專利名稱：芳胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備手性芳胺與新型取代的手性芳胺的方法。
芳胺的對(duì)映體，如1-萘基乙胺在藥物及農(nóng)用化學(xué)活性物質(zhì)的制備中是有價(jià)值的構(gòu)件。它們也用作酸類物質(zhì)(acidic species)結(jié)晶/拆分用的拆分溶劑及手性助劑。
本發(fā)明的第一方面內(nèi)容提出了一種制備式(1)的化合物的方法 式(1)其中Rx為任選取代的芳基；并且Ry為任選取代的烴基；所述方法包括如下步驟(a)將式(2)的化合物 式(2)還原為式(3)的化合物 式(3)其中Rx和Ry如式(1)所定義；(b)將式(3)的化合物與離去基團(tuán)供體反應(yīng)生成式(4)的化合物；
式(4)其中Rx和Ry如式(1)所定義；并且OL為離去基團(tuán)(c)將式(4)的化合物與氨反應(yīng)生成式(1)的化合物。
優(yōu)選地Ry為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基或它們的任何組合。
當(dāng)Ry包含任選取代的烷基、任選取代的烯基或任選取代的炔基時(shí)，它可為直鏈、支鏈或環(huán)狀分子。
特別優(yōu)選的是，Ry為任選取代的烷基，尤其是任選取代的C1-4烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基。
優(yōu)選地Rx為任選取代的苯基或任選取代的萘基，更優(yōu)選地RX為任選取代的萘基。
在許多實(shí)施方案中，Rx和Ry不同。
因而，優(yōu)選地提供了一種制備式(5)的化合物的方法 式(5)其中R1為取代基；R2為任選取代的烴基；并且n在0到4取值；所述方法包括如下步驟(a)將式(6)的化合物
式(6)還原為式(7)的化合物 式(7)其中R1、R2與n如式(5)所定義；(b)將式(7)的化合物與離去基團(tuán)供體反應(yīng)生成式(8)的化合物； 式(8)其中R1、R2與n如式(5)所定義；并且OL為離去基團(tuán)(c)將式(8)的化合物與氨反應(yīng)生成式(5)的化合物。
優(yōu)選地R2為任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)基或它們的任何組合。
當(dāng)R2包含任選取代的烷基、任選取代的烯基或任選取代的炔基，它可為直鏈、支鏈或環(huán)狀分子。
特別優(yōu)選的是，R2為任選取代的烷基，尤其是任選取代的C1-4烷基，特別是C1-4烷基，更特別是甲基。
在式(1)至式(8)的化合物中，Ry和R2上的任選的取代基優(yōu)選地獨(dú)立選自任選取代的烷氧基(優(yōu)選C1-4-烷氧基)、任選取代的芳基(優(yōu)選苯基)、任選取代的芳氧基(優(yōu)選苯氧基)、任選取代的雜環(huán)基、聚環(huán)氧烷(優(yōu)選聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧丙烷)、羧基、磷酸酯基(phosphato)、磺基、硝基、氰基、鹵素、脲基、-SO2F、羥基、酯、-NRaRb、-CORa、-CONRaRb、-NHCORa、羧酸酯、砜與-SO2NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立為H或任選取代的烷基(特別是C1-4烷基)。任何所述的Ry和R2的取代基的任選取代基可從相同的取代基列表中選取。
在式(1)至式(8)的化合物中Rx上的任選的取代基與取代基R1優(yōu)選地獨(dú)立選自任選取代的烷基(優(yōu)選C1-4-烷基)、任選取代的烯基(優(yōu)選C1-4-烯基)、任選取代的炔基(優(yōu)選C1-4-炔基)、任選取代的烷氧基(優(yōu)選C1-4-烷氧基)、任選取代的芳基(優(yōu)選苯基)、任選取代的芳氧基(優(yōu)選苯氧基)、任選取代的雜環(huán)基、聚環(huán)氧烷(優(yōu)選聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧丙烷)、羧基、磷酸酯基(phosphato)、磺基、硝基、氰基、鹵素、脲基、-SO2F、羥基、酯、-NRaRb、-CORa、-CONRaRb、-NHCORa、羧酸酯、砜與-SO2NRaRb，其中Ra和Rb各自獨(dú)立為H或任選取代的烷基(特別是C1-4-烷基)。任何上述取代基的任選取代基可從Ry與R2的優(yōu)選取代基列表中選取。
n優(yōu)選0。
步驟(a)中式(2)或式(5)的化合物的酮基的還原反應(yīng)可采用任何合適的本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行。這些方法總結(jié)在Larock R.C.，Comprehensive Organic Transformation，VCH，第527到548頁(yè)，它們通過引用包括于本文，且這些方法包括用如下物質(zhì)還原LiALH4、氫化二異丁基鋁(DIBAL)、NaBH4或BH3；用生物學(xué)系統(tǒng)如酶、微生物細(xì)胞或細(xì)胞制劑還原；或者在氫存在下用貴金屬或Raney催化劑如Pt還原。
步驟(a)優(yōu)選在催化劑存在下進(jìn)行。
催化劑包括轉(zhuǎn)移氫化催化劑如(a)在Chem.Rev.，1998，98，2607表2中公開的為酮還原反應(yīng)開發(fā)的手性釕(II)催化劑；(b)在J.Am.Chem.Soc.，1998，120，3817、Tet.Let.，1997，38(37)，6565及WO99/24410中公開的Zhang氏三齒配位的(tridentate)雙(噁唑啉基甲基)胺催化劑與相關(guān)催化劑(特別是其中討論的雙(苯基噁唑啉-2-基)胺與相關(guān)催化劑)；(c)過渡金屬元素，特別是第八族金屬，與下式的手性配基形成的配位化合物 如在US 5,767,276中公開的，其中AR為任何芳香族化合物或環(huán)狀結(jié)構(gòu)，R′、R″與R各自獨(dú)立選自芳基、烷基、芳烷基、環(huán)取代芳烷基、取代芳基與它們的組合，(a)、(b)與(c)中所述的催化劑通過引用結(jié)合到本文中。
然而，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟(a)是使用氫供體與國(guó)際專利申請(qǐng)WO 98/42643、WO 00/18708和WO 01/12594中所述的催化劑進(jìn)行轉(zhuǎn)移氫化，這些參考專利通過引用整體結(jié)合到本文。
