專利名稱：碘海醇的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及碘海醇的制造方法，碘海醇即5-[N-(2，3-二羥基丙基)-乙酰氨基]-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺(triiodoisophtalamide)。
碘海醇是非離子的碘化X射線造影劑的化學(xué)藥品的不規(guī)范名稱，以商品名OMNIPAQUE推向市場。OMNIPAQUE是X射線診斷程序中最常用的藥劑之一。
這種非離子型造影劑的制造包括此化學(xué)藥物的生產(chǎn)(稱為初級生產(chǎn))，接著制成藥物產(chǎn)品(稱為二期生產(chǎn))。碘海醇的初級生產(chǎn)包括多步化學(xué)合成和徹底純化階段。對于一種商品化的藥物產(chǎn)品，有效、經(jīng)濟(jì)并提供符合說明書的藥物物質(zhì)的初級生產(chǎn)是重要的。
碘海醇合成的最后步驟是N-烷基化步驟，其中5-(乙酰氨基)-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6三碘間苯二甲酰胺(在下文中5-乙酰胺)在液相中和烷化劑反應(yīng)，在5-乙酰氨基的氮引入2，3-二羥基丙基。然后，從反應(yīng)混合物中分離碘海醇并通過結(jié)晶和用離子交換樹脂處理而純化。
US-4,250,113的實(shí)例公開了碘海醇的制造，其通過引用而結(jié)合到本文中。在多步化學(xué)合成的最后一步，在環(huán)境溫度、丙二醇和甲醇鈉存在條件下自5-乙酰胺和1-氯-2，3-丙二醇反應(yīng)得到粗碘海醇。然后蒸發(fā)溶劑并獲得粗碘海醇。該粗產(chǎn)品蒸發(fā)干燥并自丁醇重結(jié)晶兩次。
已經(jīng)公開了幾種改進(jìn)N-烷基化和純化步驟的建議。WO-A-98/08804公開了5-乙酰胺的烷基化步驟中和粗碘海醇的純化中2-甲氧基-乙醇和任選的異丙醇的使用。WO-A-02/083623公開了使用1-甲氧基-2-丙醇作為溶劑任選和其他溶劑混合純化粗碘海醇。
方案1闡明了N-烷基化步驟，其中溶液中5-乙酰胺和一種烷化劑例如1-氯-2，3-丙二醇反應(yīng)，在5-乙酰氨基的氮引入2，3-二羥基丙基 5-乙酰胺 碘海醇5-乙酰氨基-N，N′-雙(2，3-二 5-[N-(2，3-二羥基丙基)乙酰氨基]-羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二 N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三甲酰胺 碘間苯二甲酰胺方案1.
N-烷基化步驟引起了爭論，因?yàn)楫?dāng)烷基化發(fā)生在羥基的氧原子時(shí)O-烷基化的副產(chǎn)品也可形成。因此需要限制這些O-烷基化副產(chǎn)品的形成并由此限制它們在最終純化的碘海醇中存在。歐洲藥典規(guī)定的終產(chǎn)物中O-烷基化副產(chǎn)品的上限為0.6％(通過HPLC面積測定)。
清除O-烷基化副產(chǎn)品直到重結(jié)晶步驟需要的或必須的程度。在烷基化反應(yīng)中也形成更多的未被鑒定的副產(chǎn)品也稱為雜質(zhì)，其必須降低到容許水平。另外所用溶劑必須易于得到、環(huán)境友好和低毒性。
因此需要鑒別一種可用于N-烷基化反應(yīng)的溶劑和符合以上提及的需要的溶劑。更進(jìn)一步的需要改進(jìn)整個(gè)方法包括碘海醇制造的N-烷基化步驟和純化步驟。如果N-烷基化步驟獲得的粗產(chǎn)品重結(jié)晶的溶劑與N-烷基化步驟所用溶劑不同，那么烷基化反應(yīng)的溶劑必須首先清除例如通過蒸發(fā)干燥。從結(jié)晶作用理論和經(jīng)驗(yàn)知道，由于改變了過飽和條件，來自前面步驟的十分少量的殘余溶劑即可以導(dǎo)致結(jié)晶過程失去控制，所以徹底的清除該反應(yīng)溶劑是一個(gè)重要的步驟。溶劑的清除是一種消耗能量的操作，由于暴露在升高的溫度下也面臨產(chǎn)物降解的風(fēng)險(xiǎn)。
