專利名稱：噁唑烷酮抗生素及其衍生物的制作方法
本申請要求2003年7月2日提交的標(biāo)題為“OXAZOLIDINONEANTIBIOTICS AND DERIVATIVES THEREOF”的美國臨時申請60/483,905、2004年2月2日提交的標(biāo)題為“OXAZOLIDINONEANTIBIOTICS AND DERIVATIVES THEREOF”的美國臨時申請60/546,947、和2004年3月18日提交的標(biāo)題為“OXAZOLIDINONEANTIBIOTICS AND DERIVATIVES THEREOF”的美國臨時申請60/553,963的優(yōu)先權(quán)，其都被全文并入本文作為參考。
背景技術(shù)：
噁唑烷酮代表了繼喹諾酮之后開發(fā)的第一類新型抗菌藥。噁唑烷酮是具有口服或靜脈內(nèi)活性、對抗成問題的多重耐藥性革蘭氏陽性生物體、并且與其它抗生素沒有交叉耐藥性的合成抗菌化合物。參見Riedl等人，Recent Developments with OXAZOLidinone Antibiotics，Exp.Opin.Ther.Patents(1999)9(5)，F(xiàn)ord等人，OXAZOLidinonesNewAntibacterial Agents，Trends in Microbiology，196，第5卷第5期，1997年5月，和WO 96/35691。還參見WO 03/063862、WO 01/81350、WO01/94342、WO 03/072553、EP 0352781和US 5,565,571和4,053,593。
本發(fā)明涉及具有環(huán)丙基部分的新型噁唑烷酮，其有效對抗需氧和厭氧的病原體如多重耐藥性葡萄球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)和腸道球菌(enterococci)、類桿菌(Bacteroides spp.)、梭狀芽孢桿菌(Clostridia spp.)，以及耐酸生物體如結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)和其它分枝桿菌。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及下式I的化合物 其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體，或其可藥用鹽、水合物或前藥，其中R1表示i)氫；ii)NR5R6；iii)CR7R8R9、C(R)2OR14、CH2NHR14；iv)C(＝O)R13、C(＝NOH)H、C(＝NOR13)H、C(＝NOR13)R13、C(＝NOH)R13、C(＝O)N(R13)2、C(＝NOH)N(R13)2、NHC(＝X1)N(R13)2、(C＝NH)R7、N(R13)C(＝X1)N(R13)2、COOR13、SO2R14、N(R13)SO2R14、N(R13)COR14；v)(C1-6烷基)CN、CN、CH＝C(R)2、(CH2)pOH、C(＝O)CHR13、C(＝NR13)R13、NR10C(＝X1)R13；或vi)選擇性地被1-3個R7基團(tuán)取代的C5-10雜環(huán)，其可通過碳原子或雜原子連接；A表示NR、O、或S(O)p； 表示芳基或雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)基或雜環(huán)的，條件是在雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)基或雜環(huán)的情況中，環(huán)丙基不與環(huán)上的氮原子連接；Rx表示氫或C1-6烷基；R3表示
i)NR13(C＝X2)R12，ii)NR13(C＝X1)R12，iii)NR13SO2R14，iv)N(R13)雜芳基，v)NR13(CHR13)0-4芳基，vi)NR13(CHR13)0-4雜芳基，vii)S(CHR13)0-4芳基，viii)S(CHR13)0-4雜芳基，ix)O(CHR13)0-4芳基，x)O(CHR13)0-4雜芳基，xi)NOH(C＝X1)R12，xii)-OC＝N(OCO芳基)C1-6烷基，xiii)-OC＝N(OH)C1-6烷基，xiv)可通過碳原子或雜原子連接的C5-10雜芳基；所述芳基和雜芳基選擇性地被1-3個R7基團(tuán)取代；R4和R4a獨(dú)立地表示i)氫，ii)鹵素，iii)C1-6烷氧基，或iv)C1-6烷基，r和s獨(dú)立地為1-3，條件是當(dāng)(R4a)s和(R4)r連接于Ar或HAr環(huán)時，r和s的和小于或等于4；R5和R6獨(dú)立地表示i)氫，ii)選擇性地被1-3個基團(tuán)取代的C1-6烷基，所述取代基團(tuán)選自鹵素、CN、OH、C1-6烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基亞硫?；?sulfinyl)、C1-6烷基磺?；被酋；?、C1-6烷基氨基磺?；?、C1-6二烷基氨基磺酰基、4-嗎啉基磺?；?、苯基、吡啶、5-異噁唑基、乙烯氧基(ethylenyloxy)、或乙炔基，所述苯基和吡啶選擇性地被1-3個鹵素、CN、OH、CF3、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；iii)選擇性地被1-3個基團(tuán)取代的C1-6?；?，所述取代基團(tuán)選自鹵素、OH、SH、C1-6烷氧基、萘氧基、苯氧基、氨基、C1-6酰基氨基、羥基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、芳烷氧基、苯基、吡啶、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6羥基酰氧基、C1-6烷基亞磺?；⑧彵蕉柞啺坊?、馬來酰亞胺基、琥珀酰亞胺基，所述苯氧基、苯基和吡啶選擇性地被1-3個鹵代、OH、CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰基氨基、CF3或C1-6烷基取代；iv)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基、氨基、羥基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、或苯基取代的C1-6烷基磺?；凰霰交x擇性地被1-3個鹵代、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6?；被?、CF3或C1-6烷基取代；v)選擇性地被1-3個鹵素、C1-6烷氧基、OH或C1-6烷基取代的芳基磺?；?；vi)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、或苯基取代的C1-6烷氧基羰基，所述苯基選擇性地被1-3個鹵代、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6?；被?、CF3或C1-6烷基取代；vii)氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6二烷基氨基羰基，所述烷基選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基或苯基取代；viii)選擇性地被1-3個鹵素、OH、CN、氨基、C1-6?；被?、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或C1-6烷基取代的五到六元雜環(huán)，所述烷基選擇性地被1-3個鹵素、或C1-6烷氧基取代；ix)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基或CN取代的C3-6環(huán)烷基羰基；x)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、CF3、C1-6烷?；被駽1-6?；被〈谋郊柞；粁i)選擇性地被1-3個C1-6烷基取代的吡咯基羰基；xii)C1-2酰氧基乙?；?，其中?；x擇性地被氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、4-嗎啉代、4-氨基苯基、4-(二烷基氨基)苯基、4-(縮水甘油基氨基)苯基取代；或R5和R6與任何間隔原子可形成包含碳原子和1-2個獨(dú)立選自O(shè)、S、SO、SO2、N、或NR8的雜原子的3到7元雜環(huán)；R7表示i)氫、鹵素、CN、CO2R、CON(R)2、CHO、CH2NHAc、C(＝NOR)、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、烯基、羥基C1-6烷基、(CH2)1-3NHC(O)C1-6烷基、(CH2)1-3N(C1-6烷基)2；ii)(CH2)n氨基、(CH2)nC1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、羥基氨基或C1-2烷氧基氨基，它們都選擇性地在氮上被C1-6酰基、C1-6烷基磺?；駽1-6烷氧基羰基取代，所述?；屯榛酋；x擇性地被1-2個鹵素或OH取代；R8和R9獨(dú)立地表示i)H、CN，ii)選擇性地被1-3個鹵素、CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、或氨基取代的C1-6烷基，iii)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基取代的苯基；或R7和R8一起可形成選擇性地被1-2個選自O(shè)、S、SO、SO2、NH、和NR8的雜原子中斷的3-7元碳環(huán)；X1表示O、S或NR13、NCN、NCO2R16、或NSO2R14；X2表示O、S、NH或NSO2R14；R10表示氫、C1-6烷基或CO2R15；R12表示氫、C1-6烷基、NH2、OR、CHF2、CHCl2、CR2Cl、(CH2)nSR、(CH2)nCN、(CH2)nSO2R、(CH2)nS(O)R、C1-6烷基氨基、C5-10雜芳基或C1-6二烷基氨基，其中所述烷基可選擇性地被1-3個鹵代、CN、OH或C1-6烷氧基取代，所述雜芳基選擇性地被1-3個R7基取代；每個R13獨(dú)立地表示氫、C1-6烷基、C6-10芳基、NR5R6、SR8、S(O)R8、S(O)2R8、CN、OH、C1-6烷基S(O)R、C1-6烷氧基羰基、羥基羰基、-OCO芳基、C1-6酰基、選擇性地被1-4個選自O(shè)、S、SO、SO2、NH和NR8的雜原子中斷的C3-7元碳環(huán)，其中所述C1-6烷基、芳基或C1-6?；瑟?dú)立地被0-3個鹵素、羥基、N(R)2、CO2R、C6-10芳基、C5-10雜芳基、或C1-6烷氧基取代；當(dāng)兩個R13基團(tuán)與相同的原子或兩個相鄰原子連接時，它們可一起形成選擇性地被1-2個選自O(shè)、S、SO、SO2、NH、和NR8的雜原子中斷的3-7元碳環(huán)；R表示氫、(CH2)pCN、C1-6烷基、CO2C1-6烷基、COCH2OH、COCH2OCOC1-6烷基、SO2C1-6烷基；R14表示氨基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、五到六元雜環(huán)或苯基，所述苯基和雜環(huán)選擇性地被1-3個鹵代、C1-6烷氧基、C1-6酰基氨基、或C1-6烷基、羥基和/或氨基取代，所述氨基和羥基選擇性地用氨基保護(hù)基或羥基保護(hù)基保護(hù)；R15為C1-6烷基或芐基，所述芐基選擇性地被1-3個鹵代、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6酰基氨基、或C1-6烷基取代；R16為氫、C5-10雜芳基、C6-10芳基，所述雜芳基和芳基選擇性地被1-3個R7取代；p表示0-2；和m、n、和q表示0-1。
