專利名稱：作為5－h(huán)t的制作方法
背景技術：
從1938年Graham和Wolff.Arch.Neurol.Psychiatry，39737-63，1938的著作提出關于偏頭痛的病理生理學理論以來，直到最近，該理論一直處于優(yōu)勢地位。他們提出引起偏頭痛的原因是顱外的血管擴張。此觀點得到了麥角生物堿類和舒馬曲坦知識的支持，它們是一種不能通過血-腦屏障的親水性5-HT1激動劑，可引起頭部血管平滑肌收縮并對治療偏頭痛有效。Humphrey，et al.，Ann.NYAcad.Sci.，600587-600，1990。但是，Moskowitz最近的著作表明，偏頭痛的發(fā)生與血管直徑的變化無關。Cephalalgia，125-7，1992。
Moskowitz提出了目前未知的觸發(fā)器，可觸發(fā)在頭部組織中神經(jīng)支配脈管系統(tǒng)的三叉神經(jīng)節(jié)的疼痛刺激作用。這些釋放的神經(jīng)肽可以激活一系列事件，其結果之一就是疼痛。這種神經(jīng)源性炎癥可以被舒馬曲坦和麥角生物堿類阻斷，其機制涉及5-HT受體，確信其與位于三叉血管纖維的5-HT1D亞型密切相關。Neurology，43(suppl.3)S16-S20 1993。實際上，舒馬曲坦對5-HT1B和5-HT1D受體具有高度親和力，分別為Ki＝10.3nM和5.1nM，該活性可能預示了其血管收縮活性。以前早期用于治療偏頭痛的舒馬曲坦及其類似化合物傾向于在先有技術偏頭痛模型前提下根據(jù)其血管收縮活性選擇。
5-羥色胺(5-HT)表現(xiàn)出不同的生理活性，這些生理活性是由至少7中受體類型介導的，這些受體類型中最不同的是5-HT1。Kao和其同事分離出一種表達這些5-HT1受體亞型之一的人基因，該5-HT1受體亞型為5-HT1F。Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90408-412，1993。這種5-HT1F受體表現(xiàn)出與其它已討論的5-羥色胺受體不同的特性。有人發(fā)現(xiàn)，舒馬曲坦，除了上面提到的對5-HT1B和5-HT1D受體強的親和力以外，對5-HT1F受體亞型也有親和力，Ki大約為23nM。這表明了5-HT1F受體在偏頭痛中可能存在的作用。
隨后出現(xiàn)了各種對5-HT1F受體亞類具有相對選擇性的5-HT1F受體激動劑，有證據(jù)表明這種選擇性通?？山档驮缙谧鳛橹委熎^痛及其相關病癥的潛在試劑的其它化合物的血管收縮特性。
這些5-HT1F受體激動劑中包括下列公開的化合物美國專利5,708,187和5,814,653，描述了6-取代的-3-氨基(烷基)-四氫咔唑和7-取代的-4-氨基(烷基)環(huán)庚三烯并[7，6b]吲哚的一個家族；美國專利5,521,196，美國專利5,721,252，美國專利5,521,197和WO 96/29075，描述了5-取代的哌啶-3-基-吲哚和5-取代的1，2，3，6四氫吡啶-3-基-吲哚的多種家族；WO 97/13512描述了5-取代的3-氨基乙基吲哚的一個家族；WO 98/46570描述了5-取代的吲哚，吡咯并[3，2-b]吡啶，苯并呋喃和苯并噻吩的一個家族，其3-位被八氫中氮茚基、八氫-2H-喹嗪基、十氫吡啶并[1，2-a]氮雜?；?、1，2，3，5，8，8a-六氫中氮茚基、1，3，4，6，9，9a-六氫-2H-喹嗪基或1，4，6，7，8，9，10，10a-八氫吡啶并[1，2-a]氮雜?；〈?。
WO 98/20875和WO 99/25348描述了5-取代的哌啶-3-基-氮雜吲哚和5-取代的1，2，3，6-四氫吡啶-3-基-氮雜吲哚兩個家族；WO 00/00487描述了5-取代的(哌啶-3-基或1，2，3，6-四氫吡啶-3-基)吲哚，氮雜吲哚，苯并呋喃和苯并噻吩的一個家族；WO 98/08502描述了8-取代的-1，2，3，4-四氫-2-二苯并呋喃胺和9-取代的-2-氨基環(huán)庚三烯并[b]苯并呋喃的一個家族；WO 98/55115描述了3-氨基-1，2，3，4-四氫-9H-咔唑-6-氨甲酰和4-氨基-10H-環(huán)庚三烯并[7，6-b]吲哚-7-氨甲酰的一個家族；WO 98/15545描述了3，5-二取代的吲哚和苯并呋喃的一個精選家族；WO 00/00490描述了5-烯丙基-取代的(哌啶-3-基和1，2，3，6-四氫吡啶-3-基)吲哚，氮雜吲哚，苯并呋喃和苯并噻吩的一個家族；WO 00/47559描述了4-(3-取代的-苯甲酰)哌啶的一個家族；WO 00/50426描述了3，5-二取代的氮雜苯并呋喃的一個家族；和WO 00/34266描述了3-雜芳基-5-(2-(芳基或雜芳基)-2-氧代乙基)吲哚的一個家族。
后續(xù)的研究目前令人驚奇地得到新和出乎意料類型的新型選擇性5-HT1F激動劑，該類型具有獨特的化學和受體結合的特性，它能抑制蛋白外滲，可避免顯著的血管收縮活性，并因此可用于治療偏頭痛和其它受體相關病癥。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有通式I的取代的2-羰基氨基-6-哌啶氨基吡啶和取代的1-羰基氨基-3-哌啶氨基苯化合物 或其藥學上可接受的酸加成鹽，其中；X為-C(R3c)＝或-N＝；R1為C2-C6烷基、取代的C2-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、取代的C3-C7環(huán)烷基、苯基、取代苯基、雜環(huán)或取代雜環(huán)；R2為氫、C1-C3n-烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C3烷基或式II的基團
條件是當R1為C2-C6烷基或取代的C2-C6烷基時，R2為氫或甲基；R3a、R3b，及當X為-C(R3c)＝時，R3c分別獨立為氫、氟或甲基，條件是R3a、R3b和R3c中不超過一個可不為氫；R4為氫或C1-C3烷基；R5為氫、C1-C3烷基或C3-C6環(huán)烷基羰基，條件是當R3a不為氫時，R5為氫；R6為氫或C1-C6烷基；n為包含端點在內(nèi)的1-6的整數(shù)。
本發(fā)明還涉及包括式I化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，以及藥學上可接受載體、稀釋劑或賦形劑的藥用組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及適合激活5-HT1F受體、抑制神經(jīng)元蛋白外滲和/或治療或預防哺乳動物特別是人偏頭痛的藥用組合物，該組合物包含式I的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，以及以及藥學上可接受載體、稀釋劑或賦形劑。
另外，本發(fā)明涉及激活哺乳動物特別是人的5-HT1F受體的方法，該方法包括給予需要這種激活的哺乳動物有效量的式I化合物，或其藥學上可接受的酸加成鹽。
此外，本發(fā)明涉及抑制哺乳動物特別是人的神經(jīng)元蛋白外滲的方法，該方法包括給予需要這種抑制的哺乳動物有效量的式I化合物，或其藥學上可接受的酸加成鹽。
另外，本發(fā)明涉及治療或預防哺乳動物特別是人的偏頭痛的方法，該方法包括給予需要這種治療或預防的哺乳動物有效量的式I化合物，或其藥學上可接受的酸加成鹽。
本發(fā)明的另外一個方面涉及式I化合物作為藥物，特別是適合激活5-HT1F受體、抑制神經(jīng)元蛋白外滲和/或治療或預防哺乳動物特別是人偏頭痛的藥物的用途。也就是說，本發(fā)明涉及式I化合物激活5-HT1F受體、抑制神經(jīng)元蛋白外滲和/或治療或預防哺乳動物特別是人偏頭痛的用途。
另外，本發(fā)明涉及一種或多種式I化合物在生產(chǎn)激活5-HT1F受體、抑制神經(jīng)元蛋白外滲和/或治療或預防哺乳動物特別是人偏頭痛的藥物中的用途。
此外，本發(fā)明提供了治療和/或預防5-HT1F-介導的病癥的方法，該方法包括給予需要這種治療和預防的哺乳動物特別是人有效量的式I化合物，或其藥學上可接受的酸加成鹽。在優(yōu)選的實施方案中，5-HT1F-介導的病癥為神經(jīng)元蛋白外滲和/或偏頭痛。
發(fā)明詳述以下的詳述是為本領域技術人員實施本發(fā)明提供幫助。雖然如此，下列敘述不應解釋為對本發(fā)明的限制，因為本領域普通技術人員可對此處所討論的實施方案進行修改和變動，而不偏離本發(fā)明發(fā)現(xiàn)的精神和范圍。這些修改和變動仍在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的一個實施方案為增強5-HT1F受體激活作用同時避免血管收縮活性的方法，用來治療哺乳動物5-羥色胺神經(jīng)傳導減少相關的各種病癥。這些病癥包括偏頭痛、周痹、三叉神經(jīng)痛、牙痛或顳下頜關節(jié)功能障礙疼痛、焦慮癥、一般焦慮障礙、驚恐性障礙、抑郁癥、睡眠障礙、慢性疲乏綜合征、月經(jīng)前期綜合征或晚期黃體期綜合征、創(chuàng)傷后綜合征、失憶癥、包括老年性癡呆、社會恐怖癥、自閉癥的癡呆癥、注意缺陷障礙伴多動、行為分裂癥、沖動控制障礙、早泄、勃起機能障礙、食欲過盛癥、神經(jīng)性厭食癥、酒精中毒、煙草濫用、緘默癥和拔毛癥。本發(fā)明的化合物還可用來預防治療偏頭痛。這些方法中的任一方法都要用式I的化合物。在優(yōu)選的實施方案中，被給予式I化合物治療的哺乳動物為人。
在那些實例中，被5-羥色胺激動劑治療的病癥為確定的和公認的類型，其類型可以在各種資源中見到。例如，目前，精神病診斷和統(tǒng)計手冊第四版(DSM-IVTM)(1994，American PsychiatricAssociation，Washington，D.C.)，為鑒別上述多種病癥提供了一種診斷工具。并且，國際疾病分類法，第十次修訂版(ICD-10)，也為上述多種病癥提供了分類依據(jù)。本領域中的熟練人員將會認識到上述病癥的替代命名法，疾病分類方法和分類系統(tǒng)，包括那些在DSM-IV和ICD-10中描述的方法，以及隨著醫(yī)學科學進展而出現(xiàn)的術語和分類系統(tǒng)。
式I化合物激活5-HT1F受體的用途，用來抑制神經(jīng)元肽類滲出，普通的或歸咎于特定的三叉神經(jīng)節(jié)，和/或用來治療上述任一病癥的用途，都是本發(fā)明的實施方案。在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療哺乳動物偏頭痛的方法，比如人，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動物藥學有效量的式I化合物。在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了一種預防哺乳動物偏頭痛的方法，比如人，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動物藥學有效量的式I化合物。
同樣，式I化合物，或一種以上式I化合物的復合物，在生產(chǎn)用來激活5-HT1F受體，用來抑制神經(jīng)元肽類滲出，普通的或歸咎于特定的三叉神經(jīng)節(jié)，和/或用來治療上述任一病癥的藥物用途，都是本發(fā)明的實施方案。
通篇使用的普通化學術語具有其通常的意義。如，術語烷基是指支鏈或非支鏈的飽和烴基。術語“n-烷基”是指非支鏈的烷基。通過說明，但并不限定，術語“C1-C2烷基”是指甲基或乙基。術語“C1-C3n-烷基”是指甲基、乙基和正丙基。術語“C1-C3烷基”是指甲基、乙基、正丙基和異丙基。術語“C1-C4烷基”是指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。術語“C1-C6烷基”是指所有具有1-6個碳原子的支鏈或非支鏈烷基。術語“C2-C6烷基”是指所有具有2-6個碳原子的支鏈或非支鏈烷基。術語“C3-C6環(huán)烷基”是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術語“C3-C7環(huán)烷基”還包括環(huán)庚基。環(huán)烷基烷基是指環(huán)烷基部分與一個正鏈烷基相聯(lián)，例如但不限于“C3-C6環(huán)烷基-C1-C3烷基”，是指C3-C6環(huán)烷基部分與1-3個碳原子的正鏈烷基相聯(lián)。每個烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基可如本文提供任選被取代。在其中R1為環(huán)烷基的化合物中，其中X為-N＝的化合物優(yōu)選于其中X為-C(R3C)＝的化合物。
術語“烷氧基”、“苯氧基”、“苯甲氧基”和“嘧啶基氧基”是指烷基、苯基、芐基或嘧啶基，每個基團分別如本文提供任選被取代，其通過氧原子鍵合。
術語“烷硫基”、“苯硫基”和“芐硫基”是指烷基、苯基和芐基，每個基團分別如本文提供任選被取代，其通過硫原子鍵合。
術語“C1-C4酰基”是指甲?；駽1-C3烷基與一個羰基部分相聯(lián)。術語“C1-C4烷氧基羰基”是指C1-C4烷氧基與一個羰基部分相聯(lián)。術語C3-C6環(huán)烷基羰基是指C3-C6環(huán)烷基與一個羰基部分相聯(lián)。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選鹵素基團為氟、氯和溴。更優(yōu)選鹵素基團為氟和氯。
術語“雜環(huán)”用來表示包含選自氮、氧和硫的1-3個雜原子的飽和或不飽和的5-或6-元環(huán)，所述環(huán)任選與苯環(huán)稠合。為了本發(fā)明的目的，示例性的雜環(huán)包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、N-甲基吡咯基、唑基、異唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑烷基、N-乙酰噻唑烷基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基等等。為了本發(fā)明的目的，示例性的苯并稠雜環(huán)包括異喹啉基，苯并唑基，苯并二氧雜環(huán)戊烯基，苯并噻唑基，喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基等等，所有這些基團都可被任選取代，也包括當雜環(huán)為苯并稠雜環(huán)是在苯并環(huán)上被任選取代。
在一個實施方案中，優(yōu)選的雜環(huán)包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、N-甲基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基和噻唑烷基，所有所述基團都可被任選取代。
在又一個實施方案中，優(yōu)選的雜環(huán)包括吡啶基、噻吩基和呋喃基，所有所述基團都可被任選取代。
取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基或烷硫基，意思是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷氧基或烷硫基分別被選自鹵素、羥基和C1-C3烷氧基一次或多次獨立取代。環(huán)烷基烷基部分上的取代可以在環(huán)部分，也可以在烷基連接部分。優(yōu)選的取代包括被鹵素1-5次取代，每個獨立選擇，或被鹵素1-3次取代和被獨立選自羥基和C1-C3烷氧基的取代基1-2次取代，或被獨立選自羥基和C1-C3烷氧基的基團1-3次取代，條件是不超過一個羥基和/或烷氧基通過同一個碳原子相連。
術語“取代苯基”和“取代雜環(huán)”指的是任一實例的環(huán)部分是由一個或多個鹵素取代基取代。優(yōu)選1-5個，更優(yōu)選1-3個，每個獨立選擇；或由一個或多個取代基取代，優(yōu)選1-2個取代基，獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基和硝基，其中每個烷基、烷氧基和烷硫基取代基可被C1-C2烷氧基或選自氟和氯的1-5個鹵素基團進一步獨立取代；或由選自苯氧基、苯甲氧基、苯硫基、芐硫基和嘧啶氧基取代，其中苯氧基、苯甲氧基、苯硫基、芐硫基和嘧啶氧基部分可被1-2個選自鹵素C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的基團進一步取代，其中每個烷基和烷氧基可被1-3個氟原子進一步取代；或由選自C1-C4?；虲1-C4烷氧基羰基的取代基取代，并可被0-1個選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基的取代基進一步取代。當一個取代基為鹵素時，優(yōu)選的鹵素基團為氟、氯和溴。
在另一個實施方案中，“取代苯基”和“取代雜環(huán)”的優(yōu)選取代基包括具有1個或多個鹵素的取代基，優(yōu)選1-5個，更有選1-3個，獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基和硝基，其中每個烷基和烷氧基可被1-5個選自氟或氯的鹵素基團進一步獨立取代。
在另一個實施方案中，“取代苯基”的優(yōu)選取代基包括具有1-3個獨立選自鹵素基團的取代基；或由獨立選自鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和氰基的1-2個取代基取代。
此處所用的所寫如下定義BINAP表示2，2′-二(二苯膦基)-1，1′聯(lián)萘。
DMF表示N，N-二甲基甲酰胺。
DMSO表示二甲亞砜。
Pd2(dba)3表示三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)Pd(OAc)2表示二乙酸鈀。
THF表示四氫呋喃。
本說明書所用術語“氨基保護基團”是指與化合物其它功能基團反應時，通常用來阻斷或保護功能性氨基的取代基。例如這樣的氨基保護基團包括甲?；?、三苯甲基、苯二酰亞胺基、乙?；?、三氯乙酰基、氯乙?；逡阴；偷庖阴；?，氨基甲酰酯類阻斷基團如苯甲氧基羰基，9-芴甲氧羰基(“FMOC”)，叔丁氧基羰基(t-BOC)等等；以及類似的氨基保護基團。所用氨基保護基團的種類并不嚴格，只要該氨基基團衍生物對隨后在分子其它位置進行的反應的條件穩(wěn)定并可在合適位點被除去而不影響分子的剩余部分就可以。本領域普通技術人員對氨基保護基團的選擇和使用(添加和隨后除去)非常熟悉。通過以上術語表示的基團的其它實例描述于T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，3rd edition，John Wiley and Sons，New York，NY，1999，chapter 7中，下文稱為″Greene″。
此處所用的術語“藥用的”和“藥學可接受的”為形容詞，意思是對受者基本無毒的和基本無害的。
關于“藥用組合物”，其更多是指載體、溶劑、輔料和鹽必須與組合物中的活性成分相容(如式I的化合物)。本領域的普通技術人員都明白術語“藥用制劑”和“藥用組合物”一般是可互換的，并且它們這樣被使用是為了本申請的目的。
術語“酸加成鹽”是指化合物與無機或有機酸反應所制備的化合物的鹽。本發(fā)明的化合物與很多種類的有機和無機酸形成藥學可接受的酸加成鹽，這些有機和無機酸包括常用于藥物化學的生理學可接受鹽。這類鹽也是本發(fā)明的實施方案。“藥學可接受(酸)加成鹽”是由本領域中眾所周知的藥學可接受酸形成的。這類鹽包括本領域中技術人員熟知的Berge，S.M，Bighley，L.D.，and Monkhouse，D.C.，R Pharm.Sci.，661，(1977)中舉出的藥學可接受鹽。
常用于形成這些鹽的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等等。常用于形成這些鹽的有機酸包括對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等等。因此這些藥學可接受鹽的實例有硫酸鹽、焦硫酸鹽、重硫酸鹽、亞硫酸鹽、重亞硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽，己炔-1，6-二酸鹽、 苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙醇酸鹽等等。眾所周知，這些化合物可以不同的摩爾比率成鹽，得到例如半酸、單酸和二酸鹽等等。
術語“有效量”意思是能激活5-HT1F受體和/或抑制神經(jīng)元蛋白滲出的式I化合物的量。
術語“合適的溶劑”是指對進行的反應為惰性、能充分溶解反術語“合適的溶劑”是指對進行的反應為惰性、能充分溶解反應物提供在其中可完成所需反應的介質(zhì)的任何溶劑或溶劑的混合物。