用于本發(fā)明的方法中的優(yōu)選的轉(zhuǎn)移氫化催化劑具有通式(A)的結(jié)構(gòu) 式(A)其中R3代表中性的任選取代的烴基、中性的任選取代的全鹵代烴基或任選取代的環(huán)戊二烯基配基；A代表-NR4、-NR5、-NHR4、-NR4R5或-NR5R6，其中R4為H、C(O)R6、SO2R6、C(O)NR6R10、C(S)NR6R10、C(＝NR10)SR11或C(＝NR10)OR11，R5與R6各自獨(dú)立代表任選取代的烴基、全鹵代烴基或任選取代的雜環(huán)基團(tuán)，R10與R11各自獨(dú)立為氫或R6所定義的基團(tuán)；B代表-O-、-OH、OR7、-S-、-SH、SR7、-NR7、-NR8、-NHR8、-NR7R8、-NR7R9、-PR7-或-PR7R9，其中R8為H、C(O)R9、SO2R9、C(O)NR9R12、C(S)NR9R12、C(＝NR12)SR13或C(＝NR12)OR13，R7與R9各自獨(dú)立代表任選取代的烴基、全鹵代烴基或任選取代的雜環(huán)基團(tuán)，R12與R13各自獨(dú)立為氫或R9所定義的基團(tuán)；
E代表連接基；M代表能催化轉(zhuǎn)移氫化的金屬；Y代表陰離子基團(tuán)，堿性配基或一個(gè)空位；如果Y不是一個(gè)空位時(shí)，A或B中至少有一個(gè)帶有氫原子。
催化種類被認(rèn)為基本上如上式所表示。它可引入到固體載體上。
R5-7或R9-11表示的任選取代的烴基團(tuán)包括烷基、烯基、炔基與芳基及它們的任何組合如芳烷基與烷芳基，例如苯甲基。
可由R5-7或R9-11表示的烷基包括含有1至20個(gè)碳原子的直鏈與支鏈烷基，特別是1至7個(gè)碳原子，優(yōu)選1到5個(gè)碳原子。在某些實(shí)施方案中，烷基可為環(huán)狀，通常包含3至最大的環(huán)中包含10個(gè)碳原子并且任選地特有一個(gè)或多個(gè)橋環(huán)?？捎蒖5-7或R9-11表示的烷基實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、叔丁基與環(huán)己基。
可由一個(gè)或多個(gè)R5-7或R9-11表示的烯基包括C2-20烯基，優(yōu)選C2-6烯基。可存在一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵。烯基可帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，特別是苯基取代基。
可由一個(gè)或多個(gè)R5-7或R9-11表示的炔基包括C2-20炔基，優(yōu)選C2-10炔基?？纱嬖谝粋€(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵。炔基可帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，特別是苯基取代基。炔基的實(shí)例包括乙炔基、丙基和苯基乙炔基團(tuán)。
可由一個(gè)或多個(gè)R5-7或R9-11表示的芳基可包含1個(gè)環(huán)、或者2個(gè)或多個(gè)環(huán)的稠環(huán)或橋環(huán)，此稠環(huán)或橋環(huán)可包括環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)?？捎蒖5-7或R9-11表示的芳基實(shí)例包括苯基、甲苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、三氟甲苯基、茴香基、萘基與二茂鐵基。
可由一個(gè)或多個(gè)R5-7或R9-11獨(dú)立地表示的全鹵代烴基包括全鹵代烷基與芳基及它們的任何組合，如芳烷基與烷芳基?？捎蒖5-7或R9-11表示的全鹵代烷基的實(shí)例包括-CF3與-C2F5。
可由一個(gè)或多個(gè)R5-7或R9-11獨(dú)立地表示的雜環(huán)基包括芳香族的、飽和的與部分不飽和的環(huán)體系，并可包含1個(gè)環(huán)、或者2個(gè)或多個(gè)環(huán)的稠環(huán)，此稠環(huán)可包括環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)。雜環(huán)基團(tuán)含有至少一個(gè)雜環(huán)，最大的雜環(huán)通常包含3至7個(gè)環(huán)原子，其中至少有一個(gè)碳原子并且至少有一個(gè)原子為N、O、S或P中的任何一個(gè)。可由R5-7或R9-11表示的雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基與三唑基。
當(dāng)R5-7或R9-11中任一個(gè)為取代的烴基或雜環(huán)基團(tuán)，則此取代基應(yīng)為對(duì)反應(yīng)的速度與立體選擇性無不利影響的基團(tuán)。任選取代基包括鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、亞胺基、巰基、酰基、烴基、全鹵代烴基、雜環(huán)基、烴基氧基、單或二烴基氨基、烴基硫基、酯、羧基、碳酸酯、酰胺、磺酰基與磺酰氨基(sulphonamido)，其中烴基如上述R5-7或R9-11所定義。可存在一個(gè)或多個(gè)取代基。R5-7或R9-11可各自含有一個(gè)或多個(gè)手性中心。
可由R3表示的中性的任選取代的烴基或全鹵代烴基配基包括任選取代的芳基與烯基配基。
可由R3表示的任選取代的芳基配基可包含1個(gè)環(huán)，或者2個(gè)或多個(gè)環(huán)的稠環(huán)，此稠環(huán)包括環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)。優(yōu)選地，配基包含6元芳香環(huán)。芳基配基的環(huán)常常由烴基取代。取代方式與取代基的數(shù)量會(huì)變化，也可被存在的環(huán)的數(shù)量所影響，但是常常存在1至6個(gè)烴基取代基，優(yōu)選2、3或6個(gè)烴基，更優(yōu)選6個(gè)烴基。優(yōu)選的烴基取代基包括甲基、乙基、異丙基、薄荷烷基、新薄荷烷基與苯基。特別是如芳基配基為單環(huán)，配基優(yōu)選苯或取代苯。如配基為全鹵代烴基時(shí)，優(yōu)選為多鹵代苯如六氯苯或六氟苯。如烴基取代基包含對(duì)映異構(gòu)的和/或非對(duì)映異構(gòu)中心，優(yōu)選使用其對(duì)映異構(gòu)和/或非對(duì)映異構(gòu)純化形式。苯、對(duì)甲基異丙苯基、1，3，5-三甲基苯與六甲基苯為特別優(yōu)選的配基。
