專利名稱：作為雄激素受體調(diào)節(jié)劑的17－雜環(huán)－4－氮雜甾類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及17-雜環(huán)-4-氮雜甾類衍生物，它們的合成，和它們作為雄激素受體調(diào)節(jié)劑的用途。更具體地，本發(fā)明的化合物是組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)并由此用于治療由雄激素缺乏所引起的病癥或通過給予雄激素可以改善的病癥，如骨質(zhì)疏松、牙周病、骨折、脆弱(frailty)和肌肉減少(sarcopenia)。此外，本發(fā)明的SARM可以用于治療與低睪酮有關(guān)的精神病，如抑郁癥、性功能障礙和認(rèn)知衰退。在特定組織中作為拮抗劑的SARM還用于其中升高的雄激素狀態(tài)或活性引起癥狀的病癥，如良性前列腺增生和睡眠呼吸暫停。
背景技術(shù)：
雄激素受體(AR)屬于甾類/甲狀腺激素核受體的超大家族，其另外的成員包括雌激素受體、孕激素受體、糖皮質(zhì)激素受體和鹽皮質(zhì)激素受體。AR在機(jī)體的許多組織中表達(dá)，并且雄激素(如睪酮(T)和二氫睪酮(DHT))的生理以及病生理作用是經(jīng)該受體介導(dǎo)的。在結(jié)構(gòu)上，AR由三個(gè)功能域組成配體結(jié)合域(LBD)、DNA結(jié)合域和氨基末端域。將與AR結(jié)合并模仿內(nèi)源性AR配體作用的化合物稱為AR激動(dòng)劑。而將抑制內(nèi)源性AR配體作用的化合物稱為AR拮抗劑。
與AR結(jié)合的雄激素配體誘導(dǎo)配體/受體復(fù)合體，當(dāng)其易位入細(xì)胞核內(nèi)后，與存在于核中的目標(biāo)基因的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子區(qū)域內(nèi)的調(diào)節(jié)DNA序列(稱為雄激素響應(yīng)元件)結(jié)合。然后將招募稱為輔助因子的其它蛋白質(zhì)，它們與導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄的受體結(jié)合。
雄激素療法目前可治療各種雄性疾病，如生殖障礙以及原發(fā)性或繼發(fā)性雄性性腺功能減退癥。而且，很多天然的或合成的AR激動(dòng)劑已被研究用于治療肌肉骨胳的疾病，如骨病、造血功能障礙、神經(jīng)肌肉的疾病、風(fēng)濕疾病、消耗病，和用于激素替代療法(HRT)，如雌性雄激素缺乏。此外，AR拮抗劑(如氟他胺和比卡魯胺)用于治療前列腺癌。因此，最好有可以以組織選擇性方式激活(“激動(dòng)”)AR功能的化合物，所述方式會(huì)產(chǎn)生所需的雄激素的骨-和肌合成代謝作用，而沒有消極的生雄性征性質(zhì)，如男性化和抑制高密度脂蛋白膽固醇(HDL)。
雄激素對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中骨的有益作用可見于近年來使用睪酮和雌激素聯(lián)合給藥的研究[Hofbauer等人，Eur.J.Edocrinol.140271-286(1999)]。在大量的2年、雙盲比較研究中，表明了口服結(jié)合的雌激素(CEE)和甲基睪酮聯(lián)用對促進(jìn)脊柱和髖部中的骨量增加是有效的，而結(jié)合雌激素療法單獨(dú)地預(yù)防骨損失[J.Reprod.Med.，441012-1020(1999)]。
另外，有證據(jù)說明用CEE和甲基睪酮治療的婦女中熱潮紅減少了，但是，30％的被治療婦女患痤瘡和面部毛發(fā)即所有現(xiàn)在雄激素藥物療法具有的并發(fā)癥顯著地增加了[Watts等人，Obstet.Gynecol.，85529-537(1995)]。還發(fā)現(xiàn)向CEE添加甲基睪酮能降低HDL水平，如其它研究所示。因此，男性化潛在性和對現(xiàn)在雄激素療法的脂類分布的影響為開發(fā)組織選擇性雄激素受體激動(dòng)劑提供了理論基礎(chǔ)。
雄激素在男性骨的新陳代謝中起重要作用[Anderson等人，“Androgen supplementation in eugonadal men withosteoporosis-effects of six months of treatment on bonemineral density and cardiovascular risk factors，”Bone，18171-177(1996)]。即使在性腺良好的有骨質(zhì)疏松癥的男性中，對睪酮治療的治療應(yīng)答也顯示出雄激素發(fā)揮了重要的骨合成代謝作用。在5到6個(gè)月中對肌內(nèi)注射給予250mg睪酮酯的反應(yīng)是平均腰椎BMD從0.799gm/cm2增加到0.839g/cm2。SARM因此可用于治療男性的骨質(zhì)疏松癥。
在進(jìn)行雄激素剝奪療法(ADT)的患D期前列腺癌(轉(zhuǎn)移性的)男性中出現(xiàn)雄激素缺乏。通過長效GnRH激動(dòng)劑來完成內(nèi)分泌睪丸摘除術(shù)，而雄激素受體阻斷是用AR拮抗劑實(shí)現(xiàn)的。響應(yīng)于激素剝奪，這些男性患上了熱潮紅、顯著的骨損失、虛弱和疲勞。在患D期前列腺癌的男性的試驗(yàn)研究中，骨質(zhì)減少(50％對38％)和骨質(zhì)疏松(38％對25％)在接受ADT大于一年的男性中比在不接受ADT的患者中更常見[Wei等人，Urology，54607-611(1999)]。腰脊椎BMD在接受ADT的男性中顯著地降低。因此，在骨和肌肉中缺乏拮抗作用的、前列腺中的組織選擇性AR拮抗劑可以單獨(dú)地或作為傳統(tǒng)ADT的輔助物用作前列腺癌的治療藥劑[同樣參見A.Stoch等人，J.Clin.Endocrin.Metab.，862787-2791(2001)]。
組織選擇性AR拮抗劑還可以治療絕經(jīng)后婦女的多囊卵巢綜合癥。參見C.A.Eagleson等人，“Polycystic ovarian syndromeevidence that flutamide restores sensitivity of thegonadotropin-releasing hormone pulse generator to inhibitionby estradiol and progesterone，”J.Clin.Endocrinol.Metab.，854047-4052(2000)。
SARM還可以因雄激素刺激腎肥大和促紅細(xì)胞生成素(EPO)產(chǎn)生而治療某些造血功能障礙。在重組人EPO的引入之前，雄激素用于治療由慢性腎衰竭引起的貧血。此外，雄激素增加了患非嚴(yán)重的再生障礙性貧血和骨髓發(fā)育異常綜合征的貧血患者的血清EPO水平。對貧血的治療需要選擇性的作用，如可以通過SARM提供。
SARM還可以作為肥胖癥治療的輔助物而具有臨床價(jià)值。這一降低機(jī)體脂肪的研究得到已公開的給予雄激素降低肥胖患者的皮下和內(nèi)臟的脂肪的觀察結(jié)果的支持[J.C.Lovejoy等人，“Oral anabolicsteroid treatment，but not parenteral androgen treatment，decreases abdominal fat in obese，older men，”Int.J.Obesity，19614-624(1995)]，[J.C.Lovejoy等人，“Exogenous AndrogensInfluence Body Composition and Regional Body Fat Distributionin Obese Postmenopausal Women -A Clinical Research CenterStudy，”J.Clin.Endocrinol.Metab.，812198-2203(1996)]。因此，避免不需要的生雄性征作用的SARM在肥胖癥的治療中是有益的。
雄激素受體激動(dòng)劑還可以具有抗代謝綜合癥(胰島素抗性綜合癥、綜合癥X)的治療價(jià)值，特別是在男性中。男性中的總睪酮和游離睪酮以及性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)的低水平已經(jīng)被認(rèn)為與2型糖尿病、內(nèi)臟肥胖癥、胰島素抗性(高胰島素血癥、血脂異常)和代謝綜合癥有關(guān)。D.Laaksonen等人，Diabetes Care，27(5)1036-1041(2004)；還參見D.Laaksonen等人，Euro.J Endocrin，149601-608(2003)；P.Márin等人，Int.J.Obesity，16991-997(1992)，和P.Márin，等人，Obesity Res.，1(4)245-251(1993)。
雄激素受體激動(dòng)劑還可以具有抗神經(jīng)變性疾病(如阿爾茨海默氏病(AD))的治療價(jià)值。雄激素經(jīng)過雄激素受體誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)的能力由J.Hammond等人在“Testosterone-mediated neuroprotectionthrough the androgen receptor in human primary neurons，”J.Neurochem.，771319-1326(2001)中報(bào)道。Gouras等人報(bào)道說睪酮降低阿爾茨海默氏3-淀粉狀蛋白肽的分泌并因此可以用于AD的治療[Proc.Nat.Acad.Sci.，971202-1205(2000)]。經(jīng)過參與進(jìn)行性AD的蛋白的超磷酸化抑制作用的機(jī)理也已有描述[S.Papasozomenos，“Testosterone prevents the heat shock-inducedover activation of glycogen synthase kinase-3βbut not ofcyclin-dependent kinase 5and c-Jun NH2-terminal kinase andconcomitantly abolishes hyperphosphorylation ofτImplications for Alzheimer′s disease，”Proc.Nat.Acad.Sci.，991140-1145(2002)]。
雄激素受體激動(dòng)劑還可以對肌肉緊張度和強(qiáng)度有有益作用。最近的研究表明“健康的、性腺機(jī)能減退的男性中的生理雄激素替代與不含脂肪物質(zhì)顯著的增加、肌肉大小和最大隨意強(qiáng)度有關(guān)，”[S.Bhasin等人，J Endocrin.，17027-38(2001)]。
雄激素受體調(diào)節(jié)劑可以用于治療男性和女性的性欲降低。男性的雄激素缺乏與減少的性欲有關(guān)。S.Howell等人，Br.J.Cancer，82158-161。低雄激素水平有助于降低多數(shù)女性在她們的生殖年齡后期的性欲。S.Davis，J.Clin.Endocrinol.Metab，841886-1891(1999)。在一項(xiàng)研究中，循環(huán)游離睪酮與性欲正相關(guān)。同樣的，在另一項(xiàng)研究中，向患原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺機(jī)能不全的女性提供生理的DHEA替代(50mg/天)。與采取安慰劑的女性相比較，給予DHEA的女性顯示出性想法的頻率、興趣和滿足的增加。W.Arlt等人，N Engl.J.Med.3411013-1020(1999)，還參見K.Miller，J.Clin.Endocrinol.Metab.，862395-2401(2001)。
另外，雄激素受體調(diào)節(jié)劑還可用于治療認(rèn)知損害。在最近的研究中，高劑量的口服雌激素單獨(dú)或與高劑量的口服甲基睪酮聯(lián)用給予絕經(jīng)后的女性四個(gè)月的時(shí)期。在這四個(gè)月的激素治療前后進(jìn)行認(rèn)知測試。該調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)接受雌激素(1.25mg)和甲基睪酮(2.50mg)的聯(lián)合給藥的女性在構(gòu)建記憶任務(wù)(Building Memory task)的表現(xiàn)上保持穩(wěn)定的水平，但是單獨(dú)接受雌激素(1.25mg)的女性表現(xiàn)出降低的表現(xiàn)。A.Wisniewski，Horm.Res.58150-155(2002)。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，它們的用途以及藥物組合物。
這些化合物作為雄激素受體激動(dòng)劑是有效的并且作為SARM特別有效。因此它們可用于治療由雄激素缺乏所引起的病癥或通過給予雄激素可以改善的病癥。
本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
在本發(fā)明中，我們使用一系列的體外細(xì)胞測定確定了起SARM作用的化合物，所述測定顯示配體介導(dǎo)的AR活化如(i)N-C相互作用、(ii)轉(zhuǎn)錄抑制作用和(iii)轉(zhuǎn)錄激活作用。用上述方法確定的本發(fā)明的SARM化合物在體內(nèi)表現(xiàn)出組織選擇性AR激動(dòng)作用，即在骨中的激動(dòng)作用(在骨質(zhì)疏松癥的嚙齒類動(dòng)物模型中刺激骨形成)和在前列腺中的拮抗作用(在閹割的嚙齒類動(dòng)物中對前列腺生長起最小作用和通過AR激動(dòng)劑誘導(dǎo)的前列腺生長拮抗作用)。
確定為SARM的本發(fā)明的化合物對治療由通過給予雄激素可以改善的雄激素缺乏所引起的疾病或病癥有用處。此類化合物對于婦女和男人中的骨質(zhì)疏松癥的治療是理想的，所述化合物可作為單獨(dú)的治療劑或與骨吸收的抑制劑聯(lián)合用藥，如二膦酸鹽(bisphosphonate)、雌激素、SERM、組織蛋白酶K抑制劑、αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、降鈣素和質(zhì)子泵抑制劑。它們還可以和刺激骨形成的藥劑一起使用，如甲狀旁腺素或其類似物。本發(fā)明的SARM化合物還可以用于前列腺疾病的治療，如前列腺癌和良性前列腺增生(BPH)。而且，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出對皮膚的最小影響(痤瘡和面部的毛發(fā)生長)并且可以用于多毛癥的治療。另外，本發(fā)明的化合物可以刺激肌肉生長并且可以用于肌肉減少和脆弱的治療。在肥胖的治療中，它們可用于減少內(nèi)臟脂肪。而且，本發(fā)明的化合物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可以表現(xiàn)出雄激素激動(dòng)作用并且可以用于治療血管舒縮癥狀(熱潮紅)和增加活力和性欲。它們可以用于阿爾茨海默氏病的治療。
本發(fā)明的化合物還可以因其骨修復(fù)能力而單獨(dú)或作為GnRH激動(dòng)劑/拮抗劑療法的輔助物用于治療前列腺癌，或者由于它們具有在前列腺中拮抗雄激素和最小化骨消耗的能力而作為抗雄激素療法的替代。此外，本發(fā)明的化合物由于它們具有修復(fù)骨的能力而在胰腺癌的治療中作為用抗雄激素治療的輔助物，或由于它們的抗生雄性征性質(zhì)作為單獨(dú)治療劑，提供優(yōu)于致使骨貧乏的傳統(tǒng)抗雄激素方法的優(yōu)點(diǎn)。另外，本發(fā)明的化合物可以增加血細(xì)胞的數(shù)目，如紅血球和血小板，并且可以用于治療造血功能障礙，如再生障礙性貧血。因此，考慮到以上列舉的它們的組織選擇性雄激素受體激動(dòng)作用，本發(fā)明的化合物用于性腺功能減退(雄激素不足)男性的激素替代療法是理想的。
本發(fā)明還涉及安全地和特定地治療具有腹壁多脂癥、代謝綜合癥(亦已知為“胰島素抗性綜合癥”，和“綜合癥X”)和II型糖尿病的男性受試者。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及可用作雄激素受體激動(dòng)劑，特別是作為選擇性雄激素受體激動(dòng)劑的化合物。本發(fā)明的化合物由結(jié)構(gòu)式I描述
其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中a和b各自獨(dú)立地選自雙鍵和單鍵；X是氫或鹵素；當(dāng)a是單鍵時(shí)，Y和Z各自獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基和鹵素，或Y和Z與它們相連的碳原子一起形成環(huán)丙基；當(dāng)a是雙鍵時(shí)，Y選自氫、C1-4烷基和鹵素；n是0、1、2或3；U、V、W和D各自獨(dú)立地選自CH、N、S和O，條件是至少U、V、W和D之一選自N、S和O，和進(jìn)一步條件是當(dāng)U、V、W和D之一是S或O時(shí)，則其它環(huán)原子獨(dú)立地選自N和CH；R1選自氫、CF3、羰基(C1-3烷基)、羥基、C1-4烷氧基、鹵素、C1-3烷基、羥甲基和(C0-6烷基)2氨基，其中所述的烷基和烷氧基各自任選地被1-7個(gè)氟原子取代；R2選自鹵素、(羰基)0-1C1-10烷基、(羰基)0-1C2-10鏈烯基、(羰基)0-1C2-10炔基、C1-10鏈烯基氨基、(羰基)0-1芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基、
C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基、C1-4?；被鵆0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、二(C1-10烷基)氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基氨基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、氨基C0-10烷基碳酰亞氨基(carbimidoyl)C0-10烷基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基、
(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基、羧基C0-10烷基、羧基芳基、羧基C3-8環(huán)烷基、羧基C3-8雜環(huán)基、羧基C3-8雜環(huán)烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基氧基C0-10烷基、芳氧基、C3-8環(huán)烷基氧基、C3-8雜環(huán)基氧基、C3-8雜環(huán)烷基氧基、C1-10烷基羰基氧基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基、芳基C0-10烷基羰基氧基、C1-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、芳基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基氧基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、羥基C0-10烷基、羥基羰基C0-10烷氧基、羥基羰基C0-10烷基氧基、
C1-10烷硫基、C1-10烷基亞硫?；⒎蓟鵆1-10烷基亞硫?；?、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞硫酰基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基亞硫?；?、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞硫?；?、C1-10烷基磺?；?、芳基C0-10烷基磺酰基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺酰基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基磺?；?、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺?；1-10烷基磺?；被⒎蓟鵆1-10烷基磺?；被3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被3-8雜環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被⑶杌?、硝基、全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，和其中R2任選地被至少一個(gè)取代基R3取代，R3選自鹵素、(羰基)0-1C1-10烷基、(羰基)0-1C2-10鏈烯基、(羰基)0-1C2-10炔基、(羰基)0-1芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)烷基C0-10烷基、C1-4?；被鵆0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、二(C1-10烷基)氨基C0-10烷基、
芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C0-10烷基碳酰亞氨基C0-10烷基、(C0-10烷基)2氨基羰基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C1-10烷基氧基C0-10烷基、(C1-10烷基)2氨基羰基氧基、羥基羰基C0-10烷氧基、(C1-10烷基)2氨基羰基氧基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、羥基C0-10烷基、C1-10烷基磺?；?、C1-10烷基磺?；被?、芳基C1-10烷基磺?；被?、C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?、C3-8雜環(huán)烷基C1-10烷基磺酰基氨基、C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被⑶杌?、硝基、全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，其中R3任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氫、OH、(C1-6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團(tuán)取代。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，X是氟。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，X是氫。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，a是單鍵和b是雙鍵。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物選自結(jié)構(gòu)式II
其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中a和b各自獨(dú)立地選自雙鍵和單鍵；n是0、1、2或3；X是氫或鹵素；當(dāng)a是單鍵時(shí)，Y和Z各自獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基和鹵素，或Y和Z與它們相連的碳原子一起形成環(huán)丙基；當(dāng)a是雙鍵時(shí)，Y選自氫、C1-4烷基和鹵素； 選自 和 E是S或O；R1選自氫、CF3、羰基(C1-3烷基)、羥基、C1-4烷氧基、鹵素、C1-3烷基、羥甲基和(C0-6烷基)2氨基，其中所述烷基和烷氧基各自任選地被1-7個(gè)氟原子取代；R2選自鹵素、(羰基)0-1C1-10烷基、(羰基)0-1C2-10鏈烯基、(羰基)0-1C2-10炔基，C1-10鏈烯基氨基、(羰基)0-1芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基、C1-4酰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、二(C1-10烷基)氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基氨基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、
C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、氨基C0-10烷基碳酰亞氨基C0-10烷基氨基、(C0-10烷基)2氨基羰基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基、羧基C0-10烷基、羧基芳基、羧基C3-8環(huán)烷基、羧基C3-8雜環(huán)基、羧基C3-8雜環(huán)烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基氧基C0-10烷基、芳氧基、C3-8環(huán)烷基氧基、C3-8雜環(huán)基氧基、C3-8雜環(huán)烷基氧基、C1-10烷基羰基氧基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基、芳基C0-10烷基羰基氧基、C1-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、
C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、芳基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基氧基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、羥基C0-10烷基、羥基羰基C0-10烷氧基、羥基羰基C0-10烷基氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基亞硫酰基、芳基C0-10烷基亞硫酰基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞硫?；?、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基亞硫酰基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞硫酰基、C1-10烷基磺?；⒎蓟鵆0-10烷基磺?；?、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；?、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基磺?；?、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺酰基、C1-10烷基磺?；被?、芳基C1-10烷基磺酰基氨基、C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?、C3-8雜環(huán)烷基C1-10烷基磺酰基氨基、C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺酰基氨基、氰基、硝基、全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，和其中R2任選地被至少一個(gè)取代基R3取代，R3選自
鹵素、(羰基)0-1C1-10烷基、(羰基)0-1C2-10鏈烯基、(羰基)0-1C2-10炔基、(羰基)0-1芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)烷基C0-10烷基、C1-4?；被鵆0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、二(C1-10烷基)氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C0-10烷基碳酰亞氨基C0-10烷基、(C1-10烷基)2氨基羰基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C1-10烷氧基C0-10烷基、(C1-10烷基)2氨基羰基氧基、羥基羰基C0-10烷氧基、(C1-10烷基)2氨基羰基氧基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、羥基C0-10烷基、C1-10烷基磺?；?、C1-10烷基磺?；被?、芳基C1-10烷基磺酰基氨基、C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺酰基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?、氰基、
