專利名稱：合成培哚普利及其藥學(xué)可接受鹽的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成式(I)的培哚普利及其藥學(xué)可接受鹽的方法。
培哚普利及其藥學(xué)可接受鹽、更特別是其叔丁胺鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性。
它們的主要特性是抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶(或激肽酶II)，這在一方面可防止十肽血管緊張素I向八肽血管緊張素II(血管收縮劑)的轉(zhuǎn)化，另一方面可防止緩激肽(血管擴(kuò)張劑)降解為無(wú)活性肽。
這兩種作用有助于培哚普利在心血管疾病、更特別是動(dòng)脈高血壓和心力衰竭中的有益作用。
培哚普利、其制備和其在治療學(xué)中的用途已在歐洲專利說(shuō)明書EP0049658中述及。
鑒于該化合物的藥學(xué)價(jià)值，重要的是能夠通過(guò)可容易地轉(zhuǎn)換至工業(yè)規(guī)模的有效合成方法獲取該化合物，該方法可以從價(jià)格合理的起始物質(zhì)開始生成高產(chǎn)率且純度優(yōu)異的培哚普利。
專利申請(qǐng)EP 0308341描述了通過(guò)偶聯(lián)(2S，3aS，7aS)-八氫吲哚-2-羧酸芐基酯和N-[(S)-1-羧基丁基]-(S)-丙氨酸乙酯、然后通過(guò)催化氫化將雜環(huán)的羧酸基脫保護(hù)來(lái)合成培哚普利。
申請(qǐng)人現(xiàn)已開發(fā)出一種使用易于獲得的起始物質(zhì)合成培哚普利的新方法。
更具體而言，本發(fā)明涉及合成培哚普利及其藥學(xué)可接受鹽的方法，其特征在于在堿存在下使式(II)化合物 其中R表示氫原子或芐基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，與具有(R)構(gòu)型的式(III)化合物反應(yīng)， 其中G表示氯、溴或碘原子，或羥基、對(duì)甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，生成式(IV)化合物， 其中R和G如前所定義，使式(IV)化合物與具有(S)構(gòu)型的式(V)化合物反應(yīng)， 必要時(shí)在脫保護(hù)后生成式(I)化合物。
在可用于式(II)和(III)化合物之間反應(yīng)的堿中，可提及但不意味著以任何方式限于有機(jī)胺，如三乙胺、吡啶和二異丙基乙基胺，和無(wú)機(jī)堿，如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3和KHCO3。
當(dāng)G表示氯、溴或碘原子，或?qū)妆交酋Ｑ趸⒓谆酋Ｑ趸蛉谆酋Ｑ趸鶗r(shí)，式(IV)和(V)化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行，所述堿優(yōu)選有機(jī)胺如三乙胺、吡啶和二異丙基乙基胺，或無(wú)機(jī)堿如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3。
當(dāng)G表示羥基時(shí)，式(IV)和(V)化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在活化試劑的存在下進(jìn)行，所述活化試劑如N-甲基-N-苯基-氨基三苯基碘化鏻或六甲替磷酰三胺以及高氯酸銨，或當(dāng)R不為氫原子時(shí)，通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)進(jìn)行。
其中G表示氯原子或?qū)妆交酋Ｑ趸蚣谆酋Ｑ趸氖?IV)化合物是新產(chǎn)物，可用作化學(xué)或藥學(xué)工業(yè)、尤其是在合成培哚普利中的合成中間體，并就此構(gòu)成本發(fā)明的構(gòu)件部分。
實(shí)施例1(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙?；鶀八氫-1H-吲哚-2-羧酸叔丁基胺鹽步驟A(2S，3aS，7aS)-1-[(2R)-2-溴丙酰基]八氫-1H-吲哚-2-羧酸芐基酯將200g(2S，3aS，7aS)-八氫-1H-吲哚-2-羧酸芐基酯和1.5L二氯甲烷置于反應(yīng)器中，然后使反應(yīng)混合物的溫度為0℃并先后加入201ml二異丙基乙基胺和132g(2R)-2-溴丙酰氯。隨后，使混合物的溫度為環(huán)境溫度。在該溫度下攪拌1小時(shí)后，用水、然后用稀乙酸溶液洗滌該混合物。如此獲得的(2S，3aS，7aS)-1-[(2R)-2-溴丙?；鵠八氫-1H-吲哚-2-羧酸芐基酯溶液就此用于下一步驟。
步驟B(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙?；鶀八氫-1H-吲哚-2-羧酸芐基酯將123g(2S)-2-氨基戊酸乙酯、160ml三乙胺和160ml乙腈置于反應(yīng)器中，然后使混合物的溫度為60℃，緩慢加入步驟A中獲得的溶液并回流4小時(shí)?；氐江h(huán)境溫度后，用水和稀乙酸溶液洗滌混合物，然后蒸出溶劑，得到(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}八氫-1H-吲哚-2-羧酸芐基酯。
步驟C(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙?；鶀八氫-1H-吲哚-2-羧酸將200g上步獲得的化合物在乙酸中的溶液、然后將5g 10％Pd/C置于氫化容器中。在0.5巴壓力下、15至30℃下氫化，直至已經(jīng)吸收理論量的氫。過(guò)濾除去催化劑，然后冷卻至0至5℃并過(guò)濾回收所得固體。洗滌濾餅并干燥至恒重。由此獲得(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙?；鶀八氫-1H-吲哚-2-羧酸，產(chǎn)率85％，對(duì)映體純度為99％。
步驟D(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氧基]-丙?；鶀八氫-1H-吲哚-2-羧酸叔丁基胺鹽將上步中獲得的沉淀(200g)溶于2.8L乙酸乙酯中，然后加入40g叔丁基胺和0.4L乙酸乙酯。