本發(fā)明改進(jìn)了碘海醇的制造以達(dá)到以上討論的需要。
目前驚人的發(fā)現(xiàn)在5-乙酰胺的N-烷基化中使用包含C3-C10烷撐二醇(alkylene-glycol)的C1-C5-單烷基醚(monoalkylether)的溶劑將以幾乎定量的產(chǎn)率得到粗碘海醇。
更進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在5-乙酰胺的烷基化和后來的所得碘海醇的結(jié)晶中都使用包含C3-C10烷撐二醇的C1-C5-單烷基醚的溶劑進(jìn)一步改善了本方法的經(jīng)濟(jì)性并提高了合成的碘海醇產(chǎn)品的總產(chǎn)率和純度。
本專利權(quán)利要求書將證實(shí)本發(fā)明的特有特征。
本發(fā)明的第一實(shí)施方案提供了碘海醇的生產(chǎn)方法，包括5-乙酰胺和2，3-二羥基丙基化劑在堿和溶劑存在下反應(yīng)，該溶劑包含C3-C10烷撐二醇的C1-C5-單烷基醚。方案1闡明了該方法，其中溶劑包含C3-C10烷撐二醇的C1-C5-單烷基醚。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的方面，C3-C10烷撐二醇的C1-C5-單烷基醚與其他溶劑混合這樣就形成了一種溶劑混合物。這種共溶劑(co-solvents)為C1-C4鏈烷醇(alkanols)或水或鏈烷醇和水的混合物。該共溶劑使用時(shí)可構(gòu)成溶劑混合物體積的約10％-約60％。優(yōu)選由C3-C10烷撐二醇的C1-C5-單烷基醚和C1-C4鏈烷醇組成的溶劑，特別優(yōu)選使用的溶劑混合物中C1-C4鏈烷醇的量約30％(體積)。當(dāng)把水和C3-C10烷撐二醇的C1-C5-單烷基醚共用時(shí)，溶劑混合物中水的量應(yīng)達(dá)到20％(體積)優(yōu)選約10％(體積)。
優(yōu)選的C3-C10烷撐二醇的C1-C5-單烷基醚為1-甲氧基-2-丙醇。優(yōu)選與上述的其他溶劑混合的1-甲氧基-2-丙醇的量為40％(體積)-90％(體積)。在一個(gè)特別優(yōu)選的方面使用1-甲氧基-2-丙醇和達(dá)到40％(體積)的甲醇的溶劑混合物，最優(yōu)選甲醇量約30％(體積)?？蛇x擇的，使用1-甲氧基-2-丙醇和達(dá)到20％(體積)的水的溶劑混合物，最優(yōu)選水的量約10％(體積)。
在本發(fā)明方法中使用的溶劑優(yōu)選的量為每克5-乙酰胺0.5-5毫升，更優(yōu)選每克5-乙酰胺0.7-3毫升，最優(yōu)選濃度為每克5-乙酰胺0.9-1毫升。
N-烷基化反應(yīng)中使用的2，3-二羥基丙基化劑為任何有連接在1-位的離去基團(tuán)的2，3-二羥基丙醇。做為2，3-二羥基丙基化劑，優(yōu)選1-鹵-2，3-丙二醇，最優(yōu)選1-氯-2，3-丙二醇?？蛇x擇的，可使用縮水甘油做為2，3-二羥基丙基化劑。優(yōu)選使用摩爾過量的二羥基丙基化劑，例如每摩爾5-乙酰胺1.2-1.4摩爾。
在堿存在時(shí)N-烷基化步驟開始。根據(jù)本發(fā)明N-烷基化方法中使用的堿必需能溶解于反應(yīng)溶劑。優(yōu)選的堿為堿金屬氫氧化物，最優(yōu)選氫氧化鈉。
N-烷基化步驟優(yōu)選溫度在15-50℃之間完成，23-25℃為最優(yōu)選的處理溫度。
將使N-烷基化步驟進(jìn)行幾個(gè)小時(shí)，優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為12-48小時(shí)，特別優(yōu)選18-30小時(shí)。用酸猝滅可終止反應(yīng)，可使用無機(jī)酸或有機(jī)酸，優(yōu)選無機(jī)酸例如HCl?？杀O(jiān)控該反應(yīng)，例如通過HPLC來確定應(yīng)進(jìn)行猝滅的適當(dāng)?shù)碾A段。
