專利名稱：3－?；被讲⑦秽?－羧酸衍生物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用作藥物，尤其是用作活化的血凝固因子X的抑制劑的苯并呋喃衍生物或吡啶并呋喃衍生物或它們的藥學上可接受的鹽的制備方法。
背景技術：
WO03/082847和日本專利申請?zhí)?003-84865(JP-2004-250417，A)公開用作藥物，尤其是用作活化的血凝固因子X的抑制劑的下式[I]的苯并呋喃衍生物或吡啶并呋喃衍生物或它們的藥學上可接受的鹽及其制備方法 其中X是下式的基團-N＝或-CH＝；R1是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、氰基或任選被低級烷基取代的氨基；環(huán)A是含氮雜環(huán)基；環(huán)B是任選取代的苯環(huán)或任選取代的吡啶環(huán)；和R3是氫原子或低級烷基。
然而，WO03/082847和日本專利申請?zhí)?003-84865(JP-2004-250417，A)所公開的方法涉及許多步驟，因此，需要發(fā)展具有工業(yè)上的優(yōu)勢、涉及更少步驟的制備方法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供有效制備用作活化的血凝固因子X的抑制劑的新的苯并呋喃衍生物或吡啶并呋喃衍生物或它們的藥學上可接受的鹽的優(yōu)異制備方法。
本發(fā)明者集中地研究并發(fā)現(xiàn)苯并呋喃衍生物或吡啶并呋喃衍生物或它們的藥學上可接受的鹽的制備方法，所述方法具有工業(yè)上的優(yōu)勢，涉及的步驟更少，從而實現(xiàn)了本發(fā)明。
即，本發(fā)明如下1.下式[I]的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法 其中X是下式的基團-N＝或-CH＝；R1是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、氰基或任選被低級烷基取代的氨基；環(huán)A是含氮雜環(huán)基；環(huán)B是任選取代的苯環(huán)或任選取代的吡啶環(huán)；和R3是氫原子或低級烷基，該方法包括(A)1)-a)使下式[II]化合物 其中R0是氫原子或低級烷基，X1是離去基團，與下式[III]的化合物反應 其中A環(huán)是含氮雜環(huán)基，或1)-b)使下式[IV]化合物 其中的符號與上述定義相同，與下式[V]化合物反應 其中A’是通過除去氮原子衍生自含氮雜環(huán)基的基團，X2和X3是離去基團；2)催化還原所生成的下式[VI]化合物 其中的符號與上述定義相同；3)使生成的下式[VII]化合物經(jīng)低級烷基酯化
其中的符號與上述定義相同(當COOR0是羧基時)，接著通過異構(gòu)化得到下式[VIII]的反式化合物 其中R00是氫原子或低級烷基，其它符號與上述定義相同；和分別地，(B)1)氰化下式[IX]化合物 其中環(huán)B是任選取代的苯環(huán)或任選取代的吡啶環(huán)，X4是離去基團，2)使所生成的下式[X]化合物 其中的符號與上述定義相同，與下式[XI]化合物反應X5-CH2COOR7其中R7是氫原子或酯基，X5是離去基團，再使所生成的下式[XII]化合物
其中的符號與上述定義相同，在使化合物[XII]的R7轉(zhuǎn)化為氫原子后(其中R7是酯基)，與下式[XIII]化合物反應 其中R3是氫原子或低級烷基，R1是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、氰基或任選被低級烷基取代的氨基，X是式-N＝或-CH＝，3)環(huán)化所生成的下式[XIV]化合物 其中的符號與上述定義相同，生成下式[XV]化合物 其中的符號與上述定義相同；和(C)使式[XV]化合物與式[VIII]化合物或其反應衍生物反應。
2.下式[IV’]的化合物的制備方法 其中環(huán)C是任選取代的芳環(huán)，式NR4R5是任選取代的氨基或任選取代的含氮雜環(huán)基，所述方法包括在固相載體上的VIII族金屬化合物的存在下，使下式[II’]化合物
其中X1是離去基團，其它符號與上述定義相同，與下式[III’]化合物反應 其中的符號與上述定義相同。
3.下式[VI]化合物的制備方法 其中R0是氫原子或低級烷基，環(huán)A是含氮雜環(huán)基，所述方法包括使下式[IV]化合物 其中的符號與上述定義相同，與下式[V]化合物反應 其中A’是通過除去氮原子衍生自含氮雜環(huán)基的基團，X2和X3是離去基。
4.下式[VII”]化合物的制備方法 其中R01是氫原子，式NR41R51是取代的氨基或取代的含氮雜環(huán)基，所述方法包括，在低壓和中性至微堿性條件下，使下式[VI”]化合物催化還原 其中的符號與上述定義相同。
5.下式[VIII’]反式化合物或其羧酸衍生物的制備方法 其中R6是取代基，所述方法包括在堿金屬醇鹽或堿金屬氨化物的存在下，使下式[VII’]羧酸衍生物的順式或順式和反式形式的混合物異構(gòu)化
其中的符號與上述定義相同。
6.下式[X’]化合物的制備方法 其中環(huán)B’是任選取代的芳環(huán)，所述方法包括在固相載體上的VIII族金屬化合物的存在下，使下式[IX’]化合物氰化 其中X4是離去基團，其它符號與上述定義相同。
7.下式[XIV]化合物 其中B環(huán)是任選取代的苯環(huán)或任選取代的吡啶環(huán)，R3是氫原子或低級烷基，R1是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、氰基或任選被低級烷基取代的氨基，X是下式[XII’]化合物中的式-N＝或-CH＝ 其中的符號與上述定義相同，和下式[XIII]化合物的制備方法 其中的符號與上述定義相同，所述方法包括加入弱堿生成化合物[XII’]的鹽，用鹵化劑處理所述鹽，生成?；龋偈顾鲺；扰c化合物[XIII]反應。
8.下式[XV]化合物的制備方法 其中環(huán)B是任選取代的苯環(huán)或任選取代的吡啶環(huán)，R3是氫原子或低級烷基，R1是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、氰基或任選被低級烷基取代的氨基，X是式-N＝或-CH＝，所述方法包括環(huán)化下式[XIV]化合物 其中的符號與上述定義相同。
9.式[VII_]化合物的制備方法 其中R02是低級烷基，式NR42R52是取代的氨基或取代的含氮雜環(huán)基，所述方法包括在低壓下，使下式[VI_]化合物催化還原 其中的符號與上述定義相同。
10.下式[VII””]化合物的制備方法
其中R03是低級烷基，式NR43R53是未取代的氨基，所述方法包括在低壓和中性至微堿性條件下，使下式[VI””]化合物催化還原 其中的符號與上述定義相同。
11.根據(jù)2的方法，它在披鈀碳催化劑、配體和堿的存在下，在氮氣下進行。
12.根據(jù)11的方法，它在含有叔丁醇的混合溶劑中進行。
13.根據(jù)12的方法，它在0-200℃下進行。
14.根據(jù)4的方法，它在銠-碳催化劑的存在下進行。
15.根據(jù)5的方法，它在0-80℃下進行。
16.根據(jù)6的方法，它在披鈀碳催化劑、鋅和配體的存在下進行。
17.根據(jù)16的方法，它在0-200℃下進行。
18.根據(jù)8的方法，它在強有機堿的存在下進行。
本發(fā)明方法的目標化合物的特定實例包括那些其中B環(huán)是各自任選被獨立選自鹵原子、任選取代的低級烷基、羥基、任選取代的低級烷氧基、被任選被取代的飽和雜環(huán)基取代的氧基、取代的羰基、任選取代的氨基、硝基、氰基、4，5-二氫惡唑基(dihydroxazolyl)和式-C(NH2)＝N-OH基所取代的苯環(huán)或吡啶環(huán)的化合物；而所述環(huán)A的“含氮雜環(huán)基”是任選取代的選自下式的基團 尤其是，優(yōu)選的目標化合物的實例包括其中的環(huán)A的“含氮雜環(huán)基”是選自下式的基團的那些化合物 和 其任選被氧基取代；作為環(huán)B的取代基的“任選取代的低級烷基”是任選被選自下列的基團所取代的低級烷基(1)低級烷氧基羰基，(2)羰基，(3)任選被選自(a)低級烷基，(b)低級烷氧基-低級烷基，(C)被羥基取代的低級烷基，和(d)低級烷氧基的基取代的氨基甲酰基，(4)被嗎啉基取代的羰基，(5)被羥基-低級烷基取代的哌啶基羰基，(6)被羥基-低級烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)被羥基取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羥基；作為環(huán)B的取代基的“任選取代的低級烷氧基”是任選被選自下列的基團所取代的低級烷氧基(1)羧基，(2)低級烷氧基羰基，(3)低級烷氧基，(4)羥基，(5)任選被低級烷氧基羰基取代的氨基氧基，
(6)被低級烷氧基取代的低級烷氧基，(7)被嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基，(8)被羥基哌啶基取代的羰基，(9)被羥基-低級烷基取代的哌啶基羰基，(10)被羥基-低級烷基取代的吡咯烷基羰基，(11)被烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)任選被(a)低級烷基，(b)低級烷氧基羰基和(c)低級烷?；〈陌被?，(13)任選被選自(a)低級烷基，(b)低級烷氧基-低級烷基，(c)被羥基取代的低級烷基，和(d)被二低級烷基氨基取代的低級烷基的基團取代的氨基甲?；?；和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基團；作為環(huán)B的取代基的“被任選取代的飽和雜環(huán)基取代的氧基”是被任選被芳基取代的飽和雜環(huán)基取代的氧基，和作為環(huán)B的取代基的“取代的羰基”是被選自下列的基團取代的羰基(1)低級烷氧基，(2)羥基，(3)任選被下列基團取代的氨基(a)低級烷基，(b)低級烷氧基，(c)低級烷氧基-低級烷基，(d)羥基-低級烷基，(e)被任選被低級烷基取代的氨基取代的低級烷基，(f)被芳基取代的低級烷基，和(g)被吡啶基取代的低級烷基，(4)嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代嗎啉基，(5)羥基哌啶基，(6)被羥基-低級烷基取代的哌啶基，(7)被羥基-低級烷基取代的吡咯烷基，和(8)低級烷基-哌嗪基；作為環(huán)B的取代基的“任選取代的氨基”是任選被選自下列的基團所取代的氨基(1)低級烷基，(2)低級烷氧基-低級烷基，(3)羥基-低級烷基，(4)低級烷?；?5)低級烷氧基-低級烷?；?6)羥基-低級烷?；?7)被低級烷?；趸〈牡图壨轷；?，(8)被氨基取代的低級烷?；?，所述氨基任選被選自(a)低級烷基和(b)烷酰基的基團取代，(9)低級烷氧基羰基，(10)被芳基取代的低級烷氧基羰基，(11)被低級烷基取代的氨基甲?；?12)低級烷基磺?；?13)被嗎啉基取代的低級烷基磺?；?。