硝基、全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，其中R3任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氫、OH、(C1-6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團(tuán)取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫、CF3、羥基，和任選地被1-7個(gè)氟原子取代的C1-3烷基。在這一實(shí)施方案的變化方案中，R1選自氫和C1-3烷基。在又一個(gè)變化方案中，R1是甲基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自鹵素、(羰基)0-1C1-10烷基、(羰基)0-1C2-10鏈烯基、(羰基)0-1C2-10炔基，C1-10鏈烯基氨基、(羰基)0-1芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基、C1-4?；被鵆0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、二(C1-10烷基)氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基氨基、
(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、氨基C0-10烷基碳酰亞氨基C0-10烷基氨基、C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基、C1-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、芳基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C1-10烷基磺?；被?、芳基C0-10烷基磺?；被?、C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?、C3-8雜環(huán)烷基C1-10烷基磺酰基氨基、C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?、氰基、硝基、全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，和其中R2任選地被至少一個(gè)取代基R3取代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，E是S。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中， 是
和 在另一個(gè)實(shí)施方案中，b是雙鍵。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，a是單鍵和b是雙鍵。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物選自結(jié)構(gòu)式III 其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中X是氫或鹵素；n是0、1、2或3；Y和Z各自獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基和鹵素，或Y和Z與它們相連的碳原子一起形成環(huán)丙基；U、V、W和D各自獨(dú)立地選自N和CH，條件是至少U、V、W和D之一是CH；R2選自鹵素、(羰基)0-1C0-10烷基、(羰基)0-1C2-10鏈烯基、(羰基)0-1C2-10炔基，C1-10鏈烯基氨基、
(羰基)0-1芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基、C1-4?；被鵆0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、二(C1-10烷基)氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基氨基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、
芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、氨基C0-10烷基碳酰亞氨基C0-10烷基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基、羧基C0-10烷基、羧基芳基、羧基C3-8環(huán)烷基、羧基C3-8雜環(huán)基、羧基C3-8雜環(huán)烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基氧基C0-10烷基、芳氧基、C3-8環(huán)烷基氧基、C3-8雜環(huán)基氧基、C3-8雜環(huán)烷基氧基、C1-10烷基羰基氧基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基、芳基C0-10烷基羰基氧基、C1-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、芳基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基氧基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、
羥基C0-10烷基、羥基羰基C0-10烷氧基、羥基羰基C0-10烷基氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基亞硫?；⒎蓟鵆0-10烷基亞硫?；?、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞硫?；?、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基亞硫酰基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞硫酰基、C1-10烷基磺酰基、芳基C0-10烷基磺酰基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；?、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基磺?；?、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺酰基、C1-10烷基磺?；被?、芳基C1-10烷基磺?；被?、C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?、C3-8雜環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?、C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺酰基氨基、氰基、硝基、全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，和其中R2任選地被至少一個(gè)取代基R3取代，R3選自鹵素、(羰基)0-1C0-10烷基、(羰基)0-1C2-10鏈烯基、(羰基)0-1C2-10炔基、(羰基)0-1芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)烷基C0-10烷基、
C1-4酰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、二(C1-10烷基)氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C0-10烷基碳酰亞氨基C0-10烷基、(C1-10烷基)2氨基羰基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C1-10烷氧基C0-10烷基、(C1-10烷基)2氨基羰基氧基、羥基羰基C0-10烷氧基、(C1-10烷基)2氨基羰基氧基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、羥基C0-10烷基、C1-10烷基磺?；?、C1-10烷基磺?；被?、芳基C1-10烷基磺?；被?、C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?、C3-8雜環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?、C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被⑶杌?、硝基、全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，和其中R3任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氫、OH、(C1-6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團(tuán)取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，X是氫。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自
鹵素、(羰基)0-1C0-10烷基、(羰基)0-1C2-10鏈烯基、(羰基)0-1芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷基氧基C0-10烷基、芳氧基、C3-8環(huán)烷基氧基、C3-8雜環(huán)基氧基、C3-8雜環(huán)烷基氧基、C1-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、
C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、芳基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、羥基C0-10烷基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺?；⒎蓟鵆0-10烷基磺?；?、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基磺?；3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺?；1-10烷基磺?；被?、芳基C1-10烷基磺酰基氨基、C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?、C3-8雜環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被⑶杌?、硝基、全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，和其中R2任選地被至少一個(gè)取代基R3取代。
在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，U、V、W和D中至少兩個(gè)各自是N，并且條件是至少U、V、W和D之一是CH。
本發(fā)明化合物的說明例證性的而非限制性的實(shí)施例如下17β-[2-(丁基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(苯胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-2-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[(2-甲基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-甲基(苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；
17β-{[2-(4-氟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(芐基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(異丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-3-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(2-氟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(甲氧基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-([2-(叔丁基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(4-氰基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(環(huán)己基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(吡啶-4-基甲基]氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(嘧啶-2-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-4-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(烯丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；
17β-[2-(庚基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(辛基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(己基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(5-甲基-1，2，3-噻二唑-2-基)氨基]-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(甲氧基丙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(2-嗎啉-1-基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(吡啶-2-基乙基]氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(胍基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-酰胺基(carboxamido))-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(苯基酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(噻吩-3-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(呋喃-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡嗪-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；
17β-[2-(吡啶-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(噻吩-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-3-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-4-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(1-甲基-脯氨酸-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(1H-咪唑-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(甲烷磺酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基甲酸乙基酯)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基甲酸異丙基酯)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基甲酸2-氟乙基酯)-1，3-噻唑4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基甲酸叔丁基酯)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(N’-吡啶-2-基脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(N’-環(huán)丙基脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；
17β-[2-(N’-環(huán)己基脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(N’-環(huán)己基甲基脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(嗎啉-4-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(哌嗪-1-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[N’-異丙基脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶基-3-脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[N’-(甲基氨基)乙基(ethethyl)脲基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮；17β-[2-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮；17β-[2-(甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(乙基乙?；?ethyl acetyl))-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(乙腈基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(甲基)-1，3-咪唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(苯基)-1，3-咪唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-1，3-咪唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基乙?；?-1，3-咪唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[5-(氨基)-1，2，4-三唑-3-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[5-(脲基)-1，2，4-三唑-3-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[5-(N-甲基-脲基)-1，2，4-三唑-3-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[5-(N，N-二甲基-脲基)-1，2，4-三唑-3-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
在這一實(shí)施方案的變化方案中，本發(fā)明的化合物選自17β-[2-(丁基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(苯胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-2-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[(2-甲基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-甲基(苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(4-氟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(芐基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(異丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-3-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(2-氟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(甲氧基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(叔丁基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(4-氰基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(環(huán)己基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(吡啶-4-基甲基]氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(嘧啶-2-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-4-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(烯丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(庚基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(辛基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(己基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(5-甲基-1，2，3-噻二唑-2-基)氨基]-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(甲氧基丙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(2-嗎啉-1-基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(吡啶-2-基乙基]氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(胍基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(苯基酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(噻吩-3-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(呋喃-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡嗪-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(噻吩-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-3-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-4-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(1-甲基-脯氨酸-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(1H-咪唑-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(甲烷磺酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基甲酸乙基酯)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基甲酸異丙基酯)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基甲酸2-氟乙基酯)-1，3-噻唑4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基甲酸叔丁基酯)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(N’-吡啶-2-基脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(N’-環(huán)丙基脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(N’-環(huán)己基脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(N’-環(huán)己基甲基脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(嗎啉-4-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(哌嗪-1-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[N’-異丙基脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶基-3-脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[N’-(甲基氨基)乙基脲基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮；17β-[2-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮；17β-[2-(甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(乙基乙?；?-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(乙腈基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
在另一個(gè)變化的方案中，本發(fā)明的化合物選自17β-[2-(甲基)-1，3-咪唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(苯基)-1，3-咪唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-1，3-咪唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基乙?；?-1，3-咪唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[5-(氨基)-1，2，4-三唑-3-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[5-(脲基)-1，2，4-三唑-3-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；
17β-[5-(N-甲基-脲基)-1，2，4-三唑-3-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[5-(N，N-二甲基-脲基)-1，2，4-三唑-3-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物可以具有不對稱中心、手性軸和手性面(如E.L.Eliel和S.H.Wilen在Stereochemistry of Carbon Compounds，John Wiley & Sons，New York，1994，p.1119-1190所述)，并且以外消旋體、外消旋混合物的形式，和以單獨(dú)的非對映體的形式存在，所有可能的異構(gòu)體及其混合物，包括光學(xué)異構(gòu)體包括在本發(fā)明內(nèi)。
