專利名稱：趨化因子受體活性的7和8元雜環(huán)環(huán)苯基芐基酰胺調(diào)節(jié)劑的制作方法
背景技術(shù)：
趨化因子是具有強(qiáng)力趨化活性的小的(70-120個(gè)氨基酸)前炎性細(xì)胞因子的家族。趨化因子為由吸引至炎癥部位的各種細(xì)胞例如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放的趨化性細(xì)胞因子(綜述于Schall，Cytokine.3，165-183(1991)andMurphy，Rev.Immun.，12，593-633(1994)中)。這些分子最初通過四種保守的半胱氨酸定義并基于第一個(gè)半胱氨酸對(duì)的排布分為兩個(gè)亞家族。在CXC-趨化因子家族中，它包括IL-8、GROα、NAP-2和IP-10，這兩個(gè)半胱氨酸被單一氨基酸分開，而在CC-趨化因子家族中，它包括RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1α、MIP-1β和嗜酸細(xì)胞活化趨化因子，這兩個(gè)殘基是相鄰的。
α-趨化因子，比如白介素-8(IL-8)，嗜中性白細(xì)胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生長(zhǎng)刺激活性蛋白(MGSA)主要是向嗜中性白細(xì)胞趨化的，其中β-趨化因子比如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和嗜酸細(xì)胞活化趨化因子是向巨噬細(xì)胞趨化的。
趨化因子由各種類型的細(xì)胞分泌并結(jié)合于存在于白細(xì)胞和其它細(xì)胞上的特異性G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)(綜述于Horuk，TrendsPharm.Sci.，15，159-165(1994)中)。這些趨化因子受體形成了亞家族，目前其由十五個(gè)已被表征的成員以及一些孤兒受體組成。不像泛宿主性的化學(xué)引誘物例如C5a、fMLP、PAF和LTB4的受體那樣，趨化因子受體更加選擇性地在白細(xì)胞亞型上表達(dá)。因此，特異性趨化因子的生成提供特殊白細(xì)胞亞型的反射增進(jìn)機(jī)制。
在結(jié)合它們的同源配體上，趨化因子受體通過有關(guān)的三聚化G蛋白傳導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度迅速增加。至少有7種人趨化因子受體結(jié)合具有下面已確證類型的β-趨化因子或者對(duì)其有反應(yīng)CCR-1(或“CKR-1”或“CC-CKR-1”)[MCP-1、MCP-2、MCP-3、RANTES]Ben-Barruch等，J.Biol.Chem.，270，22123-22128(1995)；Beote等，Cell，72，415425(1993))；CCR-2A和CCR-2B(或″CKR-2A″/″CKR-2A″或″CC-CKR-2A″/″CC-CKR-2A″)[MCP-1，MCP-2，MCP-3，MCP-4]；CCR-3(或″CKR-3″或″CC-CKR-3″)[Eotaxin，Eotaxin 2，RANTES，MCP-2，MCP-3](Rollins，等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-4(或″CKR-4″或″CC-CKR-4″)[MIP-la，RANTES，MCP-1](Rollins，等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-5(或″CKR-5″or″CC-CKR-5″)[MIP-la，RANTES，MIP-Ip](Sanson，等，Biochemistry，35，3362-3367(1996))；以及Duffy血-群抗原[RANTES，MCP-1](Chaudhun，等，J.Biol.Chem.，269，7835-7838(1994))。β-趨化因子包括嗜酸細(xì)胞活化趨化因子、MIP(“巨噬細(xì)胞炎性蛋白”)、MCP(“單核細(xì)胞化學(xué)引誘物蛋白”)和在其它趨化因子中的(“向上調(diào)節(jié)激活，正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的”)RANTES。
趨化因子受體例如CCR-1、CCR-2、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CXCR-3、CXCR-4已作為重要的介質(zhì)參與炎性和免疫調(diào)節(jié)紊亂和疾病，包括哮喘、鼻炎和變應(yīng)性疾病，以及自身免疫病理學(xué)例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化。在CCR-5基因上的32-堿基對(duì)剔除的同源的人似乎對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎不太易感(Gomez等，Arthritis & Rheumatism，42，989-992(1999))。嗜酸性粒細(xì)胞在變應(yīng)性炎癥中的作用的綜述由Kita，H等，J.·Exp.Med.183，2421-2426(1996)提供。趨化因子在變應(yīng)性炎癥中的作用的一般綜述由Lustger，A.D.，New England J.Med.，338(7)，426-445(1998)提供。
趨化因子的亞型是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的有效化學(xué)誘導(dǎo)物。其中鑒定最充分的為MCP-1(單核細(xì)胞化學(xué)誘導(dǎo)物蛋白-1)，其主要受體為CCR2。各種物種，包括嚙齒動(dòng)物和人，在對(duì)炎性刺激的反應(yīng)中，會(huì)在多種細(xì)胞類型中產(chǎn)生MCP-1，并且刺激單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞亞型中的趨化性。具體地說，MCP-1產(chǎn)生與炎癥部位的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)。通過小鼠體內(nèi)同源重組消除MCP-1或者CCR2導(dǎo)致對(duì)巰基乙酸注射和單核細(xì)胞增生李司忒氏菌感染的應(yīng)答的單核細(xì)胞反射增進(jìn)的顯著減弱(La等，工 Exp.Med.187，601-608(1998)；Kurihara etal.J.Exp.Med.，186，1757-1762(1997)；Boring等J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Kuziel等Proc.Natl.Acad.Sci.，94，12053-12058(1997))。另外，這些動(dòng)物顯示由注射血吸蟲或者分枝桿菌抗原誘導(dǎo)的單核細(xì)胞浸潤(rùn)進(jìn)入肉芽腫性病變部位的減少(Bing等，J，Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Warmington等，Am.J.Path.，154，1407-1416(1999))。這些數(shù)據(jù)提示MCP-1誘導(dǎo)的CCR2激活在單核細(xì)胞對(duì)炎癥部位的反射增進(jìn)中起主要作用，并且這種活性的拮抗作用應(yīng)產(chǎn)生足夠的免疫應(yīng)答抑制以在免疫炎性疾病和自身免疫疾病中產(chǎn)生治療效果。
因此，調(diào)節(jié)趨化因子受體例如CCR-2受體的藥物在這樣的紊亂和疾病中應(yīng)是有用的。
另外，單核細(xì)胞對(duì)血管壁上炎性病變的反射增進(jìn)是致動(dòng)脈粥樣化斑塊形成的主要原因。在高膽固醇血癥中血管壁損傷后，MCP-1通過內(nèi)皮細(xì)胞和血管內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生和分泌。作為對(duì)釋放的MCP-1的應(yīng)答，對(duì)損傷部位反射增進(jìn)的單核細(xì)胞浸潤(rùn)血管壁并分化為泡沫細(xì)胞。目前幾個(gè)小組已證實(shí)與維持高脂肪食物喂飼的APO-E-/-、LDL-R-/-或ApoB轉(zhuǎn)基因小鼠回交的MCP-l-/-或CCR-2-/-小鼠中主動(dòng)脈病變大小、巨噬細(xì)胞含量和壞死均減弱或減小(Boring等，Nature，394，894-897(1998)；Gosling等，J.Clin.Invest.，103，773-778(1999))。因此，通過修復(fù)單核細(xì)胞反射增進(jìn)和動(dòng)脈壁上的分化，CCR2拮抗劑可以抑制動(dòng)脈粥樣硬化病變形成和病理學(xué)的發(fā)展。
發(fā)明概述本發(fā)明另外涉及下式化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R16如本文定義，它們是趨化因子受體活性的調(diào)節(jié)劑并且用于預(yù)防或者治療某些炎性和免疫調(diào)節(jié)紊亂和疾病、變應(yīng)性疾病特異反應(yīng)性疾病包括過敏性鼻炎、皮炎、結(jié)膜炎和哮喘，以及自身免疫病理學(xué)疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化。本發(fā)明也涉及含這些化合物的藥用組合物和這些化合物及組合物在預(yù)防或者治療其中趨化因子受體參與的此類疾病中的用途。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I化合物 其中X是O、N、S、SO2或C；R1選自氫、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-(C0-6烷基)-(C3-7環(huán)烷基)-(C0-6烷基)、羥基、雜環(huán)基、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-NR12SO2NR12、-COR11、-CONR12R12，以及苯基，其中所述烷基和環(huán)烷基未取代或被1-7個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-SO2R14、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、雜環(huán)基、＝O和-CN，所述苯基和雜環(huán)基未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基和三氟甲基；R11選自羥基、氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環(huán)烷基，其中烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基，R12獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環(huán)烷基，其中烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基，R13選自氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環(huán)烷基，其中烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基，以及R14選自羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環(huán)烷基，其中烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基未取代或可被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基；R2選自(a)氫，(b)C1-3烷基，未取代或被1-3個(gè)氟取代，(c)-O-C1-3烷基，未取代或被1-3個(gè)氟取代，(d)羥基，(e)氯，(f)氟，(g)溴，以及(h)苯基R3選自(a)氫，(b)羥基，(c)鹵素，(d)C1-3烷基，未取代或被1-6個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代氟、羥基和-COR11，(e)NR12R12，(f)-COR11，(g)-CONR12R12，(h)NR12CONR13，(i)-OCONR12R12，(j)-NR12CONR12R12，