飽和雜環(huán)的實例包括含有1-4個獨立選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的飽和的4-至7-元雜環(huán)基，特別是，咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、高哌啶基、吡咯烷基、惡唑烷基或1，3-二氧雜環(huán)己烷基。
其它實例包括這樣的化合物，其中下式基團 是 環(huán)B是
或 R1是鹵原子或低級烷基；和R2是選自下列的基團A)氫原子，B)任選被選自下列的基團取代的低級烷基(1)低級烷氧基羰基，(2)羧基，(3)任選被選自下列基團取代的氨基甲酰基(a)低級烷基，(b)低級烷氧基-低級烷基，(c)被羥基取代的低級烷基和(d)低級烷氧基，(4)被嗎啉基取代的羰基，(5)被羥基-低級烷基取代的哌啶基羰基，(6)被羥基-低級烷基取代的吡咯烷基羰基，(7)被羥基-取代的哌啶基取代的羰基，和(8)羥基；C)任選被選自下列的基團取代的低級烷氧基(1)羧基，(2)低級烷氧基羰基，(3)低級烷氧基，(4)羥基，(5)任選被低級烷氧基羰基取代的氨基氧基，(6)被低級烷氧基取代的低級烷氧基，(7)被嗎啉基、哌啶基或吡咯烷基取代的羰基(8)被羥基哌啶基取代的羰基，(9)被羥基低級烷基取代的哌啶基羰基，(10)被羥基-低級烷基取代的吡咯烷基羰基，
(11)被低級烷基-哌嗪基取代的羰基，(12)任選被選自下列基團取代的氨基(a)低級烷基，(b)低級烷氧基羰基和(c)低級烷?；?13)任選被選自下列基團取代的氨基甲?；?a)低級烷基，(b)低級烷氧基-低級烷基，(c)被羥基取代的低級烷基，和(d)被二低級烷基氨基取代的低級烷基，和(14)式-O-NH-C(＝NH)NH2的基團；和D)被選自下列的基團取代的羰基(1)低級烷氧基，(2)羥基，(3)任選被選自下列基團取代的氨基(a)低級烷基，(b)低級烷氧基，(c)低級烷氧基-低級烷基，(d)羥基-低級烷基，(e)被任選被低級烷基取代的氨基取代的低級烷基，(f)被芳基取代的低級烷基和(g)被吡啶基取代的低級烷基，(4)嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基或硫代嗎啉基，(5)羥基哌啶基，(6)被羥基-低級烷基取代的哌啶基，(7)被羥基-低級烷基取代的吡咯烷基，和(8)低級烷基-哌嗪基。
本發(fā)明的制備方法的目標化合物的特定實例包括反式-5-二甲基氨基羰基-3-[4-(N-甲?；?N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；反式-3-[4-(N-乙?；?N-甲基氨基)環(huán)己基羰基氨基]-5-(2-羥基乙基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；反式-5-(嗎啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺；和反式-3-(4-二甲基氨基環(huán)己基羰基氨基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。
本發(fā)明目標化合物的藥學上可接受的鹽包括與無機酸例如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等所成的鹽；與有機酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸等所成的鹽；與酸式氨基酸例如天冬氨酸、谷氨酸等所成的鹽；與金屬例如鈉、鉀、鋰、鎂、鈣、鋁等所成的鹽；與有機堿例如甲胺、乙胺、乙醇胺等所成的鹽；或與堿式氨基酸例如賴氨酸、鳥氨酸等所成的鹽。
本發(fā)明的目標化合物可為季銨鹽的形式，包括季銨鹽。
另外本發(fā)明的目標化合物還包括分子內(nèi)鹽、水合物、溶劑合物或晶狀多晶等。
此外，當本發(fā)明目標化合物具有雙鍵時，它可以以幾何異構(gòu)體(順式、反式)的形式存在，當本發(fā)明目標化合物具有不飽和鍵例如羰基時，它可以以互變異構(gòu)體的形式存在，和當本發(fā)明的目標化合物具有不對稱碳原子時，它可作為光學異構(gòu)體存在。本發(fā)明的目標化合物包括這些異構(gòu)體及其混合物。
另外，本發(fā)明目標化合物包括上述化合物的前藥。前藥的實例包括通過用常用保護基保護上述化合物的官能團例如氨基或羧基所制備的那些。
在氮氣下，在催化劑、配體和堿的存在下，在適當?shù)娜軇┲校蛇M行式[II]化合物和式[III]化合物之間和式[II’]化合物和式[III’]之間的反應。優(yōu)選的適用離去基團包括鹵原子和磺酸酯殘基，例如芳基磺?；趸?、低級烷基磺?；趸腿u代低級烷基磺?；趸?。關于催化劑，均相催化劑和異相催化劑均可使用。然而，考慮成本，優(yōu)選可回收的異相催化劑。均相催化劑包括醋酸鈀等，異相催化劑包括固相載體上的VIII族金屬化合物。特別優(yōu)選的催化劑是固相上的VIII族金屬化合物，它是異相催化劑。固定VIII族金屬化合物的固相包括碳和粘土礦，VIII族金屬包括鈀和鎳。特別優(yōu)選披鈀碳。關于配體，可優(yōu)選采用二苯膦化合物，例如2，2’-二(二苯膦)-1，1’-聯(lián)萘基和1，1’-二(二苯膦)二茂鐵、三苯膦等。對于堿，可用無機和有機堿。優(yōu)選有機堿的實例包括三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡嗪、四甲基胍、吡啶、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.0]辛烷等。優(yōu)選的無機堿的實例包括金屬碳酸鹽例如碳酸銫和碳酸鉀，金屬磷酸鹽例如磷酸鉀，堿金屬氫氧化物鹽例如氫氧化鉀，堿金屬醇鹽例如叔丁醇鈉，和堿金屬醋酸鹽例如醋酸鈉。尤其是，更優(yōu)選無機堿。對于溶劑，可不加限制地采用不妨礙反應的任何惰性溶劑，優(yōu)選實例包括甲苯、二甲苯和1，3，5-三甲基苯?？赏ㄟ^與作為溶劑的叔丁醇混合，促進所述反應。叔丁醇與其它溶劑的比例優(yōu)選約1∶4。用于本發(fā)明的鈀催化劑的量與化合物[II]或[II’]相比，為約0.001-0.1當量，更優(yōu)選0.04-0.06當量，最優(yōu)選0.04當量。用于本發(fā)明的配體的量與化合物[II]或[II’]相比，為約0.002-0.2當量，更優(yōu)選0.08-0.16當量，最優(yōu)選0.08當量。用于本發(fā)明的堿的量與化合物[II]或[II’]相比，為約1-2當量，更優(yōu)選1.4-2當量，最優(yōu)選2當量。可在冷卻溫度-加熱溫度，特別是0-200℃，優(yōu)選100-140℃下進行所述反應。
化合物[II’]的芳環(huán)的實例包括具有6-24個環(huán)碳的碳環(huán)芳環(huán)和具有5-24個環(huán)碳的雜環(huán)芳環(huán)，特別是苯環(huán)、萘環(huán)、吲哚環(huán)等。因此，取代基的實例包括烷基、芳基、氰基、硝基、任選被保護的氨基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、甲?；⒈霍然〈姆蓟?。
式NR4R5的任選取代的氨基包括任選被選自下列的基團取代的氨基(1)低級烷基，(2)環(huán)烷基，(3)羥基-低級烷基，(4)被低級烷基取代的1，3-二氧雜環(huán)己烷基，(5)被氨基取代的低級烷基，其中氨基任選被選自以下的基團取代(a)低級烷基，(b)低級烷?；?，(c)被低級烷基取代的氨基取代的低級烷酰基和(d)低級烷氧基羰基，(6)被氰基取代的低級烷基，(7)被低級烷氧基羰基取代的低級烷基，(8)被羧基取代的低級烷基，(9)被任選被低級烷基取代的氨基甲酰基取代的低級烷基，(10)被芳基取代的低級烷基，(11)被吡啶基取代的低級烷基，(12)低級烷氧基羰基，(13)被二低級烷基氨基取代的低級烷?；?，(14)低級烷?；?15)嘧啶基，(16)被嗎啉基取代的低級烷酰基，(17)低級烷基磺酰基，(18)被低級烷基取代的氨基甲酰基，(19)被芳基取代的羰基，(20)被低級烷氧基取代的低級烷?；?21)被低級烷?；趸〈牡图壨轷；?，(22)被羥基取代的芳基，和(23)羥基-低級烷?；?；含氮雜環(huán)基的實例包括含有至少一個氮原子的、飽和或不飽和的4-至7-元雜環(huán)基，特別是，咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、高哌啶基、吡咯烷基、惡唑烷基、1，3-二氧雜環(huán)己烷基等。
可在適當溶劑中，在堿的存在下，進行式[IV]化合物和式[V]化合物間的反應。優(yōu)選的離去基團包括鹵原子和磺酸酯殘基，例如芳基磺?；趸⒌图壨榛酋；趸?、全鹵代低級烷基磺?；趸?。對于堿，優(yōu)選堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉，堿金屬碳酸鈉例如碳酸鈉和有機胺例如N，N-二異丙基乙胺，特別優(yōu)選強堿性堿，特別是堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉。對于溶劑，可無限制地采用不妨礙所述反應的任何惰性溶劑，其實例包括四氫呋喃、二甲亞砜、甲苯和水的混合溶劑以及乙酸乙酯和水的混合溶劑。更優(yōu)選含水的混合溶劑。所述混合溶劑的含水量相對于有機溶劑的比率為約3-4，優(yōu)選約4。所述反應中所用的堿的量相對于化合物[IV]為2-10當量，更優(yōu)選3-5當量，最優(yōu)選4當量?？稍诘蜏乩?-30℃下進行所述反應。
可在氫氣壓力下，在適當溶劑中，在催化劑的存在下，進行式[VI]、[VI”]、[VI_]或[VI””]化合物的催化還原。優(yōu)選催化劑是銠-碳催化劑。對于溶劑，可無限制地采用不妨礙所述反應的任何惰性溶劑，優(yōu)選實例包括甲醇、乙醇和水。所述反應中所用的氫氣壓力條件優(yōu)選低壓，更優(yōu)選7-30大氣壓，特別優(yōu)選7-8大氣壓。相對于式[VI]、[VI”]、[VI_]或[VI””]化合物，催化劑的量優(yōu)選0.01-0.1當量，更優(yōu)選0.015-0.03當量，最優(yōu)選0.015當量?？稍?20℃至加熱下，優(yōu)選室溫-120℃下進行所述反應。
式[VI]、[VI”]、[VI_]或[VI””]化合物的催化還原有時需要控制pH。對于化合物[VI”]，所述條件優(yōu)選中性至堿性條件，更優(yōu)選弱堿性，最優(yōu)選pH 7-8。對于化合物[VI””]，所述條件優(yōu)選中性至酸性條件，更優(yōu)選弱酸性，最優(yōu)選含醋酸的酸性條件。
可以常規(guī)方式進行其中COOR0是羧基的式[VII]化合物的低級烷基酯化反應。例如，可通過在適當溶劑中，在硫酸、亞硫酰氯等酸性條件下，用低級鏈烷醇處理化合物，實現(xiàn)所述反應。