本發(fā)明的另一個方面涉及新型抗生素組合物在治療細(xì)菌感染中的應(yīng)用。
發(fā)明詳述除非另外說明，在本文中使用以下定義的術(shù)語詳細(xì)地描述本發(fā)明。
本發(fā)明的化合物可能具有不對稱中心、手性軸和手性面，和作為消旋物、消旋混合物、和作為單獨(dú)的非對映異構(gòu)體存在，所有可能的異構(gòu)體，包括光學(xué)異構(gòu)體，都被包括在本發(fā)明中。(參見E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，(John Wiley and Sons，New York 1994，特別是在1119-1190頁)。
當(dāng)任何變量(如芳基、雜環(huán)、R5、R6等)出現(xiàn)不止一次時，其在每種情況中的定義都獨(dú)立于其它每種情況。還允許取代基/或變量的組合，只要取代基/或變量的組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。
除非另外限定，術(shù)語“烷基”是指包含1到15個碳原子的單價烷(烴)衍生的基團(tuán)。其可為直鏈和支鏈的。優(yōu)選的烷基包括具有1到6個碳原子的低級烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。當(dāng)被取代時，烷基可被最多3個選自本文中定義的取代基在任何可利用的連接點(diǎn)取代。當(dāng)描述烷基被烷基取代時，其可與“支鏈烷基”互換地使用。
環(huán)烷基為包含3到15個碳原子、在碳原子之間沒有交替或共振雙鍵的烷基。其可包含1到4個稠和的環(huán)。優(yōu)選的環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。當(dāng)被取代時，環(huán)烷基可被最多3個本文中通過烷基的定義所定義的取代基取代。
烷?；侵秆苌跃哂?到4個碳原子的脂族羧酸的基團(tuán)。其例子為乙?；?、丙酰基、丁?；取?br>
術(shù)語“烷氧基”是指具有指定長度、為直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)并且如果長度上具有兩個或更多個碳原子則它們可包括雙鍵或三鍵的那些基團(tuán)。這種烷氧基的例子為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基、烯丙氧基、丙炔氧基等。
是指如以下即將描述的芳基或雜芳基、雜環(huán)、Het、雜環(huán)基或雜環(huán)的。
芳基是指在各個環(huán)中有最多7個原子的任何穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個環(huán)為芳香性的。這種芳基的例子包括苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫茚基、二氫茚酮基、聯(lián)苯基、1，2，3，4-四氫萘基、四氫萘酮基、芴酮基、菲基、蒽基、苊基等、和取代的苯基等。如定義的，芳基可同樣被取代。優(yōu)選的取代的芳基包括苯基和萘基。
除非另外指出，如本文中使用的術(shù)語雜環(huán)、雜芳基、Het、雜環(huán)基或雜環(huán)的表示穩(wěn)定的5到7元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)、或穩(wěn)定的8到11元雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其任何環(huán)可為飽和的或不飽和的，并且由碳原子和一到四個選自N、O和S的雜原子構(gòu)成，并且其中氮和硫雜原子可選擇性地被氧化，氮雜原子可選擇性地被季銨化(在這種情況中，通過平衡離子使其適當(dāng)?shù)仄胶?，并且包括其中任何上述定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠和的任何雙環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)可以在產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子上連接。術(shù)語雜環(huán)或雜環(huán)的包括雜芳基部分。因此，“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”包括上述的雜芳基，及其二氫化和四氫化類似物。雜環(huán)、雜芳基、Het、或雜環(huán)的可被1到3個R7取代。這種雜環(huán)的單元(heterocyclicelements)的例子包括但不限于以下哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)庚烷基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基(吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、嘧啶酮基、吡啶酮基、、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、咪唑并吡啶基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、萘吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫三唑基、二氫噻吩基、二氫噁唑基、二氫苯并噻吩基、二氫呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、1，2-二氮雜萘基、苯并吡唑基、苯并二氧雜環(huán)戊基和噁二唑基。雜芳基另外的例子由下式a、b、c和d說明
其中R16和R17獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、C2-4烷?；1-6烷氧基；R18表示氫、C1-6烷基、C2-4烷?；?、C1-6烷氧羰基和氨基甲酰基。
術(shù)語“烯基”是指包含2到10個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基。優(yōu)選的烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基和環(huán)己烯基。
術(shù)語“四價的氮”和“帶正電”是指四價的帶正電荷的氮原子(根據(jù)需要由本領(lǐng)域中已知的平衡離子平衡)，其包括例如四烷基銨(如四甲銨)、雜芳基鎓鹽(如N-甲基吡啶鎓鹽)、在生理學(xué)pH下被質(zhì)子化的堿性氮等中的帶正電荷的氮。因此，陽離子型基團(tuán)包括帶正電荷的含氮基團(tuán)，以及在生理學(xué)pH下被質(zhì)子化的堿性氮。
術(shù)語“雜原子”是指獨(dú)立地選擇的O、S或N。
術(shù)語“前藥”是指作為在給藥和吸收后通過某些代謝過程在體內(nèi)釋放藥物的藥物前體的化合物。示例性的前藥包括本發(fā)明的氨基化合物的酰胺如鏈烷酸(C1-6)的酰胺、芳基酸(如苯甲酸)和烷(C1-6)二羧酸的酰胺。
鹵素和“鹵代”是指溴、氯、氟和碘。
除非另外說明，當(dāng)基團(tuán)表述為“被取代”時，其是指該基團(tuán)在其上含1到3個取代基。
當(dāng)官能團(tuán)表述為“被保護(hù)”時，其是指該官能團(tuán)處于被改變的形式，以避免在被保護(hù)位置發(fā)生不希望的副反應(yīng)。用于本發(fā)明化合物的適合的保護(hù)基基于本領(lǐng)域的技術(shù)水平可從本申請中意識到，并且可參考標(biāo)準(zhǔn)教科書如Greene，T.W.等人，Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley，New York(1991)。適合的保護(hù)基的例子包含在整個說明書中。
適合的羥基和氨基保護(hù)基的例子為三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、鄰硝基芐氧羰基、對硝基芐氧羰基、叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、烯丙基氧羰基等。適合的羧基保護(hù)基的例子為二苯甲基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、2-萘甲基、烯丙基、2-氯烯丙基、芐基、2，2，2-三氯乙基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、苯甲酰甲基、對甲氧基芐基、丙酮基、對甲氧基苯基、4-吡啶基甲基、叔丁基等。
本發(fā)明的含環(huán)丙基的噁唑烷酮化合物可直接使用或以其可藥用鹽和酯的形式使用，用于治療動物和人主體的細(xì)菌感染。術(shù)語“可藥用的酯、鹽或水合物”是指對藥物化學(xué)家來說顯而易見的本發(fā)明化合物的那些鹽、酯和水合物，即基本上無毒并且可能有利地影響所述化合物的藥代動力學(xué)性質(zhì)如適口性、吸收、分布、代謝和排泄的那些。選擇時同樣重要的、本質(zhì)上更實際的其它因素為原料成本、容易結(jié)晶、收率、穩(wěn)定性、溶解度、吸濕性和得到的散裝藥物的流動性。順便提及，可從活性成分與可藥用載體組合而制備藥學(xué)組合物。因此，本發(fā)明還涉及使用新型的含環(huán)丙基的噁唑烷酮化合物作為活性成分治療細(xì)菌感染的藥學(xué)組合物和方法。
上述可藥用鹽還包括酸加成鹽。因此，當(dāng)式I所示化合物為堿時，可從可藥用的無毒酸制備鹽，包括無機(jī)酸或有機(jī)酸。這種酸的鹽包括乙酸鹽、己二酸酯、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基磺酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸草酸鹽(nitric oxalate)、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、磷酸鹽、泛酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoic)、硫酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽酯、和十一烷酸鹽。
