專利名稱：由3－酮鏈烷酸酯制備和純化2－(烷氧基亞烷基)－3－酮鏈烷酸酯的方法
技術領域：
本發(fā)明公開由3-酮鏈烷酸酯合成和純化2-(烷氧基亞烷基)-3-酮鏈烷酸酯的新方法。這些產物是可用于合成各種取代的雜環(huán)化合物的化學中間體。而這些雜環(huán)化合物又是各種藥物、除草劑和殺蟲劑的有用前體。具體地說，這些中間體是多種CCR5受體拮抗劑的有用前體。
背景技術：
本發(fā)明涉及由3-酮鏈烷酸酯制備2-(烷氧基亞烷基)-3-酮鏈烷酸酯的新方法。該方法的特征在于通過叔胺羧酸鹽催化，使3-酮鏈烷酸酯與三烷基原酸酯縮合。
在催化劑的存在下，原酸酯與活性亞甲基化合物例如1，3-二酮、?；宜狨?、丙二酸酯、丙二腈和次氮基乙酸酯的反應是本領域熟知的制備2-(烷氧基亞烷基)化合物的常規(guī)反應。見Robert H.DeWolfe，Carboxylic Ortho Acid Derivatives，第231-235頁，Academic Press，NewYork，1970。已對在乙酸酐的存在下，原甲酸三乙酯與各種活性亞甲基化合物的反應進行過論述。見Claisen，Ber.26，2729，(1893)，Ann279，16，(1897)。在丙二酸二乙酯的情形中，還發(fā)現(xiàn)必須用氯化鋅催化反應。Claisen還證實用乙酸代替乙酸酐不理想。其它研究人員已證實乙酸酐先與原酸酯反應形成二乙酰氧基烷氧基化合物，其隨后與活性亞甲基化合物反應，得到烷氧基亞烷基產物。見Post等，J.Org.Chem.2，260(1937)。另外，也可以不用乙酸酐使原酸酯與活性亞甲基化合物反應。見Jones，J.Am.Chem.Soc.，74，4889-4891(1952)。美國專利2,824,121公開了通過用乙酸酐單獨催化，使原酸酯與各種活性亞甲基化合物的反應方法并要求其權益。也有對在三氟化硼醚合物催化下，使乙酰乙酸甲酯與原乙酸三甲酯(trimethyl orthoacetate)以及乙酰乙酸乙酯與原乙酸三乙酯反應的論述。見Emeline等，Zh.Obshsch.Khim.，133-134，64(1994)。以及美國專利號4,808,747公開了在各種金屬羧酸鹽的催化下，某些活性亞甲基化合物與醛和酮的反應。
與本領域已知方法相比，本發(fā)明方法制備的分離產物收率高和純化方法優(yōu)良。
本發(fā)明產物2-(烷氧基亞烷基)-3-酮鏈烷酸酯例如結構式3代表的那些是可用于合成各種取代的雜環(huán)化合物的化學中間體。
此類雜環(huán)化合物包括但不限于取代的嘧啶5-羧酸酯、取代的嘧啶酮羧酸酯、取代的吡唑羧酸酯、取代的噁唑羧酸酯和取代的1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-酮。而這些取代的雜環(huán)化合物又依次是各種藥物、除草劑和殺蟲劑的有用前體。具體地說，取代的嘧啶5-羧酸酯中間體是多種CCR5受體抑制劑(例如下文中論述的那些化合物)的有用前體。
CCR5受體拮抗劑可用于治療AIDS和相關HIV感染。還有報道稱CCR5受體在炎性疾病例如關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、特應性皮炎、銀屑病、哮喘和過敏中介導細胞轉移，預計此類受體的抑制劑可用于治療其它炎性疾病或病癥例如腸道炎性疾病、多發(fā)性硬化癥、實體器官移植排斥和移植物抗宿主疾病。
2000年11月9日公布的WO 00/66559和美國專利6,387,930(通過引用結合到本文中)公開了式A哌啶化合物4-[(Z)-(4-溴苯基)(乙氧基亞胺基)甲基]-1′-[(2，4-二甲基-1-氧化-3-吡啶基)羰基]-4′-甲基-1，4′-聯(lián)哌啶、它的酸式鹽(式B化合物)和包含式A和B的藥用組合物 式A和B化合物是CCR5受體的拮抗劑，可用于治療AIDS和相關HIV感染。
美國專利6,391,865公開了式C哌嗪化合物，4-[4-[(1R)-[4-(三氟甲基)苯基]-2-甲氧基乙基]-(3S)-甲基-1-哌嗪基]-4-甲基-1-[(4，6-二甲基-5-嘧啶基)羰基]哌啶、其酸式鹽(式D)和含式C和D化合物的藥用組合物。在本文中公開式D所示的式C哌嗪化合物(游離堿)及其酸式鹽，它們可用作CCR5受體拮抗劑。
本文中所述本發(fā)明方法可用于制備式3化合物即2-(烷氧基亞烷基)-3-酮鏈烷酸酯，然后通常其可用于制備取代的嘧啶5-羧酸酯中間體。然后可將取代的嘧啶5-羧酸酯轉化為式A、B、C和D化合物。
鑒于CCR5受體拮抗劑的重要性，制備此類拮抗劑的新方法包括制備所述化合物的前體和中間體的更有效，較便宜的新方法總是有意義的。
發(fā)明概述本發(fā)明公開新的易操作的制備式3的2-(烷氧基亞烷基)-3-酮鏈烷酸酯化合物的方法
其中R1是低級烷基；而R2和R3可以相同或不同，各自獨立選自烷基、芳基和芳烷基所述方法包括在至少一種催化劑和至少一種溶劑存在下，使式1的3-酮酸酯化合物 與式2原酸酯化合物反應 得到所述式3化合物。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)用至少一種叔胺(“叔-胺”)羧酸鹽作催化劑出乎意料地使該方法成為制備式3化合物的高效和經濟的方法。
與本領域已知方法相比，使用本發(fā)明的新催化劑的方法提供分離和純化式3化合物的有效和優(yōu)良的方法。
發(fā)明詳述除另有所指外，本文中使用的以下術語具有以下含義烷基代表碳直鏈和支鏈且含1至20個碳原子，優(yōu)選1至6個碳原子?！暗图壨榛北硎驹阪?可以是直鏈或支鏈)上具有約1至約4個碳原子的基團。烷基可被一個或多個可以相同或不同的取代基取代，各個取代基獨立選自鹵素、烷基、芳基、-環(huán)烷基、烷氧基和烷硫基。適宜烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基；
芳基(包括芳烷基的芳基部分)代表含6至15個碳原子，具有至少一個芳環(huán)(例如芳基是苯環(huán))的碳環(huán)基團，碳環(huán)基團上所有可供取代的碳原子都是可能的連接點，所述碳環(huán)基團任選被一個或多個(典型為1至3個)鹵素、烷基、烷氧基、苯氧基和CF3取代；芳烷基代表被定義同上的芳基取代的定義同上的烷基，其中所述取代基(芳基)通過烷基部分與母體分子連接。