(k)雜環(huán)，(l)-CN，(m)-NR12-SO2-NR12R12，(n)-NR12-SO2-R14，以及(o)硝基；R4選自(a)氫，(b)C1-3烷基，未取代或被1-3個(gè)氟取代，(c)-O-C1-3烷基，未取代或被1-3個(gè)氟取代，(d)羥基，(e)氯，(f)氟，(g)溴，以及(h)苯基；R5選自(a)C1-6烷基，未取代或被1-6個(gè)氟、羥基或兩者取代，(b)-O-C1-3烷基，未取代或被1-6個(gè)氟取代，(c)-CO-C1-6烷基，未取代或被1-6個(gè)氟取代，(d)-S-C1-6烷基，未取代或被1-6個(gè)氟取代，(e)吡啶基，未取代或被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、C1-4烷基、以及COR11，(f)氟，(g)氯，(h)溴，(i)-C4-6環(huán)烷基，未取代或被1-6個(gè)氟取代，(j)-O-C4-6環(huán)烷基，未取代或被1-6個(gè)氟取代，(k)苯基，未取代或被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、C1-4烷基、以及COR11，(l)-O-苯基，未取代或被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、C1-4烷基、以及COR11，(m)-雜環(huán)基，(n)-CN，以及
(o)-COR11；R6選自(a)氫，(b)C1-3烷基，未取代或被1-6個(gè)氟取代，(c)-O-C1-3烷基，未取代或被1-6個(gè)氟取代，(d)氯，(e)氟，(f)溴，以及(g)苯基；R7選自(a)氫，(b)(C0-6烷基)-苯基，(c)(C0-6烷基)-雜環(huán)；(d)(C0-6烷基)-C3-7環(huán)烷基；(e)(C0-6烷基)-COR11；(f)(C0-6烷基)-(亞烴基)-COR11；(g)(C0-6烷基)-SO3H，(h)(C0-6烷基)-W-C0-4烷基，其中W選自單鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR12-以及-NR12-，(i)(C0-6烷基)-CONR12-苯基，(j)(C0-6烷基)-CONR15-V-NR11-，其中V選自C1-6烷基或苯基，以及(k)當(dāng)X是O、S或SO2時(shí)，不存在；其中R15是氫或C1-4烷基，或其中R15通過1-5個(gè)碳鏈與V的一個(gè)碳相連形成環(huán)，C0-6烷基未取代或被1-5個(gè)取代基取代，其中取代基獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)羥基，(c)-C0-6烷基(d)-O-C1-3烷基，(e)三氟甲基，以及(f)-C0-2烷基-苯基，
苯基、雜環(huán)、環(huán)烷基以及C0-4烷基未取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)羥基，(d)C1-3烷基，(e)-O-C1-3烷基，(f)-C0-3烷基-CONR11，(g)-CN，(h)-NR12R12，(i)-CONR12R12，以及(j)-C0-3-雜環(huán)，其中，苯基和雜環(huán)可以與另一雜環(huán)稠合，其自身可未取代或被1-2個(gè)獨(dú)立選自羥基、鹵素-COR11和-C1-3烷基的取代基取代，以及其中亞烴基未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)C1-3烷基，(d)苯基，以及(e)雜環(huán)；R7選自(a)氫，(b)當(dāng)X是O、S、SO2或N時(shí)或者當(dāng)有一雙鍵連接R7和R10所連接的碳時(shí)，不存在，(c)羥基，(d)C1-6烷基，(e)C1-6烷基-羥基，(f)-O-C1-3烷基，(g)-COR11，(h)-CONR12R12，以及(i)-CN；或者其中R7和R8可以連接在一起形成環(huán)，選自
(a)1H-茚，(b)2，3-二氫-1H-茚，(c)2，3-二氫-苯并呋喃，(d)1，3-二氫-異苯并呋喃，(e)2，3-二氫-苯并硫代呋喃，(f)1，3-二氫-異苯并硫代呋喃，(g)6H-環(huán)戊[d]異唑-3-醇，(h)環(huán)戊烷，以及(i)環(huán)己烷，其中所形成的環(huán)可未取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基所取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)羥基，(d)C1-3烷基，(e)-O-C1-3烷基，(f)-C0-3-COR11，(g)-CN，(h)-NR12R12，(i)-CONR12R12，以及(j)-C0-3-雜環(huán)，或者其中R7和R9或R8和R10連接在一起形成環(huán)，其為苯基或雜環(huán)，其中該環(huán)未取代或被1-7個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基所取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)羥基，(d)C1-3烷基，(e)-O-C1-3烷基，(f)-COR11，(g)-CN，(h)-NR12R12，以及(i)-CONR12R12；
R9和R10獨(dú)立選自(a)氫，(b)羥基，(c)C1-6烷基，(d)C1-6烷基-COR11，(e)C1-6烷基-羥基，(f)-O-C1-3烷基，(g)當(dāng)R9或R10通過雙鍵與環(huán)相連時(shí)，＝O，(h)鹵素，R16選自(a)氫，(b)苯基，(c)C1-6烷基，其未取代或被1-6個(gè)如下取代基取代-COR11、羥基、氟、氯、-O-C1-3烷基，虛線代表單鍵或雙鍵；及其藥學(xué)上可接受的鹽或各非對(duì)映體。
本發(fā)明的其它化合物包括式Ia化合物 其中，R1、R3、R5、R7、R8、R9和R10如本文中所定義。
本發(fā)明的其它化合物包括式Ib化合物
其中，R1、R3、R5和R7如本文中所定義。
本發(fā)明的其它化合物包括Ib化合物 其中，R1、R3和R7如本文中所定義。
本發(fā)明的實(shí)施方案包括其中X是N、O或C的那些化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案還包括其中R1選自下面基團(tuán)的化合物-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、雜環(huán)以及(C0-6烷基)-(C3-7環(huán)烷基-(C0-6烷基)，其中，烷基、雜環(huán)以及環(huán)烷基未取代或被1-7個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-3烷基，(d)三氟甲基，(e)C1-3烷基，
(f)-COR11，(g)-CN，(h)-NR12R12，以及(i)-NCOR13。
此外，本發(fā)明包括其中R1選自下列的實(shí)施方案-C1-6烷基，其未取代或被1-6個(gè)取代基取代，其中取代基獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-3烷基，(d)三氟甲基，以及(e)-COR11；C0-6烷基-O-C1-6烷基-，其未取代或被1-6個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，以及(c)-COR11；以及-(C3-5環(huán)烷基)-(C0-6烷基)，其未取代或被1-7個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-3烷基，(d)三氟甲基，以及(e)-COR11；未取代或被-NCOR13或-NR12R12取代的雜環(huán)。
本發(fā)明包括其中R1選自下列的實(shí)施方案(a)C1-6烷基，(b)羥基取代的C1-6烷基，(c)1-6個(gè)氟取代的C1-6烷基，(d)未取代或被NHCOR13取代的噻唑。
本發(fā)明包括其中R1選自下列的實(shí)施方案(a)-CH(CH3)2，(b)-C(OH)(CH3)2，
(c)-CH(OH)(CH3)，(d)-CH2CF3，以及(e)-噻唑(在該噻唑環(huán)的4位鍵連于母核)，未取代或在該噻唑環(huán)的2位被-NHCOCH3取代。
在本發(fā)明某些實(shí)施方案中，R2是氫。
在本發(fā)明某些實(shí)施方案中，R3選自(a)氫(b)鹵素(c)羥基(d)C1-3烷基，其中烷基未取代或被1-6個(gè)獨(dú)立選自氟和羥基的取代基取代，(e)-COR11，(f)-CONR12R12，(g)雜環(huán)，(h)-NR12-SO2-NR12R12，(i)-NR12-SO2-R14，(j)-SO2-NR12R12，(k)硝基，以及(l)-NR12R12。
在本發(fā)明的某些其它實(shí)施方案中，R3選自(a)氫，(b)氟，以及(c)三氟甲基。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，R3選自氟和三氟甲基。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R4是氫。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R5選自(a)被1-6個(gè)氟取代的C1-6烷基，(b)被1-6個(gè)氟取代的-O-C1-6烷基，(c)氯，(d)溴，以及(e)苯基。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R5選自
(a)三氟甲基，(b)三氟甲氧基，(c)氯，(d)溴，以及(e)苯基。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，R5是三氟甲基。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R6是氫。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，R7選自苯基、雜環(huán)、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基、COR11以及-CONH-V-COR11，其中V選自C1-6烷基或苯基，以及其中苯基、雜環(huán)、C3-7環(huán)烷基和C1-6烷基未取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)羥基，(d)C1-3烷基，(e)-O-C1-3烷基，(f)-COR11，(g)-CN，(h)-雜環(huán)，以及(i)-NR12R12。
在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，R7選自苯基、雜環(huán)、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷基、COR11以及-CONH-V-COR11，其中V選自C1-6烷基或苯基，以及其中苯基、雜環(huán)、C3-7環(huán)烷基和C1-6烷基未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-3烷基，(d)-O-C1-3烷基，(e)-COR11，以及(f)雜環(huán)。
在本發(fā)明另一些實(shí)施方案中，R7選自(a)氫，(b)-COR11，(c)-CONHCH3，(d)苯基，(e)雜環(huán)，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，當(dāng)X是C時(shí)，R8選自(a)氫，(b)羥基，(c)-CN，以及(d)-F。
在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，R8是氫。