可由R3表示的任選取代的烯基配基包括C2-30，優(yōu)選C6-12烯烴或環(huán)烯烴，優(yōu)選具有兩個(gè)或更多碳-碳雙鍵，優(yōu)選只有兩個(gè)碳-碳雙鍵。碳-碳雙鍵可任選地與可能存在的其它不飽和系統(tǒng)共軛，但是優(yōu)選互相共軛。所述烯烴或環(huán)烯烴可優(yōu)選地被烴基取代基取代。如所述烯烴只有一個(gè)雙鍵，則所述任選取代的烯基配基可包含兩個(gè)單獨(dú)的烯烴。優(yōu)選的烴基取代基包括甲基、乙基、異丙基與苯基。任選取代的烯基配基的實(shí)例包括環(huán)辛-1，5-二烯與降冰片-2，5-二烯。特別優(yōu)選環(huán)辛-1，5-二烯。
可由R3表示的任選取代的環(huán)戊二烯基團(tuán)包括能夠在η-5(eta-5)位發(fā)生鍵合的環(huán)戊二烯基團(tuán)。環(huán)戊二烯基常常被1至5個(gè)烴基取代，優(yōu)選被3至5個(gè)烴基，更優(yōu)選被5個(gè)烴基取代。優(yōu)選的烴基取代基包括甲基、乙基與苯基。如烴基取代基包含對(duì)映異構(gòu)的和/或非對(duì)映異構(gòu)中心，優(yōu)選使用其對(duì)映異構(gòu)和/或非對(duì)映異構(gòu)純化形式。任選取代的環(huán)戊二烯基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)戊二烯基、五甲基-環(huán)戊二烯基、五苯基-環(huán)戊二烯基、四苯基環(huán)戊二烯基、乙基四甲基戊二烯基(pentadienyl)、薄荷烷基四苯基環(huán)戊二烯基、新薄荷烷基-四苯基環(huán)戊二烯基、薄荷烷基環(huán)戊二烯基、新薄荷烷基環(huán)戊二烯基、四氫茚基、薄荷烷基四氫茚基與新薄荷烷基四氫茚基。特別優(yōu)選五甲基環(huán)戊二烯基。
如A或B任意一個(gè)為-NR4-、-NHR4、NR4R5、-NR8、-NHR8或NR7R8所表示的酰胺基，其中R5與R7如在上文中所定義，R4或R8為-C(O)R6或-C(O)R9表示的?；?，R6或R9通常獨(dú)立地為直鏈或支鏈C1-7烷基、C1-8-環(huán)烷基或芳基，如苯基?？捎蒖4或R9表示的酰基的實(shí)例包括苯甲?；?、乙?；c鹵代乙?；绕涫侨阴；?br> 如A或B任意一個(gè)為-NR4、-NHR4、NR4R5、-NR8、-NHR8或NR7R8所表示的磺酰胺基團(tuán)，其中R5與R7如在上文中所定義，R4或R8為-S(O)2R6或-S(O)2R9表示的磺?；琑6或R9通常獨(dú)立地為直鏈或支鏈的C1-8烷基、C1-8-環(huán)烷基或芳基，如苯基。優(yōu)選的磺酰基包括甲磺?；?、三氟甲磺酰基并且特別是對(duì)甲苯磺?；鶊F(tuán)與萘基磺酰基。
如A或B任意一個(gè)為-NR4、-NHR4、NR4R5、-NR8、-NHR8或NR7R8表示的基團(tuán)，其中R5與R如在上文中所定義，R8或R6為C(O)NR6R10、C(S)NR6R10、C(＝NR10)SR11、C(＝NR10)OR11、C(O)NR9R12、C(S)NR9R12、C(＝NR12)SR13或C(＝NR12)OR13表示的基團(tuán)，R6或R9通常獨(dú)立地為直鏈或支鏈的C1-8烷基，如甲基、乙基、異丙基、C1-8-環(huán)烷基或芳基如苯基，R10-13常常各自獨(dú)立地為氫或直鏈或支鏈的C1-8烷基，如甲基、乙基、異丙基、C1-8-環(huán)烷基或芳基，如苯基。
如B以-OR7、-SR7、-PR7-或-PR7R9表示的基團(tuán)存在，R7與R9通常獨(dú)立地為直鏈或支鏈的C1-8烷基，如甲基、乙基、異丙基、C1-8-環(huán)烷基或芳基，如苯基。
由A和/或B是否在形式上與金屬鍵合或是否通過孤對(duì)電子與金屬配位來確定A與B的精確的性質(zhì)將是被認(rèn)可的。
基團(tuán)A與B通過連接基E連接。連接基E使A和B獲得合適的的構(gòu)象，以使A與B均與金屬M(fèi)鍵合或配位。A與B通常通過2、3或4個(gè)原子連接。E中與A和B連接的原子可帶有一個(gè)或多個(gè)取代基。E中的原子，尤其是對(duì)于A或B為α位的原子可與A和B以形成雜環(huán)，優(yōu)選飽和環(huán)，特別是5、6或7元環(huán)這類方式連接。這類環(huán)可與一個(gè)或多個(gè)其它的環(huán)稠合。常常與A和B連接的原子為碳原子。優(yōu)選地，一個(gè)或多個(gè)與A和B連接的碳原子帶有除A或B之外的取代基。取代基包括上述定義的可取代R5-7或R9-11的取代基。有利的是，所選的任何這種取代基均為不與金屬M(fèi)配位的基團(tuán)。優(yōu)選的取代基包括鹵素、氰基、硝基、磺?；N基、全鹵代烴基與上述所定義的雜環(huán)基團(tuán)。最優(yōu)選的取代基為C1-6烷基與苯基。最優(yōu)選地，A與B由兩個(gè)碳原子相連，尤其是任選取代的乙基部分。如A與B由兩個(gè)碳原子連接，連接A與B的兩個(gè)碳原子可包含芳香族或脂肪族環(huán)基的一部分，特別是5、6或7元環(huán)。這類環(huán)可與一個(gè)或多個(gè)其它這類環(huán)稠合。特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，E代表兩個(gè)碳原子的間隔結(jié)構(gòu)(separation)，并且其中一個(gè)或兩個(gè)碳原子均帶有上述所定義的任選取代的芳基，或者E代表兩個(gè)碳原子的間隔結(jié)構(gòu)(separation)，其包含一個(gè)環(huán)戊烷或環(huán)己烷的環(huán)，任選地與一個(gè)苯環(huán)稠合。