除另有所指外，烷基、芳基和芳烷基可未被取代或任選被一個或多個本文中所述的取代基取代。
波紋線 代表通常表示E和Z幾何異構體的鍵。
在一個實施方案中，本發(fā)明公開了新的、易操作的制備式3的2-(烷氧基亞烷基)-3-酮鏈烷酸酯化合物的方法，該方法可用于制備各種嘧啶羧酸。本發(fā)明方法用流程1圖描述 流程1其中R1、R2和R3是定義同上的烷基；優(yōu)選其中R1是CH3，而更優(yōu)選其中R1、R2和R3都是CH3。
在本申請的發(fā)明方法中概述的各種反應步驟含一種或多種適宜的溶劑和促進反應的至少一種下述催化劑。反應完成后，反應物可通過本領域技術人員已知的方法進行后處理。該叔胺羧酸催化劑在反應中使用后，無須除去，因此是它的另一個優(yōu)點。
優(yōu)選流程1方法在回流下，在有機溶劑中，通過分餾柱連續(xù)蒸餾溶劑進行。將反應物與溶劑的醇副產物共蒸餾。該方法是平衡反應，除去醇可促使反應向正方向進行。后者也可通過分子篩吸收除去。選擇溶劑不但為使醇和溶劑形成適宜共沸物，而且為使原料具有基本不共沸的適宜沸點。優(yōu)選的溶劑是烴。非限制性實例包括甲苯、苯、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷等或其混合物。優(yōu)選的溶劑是甲苯(沸點約111℃)，尤其是當R1是甲基時，因為在約64℃下蒸餾甲苯和甲醇，形成含約69％(重量)甲醇的共沸物。在約59℃下蒸餾正庚烷(沸點約98℃)-甲醇溶劑，形成含51％(重量)甲醇的共沸物；在約57℃下蒸餾甲基環(huán)己烷(沸點約101℃)-甲醇，形成含約45％(體積)甲醇的共沸物以及在約54℃下蒸餾環(huán)己烷(沸點約80℃)-甲醇，形成含約38％(體積)甲醇的共沸物。另外，使用非常高沸點的溶劑例如間-二甲苯(沸點139℃)可造成相當多的產物分解和低收率。在某種程度上，溶劑的選擇取決于原料。例如，如果用原乙酸三乙酯(沸點約142℃)代替原甲酸三甲酯作原料，蒸去的是乙醇共沸物。乙醇與甲苯的共沸物在約77℃下沸騰，含約68％乙醇(重量)。
優(yōu)選反應在導致醇/溶劑共沸物在適宜溫度(例如對于甲醇/甲苯共沸物為64℃)蒸餾的溫度下，在裝有夾套Vigreux柱的容器中進行，如果加熱的速度太快，則蒸去溶劑的速度比形成醇的速度快得多，蒸餾頭的溫度會超過真實的共沸蒸餾溫度。持續(xù)加熱，反應進程可通過適宜的方法例如HPLC(*見以下條件)監(jiān)測，直至形成的產物不再增加(通常約12-48小時)。
*用于監(jiān)測反應進程的說明性HPLC條件樣品制備將2滴充分攪拌的反應混合物加入3ml乙腈中，過濾柱YMC Pack Pro C18(250mm×4.6mm)柱溫22℃洗脫液1∶1的乙腈/水和0.01％TFA(每1000ml流動相含0.1ml TFA)梯度等溫檢測波長215nm進樣(injection)10μl流速1.2ml/min
保留時間的實例乙酰乙酸甲酯3.2至3.3分鐘原乙酸三甲酯3.4至3.5分鐘2-乙?；?3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯3.6至3.7分鐘三烷基原酸酯與3-酮-鏈烷酸酯的摩爾比可以是1∶1至10∶1，優(yōu)選1∶1至2∶1，最優(yōu)選1.2∶1至1.5∶1。溶劑與3-酮乙酰鏈烷酸酯的體積比是10∶1至1∶1，更優(yōu)選5∶1至1∶1，最優(yōu)選1.5∶1至3.5∶1。
優(yōu)選用具有相同酯基的原料進行反應，因為酯交換可在反應期間發(fā)生，生成產物混合物。例如乙酰乙酸甲酯與原乙酸三甲酯或原丙酸三甲酯等反應，乙酰乙酸乙酯與原乙酸三乙酯或原丙酸三乙酯等反應。優(yōu)選的酯基可由低級鏈烷醇制備，尤其是甲基酯和乙基酯，由于在反應期間生成具有比產物和原料沸點更低的沸點的有利的低級醇(分別為甲醇或乙醇)，因此在不蒸餾產物和原料下，更容易共沸蒸餾。
通過例如蒸去溶劑和任何未反應的原料，可方便地分離反應產物。然后可通過本領域技術人員熟知的方法例如結晶、真空蒸餾、層析等純化剩余的粗產物。例如，在說明性反應中，通過在甲基叔丁基醚或甲基叔丁基醚與非極性抗溶劑例如己烷、庚烷等混合物中結晶，分離出回收率良好的式6代表的化合物的純結晶型(熔點53-54℃)。經NMR譜證實，式6代表的化合物結晶型為存在E-和Z-型兩種幾何異構體的混合物。
本發(fā)明方法中的優(yōu)選的催化劑是叔胺堿的羧酸鹽。適宜的叔胺羧酸鹽包括但不限于以下叔胺的乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽和苯甲酸鹽芳族胺例如吡啶、二甲基吡啶、喹啉；三烷基胺例如三乙胺、二乙基異丙胺和三丁胺；環(huán)胺例如N-甲基嗎啉和N-甲基哌啶等。更優(yōu)選的催化劑包括乙酸吡啶鎓、三乙胺乙酸鹽、二甲基吡啶乙酸鹽、丙酸吡啶鎓、三乙胺丙酸鹽、二甲基吡啶丙酸鹽等。優(yōu)選使用的催化劑與3-酮鏈烷酸酯的比例為1至100mol％。更優(yōu)選的比例是5至50mol％，而最優(yōu)選的比例是5至10mol％。
可通過向反應混合物加入等摩爾量的有機酸和有機叔胺堿，或加入預先形成的鹽原位生成叔胺堿的羧酸鹽。一般而言，可由有機堿例如三烷基胺、三芳基-烷基胺、三芳基胺、叔芳基雜環(huán)芳胺例如吡啶、二甲基吡啶、喹啉等和羧酸例如烷基羧酸(例如乙酸、丙酸和丁酸)、芳基羧酸(例如(苯甲酸和甲苯甲酸)或芳烷基羧酸例如苯基乙酸等制備這些羧酸鹽。優(yōu)選的催化劑是乙酸吡啶鎓或丙酸吡啶鎓。
使用叔胺堿的羧酸鹽的主要優(yōu)點是不需要單獨步驟從反應混合物中除去它們，因為所述催化劑在結晶產物(例如式6化合物)的溶劑系統(tǒng)中溶解。另外，如果通過蒸餾分離和純化產物，那么叔胺羧酸鹽留在殘余物中。
本領域已知的傳統(tǒng)反應中使用金屬乙酸鹽的一個缺點是需要另外的步驟，例如通過用檸檬酸鈉水溶液洗滌含式3化合物的反應混合物，或與乙二胺四乙酸絡合，從反應混合物中除去它們。過濾不能完全除去金屬鹽，因為它們部分溶于反應溶劑，此后在濃縮時可結晶析出。