顯而易見地，本發(fā)明的化合物可能以立體異構體形式存在。因此，所有的對映體、非對映體及其混合物，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。其中本申請中特有的立體化學是經(jīng)過鑒定的，所用Cahn-Prelog-Ingold的(R)和(S)命名，以及相對立體化學的順式和反式命名是指特異異構體和相對立體化學。本發(fā)明中所有的對映體、非對映體及其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，優(yōu)選的實施方案為單一對映體和單一非對映體。
本發(fā)明中所有的化合物都可用作5-HT1F激動劑，某些種類為優(yōu)選的，如，具有下列列舉選擇的取代基化合物化合物其中1)R1為苯基、取代苯基、雜環(huán)或取代雜環(huán)；2)R1為取代苯基；3)R1為單或二取代的苯基，其中所述取代基獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、苯氧基、苯甲氧基、氰基和硝基；4)R1為單或二取代的苯基，其中所述取代基獨立選自鹵素、C1-C2烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和三氟乙氧基；5)R1為單或二取代的苯基，其中所述取代基獨立選自鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基；6)R1為單、二或三鹵素取代的苯基；7)R1為雜環(huán)或取代雜環(huán)；8)R1為雜環(huán)或取代雜環(huán)，其中雜環(huán)選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、N-甲基吡咯基、唑基、異唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑烷基、N-乙酰噻唑烷基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異喹啉基、苯并唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基；9)R1為取代的或未取代的雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基和噻唑烷基；10)R1為取代的或未取代的雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、噻吩基和呋喃基；11)R1為單、二或三鹵素取代的雜環(huán)，每個鹵素基團為獨立選擇；12)R1為單或二取代的雜環(huán)，其中一個取代基選自C1-C2烷氧基、苯氧基和苯硫基；13)R1為單取代的雜環(huán)，其中所述取代基為鹵素或硝基；14)R1為單鹵素取代的雜環(huán)；15)R1為未取代的雜環(huán)；16)R1為C2-C6烷基；17)R1為被鹵素1-5次取代的C2-C6烷基；18)R1為C3-C7環(huán)烷基；19)R1為C3-C7環(huán)烷基，X is-N＝；20)R1為環(huán)丙基；21)R2為氫或C1-C3烷基；22)R2為氫或甲基；23)R2為吡唑基烷基或N-取代的吡唑基烷基；24)R2為吡唑-4-基-乙基；25)R2為1-(C1-C3烷基)吡唑-4-基-乙基；26)R2為環(huán)丙基甲基；27)R3a、R3b和R3c若存在，各自為氫；28)R3b或R3c其中之一若存在，為氟；29)R4為氫；30)當X為-C(R3C)＝時，R4為甲基；31)R5為氫；
32)R5為甲基；33)R3a、R3b和R3C若存在，為氫或氟，條件是R3a、R3b和R3C中不超過一個不為氫；34)R3a、R3b和R3C若存在，為氫或氟，條件是R3a、R3b和R3C中不超過一個不為氫，且R4為氫；35)R3a、R3b和R3C若存在，為氫或氟，條件是R3a、R3b和R3C中不超過一個不為氫，R4為氫，且R5為氫或甲基；36)R3b和R3C若存在，為氫或氟，條件是R3b和R3C中不超過一個不為氫，R4為氫，且R5為氫或甲基；37)R2為氫或甲基，R3a、R3b和R3C若存在，各自為氫或氟，條件是R3A、R3b和R3C中不超過一個不為氫，R4為氫，且R5為氫或甲基；38)R1為單、二或三取代的苯基，其中所述取代基獨立選自鹵素、C1-C2烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和三氟乙基，R2為氫或甲基，R3a、R3b和R3C若存在，各自為氫或氟，條件是R3a、R3b和R3C中不超過一個不為氫，R4為氫，且R5為氫或甲基；39)R1為單、二或三取代的苯基，其中所述取代基獨立選自鹵素，R2為氫或甲基，R3a、R3b和R3C若存在，各自為氫或氟，條件是R3a、R3b和R3C中不超過一個不為氫，R4為氫，且R5為氫或甲基；40)R1為取代或未取代的雜環(huán)，選自吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基和噻唑烷基，R2為氫或甲基，R3a、R3b和R3C若存在，各自為氫或氟，條件是R3a、R3b和R3C中不超過一個不為氫，R4氫，且R5為氫或甲基；41)R1為取代或未取代的雜環(huán)，選自吡啶基、噻吩基和呋喃基，R2為氫或甲基，R3a、R3b和R3C若存在，各自為氫或氟，條件是R3a、R3b和R3C中不超過一個不為氫，R4為氫，且R5為氫或甲基；應該了解上述種類可以被混合形成更優(yōu)選的種類，如優(yōu)選兩種
42)任一優(yōu)選種類1)-20)與任一優(yōu)選種類21)-26)的組合物；43)任一優(yōu)選種類42)與優(yōu)選種類27)或28)的組合物；44)任一優(yōu)選種類42)或43)與優(yōu)選種類29)或30)的組合物；45)任一優(yōu)選種類42)、43)或44)與優(yōu)選種類31)或32)的組合物；本發(fā)明的化合物可通過許多可選擇的路線被合成。方案1-7涉及其中X為-C(R3c)＝的化合物的合成。方案8和9涉及其中X為-N＝的化合物的合成。這些方案中的反應步驟的合適的反應條件在此領域中是眾所周知的，溶劑和輔助試劑的適當?shù)娜〈苍诒绢I域范圍內(nèi)。同樣，本領域中技術人員將會理解合成中間體可通過各種所需的眾所周知的技術分離和/或純化，經(jīng)常地，很少或不經(jīng)過提純，各種中間體可直接用于后面的合成步驟。所有的取代基，除非另有說明，都如前述定義，所有的試劑都是本領域中眾所周知的。
方案1 其中X為-CH＝的本發(fā)明的化合物可依照上述方案1的方法來合成，其中R7為C1-C3n-烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C3烷基或式II的基團，如上，或合適的氮保護基團。該方案包含任選R3-取代的3-氨基硝基苯與適當哌啶-4-酮試劑的還原胺化反應，然后是硝基還原發(fā)應，最后是伯胺與適當?shù)腞1-酰氯的?；磻?。任選地，然后可以進行另一個還原胺化反應得到其中R5不為H的化合物。其中R7為保護基團，除去保護基團得到本發(fā)明的化合物，其中R2為氫。其中R2不為氫的其它的化合物可直接通過哌啶基氮的烷基化作用制備。
3-氨基硝基苯與適當?shù)倪哙?4-酮試劑的還原胺化反應可以在惰性試劑如二氯甲烷、THF、甲苯或類似的試劑中，在大約0-40℃的典型的溫度下，在硼氫化物如硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等等存在下進行。優(yōu)選地，反應在二氯甲烷中，室溫下，在三乙酰氧基硼氫化鈉地存在下進行。硝基功能團的還原是在Pd/C存在下，通過催化氫化作用，在適當?shù)娜軇?，如甲醇、乙醇、異丙醇或類似的溶劑中，在大約20-40℃的典型溫度下進行。優(yōu)選地，氫化作用是在室溫下于甲醇中進行。最終地，伯胺的?；饔檬桥c過量的酰氯反應，典型的在大約1.1-1.3當量，在有機堿如三乙胺、Hunig′s base等存在下，在適當?shù)娜軇┤鏣HF、CH2Cl2、乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、二烷、DMF、甲苯、乙酸乙酯、丙酮等中，在大約0-40℃的典型溫度下進行。優(yōu)選地，酰化作用是在THF、丙酮或乙酸乙酯與1.1當量的酰氯在室溫下在2.2當量的三乙胺存在下進行。
其中R5為C1-C3烷基的化合物可通過與適當?shù)娜?，在有機酸和適合的硼氫化物存在下進行還原胺化制備。優(yōu)選地，第二步氨化反應在室溫下在甲醇與乙酸和氰基硼氫化鈉中進行。其中R5為C3-C6環(huán)烷基羰基的化合物可通過與適當?shù)沫h(huán)烷基羰基酰氯試劑在與上述類似的的?；饔孟轮频?。
方案2 可選擇地，其中X為-CH＝的本發(fā)明的化合物可依照上述方案2的方法合成，其中任選R3-取代的3-氨基硝基苯與適當?shù)腞1-酰氯先進行縮合反應，然后是硝基還原和與適當?shù)倪哙?4-酮試劑的還原氨化反應。與方案1一樣，R5不為氫的化合物可通過對連接氮原子的再一次還原氨化作用被制得。也同方案1一樣，其中R7為保護基團，除去保護基團得到其中R2為氫的本發(fā)明的化合物。另外的其中R2不為氫的化合物可直接通過哌啶基氮原子的烷基化作用制得。
典型地，將任選R3-取代的3-氨基硝基苯與適當?shù)娜軇?，如二烷、吡啶、THF、N，N-二甲基乙酰胺或類似的溶劑混合。用適當?shù)孽Ｂ?1.0-2.0倍當量)處理混合物。在大約0-40℃攪拌反應2-48小時，比方說(say)在室溫下反應16小時。將反應混合物轉移到乙酸乙酯或其它合適的溶劑中，依次用HCl(1N)水溶液，NaOH(1N)水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。對有機層進行正常的處理程序得到苯甲酰胺中間體。
將苯甲酰胺中間體加入到SnCl2·2H2O的熱乙醇溶液(大約35-70℃，比方說約(say about)55℃)中。加入濃鹽酸，然后攪拌并加熱混合物在大約50-65℃，比方說約60℃，反應大約20-60分鐘，比方說約30分鐘。冷卻反應混合物，然后用大約pH14的NaOH水溶液堿化。用適當?shù)娜軇┹腿‘a(chǎn)物，如乙酸乙酯等等。對合并的有機層進行正常的處理程序得到氨基苯甲酰胺中間體。
在適當?shù)娜軇┤鏣HF、二氯乙烷、二氯甲烷等中，在惰性氣體保護下攪拌氨基苯甲酰胺中間體，N-保護的-4-哌啶酮和粉末狀的分子篩(4)的混合物。加入冰乙酸。反應大約1-8小時后，比方說約1小時后，加入NaBH(OC(O)CH3)3。讓混合物在大約0℃-40℃，比方說約室溫下反應大約8-24小時。將反應混合物倒入合適的溶劑如二氯甲烷、乙酸乙酯等等中，然后用NaOH水溶液洗滌。對有機層進行正常的處理程序得到所需哌啶基苯甲酰胺。
與方案1一樣，如果需要的化，連接氮原子可任選被取代，得到其中R5不為氫的化合物。
方案3 其中X為-CH＝的本發(fā)明的化合物也可根據(jù)上面的方案3的方法合成，包括保護1，3二氨基苯的一個氨基基團，然后用適當?shù)倪哙?4-酮試劑還原氨化，最后用適當?shù)腞1-酰氯?；?。反應條件與上面的方案1和2中的類似。也要提到，若需要的話，連接氮原子的取代可以在?；襟E之前或之后進行。
方案4
其中R3c為氟的本發(fā)明的化合物可如方案4被合成。首先是3-氨基-1-氯-2-氟苯與適當?shù)娜〈?-哌啶酮的還原氨化反應，接著是將氯轉化為氨基，然后是與適當?shù)腞1-酰氯化合物縮合。反應條件與上面的方案1-3中的類似。也要提到，若需要的話，連接氮原子的取代可以在?；襟E之前或之后進行。
方案5 其中R3c為氟和R5為C1-C3烷基的化合物可如方案5被合成，以R5＝甲基為例。首先是1-溴-2-氟苯與適當?shù)娜〈?-氨基哌啶縮合，接著是芐基環(huán)上的鹵化反應，然后將鹵素轉化為氨基，接下來是與適當?shù)腞1-酰氯化合物縮合。
方案6
其中R3b為氟和R5為C1-C3烷基的本發(fā)明的化合物可如方案6被合成，以R5＝甲基為例。首先是1，3-二溴-5-氟苯與適當?shù)娜〈?-氨基哌啶縮合，接著是剩下的溴轉化為氨基，然后是與適當?shù)腞1-酰氯化合物縮合。
可選擇地，可首先用1，3-二氟-5-硝基苯與適當?shù)娜〈?-氨基哌啶縮合，接著將硝基還原為氨基，然后與適當?shù)腞1-酰氯化合物縮合。
典型地，將1，3-二溴-5-氟苯溶解于適當?shù)娜軇?，如甲苯、苯等，與甲基-(1-甲基哌啶-4-基)胺、叔丁醇鈉、Pd2dba3和BINAP混合，然后加熱，例如，加熱至50℃-100℃，比方說約80℃，大約1-3小時，比方說約2小時。反應被猝滅，例如通過加入水或其它合適的方法。(3-溴-5-氟苯基)-甲基-(1-甲基哌啶-4-基)-胺中間體可通過普通程序制得，例如，溶劑除去、萃取操作，和/或通過色譜法進一步提純等等。
然后在苯的3-位氨化(3-溴-5-氟苯基)-甲基-(1-甲基哌啶-4-基)-胺中間體，例如，將中間體與BINAP、Pd2dba3、二苯甲叉基胺(benzhydrylideneamine)和叔丁醇鈉，在合適的溶劑中反應，如甲苯等等，在惰性氣體保護下反應1-3小時，比方說約2小時，反應溫度為50-100℃，比方說約80℃。所得中間體用1M HCL或類似的合適溶劑處理，如THF，在0℃-室溫，優(yōu)選室溫反應1-2小時，比方說約1小時。所得中間體，5-氟-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1，3-二胺然后可通過普通程序被分離和提純，如，但不限于溶劑除去、萃取和/和色譜法等等。
最終的化合物可通過與R1-酰氯縮合被合成。典型地，5-氟氨基苯中間體與適當?shù)孽Ｂ?，在適當?shù)娜軇┲蟹磻缍韧椤⑦拎?、DMF或等等，反應溫度為室溫-100℃，優(yōu)選50-100℃，直到反應完成，例如，反應1-4小時，比方說約2小時。然后通過加入水猝滅反應，終產(chǎn)物通過正常處理程序純化。
可選擇地，5-氟-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1，3-二胺中間體可通過下述反應制備，將1，3-二氟-5-硝基苯與甲基-(1-甲基哌啶-4-基)胺在乙酸鈉存在下，在合適地溶劑中反應，如乙醇或等等，反應大約8-16小時，比方說約12小時，反應溫度為大約80-120℃，比方說約100℃，反應在封閉管中進行。然后通過加入水或等等猝滅反應，(3-氟-5-硝基苯基)-甲基-(1-甲基哌啶-4-基)胺中間體通過正常程序純化。然后將硝基還原為氨基，例如，用鐵和1M HCL在合適的溶劑中，如甲醇等，處理反應物大約8小時-過夜，比方說約16小時，反應溫度大約80-100℃，比方說約100℃。然后5-氟-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1，3-二胺中間體可用普通程序分離和提純。
方案7
其中R3b為氟和R5為氫的本發(fā)明的化合物可通過方案7被合成，其中1，3二溴-5-氟苯轉化為1，3-二氨基化合物，然后與適當?shù)腞1-酰氯化合物縮合，接下來與適當?shù)娜〈?-氨基哌啶進行還原氨化反應。
典型地，將1，3-二溴-5-氟苯、二苯甲酮亞胺、Pd2(dba)3、BINAP和叔丁醇鈉在合適的溶劑如甲苯、二甲苯、1，4-二烷等中混合，然后加熱，例如，加熱至60-130℃反應8-20小時，比方說約15小時。然后用飽和NaHCO3溶液猝滅反應，用有機溶劑萃取幾次，如乙酸乙酯、二氯甲烷等。合并有機層，除去溶劑。用合適的溶劑溶解殘留物，如THF、乙醚、甲醇等，然后加入鹽酸，例如，1-6N HCl，比方說約5N HCI。反應混合物攪拌大約1-3小時，反應溫度為大約0-60℃，比方說約室溫。然后用稀鹽酸稀釋反應混合物，用乙酸乙酯/己烷溶劑系統(tǒng)或等效物萃取。用稀鹽酸洗滌有機層，水層用NaOH堿化并用有機溶劑如二氯甲烷等萃取。干燥萃取液，過濾，濃縮，用色譜法進一步提純得到二氨基中間體。
將二氨基中間體合所需R1-酰氯在適當?shù)娜軇┲?，如二烷、吡啶、THF、或DMF，與適當?shù)氖灏?，如三乙胺、N-甲基嗎啉或二異丙基乙胺混合，在大約0-40℃攪拌，直到反應完成，例如，反應大約2-20小時，比方說約12小時。然后通過加入稀NaOH水溶液猝滅反應。用正常的處理和純化程序得到酰胺中間體。然后在酰胺中間體、適當?shù)?-取代的或N-保護的4-哌啶酮、乙酸和分子篩(典型地為4)，在適當?shù)娜軇鏣HF、二氯乙烷、二氯甲烷等的混合物中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉。將反應混合物攪拌大約8-20小時，比方說約12小時，反應溫度大約0-40℃，比方說約室溫。然后用稀NaOH水溶液猝滅反應，用合適的有機溶劑萃取，如二氯甲烷、乙酸乙酯等。干燥有機層，過濾，濃縮，進一步提純，例如用色譜法，得到所需化合物。當R7為保護基團時，用適當?shù)娜ケＷo方法得到其中R2為氫的化合物。如果需要的化，未取代的哌啶基部分可通過普通的還原烷基化作用被烷基化，得到R2不為氫的化合物。
方案8 2，6-二鹵吡啶(X＝Cl or Br)與適當取代的4-(甲基氨基)哌啶在堿存在下，如碳酸鉀、正丁基鋰、氫化鈉等等在DMF、乙腈、THF或類似溶劑中烷基化?？蛇x擇地，2，6-二鹵吡啶可用BINAP(或其它可接受配體)、Pd(OAc)2、哌啶和叔丁氧基鈉(或其它合適地堿)在甲苯(或類似溶劑)中處理，得到中間體1-甲基-4-(N-(6-鹵代吡啶基)甲基氨基哌啶。然后用BINAP(或其它可接受配體)、Pd(OAc)2、二苯甲酮亞胺(或其它胺類等效物)和叔丁氧基鈉(或其它合適的堿)在甲苯(或類似溶劑)中處理該鹵代吡啶，得到中間體取代的4-(N-(6-氨基吡啶基)甲基氨基哌啶。然后將這種胺用多種酰氯在吡啶、THF、1，4-二烷或類似溶劑中?；?，得到最終產(chǎn)物。類似地，其中R5為乙基或丙基的化合物可由適當?shù)?-(乙基氨基)哌啶或4-(丙基氨基)哌啶制得。
方案9
典型地，將R1-酰氯和2，6-二氨基吡啶的混合物在合適的溶劑中，如二烷、THF、DMF等，在室溫-大約100℃，攪拌大約2-20小時，比方說約12小時。正常的工作程序，如萃取、過濾和/或色譜法，得到N-(6-氨基吡啶-2-基)酰胺中間體。
然后在上述中間體與適當?shù)?-取代的4-哌啶酮、乙酸和分子篩的混合物，在適當?shù)娜軇┲?，如THF、二氯乙烷、二氯甲烷等，加入三乙酰氧基硼氫化鈉。反應混合物在大約0-40℃，比方說約室溫下攪拌大約8-20小時，比方說約12小時。典型地，再加入等分的哌啶酮試劑和三乙酰氧基硼氫化鈉，然后與任何剩下的N-(6-氨基吡啶-2-基)酰胺中間體反應。然后用稀NaOH水溶液猝滅反應。用常規(guī)處理和純化程序得到N-(5-哌啶(pipieridin)-4-基氨基)酰胺化合物。當R7為所需的R2部分時，可用正常的最終純化程序得到最終產(chǎn)物。當R7為保護基團時，用適當?shù)某绦虺ケＷo基團得到R2為氫的化合物。如果需要，這些化合物還可通過眾所周知的程序進一步烷基化，得到其中R2不為氫的最終產(chǎn)物。
下列制備和實施例是為實施本發(fā)明提供了更好的說明，不應以任何方式解釋為對本發(fā)明范圍的限制。
制備制備1.N-(3-氨基苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺 混合3-硝基苯胺(3.0g，21.7mmol)，二氯甲烷(100mL)，吡啶(2.11mL，26.0mmol)和2-氯-4-氟苯甲酰氯(3.07mL，23.9mmol)。室溫攪拌過夜。過濾白色沉淀，用乙醚(2×10mL)沖洗，然后減壓干燥得到2-氯-4-氟-N-(3-硝基苯基)苯甲酰胺(4.92g，77％)。將該2-氯-4-氟-N-(3-硝基苯基)苯甲酰胺(4.92g，16.7mmol)與乙醇(150mL)、SnCl2·2H2O(18.9g，83.6mmol)和濃鹽酸(8.24mL，83.6mmol)混合。氮氣保護下攪拌回流2小時。用氨水中和。用硅藻土過濾，并用二氯甲烷(2×15mL)洗滌，分離濾液，用萃取二氯甲烷(2×80mL)，用硫酸鎂干燥合并的有機層。過濾并濃縮至干，得到米色固狀標題中間體(3.04g，69％)質(zhì)譜(離子噴霧)(以下及下文數(shù)據(jù)中massspectreum(ion spray表示質(zhì)譜(離子噴物)；anyl calc for表示元素分析計算值；free base表示游離堿；found表示實測值；threoty表示理論值；yield表示產(chǎn)率；NH3in methanol表示氨的甲醇溶液；mp表示熔點；dec表示分解；methanol表示甲醇；di或mono-hydrochlordie salt表示單或二鹽酸鹽)。
m/z＝265.0(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)10.16(bs，N-H)，7.60(dd，J＝6.2Hz，8.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝2.5Hz，9.0HZ，1H)，7.30(td，J＝2.5Hz，8.5Hz，1H)，7.04(t，J＝2.0Hz，1H)，6.93(t，J＝8.0Hz，1H)，6.74(bd，J＝7.9Hz，1H)，6.29(dd，J＝2.2Hz，7.9Hz，1H)，5.10(bs，2H).