在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，R7和R8可連接在一起形成環(huán)，選自1H-茚和2，3-二氫-1H-茚，其中所形成的環(huán)可未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-3烷基，(d)-O-C1-3烷基，(e)-COR11，以及(f)雜環(huán)。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R9和R10獨(dú)立選自(a)氫，(b)羥基，(c)-CH3，(d)-O-CH3，以及(e)＝O(當(dāng)R9和/或R10通過雙鍵與環(huán)相連時(shí))。
在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，R9和R10是氫。
在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，R16是氫。
本發(fā)明代表性化合物包括實(shí)施例中的那些以及其藥學(xué)上可接受的鹽及各自非對(duì)映體。
本發(fā)明化合物在環(huán)戊基環(huán)的1和3位具有至少兩個(gè)不對(duì)稱中心。取決于分子上的各種取代基的性質(zhì)而定，可存在其它的不對(duì)稱中心。各不對(duì)稱中心將獨(dú)立地形成兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體且意在該發(fā)明范圍內(nèi)包括所有可能的光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映體，其存在于混合物中或是純的或部分純的化合物。所選化合物的絕對(duì)構(gòu)型，即在環(huán)戊基環(huán)上取代基(酰胺或胺單位)的方向，描述于下 如本領(lǐng)域已知的，通過在此公開的方法學(xué)的合適的改進(jìn)，可以實(shí)現(xiàn)非對(duì)映體和對(duì)映體的獨(dú)立合成或者它們的色譜分離。如果必要，用含已知絕對(duì)構(gòu)型的不對(duì)稱中心的試劑，通過它們衍生的結(jié)晶產(chǎn)物或者結(jié)晶中間體的X-射線結(jié)晶學(xué)，可以測(cè)定它們的絕對(duì)立體化學(xué)。
如本領(lǐng)域已知的，通過在此公開的方法學(xué)的合適的改進(jìn)，可以實(shí)現(xiàn)非對(duì)映體和對(duì)映體的獨(dú)立合成或者它們的色譜分離。如果必要，用含已知絕對(duì)構(gòu)型的不對(duì)稱中心的試劑，通過它們衍生的結(jié)晶產(chǎn)物或者結(jié)晶中間體的X-射線結(jié)晶學(xué)，可以測(cè)定它們的絕對(duì)立體化學(xué)。
如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，本文所用的鹵素或鹵原子意在包括氯、氟、溴和碘。相似地，C1-8，如在C1-8烷基中被定義為具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳的線性或分枝的基團(tuán)，這樣C1-8烷基具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基。同樣，C0，如在C0烷基中被定義為直接的共價(jià)鍵。本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”意在包括如下基團(tuán)苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并呋喃基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并噻吩基，苯并唑基，咔唑基，咔啉基，噌啉基，呋喃基，咪唑基，二氫吲哚基，吲哚基，indolazinyl，吲唑基，異苯并呋喃基，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異唑基，萘并吡啶基(naphthpyridinyl)，二唑基，唑基，氧雜環(huán)丁烷基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶并吡啶基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四氫吡喃基，四唑基，四唑并吡啶基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，氮雜環(huán)丁烷基，1，4-二烷基，六氫氮雜基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，dihydrobenzoim idazolyl，二氫苯并呋喃基，二氫苯并噻吩基，二氫苯并唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異唑基、二氫異噻唑基、二氫二唑基、二氫唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、甲撐基二氧苯甲?；?、四氫呋喃基和四氫噻吩基，及其N-氧化物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”指這些化合物、材料、組合物和/或劑型，它們?cè)诤侠淼尼t(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適用于與人體和動(dòng)物組織接觸而沒有過度的毒性、刺激性、變應(yīng)性應(yīng)答或者其它的問題或者復(fù)雜性，與合適的效益/風(fēng)險(xiǎn)比相匹配。
如本文所用的，“藥學(xué)上可接受的鹽”指衍生物，其中通過制備它們的酸性或者堿性鹽修飾母體化合物。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于)堿性殘基例如胺的礦物酸或者有機(jī)酸鹽、酸性殘基例如羧酸的堿或者有機(jī)鹽等。藥學(xué)上可接受的鹽包括所形成母體化合物例如非毒性無機(jī)或者有機(jī)酸的常規(guī)非毒性鹽或者季銨鹽。例如，這樣的常規(guī)非毒性鹽包括衍生自無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些鹽；和由有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸等制備的鹽。
通過常規(guī)化學(xué)方法，自含堿性或者酸性部分的母體化合物可制備本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽。通常，在水或者在有機(jī)溶劑中，或者在兩者的混合物中，通過使這些化合物的游離的酸或者堿形式與化學(xué)計(jì)算量的合適的堿或者酸反應(yīng)，可制備這樣的鹽；通常，非水介質(zhì)例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或者乙腈為優(yōu)選。在例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack publishing Company，Easton，PA，1985，第1418頁(yè)中可發(fā)現(xiàn)合適的鹽。
本發(fā)明的例證是應(yīng)用在實(shí)施例和本文中公開的化合物。
本發(fā)明中的具體的化合物包括選自實(shí)施例的標(biāo)題化合物的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和它們各自的非對(duì)映體。
目標(biāo)化合物適用于調(diào)節(jié)需要這樣調(diào)節(jié)的患者體內(nèi)趨化因子受體活性的方法，包括給予有效量該化合物。
本發(fā)明涉及前述化合物作為趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑的用途。具體地說，這些化合物用作趨化因子受體尤其是CCR-2的調(diào)節(jié)劑。
通過本領(lǐng)域已知的方法學(xué)，例如由VanRiper等，J.Exp.Med.，177851-856(1993)公開的趨化因子結(jié)合試驗(yàn)，后者可易于適用于測(cè)量CCR-2結(jié)合，可以證實(shí)作為趨化因子受體活性的調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明的化合物的用途。
通過測(cè)量125I-MCP-1對(duì)包括單核細(xì)胞THP-1細(xì)胞在內(nèi)的各種細(xì)胞類型的內(nèi)源性CCR-2受體的抑制作用，或者在真核細(xì)胞內(nèi)的已克隆受體的異種表達(dá)后，測(cè)量CCR-2結(jié)合試驗(yàn)中的受體親和力。把細(xì)胞懸浮于結(jié)合緩沖液(50mMHEPES，pH7.2，5mM MgCl2，1mM CaCl2，0.50％BSA)中并在室溫下于1小時(shí)內(nèi)加入到受試化合物或者DMSO及125I-MCP-1中以使結(jié)合。然后在GFB濾膜上收集細(xì)胞，用25mM含500mM NaCl的HEPES緩沖液沖洗并定量細(xì)胞結(jié)合的125I-MCP-1。
在趨化性試驗(yàn)中，采用分離自靜脈全血或者帶有白細(xì)胞(leukophoresed)血且通過Picoll-Hypaque離心純化排除了PBMC的T細(xì)胞進(jìn)行趨化性，隨后用神經(jīng)氨酸酶處理的綿羊紅細(xì)胞進(jìn)行玫瑰花瓣試驗(yàn)。一旦分離后，用含0.1mg/ml BSA的HBSS沖洗細(xì)胞并在1×107個(gè)細(xì)胞/ml下懸浮。于37℃在暗處用2μM Calcien-AM(MolecularProbes)熒光標(biāo)記細(xì)胞30分鐘。把已標(biāo)記的細(xì)胞沖洗兩次并在RPMI1640中在5×106個(gè)細(xì)胞/ml下用含0.1mg/ml BSA的L-谷氨酰胺(無酚紅)懸浮。把在相同的培養(yǎng)基中于10ng/ml，稀釋的MCP-1(Peprotech)或者培養(yǎng)基單獨(dú)加入到底部孔(27μl)中。用DMSO或者用各種濃度的受試化合物預(yù)溫育15分鐘后，將單核細(xì)胞(150000個(gè)細(xì)胞)加入到濾膜(30μl)的頂部。將等濃度的受試化合物或者DMSO加入到底部孔中以防止通過擴(kuò)散稀釋。于37℃在5％CO2下溫育60分鐘后，移去濾膜并用含0.1mg/ml BSA的HBSS沖洗頂部以除去未遷移至濾膜上的細(xì)胞。在化學(xué)引誘物不存在下測(cè)量自發(fā)遷移(化學(xué)激活現(xiàn)象)。
具體地說，在上面提到的試驗(yàn)中，下面實(shí)施例的化合物具有結(jié)合CCR-2受體的活性，通常具有約小于1μM的IC50。這樣的結(jié)果是在用作趨化因子受體活性調(diào)節(jié)劑的化合物內(nèi)在活性的指標(biāo)。
哺乳動(dòng)物趨化因子受體提供用于干擾或者促進(jìn)哺乳動(dòng)物例如人體內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞和/或淋巴細(xì)胞功能的靶標(biāo)。抑制或者促進(jìn)趨化因子受體功能的化合物特別適用于調(diào)節(jié)治療目的的嗜酸性粒細(xì)胞和/或淋巴細(xì)胞功能。因此，抑制或者促進(jìn)趨化因子受體功能的化合物將用于治療、預(yù)防、改善、控制廣泛種類的炎性和免疫調(diào)節(jié)紊亂和疾病、變應(yīng)性疾病、包括過敏性鼻炎、皮炎、結(jié)膜炎和哮喘在內(nèi)的特異反應(yīng)性疾病以及自身免疫病理學(xué)例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化或降低其危險(xiǎn)。
例如，可以給予其抑制哺乳動(dòng)物趨化因子受體(例如人趨化因子受體)一種或者更多種功能的本發(fā)明化合物以抑制(即減少或者預(yù)防)炎癥。結(jié)果，一種或者更多種炎癥過程，例如白細(xì)胞遷移、趨化、胞吐作用(例如，酶、組胺的胞吐作用)或者炎性介質(zhì)釋放受到抑制。
除靈長(zhǎng)類例如人以外，按照本發(fā)明的方法可治療各種其他的哺乳動(dòng)物。例如，可治療哺乳動(dòng)物，包括(但不限于)牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、豚鼠、大鼠或者其他的牛、綿羊、馬、犬、貓、嚙齒動(dòng)物或者海洋動(dòng)物物種。然而，這一方法也可在其他的物種中實(shí)踐，例如鳥類(例如，雞)。