在反應(yīng)終止以后，粗碘海醇反應(yīng)產(chǎn)物可自溶劑中分離，例如通過冷卻和/或溶劑蒸發(fā)。蒸發(fā)應(yīng)優(yōu)選在減壓下進(jìn)行。通常自N-烷基化步驟餾出大部分溶劑生成濃溶液，自濃溶液進(jìn)一步分離碘海醇。通常降低反應(yīng)混合物的鹽含量后分離溶劑。
猝滅后在碘海醇分離或開始進(jìn)一步純化之前任選降低N-烷基化步驟產(chǎn)生的鹽。任選降低鹽含量不需要自N-烷基化步驟清除溶劑。可通過沉淀和接著的過濾清除大部分鹽，如有必要，通過陽離子交換樹脂和陰離子交換樹脂處理。所得溶液中碘海醇可通過溶劑的蒸發(fā)優(yōu)選減壓下蒸餾自溶劑中直接結(jié)晶而分離，或者碘海醇可被進(jìn)一步純化。通過使用本發(fā)明的溶劑或溶劑混合物，無需進(jìn)一步的重結(jié)晶過程即有可能獲得純度滿足O-烷基化副產(chǎn)物為0.6％(或更少)的歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)的碘海醇。在終步驟中常常用異丙醇洗滌碘海醇。
雖然如上所述可自N-烷基化反應(yīng)直接獲得純度足夠滿足歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)的碘海醇，但是經(jīng)常需要或必須進(jìn)一步純化N-烷基化產(chǎn)品。因此在本發(fā)明的另外方面，使用包含C3-C10烷撐二醇的C1-C5-單烷基醚的溶劑進(jìn)一步純化任選鹽含量降低的、得自N-烷基化步驟的碘海醇(表示為粗碘海醇)。在一個(gè)優(yōu)選的方面與N-烷基化步驟使用的同樣的C3-C10烷撐二醇的C1-C5-單烷基醚也用于純化步驟并任選與鏈烷醇共用做為共溶劑。
調(diào)整溶劑量到每克碘海醇1.5-8ml的C3-C10烷撐二醇的C1-C5-單烷基醚和每克碘海醇0-1ml的C1-C4鏈烷醇并降低水含量到每克碘海醇0.001-0.3ml。優(yōu)選使用1-甲氧基-2-丙醇，但是溶劑混合物例如1-甲氧基-2-丙醇和甲醇的混合物也可以使用，濃度為每克碘海醇1.5-8ml的1-甲氧基-2-丙醇，優(yōu)選每克碘海醇2-6ml的1-甲氧基-2-丙醇、每克碘海醇0-1ml甲醇并且每克碘海醇水含量為0.001-0.3ml。
優(yōu)選通過碘海醇自溶劑或溶劑混合物結(jié)晶并自溶劑分離結(jié)晶進(jìn)行純化。一次結(jié)晶通常足以提供超過歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量非常好的碘海醇。從由N-烷基化方法得到粗碘海醇溶液到必要時(shí)通過沉淀和/或離子交換方法清除過量鹽，都優(yōu)選通過共沸蒸餾清除過量水。蒸餾期間調(diào)整溶劑量以滿足上述給出的限度并且向溶液中添加碘海醇晶種。回流攪拌添加晶種的溶液并在減壓條件下蒸餾調(diào)整體積。攪拌下冷卻溶液并過濾出結(jié)晶的碘海醇。優(yōu)選用異丙醇洗滌結(jié)晶產(chǎn)物并干燥。
純化方法的溫度范圍優(yōu)選50-130℃，最優(yōu)選60-120°。根據(jù)本發(fā)明碘海醇的純化優(yōu)選的作用時(shí)間為大約4小時(shí)到2天。
根據(jù)本發(fā)明本方法獲得的改進(jìn)質(zhì)量的一個(gè)重要的方面并尤其在N-烷基化步驟接著一個(gè)進(jìn)一步的純化步驟是能夠降低O-烷基化副產(chǎn)物的量。此O-烷基化化合物是雜質(zhì)且很難在純化方法中清除。歐洲藥典碘海醇說明書的0.6％(通過HPLC面積測定)上限是獲得所需質(zhì)量終產(chǎn)物的方法中的一個(gè)限制因素。因此在N-烷基化方法中盡可能避免這種O-烷基化副產(chǎn)物的形成是至關(guān)重要的。進(jìn)一步的，使用本發(fā)明特有的溶劑提高純化效果使之有可能獲得平均約0.45％ O-烷基化副產(chǎn)物，而不是WO 98/08804中公開的從普通粗碘海醇加工線(average crude iohexol process stream)上獲得的0.51-0.55％ O-烷基化副產(chǎn)物。這種降低是非常重要的。這種獲得其O-烷基化副產(chǎn)物量遠(yuǎn)超過歐洲藥典限度的碘海醇終產(chǎn)物的能力，提供給生產(chǎn)者優(yōu)化其他重要的工藝參數(shù)并由此提高例如產(chǎn)率的能力和允許一些批間差異(batchvariation)仍獲得滿足歐洲藥典的碘海醇標(biāo)準(zhǔn)的能力。