可在適當堿溶劑中，在堿的存在下，進行式[VII]或[VII’]化合物的異構(gòu)化。對于堿，優(yōu)選堿金屬醇鹽例如甲醇鈉和叔丁醇鉀，堿金屬氨化物例如六甲基二硅氮烷鈉、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鋰和二異丙基氨化鋰。對于溶劑，可無限制地采用不妨礙所述反應的任何惰性溶劑，優(yōu)選的實例包括二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇和醚，例如四氫呋喃和二氧雜環(huán)己烷。相對于化合物[VII]或化合物[VII’]，用于所述反應的堿的量為約1-2當量，更優(yōu)選1.4-2當量，最優(yōu)選2當量。在某些情況下，可通過加入少量水促進所述反應?？稍诶鋮s溫度至加熱溫度下，例如，在-20-150℃，優(yōu)選在0-80℃，更優(yōu)選在室溫(0-30℃)下，進行所述反應。
以與化合物[VII’]的取代基無關的有利方式進行所述反應?？梢圆捎米鳛榛衔颷VII’]的羧酸衍生物、酯、活化的酯、?；u、腈、酰胺、硫醇酯等。
可在催化劑、鋅和配體的存在下，用氰化劑處理化合物[IX]或[IX’]，實現(xiàn)式[IX]或[IX’]化合物的氰化。優(yōu)選的離去基團包括鹵原子和磺酸酯殘基，例如芳基磺?；趸?、低級烷基磺酰基氧基和全鹵代低級烷基磺?；趸?。對于催化劑，可用均相催化劑和異相催化劑。然而，考慮到成本，優(yōu)選可回收的均相催化劑。均相催化劑包括醋酸鈀等，異相催化劑包括固相載體上的VIII族金屬化合物。所用的特別優(yōu)選的催化劑是固相載體上的VIII族金屬化合物，它是異相催化劑。固定VIII族金屬化合物的固相包括碳和粘土礦，VIII族金屬包括鈀和鎳。特別優(yōu)選披鈀碳。對于配體，可優(yōu)選采用膦例如三苯膦、1，1’-二(二苯膦基)二茂鐵等。對于氰化劑，可優(yōu)選采用氰化鋅、氰化銅、氰化鉀、氰化鈉、丙酮合氰化氫等。對于溶劑，可無限制地采用不妨礙所述反應的任何惰性溶劑，優(yōu)選的實例包括二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。相對于化合物[IX]或[IX’]，用于所述反應的鈀催化劑的量為約0.001-0.1當量，更優(yōu)選0.01-0.05當量，最優(yōu)選0.05當量。相對于化合物[IX]或[IX’]，配體的量為約0.004-0.4當量，更優(yōu)選0.04-0.2當量，最優(yōu)選0.2當量。相對于化合物[IX]或[IX’]，所述反應中所用的鋅的量為約0.1-1當量，更優(yōu)選0.2-0.6當量，最優(yōu)選0.4當量?？稍诶鋮s溫度至加熱溫度下，特別是在0-200℃，優(yōu)選在80-150℃下，進行所述反應。
可通過用活化試劑活化鋅促進所述反應。這類活化試劑的實例包括二溴乙烷、溴、碘和三-低級烷基甲硅烷基鹵化物，例如氯化三甲基硅烷。
化合物[IX’]的芳環(huán)實例包括具有6-24個環(huán)碳原子的碳環(huán)芳環(huán)和具有5-24個環(huán)碳原子的雜環(huán)芳環(huán)，特別是萃環(huán)、吡啶環(huán)、萘環(huán)、吲哚環(huán)等。因此，取代基的實例包括烷基、芳基、氰基、硝基、任選被保護的氨基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、甲酰基、被羧基取代的芳基等。
可在鹵化劑和堿的存在下，在適當溶劑中，可進行式[X]化合物和式[XI]化合物間的反應。優(yōu)選的離去基團為鹵原子和磺酸酯殘基例如芳基磺?；趸?、低級烷基磺酰基氧基、全鹵代低級烷基磺?；趸取τ邗セ?，優(yōu)選低級烷基，例如甲基、乙基等。對于鹵化劑，優(yōu)選堿金屬鹵化物，例如碘化鈉和溴化鈉。對于堿，優(yōu)選堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀。對于溶劑，可不限制地采用不妨礙所述反應的任何惰性溶劑，優(yōu)選實例包括丙酮?？稍谑覝刂良訜嵯拢瑑?yōu)選在0-60℃下，進行所述反應。
此外，可在相轉(zhuǎn)移催化劑和水的存在下進行，以促進所述反應。優(yōu)選的相轉(zhuǎn)移催化劑包括氯化四甲銨。
可在鹵化劑和堿的存在下，在適當?shù)娜軇┲校M行式[XII]或[XII’]化合物與式[XIII]化合物間的反應。對于鹵化劑，優(yōu)選亞硫酰氯、草酰氯等。對于堿，優(yōu)選有機胺，例如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉等。對于溶劑，可不限制地采用不妨礙所述反應的任何惰性溶劑，優(yōu)選實例包括二氯甲烷。可在室溫至加熱溫度下，優(yōu)選0-70℃下，進行所述反應。
此外，在堿的存在下與化合物[XIII]反應前，優(yōu)選通過加入弱堿，使化合物[XII]或[XII’]首先轉(zhuǎn)化為鹽，再用鹵化劑處理轉(zhuǎn)化為?；?，進行所述反應。這類弱堿的實例包括N-甲基嗎啉、N-甲基吡嗪、四甲基胍等，所用的弱堿的量，相對于化合物[XII]或[XII’]，優(yōu)選為1當量。
可在適當溶劑中，在堿的存在下，進行式[XIV]化合物的環(huán)化。對于堿，可用無機和有機堿；然而，優(yōu)選有機堿。優(yōu)選的有機堿的實例包括三乙胺、N-甲基嗎啉、N-甲基吡嗪、四甲基胍、吡啶、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.0]-辛烷等。更優(yōu)選有機胺例如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯和強有機堿例如雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉等。優(yōu)選的無機堿的實例包括碳酸鈉、氫氧化鉀等。對于溶劑，可不限制地采用不妨礙所述反應的任何惰性溶劑，優(yōu)選實例包括四氫呋喃。用于所述反應的堿的量，相對于化合物[XIV]，為約0.05-2.2當量，更優(yōu)選1.2-2.2當量，最優(yōu)選1.2當量。可在室溫至加熱溫度下，特別是在0-100℃，優(yōu)選0-70℃下，進行所述反應。
可在適當溶劑中，在堿的存在下，進行式[XV]化合物和式[VIII]化合物或其反應衍生物間的反應。堿的優(yōu)選實例包括有機堿，例如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.0]辛烷等。對于化合物[VIII]的反應衍生物，優(yōu)選其相應的?；u。對于溶劑，可不限制地采用不妨礙所述反應的任何惰性溶劑，優(yōu)選實例包括鹵化烴(例如二氯甲烷和氯仿)、四氫呋喃等?？稍诒鋮s溫度至加熱溫度下，優(yōu)選15-25℃下，進行所述反應。
根據(jù)本發(fā)明的反應，其中式[II’]化合物與式[III’]化合物的反應，可在一個步驟中并以低成本將任選取代的氨基或含氮雜環(huán)基引入芳環(huán)中。
根據(jù)本發(fā)明的反應，其中式[IV]化合物與式[V]化合物的反應，可基本在一個步驟中并以低成本將含氮雜環(huán)基引入含有羧基的苯環(huán)中。
對于本發(fā)明的式[VI”]、[VI_]或[VI””]化合物的催化還原，可以以低成本制備在其中環(huán)己基的1和4位有取代基的化合物，所述取代基是羧基和選自任選取代的氨基和含氮雜環(huán)基的基團。
對于本發(fā)明的式[VII’]化合物的異構(gòu)化，可在相對低的溫度下，優(yōu)選0-80℃，更優(yōu)選室溫(0-30℃)下，以低成本制備在其中環(huán)己基的1和4位有取代基的反式化合物，所述的取代基一個是羧基和一個是取代基。
根據(jù)本發(fā)明的式[IX’]化合物的氰化，可以以低成本在一個步驟中將氰基引入芳環(huán)。
根據(jù)本發(fā)明的反應，其中的式[XII]或[XII’]化合物和式[XIII]化合物間的反應可以通過加入弱堿生成化合物[XII]或[XII’]的鹽，再用鹵化劑處理生成?；?，接著用式[XIII]化合物處理之后進行，可高效制備化合物[XII]或[XII’]的?；龋@最終使得高得率制備式[XIV]化合物成為可能。
根據(jù)本發(fā)明的對式[XIV]化合物的環(huán)化，可在相對低的溫度下制備式[XV]化合物。
用于本文的各式的定義中的術語“低級”，除非另有說明，指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈。
因此，“低級烷基”的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。這些當中優(yōu)選有1-4個碳原子的烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
術語“低級烷氧基”指其中氧原子連結(jié)到上述烷基上的取代基。這些當中，優(yōu)選有1-4個碳原子的烷氧基，特別優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
“低級烷?；钡膶嵗ㄍㄟ^從低級羧酸的羧基中除去“OH”所生成的烷?；?，尤其是，甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁?；取?br> “鹵原子”的實例包括氟、氯、溴和碘原子。首先，優(yōu)選氟、氯或溴原子。
“芳基”的實例包括苯基或萘基，優(yōu)選苯基。
實現(xiàn)本發(fā)明的最佳方式通過實施例詳細說明本發(fā)明，但所述實施例不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
實施例1在氮氣下，使Pd/C(125mg，0.12mmol)和2，2’-二(二苯膦)-1，1’-聯(lián)萘基(146mg，0.23mmol)懸浮于二甲苯(4mL)和叔丁醇(1mL)的混合物。向所述懸液中加入4-氯代苯甲酸甲酯(0.5g，2.93mmol)、2-吡咯烷酮(330mL，4.34mmol)和碳酸鉀(0.8g，5.79mmol)，于130℃回流加熱所述混合物。
回流開始18小時后，冷卻所述反應溶液，濾出不溶性物質(zhì)。用濃鹽酸(1.4g)中和所述濾液，對所生成的溶液進行HPLC定量分析。結(jié)果確認生成4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸甲酯(0.62g，96.7％)。熔點120-121℃。