為了對比，按類似于本領域中的方法，研究了單獨使用5-10mol％羧酸例如乙酸和丙酸催化劑使原酸酯與乙酰乙酸酯縮合的情形。一般而言，幾小時后反應停止，需要另外的羧酸重新啟動反應。其中使羧酸單獨與原酸酯在溶劑中回流的進一步研究發(fā)現(xiàn)前者與后者反應生成羧酸酯。因此，這種競爭性反應是消耗性的，浪費原料。這表明單獨使用羧酸催化劑不是非常有效。
盡管用于各步驟的優(yōu)選的試劑和反應條件在實施例部分中會有更具體的論述，但概述以下細節(jié)。
在另一個實施方案中，使用一種或多種溶劑，此類溶劑獨立選自脂族烴、脂環(huán)烴、芳烴、醚、氯代烴及其混合物。優(yōu)選脂族烴、脂環(huán)烴和芳烴。最優(yōu)選的溶劑是甲苯或庚烷。
在又一個實施方案中，反應在所述溶劑的大約回流溫度下進行。
該方法優(yōu)選使用乙酸吡啶鎓催化劑，優(yōu)選量是約1mol％至約100mol％，更優(yōu)選約5mol％至約50mol％，或最優(yōu)選約5mol％至約10mol％，反應在烴溶劑例如庚烷或甲苯中回流進行，按前述緩慢蒸餾醇共沸物。
在優(yōu)選的實施方案中，催化劑在溶劑系統(tǒng)中可溶。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，通過技術例如結晶或真空蒸餾將反應產物分離為基本上純的化合物。更優(yōu)選在甲基叔丁基醚中結晶，或在甲基叔丁基醚與非極性抗溶劑例如庚烷等的混合物中結晶。
在另一個方面，本發(fā)明涉及方法，該方法包括在至少一種催化劑和至少一種溶劑的存在下，使式4化合物 與式5化合物反應 形成式6化合物
在本申請的發(fā)明方法的這一方面中概述的各個反應步驟還包含一種或多種適宜的溶劑和催化該反應的至少一種催化劑。
以下實施方案歸納了本發(fā)明的細節(jié)，因為它們與制備式6代表的化合物有關。
在本發(fā)明的與制備式6代表的化合物有關的一個方面中，催化劑選自叔胺的羧酸鹽。在本發(fā)明的又一個優(yōu)選的實施方案中，所述催化劑是乙酸吡啶鎓；溶劑是庚烷或甲苯反應在溶劑系統(tǒng)的大約回流溫度下進行；將式6化合物分離為基本上純的結晶物質。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，通過結晶將反應產物式6化合物分離為基本上純的化合物。更優(yōu)選結晶在單獨的甲基叔丁基醚或甲基叔丁基醚與非極性抗溶劑例如庚烷等的混合物中進行。
式3的2-(烷氧基亞烷基)-3-酮鏈烷酸酯是制備多種雜環(huán)化合物的有用中間體。具體地說，2-(烷氧基亞烷基)-3-酮鏈烷酸酯可與脒或脒鹽反應，以高收率轉化為相應的4，6-二取代嘧啶5-羧酸酯，它不經分離可直接水解為相應的4，6-二取代嘧啶5-羧酸。典型的實例是在乙酸吡啶鎓催化下，在甲苯中使乙酰乙酸甲酯(式4)與原乙酸三甲酯(式5)縮合。2-乙?；?3-甲氧基巴豆酸甲酯(式6)產物與脒反應生成4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸甲酯，然后它們容易轉化為其相應的酸(式7)，最終用作多種CCR5抑制劑的前體。按流程3提供如下通用流程，其中R5是H、芳基或烷基
流程3在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明公開了制備2-(烷氧基亞烷基)-3-酮鏈烷酸酯的改進方法，該方法不需要從反應介質中除去催化劑的單獨步驟。
在又一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明公開了生成純度提高的產物的方法。
以下非限制性實施例更詳細地說明本發(fā)明，并且僅用于說明目的。顯而易見，對本領域技術人員而言，可實施對本發(fā)明公開內容中物質、方法和反應條件的多種改進、修改和變更。所有此類改進、修改和變更均在本發(fā)明的精神和范圍內。
除另有所指外，下列縮寫具有以下指定的含義b.pt.＝沸點CDCl3＝氘氯仿Cu(OAc)2＝乙酸銅D2O＝氧化氘EtOAc＝乙酸乙酯HCl＝鹽酸HOAc＝乙酸HPLC＝高效液相色譜KOt-Bu＝叔丁醇鉀m.p＝熔點NaOH＝氫氧化鈉THF＝四氫呋喃Zn(OAc)2＝乙酸鋅HR-MS＝高分辨質譜NMR＝核磁共振譜實施例實施例1.用吡啶和乙酸催化劑制備E-和Z-2-乙?；?3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯的混合物 將乙酰乙酸甲酯(108ml，1mol)、原乙酸三甲酯(152ml，1.2mol)、甲苯(270ml)、吡啶(4.04ml，5mol％)和乙酸(2.86ml，5mol％)加入1L 3頸燒瓶(配備帶有蒸餾頭的30cm真空夾套的Vigreux分餾柱和冷凝器、攪拌器、熱電偶和氮氣接口)中。反應在氮氣氛下進行。啟動攪拌器，加熱燒瓶，極緩慢蒸餾溶劑。調節(jié)加熱溫度以使溶劑在甲醇/甲苯共沸物的大約沸點(62℃)下蒸餾。蒸餾過程持續(xù)約12小時。向該批物質中再加入吡啶(4.04ml)和乙酸(2.86ml)，繼續(xù)緩慢蒸餾另外12小時。在90℃下，真空濃縮該批物質直至收集不到揮發(fā)物為止。將該批物質冷卻至25-30℃，然后向殘余物中加入甲基叔丁基醚(324ml)、Supercel(5.0g)和Darco(5g)。將該批物質加熱至回流15分鐘。過濾該批物質，用甲基叔丁基醚(108ml)洗滌Darco/Supercel濾餅。合并濾液和洗滌液，然后在常壓下濃縮至約300ml。將該批物質冷卻至約25-30℃，加入2-乙酰基-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯晶種。繼續(xù)冷卻該批物質，結晶出現(xiàn)后，在40分鐘內開始緩慢加入庚烷(216ml)，繼續(xù)將該批物質冷卻至-5℃。在該溫度下攪拌2小時。過濾該批物質，用1∶1的冷庚烷/甲基叔丁基醚(216ml)洗滌直至洗滌液無色。在30℃下，真空干燥該批物質6小時。收得2-乙?；?3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯約103g。
