專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療高眼壓癥的眼用組合物的制作方法
背景技術(shù)：
青光眼是眼睛的眼內(nèi)壓過(guò)高而不能實(shí)現(xiàn)正常眼睛功能的變性疾病。結(jié)果，可以對(duì)于視神經(jīng)頂端造成損害，并導(dǎo)致不可逆的視覺(jué)功能喪失。如果未經(jīng)治療，青光眼最后可能導(dǎo)致失明。高眼壓癥，即沒(méi)有視神經(jīng)頂端損害或不以青光眼的視野缺損為特征的眼內(nèi)壓升高的病癥，現(xiàn)在大部分眼科醫(yī)師認(rèn)為其僅僅代表青光眼發(fā)病的最早階段。
有一些治療青光眼和眼內(nèi)壓升高的療法，但是這些藥劑的效果和副作用的特性不理想。近來(lái)發(fā)現(xiàn)鉀離子通道阻斷劑可以降低眼睛的眼內(nèi)壓，并因此又提供了另一種治療高眼壓癥和與其相關(guān)的變性眼病的方法。阻斷鉀離子通道可以減少液體分泌，并且在一些情況下，可以增加平滑肌收縮并預(yù)計(jì)會(huì)降低IOP并且具有眼睛中的神經(jīng)保護(hù)作用。(見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利Nos.5,573,758和5,925,342；Moore，等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci 38，1997；WO 89/10757、WO94/28900和WO 96/33719)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及有效的鉀離子通道阻斷劑或其制劑在治療患者眼睛的青光眼及其它與眼內(nèi)壓升高有關(guān)的病癥中的用途。本發(fā)明也涉及這種化合物對(duì)于哺乳動(dòng)物特別是人類(lèi)眼睛提供神經(jīng)保護(hù)作用的用途。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及使用具有下列結(jié)構(gòu)式I的新穎苯并咪唑化合物 式I
或其藥學(xué)可接受的鹽、對(duì)映體、非對(duì)映體或其混合物來(lái)治療青光眼和/或高眼壓癥(眼內(nèi)壓升高)，其中，M、M1和M2獨(dú)立地是CH或N；W代表 或(CH2)nR9；R代表氫或C1-6烷基；X代表-(CHR7)p-或一根鍵；Y代表-(CH2)r-、-CO(CH2)n-、-SO2-、-O-、-S-、-CH(OR′)-或CONR′；R′代表氫、C1-10烷基、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8環(huán)烷基、-(CH2)nC3-10雜環(huán)基，所述烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被1-3個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代；或，R′和R6與Y中的CONR′的間隔N原子一起形成4-10元碳環(huán)或雜環(huán)，其任選地由1-3個(gè)O、S、C(O)或NR原子所間隔并且任選地具有1-4個(gè)雙鍵并任選被1-3個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代；Q代表N、CRy或O，其中當(dāng)Q是O時(shí)，R2不存在；Ry代表H、C1-10烷基、C1-6烷基SR、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8環(huán)烷基、-(CH2)nC3-10雜環(huán)基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-N(R)2、-COOR或-(CH2)nC6-10芳基，所述烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被1-5個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代；或R2-Q-R3形成3-15元碳環(huán)或雜環(huán)或稠環(huán)，其任選地由1-3個(gè)O、S、C(O)或NR原子所間隔，并任選地具有1-5個(gè)雙鍵，并任選被1-3個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代；Rw代表H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-SO2N(R)2、-SO2C1-6烷基、-SO2C6-10芳基、NO2、CN或-C(O)N(R)2；R2代表氫、C1-10烷基、C1-6烷基SR、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8環(huán)烷基、-(CH2)nC3-10雜環(huán)基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-N(R)2、-COOR或-(CH2)nC6-10芳基，所述烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被1-3個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代；
R3代表氫、C1-10烷基、-(CH2)nC3-8環(huán)烷基、-(CH2)nC3-10雜環(huán)基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-(CH2)nCOOR、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nNHR8、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nNHCOOR、-(CH2)nN(R8)CO2R、-(CH2)nN(R8)COR、-(CH2)nNHCOR、-(CH2)nCONH(R8)、芳基、-(CH2)nC1-6烷氧基、CF3、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO2N(R)2、-(CH2)nCON(R)2、-(CH2)nCONHC(R)3、-(CH2)nCOR8、硝基、氰基或鹵素，所述烷基、烷氧基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被1-3個(gè)Ra的基團(tuán)取代；R4和R5獨(dú)立地代表氫、C1-6烷氧基、OH、OCOR3、C1-6烷基、COOR、SO3H、O(CH2)nN(R)2、O(CH2)nCO2R、C1-6烷基羰基、S(O)qRy、(CH2)nOPO(OH)2、O(CH2)nOPO(OH)2、N(R)2、CF3、硝基、氰基或鹵素，其中所述烷基和烷氧基任選被1-7個(gè)Ra的基團(tuán)取代；R6代表氫、C1-10烷基、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nC5-10雜芳基、(C6-10芳基)O-、-(CH2)nC3-10雜環(huán)基、-(CH2)nC3-8環(huán)烷基、-COOR、-C(O)CO2R，所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基和烷基任選被1-3個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代；R7代表氫、C1-6烷基、-(CH2)nCOOR或-(CH2)nN(R)2，R8代表-(CH2)nC3-8環(huán)烷基、-(CH2)nC3-10雜環(huán)基、C1-6烷氧基或-(CH2)nC5-10雜芳基，所述雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被1-3個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代；R9代表C1-10烷基、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8環(huán)烷基、-(CH2)nC3-10雜環(huán)基、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nC5-10雜芳基或-N(R)2，其中所述烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被1-3個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代；Ra代表F、Cl、Br、I、CF3、N(R)2、NO2、CN、-COR8、-CONHR8、-CON(R8)2、-O(CH2)nCOOR、-NH(CH2)nOR、-COOR、-OCF3、-NHCOR、-SO2R、-SO2NR2、-SR、(C1-C6烷基)O-、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、(芳基)O-、-OH、(C1-C6烷基)S(O)m-、H2N-C(＝NH)-、(C1-C6烷基)C(O)-、(C1-C6烷基)OC(O)NH-、-(C1-C6烷基)NRw(CH2)nC3-10雜環(huán)基-Rw、-(C1-C6烷基)O(CH2)nC3-C10雜環(huán)基-Rw、-(C1-C6烷基)S(CH2)nC3-10雜環(huán)基-Rw、-(C1-C6烷基)-C3-10雜環(huán)基-Rw、-(CH2)n-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(C2-6鏈烯基)NRw(CH2)nC3-10雜環(huán)基-Rw、-(C2-6鏈烯基)O(CH2)nC3-10雜環(huán)基-Rw、-(C2-6鏈烯基)S(CH2)nC3-10雜環(huán)基-Rw、-(C2-6鏈烯基)-C3-10雜環(huán)基-Rw、-(C2-6鏈烯基)-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO3H、-(CH2)nO(OR)2、-(CH2)nOPO(OR)2、-O(CH2)nSO2R、-O(CH2)nPO(OR)2、-O(CH2)nOPO(OR)2、環(huán)己基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、苯硫基、苯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、異噻唑基、C2-6烯基和C1-C10烷基，所述烷基、烯基、烷氧基、苯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基和異噻唑基任選被1-3個(gè)選自C1-C6烷基、COOR、SO3H、OH、F、Cl、Br、I和-O(CH2)nCH(OH)CH2SO3H的基團(tuán)取代；Z1和Z2獨(dú)立地代表NRw、O、CH2或S；m是0-3；n是0-3；q是0-2；r是0-6和p是0-2。
當(dāng)M、M1和M2都是CH，且所有其它變量如于此所描述時(shí)，獲得本發(fā)明的另一個(gè)方面。
當(dāng)M、M1和M2中至少一個(gè)是N，且所有其它變量如于此所描述時(shí)，獲得本發(fā)明的另一個(gè)方面。
從本發(fā)明的總體來(lái)看，獲得本發(fā)明的這個(gè)及其它方面。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I的新穎1，2-二取代的苯并咪唑鉀離子通道阻斷劑。它也涉及一種方法，其用于降低眼內(nèi)壓升高或通過(guò)用含有上文描述的式I的鉀離子通道阻斷劑和藥學(xué)可接受的載體的組合物給藥治療青光眼，優(yōu)選局部或腦穹窿內(nèi)給藥。
當(dāng)W代表 且所有其它變量如于此所定義時(shí)，獲得本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案。
當(dāng)W代表(CH2)nR9，且所有其它變量如于此所定義時(shí)，獲得本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。
當(dāng)X是CHR7時(shí)，獲得本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。當(dāng)X是一根鍵時(shí)，還獲得本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。所有其它變量如最初所描述的。
當(dāng)Y是-CO(CH2)n，且所有其它變量如最初所描述時(shí)，獲得本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。當(dāng)n是0時(shí)，還獲得本發(fā)明的子實(shí)施方案。
當(dāng)Y是CH(OR)，且所有其它變量如最初所描述時(shí)，獲得本發(fā)明的另一個(gè)當(dāng)Y是-(CH2)r-時(shí)，獲得本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。
當(dāng)Q是N，且所有其它變量如最初所描述時(shí)，獲得本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。
當(dāng)Q是C-Ry，且所有其它變量如最初所描述時(shí)，獲得本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Rw選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基和-C(O)N(R)2。
當(dāng)R6是C1-10烷基、(CH2)nC6-10芳基、(CH2)nC5-10雜芳基、(CH2)nC3-10雜環(huán)基或(CH2)nC3-8環(huán)烷基，且所有其它變量如最初所描述時(shí)，獲得本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基和環(huán)烷基任選被1至3個(gè)Ra的基團(tuán)取代。
當(dāng)R6是(CH2)nC6-10芳基、(CH2)nC5-10雜芳基或(CH2)nC3-10雜環(huán)基，且所有其它變量如最初所描述時(shí)，獲得本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案，所述芳基、雜芳基和雜環(huán)基任選被1至3個(gè)Ra的基團(tuán)取代。
當(dāng)R7是氫或C1-6烷基，且所有其它變量如最初所描述時(shí)，獲得本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。
當(dāng)Y是-CO(CH2)n，且Q是N時(shí)，獲得本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案。當(dāng)n是0時(shí)，獲得本發(fā)明的子實(shí)施方案。
當(dāng)Y是-CO(CH2)n、Q是N，R2和R3獨(dú)立地選自C1-10烷基、(CH2)nC3-8環(huán)烷基、-(CH2)n-5～10元雜芳基、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)n-3～10元雜環(huán)基和C1-6烷基OH時(shí)，獲得本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和烷基任選被1至3個(gè)Ra的基團(tuán)取代。
當(dāng)R2和R3與Q的間隔N原子一起形成4-10元雜碳環(huán)時(shí)，獲得本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，該雜碳環(huán)任選地由1-2個(gè)O、S、C(O)或NR原子所間隔，并任選地具有1-4個(gè)雙鍵，并任選被1-3個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代。
當(dāng)R′和R6與Y中的CONR′的間隔N原子一起形成4-10元碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，獲得本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，該碳環(huán)或雜環(huán)任選地由1-3個(gè)O、S、C(O)或NR原子所間隔，并任選地具有1-5個(gè)雙鍵，并任選被1-7個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代。
當(dāng)Ra選自F、Cl、Br、I、CF3、N(R)2、NO2、CN、-CONHR8、-CON(R8)2、-O(CH2)nCOOR、-NH(CH2)nOR、-COOR、-OCF3、-NHCOR、-SO2R、-SO2NR2、-SR、(C1-C6烷基)O-、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、(芳基)O-、-OH、(C1-C6烷基)S(O)m-、H2N-C(NH)-、(C1-C6烷基)C(O)-、(C1-C6烷基)OC(O)NH-、-(C1-C6烷基)NRw(CH2)nC3-10雜環(huán)基-Rw、-(CH2)n-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(C2-6烯基)NRw(CH2)nC3-10雜環(huán)基-Rw、-(C2-6烯基)-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO3H、-(CH2)nPO(OR)2、C2-6烯基和C1-C10烷基時(shí)，獲得本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，所述烷基和烯基任選被1-3個(gè)選自C1-C6烷基和COOR的基團(tuán)取代；用于本發(fā)明的化合物和中間體是1-(1-芐基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-(1-芐基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]醋酸甲基酯，[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸甲酯，[2-(2，2-二甲基丙酰基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸，2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，1-(二乙氧基甲基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑，1-(二乙氧基甲基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑，1-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二異丁基乙酰胺，2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二丙基乙酰胺，N-(環(huán)丙基甲基)-2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-丙基乙酰胺，2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基-N-(3-甲基丁基)乙酰胺，N-丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基乙酰胺，