實施例2使4-氨基苯甲酸(100g，0.73mol)懸浮于水(400mL)和甲苯(200mL)中，在冰冷卻下，向其中逐滴加入30％氫氧化鈉水溶液(97g，0.73mol)。確定pH足夠堿性后，在保持pH 9-12的范圍內(nèi)，同時在15-20℃溫度范圍內(nèi)，用1小時同時逐滴加入4-氯代丁酰氯(103g，0.73mol)和30％氫氧化鈉水溶液(290g，2.2mol)。室溫下攪拌1小時后，在冰冷卻下向該混合物中加入氫氧化鈉(88g，2.2mol)。在30℃或更低溫度下，向反應溶液中加入濃鹽酸(370g)，經(jīng)過濾收集沉淀出的晶體。用水洗滌所生成的晶體，40℃下經(jīng)空氣干燥，得到4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸(144g，得率96.0％，純度98.3％)。用HPLC分析確定純度。熔點246-247℃。
實施例3將4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸(4.0g，0.0195mol)、5％銠-碳催化劑(6.89g，1.5％mol)和甲醇(200mL)注入高壓釜(300mL)，并于室溫、氫氣壓(9大氣壓，轉(zhuǎn)化速率＞99％，順式∶反式＝75∶25)下，攪拌24小時。濃縮所述反應混合物至100ml，用濃鹽酸(11g)調(diào)節(jié)至pH 2，再用氯仿(100mL)萃取(×3)。合并有機層，用飽和鹽水洗滌(100mL)，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。用甲苯收集所生成的晶體，50℃下空氣干燥過夜，生成4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸(19.3g，93.7％，順式∶反式＝65∶35)。
實施例4向4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸中加入乙醇(30mL，10V/W)和濃硫酸(0.4g，0.2W/W)，將所述混合物回流加熱3.5小時。使所述反應溶液冷卻至10℃后，向其中加入碳酸氫鈉(粉末)。停止泡沫后，減壓蒸發(fā)乙醇。用乙酸乙酯和飽和鹽水萃取所述殘余物。經(jīng)硫酸鎂干燥所生成的溶液，減壓蒸發(fā)除去溶劑，生成4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸乙酯(油，2.3g，102％)。
實施例5向4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸乙酯(5.0g，順式和反式異構(gòu)體的混合物，順式∶反式＝61∶39)中加入乙醇(25.0mL，5V/W)和乙醇鈉(2.0當量，0.0132mol)，室溫下攪拌所述混合物20小時。加入水(5.0mL，1V/W)后，于室溫下攪拌所述反應溶液2小時，減壓蒸發(fā)，除去乙醇。加入2N鹽酸酸化所述殘余物，向其中加入過量氯化鈉晶體，接著用二氯甲烷萃取。干燥所述萃取物，減壓蒸發(fā)，除去溶劑。用甲苯收集所生成的晶體，生成4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸(2.9g，反式∶順式＝88∶12，得率58％)。
實施例6使3-溴-4-羥基苯甲酸(50g，0.23mmol)懸浮于二氯甲烷中，室溫下向其中連續(xù)加入亞硫酰氯(54.8g，0.46mol)和二甲基甲酰胺(0.92mL，0.0115mol)?；亓魉龇磻芤?小時，減壓蒸發(fā)除去所述溶劑。加入二氯甲烷(150mL)后濃縮生成物，生成相應的?；?。將這樣制得的?；热芙庥诙燃淄?250mL)中，在冰冷卻下保持溫度低于15℃的同時，向其中逐滴加入嗎啉(100.4g，1.15mol)。攪拌2小時后，減壓濃縮所述溶劑。向所述濃縮殘余物中加入水(500mL)和二氯甲烷(10mL)，用濃鹽酸(96mL)調(diào)節(jié)所生成的懸液至pH 1-2。在冰冷卻下，攪拌所述混合物1小時，過濾得到3-溴-4-羥基苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺的粗晶體(65.74g，99.9％)?；亓飨?，使所述粗晶體懸浮于甲醇(329mL)中30分鐘，逐漸冷卻，冰冷卻下攪拌1小時，過濾收集所沉淀的晶體，得到3-溴-4-羥基苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺(58.14g，88.4％)。熔點216-218℃實施例7使3-溴-4-羥基苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺(286mg，1mmol)懸浮于二甲基乙酰胺(2.9mL)中，向其中加入氰化鋅(70mg，0.6mmol)、10％Pd/C(53mg，0.05mmol)、鋅(36mg，0.56mmol)和1，1’-二(二苯膦)二茂鐵(28mg，0.05mmol)，減壓脫氣(×3)進行氮置換。于150-155℃下加熱所述反應混合物，攪拌1小時。冷卻后，經(jīng)過濾除去不溶性物質(zhì)，對所述反應溶液進行HPLC定量分析。結(jié)果得到3-氰基-4-羥基苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺(203mg，87.4％)。熔點238-240℃實施例8使3-氰基-4-羥基苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺(232mg，1.0mmol)、碘化鈉(150mg，1.0mmol)、碳酸鉀(415mg，3.0mmol)和氯代乙酸(189mg，2.0mmol)懸浮于丙酮(12ml)中，回流5小時。減壓蒸發(fā)反應溶液以除去溶劑，經(jīng)加入水和乙酸乙酯進行分配，用鹽酸調(diào)節(jié)至pH＝2-3。分離含水層，用乙酸乙酯(×2)反萃取?；旌纤鋈芤海蔑柡望}水洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥有機層，減壓蒸發(fā)除去溶劑。使所沉淀的粗晶體懸浮于甲醇-乙醚中，過濾，得到3-氰基-4-羧基甲氧基苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺(241mg，83％)。熔點205-206℃實施例9使3-氰基-4-羧基甲氧基苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺(150mg，0.517mmol)懸浮于甲苯(3mL)和氯仿/戊烯(3mL)中，室溫下向其中連續(xù)加入亞硫酰氯(615mg，5.17mmol)和二甲基甲酰胺(2滴)。70℃下攪拌所述反應溶液1小時，減壓蒸發(fā)除去溶劑，生成相應的?；取⑦@樣制得的?；热芙庥诙燃淄?3mL)，冰冷卻下，向其中逐滴加入6-氨基-3-氯代吡啶(66mg，0.517mmol)和三乙胺(0.15ml，1.03mmol)的二氯甲烷(1mL)懸液。攪拌1.5小時后，減壓濃縮所述溶劑。使?jié)饪s殘余物懸浮于水和丙酮，經(jīng)過濾收集沉淀出的晶體，生成3-氰基-4-(5-氯代吡啶-2-基氨基羰基-甲氧基)苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺(141mg，68％)。熔點165-167℃實施例10室溫下，使3-氰基-4-(5-氯代吡啶-2-基氨基羰基-甲氧基)苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺(10g)懸浮于四氫呋喃(50ml)中，向其中逐滴加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(4.56g)。加熱所述混合物至70℃，攪拌2小時。確認反應完成后，冷卻所述反應混合物至室溫，在30℃或更低溫度下向其中逐滴加入水(150mL)。隨后于室溫下攪拌30分鐘。經(jīng)過濾收集沉淀出的結(jié)晶，用水洗滌，50℃下干燥，得到3-氨基-5-(嗎啉-4-基羰基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(得率7.87g，78.7％)。熔點244-245℃
實施例11在冰冷卻下，使反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸(2.37g)懸浮于氯仿(9ml)中，向其中逐滴加入亞硫酰氯(2.00g)，隨后于10℃攪拌15分鐘。確認初始原料消失后，減壓蒸發(fā)所述反應溶液，生成反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸的酰基氯。在冰冷卻下，使3-氨基-5-(嗎啉基-4-基羰基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(3.00g)獨立地懸浮于吡啶(21ml)中。向所述懸液中逐滴加入先前制備的反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸的酰基氯的氯仿(10ml)懸液。室溫下攪拌所述混合物20小時，確認完成反應，將所述反應溶液傾入水中，隨后用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)所述萃取物后，加入甲醇進行結(jié)晶，50℃下空氣干燥，得到反式-5-(嗎啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(2.74g，得率61.6％)。熔點253-255℃實施例12室溫下，使反式-4-(2-吡咯烷-1-基)環(huán)己基羧酸(20.0g)懸浮于二氯甲烷(100ml)中，向其中逐滴加入亞硫酰氯(10.1g)，接著于室溫下攪拌30分鐘。在確認初始原料消失后，減壓蒸發(fā)所述反應溶液，得到反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸的?；?。使3-氨基-5-(嗎啉基-4-基羰基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(20.0g)懸浮于吡啶(140ml)中，向其中逐滴加入先前制備的反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸的?；鹊亩燃淄?100mL)懸液。室溫下攪拌所述混合物約1小時，確認反應完成后，加入水(200ml)分配所述反應溶液。洗滌所述萃取物，減壓蒸發(fā)所述有機層，得到反式-5-(嗎啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的濃縮殘余物。用80％含水乙醇(48ml)結(jié)晶所述殘余物，過濾收集晶體，得到反式-5-(嗎啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺單水合物的濕晶體。80℃下干燥所述濕產(chǎn)物，得到反式-5-(嗎啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(無水)(3.9g，得率65.8％)。
醛熔點253-255℃.