術(shù)語“烷基”應(yīng)該是指1-10個(gè)總碳原子，或此范圍內(nèi)任何數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烷烴(即，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，等等)。術(shù)語“C0烷基”(如在“C0-8烷基芳基”中)應(yīng)該是指沒有烷基基團(tuán)。
術(shù)語“鏈烯基”應(yīng)該是指2-10個(gè)總碳原子，或此范圍內(nèi)任何數(shù)目的碳原子數(shù)的直鏈或支鏈的烯烴。
術(shù)語“炔基”是指包含2-10個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀的碳?xì)浠鶊F(tuán)。最多可存在三個(gè)碳-碳三鍵。因此，“C2-C6炔基”是指具有2-6個(gè)碳原子的炔基基團(tuán)。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基，等等。炔基基團(tuán)的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可以包含三鍵，并且如果表示的是取代的炔基，則可以被取代。
在此使用的“環(huán)烷基”是用于包括具有指定碳原子數(shù)的非芳香的環(huán)烴基團(tuán)，其可能或可能不是橋連的或在結(jié)構(gòu)上約束的。此類環(huán)烷基的例子包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基、環(huán)辛基、環(huán)庚基、四氫萘、亞甲基環(huán)己基，等等。在此使用的“C3-C10環(huán)烷基”的例子可以包括，但不限于
“烷氧基”表示指示碳原子數(shù)的經(jīng)氧橋連接的環(huán)狀或非環(huán)狀的烷基。因此“烷氧基”包括上述烷基和環(huán)烷基的定義。
“全氟烷基”表示具有最多10個(gè)碳原子的烷基鏈，其相應(yīng)的氫徹底被氟原子所取代。
如在此使用，“芳基”是用于表示在每個(gè)環(huán)上具有最多7個(gè)原子的任何穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香的。此類芳基單元的例子包括，但不限于苯基、萘基、四氫萘基、茚基或聯(lián)苯基。如果芳基取代基是雙環(huán)的且一個(gè)環(huán)是非芳香的，那么應(yīng)理解是經(jīng)過芳香環(huán)連接的。
在此使用的術(shù)語“雜芳基”表示在每個(gè)環(huán)上具有最多7個(gè)原子的穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香的且包含1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。在此定義范圍內(nèi)的雜芳基基團(tuán)包括，但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、唑基、異唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。如下面的雜環(huán)定義的情況一樣，“雜芳基”還理解為包括任何含氮雜芳基的N-氧化衍生物。
如果雜芳基取代基是雙環(huán)且一個(gè)環(huán)是非芳香的或不包含雜原子，則可理解分別是經(jīng)過芳香環(huán)或經(jīng)過含雜原子的環(huán)連接的。
無論何時(shí)術(shù)語“烷基”或“芳基”或它們的前綴詞根的任何一個(gè)出現(xiàn)在取代基的名稱(例如，芳基C0-8烷基)中，應(yīng)該解釋為包括那些以上對于“烷基”和“芳基”給出的限定。碳原子的指定數(shù)目(例如，C0-8)應(yīng)當(dāng)是指獨(dú)立地在烷基或環(huán)烷基部分或者較大的取代基的烷基部分(其中烷基作為其前綴詞根出現(xiàn))的碳原子數(shù)目。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員領(lǐng)會(huì)，在此使用的“鹵”或“鹵素”是用于包括氯、氟、溴和碘。在此使用的術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”是指含有1-4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-至10-元芳香或非芳香的雜環(huán)，并且包括雙環(huán)基團(tuán)。因此“雜環(huán)基”包括以上提到的雜芳基，以及其二氫和四氫類似物。更多的“雜環(huán)基”的例子包括、但不限于以下苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘吡啶基、二唑基、唑基、唑啉、異唑啉、氧雜環(huán)丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丙烯基、1，4-二氧六環(huán)基、六氫氮雜?；⑦哙夯?、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異唑基、二氫異噻唑基、二氫二唑基、二氫唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞甲基二氧苯甲?；⑺臍溥秽退臍溧绶曰?，及其N-氧化物。雜環(huán)基取代基的連接可以經(jīng)過碳原子或經(jīng)過雜原子發(fā)生。
術(shù)語“芳基烷基”和“烷基芳基”包括烷基是如上所定義的烷基部分和包括芳基是如上所定義的芳基部分。芳基烷基的例子包括，但不限于芐基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、和萘乙基。烷基芳基的例子包括、但不限于甲苯、乙苯、丙苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶和丁基吡啶。
術(shù)語“氧基”是指氧(O)原子。術(shù)語“硫基”是指硫(S)原子。術(shù)語“氧代”表示“＝O”。術(shù)語“羰基”表示“C＝O”。
術(shù)語“取代的”應(yīng)該認(rèn)為包括由列舉的取代基多重取代。多重取代基部分被公開或要求保護(hù)時(shí)，被取代的化合物可以獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)公開的或要求保護(hù)的取代基部分單一地或多次地取代。獨(dú)立地取代，是指(兩個(gè)或更多)取代基可以相同或不同。
當(dāng)在任何取代基或在式I-III中任何變量(例如，R2、R3等等)出現(xiàn)超過一次時(shí)，它每次出現(xiàn)的定義與它在其它出現(xiàn)中的定義無關(guān)。并且，只有當(dāng)取代基和/或變量的組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)，此類組合才是允許的。
在本公開中始終使用標(biāo)準(zhǔn)命名，首先描述指定側(cè)鏈的末端部分，接著描述朝向連結(jié)點(diǎn)的相鄰的官能度。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基相當(dāng)于 在選擇本發(fā)明的化合物中，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到依照公知的化學(xué)結(jié)構(gòu)連接原則來選擇各種取代基(即，R1、R2、R3等等)。
從取代基拉進(jìn)入環(huán)系中的線表示所示的鍵可以連接到任何可取代的環(huán)原子上。如果環(huán)系是多環(huán)的，則是指所述的鍵只連接于鄰近的環(huán)上的任何合適的碳原子。
應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明化合物上的取代基和取代方式可以由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員選擇以得到化學(xué)上穩(wěn)定的以及可從容易得到的原料通過本領(lǐng)域的已知技術(shù)和下文所述方法容易地合成的化合物。如果取代基本身被多于一個(gè)基團(tuán)取代，那么應(yīng)當(dāng)理解只要得到穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，這些多重基團(tuán)就可在相同的碳或不同的碳上。措詞“任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代”應(yīng)該相當(dāng)于措詞“任選地被至少一個(gè)取代基取代”并且在此情況下一個(gè)實(shí)施方案將具有0-3個(gè)取代基。
可選自
和 在另一個(gè)實(shí)施方案中， 選自 和 在又一個(gè)實(shí)施方案中， 選自
和 在又一個(gè)實(shí)施方案中， 選自 和 在這一實(shí)施方案的變化方案中， 選自 和 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫、(C0-6烷基)2氨基C0-6烷基和C1-3烷基，其中所述烷基任選地被1-7個(gè)氟原子取代。在這一實(shí)施方案的變化方案中，R1選自氫、CF3和C1-3烷基。在另一變化方案中，R1是甲基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Y和Z每個(gè)獨(dú)立地選自氫、鹵素和C1-4烷基。在另一實(shí)施方案中，Y和Z各自是氫。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y和Z和與它們相連的碳一起形成環(huán)丙基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I的化合物中，當(dāng)X是氟時(shí)，Y和Z各自是氫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自(羰基)0-1C1-10烷基、(羰基)0-1C2-10炔基、C0-10鏈烯基氨基、(羰基)0-1芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基、C1-4?；被鵆0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基氨基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、氨基C0-10烷基碳酰亞氨基C0-10烷基氨基、C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基、C0-10烷基羰基氧基、C1-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C0-10烷基磺?；被头蓟鵆0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，其中R2任選地被至少一個(gè)取代基R3取代。
在該實(shí)施方案的一個(gè)變化方案中，R2選自(羰基)0-1C1-10烷基、(羰基)0-1芳基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基氨基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-80雜環(huán)基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、氨基C0-10烷基碳酰亞氨基C0-10烷基氨基、C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基、C1-10烷基羰基氧基、C1-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C1-10烷基磺酰基氨基，和芳基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基，其中R2任選地被至少一個(gè)取代基R3取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自鹵素、(羰基)0-1C1-10烷基、(羰基)0-1C2-10鏈烯基、(羰基)0-1芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基、C1-4?；被鵆0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C0-10烷基碳酰亞氨基C0-10烷基、C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C1-10烷基氧基C0-10烷基、羥基羰基C0-10烷氧基、羥基C0-10烷基、C1-10烷基磺?；⑶杌?、硝基、全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，其中R3任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氫、OH、(C1-6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團(tuán)取代。
在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自鹵素、(羰基)0-1C1-10烷基、(羰基)0-1C2-10鏈烯基、C1-4?；被鵆0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基、C0-10烷基碳酰亞氨基C0-10烷基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C1-10烷基氧基C0-10烷基、羥基C0-10烷基、C1-10烷基磺?；?、氰基、硝基、全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，其中R3任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氫、OH、(C1-6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團(tuán)取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中，E是硫。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，E是O。
在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，U、V、W和D中的三個(gè)各自是氮，其余取代基環(huán)原子是碳。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中， 選自 和 在另一個(gè)實(shí)施方案中， 選自 和 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中， 選自 在又一個(gè)實(shí)施方案中， 選自 和
在又一個(gè)實(shí)施方案中， 選自 和 本發(fā)明的化合物現(xiàn)已被認(rèn)為是雄激素受體的組織選擇性調(diào)節(jié)劑(SARM)。一方面，本發(fā)明的化合物可以對激活哺乳動(dòng)物體內(nèi)雄激素受體的功能有用，特別是對激活骨和/或肌肉組織中的雄激素受體的功能以及阻滯或者抑制(“拮抗”)雄性個(gè)體前列腺或雌性個(gè)體子宮中的雄激素受體的功能有用。
本發(fā)明的另一方面是使用式I化合物以減弱或阻滯由AR激動(dòng)劑誘導(dǎo)的雄性個(gè)體前列腺或雌性個(gè)體子宮中的雄激素受體的功能，而不是在生長毛發(fā)的皮膚或聲帶中的雄激素受體的功能，并且激活骨和/或肌肉組織中的雄激素受體的功能，而不是在控制血脂水平的器官(例如，肝臟)中的雄激素受體的功能。
本發(fā)明的代表性的化合物通常顯示出對雄激素受體的超微分子(submicromolar)結(jié)合親和性。因此本發(fā)明的化合物可用于治療患與雄激素受體功能有關(guān)的疾病的哺乳動(dòng)物。將治療有效量的所述化合物(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)給予哺乳動(dòng)物，以治療與雄激素受體功能有關(guān)的疾病，例如，雄激素缺乏、可通過雄激素替代而改善的病癥，或可通過雄激素替代而增進(jìn)的病癥，包括已減弱肌肉緊張度的增強(qiáng)、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松、牙周病、骨折(例如，脊椎和非脊椎的骨折)、骨重建手術(shù)后的骨損傷、肌肉減少、脆弱、皮膚衰老、雄性性腺功能減退癥、女性絕經(jīng)后癥狀、動(dòng)脈硬化癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖癥、再生障礙性貧血以及其它造血功能障礙、胰腺癌、炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)、HIV-消耗、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性惡病質(zhì)、阿爾茨海默氏病、肌肉的營養(yǎng)不良、認(rèn)知衰退、性功能障礙、睡眠呼吸暫停、抑郁癥、卵巢早衰和自身免疫性疾病。治療是通過給予需要這些治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物來完成的。此外，這些化合物可單獨(dú)或與其它活性劑一起用作藥物組合物的成分。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)或與其它活性劑一起用于治療在雄性個(gè)體中由雄激素缺乏引起的病癥或者通過雄激素替代可以改善的病癥，包括但不限于骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松、牙周病、HIV-消耗、前列腺癌、癌性惡病質(zhì)、肥胖癥、關(guān)節(jié)炎病癥、貧血例如再生障礙性貧血、肌肉的營養(yǎng)不良，和阿爾茨海默氏病、認(rèn)知衰退、性功能障礙、睡眠呼吸暫停、抑郁癥、良性前列腺增生(BPH)、腹壁多脂癥、代謝綜合癥、II型糖尿病，和動(dòng)脈粥樣硬化。治療是通過給予需要這些治療的雄性個(gè)體治療有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物來完成的。
“關(guān)節(jié)炎病癥”是指炎性損害限制在關(guān)節(jié)的疾病或關(guān)節(jié)的任何炎性病癥，最值得注意的是骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Academic PressDictionary of Science Technology；Academic Press；第1版，1992年1月15日)。式I化合物還可以單獨(dú)或聯(lián)合用于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎病癥，例如貝切特氏病；粘液囊炎和腱炎；CPPD沉積疾??；腕管綜合征；埃-當(dāng)二氏綜合征；纖維肌痛；痛風(fēng)；傳染性關(guān)節(jié)炎；炎癥性腸?。挥啄觋P(guān)節(jié)炎；紅斑狼瘡；萊姆??；馬方氏綜合癥；肌炎；骨關(guān)節(jié)炎；成骨不全；骨壞死；多動(dòng)脈炎；風(fēng)濕性多肌痛；牛皮癬性關(guān)節(jié)炎；雷諾氏現(xiàn)象；反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良綜合征；瑞特氏綜合征；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；硬皮病和舍格倫氏綜合癥。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括關(guān)節(jié)炎病癥的治療或預(yù)防，其包括給予治療有效量的式I化合物。子實(shí)施方案是骨關(guān)節(jié)炎的治療或預(yù)防，其包括給予治療有效量的式I化合物。參見Cutolo M，Seriolo B，Villaggio B，Pizzorni C，Craviotto C，Sulli A.Ann.N.Y.Acad.Sci.2002年6月；966131-42；Cutolo，M.Rheum Dis Clin North Am2000年11月；26(4)881-95；Bijlsma JW，Van den Brink HR.Am J ReprodImmunol 1992年10-12月；28(3-4)231-4；Jansson L，Holmdahl R.；Arthritis Rheum2001年9月；44(9)2168-75；及Purdie DW.BrMed Bull2000；56(3)809-23。并且，參見Merck Manual，第17版，pp.449-451。
當(dāng)采用聯(lián)合方式治療關(guān)節(jié)炎病癥時(shí)，式I化合物可以和任何在此公開的藥物一起用于聯(lián)合治療，或者可以和已知用于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎病癥的藥物，例如皮質(zhì)甾類、細(xì)胞毒性藥物(或其它疾病減輕或緩解誘導(dǎo)性藥物)、金制劑治療、氨甲喋呤、NSAID和COX-2抑制劑一起使用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)或與其它活性劑聯(lián)合用于治療在雌性個(gè)體中由雄激素缺乏引起的病癥或者通過雄激素替代可以改善的病癥，包括但不限于骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少、皮膚衰老、糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松、絕經(jīng)后癥狀、牙周病、HIV-消耗、癌性惡病質(zhì)、肥胖癥、貧血例如再生障礙性貧血、肌肉的營養(yǎng)不良、阿爾茨海默氏病、卵巢早衰、認(rèn)知衰退、性功能障礙、抑郁癥、炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)、動(dòng)脈粥樣硬化和自身免疫性疾病。治療是通過給予需要這些治療的雌性個(gè)體治療有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物來完成的。
式I化合物還可用于增強(qiáng)哺乳動(dòng)物(例如人)的肌肉緊張度。結(jié)構(gòu)式I的化合物還可以用作前列腺癌治療中傳統(tǒng)雄激素剝奪療法的輔助物以修復(fù)骨、使骨損失減到最少并保持骨骼礦物質(zhì)密度。如此，它們可以與傳統(tǒng)雄激素剝奪療法一起使用，包括GnRH激動(dòng)劑/拮抗劑，如公開于P.Limonta等人，Exp.Opin.Invest.Drugs，10709-720(2001)；H.J.Stricker，Urology，58(Suppl.2A)24-27(2001)；R.P.Millar，等人，British Medical Bulletin，56761-772(2000)；和A.V.Schally等人，Advanced Drug DeliveryReviews，28157-169(1997)中的那些。結(jié)構(gòu)式I的化合物可以和抗雄激素藥，例如氟他胺、2-羥基氟他胺(氟他胺的活性代謝產(chǎn)物)、尼魯米特和比卡魯胺(CasodexTM)聯(lián)合用于治療前列腺癌。
此外，本發(fā)明的化合物由于其雄激素拮抗劑性質(zhì)或者作為抗雄激素藥的輔助物還可以用于治療胰腺癌，所述抗雄激素藥是例如氟他胺、2-羥基氟他胺(氟他胺的活性代謝產(chǎn)物)、尼魯米特和比卡魯胺(CasodexTM)。
術(shù)語“治療癌癥”或“癌癥的治療”是指向被癌癥所折磨的哺乳動(dòng)物給藥，和是指通過殺死癌細(xì)胞來減輕癌癥的效果，并且也是指產(chǎn)生對癌的生長和/或轉(zhuǎn)移的抑制作用的效果。
結(jié)構(gòu)式I的化合物可以使脂類代謝的消極效果減到最少。因此，考慮到它們的組織選擇性雄激素激動(dòng)性質(zhì)，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出優(yōu)于現(xiàn)有的在性腺機(jī)能減退(雄激素不足)雄性個(gè)體中激素替代療法的優(yōu)點(diǎn)。
另外，本發(fā)明的化合物可以增加血細(xì)胞(例如紅血球和血小板)的數(shù)目，并且能用于治療造血功能障礙，例如再生障礙性貧血。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將治療有效量的式I化合物給予哺乳動(dòng)物以治療或改善疾病，所述疾病選自已減弱肌肉緊張度的增強(qiáng)、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松、牙周病、骨折、骨骼重建手術(shù)后的骨損傷、肌肉減少、脆弱、皮膚衰老、雄性性腺功能減退癥、女性絕經(jīng)后癥狀、動(dòng)脈硬化癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖癥、再生障礙性貧血以及其它造血功能障礙、胰腺癌、炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)、HIV-消耗、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性惡病質(zhì)、阿爾茨海默氏病、肌肉的營養(yǎng)不良、認(rèn)知衰退、性功能障礙、睡眠呼吸暫停、抑郁癥、卵巢早衰和自身免疫性疾病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療有效量的化合物可以用于治療或改善選自已減弱的肌肉緊張度、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松、牙周病、骨折、骨骼重建手術(shù)后的骨損傷、肌肉減少、阿爾茨海默氏病和脆弱。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用于治療或改善疾病，例如雄性性腺功能減退癥、女性絕經(jīng)后癥狀、動(dòng)脈硬化癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖癥、再生障礙性貧血以及其它造血功能障礙、胰腺癌、炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)、HIV-消耗、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性惡病質(zhì)、肌肉的營養(yǎng)不良、認(rèn)知衰退、性功能障礙、睡眠呼吸暫停、抑郁癥、卵巢早衰和自身免疫性疾病。
本發(fā)明的化合物可以以其對映體純的形式給予。通過眾多常規(guī)方法中的任一種方法可將外消旋混合物分離成它們的單個(gè)對映體。這些方法包括手性色譜法、用手性助劑衍生化接著通過色譜法或結(jié)晶分離，和非對映體的鹽的分級結(jié)晶。
如在此使用，起雄激素受體“激動(dòng)劑”作用的本發(fā)明的化合物可以與雄激素受體結(jié)合起來并引發(fā)該受體的生理或藥理學(xué)的應(yīng)答特性。術(shù)語“組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑”是指在一些組織而不是在其它的組織中模仿天然配體作用的雄激素受體配體。“部分激動(dòng)劑”是不管施用多少化合物都沒有能力誘導(dǎo)受體群體最大活化效果的激動(dòng)劑。“完全激動(dòng)劑”在給予濃度下誘導(dǎo)雄激素受體群體完全的活化。起雄激素受體“拮抗劑”作用的本發(fā)明的化合物可以與雄激素受體結(jié)合起來并阻滯或抑制通常由天然的與雄激素受體配體誘導(dǎo)的與雄激素關(guān)聯(lián)的反應(yīng)。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指由藥學(xué)上可接受的無毒的堿或酸(包括無機(jī)或有機(jī)堿和無機(jī)或有機(jī)酸)制備的鹽。來源于無機(jī)堿的非限制的代表性的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、三價(jià)鐵、亞鐵、鋰、鎂、三價(jià)錳、二價(jià)錳、鉀、鈉、鋅等等的鹽。在本發(fā)明的一個(gè)變化方案中，所述鹽選自銨、鈣、鋰、鎂、鉀和鈉鹽。來源于藥學(xué)上可接受的有機(jī)無毒堿的鹽的非限制性例子包括伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，環(huán)胺和陽離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤類、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇，等等。