m.p 53-54℃.1HNMR(CDCl3)·3.81(s，OCH3)，·3.79(s，OCH3)，·3.78(s，OCH3)，·3.71(s，OCH3)，·2.43(s，CH3)，·2.38(s，CH3)，·2.33(s，CH3)，·2.17(s，CH3).13H CMR(CDCl3)·200.70，·194.78，·171.91，·169.35，·169.17，·166.81，·115.90，·115.70，·55.78，·55.74，·52.60，·51.98，·32.02，·30.25，·26.40，·14.88，·14.84.HR-MS；理論值C8H13O4，m/z＝1173.0814；實測值1173.0812。
實施例2.用乙酸鋅催化劑制備2-乙?；?3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯(對比) 將乙酰乙酸甲酯(108ml，1mol)、原乙酸三甲酯(152ml，1.2mol)、乙酸鋅(4.6gm，5mol％)和庚烷(500ml)加入1L 3頸燒瓶(配備帶有蒸餾頭的30cm夾套的Vigreux分餾柱和冷凝器、攪拌器和氮氣接口)中。反應在氮氣氛覆蓋下進行。啟動攪拌器，加熱燒瓶，極緩慢蒸餾溶劑。蒸餾過程持續(xù)16小時。將反應物冷卻至20-25℃，加入350ml甲基叔丁基醚。用100ml檸檬酸鈉溶液洗滌懸浮液。分離各層，下部水層用108ml甲基叔丁基醚反萃取。合并有機相，用50ml鹽水洗滌。分離各層，在90℃下，真空濃縮上部有機層直至收集不到揮發(fā)物為止。將該批物質冷卻至25-30℃，然后向殘余物中加入甲基叔丁基醚(324ml)、Supercel(5.0g)和Darco(5g)。將該批物質加熱至回流15分鐘。過濾該批物質，用甲基叔丁基醚(108ml)洗滌Darco/Supercel濾餅。合并濾液和洗滌液，然后在常壓下濃縮至約300ml。將該批物質冷卻至約25-30℃，加入2-乙酰基-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯晶種。繼續(xù)冷卻該批物質，結晶出現(xiàn)后，在40分鐘內開始緩慢加入庚烷(216ml)，繼續(xù)將該批物質冷卻至-5℃。在該溫度下攪拌2小時。過濾該批物質，用1∶1的冷庚烷/甲基叔丁基醚(216ml)洗滌直至洗滌液無色。在30℃下，真空干燥該批物質6小時。收得2-乙?；?3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯約86g。m.p 53-54℃。物理數(shù)據(jù)報道在實施例3.用乙酸銅催化劑制備2-乙酰基-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯(對比) 將乙酰乙酸甲酯(108ml，1mol)、原乙酸三甲酯(152ml，1.2mol)，二乙酸銅(9gm，5mol％)和甲苯(540ml)加入1L 3頸燒瓶(配備帶有蒸餾頭的30cm夾套的Vigreux分餾柱和冷凝器、攪拌器和氮氣接口)。反應在氮氣氛覆蓋下進行。啟動攪拌器，加熱燒瓶，極緩慢蒸餾溶劑。蒸餾過程持續(xù)約15小時。在95℃下，低真空蒸去所有揮發(fā)物，濃縮反應混合物。將殘余物冷卻至20-25℃，加入324ml甲基叔丁基醚。用216檸檬酸鈉溶液萃取該溶液。分離各液層，下部水層用108ml甲基叔丁基醚反萃取。合并有機相，用108ml鹽水洗滌。分離各層，然后向上部有機層中加入5g脫色炭。將懸浮液回流15分鐘，然后濾除炭。用216ml甲基叔丁基醚洗滌炭濾餅。合并濾液和洗滌液，在常壓下將產物溶液濃縮至300ml，然后將該溶液冷卻至20℃，向該溶液中加入產物晶種。繼續(xù)冷卻該批物質，開始出現(xiàn)結晶后，在40分鐘內緩慢加入庚烷(216ml)，同時冷卻至0℃。過濾該批物質，用1∶1的冷庚烷/甲基叔丁基醚(216ml)洗滌直至洗滌液無色。在25℃下，真空干燥該批物質6小時。收得2-乙?；?3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯約101g。物理數(shù)據(jù)報道在實施例1下面。
以下實施例說明由式6化合物制備某些嘧啶-5-羧酸化合物。
實施例4.制備4，6-二甲基嘧啶-5-甲酸A.制備4，6-二甲基嘧啶-5-甲酸甲酯 將2-乙酰基-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯(86g)、乙酸甲脒(62.5g)、丙酮(344ml)和甲醇(258ml)加入2L 3頸燒瓶(裝有加料漏斗、冷凝器、攪拌器和氮氣接口)中。反應在氮氣氛覆蓋下進行。啟動攪拌器，將該批物質冷卻至-5至0℃。當該批物質冷卻時，在氮氣下制備叔丁醇鉀溶液(67.4g溶于THF，258ml)。當該批物質達到恰當?shù)臏囟葧r，緩慢加入叔丁醇鉀溶液，保持溫度低于5℃。使該批物質升溫至約25℃。約1.5小時后反應完成。滴加濃鹽酸，使pH達到7。真空濃縮該批物質直至收集不到揮發(fā)物為止。向反應物中加入甲基叔丁基醚(170ml)和水(90ml)。攪拌該批物質約10分鐘，然后分離各層。下部水層用甲基叔丁基醚反萃取兩次，每次用170ml甲基叔丁基醚。合并所有的上部有機層，真空濃縮，得到粗品4，6-二甲基嘧啶-5-甲酸甲酯103g，為油狀物。產物經硅膠柱層析純化，用庚烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫，隨后在庚烷中結晶，m.p.43-45℃，1H NMR(CDCl3)·2.53(6H，s，CH3)，·3.96(3H，s，OCH3)，·8.96(1H，s，ArH).13H CMR(CDCl3)·167.97，·164.71，·158.23，·53.05，·23.18.HR-MS；理論值C7H9N2O2，m/z＝153.0664；實測值153.0667。