N-環(huán)己基-2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基乙酰胺，2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸，2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二異丁基乙酰胺，2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二丙基乙酰胺，N-(環(huán)丙基甲基)-2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-丙基乙酰胺，2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基-N-(3-甲基丁基)乙酰胺，N-丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基乙酰胺，N-環(huán)己基-2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基乙酰胺，2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基乙酰胺，1-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(1-芐基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-(1-芐基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-[1-(3，3-二甲基丁基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙-1-酮，1-[1-(3，3-二甲基丁基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙-1-酮，N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，
N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲丙基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，1-[2-(2，2-二甲基丙基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-[2-(2，2-二甲基丙基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-[5-甲氧基-2-(2-苯乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-[6-甲氧基-2-(2-苯乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(5-甲氧基-2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(6-甲氧基-2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(2-芐基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(2-芐基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，N，N-二丁基-2-(2-異丁?；?6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(2-異丁?；?5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(2-異丁?；?6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(8-異丁酰基-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(2-異丁酰基-6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(6-異丁酰基-3-甲氧基-5H-咪唑并[4，5-c]噠嗪-5-基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(6-異丁?；?3-甲氧基-5H-咪唑并[4，5-e][1，2，4]三嗪-5-基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]乙酰胺N，N-二丁基-2-(2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(8-(2，2-二甲基丙?；?-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-6]吡嗪-1-基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(6-(2，2-二甲基丙?；?-3-甲氧基-5H-咪唑并[4，5-c]噠嗪-5-基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(6-(2，2-二甲基丙?；?-3-甲氧基-5H-咪唑并[4，5-e][1，2，4]三嗪-5-基)乙酰胺，
2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(8-(2，2-二甲基丙?；?-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(6-(2，2-二甲基丙?；?-3-甲氧基-5H-咪唑并[4，5-c]噠嗪-5-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-[6-(2，2-二甲基丙?；?-3-甲氧基-5H-咪唑并[4，5-e][1，2，4]三嗪-5-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(2-異丁?；?5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(2-異丁?；?6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(2-異丁?；?6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(8-異丁?；?2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(2-異丁酰基-6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(6-異丁?；?3-甲氧基-5H-咪唑并[4，5-c]噠嗪-5-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-[6-(2，2-二甲基丙?；?-3-甲氧基-5H-咪唑并[4，5-e][1，2，4]三嗪-5-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，1-(2-苯甲?；?6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，2-(2-苯甲酰基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二丁基-乙酰胺，2-(2-苯甲?；?6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，
2-(2-苯甲酰基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-丁基-N-乙基乙酰胺，2-(2-苯甲?；?6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二丙基乙酰胺，2-(2-苯甲?；?6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(叔丁基)-N-乙基乙酰胺，2-(2-苯甲?；?6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-乙基-N-1，3-噻唑-2-基酰胺，[6-甲氧基-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基](苯基)甲酮，[1-(2-乙基丁基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基](苯基)甲酮，[1-(3，3-二甲基丁基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基](苯基)甲酮，N-芐基-2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基乙酰胺，2-(2-異丁?；?6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(2-異丁?；?6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N，N-二異丁基-2-(2-異丁?；?6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(2-異丁?；?6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二丙基乙酰胺，N-(環(huán)丙基甲基)-2-(2-異丁?；?6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-丙基乙酰胺，N-乙基-2-(2-異丁?；?6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-甲基丁基)乙酰胺，N-丁基-N-乙基-2-(2-異丁?；?6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-環(huán)己基-N-乙基-2-(2-異丁?；?6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-丙基乙酰胺，1-(1-{2-[反式-2，5-二丙基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-(1-{2-[順式-2，5-二丙基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-(2-異丁酰基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-(2-異丁酰基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-丁基-2-(2-異丁?；?6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-丙基乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-丙基乙酰胺，2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(2，2-二甲丙基)-N-乙基乙酰胺，2-{2-[4-(羥甲基)苯甲?；鵠-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-{2-[4-(羥甲基)苯甲?；鵠-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}-N，N-二異丁基乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-{2-[4-(羥甲基)苯甲?；鵠-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}乙酰胺，2-{2-[(4-反式-羥基環(huán)己基)羰基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-2-{2-[(4-反式-羥基環(huán)己基)羰基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}-N-丙基乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-{2-[(4-反式-羥基環(huán)己基)羰基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}乙酰胺，N，N-二(3，3-二甲基丁基)-2-{2-[(4-反式-羥基環(huán)己基)羰基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}乙酰胺，2-{2-[(4-順式-羥基環(huán)己基)羰基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環(huán)己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環(huán)己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環(huán)己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二異丁基乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環(huán)己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-丁基-2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環(huán)己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-丙基乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環(huán)己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-丙基乙酰胺，N-乙基-2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環(huán)己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-甲基丁基)乙酰胺，1-{1-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基}-2，2-二甲基丙-1-酮，1-{1-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基}-2-甲基丙-1-酮，1-(2-芐基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(5-甲氧基-2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，1-[5-甲氧基-2-(2-苯乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，或其藥學(xué)可接受的鹽、對(duì)映體、非對(duì)映體或其混合物。
本文使用下面所定義的術(shù)語(yǔ)詳細(xì)地描述本發(fā)明，除非另作說(shuō)明。
本發(fā)明的化合物可以具有不對(duì)稱(chēng)中心、手性軸和手性面，并以消旋體、外消旋混合物和單一非對(duì)映體的形式出現(xiàn)，對(duì)于所有可能的異構(gòu)體，包括旋光異構(gòu)體，都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。(見(jiàn)E.L.Eliel和S.H.Wilen Stereochemistry ofCarbon Compounds(John Wiley和Sons，New York 1994)，具體是1119-1190頁(yè))當(dāng)任一變量(例如芳基、雜環(huán)、R1、R6等等)在任一組成中出現(xiàn)超過(guò)一次時(shí)，每次出現(xiàn)時(shí)其定義與在每個(gè)其它出現(xiàn)處的定義是獨(dú)立的。
同樣，只要這種組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，取代基/或變量的聯(lián)用是允許的。
術(shù)語(yǔ)“烷基”是指單價(jià)烷(烴)衍生的基團(tuán)，含有1至10個(gè)碳原子，除非另外定義。其可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的。優(yōu)選的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。當(dāng)烷基被說(shuō)成是被烷基基團(tuán)取代時(shí)，可與“支鏈烷基基團(tuán)”互換使用。
環(huán)烷基是一種含有3至15個(gè)碳原子的烷基，除非另外定義，在碳原子之間沒(méi)有交替或共振的雙鍵。它可以含有由1至4個(gè)稠合的環(huán)。這種環(huán)烷基部分的實(shí)例包括但不局限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
烯基是C2-C6烯基。
烷氧基是指一種通過(guò)氧橋連接的具有指定數(shù)目碳原子的烷基，具有如在此所述的任選取代的烷基。所述基團(tuán)是具有直鏈或支鏈構(gòu)型的指定長(zhǎng)度的那些基團(tuán)，且如果長(zhǎng)度為兩個(gè)或多個(gè)碳原子，則它們可能包括雙鍵或三鍵。典型的上述烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基烯丙氧基、丙炔基氧基等等。