采用本發(fā)明的化合物可治療與炎癥和感染有關(guān)的疾病和病癥。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，疾病和病癥是一種為調(diào)節(jié)炎性應(yīng)答而淋巴細(xì)胞的作用被抑制或者促進(jìn)的疾病。
可用趨化因子受體功能抑制劑治療的人或其它物種的疾病或狀況包括(但不限于)炎性或變應(yīng)性疾病和病征，包括呼吸道變應(yīng)性疾病如哮喘(特別是支氣管哮喘)、變應(yīng)性鼻炎、過敏性肺疾病、過敏性肺炎、嗜酸性肺炎(例如呂弗勒氏綜合征、慢性嗜酸性肺炎)、遲發(fā)型過敏、間隙肺疾病(ILD)(例如特發(fā)性肺纖維化或與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的ILD、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、全身性硬皮癥、斯耶革倫氏綜合征、多肌炎或皮膚肌炎)；全身性過敏反應(yīng)或過敏性應(yīng)答、藥物過敏(例如對(duì)青霉素、頭孢菌素過敏)、昆蟲蟄傷性過敏；自身免疫疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力、青少年糖尿病發(fā)作；腎小球性腎炎、自身免疫性甲狀腺炎、貝切特氏疾?。灰浦才懦?例如在移植術(shù)中)，包括同種異體移植物排斥或移植物抗宿主疾??；炎性腸疾病例如克朗氏病和潰瘍性結(jié)腸炎；椎關(guān)節(jié)?。挥财げ?；牛皮癬(包括T-細(xì)胞介導(dǎo)的牛皮癬)和炎性皮膚病例如皮炎、濕疹、特異反應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、蕁麻疹；脈管炎(例如引起壞死的、皮膚的和過敏性脈管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸性筋膜炎；伴有皮膚或器官白血球浸潤(rùn)的癌癥和其它癌癥。趨化因子受體功能的抑制劑還可適用于治療和預(yù)防中風(fēng)(Hughes等，Journal ofCerebral Blood Flow & Metabolism，22308-317，2002，and Takami等，Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism，22780-784，2002)、神經(jīng)退行性病情包括但不限于阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)和帕金森病、肥胖癥、II型糖尿病、神經(jīng)性和炎性疼痛以及Guillain Barre綜合征。其它不合需要的炎性應(yīng)答被抑制的其它疾病或病征可被治療，包括(但不限于)再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、某些血液學(xué)惡性病變、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的毒性(例如膿毒性休克、嗜伊紅趨化原性休克)、多肌炎、皮膚肌炎。
人或其它物種的可用趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑治療的疾病或狀況包括(但不限于)免疫抑制，例如在患有免疫缺陷綜合征如AIDS或其它的病毒感染的個(gè)體，經(jīng)歷引起免疫抑制放射療法、化學(xué)療法、用于自身免疫疾病的療法或藥物療法(例如皮質(zhì)類固醇療法)的個(gè)體中；由于先天性的受體功能缺陷或其它原因引起的免疫抑制；和感染疾病例如牛皮癬病，包括(但不限于)蠕蟲感染例如線蟲(園線蟲)、(鞭蟲病、蟯蟲病、蛔蟲病、鉤蟲、類圓線蟲病、旋毛蟲病、絲蟲病)、吸蟲(吸蟲)恤吸蟲病、華支睪吸蟲病)、絳蟲(絳蟲)(棘球蚴病、午肉絳蟲病、囊尾蚴病)、內(nèi)臟蠕蟲、內(nèi)臟蚴蟲偏頭痛(例如弓蛔蟲)、嗜酸睦胃腸炎(例如異尖屬sp.、鼠海豚線蟲屬sp.)和皮膚幼蟲偏頭痛(巴西鉤口線蟲、犬鉤口線蟲)。
另外，上述炎性、變應(yīng)性和自身免疫疾病的治療也期待趨化因子受體功能的促進(jìn)劑，如果人們期待傳遞足夠的化合物以通過誘導(dǎo)趨化因子受體內(nèi)在化引起在細(xì)胞上的受體表達(dá)減少或者以導(dǎo)致細(xì)胞遷移的錯(cuò)誤指向的方式傳遞化合物。
本發(fā)明化合物因此用于治療、預(yù)防、改善、控制廣泛范圍的炎性和免疫調(diào)節(jié)紊亂和疾病、變應(yīng)性疾病、特異反應(yīng)性疾病以及自身免疫病理學(xué)或降低其危險(xiǎn)。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物用于治療、預(yù)防、改善、控制自身免疫疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或牛皮癬關(guān)節(jié)炎或降低其危險(xiǎn)的用途。
另一方面，本發(fā)明可用于評(píng)價(jià)趨化因子受體包括CCR-2的推定的特異性激動(dòng)劑或拮抗劑。因此，本發(fā)明涉及這些化合物在制備和實(shí)施調(diào)節(jié)趨化因子受體活性的化合物的篩選實(shí)驗(yàn)中的用途。例如，本發(fā)明的化合物用于分離受體突變體，后者是優(yōu)越的篩選更有效的化合物的工具。另外，本發(fā)明的化合物用于建立或確定其它的化合物與趨化因子受體的結(jié)合位點(diǎn)，例如通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制。本發(fā)明的化合物也用于評(píng)價(jià)趨化因子受體包括CCR-2的推定的特異性調(diào)節(jié)劑。如本領(lǐng)域所認(rèn)識(shí)到的，以上趨化因子受體的特異性激動(dòng)劑和拮抗劑的充分評(píng)價(jià)因缺乏可利用的對(duì)這些受體具有高結(jié)合親和力的非肽基(代謝抗性)化合物而受到阻礙。因此，本發(fā)明化合物是用于這些目的的可以購(gòu)買獲得的商業(yè)產(chǎn)品。
本發(fā)明另外涉及用于制備在人和動(dòng)物調(diào)節(jié)趨化因子受體活性的藥物的方法，方法包括使本發(fā)明的化合物與藥用載體或稀釋劑混合。
本發(fā)明另外涉及本發(fā)明化合物在治療、預(yù)防、改善、控制由逆轉(zhuǎn)錄病毒特別是皰疹病毒或人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染或降低其危險(xiǎn)和治療及延遲跟著發(fā)生的病理疾病例如丸DS的發(fā)作中的用途。治療AIDS或者預(yù)防或治療由HIV起的感染被定義為包括(但不限于)治療范圍廣泛的HIV感染狀態(tài)AIDS、ARC(AIDS相關(guān)綜合征)、有癥狀和無癥狀兩者、實(shí)際上或潛在地暴露于HIV。例如，本發(fā)明化合物用于治療在被懷疑經(jīng)例如血液輸入、器官移植、體液置換、咬合、意外針狀物刺入或者在手術(shù)期間暴露于患者血液引起的暴露于HIV后由HIV引起的感染。
在本發(fā)明的另一方面，目標(biāo)化合物可用于抑制靶細(xì)胞的趨化因子結(jié)合于趨化因子受體例如CCR-2的方法，包括使靶細(xì)胞與一定量的有效抑制趨化因子與趨化因子受體結(jié)合的化合物接觸。
用以上方法治療的受治療者為哺乳動(dòng)物，優(yōu)選為人，男性或女性，其中趨化因子受體活性的調(diào)節(jié)是需要的。如本文所用的“調(diào)節(jié)”意在包括拮抗作用、激動(dòng)作用、部分拮抗作用、反向激動(dòng)作用和/或部分激動(dòng)作用。在本發(fā)明的一方面，調(diào)節(jié)指趨化因子受體活性的拮抗作用。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”意指被研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師探尋的對(duì)組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人產(chǎn)生生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的本發(fā)明化合物的量。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“組合物”意在包括包含以特定量存在的特定成分的產(chǎn)物以及直接或間接由以特定量存在的特定成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)物?！八帉W(xué)上可接受的”意指載體、稀釋劑或賦形劑，必須與制劑中的其它成分相適配并且對(duì)其接受者無害。
術(shù)語(yǔ)“給藥”和/或“給予”化合物應(yīng)理解為意指需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明的化合物。
如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“治療”指治療和預(yù)防或預(yù)防性治療以上提及的疾病。
調(diào)節(jié)趨化因子受體活性因而用于治療、預(yù)防、改善、控制炎性和免役調(diào)節(jié)紊亂和疾病包括哮喘和變應(yīng)性疾病以及自身免疫病理學(xué)如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化或降低其危險(xiǎn)，以上指出的那些病理學(xué)通過本發(fā)明化合物和已知用于這些用途的其它化合物的聯(lián)合來闡述。
例如，在治療、預(yù)防、改善、控制或減少炎癥的風(fēng)險(xiǎn)中，本發(fā)明化合物可與抗炎或鎮(zhèn)痛藥例如阿片激動(dòng)劑、脂氧合酶抑制劑如5-脂氧合酶的抑制劑、環(huán)加氧酶抑制劑如環(huán)加氧酶-2抑制劑、白介素抑制劑如白介素-1抑制劑、NMDA拮抗劑、氧化氮抑制劑或氧化氮合成的抑制劑、非甾體抗炎藥或抑制細(xì)胞因子的抗炎藥一起使用，例如，與化合物如對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、依那西普(emhel)、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、嗎啡、萘普生、非那西丁、吡羅昔康、甾體鎮(zhèn)痛藥、舒芬太尼、舒林酸、替尼達(dá)普等一起使用。相似地，本發(fā)明化合物可與疼痛緩解藥；增效劑如咖啡因、H2-拮抗劑、西甲硅油、氧化鋁或氫氧化鎂；減充血藥如去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥甲唑啉、腎上腺素、萘甲唑啉、賽洛唑啉、丙己君或左-脫氧-麻黃堿；鎮(zhèn)咳藥如可待因、氫可酮、卡拉美芬、噴托維林或右美沙芬；利尿藥和鎮(zhèn)靜性或非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥一起給藥。
同樣地，本發(fā)明化合物可與用于治療/預(yù)防/抑制或改善本發(fā)明化合物適用的疾病或狀況的其它藥物聯(lián)合使用。這樣的其它藥物可以通過常規(guī)使用的途徑和用量，與本發(fā)明化合物同時(shí)或相繼給藥。當(dāng)本發(fā)明化合物與一種或更多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，除本發(fā)明化合物以外，還可使用包含這樣的其它藥物的藥用組合物。因此，本發(fā)明的藥用組合物除包括本發(fā)明化合物以外，還包含一種或更多種其它活性成分的那些藥用組合物。