在下文中將通過非限制性實(shí)施例闡明本發(fā)明。除非另有說明所有百分比為HPLC面積百分比。
實(shí)施例1∶1-甲氧基-2-丙醇/甲醇中碘海醇的合成1-甲氧基-2-丙醇(44ml)、甲醇(19ml)和氫氧化鈉(4.87g)加入到夾層玻璃反應(yīng)器里并25℃下攪拌15分鐘。反應(yīng)器中加入5-乙酰胺(70g)并在45℃下攪拌一夜，然后冷卻至25℃。溶液中加入1-氯-2，3-丙二醇(12.43g)。1.5小時(shí)后，加入更多的1-氯-2，3-丙二醇(0.83g)并使反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行24小時(shí)。反應(yīng)混合物的HPLC分析(水/乙腈)給出下列結(jié)果碘海醇 98.1％5-乙酰胺1.17％O-烷基化物 0.58％其他雜質(zhì)0.1％實(shí)施例2∶1-甲氧基-2-丙醇/水中碘海醇的合成1-甲氧基-2-丙醇(63ml)、水(7ml)和氫氧化鈉(4.50g)加入到夾層玻璃反應(yīng)器里并25℃下攪拌15分鐘。反應(yīng)器中加入5-乙酰胺(70g)并在45℃下攪拌一夜，然后冷卻至35℃。溶液中加入1-氯-2，3-丙二醇(11.39g)。3小時(shí)后，加入更多的1-氯-2，3-丙二醇(0.83g)并使反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行24小時(shí)。反應(yīng)混合物的HPLC分析(水/乙腈)給出下列結(jié)果碘海醇 98.3％5-乙酰胺 0.68％O-烷基化物 0.81％其他雜質(zhì) 0.3％實(shí)施例3包含1-甲氧基-2-丙醇的溶液內(nèi)烷基化和結(jié)晶1-甲氧基-2-丙醇(63L)、甲醇(27L)和氫氧化鈉(6.96kg)加入到500L反應(yīng)器里并攪拌直到所有固體溶解和溫度降到30℃以下。反應(yīng)器中加入5-乙酰胺(100kg)并在45℃下攪拌一夜，然后冷卻至25℃。澄清溶液中加入1-氯-2，3-丙二醇(16.76kg)。1.5小時(shí)后，加入更多的1-氯-2，3-丙二醇(1.18kg)并使反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行24小時(shí)。反應(yīng)混合物的HPLC分析(水/乙腈)給出下列結(jié)果碘海醇 97.9％5-乙酰胺 0.9％O-烷基化物 0.83％其他雜質(zhì) 0.4％加入鹽酸(650ml)中止反應(yīng)，并用1-甲氧基-2-丙醇(53L)和甲醇(13L)的混合物稀釋反應(yīng)混合物。過濾此混合物，濾器上的鹽用甲醇(3x10L)洗滌。合并的濾液和洗液用水(22L)稀釋并用陽離子交換樹脂(AMB 200C，80L)和陰離子交換樹脂(IRA 67，80L)處理直到鹽含量為0.006％(w/w)。過濾溶液并用水(160L)和甲醇(85L)的混合物分階段洗滌離子交換樹脂。合并的濾液和洗液減壓條件下濃縮至155L的體積。進(jìn)一步除去一半體積以如下所述進(jìn)行結(jié)晶。