B.制備4，6-二甲基嘧啶-5-甲酸 將得自上一實施例的粗品4，6-二甲基嘧啶-5-甲酸甲酯冷卻至20℃，加入水(86ml)。加入25％氫氧化鈉溶液(75.5ml)，使該批物質升溫至50℃，保持90分鐘。將該批物質冷卻至-5至0℃，緩慢加入濃鹽酸，保持溫度在-5至+5℃的范圍內，直至pH達到1.5。在0℃下，攪拌該批物質至少1小時。過濾該批物質，產物用冰冷水(2×43ml)洗滌。在40-45℃下真空干燥該批物質。收得59g 4，6-二甲基嘧啶-5-甲酸。
m，p，203-204℃，1H NMR(D2O)·2.57(6H，s，CH3)，·9.00(1H，s，ArH).13H CMR(D2O)·170.00，·164.39，·151.29，·133.47，·20.85.HR-MS；理論值C7H9N2O2，m/z＝153.0664；實測值153.0667。
實施例5.制備2，4，6-三甲基嘧啶-5-甲酸A.制備2，4，6-三甲基嘧啶-5-甲酸甲酯 將2-乙酰基-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯(34.4g，0.2mol)、乙脒鹽酸鹽(22.7g)、丙酮(136ml)和甲醇(100ml)加入1L 3頸燒瓶(裝有加料漏斗、冷凝器、攪拌器和氮氣接口)中。反應在氮氣氛覆蓋下進行。啟動攪拌器，將該批物質冷卻至-5至0℃。當該批物質冷卻時，在氮氣下制備叔丁醇鉀溶液(27g溶于THF，100ml)。當該批物質達到恰當?shù)臏囟葧r，緩慢加入叔丁醇鉀溶液，保持溫度低于5℃。使該批物質升溫至約25℃。反應在約1.5小時后完成。滴加濃鹽酸，使pH達到7。真空濃縮該批物質直至收集不到揮發(fā)物為止。加入甲基叔丁基醚(140ml)和水(85ml)。攪拌該批物質約10分鐘，然后分離各層。真空濃縮有機層，得到35.8g 2，4，6-三甲基嘧啶-5-甲酸甲酯固體殘渣。產物在甲醇中結晶，m.p.61-62℃，1HNMR(CDCl3)·2.44(6H，s，CH3)，·2.61(3H，s，CH3)，·3.88(3H，s，OCH3).13H CMR(CDCl3)·168.57，·168.00，·164.83，·123.71，·52.87，·26.38，·23.26.HR-MS；理論值C9H13N2O2，m/z＝181.0977；實測值181.0972。
B.制備2，4，6-三甲基嘧啶-5-甲酸 加入2，4，6-三甲基嘧啶-5-甲酸甲酯(27g)、甲醇(27ml)和水(27ml)。加入25％氫氧化鈉溶液(25ml)，將該批物質升溫至50℃，保持90分鐘。將該批物質冷卻至-5至0℃，緩慢加入濃鹽酸，保持溫度在-5至+5℃范圍內直至達到pH 1.5(使用22.5ml濃HCl)。在約2.7℃下攪拌該批物質約1.5小時。通過過濾回收固體產物。在40-45℃下真空干燥該批物質。在乙酸乙酯中重結晶2，4，6-三甲基嘧啶-5-甲酸。
m.p.163-164℃，1H NMR(CD3OD)·2.43(6H，s，CH3)，·2.52(3H，s，CH3).13H CMR(CD3OD)·170.42，·168.30，·166.09，·126.63，·25.64，·22.97.HR-MS；C8H11N2O2理論值，m/z＝167.0821；實測值167.0816。
實施例6.制備4，6-二甲基-2-苯基嘧啶-5-甲酸A.制備4，6-二甲基-2-苯基嘧啶-5-甲酸甲酯 將2-乙酰基-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯(34.4g，0.2mol)、苯甲脒鹽酸鹽(37.4g)、丙酮(136ml)和甲醇(100ml)加入1L 3頸燒瓶(裝有加料漏斗、冷凝器、攪拌器和氮氣接口)中。反應在氮氣氛覆蓋下進行，啟動攪拌器，將該批物質冷卻至-5至0℃。當該批物質冷卻時，在氮氣下制備叔丁醇鉀溶液(27g溶于THF，100ml)。當該批物質達到恰當?shù)臏囟葧r，緩慢加入叔丁醇鉀溶液，保持溫度低于5℃。使該批物質升溫至約25℃。約1.5小時后反應完成。滴加濃鹽酸，使pH達到7。真空濃縮該批物質直至收集不到揮發(fā)物為止。加入甲基叔丁基醚(300ml)、150ml乙酸乙酯和水(200ml)。攪拌該批物質約10分鐘，濾除少量固體，然后分離各層。真空濃縮有機層，得到48.7g 4，6-二甲基-2-苯基嘧啶-5-甲酸甲酯固體殘渣。
m.p.54-55℃，1H NMR(CDCl3)·2.58(6H，s，CH3)，·3.89(3H，s，OCH3)，·7.42(3H，s，ArH)，·8.40(2H，s，ArH).13H CMR(CDCl3)·168.78，·165.24，·164.11，·137.57，·131.34，·128.93，·128.92，·124.12，·52.86，·23.65.HR-MS；C14H15N2O2理論值，m/z＝243.1134；實測值243.1134。
B.制備4，6-二甲基-2-苯基嘧啶-5-甲酸
加入4，6-二甲基嘧啶-5-甲酸甲酯(24.2g，0.1mol)、甲醇(40ml)和水(24ml)。加入25％氫氧化鈉溶液(16.6ml)，將該批物質升溫至50℃，保持90分鐘。將該批物質冷卻至-5至0℃，緩慢加入濃鹽酸，保持溫度在-5至+5℃范圍內直至達到pH 1.7(使用15ml濃HCl)。在約0-5℃下攪拌該批物質約1.5小時。通過過濾回收固體產物。用冷水洗滌。在31℃下真空干燥該批物質。收得18.3g 4，6-二甲基-2-苯基嘧啶-5-甲酸。
m.p.171-172℃，1H NMR(CD3OD)·2.49(6H，s，CH3)，·7.35(3H，s，ArH)，·8.29(2H，s，ArH).13H CMR(CD3OD)·171.06，·166.12，·164.99，·138.81，·132.42，·129.93，·129.88，·126.63，·23.50.HR-MS；C13H13N2O2理論值，m/z＝229.0977；實測值229.0976。