可與CCR2拮抗劑比如本發(fā)明的CCR2拮抗劑化合物聯(lián)合給藥(或者分開給藥或者以在相同的藥用組合物中給藥)的其它活性成分的實(shí)例包括但不限于)(a)VLA-4拮抗劑，例如在US 5,510,332、WO95/15973、WO96/01644、WO96/06108，WO96/20216、WO96/22966、WO96/31206、WO96/40781、WO97/03094、WO97/02289，WO 98/42656、WO98/53814、WO98/53817，WO98/53818、WO98/54207和WO98/58902中描述的那些；(b)甾體類例如倍氯米松、甲潑尼龍、倍他米松、潑尼松、地塞米松和氫化可的松；(c)免役抑制劑例如環(huán)胞菌素、他克莫司、雷帕霉素和其它的FK-506型免疫抑制劑；(d)抗組胺藥(H1-組胺拮抗劑)例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、阿利馬嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉明、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、去乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)等；(e)非甾類抗哮喘藥例如β2-激動(dòng)劑(特布他林、奧西那林、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、比托特羅和吡布特羅)、茶堿、色甘酸二鈉、阿托品、異丙托溴銨、白三烯拮抗劑(扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106203)、白三烯生物合成抑制劑(齊留通、BAY-1005)；(f)非甾體抗炎藥(NSAIDs)例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸)、滅酸類衍生物(氟芬那酸、甲氧芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、聯(lián)苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)、水楊酸酯類(乙酰水楊酸、柳氮磺吡啶)和吡唑酮類(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗、保泰松)；(g)環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑；(h)磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制劑；(I)趨化因子受體尤其是CCR-1、CCR，2、CCR-3、CXCR-3和CCR-5的其它拮抗劑；(l)降低膽固醇藥物例如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和其它的他汀類)、螯合劑(考來烯胺和考來替泊)、膽固醇吸收抑制劑(依澤替米貝)、煙酸、非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)和丙丁酚；(k)抗糖尿病藥例如胰島素、磺酰脲類、雙胍類(二甲雙胍)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)和格列酮類(曲格列酮和吡格列酮)；(l)干擾素β的制劑(干擾素β-1α、干擾素β-1β)；(m)其它的化合物例如5-氨基水楊酸和它們的前藥、抗代謝藥例如硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤以及細(xì)胞毒的癌化學(xué)治療藥物。
本發(fā)明化合物與第二種活性成分的重量比例可以變化并且依每一種成分的有效劑量而定。通常使用每一種成分的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明的化合物與NSAID聯(lián)合時(shí)，本發(fā)明化合物與NSAID的重量比例通常在約1000∶1-1∶1000，優(yōu)選為約200∶1-1∶200的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物與其它活性成分的聯(lián)合通常也在上述范圍內(nèi)，但是在每一種情況中，應(yīng)使用每一種活性成分的有效劑量。
在這樣的聯(lián)合中，本發(fā)明的化合物與其它活性藥物可以分開或一起給藥。另外，一種成分可在給予其它藥物之前、同時(shí)或隨后給藥。
本發(fā)明化合物可通過口服、胃腸外(例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或灌輸、皮下注射或埋入)、通過吸入噴霧、鼻、陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑給藥，并且可單獨(dú)或一起，以包含常規(guī)非毒性藥學(xué)上可接受的載體、輔料和適合于每一種給藥途徑的媒介物的合適的劑量單位制劑配制。除了治療溫血?jiǎng)游锢缧∈蟆⒋笫?、馬、牛、綿羊、狗、貓、猴等，本發(fā)明的化合物有效用于人。
用于給予本發(fā)明的化合物的藥用組合物可便利地以單位劑型存在并且可通過藥學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。所有的方法包括使活性成分與構(gòu)成一種或更多種輔助成分的載體混合在一起的步驟。通常，通過使活性成分與液體載體或細(xì)分的固體載體或兩者均勻和緊密地混合在一起，然后如果必要，使產(chǎn)物成型為所需的制劑來制備藥用組合物。除了藥用組合物以外，活性的本發(fā)明化合物以足以對(duì)疾病的過程或狀況產(chǎn)生所需作用的量被包括在內(nèi)。如本文所用的，術(shù)語(yǔ)“組合物”打算包括包含以具體量存在的具體成分的產(chǎn)物以及其直接或間接由以具體量存在的具體成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
包含活性成分的藥用組合物可以適合于口服用途，例如作為片劑、糖錠劑(troches)、錠劑(lozenges)、含水或油混懸劑、可分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊或者糖漿劑或酏劑的形式存在。按照對(duì)藥用組合物制備領(lǐng)域已知的任何方法可制備意在用于口服用途的組合物，并且這樣的組合物可包含一種或更多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)，以提供藥學(xué)上精致的和適口的制劑。片劑包含與非毒性藥學(xué)上可接受的適合于制備片劑的賦形劑混合在一起的活性成分。這些賦形劑可為例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒和崩解劑例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑例如淀粉、明膠或阿拉伯膠和潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可為未包衣的或者它們可通過已知技術(shù)包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，并且因此提供較長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)作用。例如，可使用時(shí)間延遲原料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們也可通過在美國(guó)專利4256108、4166452和4265874號(hào)中描述的技術(shù)包衣，以形成用于控制釋放的滲透治療片劑。
用于口服用途的制劑也可作為其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合在一起的硬明膠膠囊，或作為其中活性成分與水或油介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合在一起的軟明膠膠囊存在。
含水懸浮液包含與適合于制備含水懸浮液的賦形劑混合在一起的活性原料。這樣的賦形劑為懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或甜味劑可為天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物例如十七碳乙烯氧基十六烷醇的縮合產(chǎn)物，或者環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或者環(huán)氧乙烷與衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物例如聚乙烯山梨糖單油酸酯。含水懸浮液也可包含一種或更多種防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或更多種著色劑、一種或更多種矯味劑和一種或更多種甜味劑例如蔗糖或糖精。
通過把活性成分懸浮于植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中，或懸浮于礦物油例如液體石蠟中，可配制油狀懸浮液。油狀懸浮液可包含增稠劑例如黃蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤肜缫陨详U述的那些甜味劑和矯味劑以提供可口的口服制劑。通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸，這些組合物可被防腐。
適合于通過加入水制備含水懸浮液的可分散粉末和顆粒提供與分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或更多種防腐劑混合在一起的活性成分。合適的分散或潤(rùn)濕劑和懸浮劑通過以上已經(jīng)提及的那些舉例說明。另外的賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑，也可存在。
本發(fā)明的藥用組合物也可以水包油乳劑的形式存在。油相可為植物油例如橄欖油或花生油，或者礦物油例如液體石蠟或這些油的混合物。合適的乳化劑可為天然存在的樹膠例如阿拉伯膠或黃蓍膠、天然存在的磷脂例如豆油、卵磷脂和衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯例如山梨醇單油酸酯，和所述部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物例如脫水聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯。乳劑也可包含甜味和矯味劑。
糖漿劑和酏劑也可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。這樣的制劑也可包含濕潤(rùn)劑、防腐劑和矯味劑及著色劑。該藥用組合物可以以滅菌可注射含水或油狀懸浮液的形式存在。
按照已知技術(shù)，使用以上已經(jīng)提及的那些合適的分散劑或甜味劑和懸浮劑可配制這個(gè)懸浮液。滅菌可注射制劑也可為在非毒性非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的滅菌可注射溶液劑或懸浮液，例如作為在1，3-丁二醇中的溶液劑。在可接受的媒介物和溶劑中，可使用的為水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的固定油被常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可使用任何溫的固定油，包括合成的單-或二甘油酯。另外，脂肪酸例如油酸發(fā)現(xiàn)在注射劑的制備中具有用途。
本發(fā)明的化合物也可以用于直腸給藥的栓劑形式給藥。通過把藥物與合適的非刺激性賦形劑混合可制備這些組合物，該賦形劑在常溫下為固體但是在直腸溫度下為液體并且因此在直腸熔化以釋放藥物。這樣的原料為可可脂和聚乙二醇。
對(duì)于局部使用，使用包含本發(fā)明的化合物的霜?jiǎng)?、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或懸浮液等。(為了這個(gè)應(yīng)用的目的，局部應(yīng)用應(yīng)包括口腔洗劑和漱口劑)。
本發(fā)明的藥用組合物和方法可另外包括如在此指出的通常用于治療這樣病理疾病的其它的治療活性化合物。