E優(yōu)選地包含至少有一個(gè)立體選擇性中心的化合物的一部分。其中連接A與B的2、3或4個(gè)原子任一或全部被取代，以致在一個(gè)或多個(gè)這些原子上定義至少有一個(gè)立體選擇性中心，優(yōu)選至少有其中一個(gè)立體選擇性中心位于與基團(tuán)A或B任一個(gè)相鄰的原子上。如存在至少一個(gè)這類立體選擇性中心，則以對(duì)映異構(gòu)純狀態(tài)存在較有利。
如B代表-O-或-OH，E中相鄰的原子為碳原子，優(yōu)選B不形成羧基的一部分。
可由A-E-B表示的化合物，或可通過脫質(zhì)子化作用得到A-E-B的化合物常常為氨基醇，包括4-氨基烷-1-醇、1-氨基烷-4-醇、3-氨基烷-1-醇、1-氨基烷-3-醇、尤其是2-氨基烷-1-醇、1-氨基烷-2-醇、3-氨基烷-2-醇與2-氨基烷-3-醇，特別是2-氨基乙醇或3-氨丙醇，或者為二胺，包括1，4-二氨基烷烴、1，3-二氨基烷烴，尤其是1，2-或2，3-二氨基烷烴，特別是1，2-乙二胺。此外可由A-E-B表示的氨基醇為2-氨基環(huán)戊醇與2-氨基環(huán)己醇，優(yōu)選與苯環(huán)稠合者。此外可由A-E-B表示的二胺為1，2-二氨基環(huán)戊烷與1，2-二氨基環(huán)己烷，優(yōu)選與苯基環(huán)稠合者。氨基可方便地被N-甲苯磺?；Ｈ缍酚葾-E-B表示，優(yōu)選地至少有一個(gè)氨基被N-甲苯磺酰化。尤其是在連接基E上，氨基醇或二胺被至少一個(gè)烷基如C1-4-烷基，特別是甲基，或至少一個(gè)芳基，特別是苯基方便地取代。
可由A-E-B表示的化合物與可由其得到該化合物的質(zhì)子化等價(jià)物的具體實(shí)例有 優(yōu)選使用其對(duì)映異構(gòu)和/或非對(duì)映異構(gòu)純化形式。實(shí)例包括(1S，2R)-(+)-降麻黃堿、(1R，2S)-(+)-順式-1-氨基-2-茚滿醇、(1S，2R)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、(1S，2R)-(-)-順式-1-氨基-2-茚滿醇、(1R，2S)-(-)-降麻黃堿、(S)-(+)-2-氨基-1-苯基乙醇、(1R，2S)-2-氨基-1，2-二苯基乙醇、N-甲苯磺酰基-(1R，2R)-1，2-二苯基乙二胺、N-甲苯磺酰基-(1S，2S)-1，2-二苯基乙二胺、(1R，2S)-順式-1，2-茚滿二胺、(1S，2R)-順式-1，2-茚滿二胺、(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇與(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇。
可由M表示的金屬包括能夠催化轉(zhuǎn)移氫化的金屬。優(yōu)選的金屬包括過渡金屬元素，更優(yōu)選的是元素周期表第八族的金屬，特別是釕、銠或銥。如金屬為釕，優(yōu)選以二價(jià)狀態(tài)存在。如金屬為銠或銥，當(dāng)R3為中性任選取代的烴基或中性任選取代的全鹵代烴基配基時(shí)，優(yōu)選以一價(jià)狀態(tài)存在，當(dāng)R3為任選取代的環(huán)戊二烯基配基時(shí)，優(yōu)選以三價(jià)狀態(tài)存在。
優(yōu)選金屬M(fèi)是三價(jià)的銠并且R3為任選取代的環(huán)戊二烯基配基。
可由Y表示的陰離子基團(tuán)包括氫化物、羥基、烴氧基、烴氨基與鹵素基團(tuán)。如Y為鹵素，優(yōu)選氯。如Y代表烴氧基或烴氨基時(shí)，該基團(tuán)可由反應(yīng)中所用的氫供體的脫質(zhì)子化作用得到。
可由Y表示的堿性配基包括水、C1-4醇、C1-8伯胺或仲胺，或在反應(yīng)體系中存在的氫供體。優(yōu)選的Y表示的堿性配基為水。
最優(yōu)選的是，選擇A-E-B、R3與Y以使催化劑為手性。如情況如此，優(yōu)選使用對(duì)映異構(gòu)和/或非對(duì)映異構(gòu)純化形式。這類催化劑的使用在不對(duì)稱轉(zhuǎn)移氫化過程中最有利。在許多實(shí)施方案中，催化劑的手性來自A-E-B的特性。
一種特別優(yōu)選的式(A)的催化劑如下式所示
優(yōu)選的催化劑可優(yōu)選地通過將手性的氮二齒配位體與含有取代的環(huán)戊二烯基配基的銠(III)金屬絡(luò)合物結(jié)合在原位制備。優(yōu)選此操作中存在溶劑。所用溶劑可為任何對(duì)催化劑生成無不利影響的溶劑。這些溶劑包括乙腈、乙酸乙酯、甲苯、甲醇、四氫呋喃、乙基甲基酮。優(yōu)選溶劑為甲醇。
在步驟(a)的優(yōu)選實(shí)施方案中可使用任何合適的還原劑，能在本方法中使用的還原劑的實(shí)例包括氫供體，包括氫、伯醇與仲醇、伯胺與仲胺、羧酸及其酯與胺鹽，易于脫氫的烴類化合物、精制的還原劑與它們的任何組合。
在步驟(a)的優(yōu)選實(shí)施方案中可用作氫供體的伯醇與仲醇通常包含1至10個(gè)碳原子，優(yōu)選2至7個(gè)碳原子，更優(yōu)選3或4個(gè)碳原子。可作為氫供體的伯醇與仲醇實(shí)例包括甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇、苯甲醇與薄荷醇，尤其是2-丙醇與2-丁醇。
在步驟(a)的優(yōu)選實(shí)施方案中可用作氫供體的伯胺與仲胺通常含有1至20個(gè)碳原子，優(yōu)選2至14個(gè)碳原子，更優(yōu)選3或8個(gè)碳原子?？勺鳛闅涔w的伯胺與仲胺實(shí)例包括乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、異丁胺、己胺、二乙胺、二丙胺、二異丙胺、二丁胺、二異丁胺、二己胺、芐胺、二芐胺與哌啶。如氫供體為胺，優(yōu)選伯胺，尤其是包含仲烷基的伯胺，特別是異丙胺與異丁胺。
在步驟(a)的優(yōu)選實(shí)施方案中可用作氫供體的羧酸及其酯通常包含1至10個(gè)碳原子，優(yōu)選1至3個(gè)碳原子。在某些實(shí)施方案中，羧酸為β-羥基羧酸較有利。酯可由羧酸與C1-10醇得到?？捎米鳉涔w的羧酸實(shí)例包括甲酸、乳酸、抗壞血酸與扁桃酸，特別是甲酸。
在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，如羧酸用作氫供體，至少有一些羧酸優(yōu)選以鹽的形式存在，優(yōu)選胺鹽、銨鹽或金屬鹽。優(yōu)選的是，如以金屬鹽存在，此金屬元素選自周期表中的堿金屬或堿土金屬，更優(yōu)選地選自第一族元素，如鋰、鈉或鉀?？捎脕砩甥}的胺包括包含1至20個(gè)碳原子的伯胺、仲胺與叔胺。芳香族的與非芳香族的環(huán)胺均可使用。優(yōu)選叔胺，特別是三烷基胺?？捎脕砩甥}的胺的實(shí)例包括三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺與吡啶。最優(yōu)選三乙胺。