實施例7.用分子篩除去甲醇，用乙酸吡啶鎓催化劑制備E-和Z-2-乙?；?3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯混合物 將乙酰乙酸甲酯(108ml，1mol)、原乙酸三甲酯(152ml，1.2mol)、甲苯(270ml)、吡啶(4.1ml，5mol％)和乙酸(2.9ml，5mol％)加入配備Soxhlet提取器(裝有150g 4A分子篩)和回流冷凝器、攪拌器、熱電偶和氮氣接口)的1L 3頸燒瓶中。反應在氮氣氛覆蓋下。啟動攪拌器，加熱燒瓶，緩慢回流溶劑。通過提取器中的分子篩使冷凝器上的冷凝液返回反應燒瓶。反應繼續(xù)進行約12小時。向該批物質再加入吡啶(4.04ml)和乙酸(2.86ml)。繼續(xù)緩慢回流另外12小時。在90℃下，真空濃縮該批物質直至收集不到揮發(fā)物為止。將該批物質冷卻至25-30℃，然后向殘余物加入結晶叔丁基醚(324ml)、Supercel(5.0g)和Darco(5g)。將該批物質加熱至回流15分鐘。過濾該批物質，用叔丁基醚(108ml)洗滌Darco/Supercel濾餅。合并濾液和洗滌液，然后在常壓下濃縮至約300ml。然后將該批物質冷卻至25-30℃，加入晶體2-乙?；?3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯晶種。繼續(xù)冷卻該批物質，結晶開始出現(xiàn)后，在40分鐘內緩慢加入庚烷(216ml)，同時繼續(xù)冷卻該批物質至-5℃。在該溫度下攪拌2小時。過濾該批物質，用1∶1的冷庚烷/甲基叔丁基醚(216ml)洗滌直至洗滌液無色。在30℃下，真空干燥該批物質6小時。收得2-乙?；?3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯約100g。物理數(shù)據(jù)報道在實施例1下面。
實施例8.用丙酸吡啶鎓催化劑制備E-和Z-2-乙?；?3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯混合物 將乙酰乙酸甲酯(108ml，1mol)、原乙酸三甲酯(152ml，1.2mol)、甲苯(270ml)、吡啶(4.1ml，5mol％)和丙酸(3.7ml，5mol％)加入1L 3頸燒瓶(配備帶有蒸餾頭的30cm真空夾套的Vigreux分餾柱和冷凝器、攪拌器、熱電偶和氮氣接口)中。反應在氮氣氛覆蓋下進行。啟動攪拌器，加熱燒瓶，極其緩慢地蒸餾溶劑。調節(jié)加熱溫度以使溶劑在甲醇/甲苯共沸物的大約沸點(64℃)下蒸餾。蒸餾過程持續(xù)約12小時。向該燒瓶再加入吡啶(4.1ml)和丙酸(3.7ml)。繼續(xù)緩慢蒸餾另外12小時。在90℃下，真空濃縮該批物質直至收集不到揮發(fā)物為止。將該批物質冷卻至25-30℃，然后向殘余物中加入甲基叔丁基醚(324ml)、Supercel(5.0g)和Darco(5g)。將該批物質加熱至回流15分鐘。過濾該批物質，用甲基叔丁基醚(108ml)洗滌Darco/Supercel濾餅。合并濾液和洗滌液，在常壓下濃縮至約300ml。將該批物質冷卻至約25-30℃，加入2-乙?；?3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯晶種。繼續(xù)冷卻該批物質，結晶出現(xiàn)后，在40分鐘內緩慢加入庚烷(216ml)，同時繼續(xù)將該批物質冷卻至-5℃。在該溫度下攪拌2小時。過濾該批物質，用1∶1的冷庚烷/甲基叔丁基醚(216ml)洗滌直至洗滌液無色。在30℃下，真空干燥該批物質6小時。收得2-乙?；?3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯約100g。物理數(shù)據(jù)報道在實施例1下面。
實施例9.用乙酸吡啶鎓催化劑制備E-和Z-2-乙?；?3-乙氧基-2-丁烯酸乙酯混合物 將乙酰乙酸乙酯(127ml，1.0mol)、原乙酸三乙酯(216ml，1.4mol)、甲苯(400ml)、吡啶(8.2ml，10mol％)和乙酸(5.8ml，10mol％)加入1L 3頸燒瓶(配備帶有蒸餾頭的30cm真空夾套的Vigreux分餾柱和冷凝器、攪拌器、熱電偶和氮氣接口)中。反應在氮氣氛覆蓋下進行。啟動攪拌器，加熱燒瓶，極緩慢蒸餾溶劑。調節(jié)加熱溫度以使溶劑在乙醇/甲苯共沸物的大約沸點(77℃)下蒸餾。繼續(xù)蒸餾約17小時。在90℃下，低真空濃縮該批物質直至收集不到揮發(fā)物為止。在0.5mm Hg真空中蒸餾剩余油狀物，收集沸點85-86℃的餾分。收得約117g 2-乙?；?3-乙氧基-2-丁烯酸乙酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.27，1.33(6H，2t，CH3)，δ2.19，2.35，2.35，2.44(12H，4s，CH3)，δ4.08(4H，2q，CH2)，δ4.19(2H，q，CH2)，δ4.29，(2H，q，CH2).13H CMR(CDCl3)δ200.37，δ194.76，δ171.40，δ168.91，δ168.47，δ166.64，δ116.49，δ116.44，δ64.47，δ64.26，δ61.37，δ60.78，δ32.09，δ30.23，δ15.47，δ15.42，δ15.37，δ15.22，δ14.53，δ14.50.HR-MSC10H17O4理論值，m/z＝201.1127；實測值201.1127。
實施例10.用乙酸吡啶鎓催化劑制備E-和Z-2-丙酰基-3-甲氧基-2-丁酸甲酯混合物 將3-氧代戊酸甲酯(126ml，1.0mol)、原乙酸三甲酯(178ml，1.4mol)、甲苯(400ml)、吡啶(4.1ml，5mol％)和乙酸(2.9ml，5mol％)加入1L 3頸燒瓶(配備帶有蒸餾頭的30cm真空夾套的Vigreux分餾柱和冷凝器、攪拌器、熱電偶和氮氣接口)中。反應在氮氣氛覆蓋下進行。啟動攪拌器，加熱燒瓶，極緩慢蒸餾溶劑。調節(jié)加熱溫度以使溶劑在甲醇/甲苯共沸物的大約沸點(64℃)下蒸餾。蒸餾過程繼續(xù)進行約8小時。向反應物中再加入甲苯(150ml)、吡啶(4.1ml，5mol％)和乙酸(2.9ml，5mol％)，繼續(xù)緩慢蒸餾甲醇/甲苯共沸物另外8小時。在90℃下，低真空濃縮該批物質直至收集不到揮發(fā)物為止。將該批物質冷卻至25-30℃。在0.5mm Hg真空中蒸餾剩余油狀物，收集72-73℃沸點的餾分。收得E和Z型2-丙?；?3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯78g。