在治療、預(yù)防、改善、控制需要趨化因子受體調(diào)節(jié)的疾病或降低其風(fēng)險(xiǎn)中，合適的劑量水平通常為約每天0.0001-500mg/kg患者體重，其可以單或多劑量給藥。在某些實(shí)施方案中，劑量水平為每天約0.0005-300mg/kg，或每天約0.01-250mg/kg，或每天約0.05-100mg/kg，或每天約0.5-50mg/kg。在這個(gè)范圍內(nèi)，劑量范圍可為每天0.0001-0.005、0.005-0.05、0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg。為了口服給藥，組合物可以以包含0.01-1000mg的活性成分，或0.1-500、1.0-400、或2.0-300、或3.0-200，特別是0.01、0.05、0.1、1、4、5、10、15、20、25、30、50、75、100、125、150、175、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000mg的活性成分的片劑形式提供，根據(jù)癥狀調(diào)節(jié)給予所治療患者的劑量?；衔锟砂凑彰刻?-4次，優(yōu)選每天一或兩次的方案給藥。
然而，應(yīng)理解對(duì)于任何具體患者的具體的劑量水平和給藥頻率可以改變并且將依多種因素而定，包括所使用的具體化合物的活性、所述化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間長(zhǎng)度，年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥方式和次數(shù)、排泄速率、藥物聯(lián)合、具體疾病的嚴(yán)重性和宿主經(jīng)歷的療法。
下面的流程圖和實(shí)施例舉例說明了制備本發(fā)明化合物的幾種方法。根據(jù)已知的或所說明的方法可制備起始原料。
流程

圖1說明了一種制備本發(fā)明范圍內(nèi)的包含1，1，3-三取代環(huán)戊烷的結(jié)構(gòu)1-5化合物的方法。根據(jù)該路線，酮酸1-1(其制備描述于流程圖2A、2B、2C和2D中)與胺1-2(可購(gòu)得或根據(jù)文獻(xiàn)方法合成)偶聯(lián)。其可通過多種方式實(shí)現(xiàn)，包括首先使用比如草酰氯等試劑將酸轉(zhuǎn)化為其酰氯，然后在堿比如三乙胺存在下與胺1-2結(jié)合。例如使用NaB(OAc)3H或NaBH3CN作為還原劑將1-3與胺1-4(可購(gòu)得或根據(jù)文獻(xiàn)方法合成)生成趨化因子受體調(diào)節(jié)劑1-5?；衔?-5，其可根據(jù)流程圖1中描述的化學(xué)方法合成，代表立體異構(gòu)的混合物(Eliel，E.E.，Wilen，S.H.，Stereochemistry of Organic Compounds，John Wiley &Sons，Inc.，New York)。特別地，所得到的化合物1-5通常是順式和反式異構(gòu)體的混合物。當(dāng)1-1是單一的立體異構(gòu)體時(shí)只能生成2種可能的1-5異構(gòu)體(順式和反式)；其可通過許多方法分離，包括制備TLC、快速色譜法、MPLC或通過HPLC使用具有手性固定相的柱。當(dāng)1-1是外消旋體時(shí)，總共可得到至少4種可能的1-5異構(gòu)體。其也可通過HPLC使用具有手性固定相的柱而分離，或通過上述方法的組合而分離。
流程圖1 此外，化合物1-5自身可經(jīng)修飾生成新的趨化因子受體調(diào)節(jié)劑1-5.1。例如，化合物1-5內(nèi)的酯官能團(tuán)可經(jīng)水解形成相應(yīng)的羧酸，其也可能是趨化因子受體調(diào)節(jié)劑。
流程圖1A顯示了制備趨化因子調(diào)節(jié)劑1-5的可替代的路線。如該流程圖中所示，在許多情況下包括存在三乙酰氧氫化硼或氰基硼氫化鈉，酮-酯1-6可與胺1-4經(jīng)還原胺化形成氨基酯1-7。使用烷基化試劑比如烷基氯化物、溴化物或碘化物在適當(dāng)?shù)膲A比如二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的存在下，對(duì)于酯1-7烷基化得到中間體1-8。上述轉(zhuǎn)化中形成的酯通常為1，3-順式-和1，3-反式-非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，可使用柱色譜法將其分離成各非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)。酯1-8經(jīng)水解斷裂得到相應(yīng)的酸1-9后，還可進(jìn)行相似的非對(duì)映異構(gòu)體分離。該水解可在常規(guī)條件下容易地實(shí)現(xiàn)，包括氫氧化鋰、鈉或鉀，取決于酯基和取代基R1的性質(zhì)在室溫或升溫下進(jìn)行。利用與反式-差向異構(gòu)體相比順式-非對(duì)映酸的溶解度較低這一發(fā)現(xiàn)，這些非對(duì)映異構(gòu)體可通過從許多溶劑中結(jié)晶而分離。
然后在標(biāo)準(zhǔn)的形成酰胺鍵條件下，包括碳二亞胺試劑比如DCC、EDC和催化劑比如DMAP、HOAT或HOBT，可由酸1-9和芐胺衍生物1-2形成式1-5a化合物。
流程圖1A 此外，中間體1-3還可經(jīng)手性HPLC拆分得到1-3a和1-3b(Scheme1B)。這也將給出順式/反式異構(gòu)體1-5a和1-5b。
流程圖1B 流程圖2A中列出了用于制備中間體1-1和中間體1-6的一種主要路線。根據(jù)該路線，3-氧代環(huán)戊烷羧酸(2-1)，其可根據(jù)已知方法合成(Stetter，H.，Kuhlman，H.，Liebigs Ann.Chim.，1979，944)，在標(biāo)準(zhǔn)條件下酯化。當(dāng)R17代表叔丁基時(shí)，可通過使適當(dāng)?shù)拇?此時(shí)為叔丁醇)與酸2-1在硫酸存在性反應(yīng)從而制備相應(yīng)的酯1-6?？筛鶕?jù)許多方法(Greene，T.，Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY 1991)保護(hù)2-1中的氧-基。在適宜的溶劑比如二氯甲烷和甲醇中在酸性催化劑存在下使用原甲酸三甲酯可引入特別適宜的二甲基乙縮醛保護(hù)基?？商娲?，當(dāng)是R17甲基時(shí)，直接使用原甲酸三甲酯和酸性催化劑比如對(duì)甲苯磺酸可將酸2-1轉(zhuǎn)化為2-3。在適當(dāng)?shù)膲A比如二異丙基氨基鋰存在下，使用烷基化劑比如烷基氯化物、溴化物或碘化物對(duì)于酯2-3烷基化生成中間體2-4。取決于酯的性質(zhì)，2-4中存在的酯保護(hù)基可以經(jīng)許多方法除去。甲酯(R＝甲基)可在酸或堿存在下在環(huán)境穩(wěn)定或升溫下水解，而叔丁基酯(R＝叔丁基)可在酸性條件下輕易地?cái)嗔?。在這些條件下，二甲基乙縮醛同時(shí)脫保護(hù)生成1-1。
流程圖2A 在許多方法包括流程圖2B和2C所示的方法中，中間體1-1還可被制備成單一立體異構(gòu)體(1-1a)。根據(jù)流程圖2B，可將外消旋的1-1轉(zhuǎn)化為其芐酯。有許多方法實(shí)現(xiàn)該酯化，其中之一是包括例如使用草酰氯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯然后在堿比如三乙胺存在下使用芐醇處理的順序。然后外消旋芐酯2-5可經(jīng)手性制備HPLC分離生成2-5a，為單一立體異構(gòu)體?？赏ㄟ^若干方法除去芐基生成手性酮酸1-1a。一種方便的方法是在催化劑比如Pd/C存在下氫解。
流程圖2B 根據(jù)流程圖2C，可從購(gòu)得的光學(xué)純氨基酸2-6開始制備手性酮酸中間體1-1a?？赏ㄟ^許多方法實(shí)現(xiàn)羧基的保護(hù)。當(dāng)R17是甲基時(shí)，可通過在酸催化劑比如HCl存在下經(jīng)甲醇處理實(shí)現(xiàn)酯化。使用Boc2O處理使得2-7的氨基得以保護(hù)。使用烷基化試劑比如烷基氯化物、溴化物或碘化物在適當(dāng)?shù)膲A比如二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的存在下，對(duì)于酯2-8的立體選擇性烷基化生成中間體2-9。在催化劑比如Pd/C存在下進(jìn)行氫化得到2-10。取決于R18基團(tuán)在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解酯得到2-11。例如，當(dāng)R18是甲基(甲酯)時(shí)，可使用堿比如氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀加熱和不加熱處理而水解。在標(biāo)準(zhǔn)的酸性條件比如在溶劑比如二氧六環(huán)中使用HCl和使用TFA可除去Boc保護(hù)基?？赏ㄟ^若干方法包括使用NBS處理隨后使用甲醇鈉處理實(shí)現(xiàn)2-12的氧化從而得到1-1a(如果組成R1是非手性的，為單一立體異構(gòu)體；或者如果組成R1是有手性中心，為立體異構(gòu)體混合物)。
流程圖2C 在強(qiáng)堿比如二異丙基氨基鋰存在下由酯2-3(R17為芐基和叔丁基)形成的烯醇化物可以與醛(R1aCHO)或酮(R1aR2aCO)反應(yīng)從而生成適當(dāng)?shù)牧u烷基取代的中間體2-4.1，如流程圖2D所示。可通過許多方法保護(hù)所得的羥基，包括在堿比如三乙胺存在下使用乙酸酐處理從而生成中間體2-4.2。在此在適于特殊保護(hù)基的條件下除去酯保護(hù)基。當(dāng)為叔丁基酯(R17為叔丁基)時(shí)，在酸性條件下脫保護(hù)。后者通常也誘導(dǎo)乙縮醛保護(hù)基的斷裂，且該方法可在一鍋法中制備酮酸1-1.1。如前所述，經(jīng)微小的修飾以適應(yīng)1-1.1中所保護(hù)的羥基，可實(shí)現(xiàn)向最終的趨化因子活性調(diào)節(jié)劑1-9的轉(zhuǎn)換。
流程圖2D 流程圖3中描述了合成趨化因子受體調(diào)節(jié)的另一主要路線。根據(jù)該路線，使用肽偶合劑比如EDC使得中間體2-11(描述于流程圖2C中)與胺1-2(描述于流程圖1中)縮合從而生成3-1。在標(biāo)準(zhǔn)條件下比如在溶劑比如二氧六環(huán)中使用HCl除去Boc保護(hù)基，隨后在還原劑比如三乙酰氧基硼氫化鈉存在下使用二醛3-3處理所得的胺3-2導(dǎo)致雙還原烷基化同時(shí)環(huán)合生成1-5.2。根據(jù)流程圖1，進(jìn)一步修飾，比如水解1-5.2中存在的酯基可導(dǎo)致生成新的趨化因子受體調(diào)節(jié)劑1-5.3。
流程圖3 流程圖4中描述了一種制備二醛3-3的方法。根據(jù)該路線，例如使用臭氧氧化斷裂(雜)環(huán)烯烴4-1，隨后與二甲基硫反應(yīng)生成二醛?？商娲?，代替二醛3-3，中間體臭氧化物4-2自身可直接用于雙還原胺化反應(yīng)生成1-5.2。
流程圖4 在某些情況下，上述反應(yīng)流程的順序可以改變以利于反應(yīng)或避免不需要的反應(yīng)產(chǎn)物。
提供以下實(shí)施例的目的僅為進(jìn)一步舉例說明而非意在限制所公開的發(fā)明。
濃縮溶液通常在減壓下于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進(jìn)行?？焖偕V法在硅膠(230-400目)上進(jìn)行。除非另外指明，NMR光譜在3溶液中得到。偶合常數(shù)(J)的單位為赫茲(Hz)?？s寫乙醚(ether)、三乙胺(TEA)、N，N-二異丙基乙胺(DIEA)、飽和水溶液(sat′d)、室溫(rt)、小時(shí)(h)、分鐘(min)。
中間體1
步驟A 于190℃攪拌54g(0.29摩爾)(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯和50g(0.28摩爾)苯甲酮亞胺的干凈混合物5h然后冷卻至室溫并用100mL的DCM稀釋。將全部混合物轉(zhuǎn)移至硅膠柱上并使用20％EtOAc/己烷洗脫。得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(70g，69％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)81.26(t，3H)，3.74(s，2H)，4.15(q，2H)，6.87(s，1H)，77.25-7.86(m，10H)；質(zhì)譜(NH3-CI)m/z 351(M+1).