當(dāng)本發(fā)明化合物是堿性時(shí)，可以從藥學(xué)上可接受的無毒的酸(包括無機(jī)和有機(jī)酸)來制備鹽。可以使用的代表性的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸，等等。在一個(gè)變化方案中，所述酸選自檸檬酸、反丁烯二酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
以上描述的藥學(xué)上可接受的鹽以及其它典型的藥學(xué)上可接受的鹽的制備由Berg等人在“Pharmaceutical Salts，”J.Phare.Sci.，1977661-19中更充分地描述。
還注意到本發(fā)明的化合物可能是內(nèi)鹽或兩性離子，因?yàn)樵谏項(xiàng)l件下化合物中的去質(zhì)子化酸性部分(如羧基)可以是陰離子的，并且該電荷隨后可被內(nèi)部質(zhì)子化或烷基化的堿性部分(如四價(jià)氮原子)的陽離子電荷平衡。
術(shù)語“治療有效量”意指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師尋找的結(jié)構(gòu)式I化合物引起組織、體系、動(dòng)物或人生物學(xué)或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的量。
在此使用的術(shù)語“組合物”是用來包括一種產(chǎn)品，其含有以指定含量存在的指定成分，以及從指定含量的指定成分的組合中直接或間接地得到的任何產(chǎn)品。
“藥學(xué)上可接受的”是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其它成分相配伍，并且不能對其接受者有害。
術(shù)語“化合物的給予”和“給予化合物”應(yīng)理解為是指向需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明的化合物或本發(fā)明化合物的前藥。
術(shù)語“以組織選擇性方式調(diào)節(jié)通過雄激素受體介導(dǎo)的功能”是指在生雄性征的(生殖的)組織中沒有此類調(diào)節(jié)的情況下，有選擇地(或有差別地)在合成代謝的(骨和/或肌肉)組織(骨和肌肉)中調(diào)節(jié)由雄激素受體介導(dǎo)的功能，所述的生雄性征的(生殖的)組織是例如前列腺、睪丸、精囊腺、卵巢、子宮以及其它性附屬組織。在一個(gè)實(shí)施方案中，將雄激素受體在合成代謝組織中的功能激活，而將雄激素受體在生雄性征的組織中的功能阻滯或抑制。
給予結(jié)構(gòu)式I的化合物以實(shí)踐本發(fā)明的治療方法是通過向需要此類治療或預(yù)防的患者給予有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物進(jìn)行的。對于根據(jù)本發(fā)明方法的預(yù)防性給藥的需要是經(jīng)過使用公知的危險(xiǎn)因素來確定的。在最后的分析中，個(gè)體化合物的有效量是通過負(fù)責(zé)該病例的主治醫(yī)師決定的，但是取決于一些因素，例如被治療的確切疾病、疾病的嚴(yán)重程度以及患者患的其它疾病或病癥、選擇的給藥途徑、患者可伴隨需要的其它藥物和治療、以及主治醫(yī)師判斷的其它因素。
如果配制成固定的劑量，那么這種聯(lián)合產(chǎn)品采用如下所述劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明的化合物和另一種在其批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的藥學(xué)活性劑。或者，當(dāng)聯(lián)合制劑不適當(dāng)時(shí)，可以將本發(fā)明的化合物和已知的藥學(xué)上可接受的藥劑順序地使用。
通常，結(jié)構(gòu)式I的化合物的日劑量可以在每個(gè)成年人每天大約0.01至大約1000毫克的寬范圍內(nèi)變化。例如，劑量范圍從大約0.1至大約200毫克/天。對于口服給藥，可將組合物以片劑的形式提供，所述片劑中含有大約0.01至大約1000毫克，例如0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、3.0、5.0、6.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75、100、125、150、175、180、200、225和500毫克活性成分，以便根據(jù)癥狀調(diào)節(jié)被治哺乳動(dòng)物的給藥劑量。
劑量可以以單個(gè)日劑量給予或者可將總?cè)談┝糠殖擅刻於?、三或四次給予。此外，根據(jù)選擇用于給藥的化合物個(gè)體的性質(zhì)，可將劑量給予得更不頻繁，例如一周一次、兩周一次、每月一次等等。當(dāng)然，對于較不頻繁的給藥，單位劑量將相應(yīng)地增大。
當(dāng)經(jīng)鼻內(nèi)途徑、經(jīng)皮途徑、通過直腸或陰道栓劑，或經(jīng)過靜脈注射溶液給藥時(shí)，當(dāng)然給藥劑量在給藥方案中始終是連續(xù)的，而不是間斷的。
舉例說明本發(fā)明是含有上述任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。同樣舉例說明本發(fā)明是通過混合上述任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體來制備藥物組合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例是一種制備藥物組合物的方法，包括混合上述任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
用于本發(fā)明醫(yī)學(xué)用途的方法中的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的制劑包含結(jié)構(gòu)式I的化合物和其可接受的載體以及任選地其它治療活性成分。所述載體必須是藥學(xué)上可接受的，意為可與制劑的其它成分相配伍，并且不能對制劑的接受者有害。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種含有結(jié)構(gòu)式I的化合物和其藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑。
所述制劑包括那些適用于口服、直腸、陰道內(nèi)、局部或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥)的劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述制劑是適用于口服給藥的劑型。
式I化合物合適的局部制劑包括經(jīng)皮裝置、氣霧劑、乳膏、溶液、軟膏、凝膠、洗劑、撲粉等等。所述含有本發(fā)明化合物的局部藥物組合物通常包括以重量計(jì)占大約0.005％至大約5％的活性化合物和藥學(xué)上可接受的介質(zhì)。用于給予本發(fā)明化合物的經(jīng)皮皮膚貼片包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的那些。對于經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)形式的給藥，給藥劑量在給藥方案中當(dāng)然始終將是連續(xù)的，而不是間斷的。
制劑可以以單位劑型存在并且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域中任何已知的方法制備。所有方法包括使活性化合物與構(gòu)成一種或多種成分的載體結(jié)合的步驟。通常，制劑是通過使活性化合物與液體載體、蠟狀固體載體或精細(xì)粉碎的固體載體均勻并緊密地結(jié)合來制備的，然后，如果需要，將產(chǎn)品成型成所需的劑型。
本發(fā)明適用于口服給藥的制劑可以以分散的單位存在，例如膠囊、扁囊劑、片劑或錠劑，各自含有預(yù)定量的活性化合物；粉末或粒劑；或水性液體或非水性液體中的懸浮液或溶液，例如糖漿、酏劑或乳劑。
片劑可任選地和一種或多種助劑通過壓制或模塑制成。壓制片可以通過在合適的機(jī)器中壓縮自由流動(dòng)形式(例如，粉末或顆粒)的活性化合物制備，所述活性化合物任選地與助劑(例如，粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、崩解劑或著色劑)混合。模制片通過在合適的機(jī)器中模塑優(yōu)選地以粉末形式存在的活性化合物和合適的載體制備。合適的粘合劑包括，但不限于淀粉、明膠、天然糖類如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然的和合成的樹膠如阿拉伯膠、西黃蓍膠或藻酸鈉、羧基甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等等。用于這些劑型的非限制的代表性的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等等。崩解劑包括，但不限于淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠等等。
口服的液體劑型，例如糖漿或在合適地調(diào)味的懸浮或分散劑中的懸浮液，可通過將活性化合物加入到溶液或懸浮液來制備，合適地調(diào)味的懸浮或分散劑例如是合成的和天然的樹膠，比如西黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等等?？梢圆捎酶郊拥姆稚?，包括甘油等等。
用于陰道或直腸給藥的制劑可以以具有常規(guī)載體的栓劑存在，所述常規(guī)載體即是對粘膜無毒和無刺激性、和結(jié)構(gòu)式I的化合物可配伍、并且在儲(chǔ)藏中是穩(wěn)定的和不粘合結(jié)構(gòu)式I化合物或阻礙結(jié)構(gòu)式I化合物釋放的基質(zhì)。合適的基質(zhì)包括可可脂(可可豆油)、聚乙二醇類(例如碳蠟和聚乙二醇)、乙二醇-表面活性劑組合、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(例如吐溫、密爾吉和司盤)、甘油明膠，和氫化植物油。當(dāng)使用甘油明膠栓劑時(shí)，可以使用例如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯的防腐劑。
含有活性藥物成分的局部制劑可以和本領(lǐng)域公知的各種載體材料混合，例如醇類、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油類、礦物油、PPG2十四烷基丙酸酯等等，以形成例如醇溶液、局部清潔劑、清潔乳膏、皮膚凝膠劑、皮膚洗劑和呈乳膏或凝膠制劑的洗發(fā)劑。
本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)的形式給藥，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可以由各種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂酰胺或卵磷脂。
本發(fā)明的化合物還可以通過使用單克隆抗體來傳遞，所述單克隆抗體作為單個(gè)載體與化合物分子偶聯(lián)。本發(fā)明的化合物還可以和作為可尋靶的藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。此類聚合物可包括聚乙烯-吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥基-乙基天門冬酰胺苯酚，或被棕櫚酰殘基取代的聚氧乙烯聚賴氨酸。此外，本發(fā)明的化合物可以和一類用于實(shí)現(xiàn)藥物控釋的可生物降解的聚合物偶聯(lián)，例如，聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)的或兩性的水凝膠嵌段共聚物。
適用于腸胃外給藥的制劑包括那些包含可以和接受者血液等滲的活性化合物無菌水溶液制劑。此類制劑合適地包含和接受者的血液等滲的化合物溶液或懸浮液。此類制劑可以含有蒸餾水、5％葡萄糖蒸餾水溶液或鹽水以及活性化合物。常常有用的是采用所述活性化合物的藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽，所述鹽對于使用的溶劑具有合適的溶解度。有用的制劑還包含含有所述活性化合物的濃縮溶液或固體，將其用合適的溶劑稀釋可以得到適于腸胃外給藥的溶液。
本發(fā)明的化合物可以與一類用于實(shí)現(xiàn)藥物控釋的可生物降解的聚合物偶聯(lián)，例如聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二羥基吡喃、聚氰基丙烯酸酯，和交聯(lián)的或兩親性的水凝膠嵌段共聚物。
本發(fā)明的藥物組合物和方法可以進(jìn)一步地包含通常應(yīng)用于上述病癥治療中的其它治療活性化合物，所述病癥包括骨質(zhì)疏松、牙周病、骨折、骨重建手術(shù)后的骨損傷、肌肉減少、脆弱、皮膚衰老、雄性性腺功能減退癥、女性絕經(jīng)后癥狀、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、造血功能障礙，例如再生障礙性貧血、胰腺癌、阿爾茨海默氏病、炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)。
對于骨質(zhì)疏松的治療和預(yù)防，本發(fā)明的化合物可以與選自抗吸收劑、骨合成代謝劑以及其它通過尚未明確定義的機(jī)理對骨骼有益的藥劑例如鈣補(bǔ)充劑、類黃酮和維生素D類似物的骨增強(qiáng)劑聯(lián)合給藥。牙周病、骨折和骨重建手術(shù)后的骨損傷的病癥也可以從這些聯(lián)合治療中受益。例如，本發(fā)明的化合物可與有效量的其它藥劑聯(lián)合起來有效地給藥，所述其它藥劑例如雌激素、二膦酸鹽、SERM、組織蛋白酶K抑制劑、αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、空泡腺苷三磷酸酶抑制劑、多肽骨保護(hù)素、VEGF拮抗劑、噻唑烷二酮、降鈣素、蛋白激酶抑制劑、甲狀旁腺素(PTH)及類似物、鈣受體拮抗劑、生長激素促分泌劑、生長激素釋放激素、胰島素樣生長因子、骨形態(tài)形成蛋白(BMP)、BMP拮抗作用抑制劑、前列腺素衍生物、成纖維細(xì)胞生長因子、維生素D及其衍生物、維生素K及其衍生物、大豆異黃酮類、鈣鹽和氟化物鹽類。牙周病、骨折和骨重建手術(shù)后的骨損傷的病癥也可以從這些聯(lián)合治療中受益。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以和有效量的至少一種骨增強(qiáng)劑聯(lián)合有效地給藥，所述骨增強(qiáng)劑選自單獨(dú)或與孕酮或孕酮衍生物聯(lián)合的雌激素和雌激素衍生物；二膦酸鹽；抗雌激素藥或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑；αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑；組織蛋白酶K抑制劑；破骨細(xì)胞空泡腺苷三磷酸酶抑制劑；降鈣素和骨保護(hù)素。
在骨質(zhì)疏松的治療中，本發(fā)明的化合物的活性不同于抗吸收劑雌激素、二膦酸鹽、SERM、降鈣素、組織蛋白酶K抑制劑、空泡腺苷三磷酸酶抑制劑、干擾RANK/RANKL/骨保護(hù)素路徑的藥劑、p38抑制劑或任何其它的破骨細(xì)胞產(chǎn)生或破骨細(xì)胞活化的抑制劑的活性。結(jié)構(gòu)式I的化合物幫助刺激骨形成，在例如構(gòu)成骨強(qiáng)度的有效部分的骨密質(zhì)上起作用，而不是抑制骨吸收。骨密質(zhì)的加厚實(shí)質(zhì)上有助于骨折危險(xiǎn)的減少，尤其是髖部的骨折。由于骨合成代謝和抗吸收作用的互補(bǔ)效果，結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑和抗吸收劑例如雌激素、二膦酸鹽、抗雌激素藥、SERM、降鈣素、αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、空泡腺苷三磷酸酶抑制劑和組織蛋白酶K抑制劑的聯(lián)合特別有用。
骨抗吸收劑是那些在本領(lǐng)域已知的用于抑制骨吸收的藥劑，包括例如雌激素和雌激素衍生物，其包括具有雌激素的活性的甾類化合物，如17β-雌二醇、雌甾酮、結(jié)合雌激素(PREMARIN)、馬雌激素、17β-乙炔基雌二醇，等等。雌激素或雌激素衍生物可以單獨(dú)或與孕酮或孕酮衍生物聯(lián)合使用。孕酮衍生物的非限制性例子是炔諾酮和醋酸甲羥孕酮。
二膦酸鹽也是骨抗吸收劑。也可以和本發(fā)明結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合使用的二膦酸鹽化合物的非限制性例子包括(a)阿侖膦酸鹽(alendronate)也已知為阿侖膦酸、4-氨基-1-羥基丁叉基-1，1-二膦酸、阿侖膦酸鈉、阿侖膦酸一鈉三水合物或4-氨基-1-羥基丁叉基-1，1-二膦酸一鈉三水合物。阿侖膦酸鹽描述于Kieczykowski等人的于1990年5月1日公布的美國專利4,922,007；Kieczykowski的于1991年5月28日公布的美國專利5,019,651；Dauer等人的于1996年4月23日公布的美國專利5,510,517；Dauer等人的于1997年7月15日公布的美國專利5,648,491，在此將所有文獻(xiàn)完全引入作為參考；(b)[(環(huán)庚基氨基)-亞甲基]-二膦酸鹽(因卡膦酸鹽(incadronate))描述于Isomura等人于1990年11月13日公布的美國專利U.S.4,970,335，在此將其完全引入作為參考；(c)(二氯亞甲基)-二膦酸(氯膦酸(clodronic acid))和二鈉鹽(氯膦酸鹽(clodronate))描述于比利時(shí)專利672,205(1966)和J.Org.Chem，32，4111(1967)，在此將上述二篇文獻(xiàn)完全引入作為參考；(d)[1-羥基-3-(1-吡咯烷基)-丙叉基]-二膦酸鹽(EB-1053)；(e)(1-羥基乙叉基)-二膦酸鹽(依替膦酸鹽(etidronate))；(f)[1-羥基-3-(甲基戊基氨基)丙叉基]-二膦酸鹽(伊班膦酸鹽(ibandronate))，描述于1990年3月22日公布的美國專利4,927,814，在此將其完全引入作為參考；(g)(6-氨基-1-羥基己叉基)-二膦酸鹽(奈立膦酸鹽(neridronate))；(h)[3-(二甲基氨基)-1-羥基丙叉基]-二膦酸鹽(奧帕膦酸鹽(olpadronate))；(i)(3-氨基-1-羥基丙叉基)-二膦酸鹽(帕米膦酸鹽(pamidronate))；(j)[2-(2-吡啶基)乙叉基]-二膦酸鹽(吡膦酸鹽(piridronate))描述于美國專利4,761,406，在此將其完全引入作為參考；(k)[1-羥基-2-(3-吡啶基)-乙叉基]-二膦酸鹽(利塞膦酸鹽(risedronate))；(1){[(4-氯苯基)硫基]亞甲基)-二膦酸鹽(替魯膦酸鹽(tiludronate))，描述于Breliere等人的于1989年10月24日公布的美國專利4,876,248，將其在此完全引入作為參考；(m)[1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)乙叉基]-二膦酸鹽(唑來膦酸鹽(zoledronate))；和(n)[1-羥基-2-咪唑并吡啶-(1，2-a)-3-基乙叉基]-二膦酸鹽(米諾膦酸鹽(minodronate))。
在本發(fā)明的方法和組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述二膦酸鹽選自阿侖膦酸鹽、氯膦酸鹽、依替膦酸鹽、伊班膦酸鹽、因卡膦酸鹽、米諾膦酸鹽、奈立膦酸鹽、奧帕膦酸鹽、帕米膦酸鹽、吡膦酸鹽、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽、唑來膦酸鹽，這些雙磷酸鹽的藥學(xué)上可接受的鹽，及其混合物。在一個(gè)變化方案中，所述二膦酸鹽選自阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸鹽、伊班膦酸鹽、替魯膦酸鹽和氯膦酸鹽。在這一類的子類中，二膦酸鹽是阿侖膦酸鹽、其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物，及其混合物。一種特定的阿侖膦酸鹽的藥學(xué)上可接受的鹽是阿侖膦酸一鈉。阿侖膦酸一鈉的藥學(xué)上可接受的水合物包括一水合物和三水合物。一種具體的利塞膦酸鹽的藥學(xué)上可接受的鹽是利塞膦酸一鈉。利塞膦酸一鈉的藥學(xué)上可接受的水合物包括二倍半水合物(hemi-pentahydrate)。
更進(jìn)一步，抗雌激素化合物例如雷洛昔芬(參見，例如美國專利5,393,763)、氯米芬、珠氯米芬、恩氯米芬、萘福昔定、CI-680、CI-628、CN-55，945-27、Mer-25、U-11，555A、U-100A及其鹽等等(參見，例如美國專利4,729,999和4,894,373)可以和本發(fā)明的方法和組合物中的結(jié)構(gòu)式I化合物聯(lián)合使用。這些藥劑也已知為SERM或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，是在本領(lǐng)域已知通過被認(rèn)為與雌激素相似的路徑抑制骨吸收來預(yù)防骨損失的藥劑。
SERM可以和式I化合物聯(lián)合使用以有利地治療包括骨質(zhì)疏松在內(nèi)的骨病癥。此類藥劑包括，例如他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、托瑞米芬、阿唑昔芬(azorxifene)、EM-800、EM-652、TSE 424、氯米芬、屈洛昔芬、碘昔芬和左美洛昔芬[Goldstein等人，“Apharmacological review of selective estrogen receptormodulators”，Human Reproduction Update，6212-224(2000)和Lufkin等人，“The role of selective estrogen receptormodulators in the prevention and treatment of osteoporosis”，Rheumatic Disease Clinics of North America，27163-185(2001)]。SERM也被討論于“Targeting the Estrogen Receptor withSERMs”，Ann.Rep.Med.Chem.36149-158(2001)。
αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑抑制骨吸收并且可以和結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用用于治療包括骨質(zhì)疏松在內(nèi)的骨病癥。αvβ3整聯(lián)蛋白受體的肽基和肽模擬拮抗劑已經(jīng)在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中描述。例如，參考W.J.Hoekstra和B.L.Poulter，Curr.Med.Chem.5195-204(1998)和其中引用的參考文獻(xiàn)；WO 95/32710；WO95/37655；WO 97/01540；WO 97/37655；WO 98/08840；WO 98/18460；WO 98/18461；WO 98/25892；WO 98/31359；WO 98/30542；WO99/15506；WO 99/15507；WO 00/03973；EP 853084；EP 854140；EP 854145；US 5,204,350；US 5,217,994；US 5,639,754；US 5,741,796；US5,780,426；US 5,929,120；US 5,952,341；US 6,017,925和US6,048,861。
αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑在體外和體內(nèi)預(yù)防骨吸收的能力的證明已經(jīng)提出(參見V.W.Engleman等人,“A PeptidomimeticAntagonist of the αvβ3 Integrin Inhibits Bone Resorption InVitro and Prevents Osteoporosis In Vivo”，J.Clin.Invest.992284-2292(1997)；S.B.Rodan等人，“A High AffinityNon-Peptide αvβ3 Ligand Inhibits Osteoclast Activity In Vitroand In Vivo”，J.Bone Miner.Res.11S289(1996)；J.F.Gourvest等人，“Prevention of OVX-Induced Bone Loss With a Non-peptidicLigand of the αvβ3 Vitronectin Receptor”，Bone23S612(1998)；M.W.Lark等人，“An Orally Active Vitronectin Receptorαvβ3 Antagonist Prevents Bone Resorption In Vitro and In Vivoin the Ovariectomized Rat”，Bone23S219(1998))。其它αvβ3拮抗劑描述在R.M.Keenan等人，“Discovery of PotentNonpeptide Vitronectin Receptor(αvβ3)Antagonists”，J.Med.Chem.402289-2292(1997)；R.M.Keenan等人，“BenzimidazoleDerivatives As Arginine Mimetics in 1，4-BenzodiazepineNonpeptide Vitronectin Receptor(αvβ3)Antagonists”，Bioorg.Med.Chem.Lett.83l65-3170(1998)；和R.M.Keenan等人，“Discovery of an Imidazopyridine-Containing 1，4-Benzodiazepine Nonpeptide Vitronectin Receptor(αvβ3)Antagonist With Efficacv in a Restenosis Model”，Bioorg.Med.Chem.Lett.83171-3176(1998)。
更有其它的苯并氮雜、苯并二氮雜和苯并環(huán)庚烯αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑描述在以下專利公開中WO 96/00574、WO 96/00730、WO 96/06087、WO 96/26190、WO 97/24119、WO 97/24122、WO 97/24124、WO 98/14192、WO 98/15278、WO 99/05107、WO 99/06049、WO99/15170、WO 99/15178，WO 99/15506，和US 6,159,964,以及WO97/34865。具有二苯并環(huán)庚烯、二苯并環(huán)庚烷和二苯并氧氮雜骨架的αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑已經(jīng)描述在WO 97/01540、WO 98/30542、WO 99/11626、WO 99/15508、WO 00/33838、US 6,008,213和6,069,158。
