gè)至最大數(shù)目的鹵素原子取代。
24.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中n是一0-4范圍內(nèi)的整數(shù)且R1表示-CH2-苯基且所述苯基環(huán)視情況具有多達(dá)兩個(gè)獨(dú)立選自由下列基團(tuán)組成的群組的取代基視情況經(jīng)一個(gè)至最大數(shù)目的鹵素取代的C1-C4烷基，和鹵素。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制造式(I)化合物的方法，在所述方法中使化合物HC≡C－(CH
文檔編號(hào)C07C303/38GK1816522SQ200480018618
公開日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2004年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月25日
發(fā)明者吳彥中, 帕諾利爾·拉夫恩德拉納特 申請(qǐng)人:惠氏公司