通過共沸蒸餾清除溶液中水分。用1-甲氧基-2-丙醇(80L)代替餾出物保持體積在恒定水平。在水含量為每千克碘海醇0.16L時(shí)，再加入1-甲氧基-2-丙醇(159L)，并將碘海醇晶種(0.26kg)添加到溶液中?；亓鲾嚢枰灰购螅ㄟ^減壓下(300-600mbar)蒸餾減少溶液體積42L。溫度設(shè)置為90℃保持3小時(shí)然后冷卻至60℃保持超過3小時(shí)。60℃下攪拌結(jié)晶混合物一夜，過濾并用異丙醇(90L，6份)洗滌。經(jīng)晶種物質(zhì)和樣品校正，產(chǎn)量為48.4kg(做為干粉)，相應(yīng)產(chǎn)率88％(重量)。結(jié)晶的用PLC分析(水/乙腈)給出下列結(jié)果碘海醇 99.3％5-乙酰胺0.15％O-烷基化物 0.45％其他雜質(zhì)0.11％
權(quán)利要求
1.一種碘海醇的生產(chǎn)方法，包括在堿和包含C3-C10烷撐二醇的C1-C5-單烷基醚的溶劑存在下，將5-(乙酰氨基)-N，N′-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘間苯二甲酰胺用2，3-二羥基丙基化劑烷基化。
2.權(quán)利要求1要求保護(hù)的方法，其中所述的二醇為1-甲氧基-2-丙醇。
3.權(quán)利要求1或2要求保護(hù)的方法，進(jìn)一步包括一種或多種共溶劑。
4.權(quán)利要求3要求保護(hù)的方法，其中所述的共溶劑包含C1-C4鏈烷醇，優(yōu)選甲醇和/或水。
5.權(quán)利要求3或4要求保護(hù)的方法，其中所述溶劑包含1-甲氧基-2-丙醇和0％-40％(體積)甲醇。
6.權(quán)利要求3或4要求保護(hù)的方法，其中所述溶劑包含1-甲氧基-2-丙醇和0％-20％(體積)水。
7.權(quán)利要求1-6要求保護(hù)的方法，其中所用溶劑的量為每克5-乙酰胺0.5-5毫升，更優(yōu)選每克5-乙酰胺0.7-3毫升，最優(yōu)選為每克5-乙酰胺0.9-1毫升。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)要求保護(hù)的方法，進(jìn)一步包括使用包含C3-C10烷撐二醇的C1-C5-單烷基醚的溶劑純化得自N-烷基化反應(yīng)的粗碘海醇。
9.權(quán)利要求8要求保護(hù)的方法，其中C3-C10烷撐二醇的C1-C5-單烷基醚為N-烷基化方法中使用的同樣的二醇。
10.權(quán)利要求8和9要求保護(hù)的方法，其中在所述純化中C3-C10烷撐二醇的C1-C5-單烷基醚為1-甲氧基-2-丙醇。
11.權(quán)利要求8-10要求保護(hù)的方法，其中在所述純化中溶劑進(jìn)一步包含一種或多種共溶劑。
12.權(quán)利要求11要求保護(hù)的方法，其中所述的共溶劑包含C1-C4鏈烷醇，優(yōu)選甲醇。
13.權(quán)利要求9-12要求保護(hù)的方法，其中所述溶劑量調(diào)整到每克碘海醇1.5-8ml的C3-C10烷撐二醇的C1-C5-單烷基醚、每克碘海醇0-1ml的C1-C4鏈烷醇和每克碘海醇0.001-0.3ml的水。
14.權(quán)利要求8-13要求保護(hù)的方法，其中通過從所述溶劑結(jié)晶碘海醇，然后自所述溶劑中分離晶體進(jìn)行純化。
15.權(quán)利要求8-14要求保護(hù)的方法，其中在純化步驟前降低烷基化反應(yīng)的反應(yīng)混合物中鹽含量。
16.權(quán)利要求8-15要求保護(hù)的方法，其中在結(jié)晶步驟前降低烷基化反應(yīng)的反應(yīng)混合物中水含量，優(yōu)選通過共沸蒸餾。
17.權(quán)利要求8-16要求保護(hù)的方法，其中用異丙醇洗滌結(jié)晶碘海醇并干燥。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過選擇包含C
文檔編號C07C231/08GK1816519SQ200480019176
公開日2006年8月9日 申請日期2004年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月3日
發(fā)明者L·T·霍爾馬斯, O·M·霍姆斯塔, J·切爾文卡, K·侯賽因 申請人:安盛藥業(yè)有限公司