制備2.N-(3-氨基苯基)-2-氯-6-氟苯甲酰胺 用類似于的制備1方法，用2-氯-6-氟苯甲酰氯(1.0g，3.39mmol)得到標題中間體(820mg，91％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝265.1(M+1)；1H NMR(MMSO-d6)10.42(bs，N-H)，7.50(td，J＝6.2Hz，8.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(t，J＝8.7Hz，1H)，7.03(t，J＝2.1Hz，1H)，6.94(t，J＝8.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝2.1Hz，8.0Hz，1H)，6.31(dd，J＝2.1Hz，8.0Hz，1H)，5.13(bs，2H).
制備3.N-(3-氨基苯基)-2，6-二氟苯甲酰胺 用類似于制備1的方法，用2，6-二氟苯甲酰氯(1.0g，3.59mmol)得到標題中間體(723mg，81％)質(zhì)譜(離子噴霧)
m/z＝248.9(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)10.44(bs，N-H)，7.58-7.50(m，1H)，7.24-7.17(m，2H)，7.02(t，J＝2.0Hz，1H)，6.94(t，J＝8.0Hz，1H)，6.72(bd，J＝8.0Hz，1H)，6.31(dd，J＝2.1Hz，8.0Hz，1H)，5.14(bs，2H).
制備4.N-(3-氨基苯基)-2，4-二氟苯甲酰胺 用類似于制備1的方法，用2，4-二氟苯甲酰氯(1.0g，3.59mmol)得到標題中間體(664mg，74％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝248.9(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)10.08(bs，N-H)，7.68(dd，J＝8.1Hz，15.1Hz，1H)，7.38(td，J＝2.5Hz，10.2Hz，1H)，7.18(td，J＝2.5Hz，8.5Hz，1H)，7.01(bs，1H)，6.93(t，J＝7.8Hz，1H)，6.76(bd，J＝7.8Hz，1H)，6.29(dd，J＝1.9Hz，8.0Hz，1H)，5.10(bs，2H).
制備5.N-(3-氨基苯基)-2，4，6-三氟苯甲酰胺 用類似于制備1的方法，用2，4，6-三氟苯甲酰氯(1.0g，3.37mmol)得到標題化合物(485mg，54％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝266.9(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)10.43(bs，N-H)，7.34(t，J＝8.5Hz，2H)，6.99(d，J＝1.5Hz，1H)，6.94(t，J＝7.9Hz，1H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，6.31(d，J＝8.2Hz，1H)，5.15(bs，2H).
制備6.N-(3-氨基苯基)-2-溴苯甲酰胺
用類似于制備1的方法，用2-溴苯甲酰氯(1.0g，3.11mmol)得到標題中間體(744mg，82％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝293.0(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)10.14(bs，N-H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.37(td，J＝2.5Hz，7.3Hz，1H)，7.07(bs，1H)，6.92(t，J＝7.8Hz，1H)，6.74(bd，J＝8.0Hz，1H)，6.29(bd，J＝8.0Hz，1H)，5.10(bs，2H).
制備7.N-(3-氨基苯基)-2-氯苯甲酰胺 用類似于制備1的方法，用2-氯苯甲酰氯(4.0g，14.5mmol)得到標題中間體(2.8g，78％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝247.0(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)10.16(bs，N-H)，7.54-7.39(m，4H)，7.06(bs，1H)，6.92(t，J＝8.0Hz，1H)，6.74(bd，J＝8.0Hz，1H)，6.28(bd，J＝8.3Hz，1H)，5.10(bs，2H).
制備8.N-(3-氨基苯基)-2-三氟甲氧基苯甲酰胺 用類似于制備1的方法，用2-三氟甲氧基苯甲酰氯(300mg，1.01mmol)得到白色泡沫狀標題中間體(274mg，69％)質(zhì)譜(離子噴霧)
m/z＝394.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.18(bs，N-H)，8.07(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝7.7Hz，1H)，6.41(d，J＝8.0Hz，1H)，3.70-3.63(bm，1H)，3.38-3.28(bm，1H)，3.85-3.77(bm，2H)，2.30(s，3H)，2.21-2.04(bm，4H)，1.57-1.46(bm，2H).
制備9.(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯 將二碳酸二叔丁基酯二叔丁基(di-tert-butyl dicarbonate)(5.04g，23.11mmol)的氯仿(100mL+100mL沖洗)溶液加入到1，3-苯二胺(5.0g，46.23mmol)的氯仿(100mL)溶液中。室溫下攪拌過夜。用氫氧化鈉(IN aq.，200mL)洗滌，并分離有機層。通過快速色譜法(乙酸乙酯/己烷1/4-1/1)提純得到(3-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(4.17g，87％)。
混合(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(0.156g，0.756mmol)，1-甲基哌啶-4-酮(0.093mL，0.756mmol)，三乙酰氧基硼氫化鈉(208mg，0.982mmol)，乙酸(0.043mL，0.756mmol)和二氯甲烷(8mL)。室溫下攪拌過夜。用二氯甲烷(5mL)稀釋，并用氫氧化鈉(10mL 1N aq.)洗滌二次。合并有機層用飽合NaCl溶液(10mL)洗滌。用硫酸鎂干燥，減壓過濾并濃縮至干。用Biotage硅膠小柱，用快速色譜法提純，用20/1的二氯甲烷和2N氨甲醇溶液混合液洗脫，得到標題化合物的游離堿。殘留物用乙醚溶溶解，并用含醚的氯化氫處理。所得膠狀物用乙醚研磨，得到白色固狀標題化合物mp 124-5℃；質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝306.2(M+1)，1H NMR(CDCl3)7.06(t，J＝8.0Hz，1H)，6.86(bs，1H)，6.51-6.48(m，1H)，6.42(bs，1H)，6.30-6.27(m，1H)，3.60(bs，1H)，3.30(bs，1H)，2.80(bd，J＝11.8Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.19-2.02(m，4H)，1.89(bs，2H)，1.52(s，9H).
制備10.(3-(甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯 混合(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯(制備9，1.15g，3.77mmol)，甲醇(15mL)和甲醛(37％ aq.，0.92mL，11.3mmol)。室溫下攪拌45分鐘。冷至0℃。加入Add乙酸(0.22mL，3.77mmol)和氰基硼氫化鈉(414mg，6.59mmol)。室溫下攪拌過夜。濃縮至干。殘留物用2/1的乙酸乙酯和己烷(20mL)混合液溶解，并用氫氧化鈉(IN aq.，2×20mL)洗滌。分離有機層用硫酸鎂干燥。過濾并減壓濃縮。通過快速色譜法提純，用20/1的二氯甲烷和2M氨甲醇溶液混合液洗脫，得到標題化合物(990mg，82％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝320.3(M+1)。
制備11.1-甲基-4-(N-(3-氨基苯基)-N-甲基氨基)哌啶三鹽酸鹽 在0℃氮氣保護下將乙酰氯(5mL)與無水甲醇(10mL)。攪拌1小時。加入(3-(甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁基酯(制備10,990mg，3.1mmol)甲醇(2mL)溶液。攪拌過夜。減壓濃縮。用乙醚(1mL)研磨，得到標題中間體(671mg，66％)質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝220.3(M+1).Analysis calculated forC13H24Cl3N3Cl3C，47.50；H，7.36；N，12.78.FoundC，47.28；H，7.28；N，12.46.
制備12.4-(2-羥乙基)-1-異丙基-1H-吡唑
混合2，3-二氫呋喃(25mL，0.33mol)和原甲酸三乙酯(93.3mL，0.56mol)，然后在快速攪拌下緩慢滴加三氟化硼乙醚混合物(2.0mL，0.017mol)。Allow the讓反應繼續(xù)18小時。在60℃，8mmHg真空下蒸餾除去多余的2，3-二氫呋喃和原甲酸三乙酯。在1N HCl中，將剩下的殘留物(10g，45mmol)中的一部分與異丙基阱(3.4g，45mmol)加熱回流。2小時后，溫度降至80℃，反應攪拌18小時。反應混合物冷至室溫后，將其用1NNaOH堿化至pH＞12，并用CH2Cl2稀釋。分離水層，并用CH2Cl2萃取(兩次)，合并有機層，用硫酸鎂干燥，然后濃縮。通過硅膠色譜法，用0-10％(2M NH3甲醇溶液)的CH2Cl2溶液梯度洗脫，得到棕色固狀標題中間體(3.6g，52％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝155.2(M+1)；1H NMR(DMSO，ppm)7.52(s，1H)，7.24(s，1H)，4.59(t，J＝5.5，10.6Hz，1H)，4.39(m，1H)，3.51(m，2H0，2.51(m，2H)，1.38(s，3H)，1.35(s，3H)制備13.2-氯-4-氟-N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺 將4-氟-3-硝基苯胺(1.0g，6.4mmol)與二烷(20mL)混合。用2-氯-4-氟苯甲酰氯(1.6g，8.3mmol)處理混合物。室溫下攪拌反應過夜。將反應混合物轉移到乙酸乙酯(220mL)中，然后依次用鹽酸(1N，50mL)、NaOH水溶液(1N，50mL)和飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸除溶劑。用硅膠色譜法進一步提純殘留物，用10-30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，得到標題中間體(1.7g，85％產(chǎn)率)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝313.0(M+1).
制備14.N-(3-氨基-4-氟苯基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺 將2-氯-4-氟-N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺(制備11，1g，3.2mmol)加入到SnCl2·2H2O(3.6g，16mmol)的乙醇(25mL)熱溶液(55℃)中。加入濃鹽酸(25mL)。攪拌并加熱混合物至60℃反應30分鐘。放冷，然后用NaOH水溶液堿化混合物至pH14。產(chǎn)物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取3次。合并有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸除溶劑。用硅膠色譜法進一步提純殘留物，用10-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，得到標題中間體(800mg，89％產(chǎn)率)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝283.0(M+1).
制備15.2，4-二氟-N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺 用類似于制備13的方法，用4-氟-3-硝基苯胺(1.0g，6.4mmol)，二烷(20mL)和2，4-二氟苯甲酰氯(1.46g，8.3mmol)得到標題中間體(1.6g，84％產(chǎn)率)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝297.0(M+1).
制備16.2，4-二氟-N-(3-氨基-4-氟苯基)苯甲酰胺 用類似于制備14的方法，用2，4-二氟-N-(4-氟-3-硝基苯基)苯甲酰胺(制備13)(1.0g，3.38mmol)，SnCl2·2H2O(3.8g，16.9mmol)，乙醇(25mL)和濃鹽酸(25mL)，得到標題中間體(803mg，89％產(chǎn)率)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝267.0(M+1).
制備17.1-甲基-4-(3-硝基苯基氨基)哌啶 在350mL二氯乙烷中混合3-硝基苯胺(25.0g，180.0mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(40.9mL，360.0mmol)和乙酸(21.7mL，360.0mmol)。室溫下攪拌0.5小時。分幾次加入三乙酰氧基硼氫化鈉(76.4g，360.0mmol)，室溫下攪拌反應混合物2天。加入飽和NaHCO3水溶液結束反應，并分配于CH2Cl2和水之間。調(diào)節(jié)水相至大約pH8，然后用CH2Cl2萃取3次。合并有機部分，用飽和水溶NaCl液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后濃縮。用硅膠色譜法進一步提純，用1-10％甲醇的乙酸乙酯溶液梯度洗脫，得到標題中間體(23.8g，56％產(chǎn)率)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝236.2(M+1)；Anal calc’d for C12H17N3O2·0.3 H2OTheoryC，59.88；H，7.37；N，17.45.FoundC，60.07；H，7.18；N，17.09.
或者，在3-硝基苯胺(360g，2.6mol)的二氯甲烷(7.2L)溶液中，氮氣保護下1小時內(nèi)分次加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.38kg，6.5mol)。然后加入乙酸(370mL，6.5mol)控制速度使Tmass不超過25℃，隨后加入1-甲基4-哌啶酮(450g，3.98mol)，加入的時間在150分鐘以上，保持溫度低于25℃。室溫下攪拌混合物3小時。再加入三乙酰氧基硼氫化鈉(280g，1.32mol)，乙酸(74mL，1.29mol)和1-甲基4-哌啶酮(90g，0.8mol)，并在室溫下攪拌混合物過夜。用水(4L)結束反應，并用30％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH8-9。萃取有機層并用二氯甲烷(2L)洗滌水層。用水洗滌合并的有機層(1L)，用硫酸鎂(100g)干燥，然后濃縮(2X)。過濾所得混懸液，用二氯甲烷(500mL)洗滌，減壓濃縮濾液(40℃)，得到橙色固狀1-甲基-4-(3-硝基苯基氨基)哌啶粗品(620g)。將1-甲基-4-(3-硝基苯基氨基)哌啶(590g)粗品懸浮于水(5.9L)和異丙醇(590mL)混合液中。室溫下攪拌混合物5小時。過濾所得黃色結晶，用水(600mL)和異丙醇(60mL)混合液沖洗，然后室溫下減壓干燥過夜，得到1-甲基-4-(3-硝基苯基氨基)哌啶(524g，94％產(chǎn)率)。
制備18.1-甲基-4-(3-氨基苯基氨基)哌啶三乙酸鹽 在300mL乙醇中混合1-甲基-4-(3-硝基苯基氨基)哌啶(制備17)(8.2g，34.8mmol)，乙酸(6.3g，110mmol)和鈀碳(10％，2.1g)。抽空反應燒瓶氣體，充入氫氣(大氣壓)，在室溫下攪拌18小時。用硅藻土過濾，用乙酸乙酯沖洗，然后濃縮，得到13.1g標題中間體，典型地，該中間體不經(jīng)進一步提純，直接用于下一步反應。將通過溶解三乙酸鹽進一步純化的小量游離堿胺樣品溶于甲醇中，裝入1g強陽離子交換柱(mega bond elut(D，Varian)，用甲醇洗滌，用2M NH3的甲醇溶液洗脫，然后真空濃縮質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝206.2(M+1)；1HNMRδ(CDCl3，ppm)6.93(t，J＝7.9，15.8Hz，1H)，6.03(d，J＝7.9Hz，2H)，5.94(s，1H)，3.46(bs，3H)，3.24(bs，1H)，2.79(m，2H)，2.28(s，3H)，2.10(m，4H)，1.40(m，2H).
可選擇地，向2L Parr瓶中裝入1-甲基-4-(3-硝基苯基氨基)哌啶(100g；0.425mol)，10％Pd/C(5g)和甲醇(1L)。在4atm初始氫氣壓力下，振搖混合物過夜，保持低于35℃。濾去催化劑并用甲醇(100mL)洗滌。減壓濃縮濾液得到紅色油狀1-甲基-4-(3-氨基苯基氨基)哌啶(95.7g，100％產(chǎn)率)，室溫放置結晶。
制備19.1-甲基-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)哌啶
混合3-氯-2-氟苯胺(4.37g，30mmol)，1-甲基哌啶-4-酮(3.39g，30mmol)，三乙酰氧基硼氫化鈉(5.26g，33mmol)和乙酸(5.4g，90mmol)，然后在室溫下攪拌過夜。將反應混合物分配在二氯甲烷和含NH4OH的NaCl飽和水溶液之間，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，用硅膠柱(110g)提純，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脫，得到2.34g標題化合物(32％產(chǎn)率)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝243(M+1)；1H NMR(CDCl3)6.88(ddd，1H)，6.63(ddd，1H)，6.56(dd，1H)，3.85(br d，1H)，3.28(m，1H)，2.80(m，2H)，2.30(s，3H)，2.13(m，2H)，2.04(m，1H)，1.53(m，2H).(filemn4-b6k-284-2)制備20.2-氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯-1，3-二胺 將1-甲基-4-(3-氯-2-氟苯基基氨基)哌啶(制備19)(0.439g，1.8mmol)，二苯甲酮亞胺(0.393g)，Pd2(dba)3(4.1mg)，2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(4.7mg)和叔丁醇鈉(0.242g)與甲苯(5mL)混合，然后加熱回流過夜。將反應混合物溶于甲醇，過濾，通過強陽離子交換柱(10g)，用洗滌甲醇，用2M NH3的甲醇溶液洗脫產(chǎn)物，蒸去溶劑，再用硅膠柱進一步提純(35g，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脫)，得到1-甲基-4-(3-二苯甲叉氨基-2-氟苯基氨基)哌啶(0.372g)粗品。將1N HCl(2mL)加入到二苯甲叉基中間體的THF(10mL)溶液中，然后在室溫下攪拌30分鐘。用NH4OH堿化，乙酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，用硅膠柱(10g)提純，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脫，得到標題中間體(0.08g)質(zhì)譜(離子噴霧)
m/z＝224(M+1)；1H NMR(CDCl3)6.75(ddd，1H)，6.12(m，2H)，3.70(br d，1H)，3.62(b rs，2H)，3.25(m，1H)，2.80(m，2H)，2.29(s，3H)，2.10(m，4H)，1.53(m，2H).