當(dāng)本發(fā)明的化合物為酸時，適合的“可藥用鹽”是指從可藥用的無毒堿制備的鹽，包括無機(jī)堿和有機(jī)堿。衍生自無機(jī)堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、三價鐵、二價鐵、鋰、鎂、三價錳、二價錳、鉀、鋅、鈉等的鹽。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。衍生自可藥用的無毒無機(jī)堿的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺的鹽、取代的胺包括天然存在的取代的胺的鹽、環(huán)胺和堿性陽離子交換樹脂的鹽，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基亞乙基二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
可藥用酯為例如對于藥物化學(xué)家來說顯而易見的那些，包括在生理條件下水解的那些，如“生物不穩(wěn)定的酯”、新戊酰氧基甲酯、乙酰氧基甲酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、2，3-二氫茚基酯和甲氧基甲基酯等。
生物不穩(wěn)定的酯為可生物學(xué)水解的，并且由于通過胃或腸粘膜良好的吸收、耐胃酸降解性和其它因素而可適合于口服給藥。生物不穩(wěn)定的酯的例子包括化合物。
在R1表示H、NR5R6、CN、OH、C(R)2OR14、NHC(＝X1)N(R13)2、C(＝NOH)N(R13)2、NR10C(＝X1)R13或CR7R8R9，并且所有的其它變量如本文中所述時實現(xiàn)了本發(fā)明的一個實施方案。
當(dāng) 為苯基、吡啶、嘧啶、或哌啶，并且所有的其它變量如本文中所述時實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個實施方案。
當(dāng)一個R1為NR10C(＝X1)R13，并且所有的其它變量如本文中所述時實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個實施方案。
當(dāng)一個R1為CN，并且所有的其它變量如本文中所述時實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個實施方案。
當(dāng)一個R1為NR5R6，并且所有的其它變量如本文中所述時實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個實施方案。
當(dāng)R3為NR(C＝X1)R12、C5-10雜芳基、NH(CH2)0-4芳基、NH(CH2)0-4雜芳基，并且所有的其它變量如本文中所述時時實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個實施方案，所述芳基和雜芳基選擇性地被1-3個Ra取代。
當(dāng)R3為由 表示的C5-10雜芳基，其表示包含1到4個氮原子和至少一個雙鍵、并且通過任一個氮上的鍵連接的選擇性取代的芳香雜環(huán)基團(tuán)時，實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個實施方案。示例性的基團(tuán)為1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、1，2，5-三唑、四唑、吡唑、和咪唑，其任一個可包含1-3個選自R7的取代基。
當(dāng)R5和R6獨(dú)立地為i)H；ii)選擇性地被1-3個鹵素、CN、OH、C1-6烷氧基、氨基、羥氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基亞硫?；?、C1-6烷基磺?；?、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺?；1-6二烷基氨基磺?；?、4-嗎啉基磺酰基、苯基、吡啶、5-異噁唑基、乙烯氧基、或乙炔基取代的C1-6烷基，所述苯基和吡啶選擇性地被1-3個鹵素、CN、OH、CF3、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；iii)選擇性地被1-3個鹵素、OH、SH、C1-6烷氧基、萘氧基、苯氧基、氨基、C1-6?；被?、羥基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、苯基、吡啶、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6羥基酰氧基、C1-6烷基亞磺酰基、鄰苯二甲酰亞胺基、馬來酰亞胺基、琥珀酰亞胺基取代的C1-6?；霰窖趸?、苯基和吡啶選擇性地被1-3個鹵代、OH、CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6?；被?、CF3或C1-6烷基取代；或iv)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、CF3、C1-6烷酰基、氨基或C1-6酰基氨基取代的苯甲?；⑶宜械钠渌兞咳绫疚闹兴鰰r實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個實施方案。
當(dāng)X1表示O，并且所有的其它變量如本文中所述時實現(xiàn)了本發(fā)明的另一個實施方案。
當(dāng)結(jié)構(gòu)式為下式II時，實現(xiàn)了本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案， 式II其中R1、R4、R4a、Y和R3如本文中所述。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物為
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-乙酰氧基乙?；?6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-羥基乙酰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-甲磺?；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3，6-二氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氰基甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[N-(叔丁氧羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(5-氰基吡啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(吡啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-乙?；?6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(4-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基-1-亞胺基乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-甲氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基-S-甲基硫代亞胺基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基脒基(carboxamidyl))-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-(N，N′-叔丁氧羰基脒基)-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-脒基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙?；?6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)3)-[3-氨基乙?；?6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-甲磺?；阴；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(二芐基磷?；趸?乙?；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(磷?；趸?乙酰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體，或可藥用鹽、水合物或前藥。
用于本發(fā)明制劑給藥的適當(dāng)?shù)闹黧w包括哺乳動物、靈長類動物、人和其它動物。當(dāng)對感染上易感細(xì)菌生物體的哺乳動物給藥組合物時通過體外抗菌活性預(yù)測其體內(nèi)活性。
使用標(biāo)準(zhǔn)的易感性試驗，測定本發(fā)明的組合物對MRSA和腸球菌感染有活性。
通過將本發(fā)明的化合物與可藥用載體組合將化合物配制為藥學(xué)組合物。這種載體的例子如下所述。
化合物可為粉末或結(jié)晶形式、在液體溶液中、或在懸浮液中。它們可通過多種方式給藥，主要感興趣的給藥方式包括局部給藥、口服給藥、和通過注射(靜脈內(nèi)注射或肌內(nèi)注射)的非腸道給藥。
用于注射(優(yōu)選的給藥途徑)的組合物可制備為安瓿中的單位劑型、或在多劑量容器中?？勺⑸浣M合物可為例如懸浮液、溶液、或在油性或水性介質(zhì)中的乳劑形式，并且可能包含多種配制試劑。選擇性地，活性成分可為粉末(凍干的或非凍干的)形式，用于在與適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)如無菌水給藥時進(jìn)行重建。在注射用組合物中，載體典型地包括無菌水、鹽水或另一種注射用液體如用于肌肉注射的花生油。另外，可包括多種緩沖劑、防腐劑等。
局部給藥可配制在載體如疏水性或親水性基質(zhì)中以形成膏劑、霜劑、洗液；在水性、油性或醇性液體中以形成涂劑；或在干稀釋劑中以形成粉末。
口服組合物可為例如片劑、膠囊、口服懸浮液和口服溶液?？诜M合物可使用載體如常規(guī)的配制試劑，并且可能包括緩釋性質(zhì)以及快速給藥形式。