如至少有一些羧酸以胺鹽形式存在，特別是如使用甲酸與三乙胺的混合物，酸與胺的摩爾比率在1∶1與50∶1之間，優(yōu)選在1∶1與10∶1之間，最優(yōu)選約5∶2。如至少有一些羧酸以金屬鹽形式存在，特別是如使用甲酸與第一族金屬鹽的混合物，酸與存在的金屬離子的摩爾比率在1∶1與50∶1之間，優(yōu)選在1∶1與10∶1之間，最優(yōu)選約2∶1。通過添加任何一種成分，在反應(yīng)過程中可維持酸與鹽的比率，但是通常是添加羧酸。
在步驟(a)中可用作氫供體的易于脫氫的烴包含具有芳香化傾向的烴類化合物或具有形成高度共軛體系傾向的烴類化合物?？捎米鳉涔w的易于脫氫的烴類化合物實(shí)例包括環(huán)己二烯、環(huán)己烯、1，2，3，4-四氫化萘、二氫呋喃與萜烯。
能用作氫供體的精制還原劑包含具高還原電位的還原劑，特別是那些相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)氫電極具大于約-0.1eV還原電位的還原劑，常常大于約-0.5eV，優(yōu)選大于約-1eV。合適的精制還原劑實(shí)例包括聯(lián)氨與羥胺。
步驟(a)中優(yōu)選的實(shí)施方案最優(yōu)選的氫供體為異丙醇、丁-2-醇、三乙胺甲酸鹽與三乙胺甲酸鹽與甲酸的混合物。
步驟(a)優(yōu)選為立體選擇性反應(yīng)。主要產(chǎn)物可為式(3)或式(7)的化合物的R或S對(duì)映體的之一。步驟(a)的對(duì)映體產(chǎn)物優(yōu)選地以至少60％的對(duì)映體過量百分率(e.e.)生成，更優(yōu)選至少80％的e.e，尤其是至少90％的e.e.。
步驟(a)的優(yōu)選產(chǎn)物為式(9)的化合物 式(9)其中R1、R2與n如式(5)所定義。
本方法的步驟(a)可在與所用試劑相容的有機(jī)溶劑或混合有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行。這些溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃與C1-4醇如甲醇。
本方法的步驟(a)在試劑與催化劑都充分穩(wěn)定以使反應(yīng)進(jìn)行到很大程度的溫度下進(jìn)行。本方法的步驟(a)優(yōu)選在35℃下，更優(yōu)選在0℃至20℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
最好使本方法的步驟(a)進(jìn)行到至少90％的轉(zhuǎn)化率，更優(yōu)選至少95％的轉(zhuǎn)化率。
本發(fā)明的方法的步驟(a)的反應(yīng)時(shí)間取決于許多因素，例如試劑濃度、試劑的相對(duì)量、反應(yīng)溫度、特別是所用的任何催化劑的存在與特性。除試劑加入時(shí)間外，典型的反應(yīng)時(shí)間在15分鐘至20小時(shí)范圍內(nèi)，通常反應(yīng)時(shí)間為30分鐘至10小時(shí)。
優(yōu)選步驟(a)基本上在惰性氣體下進(jìn)行，如氮或氬。
式(2)與式(6)的化合物可通過購(gòu)買或采用本領(lǐng)域中熟知的方法用可購(gòu)買到的起始原料制備而得到。例如，1-乙酰萘可從Aldrich購(gòu)買。
步驟(b)中的離去基團(tuán)供體可為任何本領(lǐng)域已知的能與式(3)與式(7)化合物中的羥基反應(yīng)產(chǎn)生一類可被氨置換的化合物并繼而生成式(1)與式(5)化合物的化合物。
離去基團(tuán)供體優(yōu)選與羥基形成酯或磺酸酯鍵，特別是磺酸酯鍵。
因而，優(yōu)選的離去基團(tuán)供體為式R14SO2X的化合物，其中R14為任選取代的烷基、任選取代的芳基如苯基或任選取代的雜芳基，X為鹵素。
特別優(yōu)選R14為任選取代的C1-4烷基，特別是甲基。
X優(yōu)選氯。
優(yōu)選離去基團(tuán)供體為甲磺酰氯。
本方法的步驟(b)可在不與所用試劑發(fā)生反應(yīng)的有機(jī)溶劑或混合有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行。合適的溶劑實(shí)例包括甲苯、四氫呋喃與乙腈。
本方法的步驟(b)優(yōu)選在-50℃至50℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選在-20℃至20℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。特別優(yōu)選步驟(b)在-5℃至5℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
最好使本方法的步驟(b)進(jìn)行到至少90％的轉(zhuǎn)化率，更優(yōu)選至少95％的轉(zhuǎn)化率。
本發(fā)明的方法的步驟(b)的反應(yīng)時(shí)間取決于許多因素，例如試劑濃度、試劑的相對(duì)量、特別是反應(yīng)溫度。除試劑加入時(shí)間外，典型的反應(yīng)時(shí)間在15分鐘至20小時(shí)范圍內(nèi)，通常反應(yīng)時(shí)間為30分鐘至10小時(shí)。
優(yōu)選步驟(b)基本上在惰性氣體下進(jìn)行，如氮或氬。
如式(3)與式(7)的化合物為特定的對(duì)映體，步驟(b)優(yōu)選在沒有任何顯著外消旋作用的情況下進(jìn)行。
在本方法步驟(c)中，氨可為任何能與式(4)和式(8)的化合物反應(yīng)產(chǎn)生相應(yīng)胺的形式。優(yōu)選氨以水溶液存在。
本方法的步驟(c)可在不與所用試劑發(fā)生反應(yīng)的有機(jī)溶劑或混合有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行。合適的溶劑實(shí)例包括四氫呋喃、甲苯、乙腈、液態(tài)氨與水。