制備21.1-甲基-4-(N-(3-氯-2-氟苯基)甲基氨基)哌啶 在甲醇(50mL)混合1-甲基-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)哌啶(制備19)(0.961g)，甲醛(37％)(0.973g)，氰基硼氫化鈉(0.917g)和乙酸(1.66g)，然后在室溫下攪拌過夜。加入甲醛(37％)(0.973g)，氰基硼氫化鈉(0.917g)和乙酸(2mL)然后在室溫下攪拌過夜。將反應混合物分配在二氯甲烷和飽和NaCl水溶液之間，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，然后用硅膠柱提純，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脫，得到1.06g標題中間體。
制備22.1-甲基-4-(N-(3-氨基-2-氟苯基)甲基氨基)哌啶 加熱1-甲基-4-(N-(3-氯-2-氟苯基)甲基氨基)哌啶(制備21)(0.77g)，二苯甲酮亞胺(0.652g)，Pd2(dba)3(6.9mg)，消旋的BINAP(7.9mg)和叔丁醇鈉(0.404g)的甲苯(10mL)溶液混合物44小時。用甲醇稀釋反應混合物，裝入強陽離子交換柱(10g)，用甲醇洗滌，用2M NH3的甲醇溶液洗脫產(chǎn)物，蒸發(fā)，并用硅膠柱(110g)提純，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脫，得到0.21g 1-甲基-4-(N-(3-二苯甲叉基氨基-2-氟苯基)甲基氨基)哌啶。
將2mL 1N HCl加入到二胺(0.21g)溶液中，攪拌30分鐘，用NH4OH堿化，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)并用硅膠(10g)柱提純，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脫，得到44mg標題中間體。
制備23.1-甲基-4-(N-(2-氟苯基)甲基氨基)哌啶 在甲苯(40mL)中混合1-溴-2-氟苯(3.50g)，1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(2.56g)，Pd2(dba)3(0.366g)，消旋的BINAP(0.498g)和叔丁醇鈉(2.70g)，然后加熱回流2天。通過硅藻土過濾，分配在二氯甲烷和飽和水溶液之間，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，并用硅膠柱(35g)提純，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脫，得到1.1g標題中間體。
制備24.1-甲基-4-(N-(2-氟-3-溴苯基)甲基氨基)哌啶 將1.6M正丁基鋰的己烷溶液(4.3mL)加入到2，2，6，6-四甲基-哌啶(0.97g)的THF(10mL)溶液中，在-78℃攪拌30分鐘。然后分次加入1-甲基-4-(N-(2-氟苯基)甲基氨基)哌啶(制備23，1.02g)的THF(10mL)溶液，并攪拌10分鐘。再逐滴加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷(1.50g)的THF(10mL)溶液并攪拌1小時。除去冷卻浴并攪拌30分鐘。分配在乙酸乙酯和飽和NaCl水溶液之間，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，并用硅膠柱(110g)提純，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脫，得到得到0.49g標題中間體。
制備25.1-甲基-4-(N-(2-氟-3-氨基苯基)甲基氨基)哌啶 在甲苯(10mL)中混合1-甲基-4-(N-(2-氟-3-溴苯基)甲基氨基)哌啶(制備24，0.42g)，二苯甲酮亞胺(0.303g)，Pd2(dba)3(25mg)，消旋的BINAP(35mg)和叔丁醇鈉(0.187g)，然后加熱回流3小時。反應混合物用甲醇(5mL)稀釋，裝入強陽離子交換柱(10g)，用洗滌甲醇，用洗2M NH3的甲醇溶液脫，蒸發(fā)，并用硅膠柱(10g)進一步提純，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脫，得到0.44g標題中間體。
制備26.1-甲基-4-(N-(2-氟-3-氯苯基)乙基氨基)哌啶 將乙醛(0.817g)加入到1-甲基-4-(3-氯-2-氟苯基氨基)哌啶(制備19)(0.45g)，氰基硼氫化鈉(0.123g)和三氟乙酸(0.633g)的甲醇(20mL)溶液中，然后在密封管中加熱，在80℃下反應3天。裝入強陽離子交換柱(10g)，用甲醇洗滌，用2M NH3的甲醇溶液洗脫，蒸發(fā)，然后用硅膠柱(35g)進一步提純，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脫，得到0.50g無色油狀標題中間體質(zhì)譜(電子噴霧m/z＝271(M+1)；1H NMR(CDCl3)6.94(m，3H)，3.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.06(m，1H)，2.84(br d，2H，2.22(s，3H)，1.93(m，2H)，1.74(m，4H)，0.95(t，J＝7.0Hz，3H).
制備27.1-甲基-4-(N-(2-氟-3-氨基苯基)乙基氨基)哌啶 在甲苯(10mL)中混合1-甲基-4-(N-(2-氟-3-氯苯基)乙基氨基)哌啶(制備26)(0.367g)，二苯甲酮亞胺(0.295g)，Pd2(dba)3(50mg)，2-(二-叔丁基膦基)二苯基(32mg)和叔丁醇鈉(0.182g)，然后加熱回流3天。用甲醇(5mL)稀釋，加入2mL 5N HCl，30分鐘后裝入強陽離子交換柱(10g)，用甲醇洗滌，用2M NH3的甲醇溶液洗脫產(chǎn)物，蒸發(fā)并用硅膠柱(35g)提純，用二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液梯度洗脫，得到39mg標題化合物質(zhì)譜(電子噴霧)m/z＝252(M+1)。
制備28.1-甲基-4-(N-(3-硝基-5-氟苯基)甲基氨基)哌啶 混合1，3-二氟-5-硝基-苯(1.78mL，15.7mmol)，1-甲基-4-(甲基基氨基)哌啶(2.74mL，18.85mmol)，乙酸鈉(2.45g，29.8mmol)和無水乙醇(10mL)在密封管中。加熱并在100℃攪拌16小時。冷卻反應混合物至室溫，然后倒入水(100mL)中。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用NaCl水溶液(100mL)洗滌合并的有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。用硅膠快速色譜法提純殘留物，用10％(2M NH3的甲醇溶液)的CH2Cl2溶液洗脫，得到0.06g(1.4％)標題中間體1H NMR(CDCl3)7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，6.7(m，1H)，3.6(m，1H)，3.0(m，2H)，2.8(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2(m，2H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H).
制備29.1-甲基-4-(N-(3-氨基-5-氟苯基)甲基氨基)哌啶 混合1-甲基-4-(N-(3-硝基-5-氟苯基)甲基基氨基)哌啶(制備28)(0.06g，0.22mmole)，鐵粉(0.06g，1.12mmol)，甲醇(5mL)和1M HCl(0.22mL，0.22mmol)，攪拌并加熱回流18小時。反應混合物冷至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，然后加入1N氫氧化鈉溶液至堿性(pH＝9)。分離有機層，用飽和NaCl水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到0.036g(69％)標題中間體1H NMR(CDCl3)5.9(m，1H)，5.7(m，2H)，3.6(bs，2H)，3.4(m，1H)，2.9(m，2H)，2.7(s，3H)，2.3(s，3H)，2.0(m，2H)1.8(m，2H)，1.7(m，2H).
制備30.1-甲基-4-(N-(3-溴-5-氟苯基)甲基氨基)哌啶 混合1，3-二溴-5-氟苯(5.0g，19.7mmol)，1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(2.58mL，17.7mmol)，2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(0.49g，0.79mmol)，叔丁醇鈉(2.57g，27.58mmole)和甲苯(100mL)，攪拌并加熱至80℃。10分鐘后，加入Pd2(dba)3(0.49g，0.79mmol)。在攪拌3小時后，冷至室溫。用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并用水(50mL)洗滌。分離有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至油狀物。用硅膠快速色譜法提純殘留物，用10％(2MNH3的甲醇)的CH2Cl2溶液洗脫，得到2.95g(55％)標題中間體1HNMR(CDCl3)6.6(s，1H)，6.5(m，1H)，6.3(m，1H)，3.5(m，1H)，2.9(m，2H)，2.7(s，3H) 2.3(s，3H)，2.0(m，2H)，1.8(m，2H)，1.7(m，2H).
制備31.1-甲基-4-(N-(3-氨基-5-氟苯基)甲基氨基)哌啶 混合1-甲基-4-(N-(3-溴-5-氟苯基)甲基氨基)哌啶(制備30，2.90g，9.63mmol)，二苯甲酮亞胺(1.94mL，11.55mmol)，2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(0.24g，0.39mmol)，叔丁醇鈉(1.26g，13.48mmol)和甲苯(60mL)，攪拌并加熱至80℃。10分鐘后，加入Pd2(dba)3(0.17g，0.19mmol)。繼續(xù)在80℃攪拌3小時后，冷至室溫。用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并用水(50mL)洗滌。分離有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將此物質(zhì)溶于四氫呋喃(120mL)并用1M鹽酸(40mL)處理。室溫攪拌1小時后，加入2M氫氧化鈉溶液至堿性(21mL)。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用飽和NaCl水溶液(75mL)洗滌有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至油狀物。用硅膠快速色譜法提純殘留物，用10％(2M NH3的甲醇)的CH2Cl2溶液洗脫，得到1.96g(86％)標題化合物。
制備32.1，3-二氨基-5-氟苯 在甲苯(100mL)中加入1，3-二溴-5-氟苯(5.078g，20mmol)，二苯甲酮亞胺(8.700g，48mmol)，Pd2(dba)3(366mg，0.4mmol)，BINAP(747mg，1.2mmol)和叔丁醇鈉(4.998g，52mmol)。加熱反應混合物至80℃反應15小時。用飽和NaHCO3溶液結束反應。用乙酸乙酯萃取混合物3次。用飽和NaCl溶液洗滌合并的有機層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮得到殘留物。殘留物溶于THF(80mL)，加入5N HCl(14mL)，并攪拌2小時。用0.1N HCl稀釋反應混合物并用乙酸乙酯/己烷(1∶2)萃取兩次。用0.1N HCI洗滌合并的有機層，合并水層，用5NNaOH調(diào)節(jié)pH＞11。用CH2Cl2萃取混濁混合物3次。合并有機層，用Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到橙色油狀物。用硅膠色譜法提純，用30-60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到黃色油狀標題中間體(1.955g，77％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝127.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)5.82(m，3H)，3.67(s，br，2H).
制備33.1-甲基-4-(N-(6-溴吡啶基)甲基氨基哌啶
將2，6-二溴吡啶(5.0g，21.1mmol)，(±)-BINAP(1.09g，1.76mmol)，和Pd2(dba)3(805mg，0.88mmol)溶于甲苯(50mL)中。攪拌并加入1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(2.56mL，17.6mmol)，然后加入叔丁醇鈉(2.37g，24.6mmol)。加熱反應混合物至80℃，反應40小時。反應混合物冷至室溫，并分配于乙酸乙酯和水之間。分離有機層，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取水層。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。將殘留物裝入強陽離子交換柱并用甲醇洗滌。用2M氨甲醇溶液洗脫，并真空濃縮。用硅膠色譜柱進一步提純產(chǎn)物，用2％-10％(2M NH3的甲醇溶液)的CH2Cl2)梯度洗脫，得到標題中間體(632mg，13％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z 286.0(M+1)；1H NMRδ(CDCl3，ppm)7.25(m，1H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，6.35(d，J＝8.4Hz，1H)，4.37(m，1H)，2.94(m，2H)，2.85(s，3H)，2.30(s，3H)，2.13(m，2H)，1.85(m，2H)，1.68(m，2H).
制備34.1-甲基-4-(N-(6-氨基吡啶基)甲基氨基哌啶 在甲苯(20mL)中混合1-甲基-4-(N-(6-溴吡啶基)甲基氨基哌啶(1.02g，3.59mmol)(制備33)，(±)-BINAP(224mg，0.36mmol)，和Pd2(dba)3(164mg，0.18mmol)。在反應中加入二苯甲酮亞胺(723pL，4.31mmol)和叔丁醇鈉(483mg，5.03mmol)并加熱到80℃反應19小時。冷卻反應混合物至室溫，分配于乙酸乙酯和水之間。分離有機層，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取水層。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。將殘留物溶于50mL 1∶1 THF/H2O并用IN HCl水溶液處理2小時。將溶液裝入強陽離子交換柱，并依次用1∶1 THF/H20，甲醇，最后用2M氨甲醇溶液洗滌。真空濃縮堿性洗滌液，殘留物用硅膠色譜柱提純，用2％-10％(2M NH3的甲醇溶液)的CH2Cl2溶液梯度洗脫，得到標題中間體(459mg，58％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝221.2(M+1)；Analysis Calcd forC12H20N4·0.1 CH2Cl2C，63.51；H，8.90；N，24.49.FoundC，63.42；H，8.56；N，24.25.
制備35.1-甲基-4-(N-(6-氯吡啶-2-基)甲基氨基)哌啶 將1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(10mL，68.8mmol)溶于四氫呋喃(50mL)并冷至-78℃。在反應混合物中緩慢加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6N，43mL，68.8mmol)，然后在-78℃攪拌30分鐘。反應升溫至室溫攪拌30分鐘。然后將反應混合物冷至-78℃，并加入2，6-二氯吡啶(11.2g，75.7mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液。在-78℃攪拌反應混合物15分鐘，升溫至室溫，然后加熱至60℃反應19小時。反應混合物冷至室溫，并分配于乙酸乙酯和水之間。分離有機層，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取水層。合并有機萃取液，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘留物用硅膠色譜柱提純用2％-10％(2M NH3的甲醇溶液)的CH2Cl2溶液梯度洗脫，得到標題中間體(11.91g，72％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝240.1(M+1)；1H NMRδ(CDCl3，ppm)7.34(t，J＝7.6，16.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，6.33(d，J＝8.8Hz，1H)，4.41(m，1H)，2.94(m，2H)，2.86(s，3H)，2.32(s，3H)，2.15(m，2H)，1.84(m，2H)，1.68(m，2H).
制備36.1-甲基-4-(N-(6-氨基吡啶)甲基氨基)哌啶 將1-甲基-4-(N-(6-氯吡啶-2-基)甲基氨基)哌啶(制備35，1.62g，6.76mmol)，(±)-BINAP(420mg，0.68mmol)和Pd2(dba)3(310mg，0.34mmol)置于甲苯(15mL)中。在反應中加入二苯甲酮亞胺(1.36mL，8.11mmol)和叔丁醇鈉(910mg，9.46mmol)并加熱至80℃20小時。冷卻反應物至室溫，并分配在乙酸乙酯和水之間。分離有機層，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取水層。合并有機萃取物，用硫酸鎂干燥，過濾，并真空濃縮。將殘留物裝入強陽離子交換柱，用甲醇洗滌，用2M氨甲醇溶液洗脫，并真空濃縮。將殘留物溶于50mL的1∶1 THF/H2O溶液，并用50mL的IN HCl處理2小時。將溶液裝入強陽離子交換柱，并依次用1∶1 THF/H2O，甲醇，并最后用2M氨甲醇溶液洗滌。真空濃縮堿性洗滌液，用硅膠色譜柱提純殘留物，用2％-10％(2MNH3的甲醇溶液)的CH2Cl2溶液梯度洗脫，得到標題中間體(1.38g，93％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝221.1(M+1)；1H NMRδ(CDCl3，ppm)7.23(t，J＝9.2，17.2Hz，1H)，5.86(d，J＝8.0Hz，1H)，5.78(d，J＝7.2Hz，1H)，4.46(m，1H)，4.13(bs，2H)，2.94(m，2H)，2.81(s，3H)，2.31(s，3H)，2.11(m，2H)，1.84(m，2H)，1.65(m，2H).
制備37.N-(6-氨基吡啶-2-基)-4-氟苯甲酰胺 在二烷(200mL)中，混合三乙胺(15.8mL，111.0mmol)和2，6-二氨基吡啶(6.5g，59.6mmol)。以小幅增量加入4-氟苯甲酰氯(5.46mL，44.7mmol)加完后，室溫攪拌18小時。倒入水中，用乙酸乙酯和水稀釋。分離水層并用CH2Cl2萃取兩次，合并有機部分，用硫酸鎂干燥，然后濃縮。硅膠色譜法，用0％-10％(2M NH3的甲醇)的CH2Cl2溶液梯度洗脫，得到標題中間體(8.91g，86.3％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝232.3(M+1)；Analysis calc’d for C12H10N3OF·0.1 H2OC，61.85；H，4.41；N，18.03.FoundC，61.75；H，4.08；N，17.66.
制備38.N-(6-氨基吡啶-2-基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺 用類似于制備37的方法，用2-氯-4-氟苯甲酰氯，得到褐色固狀標題中間體質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝266.2(M+1)；Analysis calc’d for C12H9N3OClFC，54.25；H，3.41；N，15.82.FoundC，53.98；H，3.23；N，15.54.
制備39.4-(6-(4-氟苯甲?；被?吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將N-(6-氨基吡啶-2-基)-4-氟苯甲酰胺(制備37)(2g，8.3mmol)和1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(15.0g，83mmol)置于1，2-二氯乙烷(20mL)中。攪拌1小時。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(4.38g，20.8mmol)。攪拌36小時后，用1N NaOH結束反應并用CH2Cl2稀釋。分離水層并用CH2Cl2萃取兩次，合并有機層，用硫酸鎂干燥，然后濃縮。殘留物用CH2Cl2吸收，裝入兩個10g的強陽離子交換柱。依次用CH2Cl2和甲醇洗滌柱子。用2M NH3的甲醇溶液洗脫產(chǎn)物，濃縮，然后用硅膠層析法，用0-10％(2M NH3的甲醇溶液)的CH2Cl2溶液梯度洗脫，得到標題中間體3.11g(90％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z 415.4(M+1)；mp 82.7℃。
制備40.4-(6-(2-氯-4-氟苯甲酰基氨基)吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
用類似于制備39的方法，用N-(6-氨基吡啶-2-基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(制備38，2.0g，7.5mmol)，得到白色固狀標題中間體質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝449.4(M+1)；mp 82.0℃。
制備41.4-((6-(4-氟苯甲?；被?吡啶-2-基)甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將4-(6-(4-氟苯甲?；被?吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制備39)(3.1g，7.4mmol)和甲醛(37％水溶液)(6.1mL，74mmol)置于甲醇(10mL)中，攪拌36小時。加入氰基硼氫化鈉(2.3g，37.0mmol)，并攪拌2小時。用1N NaOH結束反應，并用CH2Cl2稀釋。分離水層并用CH2Cl2萃取兩次，然后再用3∶1的CHCl3∶異丙醇溶液萃取一次。合并有機部分，用硫酸鎂干燥，然后濃縮。硅膠色譜法，用0-10％(2M NH3甲醇溶液)的CH2Cl2溶液梯度洗脫，得到標題中間體(0.97g，30.6％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝429.4(M+1)；mp77.7℃。
制備42.4-((6-(2-氯-4-氟苯甲?；被?吡啶-2-基)甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
用類似于制備41的方法，用4-(6-(2-氯-4-氟苯甲?；被?吡啶-2-基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制備40，2.1g，4.6mmol)，得到白色固狀標題中間體質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝463.3(M+1)；mp 79.1℃。
制備43.N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，4，6-三氟苯甲酰胺 混合2，4，6-三氟苯甲酰氯(3.891g，20mmol)，2，6-二氨基吡啶(6.548 g，60mmol)和二烷(25mL)，在室溫下攪拌1小時，然后加熱至40℃反應過夜。用CH2Cl2(100mL)稀釋反應混合物，并用0.1NNaOH溶液洗滌。水層用CH2Cl2萃取3次。合并有機層，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到殘留物。硅膠色譜法，用40-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，得到標題中間體(3.95g，74％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝267.9(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)8.28(s，br，1H)，7.66(d，1H)，7.52(t，1H)，6.78(m，2H)，6.31(d，1H)，4.36(s，br，2H).