IR(KBr，cm-1)1646，1306，1110單水合物IR(KBr，cm-1)1646，1303實施例13氮氣下，使披鈀碳(125mg，0.12mmol)和(±)-2，2’-雙(二苯膦)-1，1’-聯(lián)萘基(146mg，0.23mmol)懸浮于二甲苯(4mL)和叔丁醇(1mL)混合物中。向所述懸液中加入4-氯代苯甲酸甲酯(0.5g，2.93mmol)、2-哌啶酮(436mg，4.40mmol)和碳酸鉀(0.81g，5.86mmol)，130℃下回流加熱所述混合物。開始回流加熱的48小時后，冷卻所述反應溶液，過濾除去不溶性物質(zhì)。對所生成的溶液進行產(chǎn)物的HPLC定量確定。結(jié)果確認，所制備的是4-(2-哌啶酮-1-基)苯甲酸甲酯(0.40g，59.1％)。熔點118.6℃實施例14(1)將乙二醇單2-氯代乙醚(10g，0.08mol)加至30％過氧化氫水溶液(22.8g，0.2mol)中，向其中加入鎢酸鈉二水合物(0.53g，1.6mmol)和硫酸三辛基甲銨(0.75g，1.6mmol)。90℃下，攪拌所述混合物4小時。加入硫代硫酸鈉水溶液后，用乙酸乙酯(50mL)萃取所述混合物。合并有機層，洗滌，干燥并濃縮，得到油狀殘余物(9g)。用乙醚稀釋所述殘余物，過濾除去不溶性原料。加入碳酸氫鈉水溶液分配所述濾液。用乙醚洗滌含水層，用稀鹽酸酸化，接著用乙酸乙酯萃取。合并有機層，干燥并濃縮，得到油狀殘余物的2-氯代乙氧基乙酸(2.14g，粗，19.3％)。
IRv＝3410，1727，1123，1044cm-1
(2)將2-氯代乙氧基乙酸(1.11g，8mmol)溶解于二氯甲烷(22ml)中，室溫下，連續(xù)向其中加入亞硫酰氯(1.17mL，16mmol)和二甲基甲酰胺(30μL，0.4mmol)。室溫下攪拌2.5小時后，濃縮所述混合物，將所述殘余物溶解于二氯甲烷(22mL)中。在冰冷卻下，向所述混合物中加入4-氨基苯甲酸甲酯(661mg，4mmol)和吡啶(674μL，8mmol)，隨后徹夜攪拌。用稀鹽酸洗滌所述反應溶液，干燥并濃縮。對所述殘余物進行硅膠柱層析，得到4-(2-氯代乙氧基乙?；被?苯甲酸乙酯(540mg，23.6％)。
(3)將4-(2-氯代乙氧基乙?；被?苯甲酸乙酯(420mg，1.47mmol)溶解于四氫呋喃(42mL)中，在冰冷卻下，向其中加入氫化鈉(56.3mg，1.47mmol)。0℃下攪拌3.5小時后，向所述混合物中加入稀鹽酸，然后濃縮。使所述殘余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗滌。用乙酸乙酯反萃取所述含水層，合并并干燥。濃縮后，將所述殘余物從乙醚/己烷中結(jié)晶，得到4-(3-氧代嗎啉基)苯甲酸乙酯(233mg，62.1％)。濃縮所述母液，經(jīng)制備型TLC，得到4-(3-氧代嗎啉基)苯甲酸乙酯(35.1mg，9.4％)。
IRv＝1706，1664，1606cm-1MSm/z＝250[(M+1)+](4)使4-(3-氧代嗎啉基)苯甲酸乙酯(35.1mg，0.141mmol)和5％銠-碳催化劑(22mg，7.05μmol)懸浮于乙醇(3mL)中，在氫氣壓(7bar)、80℃下，攪拌3小時。濾出所述催化劑，減壓濃縮濾液，得到4-(3-氧代嗎啉基)環(huán)己烷羧酸乙酯(35.1mg，97.6％)。
(5)在冰冷卻下，向4-(3-氧代嗎啉基)環(huán)己烷羧酸乙酯的四氫呋喃(150μL)溶液中加入預先懸浮于水(2.2mg，0.121mmol)的四氫呋喃(150μL)溶液中的叔丁醇鉀(13.5mg，0.121mmol)，攪拌該混合物5.5小時，同時逐漸升高溫度。用稀鹽酸水溶液中和該混合物，加入水(1mL)和乙酸乙酸(1mL)分配。用乙酸乙酯(1mL)(×2)反萃取含水層。合并有機層，干燥，濃縮得到晶狀殘余物(12.5mg，得率91.2％，經(jīng)NMR確認反式/順式＝＞95/5)。通過加入乙酸乙酯和己烷結(jié)晶該殘余物，得到反式-4-(3-氧代嗎啉基)環(huán)己烷羧酸(5.6mg，40.9％)。熔點200-201℃實施例15(1)向4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸中加入甲醇(1.0g，0.2W/W)和濃硫酸(1.0g，0.2W/W)，回流加熱所述混合物18小時。經(jīng)TLC確認所述反應完成后，冷卻反應溶液至10℃，用30％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH 7.2，減壓蒸發(fā)，除去甲醇。向殘余物中加入水，經(jīng)過濾收集晶體，用冷水(50mL)洗滌。50℃下，空氣干燥晶體，得到4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸甲酯(4.92g，0.0218mol，92.1％)。熔點120-121℃(2)將4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸甲酯(21.4g，0.098mol)、5％銠-碳催化劑(6.89g，1.5％mol)和甲醇(200mL)裝入高壓釜(1L)中，在氫氣壓(9大氣壓)、室溫下，攪拌24小時。冷卻所述反應溶液，過濾收集所述晶體，用甲醇洗滌。減壓蒸發(fā)濾液除去溶劑，加入甲苯再濃縮，得到4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己烷羧酸甲酯的順式和反式異構(gòu)體的混合物(22.0g，100％，半晶體，順式∶反式＝67∶33)。
實施例16(1)室溫下，使4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸(3g，0.015mol)懸浮于乙醇(30ml)中，向其中逐滴加入亞硫酰氯(1.07mL，0.015mol)，隨后回流加熱3小時。經(jīng)TLC確認所述反應完成后，濃縮所述反應溶液，得到殘余物(3.63g，106％)。將所述殘余物從正己烷-乙酸乙酯混合物中重結(jié)晶，得到4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸乙酯(1.54g，得率45.2％)。熔點94-95℃(2)將4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸乙酯(583mg，2.5mmol)、5％銠-碳催化劑(178mg，1.5％mol，56.7％濕原料)和乙醇(10mL)裝入小還原裝置中，在氫氣壓(7大氣壓)、室溫下，攪拌24小時。冷卻所述反應溶液，過濾收集所述催化劑，用乙醇洗滌。減壓蒸發(fā)所述濾液，以除去溶劑，加入甲苯再濃縮，得到4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己烷羧酸乙酯的順式和反式異構(gòu)體的混合物(600mg，得率100％，低熔點的晶體，順式∶反式＝63∶37)。
實施例17將4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸(20g，0.097mol)、5％銠-碳催化劑(6.89g，1.5％mol)和甲醇(200mL)裝入高壓釜(300mL)中，氫氣壓(9大氣壓，轉(zhuǎn)化速率＞99％，順式∶反式＝75∶25)、室溫下，攪拌24小時。濃縮反應溶液至100ml，用濃鹽酸(11g)調(diào)節(jié)至pH 2，接著用氯仿(100mL)萃取(×3)。合并有機層，用飽和鹽水(100mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾除去不溶性物質(zhì)。減壓蒸發(fā)所生成的溶液，除去溶劑。向殘留物中加入甲苯，過濾收集沉淀出的晶體，50℃下空氣干燥過夜，得到4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸(19.3g，93.7％，順式∶反式＝65∶35)。
實施例18將4-(2-吡咯烷酮-1-基)苯甲酸(4.0g，0.0195mol)、5％銠-碳催化劑(2.8g，3.0％mol)和甲醇(80mL)加入高壓釜(300mL)中，再于氫氣壓(50大氣壓，轉(zhuǎn)化速率＞99％，順式∶反式＝50∶50)、室溫下，攪拌5小時。冷卻所述反應溶液，過濾收集所述催化劑，用甲醇洗滌。減壓濃縮所述濾液，用甲醇洗滌所生成的晶體，得到4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸的順式和反式異構(gòu)體的混合物(3.4g，82.5％，順式∶反式＝79∶21)。加熱下將一部分(3.0g)溶解于甲醇(15mL)中，冷卻。用冷卻的甲醇洗滌所生成的晶體，得到順式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸(700mg，＞99％de)。經(jīng)X-射線結(jié)構(gòu)分析確認為順式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸的三維結(jié)構(gòu)(tertiary structure)。熔點188℃
實施例19(1)向4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸(3.0g，0.014mol)中加入甲醇(30mL，10V/W)和濃硫酸(0.3g，0.1W/W)，回流加熱所述混合物18小時。經(jīng)HPLC確認所述反應完成后，冷卻所述反應溶液至10℃。向所述溶液中加入碳酸氫鈉(粉末)，起泡停止后，減壓蒸發(fā)，除去甲醇。用乙酸乙酯和飽和鹽水萃取所述殘余物。用硫酸鎂處理所述萃取物，減壓濃縮，用己烷收集所生成的晶體。50℃下空氣干燥所述晶體，得到4-(2-吡啶烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸甲酯(2.78g，86.9％)。