本方法的步驟(c)優(yōu)選在-50℃至200℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行，更優(yōu)選在0℃至180℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。特別優(yōu)選步驟(c)在40℃至140℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
本方法的步驟(c)優(yōu)選在1至100bar范圍內(nèi)的壓力下進(jìn)行，更優(yōu)選在1至10bar的范圍內(nèi)。
最好使本方法的步驟(c)進(jìn)行到至少90％的轉(zhuǎn)化率，更優(yōu)選至少95％的轉(zhuǎn)化率。
本發(fā)明的方法的步驟(c)的反應(yīng)時(shí)間取決于許多因素，例如試劑濃度、試劑的相對(duì)量、特別是壓力與反應(yīng)溫度。除試劑加入時(shí)間外，典型的反應(yīng)時(shí)間在15分鐘至20小時(shí)范圍內(nèi)，通常反應(yīng)時(shí)間為30分鐘至10小時(shí)。
如式(4)或式(8)的化合物為特定的對(duì)映體，那么步驟(c)優(yōu)選在沒有任何顯著外消旋作用的情況下進(jìn)行。
如由步驟(c)生成的式(1)或式(5)的化合物為特定的對(duì)映體，那么優(yōu)選以至少60％的對(duì)映體過量百分率(e.e.)生成，更優(yōu)選至少80％的e.e.，尤其是至少90％的e.e。
如果式(1)或式(5)的化合物為立體異構(gòu)體，如有必要可用任何本領(lǐng)域已知的方法如非對(duì)映異構(gòu)鹽拆分進(jìn)一步純化來對(duì)映異構(gòu)化富集(enantioenrich)所需的胺。
用非對(duì)映異構(gòu)鹽拆分法純化的式(1)或式(5)的化合物優(yōu)選至少90％的對(duì)映體過量百分率(e.e.)，更優(yōu)選至少95％的e.e.，尤其是大于99％的e.e.。
本發(fā)明第一方面內(nèi)容的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案提出一種制備式(10)的化合物的方法 式(10)所述方法包括如下步驟(a)將式(11)的化合物 式(11)還原為式(12)的化合物 式(12)(b)將式(12)的化合物在堿的存在下與式R3SO2X的化合物反應(yīng)產(chǎn)生式(13)的化合物
式(13)其中R3為任選取代的C1-4烷基；X為鹵素；(c)將式(13)的化合物與氨反應(yīng)產(chǎn)生式(10)的化合物。
本發(fā)明第一方面內(nèi)容的優(yōu)選實(shí)施方案的結(jié)構(gòu)與方法的選項(xiàng)(preferences)如上所述。
此優(yōu)選實(shí)施方案的步驟(a)特別優(yōu)選在以上所述與優(yōu)選的式(A)的催化劑存在下進(jìn)行。
如式(10)的化合物需進(jìn)一步純化，可通過任何本領(lǐng)域中已知的方法完成。這些方法包括非對(duì)映異構(gòu)鹽拆分來對(duì)映異構(gòu)化富集(enantioenrich)所需的胺。優(yōu)選地非對(duì)映異構(gòu)鹽拆分使用(L)-酒石酸或(L)-氯丙酸，更優(yōu)選(L)-氯丙酸。
用非對(duì)映異構(gòu)鹽拆分純化的式(10)的化合物優(yōu)選至少90％的對(duì)映體過量百分率(e.e)，更優(yōu)選至少95％的e.e，尤其是大于99％的e.e.。
本發(fā)明的第二方面內(nèi)容證實(shí)一種制備式(14)的化合物的立體異構(gòu)體的方法 式(14)其中R1、R2與n如本發(fā)明的第一方面內(nèi)容中所述與優(yōu)選的，所述方法包括在式(A)的催化劑存在下用氫供體使式(6)的化合物轉(zhuǎn)移氫化
式(6) 式(A)其中式(A)的催化劑與氫供體如本發(fā)明的第一方面內(nèi)容中所述與優(yōu)選。
本發(fā)明的第三方面內(nèi)容提出一種包含將(S)-1-萘乙胺與(2R，3R)-酒石酸或(S)-氯丙酸混合，優(yōu)選與(S)-氯丙酸混合以生成相應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)鹽的(S)-1-萘乙胺非對(duì)映異構(gòu)鹽拆分的方法。所生成的非對(duì)映異構(gòu)鹽可用已有的技術(shù)如過濾從反應(yīng)混合物中分離。一旦分離，所得非對(duì)映異構(gòu)鹽可通過重復(fù)本發(fā)明第三方面內(nèi)容的方法進(jìn)一步純化。所分離的非對(duì)映異構(gòu)鹽也可用本領(lǐng)域中已知的已有技術(shù)如離子交換色譜法與透析法轉(zhuǎn)化為其它鹽形式。
本發(fā)明的第四方面內(nèi)容提供(S)-1-萘乙胺與(2R，3R)-酒石酸或(S)-氯丙酸，優(yōu)選與(S)-氯丙酸的非對(duì)映異構(gòu)鹽。
本發(fā)明的第五方面內(nèi)容提供式(15)的化合物 式(15)其中R1、R2與n如本發(fā)明第一方面內(nèi)容中所優(yōu)選的。
優(yōu)選式(15)的化合物如式(16)所示
式(16)式(15)的化合物可用甲磺?；w，如甲磺酰氯，與式(7)的化合物在有機(jī)堿，特別是三乙胺存在下反應(yīng)生成。
許多上述化合物可以鹽的形式存在。這些鹽包括于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
上述化合物可用已知的技術(shù)轉(zhuǎn)化成鹽。
本文所述化合物可以以除那些在本說明書中所示的形式的互變異構(gòu)形式存在。這些互變異構(gòu)形式也包括在本發(fā)明的范疇之內(nèi)。
本發(fā)明通過下面的實(shí)施例說明，但不限于此。
實(shí)施例1階段1 階段1催化劑的選擇階段1(a)配基的選擇對(duì)十種單甲苯磺酰二胺配基進(jìn)行篩選以確定哪種配基能夠產(chǎn)生從1′-乙酰萘到(R)-1-萘乙醇的最佳立體選擇性還原。
實(shí)驗(yàn)中[二氯五甲基環(huán)戊二烯基銠]2的等價(jià)物與不同的單甲苯磺酰二胺配基在室溫下加入四氫呋喃(THF)中，并在通低壓氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30分鐘。將這些催化劑溶液以底物比催化劑200∶1的比率加入1′-乙酰萘中。接著以甲酸比1′-乙酰萘6∶1的比例將甲酸(氫供體)緩慢加入反應(yīng)混合物中。所得反應(yīng)混合物于室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下放置16小時(shí)。這段時(shí)間結(jié)束時(shí)用高效液相色譜法分析產(chǎn)物。