鹵素(鹵)是指氯、氟、碘或溴。
芳基是指芳香環(huán)例如，苯基、取代苯基等等，以及稠合的環(huán)，例如，萘基，菲基等等。這樣，芳基基團(tuán)含有至少一個(gè)具有至少6個(gè)原子的環(huán)，多至出現(xiàn)五個(gè)這樣的環(huán)，在其中含有高達(dá)22個(gè)原子，且在相鄰碳原子或合適的雜原子之間具有交替的(共振的)雙鍵。芳基基團(tuán)的例子是苯基、萘基、四氫萘基、茚滿(mǎn)基、聯(lián)苯基、菲基(phenanthryl)、蒽基或苊基和菲基(phenanthrenyl)，優(yōu)選苯基、萘基或菲基(phenanthrenyl)。芳基基團(tuán)可能同樣是如所定義被取代的。優(yōu)選的取代芳基包括苯基和萘基。
術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基或雜環(huán)，如在此所使用，代表穩(wěn)定的3-至7-元單環(huán)或穩(wěn)定的8-至11-元雙環(huán)雜環(huán)，其是飽和的或不飽和的，且由碳原子和一至四個(gè)選自N、O和S的雜原子構(gòu)成，且包括任何雙環(huán)基團(tuán)，其中以上定義的任何雜環(huán)與苯環(huán)稠合。雜環(huán)可以在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子處連接。稠合的雜環(huán)系統(tǒng)可以包括碳環(huán)且需要包括僅僅一個(gè)雜環(huán)。術(shù)語(yǔ)雜環(huán)或雜環(huán)的包括雜芳基部分。這樣的雜環(huán)部分的例子包括，但不限制于，氮雜基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并硫基呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并二氫吡喃基、噌琳基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并硫基吡喃基、二氫苯并硫基吡喃基砜、二氫吡咯基、1，3-二氧戊環(huán)基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、異苯并二氫吡喃基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、嗎啉基、萘啶基、噁二唑基、2-氧雜氮雜基、噁唑基、2-氧雜哌嗪基、2-氧雜哌啶基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、噻唑基、噻唑啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基，和噻吩基。優(yōu)選，雜環(huán)選自2-氮雜酮基(azepinonyl)、苯并咪唑基、2-二氮雜酮基(diazapinonyl)、二氫咪唑基、二氫吡咯基、咪唑基、2-咪唑啉酮基、吲哚基、異喹啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡咯烷基、2-哌啶酮基、2-嘧啶酮基、2-吡咯啉酮基、喹啉基、四氫呋喃基，四氫異喹啉基，和噻吩基。
術(shù)語(yǔ)“雜原子”是指O、S或N，以獨(dú)立的基礎(chǔ)選擇。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳香族烴基團(tuán)，或具有8至10個(gè)原子的雙環(huán)芳香基，含有至少一個(gè)雜原子，O、S或N，其中碳或氮原子是聯(lián)結(jié)點(diǎn)，且其中一個(gè)或兩個(gè)另外的碳原子任選被選自O(shè)或S的雜原子替代，其中1至3個(gè)另外的碳原子任選被氮雜原子替代，所述雜芳基基團(tuán)是任選被取代的，如在此所描述。這樣的雜環(huán)部分的例子包括，但不局限于，苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并硫基呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并二氫吡喃基、噌琳基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并硫基吡喃基、二氫苯并硫基吡喃基砜、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、異苯并二氫吡喃基、異二氫氮茚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩基和三唑基。另外的氮原子可以與第一個(gè)氮和氧或硫一起得到例如，噻二唑。
本發(fā)明還涉及組合物和通過(guò)向需要這種治療的患者進(jìn)行下列之一給藥來(lái)治療高眼壓癥或青光眼的方法單獨(dú)的式I的化合物，或以與一個(gè)或多個(gè)下列活性組分的組合形式，與α，β-腎上腺素能阻滯劑的組合，例如噻嗎心安、倍他索洛爾、左倍他洛爾、卡替洛爾、左布諾洛爾，類(lèi)副交感神經(jīng)功能藥例如腎上腺素、Iopidine、溴莫尼定、可樂(lè)寧、對(duì)氨基可樂(lè)定，碳酸酐酶抑制劑例如杜塞酰胺、乙酰唑胺、甲醋唑胺(metazolamide)或布林佐胺，EP4興奮劑(例如在WO02/24647、WO 02/42268、EP 1114816、WO 01/46140、PCT申請(qǐng)No.CA2004000471，和WO 01/72268中公開(kāi)的那些)，前列腺素例如拉坦前列素，travaprost，烏諾前列酮，rescula，S1033(在美國(guó)專(zhuān)利Nos.5,889,052；5,296,504；5,422,368；和5,151,444中提出的化合物)；降血壓脂類(lèi)例如lumigan和在美國(guó)專(zhuān)利US5,352,708中提出的化合物；在美國(guó)專(zhuān)利US4,690,931中公開(kāi)的神經(jīng)保護(hù)劑，尤其是依利羅地和R-依利羅地，如在WO 94/13275中提出的，包括美滿(mǎn)町；如PCT/US00/31247中提出的5-HT2受體興奮劑，尤其是富馬酸1-(2-氨基丙基)-3-甲基-1H-咪唑-6-醇酯和2-(3-氯-6-甲氧基-吲唑-1-基)-1-甲基-乙胺或其混合物。降血壓脂類(lèi)的例子(在基本前列腺素結(jié)構(gòu)的α-鏈節(jié)上的羧基被電化學(xué)的中性取代基替換)為那些羧基被C1-6烷氧基例如OCH3(PGF2a1-OCH3)，或羥基(PGF2a1-OH)替換的。
優(yōu)選的鉀離子通道阻斷劑是鈣活化的鉀離子通道阻斷劑。更優(yōu)選的鉀離子通道阻斷劑是高電導(dǎo)率、鈣活化的鉀(Maxi-K)通道阻斷劑。Maxi-K通道是在神經(jīng)元、平滑肌和上皮組織中廣泛存在的一族離子通道，其通過(guò)膜電位和細(xì)胞內(nèi)Ca2+開(kāi)啟。
本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)即如果阻斷maxi-K通道，通過(guò)抑制網(wǎng)溶質(zhì)和H2O流出物而抑制水樣液產(chǎn)生，并因此降低IOP。該發(fā)現(xiàn)提出了maxi-K通道阻斷劑可有效用于治療其它眼科機(jī)能障礙例如斑點(diǎn)水腫和黃斑變性。眾所周知降低IOP可促進(jìn)血液流至視網(wǎng)膜和視神經(jīng)。相應(yīng)地，本發(fā)明的化合物可有效用于治療斑點(diǎn)水腫和/或黃斑變性。
人們相信降低IOP的maxi-K通道阻斷劑可有效用于提供神經(jīng)保護(hù)作用。當(dāng)它們與有益視神經(jīng)健康聯(lián)系在一起時(shí)，還被認(rèn)為通過(guò)降低IOP有效地增加視網(wǎng)膜和視神經(jīng)頂端的血液速度和增加視網(wǎng)膜和視神經(jīng)氧氣。結(jié)果，本發(fā)明還涉及增加視網(wǎng)膜和視神經(jīng)頂端的血液速度、增加視網(wǎng)膜和視神經(jīng)氧壓以及提供神經(jīng)保護(hù)作用或其組合的方法。
大量市售的藥物可以具有鉀離子通道拮抗劑的作用。這些中最重要的包括化合物優(yōu)降糖、格列甲嗪和甲苯磺丁脲。這些鉀離子通道拮抗劑可用作抗糖尿病藥劑。本發(fā)明的化合物可以與一種或多種上述化合物相結(jié)合來(lái)治療糖尿病。
鉀離子通道拮抗劑還可用作如3級(jí)抗心律失常藥劑和用于治療人類(lèi)急性梗死。大量天然存在的毒素已知可阻斷鉀離子通道，包括蜜蜂神經(jīng)毒素、Iberiotoxin、卡律蝎毒素、諾克休斯毒素(Noxiustoxin)、kaliotoxin、樹(shù)眼鏡蛇毒素(s)、柱狀細(xì)胞脫粒(MCD)肽，和-銀環(huán)蛇毒素(-BTX)。本發(fā)明的化合物可以與一種或多種上述化合物相結(jié)合來(lái)治療心律失常。
抑郁癥與神經(jīng)傳遞介質(zhì)釋放減少有關(guān)?，F(xiàn)在的抑郁癥治療包括神經(jīng)傳遞介質(zhì)吸收阻斷劑，和起延長(zhǎng)神經(jīng)傳遞介質(zhì)壽命作用的包含在神經(jīng)傳遞介質(zhì)降解中的酶抑制劑。
阿爾茨海默氏病還以減弱的神經(jīng)傳遞介質(zhì)釋放為特征。正在研究治療阿爾茨海默氏病膽堿能增效劑的三類(lèi)藥物，例如抗膽堿脂酶藥(例如，毒扁豆堿(依色林)，和他克林(四氫氨基吖啶))；影響神經(jīng)元代謝而在別處很少作用的親精神藥(例如，吡乙酰胺，奧拉西坦)；和影響腦部血管系統(tǒng)的藥物例如甲磺酸二氫麥角堿和鈣通道阻斷藥物包括尼莫地平的混合物。司來(lái)吉蘭，一種可提高腦部多巴胺和去甲腎上腺素的單胺氧化酶B抑制劑，據(jù)報(bào)道可引起一些阿爾茨海默病患者輕微的改善。鋁螯合劑引起了認(rèn)為阿爾茨海默氏病是鋁中毒導(dǎo)致的人的興趣。已經(jīng)使用可影響行為的藥物，包括抗精神病藥，和抗焦慮藥?？菇箲]藥，是輕微的鎮(zhèn)靜劑，比抗精神病藥效果小。本發(fā)明涉及可有效用作鉀離子通道拮抗劑的新穎的化合物。
本發(fā)明的化合物可以與如下物質(zhì)相結(jié)合治療阿爾茨海默氏病抗膽堿脂酶藥例如毒扁豆堿(依色林)和他克林(四氫氨基吖啶)、親精神藥例如吡乙酰胺、奧拉西坦、甲磺酸二氫麥角堿、選擇性鈣通道阻斷劑例如尼莫地平，或單胺氧化酶B抑制劑例如司來(lái)吉蘭(Selegiline)。本發(fā)明的化合物還可以與蜜蜂神經(jīng)毒素、Iberiotoxin、卡律蝎毒素、諾克休斯毒素(Noxiustoxin)、kaliotoxin、樹(shù)眼鏡蛇毒素(s)、柱狀細(xì)胞脫粒(MCD)肽，和β-銀環(huán)蛇毒素(β-BTX)或其組合結(jié)合，治療心律不齊。本發(fā)明的化合物可以進(jìn)一步與優(yōu)降糖、格列甲嗪、甲苯磺丁脲或其組合結(jié)合，治療糖尿病。
本文中的實(shí)施例說(shuō)明但不限制所要求保護(hù)的發(fā)明。每個(gè)要求保護(hù)的化合物是鉀離子通道拮抗劑，且因此可有效用于所描述的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，其中保持細(xì)胞處在去極化狀態(tài)以達(dá)到最大的神經(jīng)傳遞介質(zhì)釋放是合乎需要的。在本發(fā)明中制備的化合物可容易地與合適的并已知的藥學(xué)可接受的賦形劑相結(jié)合，制造可以向哺乳動(dòng)物包括人類(lèi)給藥的組合物，以實(shí)現(xiàn)有效的鉀離子通道阻斷。
為了用于藥物中，式I的化合物的鹽是藥學(xué)可接受的鹽。然而其它鹽也可以用于制備按照本發(fā)明的化合物或它們的藥學(xué)可接受的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物是酸性的時(shí)，合適的“藥學(xué)可接受的鹽”是指由藥學(xué)可接受的包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿的無(wú)毒堿所制備的鹽。衍生自無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、三價(jià)錳鹽、二價(jià)錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等等。特別優(yōu)選的是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。由藥學(xué)可接受的有機(jī)無(wú)毒堿衍生的鹽包括伯、仲和叔胺的鹽，取代的胺包括天然存在的取代胺，環(huán)胺和堿離子交換樹(shù)脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N1-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡萄糖胺(glucosamine)、組氨酸、海巴胺、異丙胺、賴(lài)氨酸、葡甲胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等等。
當(dāng)本發(fā)明的化合物是堿時(shí)，鹽可以由藥學(xué)可接受的包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的無(wú)毒酸制備。這樣的酸包括乙酸、苯磺酸、安息香酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等等。
特別優(yōu)選的是檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來(lái)酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
上面描述的藥學(xué)可接受的鹽及其它一般的藥學(xué)可接受的鹽的制備由Berg等人在″Pharmaceutical Salts，″J.Phamz.Sci.，1977661-19中更充分地描述。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)“組合物”是用來(lái)涵蓋一種包括特定數(shù)量的特定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接由特定數(shù)量的特定成分結(jié)合得到的產(chǎn)品。
當(dāng)對(duì)人類(lèi)患者給予按照本發(fā)明的化合物時(shí)，每日給藥量通常將由處方醫(yī)師確定，同時(shí)劑量通常根據(jù)個(gè)體患者的年齡、體重、性別和響應(yīng)值以及患者癥狀的嚴(yán)重度改變。
可以在靜脈內(nèi)、皮下、局部、透皮、胃腸外以治療有效量給予或以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它方法給予所使用的maxi-K通道阻斷劑。
眼用藥物組合物優(yōu)選以溶液、懸浮液、油膏、乳膏或固體嵌入物形式適合于眼睛局部給藥。該化合物的眼用制劑可以含有由0.01ppm至1％和尤其是0.1ppm至1％的藥物?？梢允褂酶叩膭┝咳绱蠹s10％，或更低的劑量，前提是該劑量在降低眼內(nèi)壓、治療青光眼、增加血流速度或氧壓方面是有效的。對(duì)于單一劑量，可以給人眼施用在0.1ng至5000μg之間，優(yōu)選1ng至500μg，和特別是10ng至100μg的化合物。
含有化合物的藥物制劑可以方便地與無(wú)毒的藥學(xué)有機(jī)載體，或與無(wú)毒的藥學(xué)無(wú)機(jī)載體混合。一般的藥學(xué)可接受的載體是，例如，水、水和水-可混溶的溶劑例如低級(jí)烷醇或芳醇的混合物、植物油、聚亞烷基二醇、石油基膠凝、乙基纖維素、油酸乙酯、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、十四烷酸異丙酯及其它通常使用的可接受的載體。藥物制劑也可以包含無(wú)毒的助劑物質(zhì)例如乳化劑、防腐劑、潤(rùn)濕劑、增稠劑等等，例如，聚乙二醇200、300、400和600，聚乙二醇Carbowax 1,000、1,500、4,000、6,000和10,000，抗菌組分例如季銨化合物，已知具有冷滅菌性能和使用中無(wú)害的苯汞基鹽、硫汞撒、對(duì)羥苯甲酸甲酯和對(duì)羥苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯乙醇，緩沖液組分例如硼酸鈉、乙酸鈉、葡糖酸鹽緩沖液，及其它通常的組分例如單月桂酸山梨醇酐酯、三乙醇胺、油酸酯、單棕櫚酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯、磺琥辛酯鈉、單硫代甘油、硫代山梨醇、乙二胺四乙酸等等。
另外，為此目的可使用合適的眼用賦形劑作為載體介質(zhì)，包括通常的磷酸鹽緩沖液賦形劑系統(tǒng)、等滲硼酸賦形劑、等滲氯化鈉賦形劑、等滲硼酸鈉賦形劑等等。藥物制劑還以微粒制劑的形式。藥物制劑還以固體嵌入物的形式。例如，可以使用固體水可溶性聚合物作為藥物載體。所使用的形成嵌入物的聚合物可以是任何水溶性的無(wú)毒聚合物，例如，纖維素衍生物例如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉鹽、(羥基低級(jí)烷基纖維素)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素；丙烯酸酯例如聚丙烯酸鹽、丙烯酸乙酯、聚乙酰胺；天然產(chǎn)物例如凝膠、藻朊酸鹽、果膠、黃芪膠、刺梧桐、角叉菜屬、瓊脂、阿拉伯膠；淀粉衍生物例如淀粉醋酸酯、羥甲基淀粉醚、羥丙基淀粉，以及其它合成衍生物例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯甲醚、聚氧化乙烯、中和的聚羧乙烯和黃原膠、潔冷膠，和所述聚合物的混合物。
本發(fā)明制劑合適的給藥對(duì)象包括靈長(zhǎng)類(lèi)、人及其它動(dòng)物，特別是人和家養(yǎng)動(dòng)物例如貓和狗。
藥物制劑可以含有無(wú)毒的助劑物質(zhì)例如使用中無(wú)害的抗菌組分，例如，硫汞撒、苯扎氯銨、對(duì)羥苯甲酸甲酯和丙酯、芐基十二烷基溴化銨(benzyldodecinium bromide)、苯甲醇，或苯乙醇；緩沖液組分例如氯化鈉、硼酸鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉，或葡糖酸鹽緩沖液；及其它通常的組分例如單月桂酸山梨醇酐酯、三乙醇胺、單棕櫚酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯、乙二胺四乙酸等等。
眼用溶液或懸浮液可以在每當(dāng)需要保持眼中可接受的IOP水平時(shí)給藥。預(yù)計(jì)向哺乳動(dòng)物的眼睛給藥大約每天一或兩次。