(2)向4-(2-吡啶烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸甲酯(1.0g，0.0044mol，順式和反式異構(gòu)體的混合物，順式∶反式＝72∶28)中加入甲醇(5.0mL，5V/W)和甲醇鈉(甲醇中28％，2.57g)，回流加熱所述混合物3小時。冷卻所述反應溶液至室溫，向其中加入水(0.5mL)，隨后在室溫下攪拌30分鐘。再用濃鹽酸調(diào)節(jié)所述混合物至pH 1-2，減壓蒸發(fā)除去甲醇。向所述殘余物中加入水后，過濾收集晶體，用冷水(20mL)洗滌。50℃下空氣干燥所述晶體，得到粗晶體(900mg，0.00425mol，95.6％，順式∶反式＝12∶88)。加熱下，將所述粗晶體溶解于水(6mL)和甲醇(1mL)中，再冷卻所述混合物。過濾收集所生成的晶體，得到反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸(625mg，＞99％de)。
IRv＝2935，1716，1633cm-1(3)使4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸甲酯(1.4g，0.0062mol，順式∶反式＝1∶2)溶解于二甲基乙酰胺中，室溫下，向其中加入六甲基二硅氮烷鈉(四氫呋喃中，1.0M，7.5mL)，隨后攪拌1小時。向反應溶液中加入水(1.4mL)，室溫下攪拌所述混合物10分鐘，對所述反應溶液進行HPLC定量分析。結(jié)果得到反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸(1.37g，0.0065mol，順式∶反式＝2∶98，103％)。
實施例20(1)向4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸(2.0g，0.0095mol)中加入乙醇(30mL，10V/W)和濃硫酸(0.4g，0.2W/W)，回流加熱所述混合物3.5小時，再經(jīng)HPLC確認反應完成。冷卻所述反應溶液至10℃，向其中加入碳酸氫鈉(粉末)。停止起泡后，減壓濃縮所述混合物，除去乙醇。用乙酸乙酯和飽和鹽水萃取所述殘余物。用硫酸鎂處理所述萃取物，減壓濃縮，得到4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸乙酯(油，2.30g，101.5％)。
(2)向4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸乙酯(1.0g，0.0044mol，順式∶反式＝72∶28)中加入乙醇(5.0mL，5V/W)和乙醇鈉(0.90g，0.013mol)，室溫下攪拌所述混合物18小時。對所述溶液進行HPLC定量分析。結(jié)果得到反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸(746mg，0.0035mol，80.5％)。
實施例21(1)向4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸(21.1g，0.10mol，反式∶順式＝45∶55)中加入乙醇(105.5mL，5V/W)和亞硫酰氯(13.1g，0.11mol)，回流加熱所述混合物1小時。冷卻反應溶液至室溫，減壓蒸發(fā)。向所述殘余物中加入水，用氯仿萃取。用氯仿再萃取含水層，合并有機層，連續(xù)用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，得到4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸乙酯溶液。過濾除去硫酸鎂，等分所生成的溶液。四分之一用于下一步驟。
(2)減壓濃縮上述4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸乙酯溶液，向其中加入四氫呋喃(18mL)和水(900mg，0.05mol)。室溫下，向叔丁醇鉀(5.6g，0.05mol)的四氫呋喃(18ml)懸液中逐滴加入所生成的溶液。30分鐘后，確認4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸乙酯消失(所述反應溶液中的組合物比例反式∶順式＝93∶7)。向所述反應溶液中加入水。用鹽酸中和所述溶液，減壓蒸發(fā)，除去四氫呋喃。向所述濃殘余物中加入鹽水，接著用二氯甲烷提取。用飽和鹽水洗滌有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)，得到固體物質(zhì)。用甲苯溫熱萃取所述固體物質(zhì)，過濾，空氣干燥，得到反式-4-(2-吡咯烷-1-基)環(huán)己基羧酸(4.31g，自(1)的得率82.0％，反式∶順式＝97.4∶2.6)。
實施例22(1)將4-氨基苯甲酸乙酯(33.0g，0.20mol)、5％銠-碳催化劑(16g，1.5％mol)、乙醇(330mL)和乙酸(16mL)裝入高壓釜(1L)中，80℃、氫氣壓(7大氣壓)下，攪拌20個小時。冷卻反應溶液，過濾除去催化劑，用甲醇(110mL)洗滌。減壓濃縮所述濾液，得到4-氨基環(huán)己烷羧酸乙酯的順式和反式異構(gòu)體的混合物。
(2)將上述(1)得到的4-氨基環(huán)己烷羧酸乙酯(凈重33g，0.2mol)的殘留物溶解于甲苯(165mL)和水(165mL)中，向其中加入碳酸鈉(31.8g，0.3mol)。在10℃或更低溫度下，用30分鐘向所述混合物中逐滴加入芐氧基羰基氯(34.1g，0.2mol)，并向其中加入水以溶解所生成的鹽，分配所述溶液。用乙酸乙酯反萃取所述含水層。合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到油狀4-芐氧基羰基氨基環(huán)己烷羧酸乙酯(60.17g，得率98.5％)。
IRv＝3346，1710cm-1MSm/z＝306[(M+1)+](3)在冰冷卻下，向四氫呋喃(111mL)中加入叔丁醇鉀(11.22g，0.103mol)，在10℃或更低溫度下，向其中逐滴加入4-芐氧基羰基氨基環(huán)己烷羧酸乙酯(15.79g，0.0517mol)的四氫呋喃(32mL)溶液。在5℃下，經(jīng)40分鐘，逐滴加入水(1.8g，0.103mol)的四氫呋喃(79mL)溶液。2小時后，用10％鹽酸(35mL)中和所述反應混合物，蒸發(fā)除去四氫呋喃。向所述殘余物中加入乙酸乙酯(100mL)、四氫呋喃(30mL)、10％鹽酸(2mL)和水(80mL)，50℃下，加熱所述混合物，并分離。用乙酸乙酯(80mL)反萃取含水層，合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮(反式/順式＝86∶14)。向該殘余物中加入異丙醇(32mL)和異丙醚(128mL)以沉淀出結(jié)晶。過濾收集所述晶體，干燥，得到反式-4-芐氧基羰基氨基環(huán)己烷羧酸(7.31g，52.7％，反式/順式＝99.9∶0.1)。
IRv＝3306，1684，1541cm-1MSm/z＝278[(M+1)+]實施例23(1)將4-叔丁氧基羰基氨基苯甲酸乙酯(33.0g，0.20mol)、5％銠-碳催化劑(16g，1.5％mol)、乙醇(50mL)和乙酸(16mL)裝入高壓釜(300mL)中，在80℃、氫氣壓力(10大氣壓)下，攪拌5小時。冷卻該反應溶液，過濾除去催化劑，用乙醇(20mL)洗滌。減壓濃縮該濾液，得到4-叔丁氧基羰基氨基環(huán)己烷羧酸乙酯的順式和反式異構(gòu)體的混合物。
(2)在冰冷卻下，向四氫呋喃(40mL)中加入叔丁醇鉀(4.22g，37.6mmol)，然后在10℃或更低溫度下，向其中逐滴加入4-叔丁氧基羰基氨基環(huán)己烷羧酸乙酯(5.07g，18.8mmol)的四氫呋喃(16mL)溶液。在-10℃下，經(jīng)55分鐘，向該混合物中逐滴加入水(0.68g，37.6mmol)的四氫呋喃(66mL)溶液。逐漸加熱到室溫后，攪拌該混合物22小時，用10％鹽酸水溶液(14mL)中和，蒸發(fā)除去四氫呋喃。向該殘余物中加入二氯甲烷(50mL)、10％鹽酸(2mL)和水(50mL)，借此分離該溶液。用二氯甲烷(50mL)再萃取該含水層。混合該有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮(反式∶順式＝83∶17)。向該殘余物中加入乙酸乙酯(2.5mL)和異丙醚(15mL)，沉淀出晶體。過濾收集所述晶體并干燥，得到反式-4-叔丁氧羰基氨基環(huán)己烷羧酸(2.94g，64.3％，反式/順式＝99.9∶0.1)。濃縮該母液，向其中加入乙酸乙酯(0.5mL)和異丙醚(10mL)，沉淀晶體。過濾收集所述晶體，干燥得到第二批產(chǎn)物(0.83g，18.2％，反式∶順式＝40∶60)。
IRv＝1683，1516cm-1MSm/z＝244[(M+1)+]