HPLC條件如下柱子Chiralcel OD(25cm×4.6mm)洗脫劑己烷/乙醇(無水)92.5/7.5流速1mL/min檢測(cè)UV，254nm溫度30℃所評(píng)價(jià)的配基與其(R)對(duì)映體產(chǎn)物的對(duì)映體過量百分率(e.e.)如表1所示表1
從上表可見，含有配基B((S，S，S)CS-DPEN，((S，S，S)-N-(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-C-(7，7-二甲基-2-氧代-二環(huán)[2.2.1]庚-1-基)甲磺酰胺))(CS-DPEN)的催化劑是對(duì)(R)-1-萘乙醇最具選擇性的。
階段1(b)篩選最適宜的溶劑所有情況下均采用CS-DPEN配基(配基B)重復(fù)階段1(a)的方案，但四氫呋喃由表2中所示溶劑代替。所得產(chǎn)物的光學(xué)純度用階段1(a)中所述高效液相色譜法測(cè)定。結(jié)果以1-萘乙醇的(R)對(duì)映體的對(duì)映體過量百分率(e.e.)示于表2。
表2
表2顯示，在生成催化劑的反應(yīng)中所用的溶劑對(duì)反應(yīng)的立體選擇性具有影響，采用甲醇獲得最佳結(jié)果。
根據(jù)表1與表2的結(jié)果，選取(S，S，S)-CS-DPEN配基作為催化劑配基，選取甲醇作為生成催化劑的優(yōu)選溶劑。
階段2
階段2(a)催化劑溶液的制備將[二氯五甲基環(huán)戊二烯基銠]2(60.5mg)，(S，S，S)-CS-DPEN(83.7mg)與甲醇(20ml)加入圓底燒瓶并在通低壓氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30分鐘生成催化劑。
階段2(b)將1′-乙酰萘(10g)加入一容積為100ml的夾套容器中并攪拌15分鐘。反應(yīng)器溫度設(shè)置在20℃并向容器中連續(xù)通氮?dú)?，且在整個(gè)反應(yīng)過程中不斷攪拌。將階段2(a)中制得的催化劑溶液的四分之一加入反應(yīng)容器，接著以2.3ml/min的速度加入13.8ml三乙胺/甲酸(2∶5)的混合物。第一次加入催化劑溶液1.5小時(shí)后，再加入一等份四分之一的催化劑溶液到反應(yīng)混合物中，并在3小時(shí)與4.5小時(shí)后重復(fù)此步操作。反應(yīng)混合物在20℃攪拌12-18小時(shí)直到反應(yīng)完成，然后分幾部分加入水(20ml)，使反應(yīng)溫度在加入過程中升至20℃。室溫下將此混合物轉(zhuǎn)入一個(gè)分離容器并加入甲苯(40ml)。劇烈攪拌此混合物30分鐘然后靜置30分鐘。分取有機(jī)層并加入鹽水(10％，20ml)。再次劇烈攪拌混合物30分鐘然后再靜置30分鐘。再重復(fù)用鹽水提取兩遍，然后將有機(jī)溶液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮到20％體積。使反應(yīng)進(jìn)行到轉(zhuǎn)化率大于99％，生成e.e.為94.5％的產(chǎn)物。
階段3 將階段2的產(chǎn)物(60ml甲苯中10.1g)加入反應(yīng)容器中在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌。所得反應(yīng)混合物冷卻至-5℃，逐滴加入三乙胺(16.41ml)。接著逐滴加入甲磺酰氯(9.28ml)并保持反應(yīng)混合物的溫度低于0℃。之后將此反應(yīng)混合物升溫至室溫并再攪拌2.5小時(shí)。隨后過濾反應(yīng)混合物除去鹽酸三乙胺，并將所得甲苯溶液直接用于階段4。
階段4
將氨水(30％，27.7ml)加入帕爾反應(yīng)器(Parr反應(yīng)器)。加入階段3產(chǎn)物的甲苯溶液，密封反應(yīng)器并于3bar下加熱至87℃反應(yīng)5小時(shí)。這段時(shí)間結(jié)束時(shí)減壓并分離甲苯溶液，然后蒸發(fā)至干產(chǎn)生e.e.為94％的標(biāo)題產(chǎn)物(S)-1-萘乙胺。使用階段1(a)中所述的高效液相色譜法方案測(cè)定(S)-1-萘乙胺，其中(S)-1-萘乙胺在12.0分鐘洗脫，(R)-1-萘乙胺在5.9分鐘洗脫。
階段5非對(duì)映異構(gòu)鹽拆分階段5a成鹽酸的選擇對(duì)酸進(jìn)行篩選以了解哪種酸在非對(duì)映異構(gòu)鹽拆分中能夠以最高的光學(xué)純度產(chǎn)生(S)-1-萘乙胺。對(duì)下列酸進(jìn)行評(píng)價(jià)(L)-蘋果酸、(L)-扁桃酸、(L)-酒石酸、(L)-氯丙酸(LCPA)、(L)-樟腦酸與(L)-樟腦磺酸。每種酸(除了LCPA)均在四種溶劑范圍內(nèi)篩選乙醇/水、甲醇/水、異丙醇/水、乙酸乙酯。
階段4所得的e.e.為94％的(S)-1-萘乙胺與上述各種酸分別混合，收集所產(chǎn)生的結(jié)晶并按照階段1(a)與階段4中所述進(jìn)行分析。
僅在乙醇/水中選用(L)-酒石酸(97％)與LCPA(＞99％)時(shí)，觀察到對(duì)映體過量百分率的顯著提高。
階段5(b)鹽的形成
將乙醇(1.68ml)與水(15.1ml)的混合物于攪拌下加入階段4的產(chǎn)物中。接著將(L)-氯丙酸(6.38g，與步驟4產(chǎn)物等當(dāng)量)逐滴加入攪拌下的混合物中。之后加熱混合物至60℃并繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮至50％體積，隨后靜置直至沉淀的鹽完全形成。