引入主鏈構(gòu)象環(huán)骨架結(jié)構(gòu)的其它破骨細(xì)胞整聯(lián)蛋白受體拮抗劑已經(jīng)描述在專利文獻(xiàn)中。披露具有苯基結(jié)構(gòu)的拮抗劑的公開專利申請或公布專利包括WO 98/00395、WO 99/32457、WO 99/37621、WO99/44994、WO 99/45927、WO99/52872、WO 99/52879、WO 99/52896、WO 00/06169、EP 0 820,988、EP 0 820,991、US 5,741,796；5,773,644；5,773,646；5,843,906；5,852,210；5,929,120；5,952,381；6,028,223和6,040,311。披露具有單環(huán)結(jié)構(gòu)的拮抗劑的公開專利申請或公布專利包括WO 99/26945、WO 99/30709、WO99/30713、WO 99/31099、WO 99/59992、WO 00/00486、WO 00/09503、EP 0 796,855、EP 0 928,790、EP 0 928,793、US 5,710,159；5,723,480；5,981,546；6,017,926和6,066,648。披露具有雙環(huán)結(jié)構(gòu)的拮抗劑的公開專利申請或公布專利包括WO 98/23608、WO98/35949、WO 99/33798、EP 0 853,084、US 5,760,028、US 5,919,792和US 5,925,655。
同樣參考以下涉及αv整聯(lián)蛋白拮抗劑的另外的科學(xué)和專利文獻(xiàn)M.E.Duggan，等人，“Ligands to the integrin receptor αvβ3”，Exp.Opin.Ther.Patents，101367-1383(2000)；M.Gowen等人，“Emerging therapies for osteoporosis”，Emerging Drugs，51-43(2000)；J.S.Kerr，等人，“Small molecule αv integrinantagonistsnovel anticancer agents”，Exp.Opin.Invest.Drugs，91271-1291(2000)和W.H.Miller等人，“Identificationand in vivo efficacy of small-molecule antagonists of integrinαvβ3(the vitronectin receptor)”，Drug Discovery Today，5397-408(2000)。
組織蛋白酶K，以前被稱為組織蛋白酶02，是一種半胱氨酸蛋白酶并且描述于1996年5月9日公開的PCT國際申請公開WO 96/13523；1996年3月3日公布的美國專利5,501,969；和1998年4月7日公布的美國專利5,736,357，在此將以上所有文獻(xiàn)完全引用作為參考。半胱氨酸蛋白酶(特定地，組織蛋白酶)和很多疾病病癥有關(guān)，例如腫瘤轉(zhuǎn)移、炎癥、關(guān)節(jié)炎并且骨再建。在酸性pH值下，組織蛋白酶可以降解I型膠原。組織蛋白酶蛋白酶抑制劑可以通過抑制膠原纖維降解來抑制破骨細(xì)胞的骨吸收并因此用于骨吸收疾病例如骨質(zhì)疏松的治療。組織蛋白酶K抑制劑的非限制性例子可見于轉(zhuǎn)讓給Merck FrostCanada和Axix Pharmaceuticals的PCT國際公布2001年7月7日公開的WO 01/49288和2001年10月18日公開的WO 01/77073。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)HMG-CoA還原酶抑制劑類的成員(被稱為“他汀類”)可引起新骨的生長，代換骨質(zhì)疏松造成的骨質(zhì)丟失(參見The WallStreet Journal，1999年12月3日，星期五，B1頁)。因此，所述他汀類有望用于骨吸收的治療。HMG-CoA還原酶抑制劑的例子包括內(nèi)酯化或二羥基開鏈酸形式的他汀類，及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，包括但不限于洛伐他汀(參見US 4,342,767)；辛伐他汀(參見US4,444,784)；二羥基開鏈酸式辛伐他汀，特別是其銨或鈣鹽；帕伐他汀，特別是其鈉鹽(參見US 4,346,227)；氟伐地汀，特別是其鈉鹽(參見US 5,354,772)；阿伐他汀，特別是其鈣鹽(參見US 5,273,995)；西立伐他汀，特別是其鈉鹽(參見US 5,177,080)，羅蘇伐他汀，也稱作ZD-4522(參見US 5,260,440)和匹伐他汀，也稱為NK-104，伊伐他汀或尼伐他汀(參見PCT國際申請公布WO 97/23200)。
破骨細(xì)胞空泡腺苷三磷酸酶抑制劑，也稱作質(zhì)子泵抑制劑，還可以和結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)破骨細(xì)胞的頂膜上發(fā)現(xiàn)的質(zhì)子腺苷三磷酸酶在骨吸收過程中起重要的作用。因此，該質(zhì)子泵表示誘人的用于可能用以骨質(zhì)疏松和相關(guān)代謝疾病治療和預(yù)防的骨吸收抑制劑設(shè)計(jì)的目標(biāo)[參見C.Farina等人，“Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar protonATPase as novel bone antiresorptive agents”，DDT，4163-172(1999)]。
血管生成因子VEGF已經(jīng)顯示出經(jīng)與其在破骨細(xì)胞上的受體結(jié)合而刺激已分離的成熟兔破骨細(xì)胞的骨吸收活性[參見M.Nakagawa等人，“Vascular endothelial growth factor(VEGF)directlyenhances osteoclastic bone resorption and survival of matureosteoclasts”，F(xiàn)EBS Letters，473161-164(2000)]。因此，與破骨細(xì)胞受體(例如KDR/Flk-1和Flt-1)結(jié)合的VEGF的拮抗劑的開發(fā)還可以提供另一種骨吸收的治療或預(yù)防方法。
過氧化物酶體增殖物活化受體的活化劑-γ(PPARγ)(例如噻唑烷二酮(TZD’s))在體外抑制破骨細(xì)胞樣的細(xì)胞形成和骨吸收。由R.Okazaki等人在Endocrinology，1405060-5065(1999)指出骨髓細(xì)胞上的局部機(jī)理和葡萄糖代謝上的全身性機(jī)理。PPARγ活化劑的非限制性例子包括格列酮類，例如曲格列酮、匹格列酮、羅格列酮和BRL49653。
降鈣素也可以和結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。降鈣素優(yōu)選作為鮭鼻腔噴霧劑使用(Azra等人，Calcitonin.1996.于J.P.Bilezikian等人編輯，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic Press；和Silverman，“Calcitonin”，Rheumatic Disease Clinics of North America，27187-196，2001)。
蛋白激酶抑制劑也可以和結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。激酶抑制劑包括在WO 01/17562中公開的那些，并且在一選自p38抑制劑的實(shí)施方案中。在本發(fā)明中有用的p38抑制劑的非限制性例子包括SB 203580[Badger等人，“Pharmacological profileof SB 203580，a selective inhibitor of cytokine suppressivebinding protein/p38 kinase，in animal models of arthritis，bone resorption，endotoxin shock，and immune function”，J.Pharmacol.Exp.Ther，2791453-1461(1996)]。
骨合成代謝劑是那些已知的通過增加骨蛋白基質(zhì)產(chǎn)生來建造骨的藥劑。此類骨合成代謝劑包括，例如甲狀旁腺素(PTH)的各種形式，例如天然存在的PTH(1-84)，PTH(1-84)，其天然的或存在替換的(with substitution)類似物，以及特別是甲狀旁腺素皮下注射液。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PTH可增加成骨細(xì)胞(形成骨的細(xì)胞)的活性，從而促進(jìn)新骨的合成(Modern Drug Discovery.Vol.3，No.8，2000)。人PTH的可注射重組體形式，F(xiàn)orteo(特立帕肽)，已在美國得到管理局批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松的治療。因此，單獨(dú)或和其它藥劑聯(lián)合使用的PTH及其片段(例如hPTH(1-34))經(jīng)證明在骨質(zhì)疏松的治療中是有效的，所述其它藥劑例如是本發(fā)明的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑。
同樣可用于與本發(fā)明的SARM聯(lián)合用藥的是誘導(dǎo)PTH分泌的鈣受體拮抗劑，如Gowen等人在“Antagonizing the parathyroid calciumreceptor stimulates parathyroid hormone secretion and boneformation in osteopenic rats”，J.Clin.Invest.，1051595-604(2000)中描述。
包括生長激素促分泌劑、生長激素、生長激素釋放激素等等的附加骨合成代謝劑可以和如結(jié)構(gòu)式I的化合物一起使用來用于骨質(zhì)疏松的治療。代表性的生長激素促分泌劑公開于US 3,239,345；US4,036,979；US 4,411,890；US 5,206,235；US 5,283,241；US5,284,841；US 5,310,737；US 5,317,017；US 5,374,721；US5,430,144；US 5,434,261；US 5,438,136；US 5,494,919；US5,494,920；US 5,492,916；US 5,536,716；EP專利公開0,144,230；EP專利公開0,513,974；PCT專利公開WO 94/07486；PCT專利公開WO 94/08583；PCT專利公開WO 94/11012；PCT專利公開WO 94/13696；PCT專利公開WO 94/19367；PCT專利公開WO 95/03289；PCT專利公開WO 95/03290；PPCT專利公開WO 95/09633；PCT專利公開WO95/11029；PCT專利公開WO 95/12598；PCT專利公開WO 95/13069；PCT專利公開WO 95/14666；PCT專利公開WO 95/16675；PCT專利公開WO 95/16692；PCT專利公開WO 95/17422；PCT專利公開WO95/17423；PCT專利公開WO 95/34311；PCT專利公開WO 96/02530；Science,260,1640-1643(1993年6月11日)；Ann.Rep.Med.Chem.，28177-186(1993)；Bioor.Med.Chem.Lett.，42709-2714(1994)；和Proc.Natl.Acad.Sci.USA，927001-7005(1995)。
胰島素樣生長因子(IGF)也可以和結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。胰島素樣生長因子可選自單獨(dú)或和IGF結(jié)合蛋白3和IGFII聯(lián)合的胰島素樣生長因子I、[參見Johannson和Rosen，“The IGFs as potential therapy for metabolic bonediseases”，1996，于Bilezikian等人編輯，Principles of BoneBiology，San DiegoAcademic Press；和Ghiron等人，“Effectsof recombinant insulin-like growth factor-I and growthhormone on bone turnover in elderly women”，J.Bone Miner.Res.101844-1852(1995)]。
骨形態(tài)形成蛋白(BMP)也可以和結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。骨形態(tài)形成蛋白包括BMP2、3、5、6、7以及相關(guān)分子TGFβ和GDF5[Rosen等人，“Bone morphogenetic proteins”，1996.InJ.P.Bilezikian等人編輯，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic Press；和Wang EA，“Bone morphogeneticproteins(BMPs)therapeutic potential in healing bonydefects”，Trends Biotechnol.，11379-383(1993)]。
BMP拮抗作用的抑制劑也可以和結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，BMP拮抗物抑制劑選自BMP拮抗物SOST、noggin、chordin、gremlin和dan的抑制劑[Massague和Chen，“Controlling TGF-beta signaling”，Genes Dev.，14627-644，2000；Aspenberg等人，“The bone morphogenetic proteinsantagonist Noggin inhibits membranous ossification”，J.BoneMiner.Res.，16497-500，2001；Brunkow等人，“Bone dysplasiasclerosteosis results from loss of the SOST gene product，anovel cystine knot-containing protein”，Am.J.Hum.Genet.，68577-89(2001)]。
本發(fā)明的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑也可以和多肽骨保護(hù)素聯(lián)合用于治療與骨損失有關(guān)的病癥，例如骨質(zhì)疏松。骨保護(hù)素可選自哺乳動(dòng)物骨保護(hù)素和人骨保護(hù)素。多肽骨保護(hù)素(腫瘤壞死因子受體超家族的成員)對治療以增加骨損失為特征的疾病有用，例如骨質(zhì)疏松。在此將US 6,288,032全部引入作為參考。
前列腺素衍生物也可以和結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。前列腺素衍生物的非限制性代表選自前列腺素受體EP1、EP2、EP4、FP、IP的激動(dòng)劑及其衍生物[Pilbeam等人，“Prostaglandins and bone metabolism”，1996.InBilezikian等人.Ed.Principles of Bone Biology，San DiegoAcademicPress；Weinreb等人，“Expression of the prostaglandin E(2)(PGE(2))receptor subtype EP(4)and its regulation by PGE(2)in osteoblastic cell lines and adult rat bone tissue”，Bone，28275-281(2001)]。
成纖維細(xì)胞生長因子也可以和結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。成纖維細(xì)胞生長因子包括aFGF、bFGF和具有FGF活性的有關(guān)的肽[Hurley Florkiewicz，“Fibroblast growth factorand vascular endothelial growth factor families”，1996.InJ.P.Bilezikian等人編輯，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic Press]。
除了骨吸收抑制劑和骨合成代謝劑，還有其它已知的通過未明確定義的機(jī)理對骨骼有益的藥劑。這些藥劑還可以有利地和結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用。
維生素D和維生素D衍生物也可以和結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。維生素D和維生素D衍生物包括，例如天然的維生素D、25-OH-維生素D3、1α，25(OH)2維生素D3、1α-OH-維生素D3、1α-OH-維生素D2、二氫速甾醇、26，27-F6-1α，25(OH)2維生素D3、19-去甲-1α，25(OH)2維生素D3、22-氧雜骨化三醇(22-oxacalcitriol)、鈣泊三醇、1α，25(OH)2-16-烯-23-炔-維生素D3(Ro23-7553)、EB 1089、20-表-1α，25(OH)2維生素D3、KH1060、ED71、1α，24(S)-(OH)2維生素D3、1α，24(R)-(OH)2維生素D3[參見，JonesG，“Pharmacological mechanisms of therapeuticsvitamin D andanalogs”，1996，于J.P.Bilezikian等人編輯，Principles ofBone Biology，San DiegoAcademic Press]。
維生素K和維生素K衍生物也可以和結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。維生素K和維生素K衍生物包括四烯甲萘醌(維生素K2)[參見Shiraki等人，“Vitamin K2(menatetrenone)effectively prevents fractures and sustains lumbar bonemineral density in osteoporosis”，J.Bone Miner.Res.，15515-521(2000)]。
大豆異黃酮(包括依普黃酮)也可以和結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。
氟化物鹽，包括氟化鈉(NaF)和氟磷酸一鈉(MFP)也可以和結(jié)構(gòu)式I組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。飲食鈣補(bǔ)充劑也可以和結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。飲食鈣補(bǔ)充劑包括碳酸鈣、檸檬酸鈣和天然的鈣鹽(Heaney.Calcium.1996.InJ.P.Bilezikian等人編輯，Principles of Bone Biology，SanDiegoAcademic Press)。
骨吸收抑制劑、骨合成代謝劑以及其它有益于骨骼的藥劑與結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)用時(shí)的日劑量范圍是本領(lǐng)域已知的那些范圍。在這樣的聯(lián)用中，結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的日劑量范圍一般為每個(gè)成年人大約0.01至大約1000毫克/天，例如大約0.1至大約200毫克/天。但是，由于聯(lián)合藥劑的增效作用，可調(diào)節(jié)減少每種藥劑的劑量。
特別地，當(dāng)使用二膦酸鹽時(shí)，大約2.5至大約100毫克/天的劑量(以游離的二膦酸測定)適于治療，例如從5至20毫克/天，或大約10mg/天。預(yù)防性地，應(yīng)使用大約2.5至大約10毫克/天的劑量，尤其是大約5毫克/天的劑量。為了減少副作用，理想的是一周一次給予結(jié)構(gòu)式I的化合物和二膦酸鹽的組合。對于一周一次的給藥，可分別地使用或以聯(lián)合劑型使用劑量大約15毫克至大約700毫克/周的二膦酸鹽和大約0.07至大約7000毫克的結(jié)構(gòu)式I的化合物。結(jié)構(gòu)式I的化合物可以有利地用控釋傳遞裝置給藥，特別是對于一周一次的給藥。
對動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥和高脂血癥的治療，可以有效地將結(jié)構(gòu)式I的化合物和一種或多種附加的活性劑聯(lián)合給藥。附加的活性劑可以選自脂類變更化合物例如HMG-CoA還原酶抑制劑，具有其它藥學(xué)活性的藥劑，和兼?zhèn)渲愖兏?lipid-altering)作用和其它藥物活性的藥劑。HMG-CoA還原酶抑制劑的非限制性例子包括內(nèi)酯化或二羥基開鏈酸形式的他汀類及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，包括但不限于洛伐他汀(參見US 4,342,767)；辛伐他汀(參見US 4,444,784)；二羥基開鏈酸式辛伐他汀，特別是其銨或鈣鹽；帕伐他汀，特別是其鈉鹽(參見US 4,346,227)；氟伐地汀，特別是其鈉鹽(參見US5,354,772)；阿伐他汀，特別是其鈣鹽(參見US 5,273,995)；西利伐他汀，特別是其鈉鹽(參見US 5,177,080)，和尼伐他汀，也稱為NK-104(參見PCT國際申請公布號WO 97/23200)。
可以和結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)合使用的附加活性劑包括但不限于HMG-CoA合酶抑制劑；角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑(亦稱角鯊烯合酶抑制劑)，包括選擇性ACAT-1或ACAT-2抑制劑和ACAT-1和-2雙重抑制劑的酰基輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑；微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑；普羅布考；煙酸；膽固醇吸收抑制劑，例如SCH-58235，亦稱依澤替米貝和1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羥基丙基)]-4(S)-(4-羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮，其描述于US 5,767,115和5,846,966；膽汁酸螯合劑；LDL(低密度脂蛋白)受體誘導(dǎo)劑；血小板聚集抑制劑，例如糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑和阿斯匹林；人過氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPARγ)，包括通常稱為格列酮類的化合物，例如曲格列酮、匹格列酮和羅格列酮，并包括被稱為噻唑烷二酮結(jié)構(gòu)類別和那些PPARγ內(nèi)的化合物，噻唑烷二酮結(jié)構(gòu)類別外的激動(dòng)劑；PPARα激動(dòng)劑，例如氯貝丁酯、非諾貝特(包括微粉化的非諾貝特)和吉非貝齊；PPAR雙重α/γ激動(dòng)劑；維生素B6(亦稱吡多辛)及其藥學(xué)上可接受的鹽如HCl鹽；維生素B12(亦稱氰基鈷胺)；葉酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯如鈉鹽和甲基葡糖胺鹽；抗氧化維生素如維生素C和E以及β胡蘿卜素；β-阻斷劑；血管緊張素II拮抗劑如洛沙坦；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑如依那普利和卡托普利；鈣通道阻斷劑如硝苯地平和地爾硫卓；內(nèi)皮素拮抗劑；例如增加ABC1基因表達(dá)的LXR配體的藥劑；二膦酸鹽化合物如阿侖膦酸鈉；和環(huán)氧合酶-2抑制劑如羅非考昔和塞來考昔，以及其它已知用于治療這些病癥的藥劑。
HMG-CoA還原酶抑制劑在和結(jié)構(gòu)式I化合物聯(lián)合使用時(shí)的日劑量范圍對應(yīng)于本領(lǐng)域已知的那些范圍。類似地，HMG-CoA合酶抑制劑；角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑(亦稱角鯊烯合酶抑制劑)，?；o酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑(包括選擇性ACKT-1或ACAT-2的抑制劑以及ACAT-1和-2雙重抑制劑；微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑；普羅布考；煙酸；膽固醇吸收抑制劑，包括依澤替米貝；膽汁酸螯合劑；LDL(低密度脂蛋白)受體誘導(dǎo)劑；血小板聚集抑制劑，包括糖蛋白I1b/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑和阿斯匹林；人過氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPARγ)激動(dòng)劑；PPARα激動(dòng)劑；PPAR雙重α/γ激動(dòng)劑；維生素B6；維生素B12；葉酸；抗氧化維生素；β-阻斷劑；血管緊張素H拮抗劑；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；鈣通道阻斷劑；內(nèi)皮素拮抗劑；例如增加ABC1基因表達(dá)的LXR配體的藥劑；二膦酸鹽化合物；和環(huán)氧合酶-2抑制劑也對應(yīng)于本領(lǐng)域已知的那些，但由于和結(jié)構(gòu)式I化合物的聯(lián)合作用，當(dāng)聯(lián)合給藥時(shí)劑量會(huì)有所降低。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種在哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生骨周轉(zhuǎn)標(biāo)志的方法，包括給予治療有效量的根據(jù)式I的化合物。骨周轉(zhuǎn)標(biāo)志的非限制性例子可以選自尿I型膠原C-端肽降解產(chǎn)物(CTX)、尿I型膠原N-端肽交聯(lián)物(cross-links)(NTX)、骨鈣蛋白(骨Gla蛋白)、雙重能量x射線吸收量度(DXA)、骨特異性堿性磷酸酶(BSAP)、定量超聲(QUS)和脫氧吡啶諾林(DPD)交聯(lián)物。
根據(jù)本發(fā)明的方法，聯(lián)合用藥中的獨(dú)立組分可以在治療過程中的不同的時(shí)期分別給藥，或者以分開的或單一的聯(lián)合形式同時(shí)給藥。因此本發(fā)明被理解為包括同時(shí)或交替治療的所有方式并且術(shù)語“給藥”/“給予”被相應(yīng)地解釋。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明的化合物和其它可用于治療由雄激素缺乏所引起的或通過增加雄激素可以改善的疾病的藥劑的聯(lián)用范圍。
本發(fā)明化合物制備的描述中所用的縮寫AcOH 乙酸DHT 二氫睪酮DMAP4-二甲基氨基吡啶DMEMDulbecceo改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基DMSO二甲亞砜DMF N，N-二甲基甲酰胺EA 乙酸乙酯EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺HClEDTA乙二胺四乙酸
EtOH 乙醇Et3N 三乙胺FCS胎牛血清HEPES (2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑HPLC 高效液相色譜法KHMDS 三甲基甲硅烷基氨基化鉀LCMS 液相色譜/質(zhì)譜LDA異丙基氨基化鋰LG 離去基團(tuán)MeOH 甲醇NBSN-溴代琥珀酰亞胺n-Bu4NI四正丁基碘化銨PMBCL 對甲氧基芐基氯p-TosCl對甲苯磺酰氯Rt 室溫TFA三氟乙酸TLC薄層色譜除了其它在文獻(xiàn)中已知或在實(shí)驗(yàn)過程中例證的標(biāo)準(zhǔn)操作外，本發(fā)明的化合物可通過如下流程圖中所示的反應(yīng)制備。因此，以下的舉例說明性流程圖不被列出的化合物或用于舉例說明目的使用的任何具體取代基所限制。在流程圖中所示的取代基編號方式不必與權(quán)利要求使用的編號方式相關(guān)聯(lián)，通常為了清楚起見，顯示單個(gè)取代基附于化合物上而非顯示在先規(guī)定的式I定義下允許的多個(gè)取代基。