給藥劑量在很大程度上取決于要治療主體的狀況和大小、給藥途徑和頻率、病原體對所選的特定化合物的敏感性、感染的毒力、和其它因素。然而，這些事情留給醫(yī)生根據(jù)抗菌領(lǐng)域中眾所周知的治療原則進(jìn)行常規(guī)判斷。除了感染的性質(zhì)和要治療個體特有的特性之外，影響精確給藥方案的另一個因素是化合物的分子量。
用于對人給藥的本發(fā)明的新型抗生素組合物的每單位劑量，無論液體或固體，包括約0.01％到高達(dá)99％的本文所述的含環(huán)丙基的噁唑烷酮化合物，其優(yōu)選的范圍為約10-60％；和約1％到約99.99％的一種或多種其它抗生素，如在本文所述的那些，優(yōu)選約40％到約90％。組合物通常包含約125mg到約3.0g的本文所述的含環(huán)丙基的噁唑烷酮化合物；然而，通常優(yōu)選使用約250mg到1000mg的劑量；和約200mg到約5g的另一種本文所述的抗生素，優(yōu)選約250mg到約1000mg。在非腸道給藥中，單位劑型可典型地包括在無菌水溶液中的純化合物或設(shè)計用于溶液的可溶性粉劑形式，其可以調(diào)節(jié)為中性的pH和等滲的。
本文中所述的本發(fā)明還包括治療需要這種治療的哺乳動物的細(xì)菌感染的方法，其包括對所述哺乳動物給藥有效治療所述感染的量的要求保護(hù)的組合物。
已知噁唑烷酮時常引起副作用如鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血、外周感覺神經(jīng)病、視神經(jīng)病、癲癇發(fā)作、血小板減少、唇損害、脂溢性皮炎、亞增生性貧血(hypo-regenerative anemia)、巨幼紅細(xì)胞性貧血或正常紅細(xì)胞性貧血。本發(fā)明的化合物可與有效量的一種或多種維生素組合，以預(yù)防或減少患者中與噁唑烷酮有關(guān)的副作用的發(fā)生?？山M合使用的維生素為維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸。維生素可作為單獨(dú)組合物與噁唑烷酮給藥，或維生素和噁唑烷酮可存在于同一組合物中。
因此，本發(fā)明的另一個方面為通過對有需要的患者給藥有效量的式I的噁唑烷酮和有效量的一種或多種維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸以治療或防止與噁唑烷酮相關(guān)的副作用的方法。
本發(fā)明的另一個方面涉及對有需要的患者給藥有效量的維生素B2以治療或預(yù)防與噁唑烷酮相關(guān)的正常紅細(xì)胞性貧血或外周感覺神經(jīng)病的方法。
本發(fā)明的另一個方面涉及對有需要的患者給藥有效量的維生素B6以治療或預(yù)防與噁唑烷酮相關(guān)的鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血、外周感覺神經(jīng)病、視神經(jīng)病、癲癇發(fā)作、血小板減少、唇損害、和脂溢性皮炎的方法。
本發(fā)明的另一個方面涉及對有需要的患者給藥有效量的維生素B12和葉酸以治療或預(yù)防與噁唑烷酮相關(guān)的亞增生性貧血、巨幼紅細(xì)胞性貧血的方法。
本發(fā)明的另一個方面涉及通過對有需要的患者給藥有效量的式I的化合物和有效量的選自維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸的組中的一種或多種以治療或預(yù)防細(xì)菌感染的方法。
要求保護(hù)的組合物的優(yōu)選給藥方法包括配制為使得單位劑型包括治療有效量的每種活性成分或其一定約數(shù)的口服給藥和非腸道給藥如靜脈內(nèi)(i.v.)輸注、靜脈內(nèi)(i.v.)小丸劑(bolus)和肌內(nèi)(i.m.)注射。
對于成人，優(yōu)選每天給藥一到四次的約5-50mg/kg體重，優(yōu)選每人約250mg到約1000mg的含環(huán)丙基的噁唑烷酮抗菌化合物和每人約250mg到約1000的另一種抗生素。更具體地，對于中度感染，推薦每天兩次或三次的約250mg含環(huán)丙基的噁唑烷酮抗菌化合物和每天兩次或三次的約250mg的另一種抗生素。對于高度敏感的革蘭氏陽性生物體的中度感染，推薦每天三次或四次每劑量為約500mg的含環(huán)丙基的噁唑烷酮和另一種抗生素。對于對抗生素的敏感性達(dá)到上限的生物體的嚴(yán)重的、危急生命的感染，可推薦各劑量為約500-2000mg的含環(huán)丙基的噁唑烷酮和另一種抗生素，每天給藥三次到四次。
對于兒童，優(yōu)選約5-25mg/kg體重的劑量，每天給藥2、3或4次，典型地推薦10mg/kg的劑量。
參考以下非限制性實施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。
實施例1 N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺步驟1.
5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮在-78℃下向1-芐氧羰基氨基-4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯(1.26g)的無水四氫呋喃(25mL)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，2.51mL)，在相同的溫度下攪拌混合物30分鐘。在-78℃下將(R)-縮水甘油基丁酸酯(0.58mL)加入到混合物中并在室溫下攪拌混合物2小時。在通過加入甲醇(2.5mL)猝滅反應(yīng)之后，在室溫下攪拌混合物30分鐘。在用氯化銨水溶液稀釋混合物之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，乙酸乙酯)得到5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(995mg)。
MS(EI+)m/z298(M+)HRMS(EI+)C17H18N2O3(M+)計算值298.1317；實測值298.1310。
步驟2.
5(R)-疊氮基甲基-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]噁唑烷-2-酮在0℃下向5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(298mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.28mL)和甲磺酰氯(0.12mL)，在相同的溫度下攪拌混合物15分鐘。在用1N鹽酸稀釋之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。將殘余物和疊氮化鈉(199mg)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的懸浮液在70℃攪拌4小時并真空濃縮。在用水稀釋殘余物之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用水和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，乙酸乙酯)得到5(R)-疊氮基甲基-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]噁唑烷-2-酮(304mg)。
MS(EI+)m/z323(MF)HRMS(EI+)C17H17N5O2(M+)計算值323.1382；實測值323.1363。
步驟3.
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺在室溫下將5(R)-疊氮基甲基-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]噁唑烷-2-酮(300mg)和林德拉催化劑(Lindlar catalyst)(5％鈀-CaCO3，用鉛使其部分中毒，150mg)在四氫呋喃(2mL)和甲醇(10mL)中的懸浮液在1atm下氫化70分鐘。在過濾催化劑之后，真空濃縮濾液，得到5(R)-氨基甲基-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]噁唑烷-2-酮(276mg)。該化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可使用。在0℃下向粗的5(R)-氨基甲基-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]噁唑烷-2-酮(276mg)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入三乙胺(194μL)和乙酸酐(108μL)，在室溫下攪拌混合物30分鐘。在通過加入1N鹽酸猝滅反應(yīng)之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，乙酸乙酯∶甲醇＝15∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(276mg)。
MS(EI+)m/z339(M+)HRMS(EI+)C19H21N3O3(M+)計算值339.1583；實測值339.1606。
實施例2 1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑?qū)?(R)-疊氮基甲基-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]噁唑烷-2-酮(417mg)和2，5-降冰片二烯(0.70mL)在二氧雜環(huán)己烷(13mL)中的混合物加熱回流4小時，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)得到1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(345mg)。
MS(EI+)m/z349(M+)HRMS(EI+)C19H19FN5O2(M+)計算值349.1539；實測值349.1526。
實施例3 N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺步驟1.
5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮以與實施例1同樣的方法從4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]-1-芐氧羰基氨基苯(123mg)制備標(biāo)題化合物5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(102mg)。
MS(EI+)m/z399(M+)HRMS(EI+)C21H25N3O5(M+)計算值399.1794；實測值399.1801。
步驟2.