對(duì)于局部眼給藥，本發(fā)明的新制劑可以采取溶液、凝膠劑、油膏、懸浮液或固體嵌入物的形式，配制成包含治療有效量的活性組分的單位劑量或在聯(lián)合治療的情況下它們的一些多重劑量。
通過(guò)下面給出的實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。
本發(fā)明的化合物可以按照反應(yīng)路線(xiàn)1-3制備，并且在合適的情況下可以改進(jìn)。實(shí)施例26-36也是按照反應(yīng)路線(xiàn)3制造的。
用于制備本發(fā)明的化合物的一種方法在反應(yīng)路線(xiàn)1舉例說(shuō)明。
反應(yīng)路線(xiàn)1 使用標(biāo)準(zhǔn)條件用芐基保護(hù)可商業(yè)購(gòu)買(mǎi)的苯并咪唑1，得到2a和2b的異構(gòu)混合物。使用基于Carr等人在J.Org.Chem.1990，55，1399中的方法將混合物轉(zhuǎn)變?yōu)轷；衔锢?a和3b。通過(guò)氫解除去芐基，得到酰基化合物4。用溴酮將化合物4烷基化，得到所需要的化合物例如5和6，其可以被分離?；蛘?，可以將4用溴化酯烷基化，將酯混合物分離，并水解單獨(dú)的酯，得到酸7和8?？梢允褂脴?biāo)準(zhǔn)條件將這些酸轉(zhuǎn)變?yōu)轷０?和10。
在反應(yīng)路線(xiàn)2中舉例說(shuō)明了決定性中間體4的可供選擇的和更優(yōu)選的制備方法。在催化量的對(duì)甲苯磺酸存在下，將1與作為溶劑的過(guò)量的原甲酸鹽加熱，得到保護(hù)的苯并咪唑11a和11b的混合物。將混合物用堿處理，并與酯反應(yīng)。在酸性處理期間，除去保護(hù)基，得到化合物例如4。
反應(yīng)路線(xiàn)2 通用的實(shí)驗(yàn)條件NMR譜是在室溫下在Varian儀器上參考?xì)堄嗳軇┓逵涗浀?。LC-MS是在Aglient HPLC和MicroMass ZQ檢測(cè)器用電噴射離子化測(cè)定的，使用2.0×50mm X-Terra C18柱和用10-98％MeCN梯度洗脫3.75分鐘，而后用98％MeCN洗脫1分鐘。水和MeCN洗脫液分別含有0.06和0.05％(v/v)的三氟乙酸。制備HPLC分離使用YMC 20×150mm 5μProC18柱或9.4×250mm SB-C18 Zorbax柱進(jìn)行。
實(shí)施例1
2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺步驟A1-芐基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑和1-芐基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑向4.13克5-甲氧基-1H-苯并咪唑和11.8克碳酸銫在100毫升二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中加入6.3克溴化芐。在室溫下攪拌混合物3天后，通過(guò)加入飽和氯化銨溶液將其猝滅。將其用水稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ヌ崛?。將乙酸乙酯溶液用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上純化，用己烷和乙酸乙酯(1∶3至1∶4v/v)洗脫，而后用含有1％甲醇的1∶4己烷和乙酸乙酯洗脫。集中含有純產(chǎn)物的餾份，蒸發(fā)，以大約1.2∶1的比例得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ主要的異構(gòu)體7.89(s，1H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.34-7.39(m，3H)，7.20～7.21(m，2H)，6.94(dd，J＝2.3 & 8.7Hz，1H)，6.75(d，J＝2.6Hz，1H)，5.34(s，2H)，3.82(s，3H)；次要的異構(gòu)體7.97(s，1H)，7.34-7.39(m，3H)，7.33(d，J＝2.6Hz，1H)，7.20-7.21(m，2H)，7.17(d，J＝8.9Hz，1H)，6.92(dd，J＝2.5&9.0Hz，1H)，5.35(s，2H)，3.88(s，3H)。LC-MS2.08分鐘(M+H＝239.2)。
步驟B1-(1-芐基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮和1-(1-芐基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮向用丙酮-干冰浴冷卻至-78℃的，并得自上面步驟A的1.24克產(chǎn)物在13毫升無(wú)水四氫呋喃(THF)的溶液中加入2.2毫升己烷中的2.5M正丁基鋰。將得到的紅色溶液攪拌10分鐘。加入在6.5mL無(wú)水THF中的0.61克新戊酸甲酯溶液。在冷卻浴中將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘以后，除去冷卻浴，使反應(yīng)混合物升溫至室溫。通過(guò)加入飽和氯化銨溶液淬滅，用水稀釋并用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯溶液用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)。將殘余物用色譜法(二氧化硅，5∶1己烷和EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物的混合物。LC-MS4.20分鐘(M+H＝323.4)。NMR見(jiàn)實(shí)施例22和23。
步驟C1-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮將得自于上面步驟B的1.23克產(chǎn)物和0.21克10％Pd/C在40毫升甲醇中的混合物用氣球中的氫氣處理過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用氮?dú)獯祾吆?，將其過(guò)濾并減壓蒸發(fā)。將殘余物通過(guò)色譜法純化(二氧化硅，7.5∶1至1∶1己烷和EtOAc)，得到一些回收的原料，而后得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)&7.69(brd，J＝7.8Hz，1H)，7.10(br s，1H)，7.05(dd，J＝2.4&9.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，1.58(s，9H)。LC-MS3.25分鐘(M+H＝233.3)。
步驟D[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]醋酸甲酯和[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]醋酸甲酯向0.33克得自于上面步驟C的產(chǎn)物和0.61克碳酸銫在10毫升干燥DMF中的混合物中加入0.29克溴乙酸甲酯。將混合物在40℃加熱過(guò)夜。通過(guò)加入飽和氯化銨溶液淬滅，用水稀釋并用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯溶液用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)。將殘余物用色譜法(二氧化硅，5∶1己烷和EtOAc)純化，得到[2-(2，2-二甲基丙酰基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]醋酸甲酯，而后得到[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]醋酸甲酯。[2-(2，2-二甲基丙酰基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]醋酸甲酯的1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.35(d，J＝2.3Hz，1H)，7.23(d，J＝8.9Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.3&8.9Hz，IH)，5.24(s，2H)，3.90(s，3H)，3.78(s，3H)，1.55(s，9H)。[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]醋酸甲酯的1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.3&8.9Hz，1H)，6.70(d，J＝2.3Hz，1H)，5.23(s，2H)，3.90(s，3H)，3.79(s，3H)，1.55(s，9H)。異構(gòu)體通過(guò)NOE示差光譜識(shí)別。
步驟E[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸將得自于上面步驟D的0.147克[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]醋酸甲酯的5毫升甲醇溶液用0.5毫升5N NaOH溶液在室溫下處理過(guò)夜。在減壓下徹底除去溶劑。將殘余物溶于5毫升水中，并通過(guò)加入2.8毫升1N HCl沉淀出產(chǎn)物。過(guò)濾收集沉淀，用水洗滌，并干燥，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CD3OD，500MHz)&7.44(d，J＝8.9Hz，1H)，7.29(d，2.3Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.3 & 8.9Hz，1H)，5.25(s，2H)，3.87(s，3H)，1.49(s，9H)。LC-MS3.33分鐘(M+H＝291.4)。
步驟F2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺向得自于上面步驟E的9毫克[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸、6.3毫克1-羥基苯并三唑水合物(HOBt)，和11.9毫克1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亞胺鹽酸鹽(EDC)的混合物中加入0.5毫升干燥DMF，而后加入9.5μL二異戊胺和20.0μL二異丙基乙酰胺(DIEA)。將溶液在53℃下加熱3小時(shí)。將其直接在RP-HPLC上使用70-100％MeCN梯度純化。集中含有純產(chǎn)物的餾份，凍干，得到標(biāo)題化合物。LC-MS4.53分鐘(M+H＝430.5)。
實(shí)施例2 N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺向得自于實(shí)施例1步驟E的8.2毫克[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸、5.7毫克HOBt，和10.8毫克EDC的混合物中加入0.5毫升干燥DMF，而后加入7.2μL二丁胺和18.2μL DIEA。將溶液在53℃下加熱3小時(shí)。將其直接在RP-HPLC上使用65-100％MeCN梯度純化。集中含有純產(chǎn)物的餾份，凍干，得到標(biāo)題化合物。LC-MS4.30分鐘(M+H＝402.5)。
實(shí)施例3 2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二異丁基乙酰胺向得自于實(shí)施例1步驟E的8.9毫克[2-(2，2-二甲基丙酰基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸、6.2毫克HOBt，和11.8毫克EDC的混合物中加入0.5毫升干燥DMF，而后加入8.0μL二異丁胺和19.8μLDIEA。將溶液在53℃下加熱3小時(shí)。將其直接在RP-HPLC上使用65-100％MeCN梯度純化。集中含有純產(chǎn)物的餾份，凍干，得到標(biāo)題化合物。LC-MS4.28分鐘(M+H＝402.4)。
實(shí)施例4 2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二丙基乙酰胺向得自于實(shí)施例1步驟E的9毫克[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸、6.3毫克HOBt，和11.9毫克EDC的混合物中加入0.5毫升干燥DMF，而后加入7.1μL二正丙胺和20.0μLDIEA。將溶液在53℃下加熱3小時(shí)。將其直接在RP-HPLC上使用60-100％MeCN梯度純化。集中含有純產(chǎn)物的餾份，凍干，得到標(biāo)題化合物。LC-MS3.98分鐘(M+H＝374.4)。
實(shí)施例5 N-(環(huán)丙基甲基)-2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-丙基乙酰胺向得自于實(shí)施例1步驟E的8.7毫克[2-(2，2-二甲基丙酰基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸、6.1毫克HOBt，和11.5毫克EDC的混合物中加入0.5毫升干燥DMF，而后加入8.8μL N-丙基環(huán)丙烷甲基胺和19.3μL DIEA。將溶液在53℃下加熱3小時(shí)。將其直接在RP-HPLC上使用60-100％MeCN梯度純化。集中含有純產(chǎn)物的餾份，凍干，得到標(biāo)題化合物。LC-MS4.01分鐘(M+H＝386.4)。
實(shí)施例6 2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基-N-(3-甲基丁基)乙酰胺向得自于實(shí)施例1步驟E的8.9毫克[2-(2，2-二甲基丙酰基)-5-甲氧基1H-苯并咪唑-1-基]乙酸、6.2毫克HOBt，和11.8毫克EDC的混合物中加入0.5毫升干燥DMF，而后加入7.1μLN-乙基-異戊基胺和19.8μL DIEA。將溶液在53℃下加熱3小時(shí)。將其直接在RP-HPLC上使用65～100％MeCN梯度純化。集中含有純產(chǎn)物的餾份，凍干，得到標(biāo)題化合物。LC-MS4.14分鐘(M+H＝388.4)。
實(shí)施例7 N-丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基乙酰胺向得自于實(shí)施例1步驟E的8.2毫克[2-(2，2-二甲基丙酰基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸、5.7毫克HOBt，和10.8毫克EDC的混合物中加入0.5毫升干燥DMF，而后加入5.9μL N-乙基丁基胺和18.2μL DIEA。將溶液在53℃下加熱3小時(shí)。將其直接在RP-HPLC上使用60～100％MeCN梯度純化。集中含有純產(chǎn)物的餾份，凍干，得到標(biāo)題化合物。LC-MS3.99分鐘(M+H＝374.4)。
實(shí)施例8
N-環(huán)己基-2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基乙酰胺向得自于實(shí)施例1步驟E的8.4毫克[2-(2，2-二甲基丙酰基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸、5.9毫克HOBt，和11.1毫克EDC的混合物中加入0.5毫升干燥DMF，而后加入6.9μLN-乙基環(huán)己基胺和18.6μL DEA。將溶液在53℃下加熱3小時(shí)。將其直接在RP-HPLC上使用65～100％MeCN梯度純化。集中含有純產(chǎn)物的餾份，凍干，得到標(biāo)題化合物。LC-MS4.16分鐘(M+H＝400.4)。
實(shí)施例9 2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基-N-1，3-噻唑-2-基酰胺1步驟AN-乙基-1，3-噻唑-2-胺向N-乙硫脲的乙醇懸浮液中加入1，1-二甲氧基-2-溴乙烷和濃HCl。將反應(yīng)混合物加熱回流，在二氧化硅上色譜分離后得到標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.14(d，J＝3.6Hz，1H)，6.51(d，J＝3.7Hz，1H)，5.47(vbr s，1H)，3.34(q，J＝7.2Hz，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。
步驟B2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基-N-1，3-噻唑-2-基酰胺向得自于實(shí)施例1步驟E的7.2毫克[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸、4.8毫克得自于上面步驟A的N-乙基-1，3-噻唑-2-胺、5.0毫克HOBt，和9.5毫克EDC的混合物中加入0.5毫升干燥DMF，而后加入16.0μLDIEA。將溶液在53℃下加熱3小時(shí)。將其直接在RP-HPLC上使用55-100％MeCN梯度純化。集中含有純產(chǎn)物的餾份，凍干，得到標(biāo)題化合物。LC-MS3.92分鐘(M+H＝401.4)。
實(shí)施例10 2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺步驟A[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸將得自于實(shí)施例1步驟D的0.222克[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]醋酸甲酯的7毫升甲醇溶液用0.7毫升5N NaOH溶液在室溫下處理過(guò)夜。在減壓下徹底除去溶劑。將殘余物溶于5毫升水中，并通過(guò)加入4毫升1N HCl沉淀出產(chǎn)物。過(guò)濾收集沉淀，用水洗滌，并干燥，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CD3OD，500MHz)&7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(d，2.3Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.3&9.0Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.88(s，3H)，1.48(s，9H)。