步驟B 室溫下，向35g(0.10摩爾)希佛堿酯(上面的步驟A)、順式-1，3-二氯-2-丁烯(13mL，0.11摩爾)在500mL的DME中的混合物中分多次加入固體NaH(60％油，10.0g，250mmol)。攪拌所得混合物2天，傾入2000mL冰水中并使用1500mL醚萃取。用水(3×500mL)洗滌該醚層，Na2SO4干燥并蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(硅膠，5％EtOAc/己烷)得到標(biāo)題化合物，為油狀物。1H NMR(300MHz，CDC13)81.20(t，3H)，2.87(d，2H)，3.19(d，2H)，4.14(q，2H)，5.29(s，2H)，6.71(s，1H)，7.26-7.81(m，10H).質(zhì)譜(NH3-CI)m/z 403(M+1).
步驟C 將24.0g(59mmol)環(huán)戊烯希佛堿(步驟B above)溶解于100mL的4NHCl/二氧六環(huán)中。1h后，加入1.8mL水。攪拌該混合物3h，蒸發(fā)至干。將殘留物溶解于100mL的DCM中并加入15mL的DEA。將全部混合物傾倒至硅膠柱上，使用20％EtOAc/己烷洗脫以除去苯甲酮，然后使用40％EtOAc/己烷以得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)81.19(t，3H)，2.79(d，12H)，3.15(d，2H)，4.13(q，2H)，5.66(s，2H)，5.82(wide，2H)，6.19(s，1H).
步驟D 攪拌12g(50mmol)氨基噻唑(上面的步驟C)、28g(130mmol)焦碳酸二叔丁酯和0.6g DMAP在250mL DCM中的混合物過夜并蒸發(fā)。在硅膠上快速純化(10％EtOAc/己烷)后得到標(biāo)題化合物(21.0g，96％)，為黃色油狀物。1H NMR(300MHz，CDCl3)81.18(t，3H)，1.49(d，18H)，2.88(d，2H)，3.18(d，2H)，4.13(q，2H)，5.65(s，2H)，6.83(s，1H).質(zhì)譜(NH3-CI)m/z 439(M+1).
步驟E 于-78℃，向13.1g(30mmol)酯(上面的步驟D)在50ml無水醚溶液中逐滴加入BH3.DMS的THF(14ml，24mmol)溶液除去冷浴并于室溫?cái)嚢柙摶旌衔?h，使用250ml的DCM稀釋，加入25g乙酸鈉和55g的PCC。攪拌該混合物過夜。將全部混合物傾倒至硅膠柱上并使用10％EtOAc/己烷洗脫然后使用30％EtOAc/己烷洗脫。得到兩種成分。快速洗脫的異構(gòu)體(黃色油狀物，6.0g)經(jīng)鑒定為標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(t，3H)，1.50(s，18H)，2.33(t，2H)，2.42-2.70(m，2H)，2.78-3.10(dd，2H)，4.18(q，3H)，6.88(s，1H).質(zhì)譜(NH3-CI)m/z 455(M+1).
步驟F 在環(huán)戊烯的合成(上述的步驟E)中從快速色譜法緩慢洗脫的成分經(jīng)證明是標(biāo)題化合物(粘性物質(zhì)，1.80g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)81.16(t，3H)，1.46(s，9H)，2.27(3，2H)，2.38-2.62(m，2H)，2.64-3.00(dd，2H)，4.11(q，2H)，6.66(s，1H).質(zhì)譜(NH3-CI)m/z 355(M+1).
實(shí)施例1 步驟A 向該酮(ketone)(2.37g，5.22mmol)的THF(25mL)溶液加入六甲撐基亞胺(hexamethyleneimine)(600RL，5.32mmol)隨后加入NaBH(OAc)3(3.50g，15.7mmol)。室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)過夜。然后加入甲醇(10mL)和水(1mL)生成澄清溶液。然后加入LiOH(1.00g)。室溫?cái)嚢?6小時(shí)后，通過加入AcOH(3mL)酸化該反應(yīng)。將1/4的該混合物在反相HPLC上純化得到400mg所需酸，為順式/方式異構(gòu)體的混合物(基于純化中所用的粗物質(zhì)，收率為75％)。LC-MS測(cè)定C20H32N3O4S[M+H+]計(jì)算值為410.20，測(cè)定值為410.25。
步驟B 向來自步驟A的酸(80mg，0.196mg)、3-氟-5-(三氟甲基)芐胺(35μL，0.235mmol)、DMAP(5.0mg)和DIEA(70μL，0.402mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加入EDC(56mg，0.29mmol)。室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)10小時(shí)，之后濃縮并經(jīng)反相HPLC純化得到所需產(chǎn)物(70mg，61％)，為4/1的順式/反式異構(gòu)體混合物。LC-MS測(cè)定C28H37F4N4O3S[M+H+]計(jì)算值為585.24，測(cè)定值為585.2。
步驟C 將步驟B的產(chǎn)物(60mg，0.102mmol)置于TFA(2.5mL)中。室溫?cái)嚢柙摮吻迦芤?0分鐘，之后真空濃縮至干。將該油溶解于2mL的4NHCl的二氧六環(huán)中，然后真空濃縮至干得到所需的產(chǎn)物，為白色固體(50mg，88％).LC-MS測(cè)定C23H29F4N4OS[M+H+]計(jì)算值為485.19，測(cè)定值為485.15。
步驟D 向步驟C的產(chǎn)物(100mg，0.180mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入吡啶(500L，4.16mmol)隨后加入Ac2O(133p.L，1.04mmol)。室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)2小時(shí)，之后加入甲醇淬滅(0.5mL)。所得反應(yīng)混合物經(jīng)反相HPLC純化得到所需產(chǎn)物，為順式/反式異構(gòu)體的混合物。LC-MS測(cè)定C25H31F4N4O2S[M+H+]計(jì)算值為527.20，測(cè)定值為527.15.