流程圖A-E提供了制備式I化合物的通用準(zhǔn)則。流程圖A舉例說明了R1取代基在具有未取代的2-位碳的4-氮雜甾類骨架上的加成。流程圖B舉例說明了R1和X取代基分別在4-氮雜甾類骨架的4和2位上的加成。
流程圖C舉例說明了R1和Z取代基在第5和第6位碳不飽和的4-氮雜甾類骨架上的加成。原料C-1可根據(jù)J.Med.Chem.，292298-2315(1986)中公開的步驟來合成，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。
流程圖D舉例說明R3取代基在1-2碳或5-6碳不飽和的4-氮雜甾類核(取決于采用的具體原料)上的鍵接。在式E-1和E-2化合物的合成中，可使用各種市場上可買到的胺。
應(yīng)注意到在流程圖B和C中，具體的離去基團(tuán)LG的選擇當(dāng)然取決于引入到核結(jié)構(gòu)上的具體的取代基類型。離去基團(tuán)的選擇和應(yīng)用是合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中的常規(guī)手段，且這種信息是容易獲知和為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所理解的。參見，例如，Organic Synthesis，Smith，M，McGraw-Hill INC，1994，New York.ISBN 0-07-048716-2。
為了簡便起見，取代基Y不包括在流程圖A-E內(nèi)。但是，具有流程圖A-E中描述的有機(jī)工藝化學(xué)和一般合成化學(xué)的常識(shí)的人可以容易地利用通常已知的合成有機(jī)合成技術(shù)將取代基Y連接在6位碳上。
流程圖A
流程圖B
流程圖C
流程圖C-(續(xù))
流程圖D 流程圖E
實(shí)施例本發(fā)明的化合物可以根據(jù)以下表示的反應(yīng)流程和實(shí)施例或其改進(jìn)方式，使用易得的原料、試劑和合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員公知的常規(guī)步驟或其變化方式來制備。流程圖中給出的變量的具體定義僅用于說明性目的，并不意在限制所描述的步驟。
本發(fā)明化合物的制備本發(fā)明的化合物可以根據(jù)以下表示的反應(yīng)流程和實(shí)施例或其改進(jìn)方式，使用易得的原料、試劑和合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員公知的常規(guī)步驟或其變化方式來制備。流程圖中給出的變量的具體定義僅用于說明性目的，并不意在限制所描述的步驟。
如流程

圖1中概括，制備結(jié)構(gòu)式1-5的選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)。原材料是17β-羧酸1-1，其公開于G.H.Rasmusson等人，J.Med.Chem.，292298-2315(1986)和R.L.Tolman等人，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，60303-309(1997)。
流程圖1
流程圖1(續(xù)) 實(shí)施例1步驟AN，O-(二甲基羥基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺(1-2)在0℃向1-1(36.5g，110.12mmol)在CH2Cl2(500mL)的溶液中加入Et3N(74.0mL，528.6mmol)。滴加入氯甲酸異丁基酯(21.4mL，165.2mmol)，15分鐘后移去冷卻浴并將反應(yīng)物攪拌45分鐘。然后將反應(yīng)物冷卻到0℃并加入Et3N(55.2mL，396.4mmol)和N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(32.2g，330.4mmol)。反應(yīng)物溫?zé)岬绞覝夭嚢?2小時(shí)。通過滴加1N NaOH溶液(100mL)猝滅反應(yīng)并用CH2Cl2(900mL)萃取。用鹽水洗滌有機(jī)層、干燥(MgSO4)然后濃縮。將殘余物溶于最低量的CH2Cl2中并用Et2O研磨。收集固體，用Et2O洗滌，并在高度真空條件下干燥，得到白色結(jié)晶狀固體1-2。
MS計(jì)算值M+H375，實(shí)測值375。
步驟B4-氮雜-4-甲基-5α-孕甾-1-烯-3，20-二酮(1-3)在-78℃向1-2(33.1g，88.5mmol)在THF(600mL)的溶液中滴加入甲基溴化鎂(76.6mL，230.0mmol，3M Et2O溶液)。30分鐘后，除去冷卻浴，將反應(yīng)物溫?zé)岬?25℃并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻到-78℃并用MeOH(30mL)猝滅，隨后加入1N HCl(125mL)?；旌衔镉肅H2Cl2(800mL)稀釋，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)然后濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜(0-10％ MeOH的CH2Cl2溶液)提純，得到白色蠟狀固體1-3。
MS計(jì)算值M+H330，實(shí)測值330。
步驟C21-溴代-4-氮雜-4-甲基-5α-孕甾-1-烯-3，20-二酮(1-4)在0℃向1-3(8.4g，25.5mmol)在MeOH(150mL)的溶液中加入溴(1.40mL，27.8mmol)。將反應(yīng)物溫?zé)岬绞覝夭嚢?8小時(shí)。通過加入飽和的NaHSO2溶液(125mL)猝滅反應(yīng)，用CH2Cl2(1000mL)稀釋，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)然后濃縮。將殘余物用硅膠快速色譜(0-100％ EtOAc的己烷溶液)提純，得到白色固體1-4。
MS計(jì)算值M+H409，實(shí)測值409。
步驟D17β-[2-(丁基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮(1-6)向左室溫下1-4(8.5g，20.8mmol)在EtOH(175mL)的溶液中加入N-丁基硫脲(3.30g，25.0mmol)并將反應(yīng)物攪拌14小時(shí)。濃縮后，將殘余物用CH2Cl2(500mL)稀釋，用飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)然后濃縮。殘余物用硅膠色譜(0-100％ EtOAc的己烷溶液)提純，得到白色固體1-6。
MS計(jì)算值M+H442，實(shí)測值442。
按照與實(shí)施例1類似的方式制備表1中的實(shí)施例2-31，除了使用合適的硫脲以生成所述的氨基噻唑。
表1



流程圖2 實(shí)施例32步驟A17β-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮(2-2)向在室溫下1-30(0.100g，0.26mmol)在1∶1吡啶CH2Cl2(5mL)的溶液中加入1-甲基-1H-咪唑-5-碳酰氯(carbonylchloride)(0.075g，0.52mmol)和DMAP(0.005g，0.03mmol)并將反應(yīng)物攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮并且殘余物用硅膠色譜(0-100％ EtOAc的己烷溶液)提純，得到白色固體2-2。
MS計(jì)算值M+H494，實(shí)測值494。
按照與實(shí)施例32類似方式制備表2中的實(shí)施例33-50，除了使用合適的酰氯、氯甲酸烷基酯、或磺酰氯以生成所述的酰胺、氨基甲酸酯、氨基磺酸酯。
表2


流程圖3
實(shí)施例51步驟A17β-[2-(脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮(3-2)向在室溫下1-30(2.100g，5.5mmol)在CH2Cl2(50mL)的溶液中加入N，N-羰基二咪唑(1.06g，6.5mmol)并將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。滴加氨(13.6mL，27.2mmol，2M的MeOH溶液)并將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)。濃縮反應(yīng)物并將殘余物用硅膠色譜(0-100％ EtOAc的己烷溶液)提純，得到白色固體3-2。
MS計(jì)算值M+H429，實(shí)測值429。
按照與實(shí)施例51類似的方式制備表3中的實(shí)施例52-60，除了使用合適的胺以生成所需的脲。
表3

流程圖4 實(shí)施例61步驟A17β-[2-(脲基)-1，3-噻唑-4-基-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮(4-2)向在室溫下1-30(0.100g，5.5mmol)在MeOH(5mL)的溶液中加入10％鈀-碳(0.025g)。加入H2氣球并將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)過硅藻土墊過濾并用MeOH洗滌固體。濃縮反應(yīng)混合物并將殘余物用硅膠色譜(0-100％ EtOAc的己烷溶液)提純，得到白色固體4-2。
MS計(jì)算值M+H431，實(shí)測值431。
按照與實(shí)施例61類似方式制備表4中的實(shí)施例62，除了使用合適的原材料。
表4
流程圖5 實(shí)施例63步驟A17β-[2-(甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮(5-2)向在室溫下1-4(0.5g，20.8mmol)在EtOH(15mL)的溶液中加入硫代乙酰胺(3.30g，25.0mmol)并將反應(yīng)物攪拌14小時(shí)。濃縮后，將殘余物用CH2Cl2(500mL)稀釋，用飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)然后濃縮。殘余物用硅膠色譜(0-100％ EtOAc的己烷溶液)提純，得到白色固體5-2。
MS計(jì)算值M+H370，實(shí)測值370。
按照與實(shí)施例63類似的方式制備表5中的實(shí)施例64-67，除了使用合適的硫代酰胺以生成所述的噻唑。
表5
流程圖6 實(shí)施例68步驟A17β-[2-(甲基)-1，3-咪唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮(6-2)向在室溫下1-4(0.100g，0.25mmol)在EtOH(2mL)的溶液中加入鹽酸乙脒(0.05g，0.25mmol)和K2CO3(0.05g，0.25mmol)并將反應(yīng)物攪拌14小時(shí)。濃縮后，將殘余物用CH2Cl2(50mL)稀釋，用飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)然后濃縮。殘余物用硅膠色譜(0-100％ EtOAc的己烷溶液)提純，得到白色固體6-2。
MS計(jì)算值M+H386，實(shí)測值386。
按照與實(shí)施例68類似的方式制備表6中的實(shí)施例69-71，除了使用合適的乙脒或胍以生成所述的咪唑。
表6
流程圖7 流程圖7-續(xù)
實(shí)施例72步驟A17β-[5-(氨基)-1，2，4-三唑-3-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮(7-1)在室溫下向1.4(0.250g，0.75mmol)在多磷酸(2mL)的溶液中加入氨基胍(0.084g，1.13mmol)，將反應(yīng)物加熱至140℃并攪拌14小時(shí)。冷卻后，將殘余物用CH2Cl2(150mL)稀釋，用飽和的NaHCO3溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)然后濃縮。殘余物用硅膠色譜(0-100％ EtOAc的己烷溶液)提純，得到白色固體7-1。
MS計(jì)算值M+H370，實(shí)測值370。
實(shí)施例73步驟B17β-[5-(脲基)-1，2，4-三唑-3-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮(7-3)在室溫下向7-1(0.05g，0.14mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液中加入N，N-羰基二咪唑(0.026g，0.16mmol)并將反應(yīng)物攪拌3小時(shí)。滴加入氨(0.38mL，0.67mmol，2M的MeOH溶液)并將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)。濃縮反應(yīng)物并且將殘余物用硅膠色譜(0-100％ EtOAc的己烷溶液)提純，得到白色固體7-3。
MS計(jì)算值M+H413，實(shí)測值413。
按照與實(shí)施例73類似的方式制備表7中的實(shí)施例74-75，除了使用合適的胺以生成所需的產(chǎn)品。
表7
實(shí)施例76藥物組合物作為本發(fā)明的具體實(shí)施方案，將100mg 17β-[2-(丁基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮用足夠細(xì)碎的乳糖配制以得到580-590毫克的總量來填充0號硬明膠膠囊。
雖然上述說明書用為例證目的而設(shè)的實(shí)施例教導(dǎo)了本發(fā)明的原理，但是應(yīng)理解本發(fā)明的實(shí)踐包括以下權(quán)利要求和它們的同等范圍內(nèi)的所有常見的變化、采納或改進(jìn)。
測定用于化合物SARM活性鑒定的體外和體內(nèi)測定本申請示例的化合物在下列一種或多種測定中表現(xiàn)出活性。
基于羥磷灰石的放射性配體置換化合物對內(nèi)源表達(dá)的AR的親合力的測定材料結(jié)合緩沖液TEGM(10mM Tris-HCl、1mM EDTA、10％甘油、1mMβ-巰基乙醇、10mM鉬酸鈉，pH7.2)50％HAP漿液Calbiochem羥磷灰石，F(xiàn)ast Flow，在10mM Tris(pH8.0)和1mM EDTA中。
洗滌緩沖液40mM Tris(pH7.5)、100mM KCl、1mM EDTA和1mMEGTA。
95％ EtOH甲雌三烯醇酮，[17α-甲基-3H]，(R1881*)；NEN NET590甲雌三烯醇酮(R1881)，NEN NLP005(溶于95％ EtOH)二氫睪酮(DHT)[1，2，4，5，6，7-3H(N)]NEN NET453羥磷灰石Fast Flow；Calbiochem Cat#391947鉬酸鹽＝鉬酸(Sigma，M1651)MDA-MB-453細(xì)胞培養(yǎng)基RPMI 1640(Gibco 11835-055)w/23.8mM NaHCO3、2mM L-谷氨酰胺在500mL完全培養(yǎng)基中最終濃度10mL(1M Hepes) 20mM5mL(200mM L-glu) 4mM0.5mL(10mg/mL人胰島素) 10μg/mL在0.01N HCl中Calbiochem#407694-S)50mL FBS(Sigma F2442) 10％1mL(10mg/mL慶大霉素20μg/mLGibco#15710-072)細(xì)胞傳代將細(xì)胞(Hall R.E.等人，European Journal of Cancer，30A484-490(1994))在PBS中漂洗兩次，將無酚紅的胰蛋白酶-EDTA稀釋于相同的PBS(1∶10)。用1X胰蛋白酶漂洗細(xì)胞層，倒掉額外的胰蛋白酶，并將細(xì)胞層在37℃培養(yǎng)大約2分鐘。輕敲燒瓶并檢驗(yàn)細(xì)胞脫離的跡象。一旦細(xì)胞開始從燒瓶滑落，就將完全培養(yǎng)基加入以殺死胰蛋白酶。此時(shí)將細(xì)胞計(jì)數(shù)，然后稀釋至合適的濃度并分入用于進(jìn)一步培養(yǎng)的燒瓶或盤中(通常為1∶3至1∶6稀釋)。
MDA-MB-453細(xì)胞裂解產(chǎn)物的制備當(dāng)MDA細(xì)胞有70-85％匯合的時(shí)候，按照上面的描述使它們脫離，并在4℃條件下通過在1000g離心10分鐘來收集。將細(xì)胞小粒用TEGM(10mM Tris-HCl、1mM EDTA、10％甘油、1mM β-巰基乙醇、10mM鉬酸鈉，pH7.2)洗滌兩次。最后的洗滌之后，將細(xì)胞以107細(xì)胞/mL的濃度重新懸浮在TEGM中。將細(xì)胞懸浮液在液氮或乙醇/干冰浴中快速冷凍并在干冰上轉(zhuǎn)入-80℃冷凍箱中。在開始結(jié)合測定之前，將冷凍的樣品放置在冰-水上以便剛好解凍(大約1小時(shí))。然后在4℃下將樣品在12,500g至20,000g離心30分鐘。立即將上清液用來準(zhǔn)備測定。如果使用50μL上清液，則可以將測試化合物在50μL TEGM緩沖液中制備。
用于多化合物篩選的步驟制備1x TEGM緩沖液，并按以下順序制備含有同位素的測定混合物EtOH(反應(yīng)中的最終濃度為2％)、3H-R1881或3H-DHT(反應(yīng)中的最終濃度為0.5nM)和1x TEGM[例如，用于100份樣品，200μL(100×2)EtOH+4.25μL 1∶103H-R1881儲(chǔ)備液+2300μL(100×23)1x TEGM]。將化合物系列稀釋，例如如果開始的最終濃度是1μM，和化合物在25μL溶液中，對于雙份樣品，制備75μL 4×1μM溶液并且將3μL 100μM加入到72μL緩沖液，并以1∶5系列稀釋。
首先將25μL3H-R1881痕跡和25μL化合物溶液混合在一起，然后加入50μL受體溶液。將反應(yīng)物輕輕地混合，在大約200轉(zhuǎn)/分略微旋轉(zhuǎn)并在4℃培養(yǎng)過夜。制備100μL的50％ HAP漿液并加入培養(yǎng)反應(yīng)物中，然后渦旋并在冰上培養(yǎng)5-10分鐘。將反應(yīng)混合物渦旋兩次以上以在培養(yǎng)反應(yīng)物的同時(shí)重新懸浮HAP。然后使用FilterMateTMUniversalHarvester洗板器(Packard)在洗滌緩沖液中洗滌96孔板中的樣品。洗滌過程將含有配體-結(jié)合的表達(dá)受體的HAP小粒轉(zhuǎn)移到Unifilter-96 GF/B濾板(Packard)。在TopCount微量閃爍計(jì)數(shù)器(Packard)上計(jì)數(shù)之前，用50μL MICROSCINT(Packard)閃爍劑將濾板上的HAP小粒培養(yǎng)30分鐘。使用R1881作為參考計(jì)算IC50。
在上述測定中測試表1-7中實(shí)施例1-75的化合物，發(fā)現(xiàn)這些化合物具有1微摩爾或更小的IC50值。
MMP1啟動(dòng)子阻抑、瞬時(shí)轉(zhuǎn)染測定(TRAMPS)在37℃下，在含有10％炭-處理的FCS的無酚紅MEM中以5％ CO2培養(yǎng)HepG2細(xì)胞。將細(xì)胞以10,000細(xì)胞/孔鋪在96孔的白色、底部透明的板中用于轉(zhuǎn)染。二十四小時(shí)后，使用FuGENE6轉(zhuǎn)染試劑將細(xì)胞和MMP1啟動(dòng)子-熒光素酶指示劑構(gòu)建體和恒河猴表達(dá)構(gòu)建體(50∶1的比例)共同轉(zhuǎn)染，隨后進(jìn)行由制造商推薦的方案。通過人MMP1啟動(dòng)子片段(-179/+63)插入pGL2熒光素酶報(bào)告基因構(gòu)建體(Promega)生成MMP1啟動(dòng)子-熒光素酶報(bào)告基因構(gòu)建體，并且在CMV-Tag2B表達(dá)載體(Stratagene)中生成恒河猴AR表達(dá)構(gòu)建體。將細(xì)胞進(jìn)一步培養(yǎng)24小時(shí)，然后在100nM佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(PMA)存在下用測試化合物處理，用于增加MMP1啟動(dòng)子的基礎(chǔ)活性。在此刻加入范圍在1000nM至0.03nM、10稀釋度、濃度在10X、1/10體積的化合物(實(shí)例10微升的10X配體加入100微升已在孔中的培養(yǎng)基中)。將細(xì)胞進(jìn)一步培養(yǎng)附加的48小時(shí)。然后將細(xì)胞用PBS洗滌兩次并通過向孔中加入70μL裂解緩沖液(1x，Promega)來裂解。在96孔板中使用1450 Microbeta Jet(Perkin Elmer)光度計(jì)測定熒光素酶活性。以自PMA-刺激的對照水平的熒光素酶信號的阻抑來表示測試化合物的活性。報(bào)告EC50和Emax值。本發(fā)明的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑激活抑制作用，通常具有大于大約50％的超微分子EC50值和Emax值。
參見Newberry EP、Willis D、Latifi T、Boudreaux JM、TowlerDA，“Fibroblast growth factor receptor signaling activatesthe human interstitial collagenase promoter via the bipartiteEts-AP1 element”，Mol.Endocrinol.111129-44(1997)和Schneikert J、Peterziel H、Defossez PA、Klocker H、Launoit Y、Cato AC，“Androgen receptor-Ets protein interaction is a novelmechanism for steroid hormone-mediated down-modulation ofmatrix metalloproteinase expression”，J.Biol.Chem.27123907-23913(1996)。
用于配體誘導(dǎo)雄激素受體N-末端和C-末端結(jié)構(gòu)域相互作用的哺乳動(dòng)物雙雜種測定(激動(dòng)劑模式)本測定評價(jià)AR激動(dòng)劑對誘導(dǎo)rhAR的N-末端結(jié)構(gòu)域(NTD)和C-末端結(jié)構(gòu)域(CTD)間相互作用的能力，該相互作用反映由活化的雄激素受體介導(dǎo)體內(nèi)男性化的潛力。作為CV-1猴腎臟細(xì)胞中哺乳動(dòng)物雙雜種測定，rhAR的NTD和CTD的相互作用以配體誘導(dǎo)的Ga14DBD-rhARCTD融合蛋白和VP16-rhARNTD融合蛋白間的締合來定量。
轉(zhuǎn)染前一天，將CV-1細(xì)胞胰蛋白酶化并計(jì)數(shù)，然后在DMEM+10％FCS中以20,000細(xì)胞/孔鋪在96-孔板或更大的板上(相應(yīng)地增大比例)。第二天早晨，按照由賣主推薦的步驟，使用LIPOFECTAMINE PLUS試劑(GIBCO-BRL)，將CV-1細(xì)胞用pCBBl(在SV40早期啟動(dòng)子下表達(dá)的GaI4DBD-rhARLBD融合構(gòu)建體)、pCBB2(在SV40早期啟動(dòng)子下表達(dá)的VP16-rhAR NTD融合構(gòu)建體)和pFR(Ga14應(yīng)答熒光素酶報(bào)告基因，Promega)共同轉(zhuǎn)染。簡要地，將0.05μg pCBB1、0.05μg pCBB2和0.1μg pFR的DNA混合物在混有“PLUS試劑”(1.6μL，GIBCO-BRL)的3.4μL OPTI-MEM(GIBCO-BRL)中混合，并且在室溫(RT)下培養(yǎng)15分鐘以形成預(yù)先復(fù)合的DNA。
對于每個(gè)孔，將0.4μL LIPOFECTAMINE試劑(GIBCO-BRL)在第二個(gè)試管中稀釋入4.6μL OPTI-MEM并混合以形成稀釋的LIPOFECTAMINE試劑。將預(yù)先復(fù)合的DNA(上述)和稀釋的LIPOFECTAMINE試劑(上述)合并，混合并在室溫下培養(yǎng)15分鐘。細(xì)胞上的培養(yǎng)基用40μL/孔OPTI-MEM替換，并且將10μL DNA-脂類復(fù)合物加入到每個(gè)孔。將復(fù)合物輕輕地混合入培養(yǎng)基并在37℃下在5％ CO2中培養(yǎng)5小時(shí)。培養(yǎng)后，加入200μL/孔的D-MEM和13％炭脫質(zhì)(stripped)的FCS，接著在37℃下在5％ CO2中培養(yǎng)。24小時(shí)后，以需要的濃度(1nM-10μM)加入測試化合物。按照制造商的方案，四十八小時(shí)過后，使用LUC-篩選系統(tǒng)(TROPIX)測定熒光素酶活性。通過依次加入測定溶液1和測定測定溶液2各50μL在孔中直接進(jìn)行測定。在室溫下培養(yǎng)40分鐘后，直接用2-5秒整合測定熒光。
以Emax計(jì)算測試化合物的活性，Emax是相對于3nM R1881所得的活性而言。在該測定中，本發(fā)明典型的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑顯示微弱的或沒有激動(dòng)劑活性，在10微摩爾顯示具有小于50％激動(dòng)劑活性。
參見He B，Kemppainen JA、Voegel JJ、Gronemeyer H、WilsonEM，“Activation function in the human androgen receptor ligandbinding domain mediates inter-domain communication with theNH(2)-terminal domain”，J.Biol.Chem.27437219-37225(1999)。
用于雄激素受體N-末端和C-末端結(jié)構(gòu)域間相互作用的抑制的哺乳動(dòng)物雙雜種測定(拮抗劑模式)本測定評價(jià)測試化合物拮抗R1881在上述CV-1細(xì)胞中哺乳動(dòng)物雙雜種測定中對rhAR的NTD和CTD間相互作用刺激效應(yīng)的能力。
轉(zhuǎn)染四十八小時(shí)后，通常以10μM、3.3μM、1μM、0.33μM、100nM、33nM、10nM、3.3nM和1nM的最終濃度，用測試化合物處理CV-1細(xì)胞。在37℃下在5％ CO2中培養(yǎng)10-30分鐘后，將AR激動(dòng)劑甲雌三烯醇酮(R1881)加入至0.3nM的最終濃度并在37℃培養(yǎng)。四十八小時(shí)過后，按照制造商推薦的方案，使用LUC-篩選系統(tǒng)(TROPIX)測定熒光素酶活性。以和單獨(dú)的0.3nM R1881的值相比下的相對熒光來計(jì)算測試化合物拮抗R1881作用的能力。
雄激素受體的反激活調(diào)節(jié)(TAMAR)本測定評價(jià)測試化合物控制MDA-MB-453細(xì)胞中自MMTV-LUC報(bào)告基因轉(zhuǎn)錄的能力，所述MDA-MB-453細(xì)胞是天然表達(dá)人AR的人乳腺癌細(xì)胞系。本測定測量與LUC報(bào)告基因有關(guān)的修飾MMTV LTR/啟動(dòng)子的誘導(dǎo)。
將細(xì)胞以20,000至30,000細(xì)胞/孔在“指數(shù)生長培養(yǎng)基”中鋪在白色透明底96-孔板中，“指數(shù)生長培養(yǎng)基”由含有10％FBS的無酚紅RPMI 1640、4mM L-谷氨酰胺、20mM HEPES，10μg/mL人胰島素和20μg/mL慶大霉素組成。培養(yǎng)箱條件是37℃和5％ CO2。以分批方式進(jìn)行轉(zhuǎn)染。將細(xì)胞胰蛋白酶化并且在適量的新鮮培養(yǎng)基中計(jì)數(shù)到最合適的細(xì)胞數(shù)，然后和Fugene/DNA混合物輕輕地混和并鋪在96-孔板上。所有的孔接收到200T1的培養(yǎng)基+脂類/DNA復(fù)合物，然后在37℃培養(yǎng)過夜。轉(zhuǎn)染混合物由無血清Optimem、Fugene6試劑和DNA組成。隨后進(jìn)行制造商(Roehe Biochemical)的混合物調(diào)配方案。脂類(Tl)與DNA(Tg)的比例是大約3∶2并且孵育時(shí)間在室溫下是20分鐘。轉(zhuǎn)染16-24小時(shí)后，用測試化合物處理細(xì)胞，以使最終的DMSO(介質(zhì))濃度＜3％。將細(xì)胞暴露在測試化合物中48小時(shí)。48小時(shí)后，由Promega細(xì)胞培養(yǎng)物裂解緩沖液將細(xì)胞裂解30-60分鐘，然后在96-孔板光度計(jì)中測定提取物中的熒光素酶活性。
以Emax計(jì)算測試化合物的活性，Emax是相對于100nM R1881所得的活性而言。