步驟B2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺向得自于上面步驟A的9.5毫克[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸、6.6HOBt，和12.5EDC的混合物中加入0.5毫升干燥DMF，而后加入10.0μL二異戊胺和21.1μL DIEA。將此溶液在40℃下加熱過(guò)夜。將其直接在RP-HPLC上使用70-100％MeCN梯度純化。集中含有純產(chǎn)物的餾份，凍干，得到標(biāo)題化合物。LC-MS4.54分鐘(M+H＝430.4)。
實(shí)施例11
N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺向得自于實(shí)施例10步驟A的8.6毫克[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸、6.0毫克HOBt，和11.4毫克EDC的混合物中加入0.5毫升干燥DMF，而后加入7.5μL二正丁胺和19.1μL DIEA。將此溶液在40℃下加熱過(guò)夜。將其直接在RP-HPLC上使用65-100％MeCN梯度純化。集中含有純產(chǎn)物的餾份，凍干，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.76(d，J＝8.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.3&8.9Hz，1H)，6.69(d，J＝2.3Hz，1H)，5.31(s，2H)，3.89(s，3H)，3.42(t，J＝7.8Hz，2H)，3.36(t，J＝7.6Hz，2H)，1.72-1.78(m，2H)，1.44-1.59(m，4H)，1.53(s，9H)，1.27～1.35(m，2H)，1.06(t，J＝7.3Hz，3H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)。LC-MS4.31分鐘(M+H＝402.5)。
實(shí)施例12 2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪-1-基]-N，N-二異丁基乙酰胺向得自于實(shí)施例10步驟A的8毫克[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸、5.6毫克HOBt，和10.6毫克EDC的混合物中加入0.5毫升干燥DMF，而后加入7.2μL二異丁胺和17.8μL DIEA。將此溶液在40℃下加熱過(guò)夜。將其直接在RP-HPLC上使用65-100％MeCN梯度純化。集中含有純產(chǎn)物的餾份，凍干，得到標(biāo)題化合物。LC-MS4.30分鐘(M+H＝402.4)。
實(shí)施例13 2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二丙基乙酰胺向得自于實(shí)施例10步驟A的8.2毫克[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸、5.7毫克HOBt，和10.8毫克EDC的混合物中加入0.5毫升干燥DMF，而后加入6.5μL二正丙胺和18.2μLDIEA。將此溶液在40℃下加熱過(guò)夜。將其直接在RP-HPLC上使用60-100％MeCN梯度純化。集中含有純產(chǎn)物的餾份，凍干，得到標(biāo)題化合物。LC-MS4.01分鐘(M+H＝374.4)。
實(shí)施例14 N-(環(huán)丙基甲基)-2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-丙基乙酰胺向得自于實(shí)施例10步驟A的7.3毫克[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸、5.1毫克HOBt，和9.6毫克EDC的混合物中加入0.5毫升干燥DMF，而后加入7.4μL N-丙基環(huán)丙烷-甲胺和16.2μL DIEA。將此溶液在40℃下加熱過(guò)夜。將其直接在RP-HPLC上使用60～100％MeCN梯度純化。集中含有純產(chǎn)物的餾份，凍干，得到標(biāo)題化合物。LC-MS4.05分鐘(M+H＝386.4)。
實(shí)施例15
2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基-N-(3-甲基丁基)乙酰胺向得自于實(shí)施例10步驟A的7.2毫克[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸、5.0毫克HOBt，和9.5毫克EDC的混合物中加入0.5毫升干燥DMF，而后加入5.7μL N-乙基-異戊胺和16μL DIEA。將此溶液在40℃下加熱過(guò)夜。將其直接在RP-HPLC上使用65-100％MeCN梯度純化。集中含有純產(chǎn)物的餾份，凍干，得到標(biāo)題化合物。LC-MS4.15分鐘(M+H＝388.4)。
實(shí)施例16 N-丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基乙酰胺向得自于實(shí)施例10步驟A的7.2毫克[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸、5.0毫克HOBt，和9.5毫克EDC的混合物中加入0.5毫升干燥DMF，而后加入5.2μL N-乙基丁基胺和16.0μL DIEA。將此溶液在40℃下加熱過(guò)夜。將其直接在RP-HPLC上使用60～100％MeCN梯度純化。集中含有純產(chǎn)物的餾份，凍干，得到標(biāo)題化合物。LC-MS4.02分鐘(M+H＝374.4)。
實(shí)施例17
N-環(huán)己基-2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基乙酰胺向得自于實(shí)施例10步驟A的7.6毫克[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸、5.3毫克HOBt，和10.0毫克EDC的混合物中加入0.5毫升干燥DMF，而后加入6.3μL N-乙基環(huán)己基胺和16.9μLDIEA。將此溶液在40℃下加熱過(guò)夜。將其直接在RP-HPLC上使用65-100％MeCN梯度純化。集中含有純產(chǎn)物的餾份，凍干，得到標(biāo)題化合物。LC-MS4.20分鐘(M+H＝400.4)。
實(shí)施例18 2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基-N-1，3-噻唑-2-基酰胺向7.1毫克得自于實(shí)施例10步驟A的[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸、4.7毫克得自于實(shí)施例9步驟A的N-乙基-1，3-噻唑-2-胺、5.0毫克HOBt，和9.4毫克EDC的混合物中加入0.5毫升干燥DMF，而后加入15.8μL DIEA。將此溶液在40℃下加熱過(guò)夜。將其直接在RP-HPLC上使用55-100％MeCN梯度純化。集中含有純產(chǎn)物的餾份，凍干，得到標(biāo)題化合物。LC-MS3.94分鐘(M+H＝401.4)。
實(shí)施例19
N-(3，3-二甲基丁基)-2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基乙酰胺步驟AN-乙基-3，3-二甲基丁-1-胺鹽酸鹽標(biāo)題化合物是由可商業(yè)購(gòu)買(mǎi)的乙胺和3，3-二甲基丁醛使用三乙酰氧基硼氫化鈉制備的(Abdel-Magid等人J.Org.Chem.1996，61，3849)。1H NMR(CD3OD，500MHz)δ3.07(q，7.1Hz，2H)，2.97-3.02(m，2H)，1.57-1.62(m，2H)，1.32(t，7.2Hz，3H)，0.98(s，9H)。
步驟BN-(3，3-二甲基丁基)-2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基乙酰胺向16.4毫克得自于實(shí)施例10步驟A的[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸、13.9毫克得自于上面步驟A的N-乙基-3，3-二甲基丁-1-胺鹽酸鹽、11.4毫克HOBt，和21.5毫克EDC的混合物中加入0.5毫升干燥DMF，而后加入49μL DIEA。將溶液在52℃下加熱2.5小時(shí)。將其直接在RP-HPLC上使用65-100％MeCN梯度純化。集中含有純產(chǎn)物的餾份，凍干，得到標(biāo)題化合物。由于酰胺中的C-N鍵的緩慢旋轉(zhuǎn)，在1H NMR中顯示了以大約1∶1比例的兩組信號(hào)。1H NMR(CDCl3)δ7.77&7.76(d，J＝8.9Hz，1H)，6.99&6.98(dd，J＝2.8&8.9Hz，1H)，6.69(d，J＝2.2Hz，1H)，5.30&5.28(s，2H)，3.90&3.89(s，3H)，3.35～3.52(m，4H)，1.68-1.72&1.45-1.49(m，2H)，1.54(s，9H)，1.39&1.16(t，J＝7.1Hz，3H)，1.05&0.93(s，9H)。LC-MS4.27分鐘(M+H＝402.0)。
實(shí)施例20
1-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮將得自于實(shí)施例1步驟C的26毫克1-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮和43毫克碳酸銫在1毫升干燥DMF中的混合物用25.1毫克1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮在40℃處理過(guò)夜。后處理后，用硅膠色譜法(7∶1己烷和乙酸乙酯)分離出快速洗脫異構(gòu)體形式的標(biāo)題化合物。通過(guò)NOE示差光譜證實(shí)確認(rèn)該異構(gòu)體。1H NMR(CDCl3)&7.345(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.9Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.3&8.9Hz，1H)，5.54(s，2H)，3.90(s，3H)，1.54(s，9H)，1.35(s，9H)。
LC-MS3.92分鐘(M+H＝331.4)。
實(shí)施例21 1-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮由實(shí)施例20產(chǎn)生的混合物以緩慢洗脫的異構(gòu)體形式分離出標(biāo)題化合物。通過(guò)NOE示差光譜證實(shí)確認(rèn)該異構(gòu)體。1H NMR(CDCl3)δ7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝2.3&9.0Hz，1H)，6.56(d，J＝2.3Hz，1H)，5.52(s，2H)，3.88(s，3H)，1.53(s，9H)，1.36(s，9H)。LC-MS3.99分鐘(M+H＝331.4)。
實(shí)施例22 1-(1-芐基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮得自于實(shí)施例1步驟B的混合物可以在RP-HPLC上分離，得到以快速洗脫異構(gòu)體的標(biāo)題化合物。其確認(rèn)是基于NOE示差光譜給定的。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.40(d，J＝2.3Hz，1H)，7.28-7.33(m，4H)，7.08-7.11(m，3H)，5.69(s，2H)，3.91(s，3H)，1.43(s，9H)。
實(shí)施例23 1-(1-芐基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮得自于實(shí)施例1步驟B的混合物可以在RP-HPLC上分離，得到以緩慢洗脫異構(gòu)體的標(biāo)題化合物。其確認(rèn)是基于NOE示差光譜給定的。1H NMR(CDCl3，500MHz)7.85(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28～7.34(m，3H)，7.08～7.11(m，3H)，6.81(d，J＝2.3Hz，1H)，5.69(s，2H)，3.86(s，3H)，1.39(s，9H)。
實(shí)施例24 1-[1-(3，3-二甲基丁基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙-1-酮步驟A.1-(3，3-二甲基丁基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和1-(3，3-二甲基丁基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑向4.23克5-甲氧基-1H-苯并咪唑和11.7克碳酸銫在30毫升DMF的混合物中加入5.9克1-溴-3，3-二甲基丁烷。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜后，通過(guò)加入飽和氯化銨溶液將其猝滅。將其用水稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ヌ崛　⒁宜嵋阴ト芤河蔑柡望}水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。1-(3，3-二甲基丁基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.90(s，1H)，7.30(d，J＝2.3Hz，1H)，7.28(d，J＝8.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.3&8.9Hz，1H)，4.15-4.18(m，2H)，3.89(s，3H)，1.79-1.83(m，2H)，1.06(s，9H)。1-(3，3-二甲基丁基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑的1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.83(s，1H)，7.70(d，J＝8.9Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.3&8.9Hz，1H)，6.835(d，J＝2.3Hz，1H)，4.10-4.15(m，2H)，3.90(s，3H)，1.78-1.82(m，2H)，1.06(s，9H)。
步驟B.1-[1-(3，3-二甲基丁基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙-1-酮向用丙酮-干冰浴冷卻至-78℃的，并得自上面步驟A的0.825克產(chǎn)物在10毫升無(wú)水THF的溶液中加入2.2毫升在庚烷/四氫呋喃/乙苯中的2.0M二異丙基胺化鋰。將得到的混合物攪拌20分鐘，并用0.505克N，N，2，2-四甲基丙酰胺處理。在冷卻浴中將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘以后，除去冷卻浴，使反應(yīng)混合物升溫至室溫。通過(guò)加入飽和氯化銨溶液淬滅，用水稀釋并用乙酸乙酯提取。將乙酸乙酯溶液用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)。用RP-HPLC由粗品混合物以快速洗脫的異構(gòu)體形式分離出標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.44(br s，1H)，7.33(d，J＝9.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.2&9.0Hz，1H)，4.46～4.49(m，2H)，3.92(s，3H)，1.70-1.74(m，2H)，1.56(s，9H)，1.09(s，9H)。LC-MS4.44分鐘(M+H＝317.3)。其確認(rèn)是基于NOE示差光譜給定的。
實(shí)施例25 1-[1-(3，3-二甲基丁基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙-1-酮用RP-HPLC由得自于實(shí)施例24步驟B的粗品混合物以緩慢洗脫的異構(gòu)體形式分離出標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)&7.93(d，J＝9.1Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.1&9.2Hz，1H)，6.87(d，J＝2.3Hz，1H)，4.40-4.44(m，2H)，3.96(s，3H)，1.77-1.80(m，2H)，1.50(s，9H)，1.11(s，9H)。LC-MS4.53分鐘(M+H＝317.2)。其確認(rèn)是基于NOE示差光譜給定的。
反應(yīng)路線(xiàn)3式I的化合物可以如反應(yīng)路線(xiàn)3所示制備，通過(guò)二氨基苯甲醚和羧酸在4NHCl中反應(yīng)(Ramaiah，K.；Grossert，J.S.；Hooper，D.L.；Dubey，P.K.；Ramanatham，J.；J Indian Chem Soc 1999，76(3)，140-144)，或與多磷酸(PPA)在130℃下反應(yīng)(Walker，A.M.；Craig，J.C.；Fu，C.C.；Ekwuribe，N.N.；Synthesis 1981，303)。將化合物I用溴代頻哪酮烷基化，分離區(qū)域異構(gòu)體，得到化合物IIa和IIb。以同樣的方式獲得化合物IIIa和IIIb。用氯乙酸叔丁酯烷基化化合物I，而后分離，得到兩種區(qū)域異構(gòu)體。將叔丁基酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羧酸，將羧酸與二烴基胺偶合，得到化合物IIIa和IIIb。
反應(yīng)路線(xiàn)3 實(shí)施例26 1-(2-芐基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮步驟A
將4-甲氧基-1，2-苯二胺二鹽酸鹽(2.11克)和苯乙酸(2.04g)在4N HCl中的溶液回流兩個(gè)小時(shí)。反應(yīng)完成后，用1N NaOH使混合物呈堿性，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。將溶液濃縮，并將殘余物用硅膠純化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到所需要的產(chǎn)物(1.2g)。LCMS(M+H)＝239.1。
步驟B.