1HNMR(CDCl3)δ0.89，0.90(2t，CH3)，δ2.23，2.24(2s，CH3)，δ2.27，2.44(2m，CH2)，δ3.52(s，OCH3)，δ3.55(s，OCH3)，δ3.59(s，OCH3)，δ3.64(s，OCH3).13H CMR(CDCl3)δ204.42，δ198.03，δ171.16，δ169.25，δ169.07，δ166.59，δ115.65，δ114.93，δ55.70，δ55.65，δ51.98，δ51.84，δ37.53，δ35.31，δ14.88，δ14.52，δ8.53，δ8.28.
HR-MSC9H15O4理論值，m/z＝187.0970；實測值187.0969。
實施例11.制備4-乙基-6-甲基嘧啶-5-甲酸 A.制備4-乙基-6-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯按類似于實施例4A的方法，使E-和Z-2-丙酰基-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯混合物(按實施例10制備)與乙酸甲脒及叔丁醇鉀反應，得到粗品4-乙基-6-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯，為油狀物。
NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，CH3)，δ2.51(3H，s，CH3)，δ2.76(2H，q，CH2)，δ3.95(3H，s，OCH3)，δ7.28(1H，s，ArH).13H CMR(CDCl3)δ168.66，δ168.13，δ164.37，δ158.50，δ126.57，δ53.01，δ29.60，δ22.99，δ13.23.HR-MS；C9H13N2O2理論值，m/z＝181.0977；實測值181.0973。
B.制備4-乙基-6-甲基嘧啶-5-甲酸使得自實施例11A的粗品4-乙基-6-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯與25％氫氧化鈉溶液反應，然后按類似于實施例4B的方法與濃鹽酸反應，得到4-乙基-6-甲基嘧啶-5-甲酸，m.p.133-134℃，1HNMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，CH3)，δ2.56(3H，s，CH3)，δ2.85(2H，q，CH2)，δ9.02(1H，s，ArH)，δ11.93(1H，s，OH).13H CMR(CDCl3)δ169.58，δ169.52，δ164.80，δ157.32，δ127.65，δ29.51，δ22.74，δ13.68.HR-MS；C8H9N2O2理論值，m/z＝165.0664；實測值165.0666。
實施例12.制備2，4-二甲基-6-乙基嘧啶-5-甲酸 A.制備2，4-二甲基-6-乙基嘧啶-5-甲酸甲酯按類似于實施例5A的方法，使E-和Z-2-丙?；?3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯混合物(按類似于實施例10制備)與鹽酸乙脒及及叔丁醇鉀反應，得到粗品2，4-二甲基-6-乙基嘧啶-5-甲酸甲酯，為油狀物。
NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，CH3)，δ2.44(3H，s，CH3)，δ2.63(3H，s，CH3)，δ2.67(2H，q，CH2)，δ3.87(3H，s，OCH3).13H CMR(CDCl3)δ169.17，δ168.82，δ168.18，δ164.54，δ123.39，δ52.90，δ29.78，δ26.45，δ23.11，δ13.71.HR-MS；C10H14N2O2理論值，m/z＝194.1055；實測值194.1048。
B.制備2，4-二甲基-6-乙基嘧啶-5-甲酸按類似于實施例5B方法，使得自實施例12A的粗品2，4-二甲基-6-乙基嘧啶-5-甲酸甲酯與25％氫氧化鈉溶液反應，然后與濃鹽酸反應，得到4，6-二甲基-6-乙基嘧啶-5-甲酸，m.p.167-168℃，1HNMR(DMSO)δ0.37(3H，t，CH3)，δ1.69(3H，s，CH3)，δ1.79(3H，s，CH3)，δ1.98(2H，q，CH2)，δ2.37(1H，s，OH).13H CMR(DMSO)δ167.84，δ167.81，δ165.81，δ163.09，δ123.60，δ27.68，δ22.92，δ20.06，δ11.43.HR-MS；C9H12N2O2理論值，m/z＝180.0899；實測值180.0903。
實施例13.制備4-乙基-6-甲基-2-苯基嘧啶-5-甲酸 A.制備4-乙基-6-甲基-2-苯基嘧啶-5-甲酸甲酯按類似于實施例6A的方法，使E-和Z-2-丙酰基-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯混合物(按實施例10制備)與鹽酸苯甲脒及叔丁醇鉀反應，得到粗品4-乙基-6-甲基-2-苯基嘧啶-5-甲酸甲酯，為油狀物。
NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，CH3)，δ2.51(3H，s，CH3)，δ2.76(2H，q，CH2)，δ3.88(3H，s，OCH3)，δ7.40(3H，m，ArH)，δ8.41(2H，d，ArH).13H CMR(CDCl3)δ169.27，δ168.98，δ164.87，δ164.15，δ123.39，δ137.76，δ131.27，δ129.27，δ128.93，δ128.88，δ123.89，δ52.89，δ29.68，δ23.51，δ13.18.HR-MS；C15H17N2O2理論值，m/z＝257.1290；實測值257.1295。