根據(jù)實(shí)施例1中描述的方法使用各種下表所示的R1、R2和R3取代基合成實(shí)施例2-12。這些組分可以購(gòu)得或根據(jù)文獻(xiàn)方法合成。
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中X是O、N、S、SO2或C；R1選自氫、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-(C0-6烷基)-(C3-7環(huán)烷基)-(C0-6烷基)、羥基、雜環(huán)基、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-NR12SO2NR12R12、-COR11、-CONR12R12，以及苯基，其中所述烷基和環(huán)烷基未取代或被1-7個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-O-C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-SO2R14、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、雜環(huán)基、＝O和-CN，所述苯基和雜環(huán)基未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基和三氟甲基；R11選自羥基、氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環(huán)烷基，其中烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基，R12獨(dú)立選自氫、C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環(huán)烷基，其中烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基，R13選自氫、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環(huán)烷基，其中烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基，以及R14選自羥基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、芐基、苯基、C3-6環(huán)烷基，其中烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基未取代或可被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素、羥基、-C1-3烷基、-C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基以及三氟甲基；R2選自(a)氫，(b)C1-3烷基，未取代或被1-3個(gè)氟取代，(c)-O-C1-3烷基，未取代或被1-3個(gè)氟取代，(d)羥基，(e)氯，(f)氟，(g)溴，以及(h)苯基；R3選自(a)氫，(b)羥基，(c)鹵素，(d)C1-3烷基，未取代或被1-6個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代氟、羥基和-COR11，(e)NR12R12，(f)-COR11，(g)-CONR12R12，(h)NR12CONR13，(i)-OCONR12R12，(j)-NR12CONR12R12，(k)雜環(huán)，(l)-CN，(m)-NR12-SO2-NR12R12，(n)-NR12-SO2-R14，以及(o)硝基；R4選自(a)氫，(b)C1-3烷基，未取代或被1-3個(gè)氟取代，(c)-O-C1-3烷基，未取代或被1-3個(gè)氟取代，(d)羥基，(e)氯，(f)氟，(g)溴，以及(h)苯基；R5選自(a)C1-6烷基，未取代或被1-6個(gè)氟、羥基或兩者取代，(b)-O-C1-3烷基，未取代或被1-6個(gè)氟取代，(c)-CO-C1-6烷基，未取代或被1-6個(gè)氟取代，(d)-S-C1-6烷基，未取代或被1-6個(gè)氟取代，(e)吡啶基，未取代或被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、C1-4烷基、以及COR11，(f)氟，(g)氯，(h)溴，(i)-C4-6環(huán)烷基，未取代或被1-6個(gè)氟取代，(j)-O-C4-6環(huán)烷基，未取代或被1-6個(gè)氟取代，(k)苯基，未取代或被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、C1-4烷基、以及COR11，(l)-O-苯基，未取代或被一個(gè)或多個(gè)選自下面的基團(tuán)取代鹵素、三氟甲基、C1-4烷基、以及COR11，(m)-雜環(huán)基，(n)-CN，以及(o)-COR11；R6選自(a)氫，(b)C1-3烷基，未取代或被1-6個(gè)氟取代，(c)-O-C1-3烷基，未取代或被1-6個(gè)氟取代，(d)氯，(e)氟，(f)溴，以及(g)苯基；R7選自(a)氫，(b)(C0-6烷基)-苯基，(c)(C0-6烷基)-雜環(huán)；(d)(C0-6烷基)-C3-7環(huán)烷基；(e)(C0-6烷基)-COR11；(f)(C0-6烷基)-(亞烴基)-COR11；(g)(C0-6烷基)-SO3H，(h)(C0-6烷基)-W-C0-4烷基，其中W選自單鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR12-以及-NR12-，(i)(C0-6烷基)-CONR12-苯基，(j)(C0-6烷基)-CONR15-V-NR11-，其中V選自C1-6烷基或苯基，以及(k)當(dāng)X是O、S或SO2時(shí)，不存在；其中R15是氫或C1-4烷基，或其中R15通過1-5個(gè)碳鏈與V的一個(gè)碳相連形成環(huán)，C0-6烷基未取代或被1-5個(gè)取代基取代，其中取代基獨(dú)立選自(a)鹵素，(b)羥基，(c)-C0-6烷基(d)-O-C1-3烷基，(e)三氟甲基，以及(f)-C0-2烷基-苯基，苯基、雜環(huán)、環(huán)烷基以及C0-4烷基未取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)羥基，(d)C1-3烷基，(e)-O-C1-3烷基，(f)-C0-3烷基-CONR11，(g)-CN，(h)-NR12R12，(i)-CONR12R12，以及(j)-C0-3-雜環(huán)，其中，苯基和雜環(huán)可以與另一雜環(huán)稠合，其自身可未取代或被1-2個(gè)獨(dú)立選自羥基、鹵素-COR11和-C1-3烷基的取代基取代，以及其中亞烴基未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)C1-3烷基，(d)苯基，以及(e)雜環(huán)；其R8選自(a)氫，(b)當(dāng)X是O、S、SO2或N時(shí)或者當(dāng)有一雙鍵連接R7和R10所連接的碳時(shí)，不存在，(c)羥基，(d)C1-6烷基，(e)C1-6烷基-羥基，(f)-O-C1-3烷基，(g)-COR11，(h)-CONR12R12，以及(i)-CN；或者其中R7和R8可以連接在一起形成環(huán)，選自(a)1H-茚，(b)2，3-二氫-1H-茚，(c)2，3-二氫-苯并呋喃，(d)1，3-二氫-異苯并呋喃，(e)2，3-二氫-苯并硫代呋喃，(f)1，3-二氫-異苯并硫代呋喃，(g)6H-環(huán)戊[d]異唑-3-醇，(h)環(huán)戊烷，以及(i)環(huán)己烷，其中所形成的環(huán)可未取代或被1-5個(gè)獨(dú)立選自如下的取代基所取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)羥基，(d)C1-3烷基，(e)-O-C1-3烷基，(f)-C0-3-COR11，(g)-CN，(h)-NR12R12，(i)-CONR12R12，以及(j)-C0-3-雜環(huán)；或者其中R7和R9或R8和R10可連接在一起形成環(huán)，其為苯基或雜環(huán)，其中該環(huán)未取代或被1-7個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基所取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)羥基，(d)C1-3烷基，(e)-O-C1-3烷基，(f)-COR11，(g)-CN，(h)-NR12R12，以及(i)-CONR12R12；R9和R10獨(dú)立選自(a)氫，(b)羥基，(c)C1-6烷基，(d)C1-6烷基-COR11，(e)C1-6烷基-羥基，(f)-O-C1-3烷基，(g)當(dāng)R9或R10通過雙鍵與環(huán)相連時(shí)，＝O，(h)鹵素；R16選自(a)氫，(b)苯基，(c)C1-6烷基，其未取代或被1-6個(gè)如下取代基取代-COR11、羥基、氟、氯、-O-C1-3烷基；虛線代表單鍵或雙鍵；及其藥學(xué)上可接受的鹽或各非對(duì)映體。
2.式Ia的權(quán)利要求1化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽或各非對(duì)映體。
3.式Ib的權(quán)利要求1化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽或各非對(duì)映體。
4.式Ic的權(quán)利要求1化合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽或各非對(duì)映體。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中X是N、O或C。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、雜環(huán)以及(C0-6烷基)-(C3-7環(huán)烷基-(C0-6烷基)，其中，烷基、雜環(huán)以及環(huán)烷基未取代或被1-7個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-3烷基，(d)三氟甲基，(f)C1-3烷基，(g)-COR11，(h)-CN，(i)-NR12R12，以及(j)-NCOR13。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-C1-6烷基，其未取代或被1-6個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-3烷基，(d)三氟甲基，以及(e)-COR11；C0-6烷基-O-C1-6烷基-，其未取代或被1-6個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，以及(c)-COR11；以及-(C3-5環(huán)烷基)-(C0-6烷基)，其未取代或被1-7個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)-O-C1-3烷基，(d)三氟甲基，以及(e)-COR11；未取代或被-NCOR13或-NR12R12取代的雜環(huán)。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自(a)C1-6烷基，(b)羥基取代的C1-6烷基，(c)1-6個(gè)氟取代的C1-6烷基，(d)未取代或被NHCOR13取代的噻唑。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自(a)-CH(CH3)2，(b)-C(OH)(CH3)2，(c)-CH(OH)(CH3)，(d)-CH2CF3，以及(e)-噻唑，在該噻唑環(huán)的4位鍵連于母核，未取代或在該噻唑環(huán)的2位被-NHCOCH3取代。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氫。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自(a)氫(b)鹵素(c)羥基(d)C1-3烷基，其中烷基未取代或被1-6個(gè)獨(dú)立選自氟和羥基的取代基取代，(e)-COR11，(f)-CONR12R12，(g)雜環(huán)，(h)-NR12-SO2-NR12R12，(i)-NR12-SO2-R14，(j)-SO2-NR12R12，(k)硝基，以及(l)-NR12R12。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自(a)氫，(b)氟，以及(c)三氟甲基。
13.權(quán)利要求1的化合物，R3選自氟和三氟甲基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自(a)被1-6個(gè)氟取代的C1-6烷基，(b)被1-6個(gè)氟取代的-O-C1-6烷基，(c)氯，(d)溴，以及(e)苯基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R5選自(a)三氟甲基，(b)三氟甲氧基，(c)氯，(d)溴，以及(e)苯基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是三氟甲基。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是氫。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R7選自苯基、雜環(huán)、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基、COR11以及-CONH-V-COR11，其中V選自C1-6烷基或苯基，以及其中苯基、雜環(huán)、C3-7環(huán)烷基和C1-6烷基未取代或被1.5個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)三氟甲基，(c)羥基，(d)C1-3烷基，(e)-O-C1-3烷基，(f)-COR11，(g)-CN，(h)-雜環(huán)，以及(i)-NR12R12。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R7選自苯基、雜環(huán)、C3-7環(huán)烷基、C1-4烷基、COR11以及-CONH-V-COR11，其中V選自C1-6烷基或苯基，以及其中苯基、雜環(huán)、C3-7環(huán)烷基和C1-6烷基未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-3烷基，(d)-O-C1-3烷基，(e)-COR11，以及(f)雜環(huán)。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R7選自(a)氫，(b)-COR11，(c)-CONHCH3，(d)苯基，(e)雜環(huán)。
22.權(quán)利要求l的化合物，其中當(dāng)X是C時(shí)，R8選自(a)氫，(b)羥基，(c)-CN，以及(d)-F。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中R8是氫。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中R7和R8可連接在一起形成選自1H-茚和2，3-二氫-1H-茚的環(huán)，其中所形成的環(huán)可未取代或被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)羥基，(c)C1-3烷基，(d)-O-C1-3烷基，(e)-COR11，以及(f)雜環(huán)。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R9和R10獨(dú)立選自(a)氫，(b)羥基，(c)-CH3，(d)-O-CH3，以及(e)＝O，這里R9和/或R10通過雙鍵與環(huán)相連。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中R9和R10是氫。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中R16是氫。
28.一種藥物組合物，其包含惰性載體和權(quán)利要求1的化合物。
29.一種調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物體內(nèi)趨化因子受體活性的方法，其包括給予有效量的權(quán)利要求1的化合物。
30.一種治療、緩解、控制炎性和免疫調(diào)節(jié)性紊亂或疾病或者降低其危險(xiǎn)的方法，包括給予患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
31.一種治療、緩解、控制風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或者降低其危險(xiǎn)的方法，包括給予患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及該式化合物其中R
文檔編號(hào)C07D417/08GK1871012SQ200480020467
公開日2006年11月29日 申請(qǐng)日期2004年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月15日
發(fā)明者葛敏, S·D·戈布爾, A·帕斯特納克, 楊立虎 申請(qǐng)人:麥克公司