向得自于步驟A的中間體(79毫克)的干燥DMF溶液中加入碳酸鉀(138毫克)和溴代頻哪酮(0.11ml)。將混合物在60℃加熱過(guò)夜。將混合物用水稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ヌ崛?。將乙酸乙酯溶液用?3X)、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。將殘余物用硅膠純化(己烷/乙酸乙酯＝1.5/1至1/1.5)，得到2個(gè)區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物。較小極性的異構(gòu)體鑒定為標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，500MHz)7.68(d，1H)，7.29(m，3H)，7.19(d，2H)，6.90(dd，1H)，6.46(d，1H)，4.82(s，2H)，4.23(s，2H)，3.84(s，3H)，1.21(s，9H)。LCMS(M+H)＝337.3。
實(shí)施例27 1-(2-芐基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮分離得自于實(shí)施例26步驟B的較大極性的異構(gòu)體，鑒定其為標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3，500MHz)7.31(m，4H)，7.19(d，2H)，6.88(dd，2H)，4.85(s，2H)，4.23(s，2H)，3.88(s，3H)，1.20(s，9H)。LCMS(M+H)＝337.3。
按照實(shí)施例26和27中描述的方法制備實(shí)施例28-31的化合物。
實(shí)施例28 1-(6-甲氧基-2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮1H NMR(CDCl3，500MHz)7.74(d，1H)，7.57(m，2H)，7.49(m，3H)，6.96(dd，1H)，6.56(d，1H)，5.08(s，2H)，3.88(s，3H)，1.28(s，9H)。LCMS(M+H)＝323.3。
實(shí)施例29 1-(5-甲氧基-2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮1H NMR(CDCl3，500MHz)7.58(m，2H)，7.50(m，3H)，7.35(d，1H)，6.96(m，2H)，5.10(s，2H)，3.90(s，3H)，1.27(s，9H)。LCMS(M+H)＝323.3。
實(shí)施例30 1-[6-甲氧基-2-(2-苯乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮1H NMR(CDCl3，500MHz)7.66(d，1H)，7.26(m，3H)，7.21(d，2H)，6.90(dd，1H)，6.48(d，1H)，4.72(s，2H)，3.85(s，3H)，3.23(t，2H)，2.96(t，2H)，1.30(s，9H)。LCMS(M+H)＝351.3。
實(shí)施例31 1-[5-甲氧基-2-(2-苯乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮1H MR(CDCl3，500MHz)7.30(m，4H)，7.21(d，2H)，6.88(m，2H)，4.73(s，2H)，3.88(s，3H)，3.24(t，2H)，2.96(t，2H)，1.29(s，9H)。LCMS(M+H)＝351.3。
實(shí)施例32 1-[2-(2，2-二甲丙基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮步驟A 在氮?dú)夥障聦嚢璧?-甲氧基-1，2-苯二胺二鹽酸鹽(2.11克)和叔丁基乙酸(1.9毫升)的PPA溶液在130℃下加熱16小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，傾倒到冰水中，并將所得溶液用固體碳酸鈉處理至pH8。將溶液用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。將溶液濃縮，并將殘余物用硅膠純化。
步驟B 向得自于步驟A的中間體(218毫克)的干燥DMF溶液中加入碳酸銫(975毫克)和氯代頻哪酮(0.16ml)。將混合物在室溫下攪拌兩個(gè)小時(shí)。將混合物用水稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ヌ崛?。將乙酸乙酯溶液用?3X)、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。將殘余物用硅膠純化(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到2個(gè)區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物。較小極性的異構(gòu)體鑒定為標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)7.66(d，1H)，6.88(dd，1H)，6.48(d，1H)，5.06(s，2H)，3.84(s，3H)，2.62(s，2H)，1.36(s，9H)，1.07(s，9H)。
實(shí)施例33 1-[2-(2，2-二甲丙基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮分離得自于實(shí)施例32步驟B的較大極性的異構(gòu)體，鑒定其為標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)7.30(d，1H)，6.87(m，2H)，5.06(s，2H)，3.86(s，3H)，2.64(s，2H)，1.35(s，9H)，1.08(s，9H)。
實(shí)施例34
N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲丙基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺步驟A 向得自于實(shí)施例32步驟A的中間體(218毫克)的干燥DMF溶液中加入碳酸銫(975毫克)和氯乙酸叔丁酯(0.17mL)。將混合物在室溫下攪拌兩個(gè)小時(shí)。將混合物用水稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ヌ崛?。將乙酸乙酯溶液用?3X)、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。將殘余物用硅膠純化(己烷/乙酸乙酯＝2/1至1/1)，得到2個(gè)區(qū)域異構(gòu)體產(chǎn)物。較小極性的異構(gòu)體鑒定為標(biāo)題化合物。
步驟B 將在二氯甲烷中的得自于步驟A的較小極性中間體加入TFA和苯甲醚(0.2毫升)，并在室溫下攪拌。反應(yīng)完成后，將混合物濃縮至干。將在DMF中的殘余物加入EDC、HOBt、二丁胺和三乙胺，并加熱到50℃加熱兩個(gè)小時(shí)。將混合物用水稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ヌ崛　⒁宜嵋阴ト芤河盟?3X)、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。將殘余物用硅膠純化(己烷/乙酸乙酯＝1/1，然后己烷/THF＝2/1)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)7.66(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.66(d，1H)，4.89(s，2H)，3.86(s，3H)，3.36(m，4H)，2.75(s，2H)，1.64(m，2H)，1.55(m，2H)，1.43(m，2H)，1.32(m，2H)，1.09(s，9H)，1.03(t，3H)，0.93(t，3H)。
實(shí)施例35 N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲丙基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺將在二氯甲烷中的得自于實(shí)施例34步驟A的較大極性的中間體加入TFA和苯甲醚(0.2毫升)，并在室溫下攪拌。反應(yīng)完成后，將混合物濃縮至干。將在DMF中的殘余物加入EDC、，HOBt、二丁胺和三乙胺，并加熱到50℃加熱兩個(gè)小時(shí)。將混合物用水稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ヌ崛?。將乙酸乙酯溶液用?3X)、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。將殘余物用硅膠純化(己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)7.28(d，1H)，7.04(d，1H)，6.88(dd，1H)，4.89(s，2H)，3.86(s，3H)，3.35(m，4H)，2.74(s，2H)，1.64(m，2H)，1.54(m，2H)，1.41(m，2H)，1.31(m，2H)，1.10(s，9H)，1.03(t，3H)，0.93(t，3H)。
實(shí)施例36
步驟-A將20g硝基-苯胺衍生物溶于THF和甲醇(1/1 v/v)的混合物(100毫升)中。加入10mol％的Pd-C以后，將反應(yīng)混合物在壓力下在帕爾振蕩器中氫化，直到消耗所需量的氫為止。TLC分析表明反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并蒸發(fā)。粗品(14.9克)用于下一步。
步驟-B將以上得到的二胺與1.3當(dāng)量的2-羥基苯乙酸在50毫升4 HCl中回流1小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫后，濾出得到的固體沉淀。將目標(biāo)產(chǎn)物(21克)徹底地干燥，并進(jìn)行氧化。
步驟-C將21克羥基苯基咪唑溶于200毫升二氯甲烷中，而后加入硅藻土(2克/毫摩爾PCC)，并分批添加PCC(1.5當(dāng)量)。反應(yīng)在0.5小時(shí)完成。過(guò)濾反應(yīng)混合物，用短栓硅膠填料純化，得到酮衍生物(18g)。
步驟-D向苯并咪唑(51毫克；0.2毫摩爾)的DMF溶液中加入NaH(1.68當(dāng)量)。在室溫?cái)嚢?0分鐘以后，加入溴代頻哪酮(1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。通過(guò)加入水猝滅反應(yīng)。用水/EtOAc處理。除去溶劑，將殘余物用反相HPLC純化，得到兩種區(qū)域異構(gòu)體。MW＝350實(shí)施例37-42 步驟E.
化合物Ax化合物Ay方法向苯并咪唑(422毫克/1.67mmol/1當(dāng)量)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(100×60％＝60毫克/2.5mmol/1.5當(dāng)量)。在室溫?cái)嚢?0分鐘以后，加入溴乙酸鹽(d 1.32×025ml＝330毫克/1.69mmol/1.0當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。通過(guò)加入水猝滅反應(yīng)。用水/EtOAc處理。除去溶劑，將殘余物用Horizon HPFC(硅膠柱)純化，得到0.3526毫克黃色固體產(chǎn)物。
HNMR顯示該產(chǎn)物是2∶1a∶b的混合物。該混合物可不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
步驟-F 區(qū)域異構(gòu)體-A區(qū)域異構(gòu)體-B方法向化合物Ax&y(300毫克)的1毫升DCM溶液中加入3毫升TFA。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。除去溶劑，該殘余物可不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)。
將一小部分酸用反相HPLC純化，得到兩種異構(gòu)體(MW＝310)。
步驟-G 方法向酸(310毫克)在18毫升C H3CN中的溶液加入235毫克EDC和111毫克HOBt。將上述溶液分到6個(gè)反應(yīng)管中(每個(gè)反應(yīng)管3毫升)，并向每個(gè)反應(yīng)管中加入不同的胺。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后在75℃下攪拌1小時(shí)。LC-MS顯示反應(yīng)不完全。向每個(gè)反應(yīng)管中加入20毫克PyBop，并在75℃下再攪拌反應(yīng)一個(gè)小時(shí)。將反應(yīng)混合物用反相HPLC純化，得到下面的酰胺A和B。

反應(yīng)路線(xiàn)4說(shuō)明包括羥基芐基基團(tuán)的化合物的制備。
反應(yīng)路線(xiàn)4
反應(yīng)路線(xiàn)5說(shuō)明包括順式-和反式-4-羥基環(huán)己-1-基基團(tuán)的化合物的制備。
反應(yīng)路線(xiàn)5 反應(yīng)路線(xiàn)6舉例說(shuō)明了包括順式和反式4-羥基甲基-1-環(huán)己基基團(tuán)的化合物的制備。
反應(yīng)路線(xiàn)6
反應(yīng)路線(xiàn)7舉例說(shuō)明了包括3-羥基-1，1-二甲基-1-丙基基團(tuán)的化合物的制備。
反應(yīng)路線(xiàn)7
在表1中的下列實(shí)施例是用類(lèi)似于實(shí)施例1-21的方法并且使用適當(dāng)?shù)牡孜镏苽涞摹?br> 表1.實(shí)施例46-63
在表2中的下列實(shí)施例是用反應(yīng)路線(xiàn)4中列出的方法制備的。
表2.實(shí)施例64-73
在表3中的下列實(shí)施例是用反應(yīng)路線(xiàn)5中列出的方法制備的。
表3.實(shí)施例74-86
表4.實(shí)施例87～103

反應(yīng)路線(xiàn)8舉例說(shuō)明了具有氮雜苯并咪唑母核結(jié)構(gòu)的化合物的制備。
反應(yīng)路線(xiàn)8
表5.實(shí)施例104-111
功能性試驗(yàn)
A.Maxi-K通道還可以通過(guò)下列試驗(yàn)測(cè)定化合物的活性。
Maxi-K通道抑制劑的鑒別以表達(dá)的Maxi-K通道的能力為基準(zhǔn)，在HEK-293細(xì)胞中的α和β1子單元兩種通道的轉(zhuǎn)染后和在用鉀通道阻斷劑培養(yǎng)后設(shè)定細(xì)胞靜態(tài)電位，該鉀通道阻斷劑選擇性地消除HEK-293細(xì)胞的內(nèi)生性鉀電導(dǎo)。在缺少M(fèi)axi-K通道抑制劑的情況下，轉(zhuǎn)染的HEK-293細(xì)胞顯示極度極化膜電位，陰極內(nèi)部，接近于Ek(-80毫伏)，這是Maxi-K通道活性的結(jié)果。用Maxi-K通道阻斷劑培養(yǎng)來(lái)封阻Maxi-K通道將導(dǎo)致細(xì)胞去極化。膜電位方面的變化可以用電壓敏感的熒光能量共振轉(zhuǎn)移(FRET)染料對(duì)來(lái)測(cè)定，該染料對(duì)使用兩個(gè)組分，給予體香豆素(CC2DMPE)和受體氧雜環(huán)丙醇(oxanol)(DiSBAC2(3))。
氧雜環(huán)丙醇(Oxanol)是一種親脂性陰離子并可根據(jù)膜電位跨膜分布。在正常情況下，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)部相對(duì)于外面是負(fù)電時(shí)，氧雜環(huán)丙醇(oxanol)積聚在膜的外部葉狀部分上，而香豆素的擾動(dòng)將導(dǎo)致FRET發(fā)生。導(dǎo)致膜去極化的條件將導(dǎo)致氧雜環(huán)丙醇(oxanol)再分布到細(xì)胞內(nèi)部，并由此減少FRET。由此，在膜去極化后增加了(給予體/受體)的比例變化，該比例變化可測(cè)定試驗(yàn)化合物是否有效地阻礙Maxi-K通道。
HE-293細(xì)胞從美國(guó)模式培養(yǎng)物保藏所(American Type CultureCollection，12301 Parklawn Drive，Rockville，Maryland，20852)處獲得，登記號(hào)碼為ATCC CRL-1573。任何與公眾得到該微生物有關(guān)的限制在專(zhuān)利頒布時(shí)將被最終除去。
在HEK-293細(xì)胞中Maxi-K通道的α和β1子單元的轉(zhuǎn)染如下進(jìn)行將HEK-293細(xì)胞以每皿3×106細(xì)胞的密度覆蓋在100mm組織培養(yǎng)操作皿中，且總共制備五個(gè)皿。在37℃，10％CO2的條件下使細(xì)胞在由Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)組成并且用10％胎兒牛血清，1X L-谷酰胺和1X青霉素/鏈霉素補(bǔ)充的介質(zhì)中生長(zhǎng)。對(duì)于用Maxi-K hα(pCIneo)和Maxi-Khβ1(pIRESpuro)DNAs轉(zhuǎn)染，將150μL FuGENE6TM滴加入到10毫升無(wú)血清/無(wú)苯酚紅色的DMEM中，并使其在室溫下培養(yǎng)5分鐘。然后，將FuGENE6TM溶液滴加到包含25μg各個(gè)質(zhì)粒DNA的DNA溶液中，并在室溫下培養(yǎng)30分鐘。在培養(yǎng)期后，向每個(gè)細(xì)胞平皿中滴加2毫升FuGENE6TM/DNA溶液，并使細(xì)胞在如上所述的相同條件下生長(zhǎng)兩天。在第二天結(jié)束時(shí)，將細(xì)胞放在選擇介質(zhì)下，該選擇介質(zhì)由以600μg/ml G418和0.75μg/ml嘌呤霉素補(bǔ)充的DMEM組成。使細(xì)胞生長(zhǎng)直到分離的菌落形成。收集五個(gè)菌落，并將其轉(zhuǎn)入到6孔組織培養(yǎng)操作皿中?？偣彩占?5個(gè)菌落。使細(xì)胞生長(zhǎng)直到獲得融合的單層細(xì)胞。然后使用監(jiān)測(cè)125I-iberiotoxin-D19Y/Y36F與通道結(jié)合的試驗(yàn)，測(cè)定細(xì)胞的maxiK通道α和β1子單元的存在。然后在功能性試驗(yàn)中評(píng)價(jià)細(xì)胞表達(dá)125I-iberiotoxin-D19Y/Y36F的結(jié)合活性，該試驗(yàn)使用熒光能量共振轉(zhuǎn)移(FRET)ABS技術(shù)用VIPR儀器監(jiān)測(cè)Maxi-K通道控制轉(zhuǎn)染的HEK-293細(xì)胞的膜電位的能力。對(duì)給出最大信噪比的菌落進(jìn)行有限地稀釋。為此，將細(xì)胞以大約5細(xì)胞/毫升再懸浮，并將200μL放置在96孔組織培養(yǎng)操作平皿中單獨(dú)的孔中，以便在每孔中加入大約一個(gè)細(xì)胞?？偣仓苽鋬蓚€(gè)96孔平皿。當(dāng)形成融合的單層細(xì)胞時(shí)，將細(xì)胞轉(zhuǎn)入6孔組織培養(yǎng)操作平皿。總共轉(zhuǎn)移62個(gè)孔。當(dāng)獲得融合的單層細(xì)胞時(shí)，使用FRET-功能性試驗(yàn)測(cè)試細(xì)胞。鑒定給出最佳信噪比的轉(zhuǎn)染細(xì)胞，并用于隨后的功能性試驗(yàn)。