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例1同樣的方法從5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(98.4mg)制備標(biāo)題化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(89.9mg)。
MS(EI+)m/z440(M+)HRMS(EI+)C23H28N4O5(M+)計算值440.2060；實測值440.2076。
實施例4 N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽在0℃下向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(378mg)的四氫呋喃(5mL)溶液中加入氯化氫的乙醇溶液(10M，15mL)，混合物在室溫下攪拌3小時并真空濃縮。用乙醇處理殘余物得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽(275mg)。
MS(EI+)m/z340(M+)(為游離堿)HRMS(EI+)C18H20N4O3(M+)計算值340.1535；實測值340.1553。
實施例5
1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基1]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑以與實施例2同樣的方法從5(R)-疊氮基甲基-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]噁唑烷-2-酮(425mg)制備標(biāo)題化合物1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(358mg)。
MS(FAB+)m/z451(MH+)HRMS(FAB+)C23H27FN6O4(MH+)計算值451.2094；實測值451.2098。
實施例6 1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑鹽酸鹽以與實施例4同樣的方法從1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑(358mg)制備1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑鹽酸鹽(267mg)。
MS(EI+)m/z350(M+)(為游離堿)HRMS(EI+)C18H18N6O2(M+)計算值350.1491；實測值350.1464。
實施例7 N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-乙酰氧基乙酰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺在0℃下向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽(415mg)在二氯甲烷(11mL)中的懸浮液中加入三乙胺(0.46mL)和乙酰氧基乙酰氯(0.15mL)，混合物在相同的溫度下攪拌45分鐘。在用水稀釋殘余物之后，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，二溴甲烷∶甲醇＝10∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-乙酰氧基乙?；?6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(378mg)。
MS(FAB+)m/z441(MH+)HRMS(FAB+)C22H25N4O6(MH+)計算值441.1774；實測值441.1764。
實施例8
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-羥基乙?；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺在室溫下向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-乙酰氧基乙?；?6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(225mg)在甲醇(5mL)和四氫呋喃(1mL)中的懸浮液中加入碳酸鉀(141mg)，混合物在相同的溫度下攪拌90分鐘并真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-羥基乙酰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(138mg)。
MS(FAB+)m/z399(MH+)HRMS(FAB+)C20H23N4O5(MH+)計算值399.1668；實測值399.1681。
實施例9 N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-甲磺酰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例7同樣的方法從N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽(226mg)和甲磺酰氯(70μL)制備標(biāo)題化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-甲磺?；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(219mg)。
MS(FAB+)m/z419(MH+)HRMS(FAB+)C19H23N4O5S(MH+)計算值419.1389；實測值419.1386。
實施例10 N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺在室溫下向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽(188mg)在四氫呋喃(5mL)中的懸浮液中加入乙酸(57μL)、35％甲醛(396μl)，和三乙酰氧基硼氫化鈉(223mg)，混合物在相同的溫度下攪拌2小時。在通過加入碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)之后，混合物用二氯甲烷-甲醇(5∶1)萃取。有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(104mg)。
MS(FAB+)m/z355(MH+)HRMS(FAB+)C19H23N4O3(MH+)計算值355.1770；實測值355.1775。
實施例11
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3，6-二氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺在室溫下攪拌N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽(245mg)和乙酸鈉(373mg)在甲醇(22mL)中的混合物20分鐘。在0℃下向得到的懸浮液中加入溴化氰的二氯甲烷溶液(5M，0.26mL)，混合物在相同的溫度下攪拌40分鐘并真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3，6-二氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(207mg)。
MS(FAB+)m/z366(MH+)HRMS(FAB+)C19H20N5O3(MH+)計算值366.1566；實測值366.1575。
實施例12 N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氰基甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺在室溫下攪拌N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽(245mg)、碳酸氫鈉(273mg)在N，N-二甲基甲酰胺(6.5mL)中的懸浮液10分鐘。在室溫下向得到的懸浮液中加入溴乙腈(70μL)，混合物在相同的溫度下攪拌6小時并真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氰基甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(219mg)。
MS(FAB+)m/z380(MH+)HRMS(FAB+)C20H22N5O3(MH+)計算值380.1723；實測值380.1728。
實施例13 5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮。
向5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(10.0mg)、3-羥基異噁唑(4.3mg)和三苯膦(13.5mg)在四氫呋喃(0.25mL)中的懸浮液中加入二異丙基偶氮二羧酸酯(9.8μL)，混合物在室溫下攪拌3小時并真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)得到5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮(11.7mg)。
MS(FAB+)m/z467(MH+)HRMS(FAB+)C24H27N4O6(MH+)計算值467.1931；實測值467.1903。
實施例14 5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[(異噁唑基-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮鹽酸鹽以與實施例4同樣的方法從5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[(異噁唑基-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮(248mg)制備標(biāo)題化合物5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[(異噁唑基-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(199mg)。
MS(EI+)m/z366(M+)(為游離堿)HRMS(EI+)C19H18N4O4(M+)計算值366.1328；實測值366.1330。
實施例15 5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[N-(叔丁氧羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮。
向5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-羥基甲基噁唑烷-2-酮(10.0mg)、3-N-(叔丁氧基羰基)氨基異噁唑(9.2mg)、和四甲基偶氮二甲酰胺(8.6mg)在苯(0.25mL)中的懸浮液中加入三丁基膦(12.5μL)，混合物在室溫下攪拌90分鐘。在用乙酸乙酯稀釋混合物之后，濾出不溶性物質(zhì)并將濾液真空濃縮?；旌衔锏募斌E層析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝3∶5)得到5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮(14.1mg)。
MS(FAB+)m/z566(MH+)HRMS(FAB+)C29H36N5O7(MH+)計算值566.2615；實測值566.2609。
實施例16 5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮鹽酸鹽以與實施例4同樣的方法從(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[N-(叔丁氧羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮(292mg)制備標(biāo)題化合物5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮鹽酸鹽(207mg)。
MS(EI+)m/z365(M+)(為游離堿)HRMS(EI+)C19H19N5O3(M+)計算值365.1488；實測值365.1478。
實施例17
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(5-氰基吡啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽(226mg)在二甲基亞砜(6mL)中的懸浮液中加入二異丙基乙基胺(1.05mL)，混合物在室溫下攪拌5分鐘。向得到的混合物中加入2-氯-5-氰基吡啶(166mg)，混合物在40℃下攪拌過夜并在60℃攪拌10小時。在用乙酸乙酯和水稀釋混合物之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(5-氰基吡啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(218mg)。
MS(FAB+)m/z443(MH+)HRMS(FAB+)C24H23N6O3(MH+)計算值443.1832；實測值443.1841。
實施例18
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(吡啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽(264mg)在2-吡啶基三氟甲磺酸酯(5.49mL)中的懸浮液中加入二異丙基乙基胺(1.22mL)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?分鐘并在90℃攪拌30.5小時?；旌衔锏募斌E層析(二氧化硅，乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(吡啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(215mg)。
MS(FAB+)m/z418(MH+)HRMS(FAB+)C23H24N5O3(MH+)計算值418.1879；實測值418.1885。
實施例19 N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-乙?；?6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽(245mg)在四氫呋喃(6.5mL)的懸浮液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(6.5mL)，混合物在0℃下攪拌5分鐘。向得到的混合物中加入乙酸酐(70μL)，并將混合物在0℃下攪拌20分鐘。在用二氯甲烷-甲醇(10∶1)萃取混合物的水層之后，將合并的有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。用乙酸乙酯處理殘余物得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-乙?；?6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(215mg).
MS(FAB+)m/z383(MH+)HRMS(FAB+)C20H23N4O4(MH+)計算值383.1719；實測值383.1732.