步驟5(c)游離胺的形成 將階段5(b)所得的鹽(4.53g)溶于25ml 5M NaOH中。將甲苯(25ml)加入此溶液中，并通過額外加入NaOH保持pH值大于10。靜置所得混合物，濃縮干燥甲苯溶液以大于99％的e.e.產(chǎn)生黃色液狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.一種制備式(1)的化合物的方法 式(1)其中Rx為任選取代的芳基；并且Ry為任選取代的烴基所述方法包括如下步驟(a)將式(2)的化合物 式(2)還原為式(3)的化合物 式(3)其中Rx與Ry如式(1)所定義(b)將式(3)的化合物與離去基團(tuán)供體反應(yīng)產(chǎn)生式(4)的化合物； 式(4)其中Rx和Ry如式(1)所定義；并且OL為離去基團(tuán)(c)將式(4)的化合物與氨反應(yīng)產(chǎn)生式(1)的化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，該方法用于制備式(5)的化合物 式(5)其中R1為取代基；R2為任選取代的烴基；并且n在0至4取值所述方法包括如下步驟(a)將式(6)的化合物 式(6)還原為式(7)的化合物 式(7)其中R1、R2和n如式(5)所定義(b)將式(7)的化合物與離去基團(tuán)供體反應(yīng)產(chǎn)生式(8)的化合物； 式(8)其中R1、R2和n如式(5)所定義；OL為離去基團(tuán)(c)將式(8)的化合物與氨反應(yīng)產(chǎn)生式(5)的化合物。
3.權(quán)利要求2的方法，其中R2為任選取代的C1-4烷基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中R2為甲基。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中n為0。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(a)在催化劑存在下進(jìn)行。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述催化劑如式(A)所示 式(A)其中R3代表中性的任選取代的烴基、中性的任選取代的全鹵代烴基或任選取代的環(huán)戊二烯基配基；A代表-NR4-、-NR5、-NHR4、-NR4R5或-NR5R6，其中R4為H、C(O)R6、SO2R6、C(O)NR6R10、C(S)NR6R10、C(＝NR10)SR11或C(＝NR10)OR11，R5和R6各自獨(dú)立代表任選取代的烴基、全鹵代烴基或任選取代的雜環(huán)基團(tuán)，R10和R11各自獨(dú)立為氫或R6定義的基團(tuán)；B代表-O-、-OH、OR7、-S-、-SH、SR7、-NR7、-NR8、-NHR8、-NR7R8、-NR7R9、-PR7-或-PR7R9，其中R8為H、C(O)R9、SO2R9、C(O)NR9R12、C(S)NR9R12、C(＝NR12)SR13或C(＝NR12)OR13，R7和R9各自獨(dú)立代表任選取代的烴基、全鹵代烴基或任選取代的雜環(huán)基團(tuán)，R12和R13各自獨(dú)立為氫或R9定義的基團(tuán)；E代表連接基；M代表能催化轉(zhuǎn)移氫化的金屬；且Y代表陰離子基團(tuán)、堿性配基或空位；條件是當(dāng)Y不是空位，A或B至少有一個(gè)帶有氫原子。
8.權(quán)利要求7的方法，其中選擇A-E-B、R3與Y以使催化劑為手性。
9.權(quán)利要求7或權(quán)利要求8的方法，其中金屬M(fèi)為三價(jià)的銠，R3為任選取代的環(huán)戊二烯基配基。
10.權(quán)利要求7至9中任一項(xiàng)的方法，其中式(A)的催化劑如下式所示
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(a)為立體選擇性反應(yīng)。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(a)的產(chǎn)物為式(9)的化合物 式(9)其中R1為取代基；R2為任選取代的烴基；并且n在0至4取值。
13.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(b)中的離去基團(tuán)供體為式R14SO2X的化合物，其中R14為任選取代的烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，X為鹵素。
14.權(quán)利要求13的方法，其中步驟(b)中的離去基團(tuán)供體為甲磺酰氯。
15.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，該方法用于制備式(10)的化合物 式(10)所述方法包括如下步驟(a)將式(11)的化合物 式(11)還原為式(12)的化合物 式(12)(b)將式(12)的化合物在堿存在下與式R3SO2X的化合物反應(yīng)產(chǎn)生式(13)的化合物 式(13)其中R3為任選取代的C1-4烷基；且X為鹵素；(c)將式(13)的化合物與氨反應(yīng)產(chǎn)生式(10)的化合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中步驟(a)在如權(quán)利要求7所述的式(A)的催化劑存在下進(jìn)行。
17.權(quán)利要求15的方法，其中式(10)的化合物用(L)-酒石酸或(L)-氯丙酸通過非對(duì)映異構(gòu)鹽拆分法純化。
18.一種制備式(14)的化合物的立體異構(gòu)體的方法 式(14)其中R1為取代基；R2為任選取代的烴基；并且n在0至4取值所述方法包括在如權(quán)利要求7所述的式(A)的催化劑存在下用氫供體進(jìn)行的式(6)的化合物的轉(zhuǎn)移氫化 式(6)。
19.一種(S)-1-萘基乙胺的非對(duì)映異構(gòu)鹽拆分方法，所述方法包括將(S)-1-萘基乙胺與(2R，3R)-酒石酸或(S)-氯丙酸混合以生成相應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)鹽。
20.一種(S)-1-萘乙胺與(2R，3R)-酒石酸或(S)-氯丙酸的非對(duì)映異構(gòu)鹽。
21.一種式(15)的化合物 式(15)其中R1為取代基；R2為任選取代的烴基；并且n在0至4取值。
22.權(quán)利要求21的式(15)的化合物，所述化合物如式(16)所示 式(16)。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備式(1)的芳胺的方法其中R
文檔編號(hào)C07C309/66GK1835909SQ200480023177
公開日2006年9月20日 申請(qǐng)日期2004年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月13日
發(fā)明者A·J·布拉克, J·馬丁 申請(qǐng)人:艾夫西亞藥品有限公司