參見R.E.Hall等人，“MDA-MB-453，an androgen-responsivehuman breast carcinoma cell line with high androgen receptorexpression”，Eur.J.Cancer，30A484-490(1994)和R.E.Hall等人，“Regulation of androgen receptor gene expression bysteroids and retinoic acid in human breast-cancer cells”，Int.J.Cancer.，52778-784(1992)。
體內(nèi)前列腺測定將年齡在9-10周(性成熟的最早年齡)的雄性Sprague-Dawley大鼠用于預(yù)防模式。目的是測量雄激素樣化合物延遲在睪丸切除(睪丸切除術(shù)[ORX])后7天期間發(fā)生的腹側(cè)前列腺和精囊腺快速衰退(大約-85％)的程度。
大鼠被睪丸切除(ORX)，將每只大鼠稱重，然后用保持起效的異氟烷氣體麻醉。在陰囊中切一個(gè)1.5厘米前后位切口。取出右側(cè)睪丸。用4.0絲在鄰近睪丸0.5cm處結(jié)扎精索動(dòng)脈和輸精管。通過小手術(shù)剪在結(jié)扎位置遠(yuǎn)側(cè)的一個(gè)切口放出睪丸。將組織殘余部分放回陰囊。對左側(cè)睪丸重復(fù)相同的操作。當(dāng)將兩個(gè)殘余部分都放回陰囊時(shí)，用4.0絲將陰囊和覆蓋在上面的皮膚縫合。對于假性O(shè)RX，完成了除結(jié)扎和剪取之外的所有步驟。大鼠在10-15分鐘內(nèi)完全恢復(fù)意識(shí)和完全的可動(dòng)性。
手術(shù)切口縫合后立即對所述的大鼠在皮下或口服給予一劑量的測試化合物。連續(xù)治療另外的六個(gè)連續(xù)日。
尸體剖檢和終點(diǎn)首先將大鼠稱重，然后在CO2室內(nèi)麻醉直至接近死亡。通過心臟穿刺得到大約5ml全血。然后對大鼠進(jìn)行某些死亡征象和ORX徹底性的檢查。其次，找出前列腺的腹側(cè)部分并且以高度程式化的方式以鈍器解剖出來。將所述腹側(cè)前列腺吸干3-5秒然后稱重(VPW)。最后，找出精囊腺并解剖出來。將腹側(cè)精囊腺吸干3-5秒然后稱重(SVWT)。
本測定的主要數(shù)據(jù)是腹側(cè)前列腺和精囊腺的重量。輔助數(shù)據(jù)包括血清LH(促黃體生成激素)和FSH(促卵泡激素)，以及可能的骨形成和男性化的血清標(biāo)記。通過ANOVA加合Fisher PLSD post-hoc測試分析數(shù)據(jù)以確定組與組之間的差異。評價(jià)所述測試化合物對ORX誘導(dǎo)的VPW和SVWT損失的抑制程度。
體內(nèi)骨形成測定年齡7-10個(gè)月的雌性Sprague-Dawley大鼠用于治療模式以模擬成年女性。預(yù)先將大鼠切除卵巢(OVX)75-180天以引起骨損失并模擬雌激素不足、骨質(zhì)減少的成年女性。在第0天開始用低劑量的強(qiáng)效抗吸收的阿侖膦酸鹽(0.0028mpk SC，2次/周)進(jìn)行預(yù)治療。在第15天開始用測試化合物治療。在第15-31天進(jìn)行測試化合物治療，在第32天尸體剖檢。目的是測定雄激素樣化合物增加骨形成數(shù)量的程度，通過在骨膜表面增加的熒光染料標(biāo)記來顯示。
在典型的測定中，對九組各七只大鼠進(jìn)行研究。
在第19和29天(治療的第五和第十五天)，對每只大鼠給予鈣黃綠素的單一皮下注射(8mg/kg)。
尸體剖檢和終點(diǎn)首先將大鼠稱重，然后在CO2室內(nèi)麻醉直至接近死亡。通過心臟穿刺得到大約5ml全血。然后對大鼠進(jìn)行某些死亡征象和OVX徹底性的檢查。首先，找出子宮，以高度程式化的方式以鈍器將其解剖出來，吸干3-5秒，然后稱重(UW)。將子宮放置在10％中性緩沖的福爾馬林中。其次，在髖部使右腿關(guān)節(jié)脫落。在膝蓋將股骨和脛骨分離，基本上刮去肉，然后放入70％乙醇中。
1厘米中心右股骨(以股骨近端-遠(yuǎn)端中點(diǎn)為中心)區(qū)段放在閃爍管中并在等級醇和丙酮中脫水和脫脂，然后引入具有甲基丙烯酸甲酯濃度遞增的溶液中。將其嵌入在48-72小時(shí)期間內(nèi)進(jìn)行聚合的90％甲基丙烯酸甲酯∶10％鄰苯二甲酸二丁酯的混合物中。打開瓶子，將塑料塊修剪成可用于方便地安裝Leica 1600 Saw切片機(jī)虎鉗狀樣品夾的形狀，其中骨的長軸準(zhǔn)備用于橫切。制備三個(gè)85μm厚的橫切片并安裝在玻璃載玻片上。選擇一個(gè)來自各大鼠接近骨中點(diǎn)的切片并進(jìn)行盲性-編碼。對每個(gè)切片的骨膜表面評價(jià)總的骨膜表面、單一熒光染料標(biāo)記、雙重?zé)晒馊玖蠘?biāo)記和標(biāo)記間的距離。
本測定的主要數(shù)據(jù)是承載雙重標(biāo)記的骨膜表面的百分比和礦物質(zhì)添附(apposition)率(標(biāo)記間距離(μm)/10d)，半獨(dú)立的骨形成標(biāo)志。輔助數(shù)據(jù)包括子宮重量和組織學(xué)特征。第三終點(diǎn)可以包括骨形成和男性化的血清標(biāo)志。通過ANOVA加合Fisher PLSD post-hoc測試分析數(shù)據(jù)以確定組與組之間的差異。評價(jià)測試化合物增加骨形成終點(diǎn)的程度。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I的化合物 其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中a和b各自獨(dú)立地選自雙鍵和單鍵；X是氫或鹵素；當(dāng)a是單鍵時(shí)，Y和Z各自獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基和鹵素，或Y和Z與它們相連的碳原子一起形成環(huán)丙基；當(dāng)a是雙鍵時(shí)，Y選自氫、C1-4烷基和鹵素；n是0、1、2或3；U、V、W和D各自獨(dú)立地選自CH、N、S和O，條件是至少U、V、W和D之一選自N、S和O，和進(jìn)一步條件是當(dāng)U、V、W和D之一是S或O時(shí)，則其它環(huán)原子獨(dú)立地選自N和CH；R1選自氫、CF3、羰基(C1-3烷基)、羥基、C1-4烷氧基、鹵素、C1-3烷基、羥甲基和(C0-6烷基)2氨基，其中所述的烷基和烷氧基各自任選地被1-7個(gè)氟原子取代；R2選自鹵素、(羰基)0-1C1-10烷基、(羰基)0-1C2-10鏈烯基、(羰基)0-1C2-10炔基、C1-10鏈烯基氨基、(羰基)0-1芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基、C1-4?；被鵆0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、二(C1-10烷基)氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基氨基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、氨基C0-10烷基碳酰亞氨基C0-10烷基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基、羧基C0-10烷基、羧基芳基、羧基C3-8環(huán)烷基、羧基C3-8雜環(huán)基、羧基C3-8雜環(huán)烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基氧基C0-10烷基、芳氧基、C3-8環(huán)烷基氧基、C3-8雜環(huán)基氧基、C3-8雜環(huán)烷基氧基、C1-10烷基羰基氧基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基、芳基C0-10烷基羰基氧基、C1-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、芳基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基氧基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、羥基C0-10烷基、羥基羰基C0-10烷氧基、羥基羰基C0-10烷基氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基亞硫酰基、芳基C1-10烷基亞硫?；3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞硫?；?、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基亞硫酰基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞硫?；1-10烷基磺?；?、芳基C0-10烷基磺?；3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；?、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基磺?；?、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺?；1-10烷基磺?；被?、芳基C1-10烷基磺酰基氨基、C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺酰基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C1-10烷基磺酰基氨基、C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺酰基氨基、氰基、硝基、全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，和其中R2任選地被至少一個(gè)取代基R3取代，R3選自鹵素、(羰基)0-1C1-10烷基、(羰基)0-1C2-10鏈烯基、(羰基)0-1C2-10炔基、(羰基)0-1芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)烷基C0-10烷基、C1-4酰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、二(C1-10烷基)氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C0-10烷基碳酰亞氨基C0-10烷基、(C1-10烷基)2氨基羰基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C1-10烷基氧基C0-10烷基、(C1-10烷基)2氨基羰基氧基、羥基羰基C0-10烷氧基、(C1-10烷基)2氨基羰基氧基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、羥基C0-10烷基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基磺?；被⒎蓟鵆1-10烷基磺?；被?、C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被3-8雜環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?、C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺酰基氨基、氰基、硝基、全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，其中R3任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氫、OH、(C1-6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團(tuán)取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是氟。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中a是單鍵和b是雙鍵。
5.根據(jù)權(quán)利要求1且具有結(jié)構(gòu)式II的化合物，其中 其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中a和b各自獨(dú)立地選自雙鍵和單鍵；n是0、1、2或3；X是氫或鹵素；當(dāng)a是單鍵時(shí)，Y和Z各自獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基和鹵素，或Y和Z與它們相連的碳原子一起形成環(huán)丙基；當(dāng)a是雙鍵時(shí)，Y選自氫、C1-4烷基和鹵素； 選自 和 E是S或O；R1選自氫、CF3、羰基(C1-3烷基)、羥基、C1-4烷氧基、鹵素、C1-3烷基、羥甲基和(C0-6烷基)2氨基，其中所述烷基和烷氧基各自任選地被1-7個(gè)氟原子取代；R2選自鹵素、(羰基)0-1C1-10烷基、(羰基)0-1C2-10鏈烯基、(羰基)0-1C2-10炔基，C1-10鏈烯基氨基、(羰基)0-1芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基、C1-4?；被鵆0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、二(C1-10烷基)氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基氨基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、氨基C0-10烷基碳酰亞氨基C0-10烷基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基、羧基C0-10烷基、羧基芳基、羧基C3-8環(huán)烷基、羧基C3-8雜環(huán)基、羧基C3-8雜環(huán)烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基氧基C0-10烷基、芳氧基、C3-8環(huán)烷基氧基、C3-8雜環(huán)基氧基、C3-8雜環(huán)烷基氧基、C1-10烷基羰基氧基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基、芳基C0-10烷基羰基氧基、C1-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、芳基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基氧基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、羥基C0-10烷基、羥基羰基C0-10烷氧基、羥基羰基C0-10烷基氧基、C0-10烷硫基、C0-10烷基亞硫酰基、芳基C0-10烷基亞硫?；?、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞硫酰基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基亞硫?；?、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞硫?；1-10烷基磺?；⒎蓟鵆0-10烷基磺?；3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；?、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基磺?；?、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺?；1-10烷基磺?；被⒎蓟鵆1-10烷基磺?；被3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被3-8雜環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?、C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?、氰基、硝基、全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，和其中R2任選地被至少一個(gè)取代基R3取代，R3選自鹵素、(羰基)0-1C1-10烷基、(羰基)0-1C2-10鏈烯基、(羰基)0-1C2-10炔基、(羰基)0-1芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)烷基C0-10烷基、C1-4?；被鵆0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、二(C1-10烷基)氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C0-10烷基碳酰亞氨基C0-10烷基、(C1-10烷基)2氨基羰基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C1-10烷基氧基C0-10烷基、(C1-10烷基)2氨基羰基氧基、羥基羰基C0-10烷氧基、(C1-10烷基)2氨基羰基氧基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、羥基C0-10烷基、C1-10烷基磺?；?、C1-10烷基磺酰基氨基、芳基C1-10烷基磺?；被?、C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?、C3-8雜環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?、C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?、氰基、硝基、全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，其中R3任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氫、OH、(C1-6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團(tuán)取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1選自氫、CF3、羥基和任選地被1-7個(gè)氟原子取代的C1-3烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R1選自氫和C1-3烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R1是甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R2選自鹵素、(羰基)0-1C1-10烷基、(羰基)0-1C2-10鏈烯基、(羰基)0-1C2-10炔基，C1-10鏈烯基氨基、(羰基)0-1芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基、C1-4?；被鵆0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、二(C1-10烷基)氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基氨基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、氨基C0-10烷基碳酰亞氨基C0-10烷基氨基、C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基、C1-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、芳基C0-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C1-10烷基磺?；被⒎蓟鵆1-10烷基磺?；被?、C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?、C3-8雜環(huán)烷基C1-10烷基磺酰基氨基、C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被⑶杌?、硝基、全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，和其中R2任選地被至少一個(gè)取代基R3取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中E是S。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中 是 和
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中b是雙鍵。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中a是單鍵和b是雙鍵。
14.根據(jù)權(quán)利要求1且具有結(jié)構(gòu)式III的化合物、 其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中X是氫或鹵素；n是0、1、2或3；Y和Z各自獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基和鹵素，或Y和Z與它們相連的碳原子一起形成環(huán)丙基；U、V、W和D各自獨(dú)立地選自N和CH，條件是至少U、V、W和D之一是CH；R2選自鹵素、(羰基)0-1C1-10烷基、(羰基)0-1C2-10鏈烯基、(羰基)0-1C2-10炔基，C1-10鏈烯基氨基、(羰基)0-1芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基、C1-4?；被鵆0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、二(C1-10烷基)氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基氨基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、氨基C0-10烷基碳酰亞氨基C0-10烷基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基、羧基C0-10烷基、羧基芳基、羧基C3-8環(huán)烷基、羧基C3-8雜環(huán)基、羧基C3-8雜環(huán)烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基氧基C0-10烷基、芳氧基、C3-8環(huán)烷基氧基、C3-8雜環(huán)基氧基、C3-8雜環(huán)烷基氧基、C1-10烷基羰基氧基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基、芳基C0-10烷基羰基氧基、C1-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、芳基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、(C1-10烷基)2氨基羰基氧基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、羥基C0-10烷基、羥基羰基C0-10烷氧基、羥基羰基C0-10烷基氧基、C1-10烷硫基、C1-10烷基亞硫?；⒎蓟鵆0-10烷基亞硫?；?、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞硫?；?、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基亞硫?；?、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞硫?；?、C1-10烷基磺酰基、芳基C0-10烷基磺?；?、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；?、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基磺酰基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺?；?、C1-10烷基磺?；被?、芳基C1-10烷基磺?；被?、C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺酰基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?、C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?、氰基、硝基、全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，和其中R2任選地被至少一個(gè)取代基R3取代，R3選自鹵素、(羰基)0-1C1-10烷基、(羰基)0-1C2-10鏈烯基、(羰基)0-1C2-10炔基、(羰基)0-1芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)烷基C0-10烷基、C1-4?；被鵆0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、二(C1-10烷基)氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C0-10烷基碳酰亞氨基C0-10烷基、(C1-10烷基)2氨基羰基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C1-10烷基氧基C0-10烷基、(C1-10烷基)2氨基羰基氧基、羥基羰基C0-10烷氧基、(C1-10烷基)2氨基羰基氧基、(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基、羥基C0-10烷基、C1-10烷基磺?；?、C1-10烷基磺?；被?、芳基C1-10烷基磺?；被3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被3-8雜環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被⑶杌?、硝基、全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，和其中R3任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氫、OH、(C1-6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2的基團(tuán)取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中X是氫。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中R2選自鹵素、(羰基)0-1C1-10烷基、(羰基)0-1C2-10鏈烯基、(羰基)0-1芳基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基、(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基、C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基、C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基、C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷基氧基C0-10烷基、芳氧基、C3-8環(huán)烷基氧基、C3-8雜環(huán)基氧基、C3-8雜環(huán)烷基氧基、C1-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、芳基C0-10烷基氧基(羰基)0-1C0-10烷基氨基、羥基C0-10烷基、C1-10烷硫基、C1-10烷基磺?；?、芳基C0-10烷基磺?；?、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺酰基、C3-8雜環(huán)烷基C0-10烷基磺?；?、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺?；?、C1-10烷基磺?；被⒎蓟鵆1-10烷基磺?；被?、C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被3-8雜環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?、氰基、硝基、全氟C1-6烷基，和全氟C1-6烷氧基，和其中R2任選地被至少一個(gè)取代基R3取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中U、V、W和D中至少兩個(gè)各自是N，并且條件是至少U、V、W和D之一是CH。