實施例24使4-羥基苯甲酸(10g，0.72mo1)懸浮于乙酸乙酯(100mL，10V/W)中，室溫下，向其中逐滴加入溴(11.6g，0.072mol)。室溫下攪拌19小時后，濃縮該反應溶液，得到晶狀殘余物(白色)。室溫下，連續(xù)向所生成的殘余物中加入二氯甲烷，接著是亞硫酰氯(12.9g，0.109mol)和二甲基甲酰胺(0.26g，0.004mol)?；亓骷訜嵩摲磻芤?.5小時，減壓蒸發(fā)除去該溶劑，得到相應的酰基氯。將這樣制得的?；热芙庥诙燃淄?79mL，8V)中，在冰冷卻下的20℃或更低溫度下，向其中逐滴加入嗎啉(15.8g，0.181mol)。確認該反應完成后，減壓濃縮該溶劑。向濃縮殘余物中加入水(31mL，3.1V/W)，減壓濃縮。確認不蒸發(fā)出有機溶劑后，加入甲醇(79mL，8V)懸浮該殘余物，用10％鹽酸調(diào)節(jié)至pH 2。在冰冷卻下，攪拌該懸液2小時，過濾收集所沉淀的晶體。用水洗滌所述晶體至濾液的pH變成中性，在50℃下，減壓干燥，得到3-溴-4-羥基苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺(16.8g，81.3％，理論得量20.72g，純度98.7面積％，含量97.5％)。熔點216-218℃實施例25使3-溴-4-羥基苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺(150g，0.524mol)、氰化鋅(44.23g，0.341mmol)、鋅(0.90g，14mmol)和5％披鈀碳(44.6g，0.021mmol)懸浮于二甲基乙酰胺(1500mL)中，用鼓泡通入氮氣35分鐘。在氮氣下，再加入三苯膦(22.0g，0.084mmol)后，在120℃下，加熱該反應混合物，攪拌4小時。冷卻該混合物至25℃，攪拌過夜，室溫下過濾分離出不溶性物質(zhì)。用二甲基乙酰胺(1V，150mL)洗滌該活性碳。在下列步驟中，用通過將上述溶液分成五個等分所得到的等分液進行。蒸發(fā)該溶劑，保留2V二甲基乙酰胺。加入甲苯(180mL，6V)后，在30℃或更低溫度下，向其中逐滴加入濃鹽酸(0.71w，21.3g)，并于25℃用氮氣鼓泡1小時。蒸發(fā)甲苯，直至氰化氫濃度變成50ppm或更低(20mmHg)。加入水(5.4V，163mL)后，室溫下加入37％甲醛水(17mL，2當量)。徹夜攪拌該混合物，用檢測管確認氣相中的氰化氫的量為5ppm。加入37％甲醛水(17mL，2當量)后，于35℃攪拌所述混合物1小時，用檢測管確認氣相中的氰化氫的量為1ppm或更低。冰冷卻(4℃)該混合物1小時。過濾收集該晶體，用水(6V，180mL)、5％碳酸氫鈉水溶液(1V，30mL)和水(2V，60mL)(pH＝7)順序洗滌。使該濕物質(zhì)懸浮于丙酮(1.5V，45mL)中，回流下攪拌0.5小時，逐漸冷卻，在冰冷卻的5℃下攪拌1小時，過濾。用0.5V丙酮(15mL)洗滌所生成的晶體，用錐形干燥器干燥，得到3-氰基-4-羥基苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺(20.06g，得率82.4％，含量98.1％)。熔點238-240℃實施例26使鋅粉(78mg，1.2mmol)懸浮于二甲基乙酰胺(5.7mL)中，氮氣中，室溫下向其中加入溴(20μl，0.4mmol)。攪拌該混合物直到溴的顏色消失(15-25分)，向其中加入3-溴-4-羥基苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺(572mg，2mmol)、氰化鋅(118mg，1.0mmol)、5％披鈀碳(170mg，0.08mmol)和三苯膦(84mg，0.32mmol)。重復5次真空脫氣和引入氮氣。當經(jīng)HPLC確認轉(zhuǎn)化速率為99％時，于120℃(內(nèi)部溫度)加熱該混合物1小時。冷卻至25℃后，經(jīng)過濾分離不溶性物質(zhì)，得到3-氰基-4-羥基苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺。經(jīng)HPLC確認，得到453mg(97.6％)。
實施例27使3-氰基-4-羥基苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺(10g，43.1mmol)、碘化鈉(3.2g，21.3mmol)、碳酸鉀(17.9g，129mmol)和氯化四甲銨(0.47g，4.29mmol)懸浮于丙酮(125mL)和水(15mL)中，回流該混合物1小時。冷卻至30℃后，加入氯代乙酸(8.1g，86.2mmol)?；亓髟摶旌衔?小時，冷卻到30℃，向其中連續(xù)加入碳酸鉀(11.9g，86.2mmol)和氯代乙酸(8.1g，86.2mmol)?；亓髟摶旌衔?小時，冷卻到30℃，向其中連續(xù)加入碳酸鉀(11.9g，86.2mmol)和氯代乙酸(8.1g，86.2mmol)?；亓髟摶旌衔?小時，向其中加入水(140mL，14V)，接著于40℃或更低溫度，加入濃鹽酸(35mL，0.40mol)。20℃下攪拌該混合物1小時。過濾收集沉淀出的晶體，用錐形干燥器干燥，得到3-氰基-4-羧基甲氧基苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺(11.6g，93.0％，含量96.6％)。熔點205-206℃實施例28使3-氰基-4-羧基甲氧基苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺(10g，0.0345mol)懸浮于二氯甲烷(50ml)中，為使溶解，向其中加入N-甲基嗎啉(3.79ml，0.0345mol)。在冰冷卻下，加入亞硫酰氯(2.8mL，0.0396mol)后，室溫下徹夜攪拌該混合物。冰冷卻2-氨基-5-氯代吡啶(4.87g，0.0379mol)和吡啶(6.10ml，0.0758mol)的二氯甲烷(150ml)溶液，向其中逐滴加入預先制備的?；热芤?。室溫下，攪拌30分鐘后，連續(xù)用10％鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌該反應溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)除去溶劑，得到3-氰基-4-(5-氯代吡啶-2-基氨基羰基甲氧基)苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺(13.3g，96％)。
實施例29使3-氰基-4-羧基甲氧基苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺(10g，34.5mmol)懸浮于二氯甲烷(50mL，5V)中，室溫下，連續(xù)向其中加入亞硫酰氯(5mL，8.2g，68.5mmol)和二甲基甲酰胺(0.13mL，126mg，1.72mmol)。在回流條件下攪拌該反應溶液2小時，得到酰基氯。在冰冷卻的15℃或更低溫度下，經(jīng)6小時，將所述?；燃尤?-氨基-5-氯代吡啶(8.8g，68.5mmol)和吡啶(11.1mL，10.9g，0.14mol)的二氯甲烷(150mL)溶液中。經(jīng)HPLC確認該反應完成(約5分鐘)后，用10％鹽酸、水、5％碳酸氫鈉水溶液和水(各50mL)順序洗滌該反應溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥。在40-50℃內(nèi)部溫度的浴器中減壓濃縮所生成的濾液。加入四氫呋喃(50mL)后，濃縮該殘余物，得到殘余物3-氰基-4-(5-氯代吡啶-2-基氨基羰基甲氧基)苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺。
使所生成的濃縮物殘余物3-氰基-4-(5-氯代吡啶-2-基氨基羰基甲氧基)苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺懸浮于四氫呋喃(70mL，5V/W)中，向其中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(5.7mL，6.3g，41.4mmol)，于70℃下加熱該混合物約4小時。再將該混合物冷卻至35℃，經(jīng)1.5小時，向其中逐滴加入水(210mL，15V/W)，接著，于室溫下再攪拌30分鐘。過濾收集沉淀出的晶體，用水和四氫呋喃的混合溶劑(H2O/THF＝3/1，70mL，5V/W)洗滌，于50℃減壓干燥，得到3-氨基-5-(嗎啉基-4-基羰基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(10.0g，得率72.1％，純度100％，修正得率76％)。
IRv＝3306，1655，1629，1572，1522，1452，1378cm-1MSm/z＝401[(M+1)+]實施例30使3-氰基-4-羥基苯甲酸(4-嗎啉基)酰胺(10g，43.1mmol)和碳酸鉀(6.55g，47.3mmol)懸浮于二甲基甲酰胺(30mL)中，室溫下向其中加入溴代乙酸甲酯(4.28mL，45.3mmol)。50℃下反應1小時后，加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(6.54g，43.1mmol)，并加熱至70℃。徹夜攪拌該混合物，加入10％鹽酸(33mL)、水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)分配。用乙酸乙酯(100mL)(×2)再萃取水層，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至pH 5，隨后用乙酸乙酯(100mL)(×5)再萃取水層。合并有機層，用碳酸氫鈉水溶液和鹽水的混合物洗滌。用乙酸乙酯(100mL)(×2)再萃取水層。合并有機層，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。向該殘余物加入乙酸乙酯(10mL)和己烷(30mL)。過濾收集沉淀出的晶體，用錐形干燥器干燥，得到3-氨基-5-(嗎啉基-4-基羰基)-苯并呋喃-2-羧酸甲酯(9.74g，74.2％)。