隨后將所得懸液回流，直至完全溶解，然后將所得溶液在加熱狀態(tài)下過(guò)濾，攪拌的同時(shí)冷卻至15至20℃的溫度。
然后濾出所得沉淀，再用乙酸乙酯制成糊狀，干燥，然后壓碎，得到期望產(chǎn)物，產(chǎn)率為95％。
實(shí)施例2(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙?；鶀八氫-1H-吲哚-2-羧酸叔丁基胺鹽步驟A(2S，3aS，7aS)-1-[(2R)-2-溴丙?；鵠八氫-1H-吲哚-2-羧酸向反應(yīng)器中置入200g(2S，3aS，7aS)-八氫-1H-吲哚-2-羧酸、75ml水和150ml甲苯，然后使混合物的溫度為0-5℃，并加入250ml 5M氫氧化鈉溶液，接著加入202g(2R)-2-溴丙酰氯的甲苯溶液，同時(shí)保持溫度低于10℃，并加入5M氫氧化鈉溶液將混合物pH保持在10。在10℃下再攪拌1小時(shí)后，加入濃鹽酸，調(diào)節(jié)混合物pH至6。
分離甲苯相，然后向水相加入濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH至2。
然后濾出所形成的沉淀，干燥，得到(2S，3aS，7aS)-1-[(2R)-2-溴丙?；鵠八氫-1H-吲哚-2-羧酸。
步驟B(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙?；鶀八氫-1H-吲哚-2-羧酸向反應(yīng)器中置入105g(2S)-2-氨基戊酸乙酯、135ml三乙胺和135ml乙腈，然后使混合物的溫度為60℃，緩慢加入200g步驟A中獲得的化合物在1.3L二氯甲烷中的溶液，隨后回流4小時(shí)?；氐江h(huán)境溫度后，用水和稀乙酸溶液洗滌混合物，然后蒸出溶劑，得到(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙?；鶀八氫-1H-吲哚-2-羧酸。
步驟C同實(shí)施例1的步驟D。
實(shí)施例3(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)丁基氨基]-丙酰基}八氫-1H-吲哚-2-羧酸叔丁基胺鹽步驟A(2S，3aS，7aS)-1-[(2R)-2-{對(duì)甲苯磺酰氧基}丙?；鵠-八氧-1H-吲哚-2-羧酸芐基酯將200g(2S，3aS，7aS)-八氫-1H-吲哚-2-羧酸芐基酯和1.5L二氯甲烷置于反應(yīng)器中，然后使反應(yīng)混合物的溫度為0℃并先后加入201ml二異丙基乙基胺和202g對(duì)甲苯磺酸(1R)-2-氯-1-甲基-2-氧代乙基酯。隨后，使混合物的溫度至環(huán)境溫度。在該溫度下攪拌1小時(shí)后，用水洗滌該混合物。如此獲得的(2S，3aS，7aS)-1-[(2R)-2-{對(duì)甲苯磺酰氧基}丙?；鵠-八氫-1H-吲哚-2-羧酸芐基酯溶液就此用于下一步驟。
步驟B至D同實(shí)施例1的步驟B至D。
權(quán)利要求
1.合成式(I)化合物及其藥學(xué)可接受鹽的方法， 其特征在于在堿存在下使式(II)化合物 其中R表示氫原子或芐基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，與具有(R)構(gòu)型的式(III)化合物反應(yīng)， 其中G表示氯、溴或碘原子，或羥基、對(duì)甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，生成式(IV)化合物， 其中R和G如前所定義，使式(IV)化合物與具有(S)構(gòu)型的式(V)化合物反應(yīng)， 必要時(shí)在脫保護(hù)后生成式(I)化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，特征在于用于式(II)和(III)化合物之間反應(yīng)的堿為選自三乙胺、吡啶和二異丙基乙基胺的有機(jī)胺或選自NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3和KHCO3的無(wú)機(jī)堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，特征在于G表示氯或溴原子，或?qū)妆交酋Ｑ趸?、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基?br> 4.根據(jù)權(quán)利要求3的合成方法，特征在于式(IV)和(V)化合物之間的反應(yīng)在選自三乙胺、吡啶和二異丙基乙基胺的有機(jī)胺或選自Na2CO3、K2CO3、NaHCO3和KHCO3的無(wú)機(jī)堿存在下進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，特征在于G表示羥基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的合成方法，特征在于式(IV)和(V)化合物之間的反應(yīng)在活化試劑存在下進(jìn)行，所述活化試劑選自N-甲基-N-苯基-氨基三苯基碘化鏻和六甲替磷酰三胺以及高氯酸銨，或當(dāng)R不為氫原子時(shí)，通過(guò)Mitsunobu反應(yīng)進(jìn)行。
7.式(IV)化合物， 其中R表示氫原子或芐基或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，G表示氯原子或?qū)妆交酋Ｑ趸蚣谆酋Ｑ趸?br> 8.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的方法，用于合成叔丁基胺鹽形式的培哚普利。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于合成式(I)的培哚普利及其藥學(xué)可接受鹽的方法。
文檔編號(hào)C07D209/42GK1826352SQ200480021209
公開日2006年8月30日 申請(qǐng)日期2004年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月31日
發(fā)明者C·菲吉耶, T·迪比費(fèi), P·朗格盧瓦 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室