制備44.N-(6-氨基-吡啶-2-基)乙酰胺 將2，6-二氨基吡啶(9.822g，90mmol)溶于二烷(100mL)并冷至0℃。在0℃緩慢加入乙酰氯(2.355g，2.1mL，30mmol)并攪拌1小時。除去冰浴，在室溫下攪拌過夜。用飽和NaHCO3溶液結束反應，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機層，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到固體。硅膠色譜法，用60-70％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脫，得到標題中間體(3.45g，76％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝152.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)7.49(m，3H)，6.28(d，1H)，4.31(s，br，2H)，2.19(s，3H).
制備45.N-(6-氨基吡啶-2-基)-2-氯苯甲酰胺 用類似于制備44的方法，用2-氯苯甲酰氯(875mg，5.0mmol)得到白色固狀標題中間體(1.172g，95％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝247.9(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)8.37(s，1H)，7.72(m，2H)，7.44(m，4H)，6.31(d，1H)，4.36(s，br，2H).
制備46.N-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-溴苯甲酰胺 用類似于制備44的方法，用2-溴苯甲酰氯(1.097g，5.0mmol)得到白色固狀標題中間體(1.445g，99％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝291.9(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)8.27(s，br，1H)，7.65(m，4H)，7.34(m，2H)，6.29(d，1H)，4.36(s，br，2H).
制備46.環(huán)己烷甲酸(6-氨基吡啶-2-基)酰胺 用類似于制備44的方法，用環(huán)己烷甲酰氯(733mg，5.0mmol)得到白色固狀標題中間體(1.137g，100％)質(zhì)譜(離子噴霧)
m/z＝242.0(M+Na)；1H NMR(CDCl3，ppm)7.97(s，1H)，7.56(d，1H)，7.43(dd，1H)，6.23(dd，1H)，4.40(s，br，2H)，2.18(m，1H)，1.81(m，4H)，1.66(1H)，1.46(2H)，1.20(m，3H).
制備48.N-(6-氨基吡啶-2-基)-2-氯-6-氟苯甲酰胺 將2，6-二氨基吡啶(1.3g，12mmol)溶于二烷(30mL)。加入2-氯-6-氟苯甲酰氯(768mg，4mmol)。氮氣保護下攪拌(40℃，64小時)。將反應混合物轉移到乙酸乙酯(150mL)中。用飽和碳酸氫鈉溶液(80mL)洗滌。無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，并用色譜法(硅膠，10％乙酸乙酯/己烷)除去雜質(zhì)，得到標題中間體(820mg，78％產(chǎn)率)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝266.0(M+1).
制備49.N-(6-氨基吡啶-2-基)-3-氯-2，6-二氟苯甲酰胺 用類似于制備48的方法，用3-氯-2，6-二氟苯甲酰氯(840mg，4mmol)得到標題中間體(761mg，67％產(chǎn)率)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝284.0(M+1).
制備50.N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，6-二氟-3-甲基苯甲酰胺 用類似于制備48的方法，用2，6-二氟-3-甲基苯甲酰氯(760mg，4mmol)得到標題中間體(669mg，64％產(chǎn)率)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝264.1(M+1).
制備51.N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，4-二氟苯甲酰胺
用類似于制備48的方法，用2，4-二氟苯甲酰氯(704mg，4mmol，在25℃攪拌16小時)得到標題中間體(625mg，63％產(chǎn)率)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝250.0(M+1).
制備52.N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，6-二氯苯甲酰胺 用類似于制備48的方法，用2，6-二氨基吡啶(2.6g，24mmol)，二烷(75mL)和2，6-二氯苯甲酰氯(1.68g，8mmol)(在25℃攪拌16小時)得到標題中間體(1.5g，66％產(chǎn)率)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝282.0(M+1)制備53.N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，6-二氟苯甲酰胺 用類似于制備48的方法，用2，6-二氨基吡啶(2.6g，24mmol)，二烷(75mL)和2，6-二氟苯甲酰氯(1.4g，8mmol)(在25℃攪拌16小時)，得到標題中間體(1.5g，75％產(chǎn)率)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝250.1(M+1)。
制備54.N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，4-二氯苯甲酰胺 用類似于制備48的方法，用2，4-二氯苯甲酰氯(838mg，4mmol)(在0-25℃攪拌16小時)，得到標題中間體(621mg，56％產(chǎn)率)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝282.0(M+1)。
制備55.N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，4，6-三氯苯甲酰胺 用類似于的方法制備48，用2，6-二氨基吡啶(2.6g，12mmol)，二烷(80mL)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(1.95g，8mmol)(在0-25℃攪拌16小時)得到標題中間體(1.0g，39％產(chǎn)率)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝316.0(M+1)。
實施例實施例1.2-氯-4-氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽 混合2-氯-4-氟-N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺(制備1，200mg，0.756mmol)，1-甲基哌啶-4-酮(0.093mL，0.756mmol)，三乙酰氧基硼氫化鈉(208mg，0.982mmol)，乙酸(0.043mL，0.756mmol)和二氯甲烷(8mL)。室溫下攪拌過夜。用二氯甲烷(5mL)稀釋，并用氫氧化鈉(10mL 1N aq.)洗滌兩次。合并有機層，并用飽和NaCl(10mL)水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥，減壓過濾并濃縮至干。用快速色譜法提純，在Biotage硅膠小柱，用20/1二氯甲烷和2N氨甲醇溶液的混合物洗脫，得到標題化合物的游離堿(239mg，87％)。殘留物用乙醚溶解，并用含醚的氯化氫處理。所得膠狀物用乙醚研磨，得到白色固體狀標題化合物(31mg)mp 180℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝362.1(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)
7.80-7.75(m，2H，7.23(bs，1H)，7.19(dd，J＝2.4Hz，8.3Hz，1H)，7.13(t，J＝8.2Hz，1H)，7.08(dd，J＝2.4Hz，8.3Hz，1H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，6.41(dd，J＝2.0Hz，8.3Hz，1H)，3.68(bd，J＝7.9Hz，1H)，3.36(bs，1H)，2.92-2.81(bm，2H)，2.35(s，3H)，2.82-2.17(bm，2H)，2.10(bd，J＝13.0Hz，2H)，1.64-1.51(bm，2H).Analysis calc’d for C19H23Cl3FN3OC，51.95；H，5.39；N，9.57.FoundC，52.03；H，5.46；N，9.17.
可選擇地，向1-甲基-4-(3-氨基苯基氨基)哌啶(92g，17mmol)和三乙胺(156mL，39mmol)的干燥THF(1L)溶液中，在氮氣保護下滴加2-氯-4-氟苯甲酰氯(3.6g，18.6mmol)1小時以上，保持Tmass在20℃-26℃。在室溫下攪拌混懸液1小時。用水(100mL)和30％NaOH(40mL)結束反應，得到兩相溶液(pH-8-9)。用甲基叔丁基醚(500mL)萃取，用水(100mL)洗滌有機層，硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到無定形固體2-氯-4-氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺。用甲基叔丁基醚(400mL)使該固體懸浮，將此混合物加熱回流2小時。將該混合物冷至室溫，加入環(huán)己烷(100mL)和甲基叔丁基醚(250mL)。過濾所得結晶，用甲基叔丁基醚(160mL)沖洗并在50℃減壓干燥過夜得到白色粉末狀的2-氯-4-氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺(123g，76％產(chǎn)率)。
實施例1A.2-氯-4-氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺反丁烯二酸鹽。
室溫下在2-氯-4-氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺(實施例1的游離堿，500mg，1.38mmol)的異丙醇(5mL)混懸液中加入反丁烯二酸(170mg；1.46mmol)。將該混懸液加熱回流1小時，冷至室溫再攪拌(post-agtated)2小時。過濾結晶，用異丙醇(2×0.5mL)洗滌并在40℃減壓干燥，得到白色固體(665mg，100％產(chǎn)率)。將該結晶(100mg；0.21mmol)再用水(1mL)懸浮并在室溫下攪拌。攪拌5分鐘后，混懸液成為橙色均質(zhì)溶液(大約5分鐘后)，然后出現(xiàn)微細結晶(大約10分鐘后)?；旌衔镌贁嚢柽^夜。然后過濾該混懸液，用水(0.1mL)洗滌固體，并減壓干燥，得到純白色標題化合物(76mg，76％產(chǎn)率)。
實施例2.2-氯-4-氟-N-(3-(N-環(huán)丙基羰基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽 混合2-氯-4-氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(實施例1，48mg，0.134mmol)，二烷(1mL)和環(huán)丙基酰氯(0.013mL，0.148mmol)。在J-.KemReaction Block中振搖并加熱(106℃)2小時。裝到強陽離子交換柱(Varian)上，用2M氨甲醇溶液洗脫，得到標題化合物的游離堿(54mg，93％)。接下來用與實施例1類似的成鹽方法，得到白色固體狀的標題化合物(47mg)mp 133-6℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝430.1(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)8.31(bs，N-H)，7.76(dd，J＝6.0Hz，8.6Hz，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.4Hz，8.3Hz，1H)，7.09(td，J＝2.4Hz，8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，4.62-4.53(m，1H)，2.80(bd，J＝11.5Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.05(td，J＝2.2Hz，12.1Hz，2H)，1.83-1.69(bm，2H)，1.59-1.37(bm，2H)，1.21-1.13(m，1H)，0.99-0.89(bm，2H)，0.56(bd，J＝7.4Hz，2H).Analysis calc’d for C23H26Cl2FN3O2·0.8H2OC，57.46；H，5.79；N，8.74.FoundC，57.16；H，5.73；N，8.70.
實施例3.2-氯-4-氟-N-(3-(N-環(huán)丁基羰基-N-(1-甲基哌啶-4-yl))氨基)苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽 用類似于實施例2的方法，用環(huán)丁基酰氯(0.017mL，0.148mmol)得到白色固體狀的標題化合物(游離堿，46mg，78％；鹽酸鹽，30mg)質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)
m/z＝444.2(M+1)，1HNMR(freebase，CDCl3)8.29(bs，N-H)，7.77(dd，J＝6.0Hz，8.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50-7.48(bs，1H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.4Hz，8.5Hz，1H)，7.09(td，J＝2.3Hz，8.2Hz，1H)，4.56(tt，J＝4.2Hz，12.1Hz，1H)，2.89-2.76(m，3H)，2.32-2.18(m，5H)，2.06(td，J＝2.1Hz，12.1Hz，2H)，1.82-1.64(bm，6H)，1.54-1.32(bm，2H).Analysis calculated for C24H28Cl2FN3O2·1.0H2OC，57.83；H，6.07；N，8.43.FoundC，57.77；H，5.97；N，8.36.
實施例2.2-氯-6-氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽 用類似于實施例1的方法，用2-氯-6-氟-N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺(制備2，300mg，1.133mmol)得到白色固體狀標題化合物(游離堿358mg，87％；二鹽酸鹽415mg)mp 192-4℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝362.0(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)7.41(bs，N-H)，7.38-7.32(m，1H，7.24(bs，1H)，7.13(t，J＝8.2Hz，1H)，7.08(td，J＝0.9Hz，8.5Hz，1H)，6.66(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，6.41(dd，J＝2.1Hz，8.0Hz，1H)，3.69(bd，J＝7.9Hz，1H)，3.35(bs，N-H)，2.88-2.80(bm，2H)，2.33(s，3H)，2.19(bt，J＝11.2Hz，2H)，2.12-2.05(bm，2H)，1.61-1.50(bm，2H).Analysis calc’d fbrC19H23Cl3FN3OC，52.49；H，5.33；N，9.66.FoundC，52.24；H，5.43；N，9.27.
實施例5.2，6-二氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽 用類似于實施例1的方法，用2，6-二氟-N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺(制備3，300mg，1.208mmol)得到白色固體狀標題化合物(游離堿355mg，85％；二鹽酸鹽411mg)mp 198℃(dec)；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝346.0(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)7.55(bs，N-H)，7.45-7.36(m，1H)，7.24(t，J＝1.9Hz，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(t，J＝8.1Hz，2H)，6.66(dd，J＝1.4Hz，7.8Hz，1H)，6.40(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，3.67(bd，J＝8.1Hz，1H)，3.34(bs，N-H)，2.83(bd，J＝11.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.18(bt，J＝11.6Hz，2H)，2.08(bd，J＝12.7Hz，2H)，1.59-1.48(m，2H).Analysis calc’d forC19H23Cl2F2N3OC，54.55；H，5.54；N，10.04.FoundC，54.78；H，5.69；N，9.78.
實施例6.2，4-二氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽 用類似于實施例1的方法，用2，4-二氟-N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺(制備4，307mg，1.236mmol)得到白色固體狀標題化合物(游離堿394mg，92％；二鹽酸鹽394mg)mp 262℃(dec)；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝346.0(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)8.20-8.02(m，2H)，7.14(t，J＝1.9Hz，1H)，7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00-6.93(m，1H)，6.92-6.80(m，1H)，6.63(dd，J＝1.3Hz，7.9Hz，1H)，6.33(dd，J＝1.9Hz，7.9Hz，1H)，3.58(bd，J＝8.1Hz，1H)，3.27(bs，N-H)，2.73(bd，J＝11.8Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.07(bt，J＝11.1Hz，2H)，2.01(bd，J＝12.9Hz，2H)，1.50-1.35(m，2H).
實施例7.2，4，6-三氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽 用類似于實施例1的方法，用2，4，6-三氟-N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺(制備5，290mg，1.089mmol)得到白色固體狀標題化合物(游離堿355mg，90％；二鹽酸鹽355mg)mp 257℃(dec)；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝364.0(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)7.43(bs，N-H)，7.13(t，J＝2.0Hz，1H)，7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，6.69(t，J＝8.2Hz，2H)，6.57(ddJ＝1.4Hz，7.8Hz，1H)，6.33(dd，J＝1.9Hz，8.1Hz，1H)，3.59(bd，J＝8.0Hz，1H)，3.25(bs，N-H)，2.72(bd，J＝11.8Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.06(bt，J＝11.2Hz，2H)，2.00(bd，J＝11.7Hz，2H)，1.50-1.35(m，2H).
實施例8.2-溴-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽 用類似于實施例1的方法，用2-溴-N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺(制備6，304mg，1.044mmol)得到白色固體狀標題化合物(游離堿377mg，93％；二鹽酸鹽395mg)mp 192-3℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝388.1(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)7.65-7.60(m，2H)，7.57(bs，N-H)，7.40(td，J＝1.1Hz，7.5Hz，1H)，7.31(td，J＝1.7Hz，7.8Hz，1H)，7.24(bt，J＝2.1Hz，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.67(dd，J＝1.5Hz，7.9Hz，1H)，6.40(dd，J＝2.0Hz，8.1Hz，1H)，3.68(bd，J＝7.9Hz，1H)，3.38-3.29(bm，1H)，2.82(bd，J＝11.2Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.17(bt，J＝11.2Hz，2H)，2.08(bd，J＝12.9Hz，2H)，1.58-1.47(m，2H).Analysis calc’d for C19H24BrCl2N3O·0.25H2OC，49.00；H，5.30；N，9.02.FoundC，49.11；H，5.36；N，8.69.
實施例9.2-氯-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽 用類似于實施例1的方法，用2-氯-N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺(制備7，300mg，1.216mmol)得到白色固體狀標題化合物(游離堿331mg，79％；二鹽酸鹽333mg)mp 206-8℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝344.0(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)7.75(bs，N-H)，7.73(dd，J＝2.0Hz，7.3Hz，1H)，7.46-7.34(m，3H)，7.25(bt，J＝2.1Hz，1H)，7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，6.68(dd，J＝1.3Hz，7.9Hz，1H)，6.40(dd，J＝2.0Hz，8.2Hz，1H)，3.67(bd，J＝7.7Hz，1H)，3.39-3.29(bm，1H)，2.83(bd，J＝11.0Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.18(bt，J＝11.5Hz，2H)，2.09(bd，J＝12.5Hz，2H)，1.59-1.48(bm，2H).Analysis calc’d for C19H24Cl3N3O·0.5H2OC，53.60；H，592；N，9.87.FoundC，53.94；H，5.91；N，9.70.
實施例10.2-三氟甲氧基-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽 用類似于實施例1的方法，用2-三氟甲氧基-N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺(制備8，300mg，1.013mmol)得到白色固體狀標題化合物(游離堿274mg，69％；二鹽酸鹽325mg)mp 159-62℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝394.2(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)8.18(bs，N-H)，8.07(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45(t，J＝7.5Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(bs，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝7.5Hz，1H)，6.41(d，J＝7.5Hz，1H)，3.67(bd，J＝7.1Hz，1H)，3.38-3.28(bm，1H)，2.81(bd，J＝9.5Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.22-2.04(bm，4H)，1.58-1.46(bm，2H).
實施例11.2，6-二氟-N-(3-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽 在混合1-甲基-4-(N-(3-氨基苯基)-N-甲基氨基)哌啶(制備11，101mg，0.307mmol)，二氯甲烷(6mL)和吡啶(0.125mL，1.535mmol)。加入無水(neat)2，6-二氟苯甲酰氯(0.048mL，0.384mmol)并攪拌1小時。用二氯甲烷(5mL)稀釋并用氫氧化鈉洗滌(1N aq.，2×8mL)。合并有機層，用硫酸鎂干燥，減壓過濾并濃縮至干。用快速色譜法提純，用20/1的二氯甲烷/(2N氨甲醇溶液)混合溶液洗脫，得到標題化合物的游離堿(88mg，80％)。接下來用與實施例1中描述的類似的成鹽方法，得到黃色固狀標題化合物(89mg)質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝360.1(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)7.56(bs，1H)，7.44-7.34(m，2H)，7.20(t，J＝8.2Hz，1H)，7.00(t，J＝8.2Hz，2H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(dd，J＝2.2Hz，8.2Hz，1H)，3.71-3.63(bm，1H)，3.14-3.04(bm，2H)，2.82(s，3H)，2.41(bs，3H)，2.11-1.97(bm，2H)，1.79(bd，J＝13Hz，2H).
實施例12.2-氯-4-氟-N-(3-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽 用與實施例11類似的方法，用2-氯-4-氟苯甲酰氯(0.049mL，0.384mmol)得到標題化合物(游離堿102mg，89％；二鹽酸鹽67mg，白色固體)mp172℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝376.1(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)7.80-7.76(m，2H)，7.30(bs，N-H)，7.22-7.18(m，2H)，7.09(td，J＝2.4Hz，8.1Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，1H)，3.68-3.58(m，1H)，3.03(bd，J＝11.0Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.36(s，3H)，2.23-2.15(bm，2H)，2.01-1.89(bm，2H)，1.76(bd，J＝12.0Hz，2H).Analysiscalc’d for C20H25Cl3FN3O·0.25H2OC，53.53；H，5.61；N，9.36.FoundC，53.19；H，5.79；N，9.36.