IRv＝1702，1638，1607cm-1MSm/z＝218[(M+1)+]實施例31在冰冷卻下的四頸燒杯(300mL)中，使反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸(7.9g，0.037mol)懸浮于二氯甲烷(50mL，5V/W)中。向該懸液中逐滴加入亞硫酰氯(4.9g，0.041mol)，于10-20℃攪拌該混合物30分鐘。確認初始原料消失后，減壓蒸發(fā)該反應溶液，得到反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸的酰基氯。使3-氨基-5-(嗎啉基-4-基羰基)-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(10g，0.025mol)獨立地懸浮于二氯甲烷(50mL，5V/W)和吡啶(9.9g，0.125mol)中，于10℃或更低溫度下，向其中逐滴加入反式-4-(2-吡咯烷酮-1-基)環(huán)己基羧酸的?；仍诙燃淄?50mL，5V/W)的懸液中。當確認該反應完成時，在同樣溫度下攪拌該混合物25分鐘。再加入水(50mL，5V/W)分配該反應溶液。用10％鹽酸(100mL，10V/W)洗滌該有機層，過濾，濃縮濾液。加入乙醇(10mL，1V/W)后，濃縮所生成的濃殘余物。然后向所生成的濃縮殘余物中加入乙醇(96mL，9.6V/W)和純化水(24mL，2.4V/W)，回流加熱該混合物，直到所述殘余物完全溶解。65℃或更高溫度下，向該溶液中加入純化水(72mL，7.2V/W)，用反式-5-(嗎啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺水合物布晶種。在確認沉淀出晶體后，經(jīng)2小時冷卻該溶液至30℃，進一步冷卻該結(jié)晶溶液至10℃或更低。過濾收集沉淀出的晶體，用純化水洗滌，直到濾液的pH變成7。在40℃下空氣干燥所生成的晶體，得到反式-5-(嗎啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺水合物(14.7g，得率96.4％，理論值15.27g(以水合物計算))。
IRv＝3266，1707，1635，1527，1492，1462cm-1在80℃下，減壓干燥經(jīng)過濾結(jié)晶溶液得到的濕晶體，得到反式-5-(嗎啉-4-基羰基)-3-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)環(huán)己基羰基氨基]-N-(5-氯代吡啶-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(I型脫水物)。
IRv＝2857，1703，1670，1644，1577，1541cm-1MSm/z＝594[(M+1)+]熔點253-255℃實施例32-42用與實施例26相同的方法處理相應的溴化物，得到下表中所列的化合物。

方法ABr2(0.2當量)，Zn(CN)2(0.6當量)，Pd/C(4mol％)，PPh3(0.16當量)，Zn(0.4當量)，80℃，4-5小時方法BBr2(0.4當量)，Zn(CN)2(0.5當量)，Pd/C(8mol％)，PPh3(0.32當量)，Zn(1.2當量)，125℃，4小時方法CBr2(0.4當量)，Zn(CN)2(1.0當量)，Pd/C(8mol％)，dppf(0.32當量)，Zn(0.8當量)，120℃，15小時方法DBr2(0.2當量)，Zn(CN)2(0.6當量)，Pd/C(4mol％)，PPh3(0.16當量)，Zn(0.4當量)，115℃，2-8小時工業(yè)應用本發(fā)明使得高效制備用作藥物(可用作活化的血凝固因子X的抑制劑)的苯并呋喃衍生物或吡啶并呋喃衍生物或其藥學上可接受的鹽成為可能。
權利要求
1.一種制備下式[I]的化合物或其鹽的方法 其中X是下式的基團-N＝或-CH＝；R1是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、氰基或任選被低級烷基取代的氨基；環(huán)A是含氮雜環(huán)基；環(huán)B是任選取代的苯環(huán)或任選取代的吡啶環(huán)；和R3是氫原子或低級烷基，該方法包括(A)1)-a)使下式[II]化合物 其中R0是氫原子或低級烷基，及X1是離去基團，與下式[III]的化合物反應 其中A環(huán)是含氮雜環(huán)基，或1)-b)使下式[IV]化合物 其中的符號與上述定義相同，與下式[V]化合物反應 其中A’是通過除去氮原子衍生自含氮雜環(huán)基的基團，且X2和X3是離去基團；2)使所生成的下式[VI]化合物 其中的符號與上述定義相同，經(jīng)歷催化還原；3)當COOR0是羧基時，使所生成的下式[VII]化合物 其中的符號與上述定義相同，經(jīng)歷低級烷基酯化，接著通過異構(gòu)化得到下式[VIII]的反式化合物 其中R00是氫原子或低級烷基，而其它符號與上述定義相同；以及分別地，(B)1)氰化下式[IX]化合物 其中環(huán)B是任選取代的苯環(huán)或任選取代的吡啶環(huán)，且X4是離去基團，2)使所生成的下式[X]化合物 其中的符號與上述定義相同，與下式[XI]化合物反應X5-CH2COOR7其中R7是氫原子或酯基，及X5是離去基團，當R7是酯基時，在使化合物[XII]的基團R7轉(zhuǎn)化為氫原子后，再使所生成的下式[XII]化合物 其中的符號與上述定義相同，與下式[XIII]化合物反應 其中R3是氫原子或低級烷基，R1是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、氰基或任選被低級烷基取代的氨基，及X是式-N＝或-CH，3)環(huán)化所生成的下式[XIV]化合物 其中的符號與上述定義相同，生成下式[XV]化合物 其中的符號與上述定義相同；和(C)使式[XV]化合物與式[VIII]化合物或其反應性衍生物反應。
2.一種制備式[IV’]化合物的方法 其中環(huán)C是任選取代的芳環(huán)，及式NR4R5是任選取代的氨基或任選取代的含氮雜環(huán)基，所述方法包括在固相載體上的VIII族金屬化合物的存在下，使下式[II’]化合物 其中X1是離去基團，其它符號與上述定義相同，與下式[III’]化合物反應 其中的符號與上述定義相同。
3.一種制備下式[VI]化合物的方法 其中R0是氫原子或低級烷基，及環(huán)A是含氮雜環(huán)基，所述方法包括使下式[IV]化合物 其中的符號與上述定義相同，與下式[V]化合物反應 其中A’是通過除去氮原子衍生自含氮雜環(huán)基的基團，及X2和X3是離去基。
4.一種制備下式[VII”]化合物的方法 其中R01是氫原子，及式NR41R51是取代的氨基或取代的含氮雜環(huán)基，所述方法包括，在低壓和中性至微堿性條件下，使下式[VI”]化合物經(jīng)歷催化還原 其中的符號與上述定義相同。
5.一種制備下式[VIII’]的反式化合物或其羧酸衍生物的方法 其中R6是取代基，所述方法包括在堿金屬醇鹽或堿金屬氨化物的存在下，使下式[VII’]的羧酸衍生物的順式或順式和反式的混合物異構(gòu)化 其中的符號與上述定義相同。
6.一種制備下式[X’]化合物的方法 其中環(huán)B’是任選取代的芳環(huán)，所述方法包括在固相載體上的VIII族金屬化合物的存在下，使下式[IX’]化合物氰化 其中X4是離去基團，而其它符號與上述定義相同。
7.一種制備下式[XIV]化合物 其中B環(huán)是任選取代的苯環(huán)或任選取代的吡啶環(huán)，R3是氫原子或低級烷基，R1是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、氰基或任選被低級烷基取代的氨基，及X是下式[XII’]化合物中的式-N＝或-CH＝ 其中的符號與上述定義相同，和下式[XIII]化合物的方法 其中的符號與上述定義相同，所述方法包括加入弱堿，生成化合物[XII’]的鹽，用鹵化劑處理所述鹽，生成?；龋偈顾鲺；扰c化合物[XIII]反應。
8.一種制備下式[XV]化合物的方法 其中環(huán)B是任選取代的苯環(huán)或任選取代的吡啶環(huán)，R3是氫原子或低級烷基，R1是氫原子、鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、氰基或任選被低級烷基取代的氨基，X是式-N＝或-CH＝，所述方法包括環(huán)化下式[XIV]化合物 其中的符號與上述定義相同。
9.一種制備式[VII_]化合物的方法 其中R02是低級烷基，及式NR42R52是取代的氨基或取代的含氮雜環(huán)基，所述方法包括在低壓下，使下式[VI_]化合物經(jīng)歷催化還原 其中的符號與上述定義相同。
10.一種制備下式[VII″″]化合物的方法 其中R03是低級烷基，及式NR43R53是未取代的氨基，所述方法包括在低壓和中性至微堿性條件下，使下式[VI″″]化合物經(jīng)歷催化還原 其中的符號與上述定義相同。
全文摘要
一種有效制備苯并呋喃衍生物或吡啶并呋喃衍生物或其各自的藥學上可接受的鹽的優(yōu)異方法，所述衍生物由通式[I]表示[I](其中X表示－N＝或－CH＝；R
文檔編號C07C253/00GK1842528SQ20048002450
公開日2006年10月4日 申請日期2004年6月29日 優(yōu)先權日2003年6月30日
發(fā)明者關雅彥, 吉田真一, 矢木信博, 初田正典, 木村真弓, 近藤一彥 申請人:田邊制藥株式會社