實施例20 N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例17同樣的方法從N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽(283mg)和2-氯嘧啶(181mg)制備標(biāo)題化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(198mg)。
MS(FAB+)m/z419(MH+)HRMS(FAB+)C22H23N6O3(MH+)計算值419.1832；實測值419.1832。
實施例21 N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(4-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽(188mg)在二氯甲烷(33mL)中的懸浮液中加入三乙胺(209μL)，混合物在室溫下攪拌5分鐘。在室溫下向得到的混合物中加入吡啶-4-羧酰胺(98μL)、乙酸(115μL)、和三乙酰氧基硼氫化鈉(223mg)，混合物在室溫下攪拌7小時。在通過加入1N氫氧化鈉溶液猝滅反應(yīng)之后，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(4-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(181mg)。
MS(FAB+)m/z432(MH+)HRMS(FAB+)C24H26N5O3(MH+)計算值432.2036；實測值432.2041。
實施例22
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基-1-亞胺基乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽(207mg)在甲醇(5.5mL)中的懸浮液中加入二異丙基乙基胺(192μL)，混合物在室溫下攪拌20分鐘。向得到的混合物中加入N-氰基乙酰亞胺酸甲酯(108mg)，混合物在室溫下攪拌2天。通過過濾收集產(chǎn)生的沉淀物得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基-1-亞胺基乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(186mg)。
MS(FAB+)m/z407(MH+)HRMS(FAB+)C21H23N6O3(MH+)計算值407.1832；實測值407.1869。
實施例23 N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-甲氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽(188mg)在乙腈(5mL)中的懸浮液中加入二異丙基乙基胺(261μL)，混合物在室溫下攪拌10分鐘。在0℃下向得到的混合物中加入氯甲酸甲酯(61μL)，混合物在室溫下攪拌25分鐘并真空濃縮。用1N鹽酸稀釋殘余物之后，混合物用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。用乙酸乙酯處理殘余物得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-甲氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(161mg)。
MS(FAB+)m/z399(MH+)HRMS(FAB+)C20H23N4O5(MH+)計算值399.1668；實測值399.1671。
實施例24 N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基-S-甲基硫代亞胺基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例11同樣的方法從N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽(9.4mg)和N-氰基二硫代亞胺基甲酸二甲酯(4.9mg)制備標(biāo)題化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基-S-甲基硫代亞胺基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(8.3mg)。
MS(FAB+)m/z439(MH+)HRMS(FAB+)C21H23N6O3S(MH+)計算值439.1552；實測值439.1553。
實施例25 N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基脒基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺在0℃下向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基-S-甲基硫代亞胺基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(260mg)的二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入氨氣的甲醇溶液(4.1M，8mL)，使混合物在室溫下靜置3天并真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝20∶3)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基脒基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(111mg)。
MS(FAB+)m/z408(MH+)HRMS(FAB+)C20H22N7O3(MH+)計算值408.1784；實測值408.1792。
實施例26 N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-(N，N′-叔丁氧基羰基脒基)-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例23同樣的方法從N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽(19mg)和N，N′-二(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲酰脒(23mg)制備標(biāo)題化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-(N，N′-叔丁氧基羰基脒基)-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(35mg)。
MS(FAB+)m/z583(MH+)HRMS(FAB+)C29H39N6O7(MH+)計算值583.2880；實測值583.2880。
實施例27 N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-脒基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽在0℃下向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-(N，N′-叔丁氧基羰基脒基)-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(221mg)的四氫呋喃(1.9mL)懸浮液中加入氯化氫的二氧雜環(huán)己烷溶液(4.8M，5.7mL)，混合物在室溫下攪拌3.7小時，并真空濃縮。在用水稀釋殘余物之后，混合物用乙酸乙酯洗滌。將得到的水層凍干得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-脒基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽(157mg)。
MS(FAB+)m/z383(MH+)(為游離堿)HRMS(FAB+)C19H23N6O3(MH+)計算值383.1832；實測值383.1879。
實施例28 N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙?；?6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺在室溫下向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽(19mg)、N-叔丁氧基羰基甘氨酸(9.6mg)、和1-羥基苯并三唑(8.4mg)的二甲基甲酰胺(2mL)懸浮液中加入三乙胺(17μL)，混合物在室溫下攪拌5分鐘。在0℃下向得到的混合物中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(11mg)，混合物在室溫下攪拌5.5小時，并真空濃縮。在用1N鹽酸稀釋殘余物之后，用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有機(jī)萃取液用碳酸氫鈉水溶液洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙?；?6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(23mg)。
MS(FAB+)m/z498(MH+)HRMS(FAB+)C25H32N5O6(MH+)計算值498.2353；實測值498.2339。
實施例29
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-氨基乙?；?6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽以與實施例27同樣的方法從N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-(N-叔丁氧羰基氨基)乙?；?6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(299mg)制備標(biāo)題化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-氨基乙?；?6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽(225mg)。
MS(FAB+)m/z398(MH+)(為游離堿).
HRMS(FAB+)C20H24N5O4(MH+)計算值398.1828；實測值398.1826。
實施例30 N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-甲磺?；阴；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺以與實施例28同樣的方法從N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺鹽酸鹽(188mg)和甲磺?；宜?78mg)制備標(biāo)題化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-甲磺?；阴；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(193mg)。
MS(FAB+)m/z461(MH+)HRMS(FAB+)C21H25N4O6S(MH+)計算值461.1495；實測值461.1513。
實施例31 N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(二芐基磷酰基氧基)乙?；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺向N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-羥基乙?；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(10mg)、三苯膦(14mg)、和磷酸二芐基酯(14mg)在四氫呋喃(1mL)中的懸浮液中加入二異丙基偶氮二羧酸酯的甲苯溶液(40重量％，27μL)，混合物在室溫下攪拌過夜，并在60℃下攪拌11小時。將混合物真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝20∶3)得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(二芐基磷?；趸?乙酰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(9.5mg)。
MS(FAB+)m/z659(MH+)HRMS(FAB+)C34H36N4O8P(MH+)計算值659.2271；實測值659.2256。
實施例32
N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(磷?；趸?乙?；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺在室溫下將N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(二芐基磷酰基氧基)乙?；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(163mg)和鈀-炭(7.5％，24mg)的甲醇(6mL)懸浮液在氫氣氛下攪拌4小時。在濾出不溶性物質(zhì)之后，將濾液真空濃縮。用乙酸乙酯洗殘余物在水(1.5mL)中的溶液，并將得到的水溶液凍干得到N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(磷酰基氧基)乙?；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺(111mg)。
MS(FAB+)m/z479(MH+)HRMS(FAB+)C20H24N4O8P(MH+)計算值479.1332；實測值479.1344。
參考例14-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]-1-芐氧羰基氨基苯步驟1.
(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)苯在-50℃下向二異丙基氨基鋰(從二異丙基胺(3.88mL)和正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，17.4mL)制備)的四氫呋喃(37mL)溶液加入苯基乙腈(3.18mL)，混合物在0℃攪拌3小時。在5℃下向混合物中加入環(huán)戊烯-1-基苯基砜的四氫呋喃(26mL)溶液，混合物在相同的溫度下攪拌40分鐘，并在室溫下攪拌18小時?；旌衔镌?0℃下攪拌3小時。在用氯化銨水溶液稀釋混合物之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得到(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)苯(4.44g)。
MS(EI+)m/z183(M+)HRMS(EI+)C13H13N(M+)計算值183.1048；實測值183.1072。
步驟2.
4-(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)-1-硝基苯在-30℃下向(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)苯(916mg)的氯仿(5mL)溶液中加入濃硫酸(1.93mL)和硝酸(發(fā)煙，0.28mL)，將混合物在相同的溫度下攪拌1分鐘。將混合物傾入到冰水中，用氯仿萃取。有機(jī)萃取液用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝10∶3)得到4-(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)-1-硝基苯(875mg)。
MS(EI+)m/z228(M+)HRMS(EI+)C13H12N2O2(M+)計算值228.0899；實測值228.0889。
步驟3.
1-芐氧羰基氨基-4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯在室溫下將4-(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)-1-硝基苯(875mg)和鈀催化劑(10％，在炭上，87mg)的四氫呋喃(19mL)懸浮液在1atm下氫化3小時。在過濾催化劑之后，將濾液真空濃縮，得到1-氨基-4-(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)苯、在0℃向如此得到的粗的1-氨基-4-(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)苯的丙酮(12mL)溶液中加入碳酸氫鈉(644mg)、水(6mL)和氯甲酸芐基酯(0.69mL)，混合物在相同的溫度下攪拌5分鐘。在通過加入冰水稀釋混合物之后，混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝5∶2)得到1-芐氧羰基氨基-4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯(1.27g)。
MS(EI+)m/z332(M+)HRMS(EI+)C21H20N2O2(M+)計算值332.1525；實測值332.1543。
參考例21-叔丁氧基羰基-3-吡咯啉-3-基苯基砜在室溫下向N-氯代琥珀酰亞胺(781mg)的二氯甲烷(6mL)懸浮液中加入苯硫醇(0.60mL)，混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘。在-60℃下向得到的混合物中加入1-叔丁氧羰基-3-吡咯啉(1.00g)的二氯甲烷(1mL)溶液，混合物在室溫下攪拌1小時。濾出不溶性物質(zhì)，將濾液真空濃縮。在0℃下向殘余物的二氯甲烷(29mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(3.65g)，混合物在室溫下攪拌1小時。向得到的混合物中加入碳酸鈉(2.19g)，混合物在室溫下攪拌5分鐘。濾出不溶性物質(zhì)，將濾液用乙醚稀釋。濾液用10％硫酸氫鈉溶液、10％碳酸鈉溶液和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。在-40℃下向殘余物的二氯甲烷(11mL)溶液中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(0.92mL)，混合物在室溫下攪拌5分鐘。將混合物傾入到1N鹽酸中并用乙醚萃取。有機(jī)萃取液用水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。殘余物的急驟層析(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝5∶2)得到1-叔丁氧羰基-3-吡咯啉-3-基苯基砜(1.16g)。
MS(EI+)m/z309(M+)HRMS(EI+)C15H19NO4S(M+)計算值309.1035；實測值309.1042。
參考例31-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]-4-硝基苯步驟1.