實施例13.2，4，6-三氟-N-(3-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽 將1-甲基-4-(N-(3-氨基苯基)-N-甲基氨基)哌啶三鹽酸鹽(制備11，240mg，1.094mmol)的甲醇(2ml)溶液裝入強陽離子交換柱(2g小柱，Varian)。用2.0M氨甲醇溶液洗脫，得到相應的游離堿。濃縮至干。將所得棕色油狀物溶于二烷(2mL)，并將所得溶液分為兩份(2×1mL)。取其中一份加入二烷(1mL)。加入無水2，4，6-三氟-苯甲酰氯(0.052mL，0.401mmol)。在106.5℃振搖并加熱2小時。冷至室溫并裝入強陽離子交換柱(1g小柱，Varian)。用2.0M氨甲醇溶液洗脫。再用快速色譜法提純，用20/1二氯甲烷和2.0M氨甲醇溶液混合液洗脫，得到標題化合物的游離堿(86mg，62％)。接下來用與與實施例1類似的成鹽方法，得到白色固狀標題化合物(99mg)mp199-200℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝378.2(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)7.44(bs，N-H)，7.31(bs，1H)，7.19(t，J＝8.3Hz，1H)，6.80-6.73(m，3H)，6.60(dd，J＝2.2Hz，8.3Hz，1H)，3.64(tt，J＝4.0Hz，11.9Hz，1H)，3.05(bd，J＝10.8Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.38(s，3H)，2.28-2.17(bm，2H)，2.06-1.92(bm，2H)，1.76(bd，J＝12.2Hz，2h).
實施例14.2-氯-6-氟-N-(3-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽 用與實施例13類似的方法，用2-氯-6-氟苯甲酰氯(0.052mL，0.401mmol)得到白色固狀標題化合物(游離堿100mg，73％；二鹽酸鹽114mg)mp214-7℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝376.2(M+1)，1H NMR(free base，CDCl3)7.44(bs，N-H)，7.39-7.32(m，2H)，7.27-7.24(m，1H)，7.21(t，J＝8.1Hz，1H)，7.09(t，J＝8.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.3Hz，8.4Hz，1H)，3.72-3.63(m，1H)，3.09(bd，J＝10.1Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.41(s，3H)，2.33-2.22(bm，2H)，2.12-1.99(bm，2H)，1.79(bd，J＝11.9Hz，2H).Analysis calculated for C20H25Cl3FN3OC，53.53；H，5.61；N，9.36.FoundC，53.85；H，5.72；N，8.99.
制備56.4-(3-(2-氯-4-氟苯甲?；被?苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯 用類似于實施例1的方法，用1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(158mg，0.793mmol)得到類白色泡沫狀標題游離堿化合物(288mg，97％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝446.2(M-1)；1H NMR(CDCl3)7.81(bs，N-H)，7.76(dd，J＝6.1Hz，8.4Hz，1H)，7.27(bs，1H)，7.19(dd，J＝2.3Hz，8.4Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(td，J＝2.3Hz，8.2Hz，1H)，6.72(bd，J＝7.7Hz，1H)，6.45(bd，J＝8.0Hz，1H)，4.09-3.99(bm，1H)，3.50-3.41(bm，1H)，2.92(bt，J＝11.7Hz，2H)，2.09-2.01(bm，2H)，1.46(s，9H)，1.71-1.54(bm，2H)，1.39-1.33(bm，2H).
實施例15.2-氯-4-氟-N-(3-(哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽 在0℃氮氣保護下混合乙酰氯(5mL)和無水甲醇(10mL)。0℃下攪拌1小時。加入4-(3-(2-氯-4-氟苯甲?；被?苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制備56，72mg，0.161mmol)的甲醇(2mL)溶液。攪拌過夜。減壓濃縮。用乙醚(1mL)研磨得到淡黃色泡沫狀標題化合物mp255-7℃；質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝348.2(M+1).Analysis calc’dforC18H21Cl3FN3O·1.0H2OC，49.28；H，5.28；N，9.58.FoundC，49.15；H，4.96；N，9.56.
實施例16.2-氯-N-(3-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽 混合2-氯-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(實施例9，100mg，0.240mmol)，甲醇(3mL)和甲醛(37％aq.，0.195mL，2.39mmol)。在室溫下攪拌45分鐘。冷至0℃。加入乙酸(0.412mL，7.20mmol)和氰基硼氫化鈉(26mg，0.420mmol)。室溫下攪拌過夜。濃縮至干。殘留物用乙酸乙酯和己烷的2/1混合物(8mL)溶解并用氫氧化鈉(IN aq.，2×6mL)洗滌。分離有機層，用硫酸鎂干燥。過濾并減壓濃縮。用20/1的二氯甲烷和2M氨甲醇溶液混合液通過快速色譜法提純，得到標題化合物的游離堿(69mg，80％)。接下來用與實施例1類似的成鹽方法，得到白色固狀標題化合物(83mg，白色固體)質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝358.2(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)7.97(bs，N-H)，7.66(dd，J＝1.7Hz，7.5Hz，1H)，7.42-7.27(m，4H)，7.17(t，J＝8.2Hz，1H)，6.82(dd，J＝1.5Hz，8.2Hz，1H)，6.57(dd，J＝2.3Hz，8.4Hz，1H)，3.59(tt，J＝3.9Hz，11.7Hz，1H)，2.90(bd，J＝11.7Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.26(s，3H)，2.05(td，J＝2.3Hz，12.0Hz，2H)，1.82(qd，J＝3.9Hz，12.0Hz，2H)，1.70(bd，J＝12.0Hz，2H).Analysis calc’d forC20H26Cl3N3O·0.25H2OC，55.18；H，6.14；N，9.65.FoundC，55.03；H，6.11；N，9.26.
實施例17.2-溴-N-(3-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽
用類似于實施例16的方法，用2-溴-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(實施例8，100mg，0.217mmol)得到白色固狀標題化合物(游離堿62mg，71％；二鹽酸鹽73mg)mp196-7℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝402.2(M+1)，1H NMR(游離堿，CDCl3)7.76(bd，J＝11.3Hz，N-H)，7.66-7.57(m，2H)，7.42-7.16(m，4H)，6.88-6.81(m，1H)，6.63-6.56(m，1H)，3.67-3.55(bm，1H)，2.98-2.89(bm，2H)，2.79(bs，3H)，2.27(bs，3H)，2.13-2.02(bm，2H)，1.92-1.78(bm，2H)，1.77-1.68(bm，2H).Analysis calc’d for C20H26BrCl2N3O·0.5H2OC，49.61；H，5.62；N，8.68.FoundC，49.84；H，5.85；N，8.36.
實施例18.2，4-二氟-N-(3-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽 用類似于實施例16的方法，用2，4-二氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(實施例6，100mg，0.239mmol)得到白色固狀標題化合物(游離堿79mg，92％；二鹽酸鹽；94mg)mp165-8℃；質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝360.3(M+1)，1H NMR(free base，CDCl3)8.28(bd，J＝13.8Hz，N-H)，8.21-8.12(bm，1H)，7.29-7.23(bm，1H)，7.19(t，J＝8.2Hz，1H)，7.06-6.77(bm，3H)，6.60(d，J＝7.9Hz，1H)，3.65-3.53(bm，1H)，2.99-2.88(bm，2H)，2.81(s，3H)，2.30(bs，3H)，2.09(bt，J＝11.0Hz，2H)，1.92-1.78(bm，2H)，1.73(bd，J＝11.0Hz，2H).Analysis calc’d forC20H25Cl2F2N3OC，55.56；H，5.83；N，9.72.FoundC，55.62；H，5.95；N，9.69.
制備57.4-(N-(3-(2-氯-4-氟苯甲?；被?苯基)甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
用類似于實施例16的方法，用4-(3-(2-氯-4-氟苯甲?；被?苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制備56，165mg，0.368mmol)得到標題游離堿化合物(169mg，99％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝462.2(M+1)，1HNMR(CDCl3)8.13(bs，N-H)，7.67(dd，J＝6.0Hz，8.6Hz，1H)，7.31(bt，J＝2.0Hz，1H)，7.18(t，J＝8.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.3Hz，8.6Hz，1H)，7.01(td，J＝2.3Hz，8.2Hz，1H)，6.83(bd，J＝8.0Hz，1H)，6.59(dd，J＝2.3Hz，8.4Hz，1H)，4.24-4.14(bm，2H0，3.72(tt，J＝3.8Hz，11.5Hz，1H)，2.76-2.73(m，5H)，1.74-1.56(bm，4H)，1.45(s，9H).
實施例19.2-氯-4-氟-N-(3-(N-哌啶-4-基)甲基氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽 用類似于實施例15的方法，用4-(N-(3-(2-氯-4-氟苯甲酰基氨基)苯基)甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制備57，169mg，0.366mmol)得到類白色固狀標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)mass spectrum(ion spray)m/z＝362.1(M+1)；1HNMR(free base，CDCl3)7.84(bs，N-H)，7.68(dd，J＝6.1Hz，8.6Hz，1H)，7.21-7.19(m，1H)，7.15-7.09(m，2H)，7.00(td，J＝2.3Hz，8.2Hz，1H)，6.75(bd，J＝8.0Hz，1H)，6.54(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，1H)，3.68-3.59(bm，1H)，3.25-3.08(bm，2H)，2.74(s，3H)，2.73-2.62(bm，2H)，1.81-1.60(bm，4H).Analysis calc’d for C19H23Cl3FN3O·0.1H2OC，5227；H，5.36；N，9.63.FoundC，52.60；H，5.75；N，9.29.
實施例20.2-氯-4-氟-N-(3-(1-乙基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽
用類似于實施例1的方法，用1-乙基哌啶-4-酮(0.102mL，0.756mmol)得到白色固狀標題化合物(143mg，50％)質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝376.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)7.77(bs，N-H)，7.76(dd，J＝6.1Hz，8.7Hz，1H)，7.21(d，J＝2.1Hz，1H)，7.18(dd，J＝2.5Hz，8.3Hz，1H)，7.12(t，J＝8.1Hz，1H)，7.08(td，J＝2.5Hz，8.3Hz，1H)，6.67(bd，J＝8.0Hz，1H)，6.40(dd，J＝2.0Hz，8.1Hz，1H)，3.67(bd，J＝8.0Hz，1H)，3.39-3.29(bm，1H)，2.92-2.85(bm，2H)，2.42(q，J＝7.2Hz，2H)，2.16-2.05(bm，4H)，1.55-1.44(bm，2H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例21.2-氯-4-氟-N-(3-(1-丙基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽 用類似于實施例1的方法，用1-丙基哌啶-4-酮(0.114mL，0.756mmol)得到白色固狀標題化合物(262mg，89％)質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝390.2(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)7.89(bs，N-H)，7.71(dd，J＝6.0Hz，8.7Hz，1H)，7.19(bt，J＝2.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝2.5Hz，8.6Hz，1H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，7.05(td，J＝2.5Hz，8.1Hz，1H)，6.68(bd，J＝8.0Hz，1H)，6.39(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H)，3.67(bd，J＝7.8Hz，1H)，3.36-3.26(bm，1H)，2.86(bd，J＝11.6Hz，2H)，2.32-2.27(m，2H)，2.14-2.02(bm，4H)，1.56-1.43(bm，4H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H).
實施例22.2-氯-4-氟-N-(3-(N-(1-丙基哌啶-4-基)甲基氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽
用類似于實施例16的方法，用2-氯-4-氟-N-(3-(1-丙基哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(實施例21，71mg，0.153mmol)得到白色固狀標題化合物(43mg，69％)質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝404.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)7.87(bs，N-H)，7.64(dd，J＝6.1Hz，8.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.14-7.07(m，2H)，6.97(td，J＝2.3Hz，8.2Hz，1H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.51(dd，J＝2.1Hz，8.6Hz，1H)，3.54(tt，J＝3.8Hz，11.7Hz，1H)，2.97(bd，J＝11.4Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.27-2.22(m，2H)，1.98(bt，J＝11.7Hz，2H)，1.80(bqd，J＝3.5Hz，12.5Hz，2H)，1.66(bd，J＝11.7Hz，2H)，1.51-1.41(m，2H)，0.83(t，J＝7.4Hz，3H).
實施例23.2-氯-4-氟-N-(3-(N-(1-(2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)乙基)哌啶-4-基)甲基基氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽 混合1-異丙基-2-羥乙基-1H-吡唑(制備10，2g，12.9mmol)和溶于30mLTHF的三乙胺(3.6mL，25.9mmol)。加入甲磺酰氯(1.3mL，15.6mmol)并攪拌36小時。用水和乙酸乙酯稀釋。分離水層并用CH2Cl2萃取(2次)。合并有機物，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。取部分該粗品混合物(55mg，0.237mmol)與2-氯-4-氟-N-(3-(N-哌啶-4-基)甲基氨基)苯基)苯甲酰胺二鹽酸鹽(實施例19，78mg，0.179mmol)，碳酸鉀(99mg，0.716mmol)和乙腈(3mL)混合。攪拌并加熱在80℃反應過夜。冷至室溫，通過硅膠填料過濾。濃縮濾液。用20/1 mixture ofCH2Cl2和2.0M氨甲醇溶液混合液洗脫，通過快速色譜法提純。將殘留物用乙醚溶解，并用含醚氯化氫處理。用乙醚研磨所得膠狀物，得到米色固狀標題化合物(53mg，60％)質(zhì)譜(游離堿，離子噴霧)m/z＝498.1(M+1)；1H NMR(游離堿，CDCl3)7.79(bs，N-H)，7.78(dd，J＝6.0Hz，8.7Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.29(bs，1H)，7.24(s，1H)，7.23-7.18(m，2H)，7.09(td，J＝2.5Hz，8.2Hz，1H)，6.80(bd，J＝7.8Hz，1H)，6.61(dd，J＝2.3Hz，8.3Hz，1H)，4.44(septet，J＝6.4Hz，1H)，3.69-3.60(bm，1H)，3.11(bd，J＝11.0Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.71-2.64(bm，2H)，2.60-2.55(bm，2H)，2.21-2.11(bm，2H)，1.94-1.83(bm，2H)，1.81-1.74(bm，2H)，1.48(d，J＝6.4Hz，6H).
實施例24.2-氯-4-氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-4-氟苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽 在加入惰性氣體條件下，攪拌2-氯-4-氟-N-(3-氨基-4-氟苯基)苯甲酰胺(制備14，481mg，1.7mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(384mg，.42mL，3.4mmol)，1，2-二氯乙烷(15mL)和粉末狀分子篩4(1g的物15分鐘。加入冰乙酸(306mg，0.3mL，5.1mmol)。1小時后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(900mg，4.25mmol)。反應過夜。將反應混合物倒入乙酸乙酯(200mL)，并用NaOH水溶液(2N，30mL)洗滌一次。分離有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。用梯度為4％-6％的(2MNH3甲醇)的CH2Cl2溶液通過硅膠層析法進一步提純殘留物，得到的標題化合物游離堿(443mg，69％產(chǎn)率)。將該產(chǎn)物溶于CH2Cl2，并用過量的1.0M HCl的乙醚溶液處理，使其轉化為鹽酸鹽。加入更多的乙醚，使白色固狀標題化合物沉淀。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝380.2(M+1)；Analysis calc’d for C19H20ClF2N3O·HCl·H2OC，52.54；H，5.34；N，9.68.FoundC，52.93；H，5.29；N，9.65；LY 6539151H NMRδ(methanol-d4)7.72(dd，1H)，7.60(m，1H)，7.37(dd，1H)，7.14(m，3H)，3.74(m，1H)，3.62(d，2H)，3.30(dd，2H)，2.88(s，3H)，2.36(d，2H)，1.93(m，2H)實施例25.2，4-二氟-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-4-氟苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽 用類似于實施例24的方法，用2，4-二氟-N-(3-氨基-4-氟苯基)苯甲酰胺(制備16，452mg，1.7mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(384mg，.42mL，3.4mmol)，1，2-二氯乙烷(15mL)，粉末狀分子篩4(1g)，冰乙酸(306mg，0.3mL，5.1mmol)，三乙酰氧基硼氫化鈉(900mg，4.25mmol)得到標題化合物的游離堿(434mg，70％產(chǎn)率)和標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝364.1(M+1)；元素分析計算值C19H20F3N3O·HCl·H2OC，54.61；H，5.55；N，10.06.FoundC，54.48；H，5.36；N，9.93；1H NMRδ(methanol-d4)7.79(m，1H)，7.63(d，1H)，7.11(m，4H)，3.74(m，1H)，3.62(d，2H)，3.30(dd，2H)，2.88(s，3H)，2.36(d，2H)，1.93(m，2H)實施例26.3-甲基-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基氨基)苯基)丁酰胺鹽酸鹽 混合1-甲基-4-(3-氨基苯基氨基)哌啶三乙酸鹽(制備18，460mg，1.17mmol)和CH2Cl2(13mL)；攪拌并冷至0℃。加入異戊酰氯(135iL，1.05mmol)，并在室溫下攪拌18小時。裝入5gSCX小柱(mega bondelut，Varian)。用甲醇洗滌樹脂，然后用2M氨甲醇溶液洗脫產(chǎn)物。真空濃縮，用硅膠色譜法，用1-15％(2M氨甲醇溶液)的CH2Cl2溶液梯度洗脫。將提純后的油狀物(115mg，38％分離產(chǎn)率)溶于甲醇，加入NH4Cl(21.2mg，1eq)固體，然后在室溫下對溶液進行超聲處理15分鐘。真空濃縮，得到標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝290.2(M+1)；Anal calc′d′forC17H28ClN3O·0.1H2OTheoryC，62.31；H，8.67；N，12.82.FoundC，62.32；H，8.78；N，12.56.
實施例27.4-氟-N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽 用類似于實施例26的方法，用4-氟苯甲酰氯，得到白色固狀標題化合物(127mg)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝328.1(M+1)；Anal calc’d for C19H23ClFN3O·0.1H2OTheoryC，62.41；H，6.39；N，11.49.FoundC，62.13；H，6.55；N，11.14.
實施例28.環(huán)丙烷-N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)氨甲酰鹽酸鹽 用類似于實施例26的方法，用環(huán)丙烷甲酰氯，得到白色固狀標題化合物(80mg)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝274.1(M+1)；Anal calc’d for C16H24ClN3O·1.0H2OTheoryC，58.62；H，7.99；N，12.82.FoundC，58.47；H，8.00；N，12.73.
實施例29.2-甲基-N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽
用類似于實施例26的方法，用2-甲基苯甲酰氯，得到白色固狀標題化合物(32mg)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝324.2(M+1)；1HNMRδ(DMSO，ppm)10.02(s，1H)，7.37(m，1H)，7.25(m，4H)，7.02(t，J＝8.1，16.1Hz，1H)，6.82(d，J＝7.7Hz，1H)，6.34(d，J＝8.4Hz，1H)，5.76(m，1H)，3.40(m，2H)，3.11(bs，2H)，2.71(s，3H)，2.36(s，3H)，2.29(s，1H)，2.05(m，2H)，1.70(m，2H)實施例30.N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)異煙酰胺 用類似于實施例26的方法，但不制成鹽酸鹽，用異煙酰氯(isonicotinyl chloride)，得到黃色油狀標題化合物(30mg)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝310.0(M+1)。
實施例31.2，6-二氯-N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽 用類似于實施例26的方法，用2，6-二氯苯甲酰氯，得到白色固狀標題化合物(174mg)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝378.0(M+1)；1H NMRδ(DMSO，ppm)10.45(s，1H)，7.52(m，2H)，7.22(m，2H)，7.05(t，J＝8.1，16.1Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，6.38(d，J＝8.1Hz，1H)，5.84(d，J＝7.0Hz，1H)，3.40(m，2H)，3.17(bs，2H)，2.72(s，3H)，2.30(s，1H)，2.06(m，2H)，1.69(m，2H).
實施例32.N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽 用類似于實施例26的方法，用2-三氟甲基苯甲酰氯，得到白色固狀標題化合物(147mg)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝378.1(M+1)；1H NMRδ(DMSO，ppm)10.29(s，1H)，7.75(m，2H)，7.21(m，3H)，7.04(t，J＝8.1，16.1Hz，1H)，6.77(d，J＝7.7Hz，1H，6.37(d，J＝7.7Hz，1H)，5.81(d，J＝7.3Hz，1H)，3.40(m，2H)，3.10(bs，2H)，2.72(s，3H)，2.30(s，1H)，2.06(m，2H)，1.71(m，2H).