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自17β-[2-(丁基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(苯胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-2-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[(2-甲基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-甲基(苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(4-氟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(芐基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(異丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-3-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(2-氟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(甲氧基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(叔丁基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(4-氰基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(環(huán)己基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(吡啶-4-基甲基]氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(嘧啶-2-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-4-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(烯丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(庚基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(辛基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(己基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(5-甲基-1，2，3-噻二唑-2-基)氨基]-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(甲氧基丙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(2-嗎啉-1-基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(吡啶-2-基乙基]氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(胍基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-酰胺基-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(苯基酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(噻吩-3-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(呋喃-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡嗪-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(噻吩-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-3-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-4-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(1-甲基-脯氨酸-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(1H-咪唑-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(甲烷磺酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基甲酸乙基酯)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基甲酸異丙基酯)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基甲酸2-氟乙基酯)-1，3-噻唑4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基甲酸叔丁基酯)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(N’-吡啶-2-基脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(N’-環(huán)丙基脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(N’-環(huán)己基脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(N’-環(huán)己基甲基脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(嗎啉-4-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(哌嗪-1-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[N’-異丙基脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶基-3-脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[N’-(甲基氨基)乙基脲基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮；17β-[2-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮；17β-[2-(甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(乙基乙?；?-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(乙腈基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(甲基)-1，3-咪唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(苯基)-1，3-咪唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-1，3-咪唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基乙?；?-1，3-咪唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[5-(氨基)-1，2，4-三唑-3-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[5-(脲基)-1，2，4-三唑-3-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[5-(N-甲基-脲基)-1，2，4-三唑-3-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[5-(N，N-二甲基-脲基)-1，2，4-三唑-3-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，選自17β-[2-(丁基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(苯胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-2-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[(2-甲基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-甲基(苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(4-氟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(芐基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(異丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-3-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(2-氟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(甲氧基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(叔丁基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(4-氰基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(環(huán)己基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(吡啶-4-基甲基]氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(嘧啶-2-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-4-基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(烯丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(庚基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(辛基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(己基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(5-甲基-1，2，3-噻二唑-2-基)氨基]-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{[2-(甲氧基丙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(2-嗎啉-1-基乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[(吡啶-2-基乙基]氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(胍基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(苯基酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(噻吩-3-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(呋喃-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡嗪-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(噻吩-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-3-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-4-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(1-甲基-脯氨酸-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(1H-咪唑-2-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(甲烷磺酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基甲酸乙基酯)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基甲酸異丙基酯)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基甲酸2-氟乙基酯)-1，3-噻唑4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基甲酸叔丁基酯)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(N’-吡啶-2-基脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(N’-環(huán)丙基脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(N’-環(huán)己基脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(N’-環(huán)己基甲基脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(嗎啉-4-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(哌嗪-1-酰胺基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[N’-異丙基脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶基-3-脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-{2-[N’-(甲基氨基)乙基脲基]-1，3-噻唑-4-基}-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(脲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮；17β-[2-(吡啶-2-基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾烷-3-酮；17β-[2-(甲基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(乙基乙酰基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(乙腈基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(2-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，選自17β-[2-(甲基)-1，3-咪唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(苯基)-1，3-咪唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-1，3-咪唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[2-(氨基乙?；?-1，3-咪唑-4-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[5-(氨基)-1，2，4-三唑-3-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[5-(脲基)-1，2，4-三唑-3-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[5-(N-甲基-脲基)-1，2，4-三唑-3-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；17β-[5-(N，N-二甲基-脲基)-1，2，4-三唑-3-基]-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮；及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
21.一種在需要下述調(diào)節(jié)的哺乳動(dòng)物中調(diào)節(jié)由雄激素受體介導(dǎo)的功能的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
22.一種在需要下述激活的哺乳動(dòng)物中激活雄激素受體功能的方法，該方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述的由雄激素受體介導(dǎo)的功能在骨或肌肉組織中被激活并且在前列腺或子宮中被阻滯。
24.一種治療在哺乳動(dòng)物中由雄激素缺乏引起、可通過雄激素替代而改善、或可通過雄激素替代而增進(jìn)的病癥的方法，所述病癥選自己減弱的肌肉緊張度、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松、牙周病、骨折、骨重建手術(shù)后的骨損傷、肌肉減少、脆弱、皮膚衰老、雄性性腺功能減退癥、女性絕經(jīng)后癥狀、動(dòng)脈硬化癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖癥、再生障礙性貧血以及其它造血功能障礙、炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)、HIV-消耗、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、腹壁多脂癥、代謝綜合癥、II型糖尿病、癌性惡病質(zhì)、阿爾茨海默氏病、肌肉的營養(yǎng)不良、認(rèn)知衰退、性功能障礙、睡眠呼吸暫停、抑郁癥、卵巢早衰和自身免疫性疾病，該方法包括給予所述需要此類治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述病癥是骨質(zhì)疏松。
26.一種在需要的哺乳動(dòng)物中治療骨質(zhì)疏松的方法，該方法包括給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
27.權(quán)利要求26的方法，進(jìn)一步包括給予選自以下的藥劑1)單獨(dú)或與孕酮或孕酮衍生物聯(lián)合的雌激素或雌激素衍生物，2)二膦酸鹽，3)抗雌激素藥或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，4)αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，5)組織蛋白酶K抑制劑，6)HMG-CoA還原酶抑制劑，7)破骨細(xì)胞空泡腺苷三磷酸酶抑制劑，8)與破骨細(xì)胞受體結(jié)合的VEGF的拮抗劑，9)過氧化物酶體增殖物活化受體γ的活化劑，10)降鈣素，11)鈣受體拮抗劑，12)甲狀旁腺素或其類似物，13)生長激素促分泌劑，14)人生長激素，15)胰島素樣生長因子，16)p38蛋白激酶抑制劑，17)骨形態(tài)形成蛋白，18)BMP拮抗作用的抑制劑，19)前列腺素衍生物，20)維生素D或維生素D衍生物，21)維生素K或維生素K衍生物，22)依普黃酮，23)氟化物鹽，24)飲食鈣補(bǔ)充劑，和25)骨保護(hù)素。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中1)單獨(dú)或和孕酮或孕酮衍生物聯(lián)合的雌激素或雌激素衍生物選自結(jié)合雌激素、馬雌激素、17β-雌二醇、雌甾酮、17β-乙炔基雌二醇、與至少一種選自炔諾酮和醋酸甲羥孕酮的藥劑聯(lián)合的17β-乙炔基雌二醇；2)二膦酸鹽選自阿侖膦酸鹽、氯膦酸鹽、依替膦酸鹽、伊班膦酸鹽、因卡膦酸鹽、米諾膦酸鹽、奈立膦酸鹽、奧帕膦酸鹽、帕米膦酸鹽、吡膦酸鹽、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽和唑來膦酸鹽；3)抗雌激素藥或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑選自雷洛昔芬、氯米芬、珠氯米芬、恩氯米芬、萘福昔定、CI-680、CI-628、CN-55，945-27、Mer-25、U-11，555A、U-100A、他莫昔芬、拉索昔芬、托瑞米芬、阿唑昔芬、EM-800、EM-652、TSE 424、屈洛昔芬、碘昔芬和左美洛昔芬；4)HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀、辛伐他汀、二羥基開鏈酸式辛伐他汀、帕伐他汀、氟伐地汀、阿伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀和尼伐他?。?)降鈣素是作為鼻腔噴霧劑給予的鮭降鈣素；6)骨形態(tài)形成蛋白選自BMP 2、BMP 3、BMP 5、BMP 6、BMP 7、TGFβ和GDF5；7)胰島素樣生長因子選自單獨(dú)或和IGF結(jié)合蛋白3聯(lián)合的IGF I和IGF II；8)前列腺素衍生物選自前列腺素受體EP1、EP2、EP4、FP和IP的激動(dòng)劑；9)成纖維細(xì)胞生長因子選自aFGF和bFGF；10)甲狀旁腺素(PTH)或PTH類似物選自PTH皮下注射液，人PTH(1-84)，人PTH(1-34)，以及其它部分序列，其為天然的或存在替換的；11)維生素D或維生素D衍生物選自天然的維生素D、25-OH-維生素D3、1α，25(OH)2維生素D3、1α-OH-維生素D3、1α-OH-維生素D2、二氫速甾醇、26，27-F6-1α，25(OH)2維生素D3、19-去甲-1α，25(OH)2維生素D3、22-氧雜骨化三醇、鈣泊三醇、1α，25(OH)2-16-烯-23-炔-維生素D3(Ro 23-7553)、EB 1089、20-表-1α，25(OH)2維生素D3、KH1060、ED71、1α，24(S)-(OH)2維生素D3和1α，24(R)-(OH)2維生素D3；12)飲食鈣補(bǔ)充劑選自碳酸鈣、檸檬酸鈣和天然的鈣鹽；和13)氟化物鹽選自氟化鈉和氟磷酸一鈉(MFP)；以及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述二膦酸鹽是阿侖膦酸一鈉三水合物或阿侖膦酸一鈉一水合物。
30.權(quán)利要求27的方法，其中所述的藥劑選自1)單獨(dú)或與孕酮或孕酮衍生物聯(lián)合的雌激素或雌激素衍生物，2)二膦酸鹽，3)抗雌激素藥或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，4)αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，5)組織蛋白酶K抑制劑，6)破骨細(xì)胞空泡腺苷三磷酸酶抑制劑，7)降鈣素，8)骨保護(hù)素，和9)甲狀旁腺素或其類似物。
31.一種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
32.權(quán)利要求31的組合物，進(jìn)一步包括選自以下的活性成分1)單獨(dú)或與孕酮或孕酮衍生物聯(lián)合的雌激素或雌激素衍生物，2)二膦酸鹽，3)抗雌激素藥或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，4)αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，5)組織蛋白酶K抑制劑，6)HMG-CoA還原酶抑制劑，7)破骨細(xì)胞空泡腺苷三磷酸酶抑制劑，8)與破骨細(xì)胞受體結(jié)合的VEGF的拮抗劑，9)過氧化物酶體增殖物活化受體γ的活化劑，10)降鈣素，11)鈣受體拮抗劑，12)甲狀旁腺素或其類似物，13)生長激素促分泌劑，14)人生長激素，15)胰島素樣生長因子，16)p38蛋白激酶抑制劑，17)骨形態(tài)形成蛋白，18)BMP拮抗作用的抑制劑，19)前列腺素衍生物，20)維生素D或維生素D衍生物，21)維生素K或維生素K衍生物，22)依普黃酮，23)氟化物鹽，24)飲食鈣補(bǔ)充劑，和25)骨保護(hù)素。
33.權(quán)利要求32的組合物，其中所述的二膦酸鹽是阿侖膦酸鹽。
34.一種在需要的哺乳動(dòng)物中抑制骨吸收的方法，該方法包括給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
35.一種在需要的哺乳動(dòng)物中增加骨礦物質(zhì)密度的方法，該方法包括給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
36.一種在需要的哺乳動(dòng)物中減少脊椎或非脊椎骨折危險(xiǎn)的方法，該方法包括給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
37.一種在需要的哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生骨周轉(zhuǎn)標(biāo)志的方法，該方法包括給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中所述的骨周轉(zhuǎn)標(biāo)志選自尿I型膠原C-端肽降解產(chǎn)物(CTX)、尿I型膠原N-端肽交聯(lián)物(NTX)、DXA和DPD。
38.一種藥物組合物，通過混合根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體制備。
39.一種制備藥物組合物的方法，該方法包括混合根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
40.一種在需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎病癥的方法，該方法包括給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述的關(guān)節(jié)炎病癥選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式I的化合物是組織選擇性方式的雄激素受體(AR)調(diào)節(jié)劑。這些化合物單獨(dú)或與其它活性藥劑聯(lián)合用于已減弱肌肉緊張度的增強(qiáng)和治療由雄激素缺乏引起的或通過給予雄激素可以改善的病癥，包括骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松、牙周病、骨折、骨重建手術(shù)后的骨損傷、肌肉減少、脆弱、皮膚衰老、雄性性腺功能減退癥、女性絕經(jīng)后癥狀、動(dòng)脈硬化癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖癥、再生障礙性貧血以及其它造血功能障礙、炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)、HIV－消耗、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、腹壁多脂癥、代謝綜合癥、II型糖尿病、癌性惡病質(zhì)、阿爾茨海默氏病、肌肉的營養(yǎng)不良、認(rèn)知衰退、性功能障礙、睡眠呼吸暫停、抑郁癥、卵巢早衰和自身免疫性疾病。
文檔編號C07D413/04GK1849120SQ200480025867
公開日2006年10月18日 申請日期2004年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月10日
發(fā)明者M·L·考夫曼, R·S·梅斯納, H·J·米切爾 申請人:默克公司