對(duì)于功能性試驗(yàn)然后將轉(zhuǎn)染細(xì)胞(2E+06細(xì)胞/毫升)以約100,000細(xì)胞/孔的密度放置在96-孔聚D-賴(lài)氨酸平皿中，并培養(yǎng)約16到約24小時(shí)。從介質(zhì)中吸出細(xì)胞，并將細(xì)胞用100μLDulbecco′s磷酸鹽緩沖鹽水(D-PBS)洗滌一次。每孔加入一百微升在D-PBS中的約9μM香豆素(CC2DMPE)-0.02％聚丙二醇與環(huán)氧乙烷的加聚物-127，并將孔在黑暗中培養(yǎng)約30分鐘。將細(xì)胞用100μLDulbecco′s磷酸緩沖鹽水洗滌兩次，加入100μL在(mM)140 NaCl、0.1 KCl、2 CaCl2、1 MgCl2、20Hepes-NaOH、pH值7.4，10葡萄糖中的約4.5μM的oxanol(DiSBAC2(3))。加入三微摩爾的HEK-293細(xì)胞的內(nèi)生性鉀電導(dǎo)抑制劑。加入Maxi-K通道阻斷劑(約0.01微摩爾到約10微摩爾)，并將細(xì)胞在室溫下在黑暗中培養(yǎng)約30分鐘。
將平皿裝載在電壓/離子探針讀出器(VIPR)中，并記錄10秒的CC2DMPE和DiSBAC2(3)的熒光發(fā)射。在此時(shí)，加入100μL的高-鉀溶液(mM)140 KCl、2 CaCl2、1 MgCl2、20 Hepes-KOH、pH值7.4，10葡萄糖，并再記錄10秒兩種染料的熒光發(fā)射。在加入高-鉀溶液之前CC2DMPE/DiSBAC2(3)的比例等于1。在沒(méi)有Maxi-K通道抑制劑的情況下，在加入高-鉀溶液后該比例在1.65-2.0之間變化。當(dāng)Maxi-K通道已經(jīng)被已知的標(biāo)準(zhǔn)物或試驗(yàn)化合物完全抑制時(shí)，該比例保持為1。因此，可以通過(guò)監(jiān)測(cè)熒光比例依賴(lài)性的濃度變化，用滴定法測(cè)量Maxi-K通道抑制劑的活性。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可導(dǎo)致熒光比例濃度-依賴(lài)性的抑制作用，IC50在約1nM到約20μM的范圍，更優(yōu)選從約10nM到約500nM的范圍。
B.化合物對(duì)高電導(dǎo)鈣-活化的鉀通道作用的電生理學(xué)試驗(yàn)方法使用傳統(tǒng)方法(Hamill等人，1981，Pflüges Archiv.391，85-100)在室溫下獲得流經(jīng)導(dǎo)電率大的鈣-活化鉀(Maxi-K)通道電流的膜片鉗記錄，其是由基本表達(dá)Maxi-K通道的α-子單元的CHO細(xì)胞或基本表達(dá)α-和β-子單元的HEK293細(xì)胞切除得到的膜片制得的。將玻璃毛細(xì)管(Garner#7052或Drummond通常硼硅玻璃1-014-1320)拉成兩段，得到尖端直徑大約1-2微米的吸量管。將微量吸量管一般充滿(mǎn)包含(mM)150 KCl、10 Hepes(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪甲磺酸)、1毫克、0.01 Ca的溶液，和用KOH調(diào)節(jié)pH值為7.20。在質(zhì)膜和吸量管之間形成高電阻(＞109歐姆)密封后，將吸量管從細(xì)胞抽出，形成摘除了外翻的膜貼片。將貼片摘除放到包含(mM)150 KCl、10 Hepes、5 EGTA(乙二醇雙(β-氨乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸)的電解液中，加入足夠的Ca以得到大約1-5μM的游離Ca濃度，并用KOH將pH值調(diào)節(jié)至7.2。例如，加入4.193mM Ca得到在22℃下1μM的游離濃度。使用EPC9放大器(HEKA Elektronic，Lambrect，德國(guó))來(lái)控制電壓和測(cè)定流經(jīng)膜貼片的電流。將頂部的輸入端與吸量管溶液用Ag/AgCl金屬絲連接，并將放大器地線(xiàn)與電解液用Ag/AgCl金屬絲連接，用被溶解在0.2M KCl中的瓊脂充滿(mǎn)的管覆蓋金屬絲，。通過(guò)通道對(duì)膜電位打開(kāi)概率的敏感性和胞內(nèi)鈣濃度證實(shí)maxi-K電流。
數(shù)據(jù)的獲取通過(guò)PULSE軟件(HEKA Elektronic)控制，并存儲(chǔ)在MacIntosh電腦(蘋(píng)果計(jì)算機(jī))的硬盤(pán)驅(qū)動(dòng)器上，隨后使用PULSEFTT(HEKA Elektronic)和Igor(Wavemetrics，Oswego，OR)軟件分析。
結(jié)果在摘除的外翻膜貼片上用電解液的恒定溢出考察本發(fā)明的化合物在maxi-K通道上的作用。膜電位保持在-80毫伏，且每15秒施加一次短暫的(100-200毫秒)電壓步驟至正膜電位(一般+50毫伏)，短暫地打開(kāi)Maxi-K通道。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中作為陽(yáng)性對(duì)照，通過(guò)向標(biāo)準(zhǔn)電解液中加入1mM EGTA而不加入鈣而將貼片短暫地暴露于低濃度鈣(＜10nM)后，在脈沖電位下除去Maxi-K電流。可由峰值電流的減少計(jì)算每個(gè)實(shí)驗(yàn)中被阻斷的通道的分額，該峰值電流的減少是通過(guò)向膜貼片內(nèi)側(cè)涂特定化合物引起的。涂化合物，直到達(dá)到一種阻斷的穩(wěn)態(tài)水平。通過(guò)將每個(gè)化合物濃度下獲得的阻斷分額用Hill方程式匹配，計(jì)算通道阻斷的KI值。本發(fā)明中描述的化合物的通道阻斷KI值為0.01nM到大于10μM。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I的化合物 式I或其藥學(xué)可接受的鹽、對(duì)映體、非對(duì)映體或混合物其中，M、M1和M2獨(dú)立地是CH或N；W代表 或(CH2)nR9R代表氫或C1-6烷基；X代表-(CHR7)p-或鍵；Y代表-(CH2)r-、-CO(CH2)n-、-SO2-、-O-、-S-、-CH(OR′)-或CONR′；R′代表氫、C1-10烷基、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8環(huán)烷基、-(CH2)nC3-10雜環(huán)基，所述烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被1-3個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代；或，R′和R6與Y中的CONR′的間隔N原子一起形成4-10元碳環(huán)或雜環(huán)，其任選地由1-3個(gè)O、S、C(O)或NR原子所間隔，并任選地具有1-4個(gè)雙鍵，并任選被1-3個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代；Q代表N、CRy或O，其中當(dāng)Q是O時(shí)，R2不存在；Ry代表H、C1-10烷基、C1-6烷基SR、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8環(huán)烷基、-(CH2)nC3-10雜環(huán)基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-N(R)2、-COOR，或-(CH2)nC6-10芳基，所述烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被1-5個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代；或R2-Q-R3形成3-15元碳環(huán)或雜環(huán)或稠環(huán)，其任選地由1-3個(gè)O、S、C(O)或NR原子所間隔，和任選地具有1-5個(gè)雙鍵，和任選被1-3個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代；Rw代表H、C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-SO2N(R)2、-SO2C1-6烷基、-SO2C6-10芳基、NO2、CN或-C(O)N(R)2；R2代表氫、C1-10烷基、C1-6烷基SR、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8環(huán)烷基、-(CH2)nC3-10雜環(huán)基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-N(R)2、-COOR或-(CH2)nC6-10芳基，所述烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被1-3個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代；R3代表氫、C1-10烷基、-(CH2)nC3-8環(huán)烷基、-(CH2)nC3-10雜環(huán)基、-(CH2)nC5-10雜芳基、-(CH2)nCOOR、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nNHR8、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)nNHCOOR、-(CH2)nN(R8)CO2R、-(CH2)nN(R8)COR、-(CH2)nNHCOR、-(CH2)nCONH(R8)、芳基、-(CH2)nC1-6烷氧基CF3、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO2N(R)2、-(CH2)nCON(R)2、-(CH2)nCONHC(R)3、-(CH2)nCOR8、硝基、氰基或鹵素，所述烷基、烷氧基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被1-3個(gè)Ra的基團(tuán)取代；R4和R5獨(dú)立地代表氫、C1-6烷氧基、OH、OCOR3、C1-6烷基、COOR、SO3H、O(CH2)nN(R)2、O(CH2)nCO2R、C1-6烷基羰基、S(O)qRy、(CH2)nOPO(OH)2、O(CH2)nPO(OH)2、N(R)2、CF3、硝基、氰基或鹵素，其中所述烷基和烷氧基任選被1-7個(gè)Ra的基團(tuán)取代；R6代表氫、C1-10烷基、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nC5-10雜芳基、(C6-10芳基)O-、-(CH2)nC3-10雜環(huán)基、-(CH2)nC3-8環(huán)烷基、-COOR、-C(O)CO2R，所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基和烷基任選被1-3個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代；R7代表氫，C1-6烷基，-(CH2)nCOOR或-(CH2)nN(R)2，R8代表-(CH2)nC3-8環(huán)烷基、-(CH2)n3-10雜環(huán)基、C1-6烷氧基或-(CH2)nC5-10雜芳基，所述雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被1-3個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代；R9代表C1-10烷基、-(CH2)nC1-6烷氧基、-(CH2)nC3-8環(huán)烷基、-(CH2)nC3-10雜環(huán)基、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)nC5-10雜芳基，或-N(R)2，其中所述烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基任選被1-3個(gè)選自Ra的基團(tuán)取代；Ra代表F、Cl、Br、I、CF3、N(R)2、NO2、CN、-COR8、-CONHR8、-CON(R8)2、-O(CH2)nCOOR、-NH(CH2)nOR、-COOR、-OCF3、-NHCOR、-SO2R、-SO2NR2、-SR、-(C1-C6烷基)O-、-(CH2)nO(CH2)mOR、-(CH2)nC1-6烷氧基、(芳基)O-、-OH、(C1-C6烷基)S(O)m-，H2N-C(＝NH)-、(C1-C6烷基)C(O)-、(C1-C6烷基)OC(O)NH-、-C1-C6烷基)NRw(CH2)nC3-10雜環(huán)基-Rw、-(C1-C6烷基)O(CH2)nC3-10雜環(huán)基-Rw、-(C1-C6烷基)S(CH2)nC3-10雜環(huán)基-Rw、-(C1-C6烷基)-C3-10雜環(huán)基-Rw、-(CH2)n-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(C2-6鏈烯基)NRw(CH2)nC3-10雜環(huán)基-Rw、-(C2-6鏈烯基)O(CH2)nC3-10雜環(huán)基-Rw、-(C2-6鏈烯基)S(CH2)nC3-10雜環(huán)基-Rw、-(C2-6鏈烯基)-C3-10雜環(huán)基-Rw、-(C2-6鏈烯基)-Z1-C(＝Z2)N(R)2、-(CH2)nSO2R、-(CH2)nSO3H、-(CH2)nPO(OR)2、-(CH2)nOPO(OR)2、-O(CH2)nSO2R、-O(CH2)nPO(OR)2、-O(CH2)nOPO(OR)2，環(huán)己基、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、苯硫基、苯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、異噻唑基、C2-6烯基、和C1-C10烷基，所述烷基、烯基、烷氧基、苯基、吡啶基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基和異噻唑基任選被1-3個(gè)選自C1-C6烷基、COOR、SO3H、OH、F、Cl、Br、I和-O(CH2)nCH(OH)CH2SO3H的基團(tuán)取代；Z1和Z2獨(dú)立地代表NRw、O、CH2或S；m是0-3；n是0-3；q是0-2；r是0-6和p是0-2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中M、M1或M2都是CH，或至少一個(gè)M、M1或M2是N。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中W代表 和X代表CHR7。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中W代表(CH2)nR9。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Y是-CO(CH2)n、-(CH2)r-或CH(OR)和Q是N或Ry。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R6是C1-10烷基、(CH2)nC6-10芳基、(CH2)nC5-10雜芳基、(CH2)nC3-10雜環(huán)基，或(CH2)nC3-8環(huán)烷基，所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基和烷基任選被1到3個(gè)基團(tuán)Ra取代，Y是-CO(CH2)n，Q是N，且R2和R3獨(dú)立地選自C1-10烷基、(CH2)nC3-8環(huán)烷基、-(CH2)n-5～10-元雜芳基、-(CH2)nC6-10芳基、-(CH2)n-3～10-元雜環(huán)基，和C1-6烷基OH，所述環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基和烷基任選被1到3個(gè)基團(tuán)Ra取代。