實施例33.4-氟-N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽 用類似于實施例26的方法，用4-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯，得到白色固狀標題化合物(174mg)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝396.1(M+1)；Anal calc’d for C20H22ClF4N3O·0.5H2OTheoryC，54.49；H，5.26；N，9.53.FoundC，54.88；H，5.56；N，9.89.
實施例34.2，6-二氯--(3-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽 將2，6-二氯-N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽(實施例31，168mg，0.40mmol)溶于5mL甲醇。加入過量的50％甲醛水溶液(600 gel)，然后攪拌反應0.5小時。添加乙酸調(diào)節(jié)溶液pH＝5，加入氰基硼氫化鈉(100mg)，然后再攪拌反應18小時。裝入5g SCX小柱(mega bond elut，Varian)。用甲醇洗滌樹脂，用2M NH3/甲醇移出產(chǎn)物。將所得油狀物(153mg，98％分離產(chǎn)率)溶于甲醇，加入NH4Cl(20.9mg，1eq)固體，然后在室溫下對溶液進行超聲處理15分鐘。真空濃縮，得到標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝392.3(M+1)；mp 164.2℃。
實施例35.4-氟-N-(3-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽 用類似于實施例34的方法，用4-氟-N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽(實施例27)，得到白色固狀標題化合物(102mg)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝342.4(M+1)；mp 76.1℃。
實施例36.2-甲基-N-(3-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽 用類似于實施例34的方法，用2-甲基-N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)苯甲酰胺鹽酸鹽(實施例39，得到白色固狀標題化合物(25mg)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝338.4(M+1)；mp 82.4℃。
實施例37.4-氟-N-(3-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)苯基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽
用類似于實施例34的方法，用4-氟-N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽(實施例33)，得到白色固狀標題化合物(114mg)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝410.4(M+1)；mp 113.8℃。
實施例38.N-(3-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)苯基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽 用類似于實施例34的方法，用N-(3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)苯基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽(實施例32)，得到白色固狀標題化合物(125mg)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝392.4(M+1)；mp 84.5℃。
制備58.(2S，4S)-4-(3-(2-氯-4-氟-苯甲酰基氨基)-苯基氨基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將N-(3-氨基-苯基)-2-氯-4-氟-苯甲酰胺(制備1，200mg，0.756mmol)和(2S)-2-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(161mg，0.756mmol)溶于四氫呋喃(5mL)中。加入乙酸(52μL，0.907mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(192mg，0.907mmol)，然后在室溫下攪拌18小時。加熱至45℃反應4小時。將反應冷至室溫，然后和甲醇裝入強陽離子交換柱。用甲醇洗滌柱子，用2M氨甲醇溶液沖洗，真空濃縮。用柱層析法(20％-75％乙酸乙酯/己烷)提純得到161mg(46％)標題化合物。質(zhì)譜(離子噴霧)spectrum(ion spray)m/z462.4(M+1)；1H NMRδ(CDCl3，ppm)7.76(m，2H)，7.20(m，1H)，7.15(m，1H)，7.10(m，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.40(d，J＝8.4Hz，1H)，4.20(m，1H)，3.82(m，2H)，3.67(bs，1H)，3.20(m，1H)，2.00(m，2H)，1.65(m，2H)，1.47(s，9H)，1.27，(m，4H).
實施例39.2-氯-4-氟-N-((2S，4S)-3-(2-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-苯甲酰胺鹽酸鹽 將(2S，4S)-4-(3-(2-氯-4-氟-苯甲?；被?-苯基氨基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制備58，137mg，0.296mmol)溶于甲苯(10mL)中。加入對甲苯磺酰氯(152mg，0.798mmol)并加熱至100℃反應2小時。冷至室溫，然后和甲醇裝入強陽離子交換柱。用甲醇洗滌柱子，用2M氨甲醇溶液沖洗，然后真空濃縮。用柱層析法(0％-15％2MNH3的甲醇溶液/CH2Cl2)提純，得到油狀物。與一當量的溶于甲醇的氯化銨進行超聲處理制備鹽酸鹽，得到75mg(64％)標題化合物。質(zhì)譜(離子噴霧)spectrum(ion spray)m/z＝362.1(M+1)；1H NMRδ(D2O/DCl，ppm)7.78(s，1H)，7.49(m，3H)，7.21(t，J＝9Hz，18Hz，2H)，7.07(t，J＝9.0Hz，18.0Hz，1H)，3.83(m，1H)，3.45(m，1H)，3.20(m，1H)，2.95(m，1H)，2.18(m，2H)，1.80(m，1H)，1.65(m，1H)，1.20(d，J＝6.6Hz，3H)；mp 202℃(dec.).
實施例40.2-氯-N-((2S，4S)-3-(1，2-二甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽 將2-氯-4-氟-N-((2S，4S)-3-(2-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-苯甲酰胺鹽酸鹽(實施例39，50mg，0.125mmol)溶于甲醇(5mL)中。加入乙酸(22pL，0.375mmol)，然后加入氰基硼氫化鈉(11.8mg，0.188mmol)。冷至0℃然后加入37％甲醛(11.2aL，0.138mmol)。升溫至室溫，攪拌18小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷。分離有機層，并用二氯甲烷(2×25mL)萃取水層。合并有機萃取液，干燥(硫酸鎂)，過濾，然后真空濃縮。用柱層析法(0％-10％2M NH3的甲醇溶液/CH2Cl2)提純，得到油狀物。與一當量的溶于甲醇的氯化銨進行超聲處理制備鹽酸鹽，得到28mg(54％)標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z376.2(M+1)；1H NMRδ(D2O/DCl，ppm)7.71(s，1H)，7.90(m，3H)，7.16(m，2H)，7.02(m，1H)，3.82(m，1H)，3.48(m，1H)，3.12(m，1H)，2.98(m，1H)，2.68(s，3H)，2.15(m，2H)，1.83(s，1H)，1.72(m，1H)，1.20(d，J＝6.3Hz，3H)；mp91-4℃.
制備59.(2R，4R)-4-(3-(2-氯-4-氟-苯甲?；被?-苯基氨基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 將N-(3-氨基-苯基)-2-氯-4-氟-苯甲酰胺(制備1，200mg，0.756mmol)和(2R)-2-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(161mg，0.756mmol)溶于四氫呋喃(5mL)中。加入乙酸(52ul，0.907mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(192mg，0.907mmol)，然后在室溫下攪拌18小時。加熱至45℃反應4小時。將反應物冷至室溫，然后和甲醇裝入強陽離子交換柱。用甲醇洗滌柱子，用2M氨甲醇溶液沖洗，然后真空濃縮。用柱層析法(20％-75％乙酸乙酯/己烷)提純，得到80mg(23％)標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)spectrum(ion spray)m/z＝462.4(M+1)；1H NMRδ(CDCl3，ppm)7.76(m，2H)，7.20(m，1H)，7.15(m，1H)，7.10(m，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.40(d，J＝8.4Hz，1H)，4.20(m，1H)，3.82(m，2H)，3.67(bs，1H)，3.20(m，1H)，2.00(m，2H)，1.65(m，2H)，1.47(s，9H)，1.27，(m，4H).
實施例41.2-氯-4-氟-N-((2R，4R)-3-(2-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-苯甲酰胺鹽酸鹽 將(2R，4R)-4-(3-(2-氯-4-氟-苯甲?；被?-苯基氨基)-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制備59，119mg，0.258mmol)溶于甲苯(5mL)中。加入對甲苯磺酰氯(152mg，0.798mmol)，然后加熱至100℃反應3小時。冷至室溫，然后和裝入強陽離子交換柱。用甲醇洗滌柱子，用2M氨甲醇溶液沖洗，然后真空濃縮。用柱色譜法(0％-10％2MNH3的甲醇溶液/CH2CI2)提純，得到油狀物。與一當量的溶于甲醇的氯化銨進行超聲處理制備鹽酸鹽，得到40mg(39％)標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)spectrum(ion spray)m/z＝362.1(M+1)；1H NMRδ(D2O/DCl，ppm)7.78(s，1H)，7.49(m，3H)，7.21(t，J＝9.0Hz，18.0Hz，2H)，7.07(t，J＝9.0Hz，18.0Hz，1H)，3.83(m，1H)，3.45(m，1H)，3.20(m，1H)，2.95(m，1H)，2.18(m，2H)，1.80(m，1H)，1.65(m，1H)，1.20(d，J＝6.6Hz，3H)；mp 182-5℃.
實施例42.2-氯-N-((2R，4R)-3-(1，2-二甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽 將2-氯-4-氟-N-((2R，4R)-3-(2-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-苯甲酰胺鹽酸鹽(實施例41，30mg，0.075mmol)溶于甲醇(5mL)中。加入乙酸(13u.L，0.225mmol)，然后加入氰基硼氫化鈉(7.1mg，0.113mmol)。冷至0℃，然后加入37％甲醛(6.7μL，0.083mmol)。升溫至室溫，然后攪拌18小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷。分離有機層，并用二氯甲烷(2×25mL)萃取水層。合并有機萃取液，干燥(硫酸鎂)，過濾，然后真空濃縮。用柱層析法(0％-10％2M NH3in甲醇/CH2Cl2)提純，得到油狀物。與一當量的溶于甲醇的氯化銨進行超聲處理制備鹽酸鹽，得到21mg(68％)標題化合物。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝376.4(M+1)；mp 159-62℃.
實施例43.2-氯-4-氟-N-(2-氟-3-(1-甲基-哌啶基氨基)-苯基)-苯甲酰胺 在1，4-二烷(5mL)中，混合2-氟-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯-1，3-二胺(制備20)(0.08g)和2-氯-4-氟苯甲酰氯(83mg)，然后加熱回流2小時。將反應混合物分配在乙酸乙酯和飽和NaCl水溶液之間，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，然后用硅膠柱(10g)(二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液，梯度洗脫)提純，得到0.106g標題化合物(78％產(chǎn)率)質(zhì)譜(離子噴霧)
m/z＝380(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.19(brs，1H)，7.83(dd，1H)，7.66(dd，1H)，7.19(dd，1H0，7.09(ddd，1H)，7.00(dd，1H)，6.52(ddd，1H)，3.76(brd，1H)，3.29(m，1H)，2.81(brd，2H)，2.29(s，3H)，2.13(m，2H)，2.05(m，2H)，1.52(m，2H).
將該苯甲酰胺溶于甲醇，加入0.28mL 1N HCl乙醚溶液，然后蒸發(fā)，得到其單鹽酸鹽。
實施例44.2-氯-4-氟-N-(2-氟-3-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-苯基)-苯甲酰胺 將2-氟-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯-1，3-二胺(制備22，44mg)和2-氯-4-氟苯甲酰氯(40mg)混合物的1，4-二烷(5mL)溶液加熱回流2小時。用甲醇(5mL)稀釋反應混合物，然后裝入強陽離子交換柱(10g)。用甲醇洗滌后，用2M NH3的甲醇溶液洗脫產(chǎn)物，蒸發(fā)得到73mg標題化合物質(zhì)譜(電子噴霧)m/z＝394(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.29(br d，1H)，7.94(t，1H)，7.81(dd，1H)，7.18(dd，1H)，7.05(m，2H)，6.77(ddd，1H)，3.15(m，1H)，2.72(s，3H)，2.26(s，3H)，1.96(m，2H)，1.83(m，2H)，1.70(m，2H).
將該苯甲酰胺溶于二氯甲烷，然后加入0.185mL1N HCl乙醚溶液，蒸發(fā)，真空干燥得到其單鹽酸鹽。
實施例45.2，4，6-三氟-N-(2-氟-3-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-苯基)-苯甲酰胺 將2-氟-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯-1，3-二胺(制備22，60mg)和2，4，6-三氟苯甲酰氯(59mg)的混合物的1，4-二烷(5mL)溶液加熱2小時。用甲醇(5mL)稀釋反應混合物，然后裝入強陽離子交換柱(10g)。用甲醇洗滌后，用2M NH3的甲醇溶液洗脫產(chǎn)物，蒸發(fā)，用硅膠柱(4g，溶劑二氯甲烷-2M NH3的甲醇溶液，梯度洗脫)提純，得到94mg標題化合物質(zhì)譜(電子噴霧)m/z＝396(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.96(m，1H)，7.84(br s，1H)，7.05(m，1H)，6.79(m，3H)，3.48(d，1H)，3.16(m，3H)，2.91(br d，2H)，2.74(s，3H)，2.27(s，3H)，1.97(m，2H)，1.84(m，2H)，1.72(m，2H).
將該苯甲酰胺溶于甲醇(2mL)，加入1N HCl乙醚溶液(0.24mL)，蒸發(fā)得到其單鹽酸鹽。
實施例46.2，4-二氟-N-(2-氟-3-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-苯基)-苯甲酰胺 用類似于實施例45的方法，用2，4-二氟苯甲酰氯得到標題化合物質(zhì)譜(電子噴霧)m/z＝378(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.67(br d，1H)，8.21(m，1H)，8.00(m，1H)，7.04(m，1H)，6.94(m，1H)，6.77(m，1H)，3.17(m，1H)，2.90(br d，2H)，2.75(s，3H)，2.26(s，3H)，1.97(m，2H)，1.84(m，2H)，1.72(m，2H)。用類似于上述實施例的方法，得到單鹽酸鹽。
實施例47.2-氯-N-(3-(乙基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-2-氟-苯基)-4-氟-苯甲酰胺 將N-乙基-2-氟-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯-1，3-二胺(制備27)和2-氯-4-氟苯甲酰氯(23mg)混合物的1，4-二烷(5mL)溶液加熱回流1小時。用甲醇(5mL)稀釋，裝入強陽離子交換柱(10g)，用甲醇洗滌，用2M NH3的甲醇溶液洗脫產(chǎn)物，蒸發(fā)，得到標題化合物質(zhì)譜(電子噴霧)m/z＝408(M+1).用HPLC進一步提純，得到二-三氟乙酸鹽。
實施例48.2-氯-4-氟-N-(3-氟-5-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-苯基)-苯甲酰胺 混合5-氟-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯-1，3-二胺(制備29，0.036g，0.15mmol)，2-氯-4-氟-苯甲酰氯(0.044g，0.23mmol)和1，4-二烷(doxane)(2mL)，攪拌并加熱回流。3小時后，冷至室溫。裝入強陽離子交換柱(10g)，用甲醇洗滌，用2M氨的甲醇溶液洗脫。濃縮洗脫液，得到0.059g(100％)標題化合物的游離堿。將此物質(zhì)溶于二氯甲烷(5mL)，然后用1M氫氯酸的乙醚溶液(0.15mL，0.15mmol)處理。濃縮得到棕色粉末狀標題化合物高分辯質(zhì)譜Obs.m/z394.1495；Calc.m/z 394.1497；1H NMR(CDCl3)of游離堿7.8(bs，1H)，7.7(m，1H)，7.2(m，1H)，7.1(m，1H)，6.8(s，1H)，6.7(m，1H)，6.2(m，1H)，3.5(m，1H)，2.9(m，2H)，2.8(s，3H)0，2.3(s，3H)，2.1(m，2H)，1.9(m，2H)，1.7(m，2H).
實施例49-52 用類似于實施例48的方法制備、分離下列化合物，并將其轉換為單鹽酸鹽
實施例53.4-氟-N-(3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽 在0℃將4-氟苯甲酰氯(403mg，2.54mmol)緩慢加入到5-氟-苯-1，3-二胺(制備32320mg，2.54mmol)的三乙胺(514mg，0.71mL，5.08mmol)和THF(10mL)溶液中。攪拌混合物過夜，逐漸升溫至室溫。用0.1N NaOH溶液猝滅反應，用乙酸乙酯萃取該混合物三次。合并有機層并用胞核溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮得到固體。用色譜法提純(硅膠，用25-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)，得到379mg(60％)N-(3-氨基-5-氟-苯基)-4-氟-苯甲酰胺。
混合上述苯甲酰胺(379mg，1.53mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(345mg，3.06mmol)，THF(1.5mL)，1，2-二氯乙烷(15mL)，分子篩4(0.7g)和乙酸(276mg，0.26mL，4.59mmol)。分次加入三乙酰氧基硼氫化鈉并在室溫下攪拌混合物過夜。用0.1N NaOH溶液猝滅反應，用CH2Cl2萃取混合物3次。合并有機層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到粗品殘留物。用色譜法(硅膠，用5.5％2M NH3-甲醇的CH2Cl2溶液洗脫)提純，得到434mg(82％)標題化合物的游離堿游離堿質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝346.1；1H NMR(CDCl3，ppm)7.86(m，3H)，7.14(t，2H)，6.88(s，br，1H)，6.60(dt，1H)，6.10(dt，1H)，3.79(d，1H)，3.24(m，1H)，2.78(m，2H)，2.31(s，3H)，2.17-2.03(m，4H)，1.42(m，2H).將游離堿溶于甲醇并加入2當量的1N HCl的二乙醚溶液。除去溶劑，然后用二乙醚洗滌。除去溶劑得到標題化合物二鹽酸鹽Anal caldfor C19H21F2N3O·2HClC，54.55；H，5.54；N，10.04.實測值C，54.58；a 5.45；N，9.84。
實施例54.2，6-二氟-N-(3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽 用類似于實施例53的方法，用2，6-二氟苯甲酰氯(448mg，2.54mmol)得到515mg(56％兩步產(chǎn)率)標題化合物的游離堿。用類似于實施例59中描述的成鹽方法，得到標題化合物游離堿質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝364.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)7.63(s，br，1H)，7.55(m，1H)，7.40(s，1H)，7.13(t，2H)，7.02(s，br，1H)，6.67(dt，1H)，6.24(dt，1H)，3.90(m，1H)，3.41(m，1H)，2.92(m，2H)，2.43(s，3H)，2.22(m，4H)，1.60(m，2H).Di-hydrochloride saltAnal calc’d for C19H20F3N3O·2HClC，52.31；H，5.08；N，9.63.FoundC，52.65；H，4.96；N，9.44.
實施例55.2，4，6-三氟-N-(3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-苯甲酰胺鹽酸鹽 用類似于實施例53的方法，用2，4，6-三氟苯甲酰氯(494mg，2.54mmol)得到525mg(54％兩步產(chǎn)率)標題化合物的游離堿。用類似于實施例59中描述的成鹽方法，用1當量的鹽酸得到標題化合物游離堿質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝382.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)7.87(s，br，1H)，6.85(s，br，1H)，6.70(m，2H)，6.54(m，1H)，6.11(dt，1H)，3.80(d，1H)，3.25(m，1H)，2.75(m，2H)，2.30(s，3H)，2.16-2.02(m，4H)，1.49(m，2H).Mono-hydrochloride saltAnal calc’d forC19H19F4N3O·HCl·H2OC，52.36；H，5.09；N，9.64.Found，C，52.71；H，4.78；N，9.62.
實施例56.2-氯-6-氟-N-(3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽 用類似于實施例53的方法，用2-氯-6-氟苯甲酰氯(490mg，2.54mmol)得到667mg(69％兩步產(chǎn)率)標題化合物的游離堿。用類似于實施例59中描述的成鹽方法，得到標題化合物游離堿質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝380.0(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)7.38(m，2H)，7.28(m，1H)m 7.12(m，1H)，6.91(s，br，1H)，6.56(dt，1H)，6.14(dt，1H)，3.83(d，1H)，3.29(m，1H)，2.77(m，2H)，2.33(s，3H)，2.20-2.06(m，4H)，1.55(m，2H).Di-hydrochloride saltAnal calc’d for C19H2OClF2N3O·2HCl·0.4H2OC，49.61；H，5.00；N，9.14.FoundC，49.27；H，4.55；N，9.08.