(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)苯以與參考例1同樣的方法從苯基乙腈(1.65mL)和1-叔丁氧羰基-3-吡咯啉-3-基苯基砜(4.46g)制備標(biāo)題化合物(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)苯(3.83g)。
MS(CI+)m/z285(MH+)HRMS(CI+)C17H21N2O2(MH+)計算值285.1603；實測值285.1616。
步驟2.
1-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-三氟乙?；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]-4-硝基苯在0℃下向(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)苯(853mg)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入三氟乙酸(7mL)，混合物在室溫下攪拌75分鐘并真空濃縮。在0℃下向殘余物的二氯甲烷(7mL)溶液中加入三乙胺(5.01mL)和三氟乙酸酐(1.06mL)，混合物在室溫下攪拌過夜并真空濃縮。在用乙酸乙酯稀釋殘余物之后，混合物用1N鹽酸、水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，然后真空濃縮。向殘余物的氯仿(3mL)溶液中加入硝酸銨(372mg)和三氟乙酸酐(2.19mL)，混合物在室溫下攪拌2.7小時。在加入冰之后，通過過濾收集得到的沉淀物并用水和二氯甲烷洗，得到1-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-三氟乙?；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]-4-硝基苯(546mg)。
MS(EI+)m/z325(M+)HRMS(EI+)C14H10F3N3O3(M+)計算值325.0674；實測值325.0648。
步驟3.
1-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]-4-硝基苯在室溫下攪拌1-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-三氟乙酰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]-4-硝基苯(9.2mg)和氨的甲醇溶液(6.7M，0.5mL)的混合物21小時并真空濃縮。在0℃下向殘余物的四氫呋喃(0.5mL)溶液中加入三乙胺(19.7μL)和二碳酸二叔丁酯(9.5mg)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。殘余物的制備薄層色譜(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯＝4∶5)得到1-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]-4-硝基苯(8.7mg)。
MS(EI+)m/z329(M+)HRMS(EI+)C17H19N3O4(M+)計算值329.1376；實測值329.1401。
參考例41-芐基氧羰基氨基-4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯以與參考例1同樣的方法從1-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]-4-硝基苯(98.8mg)制備標(biāo)題化合物1-芐氧羰基氨基-4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧基羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯(127mg)。
MS(EI+)m/z433(M+)HRMS(EI+)C25H27N3O4(M+)計算值433.2002；實測值433.1989。
抗菌活性本發(fā)明的可藥用化合物可用作具有抗標(biāo)準(zhǔn)菌株的良好體外抗菌譜的抗菌劑，其可用于篩選抗病原菌活性。值得注意的是，本發(fā)明的可藥用化合物表現(xiàn)出對有萬古霉素耐藥性的腸道球菌、鏈球菌包括有青霉素耐藥性的肺炎雙球菌(S.pneumoniae)、有甲氧西林耐藥性的金黃色葡萄球菌(S.aureus)、粘膜性莫拉氏菌(M.catarrhalis)、和肺炎衣原體(C.pneumoniae)的活性。特定化合物的抗菌譜和效力可在標(biāo)準(zhǔn)試驗系統(tǒng)中測定。
基于瓊脂稀釋法得到以下體外結(jié)果，除了肺炎衣原體外?；钚员硎緸樽畹鸵志鷿舛?MIC)。
在Mueller-Hinton瓊脂上試驗金黃色葡萄球菌和粘膜性莫拉氏菌，在35℃的培養(yǎng)溫度下使用1×104cfu/點(diǎn)的近似接種物24小時。MIC定義為觀察到?jīng)]有可見細(xì)菌繁殖的最低濃度。
在補(bǔ)充有5％去纖維蛋白的馬血的Mueller-Hinton瓊脂上試驗鏈球菌和腸道球菌，在35℃的培養(yǎng)溫度下使用1×104cfu/點(diǎn)的近似接種物24小時。MIC定義為觀察到?jīng)]有可見細(xì)菌繁殖的最低濃度。
使用補(bǔ)充有10％加熱滅活的胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、1mg/ml放線菌酮和非必需氨基酸的極限必需培養(yǎng)基試驗肺炎衣原體。用每毫升104包合物形成單元的肺炎衣原體菌株接種HeLa 229細(xì)胞。將被感染細(xì)胞與測試化合物在完全培養(yǎng)基中在35℃下在5％CO2的環(huán)境中培養(yǎng)72小時。將細(xì)胞單層在甲醇中固定，用熒光素共軛的抗衣原體單克隆抗體使衣原體包合物染色。MIC定義為沒有觀察到包合物時的最低濃度。
CR＝氯霉素耐藥性MR＝甲氧西林耐藥性PRQR＝青霉素耐藥性，喹諾酮耐藥性VRQR＝萬古霉素耐藥性，喹諾酮耐藥性
NT＝?jīng)]有試驗通過以下非限制性實施例舉例說明本文中描述的本發(fā)明?；衔飻?shù)據(jù)命名根據(jù)General Guidelines for Manuscript Preparation，J.Org.Chem.，第66卷第19A頁，第1期，2001。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明涉及下式I的化合物 其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體，或其可藥用鹽、水合物或前藥，其中R1表示vi)氫；vii)NR5R6；viii)CR7R8R9、C(R)2OR14、CH2NHR14；ix)C(＝O)R13、C(＝NOH)H、C(＝NOR13)H、C(＝NOR13)R13、C(＝NOH)R13、C(＝O)N(R13)2、C(＝NOH)N(R13)2、NHC(＝X1)N(R13)2、(C＝NH)R7、N(R13)C(＝X1)N(R13)2、COOR13、SO2R14、N(R13)SO2R14、N(R13)COR14；x)(C1-6烷基)CN、CN、CH＝C(R)2、(CH2)pOH、C(＝O)CHR13、C(＝NR13)R13、NR10C(＝X1)R13；或vi)選擇性地被1-3個R7基團(tuán)取代的C5-10雜環(huán)，其可通過碳原子或雜原子連接；A表示NR、O、或S(O)p； 表示芳基或雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)基或雜環(huán)的，條件是在雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)基或雜環(huán)的情況中，環(huán)丙基不與環(huán)上的氮原子連接；Rx表示氫或C1-6烷基；R3表示i)NR13(C＝X2)R12，ii)NR13(C＝X1)R12，iii)NR13SO2R14，iv)N(R13)雜芳基，v)NR13(CHR13)0-4芳基，vi)NR13(CHR13)0-4雜芳基，vii)S(CHR13)0-4芳基，viii)S(CHR13)0-4雜芳基，ix)O(CHR13)0-4芳基，x)O(CHR13)0-4雜芳基，xi)NOH(C＝X1)R12，xii)-OC＝N(OCO芳基)C1-6烷基，xiii)-OC＝N(OH)C1-6烷基，xiv)可通過碳原子或雜原子連接的C5-10雜芳基；所述芳基和雜芳基選擇性地被1-3個R7基團(tuán)取代；R4和R4a獨(dú)立地表示v)氫，vi)鹵素，vii)C1-6烷氧基，或viii)C1-6烷基，r和s獨(dú)立地為1-3，條件是當(dāng)(R4a)s和(R4)r連接于Ar或HAr環(huán)時，r和s的和小于或等于4；R5和R6獨(dú)立地表示xiii)氫，xiv)選擇性地被1-3個基團(tuán)取代的C1-6烷基，所述取代基團(tuán)選自鹵素、CN、OH、C1-6烷氧基、氨基、亞氨基、羥氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基亞硫酰基、C1-6烷基磺?；?、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺?；?、C1-6二烷基氨基磺?；?、4-嗎啉基磺酰基、苯基、吡啶、5-異噁唑基、乙烯氧基、或乙炔基，所述苯基和吡啶選擇性地被1-3個鹵素、CN、OH、CF3、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；xv)選擇性地被1-3個基團(tuán)取代的C1-6酰基，所述取代基團(tuán)選自鹵素、OH、SH、C1-6烷氧基、萘氧基、苯氧基、氨基、C1-6?；被⒘u基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、芳烷氧基、苯基、吡啶、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C1-6羥基酰氧基、C1-6烷基亞磺?；?、鄰苯二甲酰亞胺基、馬來酰亞胺基、琥珀酰亞胺基，所述苯氧基、苯基和吡啶選擇性地被1-3個鹵代、OH、CN、C1-6烷氧基、氨基、C1-6?；被F3或C1-6烷基取代；xvi)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基、氨基、羥基氨基、烷氧基氨基、C1-6酰氧基、或苯基取代的C1-6烷基磺酰基；所述苯基選擇性地被1-3個鹵代、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6?；被F3或C1-6烷基取代；xvii)選擇性地被1-3個鹵素、C1-6烷氧基、OH或C1-6烷基取代的芳基磺酰基；xviii)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、或苯基取代的C1-6烷氧基羰基，所述苯基選擇性地被1-3個鹵代、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6?；被?、CF3或C1-6烷基取代；xix)氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6二烷基氨基羰基，所述烷基選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基或苯基取代；xx)選擇性地被1-3個鹵素、OH、CN、氨基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基或C1-6烷基取代的五到六元雜環(huán)，所述烷基選擇性地被1-3個鹵素、或C1-6烷氧基取代；xxi)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基或CN取代的C3-6環(huán)烷基羰基；xxii)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、CF3、C1-6烷?