B.制備4-乙基-6-甲基-2-苯基嘧啶-5-甲酸按類似于實施例6B的方法，使得自實施例13A的粗品4-乙基-6-甲基-2-苯基嘧啶-5-甲酸甲酯與25％氫氧化鈉溶液反應，然后與濃鹽酸反應，得到4-乙基-6-甲基-2-苯基嘧啶-5-甲酸，m.p.136-137℃，1H NMR(CDCl3)δ1.33(3H，t，CH3)，δ2.66(3H，s，CH3)，δ2.94(2H，q，CH2)，δ7.44(3H，m，ArH)，δ8.40(2H，2，ArH)，δ10.32(1H，s，OH).13H CMR(CDCl3)δ171.67，δ169.15，δ164.52，δ163.14，δ135.98，δ130.39，δ127.95，δ121.72，δ28.45，δ22.51，δ11.67.HR-MS；C14H15N2O2理論值，m/z＝243.1134；實測值243.1129。
如前所述，以上所示的嘧啶羧酸可用作合成多種藥物、除草劑和殺蟲劑的中間體。具體地說，這些中間體是多種CCR5抑制劑的有用前體。它們尤其可用于制備例如式C化合物。
雖然用上述具體的實施方案闡述本發(fā)明，但許多更改、改進及其它變化對本領域普通技術人員而言是顯而易見的。所有此類更改、改進和變化均在本發(fā)明的精神和范圍內。
權利要求
1.一種制備由結構式3代表的化合物的方法 式3其中R1是低級烷基；及R2和R3可以相同或不同，各自獨立選自烷基、芳基和芳烷基所述方法包括在至少一種溶劑和至少一種叔胺羧酸鹽催化劑存在下，使式1的3-酮酸酯化合物 式1與式2原酸酯化合物反應 式2得到所述式3化合物。
2.權利要求1的方法，其中R2和R3可以相同或不同，各自是烷基。
3.權利要求2的方法，其中所述烷基是低級烷基。
4.權利要求3的方法，其中R1＝R2＝R3＝甲基。
5.權利要求1的方法，其中所述叔胺羧酸鹽是吡啶、二甲基吡啶、喹啉、三乙胺、二乙基異丙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉或N-甲基哌啶的乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽或苯甲酸鹽。
6.權利要求5的方法，其中所述叔胺催化劑是乙酸吡啶鎓、三乙胺乙酸鹽、二甲基吡啶乙酸鹽、丙酸吡啶鎓、三乙胺丙酸鹽或二甲基吡啶丙酸鹽。
7.權利要求6的方法，其中所述催化劑是乙酸吡啶鎓或丙酸吡啶鎓。
8.權利要求7的方法，其中所述乙酸吡啶鎓或丙酸吡啶鎓原位形成。
9.權利要求7的方法，其中所述催化劑是乙酸吡啶鎓。
10.權利要求1的方法，其中所述催化劑可溶于溶劑系統(tǒng)。
11.權利要求1的方法，其中所述反應在所述溶劑的大約回流溫度下進行。
12.權利要求1的方法，其中所述催化劑的用量相對于所述3-酮酸酯為約1mol％-約50mol％。
13.權利要求12的方法，其中所述催化劑的用量相對于所述3-酮酸酯為約所述5mol％-約10mol％。
14.權利要求1的方法，其中所述溶劑選自脂族烴、脂環(huán)烴、芳烴、酯、醚、氯代烴及其混合物。
15.權利要求14的方法，其中所述溶劑選自脂族烴、脂環(huán)烴和芳烴。
16.權利要求15的方法，其中所述溶劑選自甲苯、苯、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷及其混合物。
17.權利要求16的方法，其中所述溶劑是甲苯。
18.權利要求16的方法，其中所述溶劑是庚烷。
19.權利要求1的方法，其中存在的所述叔胺羧酸鹽催化劑相對于所述3-酮酸酯為約1mol％-約50mol％；所述溶劑是甲苯和所述反應在所述溶劑的大約回流溫度下進行。
20.一種制備結構式6化合物的方法，所述方法包括在至少一種溶劑和至少一種叔胺羧酸鹽催化劑存在下，使式4化合物 式4與式5化合物反應 式5得到式6化合物 式6。
21.權利要求20的方法，其中所述叔胺羧酸鹽是吡啶、二甲基吡啶、喹啉、三乙胺、二乙基異丙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉或N-甲基哌啶的乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽或苯甲酸鹽。
22.權利要求21的方法，其中所述叔胺催化劑是乙酸吡啶鎓、三乙胺乙酸鹽、二甲基吡啶乙酸鹽、丙酸吡啶鎓、三乙胺丙酸鹽或二甲基吡啶丙酸鹽。
23.權利要求22的方法，其中所述催化劑是乙酸吡啶鎓或丙酸吡啶鎓。
24.權利要求20的方法，其中所述反應在所述溶劑的大約回流溫度下進行。
25.權利要求20的方法，其中所述催化劑的用量相對于所述式4化合物為約1mol％-約50mol％。
26.權利要求25的方法，其中所述催化劑的用量相對于所述式4化合物為約5mol％-約10mol％。
27.權利要求20的方法，其中所述溶劑選自脂族烴、脂環(huán)烴、芳烴、醚、氯代烴及其混合物。
28.權利要求27的方法，其中所述溶劑選自脂族烴、脂環(huán)烴和芳烴。
29.權利要求28的方法，其中所述溶劑選自甲苯、苯、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷及其混合物。
30.權利要求29的方法，其中所述溶劑是甲苯。
31.權利要求29的方法，其中所述溶劑是庚烷。
32.權利要求20的方法，其中所述反應在所述溶劑的大約回流溫度下進行。
33.權利要求20的方法，其中式6化合物通過結晶分離。
34.權利要求33的方法，其中所述結晶在單獨的甲基叔丁基醚或與非極性抗溶劑的混合物中進行。
35.權利要求34的方法，其中所述抗溶劑是庚烷。
全文摘要
在其幾個實施方案中，本發(fā)明公開了制備式3化合物的新方法，其中R
文檔編號C07C69/738GK1816518SQ200480019136
公開日2006年8月9日 申請日期2004年7月8日 優(yōu)先權日2003年7月10日
發(fā)明者R·W·德拉珀 申請人:先靈公司