7.一種化合物，其是1-(1-芐基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-(1-芐基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]醋酸甲基酯，[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸甲酯，[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸，2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，1-(二乙氧基甲基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑，1-(二乙氧基甲基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑，1-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二異丁基乙酰胺，2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二丙基乙酰胺，N-(環(huán)丙基甲基)-2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-丙基乙酰胺，2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基-N-(3-甲基丁基)乙酰胺，N-丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基乙酰胺，N-環(huán)己基-2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基乙酰胺，2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酸，2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二異丁基乙酰胺，2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N，N-二丙基乙酰胺，N-(環(huán)丙基甲基)-2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-丙基乙酰胺，2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基-N-(3-甲基丁基)乙酰胺，N-丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基乙酰胺，N-環(huán)己基-2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基乙酰胺，2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基-N-1，3-噻唑-2-基乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基乙酰胺，1-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(1-芐基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-(1-芐基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-[1-(3，3-二甲基丁基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙-1-酮，1-[1-(3，3-二甲基丁基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙-1-酮，N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲丙基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲丙基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰胺，1-[2-(2，2-二甲丙基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-[2-(2，2-二甲丙基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-[5-甲氧基-2-(2-苯乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-[6-甲氧基-2-(2-苯乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(5-甲氧基-2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(6-甲氧基-2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(2-芐基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(2-芐基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，N N-二丁基-2-(2-異丁酰-6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙酰胺，N N-二丁基-2-(2-異丁酰-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)乙酰胺，N N-二丁基-2-(2-異丁酰-6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)乙酰胺，N N-二丁基-2-(8-異丁酰-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(2-異丁酰-6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙酰胺，N，N-二丁基-2(6-異丁酰-3-甲氧基-5H-咪唑并[4，5-c]噠嗪-5-基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(6-異丁酰-3-甲氧基-5H-咪唑并[4，5-e][1，2，4]三嗪-5-基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]乙酰胺，N，N-二丁基-2-(2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(8-(2，2-二甲基丙?；?-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(6-(2，2-二甲基丙酰基)-3-甲氧基-5H-咪唑并[4，5-c]噠嗪-5-基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(6-(2，2-二甲基丙?；?-3-甲氧基-5H-咪唑并[4，5-e][1，2，4]三嗪-5-基)乙酰胺，2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶3-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(8-(2，2-二甲基丙?；?-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(6-(2，2-二甲基丙?；?-3-甲氧基-5H-咪唑并[4，5-c]噠嗪-5-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-[6-(2，2-二甲基丙?；?-3-甲氧基-5H-咪唑并[4，5-e][1，2，4]三嗪-5-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(2-異丁酰-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(2-異丁酰-6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(2-異丁酰-6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(8-異丁酰-2-甲氧基-9H-嘌呤-9-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(2-異丁酰-6-甲氧基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(6-異丁酰-3-甲氧基-5H-咪唑并[4，5-c]噠嗪-5-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-[6-(2，2-二甲基丙?；?-3-甲氧基-5H-咪唑并[4，5-e][1，2，4]三嗪-5-基]-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，1-(2-苯甲?；?6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，2-(2-苯甲?；?6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二丁基-乙酰胺，2-(2-苯甲?；?6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(2-苯甲?；?6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-丁基-N-乙基乙酰胺，2-(2-苯甲?；?6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二丙基乙酰胺，2-(2-苯甲酰基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(叔丁基)-N-乙基乙酰胺，2-(2-苯甲酰基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-乙基-N-1，3-噻唑-2-基酰胺，[6-甲氧基-1-(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-2-基](苯基)甲酮，[1-(2-乙基丁基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基](苯基)甲酮，[1-(3，3-二甲基丁基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基](苯基)甲酮，N-芐基-2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-乙基乙酰胺，2-(2-異丁酰-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(2-異丁酰-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N，N-二異丁基-2-(2-異丁酰-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(2-異丁酰-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二丙基乙酰胺，N-(環(huán)丙基甲基)-2-(2-異丁酰-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-丙基乙酰胺，N-乙基-2-(2-異丁酰-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(3-甲基丁基)乙酰胺，N-丁基-N-乙基-2-(2-異丁酰-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-環(huán)己基-N-乙基-2-(2-異丁酰-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-丁基-2-[2-(2，2-二甲基丙酰基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-丙基乙酰胺，1-(1-{2-[反式-2，5-二丙基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-(1-{2-[順式-2，5-二丙基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基)-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-酮，1-(2-異丁酰-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-(2-異丁酰-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-丁基-2-(2-異丁酰-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-丙基乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-丙基乙酰胺，2-[2-(2，2-二甲基丙?；?-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基]-N-(2，2-二甲丙基)-N-乙基乙酰胺，2-{2-[4-(羥甲基)苯甲?；鵠-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-{2-[4-(羥甲基)苯甲?；鵠-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}-N，N-二異丁基乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-{2-[4-(羥甲基)苯甲?；鵠-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}乙酰胺，2-{2-[(4-反式-羥基環(huán)己基)羰基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-2-{2-[(4-反式-羥基環(huán)己基)羰基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}-N-丙基乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-{2-[(4-反式-羥基環(huán)己基)羰基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}乙酰胺，N，N-二(3，3-二甲基丁基-)-2-{2-[(4-反式-羥基環(huán)己基)羰基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}乙酰胺，2-{2-[(4-順式羥基環(huán)己基)羰基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基}-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環(huán)己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二(3-甲基丁基)乙酰胺，N，N-二丁基-2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環(huán)己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環(huán)己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N，N-二異丁基乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-N-乙基-2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環(huán)己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙酰胺，N-丁基-2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環(huán)己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-丙基乙酰胺，N-(3，3-二甲基丁基)-2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環(huán)己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-丙基乙酰胺，N-乙基-2-(2-{[4-(羥甲基)-1-甲基環(huán)己基]羰基}-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基-)-N-(3-甲基丁基)乙酰胺，1-{1-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基}-2，2-二甲基丙-1-酮，1-{1-[2-(1-金剛烷基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基}-2-甲基丙-1-酮，1-(2-芐基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，1-(5-甲氧基-2-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)-3，3-二甲基丁-2-酮，1-[5-甲氧基-2-(2-苯乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3，3-二甲基丁-2-酮，或其藥學(xué)可接受的鹽、對(duì)映體、非對(duì)映體或其混合物。
8.一種治療眼睛高壓或青光眼的方法，包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1的結(jié)構(gòu)式I的化合物。
9.一種治療斑點(diǎn)水腫、黃斑變性，增加視網(wǎng)膜和視神經(jīng)頂端血液速度、增加視網(wǎng)膜和視神經(jīng)氧壓和/或提供神經(jīng)保護(hù)作用的方法，包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物；或其藥學(xué)可接受的鹽、對(duì)映體、非對(duì)映體或其混合物。
10.一種預(yù)防包含鉀通道的哺乳動(dòng)物細(xì)胞再極化或超極化的方法或一種治療阿爾茨海默氏病、抑郁癥、認(rèn)知障礙和/或心律失常的方法，包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、對(duì)映體、非對(duì)映體或其混合物。
11.一種治療糖尿病的方法，包括給予需要這樣治療的患者藥學(xué)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、對(duì)映體、非對(duì)映體或其混合物。
12.一種組合物，包括權(quán)利要求1的式I化合物和藥學(xué)可接受的載體。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中式I的化合物是以局部制劑施用的，所述局部制劑是以溶液或懸浮液給藥的且任選地包含黃原膠或潔冷膠。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中一個(gè)或多個(gè)活性組分屬于以下β-腎上腺素能阻滯劑、類(lèi)副交感神經(jīng)功能劑、擬交感神經(jīng)藥劑、碳酸酐酶抑制劑、EP4興奮劑、前列腺素或其衍生物、降血壓藥類(lèi)脂、神經(jīng)保護(hù)藥，和/或任選地加入5-HT2受體興奮劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其中β-腎上腺素能阻滯劑是噻嗎洛爾、倍他索洛爾、左倍他洛爾、卡替洛爾、或左布諾洛爾；類(lèi)副交感神經(jīng)功能劑是毛果蕓香堿；擬交感神經(jīng)藥是腎上腺素、溴莫尼定、Iopidine、可樂(lè)寧，或?qū)Π被蓸?lè)定，碳酸酐酶抑制劑是杜塞酰胺、乙酰唑胺、甲醋唑胺或布林佐胺；前列腺素是拉坦前列素、travaprost、烏諾前列酮、rescula，或S 1033，降血壓藥類(lèi)脂是lumigan，神經(jīng)保護(hù)藥是依利羅地、R-依利羅地或美滿(mǎn)町；和5-HT2受體興奮劑是富馬酸1-(2-氨基丙基)-3-甲基-1H-咪唑-6-醇酯或2-(3-氯-6-甲氧基-吲唑-1-基)-1-甲基-乙胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及有效的鉀離子通道阻斷劑或其制劑在治療患者眼睛的青光眼及其它導(dǎo)致眼內(nèi)壓升高的病癥中的用途。本發(fā)明也涉及這種化合物對(duì)于哺乳動(dòng)物特別是人類(lèi)眼睛提供神經(jīng)保護(hù)作用的用途。
文檔編號(hào)C07D235/12GK1816530SQ200480018653
公開(kāi)日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2004年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月1日
發(fā)明者M·H·陳, J·B·多赫爾蒂, L·劉, S·R·納塔拉彥, D·-M·沈, M·舒 申請(qǐng)人:麥克公司