；?、氨基或C1-6?；被〈谋郊柞；?；xxiii)選擇性地被1-3個C1-6烷基取代的吡咯基羰基；xxiv)C1-2酰氧基乙酰基，其中酰基選擇性地被氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、4-嗎啉代、4-氨基苯基、4-(二烷基氨基)苯基、4-(縮水甘油基氨基)苯基取代；或R5和R6與任何間隔原子可形成包含碳原子和1-2個獨(dú)立選自O(shè)、S、SO、SO2、N、或NR8的雜原子的3到7元雜環(huán)；R7表示iii)氫、鹵素、CN、CO2R、CON(R)2、CHO、CH2NHAc、C(＝NOR)、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基、烯基、羥基C1-6烷基、(CH2)1-3NHC(O)C1-6烷基、(CH2)1-3N(C1-6烷基)2；iv)(CH2)n氨基、(CH2)nC1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、羥基氨基或C1-2烷氧基氨基，它們都選擇性地在氮上被C1-6酰基、C1-6烷基磺?；駽1-6烷氧基羰基取代，所述酰基和烷基磺酰基選擇性地被1-2個鹵素或OH取代；R8和R9獨(dú)立地表示iv)H、CN，v)選擇性地被1-3個鹵素、CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、或氨基取代的C1-6烷基，vi)選擇性地被1-3個鹵素、OH、C1-6烷氧基取代的苯基；或R7和R8一起可形成選擇性地被1-2個選自O(shè)、S、SO、SO2、NH、和NR8的雜原子中斷的3-7元碳環(huán)；X1表示O、S或NR13、NCN、NCO2R16、或NSO2R14；X2表示O、S、NH或NSO2R14；R10表示氫、C1-6烷基或CO2R15；R12表示氫、C1-6烷基、NH2、OR、CHF2、CHC12、CR2Cl、(CH2)nSR、(CH2)nCN、(CH2)nSO2R、(CH2)nS(O)R、C1-6烷基氨基、C5-10雜芳基或C1-6二烷基氨基，其中所述烷基可被1-3個鹵代、CN、OH或C1-6烷氧基取代，所述雜芳基選擇性地被1-3個R7基取代；每個R13獨(dú)立地表示氫、C1-6烷基、C6-10芳基、NR5R6、SR8、S(O)R8、S(O)2R8、CN、OH、C1-6烷基S(O)R、C1-6烷氧基羰基、羥基羰基、-OCO芳基、C1-6?；?、選擇性地被1-4個選自O(shè)、S、SO、SO2、NH和NR8的雜原子中斷的C3-7元碳環(huán)，其中所述C1-6烷基、芳基或C1-6?；瑟?dú)立地被0-3個鹵素、羥基、N(R)2、CO2R、C6-10芳基、C5-10雜芳基、或C1-6烷氧基取代；當(dāng)兩個R13基團(tuán)與相同的原子或兩個相鄰原子連接時，它們可一起形成選擇性地被1-2個選自O(shè)、S、SO、SO2、NH、和NR8的雜原子中斷的3-7元碳環(huán)；R表示氫或C1-6烷基；R14表示氨基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、五到六元雜環(huán)或苯基，所述苯基和雜環(huán)選擇性地被1-3個鹵代、C1-6烷氧基、C1-6?；被⒒駽1-6烷基、羥基和/或氨基取代，所述氨基和羥基選擇性地用氨基保護(hù)基或羥基保護(hù)基保護(hù)；R15為C1-6烷基或芐基，所述芐基選擇性地被1-3個鹵代、OH、C1-6烷氧基、氨基、C1-6?；被⒒駽1-6烷基取代；R16為氫、C5-10雜芳基、C6-10芳基，所述雜芳基和芳基選擇性地被1-3個R7基團(tuán)取代；p表示0-2；和m、n、和q表示0-1。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示H、NR5R6、CN、OH、C(R)2OR14、NHC(＝X1)N(R13)2、C(＝NOH)N(R13)2、NR10C(＝X1)R13或CR7R8R9。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中 為苯基、吡啶、嘧啶或哌啶。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為NR5R6或CN，R3為NR10C(＝X1)R13、NR(C＝X1)R12、C5-10雜芳基、NH(CH2)0-4芳基、NH(CH2)0-4雜芳基，所述芳基和雜芳基選擇性地被1-3個Ra基團(tuán)取代。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中R3為由 表示的C5-10雜芳基，其表示包含1到4個氮和至少一個雙鍵的選擇性取代的芳香雜環(huán)基，并且其通過任一個氮上的鍵連接。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中結(jié)構(gòu)式為下式II 式II其中R1、R4、R4a、Y和R3如前述定義。
7.以下的化合物N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-乙酰胺，1-[5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]-1，2，3-三唑，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-乙酰氧基乙?；?6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-羥基乙?；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-甲磺?；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3，6-二氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氰基甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[(異噁唑-3-基)氧基]甲基噁唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(3-叔丁氧羰基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[N-(叔丁氧羰基)-N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮，5(R)-3-[4-[(1α，5α，6β)-(6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基)]苯基]-5-[N-(異噁唑-3-基)]氨基甲基噁唑烷-2-酮，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(5-氰基吡啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(吡啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-乙?；?6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(嘧啶-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(4-吡啶基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基-1-亞胺基乙基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-甲氧羰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基-S-甲基硫代亞胺基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(N-氰基脒基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-(N，N′-叔丁氧羰基脒基)-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-脒基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基)乙?；?6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[3-氨基乙?；?6-氰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-甲磺?；阴；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(二芐基磷酰基氧基)乙?；?3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，N-[5(S)-3-[4-[(1α，5α，6β)-[6-氰基-3-(磷?；趸?乙酰基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-基]]苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基甲基]乙酰胺，或其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體，或其可藥用鹽、水合物或前藥。
8.藥學(xué)組合物，包括權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體和選擇性的選自維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸組中的維生素的組合。
9.治療或預(yù)防有需要的哺乳動物患者的細(xì)菌感染的方法，其包括對所述患者給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.通過對有需要的患者給藥有效量的權(quán)利要求1的式I所示化合物和有效量的一種或多種選自維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸組中的維生素治療或預(yù)防細(xì)菌感染或與噁唑烷酮有關(guān)的副作用的方法。
11.權(quán)利要求16的通過對有需要的患者給藥有效量的維生素B2治療或預(yù)防與噁唑烷酮有關(guān)的正常紅細(xì)胞性貧血、外周感覺神經(jīng)病、鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血、外周感覺神經(jīng)病、視神經(jīng)病、癲癇發(fā)作、血小板減少、唇損害、亞增生性貧血、巨幼紅細(xì)胞性貧血和脂溢性皮炎的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有環(huán)丙基部分的新型噁唑烷酮，其可有效對抗需氧和厭氧病原體如具有多重耐藥性的葡萄球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)和腸道球菌(enterococci)、類桿菌(Bacteroides spp.)、梭狀芽孢桿菌(Clostridia spp.)以及耐酸生物體如結(jié)核菌分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)和其他分枝桿菌。化合物由結(jié)構(gòu)式(I)；及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或可藥用鹽或酯表示。
文檔編號C07D413/06GK1816534SQ200480018878
公開日2006年8月9日 申請日期2004年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月2日
發(fā)明者米爾頓·L·哈蒙德, 福田保路 申請人:默克制藥公司, 杏林制藥株式會社