實施例57.2-氯-4-氟-N-(3-氟-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽 用類似于實施例53的方法，用2-氯-4-氟苯甲酰氯(490mg，2.54mmol)得到654mg(68％兩步產(chǎn)率)標題化合物的游離堿。用類似于實施例59中描述的成鹽方法，得到標題化合物游離堿質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝380.0(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)7.82(m，2H)，7.24(dd，1H)，7.17(m，1H)，6.90(s，br，1H)，6.60(m，1H)，6.15(dt，1H)，3.83(d，1H)，3.31(m，1H)，2.85(m，2H)，2.35(s，3H)，2.23-2.08(m，4H)，1.53(m，2H).Di-hydrochloride saltAnal.calc’d.for C19H20ClF2N3O·2HClC，50.40；H，4.89；N，9.28.FoundC，50.43；H，4.60；N，9.29.
實施例58-65 實施例58-65為通過下述方法合成加熱5-氟-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯-1，3-二胺(Prepartion 31,200μL 0.5M的二烷溶液)和適當?shù)腞-酰氯(0.10mmol)至90℃反應2小時。用10％乙酸/甲醇(0.5mL)稀釋反應混合物所得溶液直接裝入2g強陽離子交換柱。用甲醇洗滌柱子后，用1M氨-甲醇溶液洗脫，然后濃縮洗脫液，進一步通過高通量質(zhì)量引導的色譜法(high-throughput mass guidedchromatography)純化。該化合物通過用Metachem C18(monochrom 3μm，2.5×25cm)柱色譜法進行鑒定，用10-90％溶劑B4.5min內(nèi)梯度洗脫，其中溶劑A為0.1％三氟乙酸水溶液，溶劑B為0.1％三氟乙酸乙腈溶液。該程序在實施例64-71中平行重復。

實施例66.4-氰基-N-(6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺鹽酸鹽 混合4-氰基苯甲酰氯(300 J.L，1.80mmol)，2，6-二氨基吡啶(600mg，5.5mmol，和二烷(10mL)；室溫下攪拌2小時。反應物倒入水中，并通過加入5N NaOH調(diào)節(jié)pH＞12。用CH2Cl2萃取兩次，合并有機層，用硫酸鎂干燥，濃縮。色譜法提純(硅膠，用0-10％甲醇/CH2Cl2洗脫)。將提純的中間體N-(6-氨基-吡啶-2-基)-4-氰基-苯甲酰胺(202mg，0.84mmol，47％)溶于THF(10mL)。在其中加入1-甲基-4-哌啶酮(77mg，0.68mmol)，乙酸(150L，2.5mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(440mg，2.10mmol)。在室溫下攪拌反應18小時，然后通過加入飽和NaHCO3水溶液猝滅反應。用乙酸乙酯萃取水層兩次，用飽和NaCl水溶液洗滌有機物，用硫酸鎂干燥，然后濃縮。用色譜法提純該物質(zhì)(硅膠，用0-20％2M NH3的甲醇溶液/CH2Cl2洗脫)。將提純后的純凈物質(zhì)(10.4mg，5％)溶于甲醇，然后加入1當量(1.7mg)的NH4Cl。在室溫下對反應物進行超聲處理15分鐘，濃縮得到標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝336.0(M+1).
實施例67.4-氟-N-(3-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)苯基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽 用類似于實施例66的方法，用4-氟-2-三氟甲基苯甲酰氯，得到白色固狀標題化合物(42mg)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝397.0(M+1)；mp84.9℃.
實施例68.N-(3-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)苯基)-2，3，4-三氟-苯甲酰胺鹽酸鹽 用類似于實施例66的方法，用2，3，4-三氟苯甲酰氯，得到白色固狀標題化合物(32mg)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝365.3(M+1)；mp231.4℃(dec.)。
實施例69.2-氯-4-氟-N-(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽 根據(jù)實施例66的步驟制備，從N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制備34)(200mg，0.907mmol)和2-氯-4-氟苯甲酰氯(263mg，1.36mmol)開始，用吡啶做溶劑，得到185mg(49％)標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝377.2(M+1)；Analysis calc’d for C19H23N4OFCl2·0.6H2OC，53.80；H，5.75；N，13.21.FoundC，53.55；H，5.66；N，13.28；mp 229-31℃.
實施例70.4-氟-N-(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽 根據(jù)實施例69的步驟制備，從N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制備34)(200mg，0.91mmol)和4-氟苯甲酰氯(160ut，1.36mmol)開始，得到309mg(90％)標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝343.3(M+1)；Analysis calc’d for C19H24N4OFCl·0.6H2OC，58.56；H，6.52；N，14.38.FoundC，58.31；H，6.37；N，14.39；mp 250-2℃.
實施例71.N-(6-(甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)異煙酰胺鹽酸鹽 根據(jù)實施例69的步驟制備，從N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制備34)(175mg，0.794mmol)，異煙酰氯鹽酸鹽(212mg，1.19mmol)和吡啶(15mL)開始，得到247mg(86％)標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝326.1(M+1)；Analysis Calcd for C18H24N5OCl·0.5H2OC，58.29；H，6.79；N，18.88.FoundC，58.49；H，6.79；N，19.22.mp 274-7℃.
實施例72.呋喃-2-甲酸(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-酰胺鹽酸鹽 根據(jù)實施例69的步驟制備，從N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制備34，175mg，0.794mmol)，2-呋喃甲酰氯(117gL，1.19mmol)和吡啶(15mL)開始，得到243mg(87％)標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝315.1(M+1)；元素分析計算值C17H23N4O2Cl·0.2H2OC，57.60；H，6.65；N，15.81.FoundC，57.31；H，6.72；N，15.81.mp116-9℃.
實施例73.噻吩-2-甲酸(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-噻吩酰胺鹽酸鹽 根據(jù)實施例69的步驟制備，從N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制備34)(175mg，0.794mmol)，噻吩-2-甲酰氯(127μL，1.19mmol)和吡啶(15mL)開始238mg(82％)得到標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝331.1(M+1)；元素分析計算值C17H23N4OSClC，55.65；H，6.32；N，15.27.FoundC，55.46，H，6.49，N，15.41.mp 126-8℃.
實施例74.N-(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-丙酰胺鹽酸鹽 根據(jù)實施例69的步驟制備，從N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制備34，175mg，0.794mmol)，丙酸酐(152μL，1.19mmol)和吡啶(15mL)開始，得到134mg(54％)標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝277.1(M+1)；元素分析計算值C15H25N4OCl·0.2H2OC，57.11；H，7.80；N，17.76.FoundC，56.73；H，8.16；N，17.94.mp216-8℃.
實施例75.環(huán)丁烷甲酸(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-酰胺鹽酸鹽
根據(jù)實施例69的步驟制備，從N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制備34)(175mg，0.794mmol)，環(huán)丁基甲酰氯(136μL，1.19mmol)和吡啶(15mL)開始，得到237mg(88％)標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝303.1(M+1)；AnalysisCalcd for C17H27N4OCl·0.1 H2OC，59.93；H，8.05；N，16.45.FoundC，59.81，H，7.93，N，16.45.mp 258-60℃.
實施例76.環(huán)己烷甲酸(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-酰胺鹽酸鹽 根據(jù)實施例69的步驟制備，從N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制備34，175mg，0.794mmol)，環(huán)己烷甲酰氯(159μL，1.19mmol)和吡啶(15mL)開始，得到257mg(88％)標題化合物。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z331.2(M+1)；元素分析計算值C19H31N4OClC，62.19；H，8.51；N，15.27.FoundC，61.22；H，8.44；N，15.39.mp250-2℃.
實施例77.環(huán)丙烷甲酸(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-酰胺鹽酸鹽
根據(jù)實施例69的步驟制備，從N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制備34，175mg，0.794mmol)，環(huán)丙烷甲酰氯(108μL，1.19mmol)和吡啶(15mL)開始，得到190mg(74％)標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z 289.1(M+1)；元素分析計算值C16H25N4OCl·0.1H2OC，58.83；H，7.78；N，17.15.FoundC，58.69；H，7.71；N，17.31.mp 258-60℃。
實施例78.2，6-二氟-N-(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽 根據(jù)實施例66的步驟制備，從N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制備34，200mg，0.907mmol)，2，6-二氟苯甲酰氯(125μL，0.998mmol)和1，4-二烷(10mL)開始，得到289mg(80％)標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝361.3(M+1)；元素分析計算值C19H23N4OF2Cl·0.5 H2OC，56.22；H，5.96；N，13.80.FoundC，56.49；H，5.80；N，14.15.mp 308℃(dec.)。
實施例79.2，4，6-三氟-N-(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽
根據(jù)實施例66的步驟制備，從N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制備34)(200mg，0.907mmol)，2，4，6-三氟苯甲酰氯(130μL，0.998mmol)和1，4-二烷(10mL)開始，得到302mg(80％)標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)7n/z＝379.2(M+1)；元素分析計算值C19H22N4OF3Cl·0.5 H2OC，53.84；H，5.47；N，13.22.FoundC，54.02；H，5.32；N，13.56.mp 302℃(dec.)。
實施例80.2-氯-N-(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽 根據(jù)實施例66的步驟制備，從N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制備34)(200mg，0.907mmol)，2-氯苯甲酰氯(126μL，0.998mmol)和1，4-二烷(10mL)開始，得到340mg(95％)標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)nt/z＝359.3(M+1)；元素分析計算值C19H24N4OCl2·0.5 H2OC，56.44；H，6.23；N，13.86.FoundC，56.21；H，5.91；N，14.23.mp 90-2℃。
實施例81.2-氯-6-氟-N-(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽 根據(jù)實施例66的步驟制備，從N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制備34)(200mg，0.907mmol)，2-氯-6-氟苯甲酰氯(179mg，0.998mmol)和1，4-二烷(10mL)開始，得到310mg(83％)標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝377.2(M+1)；元素分析計算值C19H23N4OCl2F·0.5 H2OC，54.03；H，5.73；N，13.27.FoundC，53.71；H，5.71；N，13.45.mp 283-6℃。
實施例82.4-氟-N-(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-2-三氟甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽 根據(jù)實施例66的步驟制備，從N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制備34)(200mg，0.907mmol)，4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯(165μL，1.09mmol)和1，4-二烷(10mL)開始，得到332mg(82％)標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝410.8(M+1)；元素分析計算值C20H23N4OClF4·1.5 H2OC，50.69；H，5.53；N，11.82.FoundC，50.66；H，5.17；N，12.01.mp 100-2℃。
實施例83.N-(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-2-三氟甲氧基-苯甲酰胺鹽酸鹽 根據(jù)實施例66的步驟制備，從N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制備34)(200mg，0.907mmol)，2-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(175μL，1.09mmol)和1，4-二烷(10mL)開始，得到357mg(88％)標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝408.8(M+1)；元素分析計算值C20H24N4O2F3Cl·1.0 H2OC，51.89；H，5.66；N，12.10.Found51.64；5.50；12.48.mp 102-4℃。
實施例84.4-溴-N-(6-(甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽 根據(jù)實施例66的步驟制備，從N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制備34)(200mg，0.907mmol)，2-溴苯甲酰氯(142μL，1.09mmol)和1，4-二烷(10mL)開始，得到335mg(84％)標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝404.3(M+1)；AnalysisCalcd for C19H24N4OBrCl·1.1 H2OC，49.65；H，5.75；N，12.19.FoundC，49.39；H，5.51；N，12.46.；mp 121-3℃。
實施例85.4-氟-N-(6-甲基-哌啶-4-基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽 將4-(N-(6-(4-氟苯甲?；被?吡啶-2-基)-N-甲基基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(制備41，0.94g，2.2mmol)置于20mLCH2Cl2中，然后加入三氟乙酸(3.16mL，21.9mmol)。攪拌2小時，然后直接裝入10g強陽離子交換柱并用甲醇洗滌。用2M NH3/甲醇移出產(chǎn)物，然后真空濃縮。用色譜法(硅膠，用0-20％2M NH3的甲醇溶液/CH2Cl2洗脫)提純，得到產(chǎn)物0.54g(75％)。將提純后的純凈物質(zhì)溶于甲醇，加入1當量的NH4Cl(87.9mg)。在室溫下對反應物進行超聲處理15分鐘，然后濃縮，得到標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝329.3(M+1)；mp152.4℃。
實施例86.2-氯-4-氟-N-(6-甲基-哌啶-4-基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽 用類似于實施例85的方法，用4-((6-(2-氯-4-氟-苯甲?；被?-吡啶-2-基)-甲基-氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，(制備42)，得到白色固狀標題化合物(720 mg)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝363.25(M+1)；mp152.1℃。
實施例87.N-(6-((1-乙基-哌啶-4-基)-甲基-氨基)-吡啶-2-基)-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽 將4-氟-N-(6-甲基-哌啶-4-基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(實施例85的游離堿，0.19g，0.57mmol)置于6mL1，2-二氯乙烷，然后加入乙醛(0.11mL，2.3mmol)。攪拌1小時，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.31g，1.4mmol)，攪拌18小時。用1N NaOH猝滅反應，并用CH2Cl2和水稀釋。分離水層，并用CH2Cl2萃取(2次)，合并有機物，用硫酸鎂干燥，然后濃縮。用色譜法(硅膠，用0-10％2M NH3的甲醇溶液/CH2Cl2洗脫)提純，得到產(chǎn)物0.119g(60％)。將提純后的純凈物質(zhì)溶液甲醇，加入1當量的NH4Cl(17.9mg)。在室溫下對反應物進行超聲處理15分鐘，然后濃縮，得到標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝357.3(M+1)；mp75.6℃。
實施例88.2-氯-N-(6-((1-乙基-哌啶-4-基)-甲基-氨基)-吡啶-2-基)-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽
用類似于實施例87的方法，用2-氯-4-氟-N-(6-甲基-哌啶-4-基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(實施例86的游離堿)，得到類白色固狀標題化合物(102mg)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝391.3(M+1)；mp 132.9℃。
實施例89.4-氟-N-(6-(甲基-(1-丙基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽 用類似于實施例87的方法，用4-氟-N-(6-甲基-哌啶-4-基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(實施例85的游離堿)，用丙醛代替乙醛，得到白色固狀標題化合物(77mg)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝371.4(M+1)；mp84.7℃。
實施例90.2-氯-4-氟-N-(6-(甲基-(1-丙基-哌啶-4-基)-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽 用類似于實施例87的方法，用2-氯-4-氟-N-(6-甲基-哌啶-4-基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(實施例86的游離堿)，用丙醛代替乙醛，得到白色固狀標題化合物(41mg)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝405.32(M+1)；mp 258℃(dec)。
實施例91.N-(6-((1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-基)-甲基-氨基)-吡啶-2-基)-4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽 用類似于實施例87的方法，用4-氟-N-(6-甲基-哌啶-4-基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(實施例85的游離堿)和環(huán)丙烷甲醛代替乙醛，得到白色固狀標題化合物(130mg)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝383.2(M+1)；mp 81.6℃。
實施例92.2-氯-N-(6-((1-環(huán)丙基甲基-哌啶-4-基)-甲基-氨基)-吡啶-2-基)4-氟-苯甲酰胺鹽酸鹽 用類似于實施例87的方法，用2-氯-4-氟-N-(6-甲基-哌啶-4-基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺，實施例86的游離堿產(chǎn)物，用環(huán)丙烷甲醛代替乙醛得到白色固狀標題化合物(143mg)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝417.3(M+1)；mp 257.5℃。
實施例93.4-氟-N-(6-((1-(2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-乙基)-哌啶-4-基)-甲基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽
在30mL THF中混合2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-乙醇(制備12，2g，12.9mmol)和三乙胺(3.6mL，25.9mmol)。加入甲磺酰氯(1.3mL，15.6mmol)，然后攪拌36小時。用水和乙酸乙酯稀釋。分離水層，并用CH2Cl2萃取(2次)。合并有機物，用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。取一部分該粗品混合物(0.17g，0.73mmol)，與4-氟-N-(6-甲基-哌啶-4-基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺(實施例85的游離堿，0.20g，0.60mmol)的4ml DMF溶液混合。加入碳酸鉀(0.25g，1.8mmol)，然后加熱至80℃反應18小時。冷卻，用水和CH2Cl2稀釋。分離水層，并用CH2Cl2萃取(2次)。合并有機物，用硫酸鎂干燥，真空濃縮。用色譜法(硅膠，用洗脫0-10％2M NH3-甲醇/CH2Cl2)提純，得到產(chǎn)物0.158g(57％)。將提純后的油狀物溶于甲醇，加入固體NH4Cl(18.2mg，1eq)，然后在室溫下對溶液進行超聲處理15分鐘。濃縮，得到標題化合物質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝465.4(M+1)；mp85.8℃。
實施例94.2-氯-4-氟-N-(6-((1-(2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-乙基)-哌啶-4-基)-甲基-氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺鹽酸鹽 用類似于實施例93的方法，用2-氯-4-氟-N-(6-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(實施例86，150mg，0.4mmol)，得到白色固狀標題化合物(114mg)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝499.36(M+1)，mp96.7℃。
實施例95.2，4，6-三氟-N-(6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽
混合N-(6-氨基-吡啶-2-基)-2，4，6-三氟-苯甲酰胺(制備43，668mg，2.5mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(566mg，5.0mmol)，乙酸(450mg，0.43mL，7.5mmol)，分子篩4(1g)和1，2-二氯乙烷，室溫下攪拌30分鐘，然后分次加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.325g，6.25mmol)。如果過夜反應后開始加入的苯甲酰胺仍存在，再加入一次1-甲基-哌啶酮(566mg，5.0mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.325g，6.25mmol)。用0.1N NaOH溶液猝滅反應。用乙酸乙酯萃取混合物3次。合并有機層，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮，得到殘留物。用色譜法提純(硅膠，4％2M NH3-甲醇的CH2Cl2溶液)得到571mg(63％)標題化合物的游離堿。用CH2Cl2(1mL)稀釋游離堿，加入1M HCl/Et2O(5.6mL，5.6mmol)，除去上清液，用乙醚洗滌白色固體4次，用真空干燥箱干燥，得到600mg(88％)標題化合物的游離堿。用類似于實施例53中描述的成鹽方法，得到標題化合物游離堿質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝365.0(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)8.50(1H，s)，7.49(m，2H)，6.70(m，2H)，6.14(d，1H)，4.38(d，1H)，3.48(m，1H)，2.78(m，2H)，2.28(s，3H)，2.05(m，4H)，1.51(m，2H).Di-hydrochloride saltAnal calc’d for C18H19F3N4O·2HClC，49.44；H，4.84；N，12.81.FoundC，49.31；H，4.96；N，12.49.
實施例96.4-氟-N-(6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽 將2，6-二氨基吡啶(1.637g，15mmol)溶于二烷(15mL)，然后冷至0℃10分鐘。緩慢加入4-氟苯甲酰氯(793mg，0.59mL，5.0mmol)。40分鐘后除去冰浴，室溫下攪拌反應。用制備43中描述的處理和提純程序，得到淺黃色固狀N-(6-氨基-吡啶-2-基)-4-氟-苯甲酰胺(1.170g，100％)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝232.0(M+1).
用類似于制備43的方法，用上述苯甲酰胺(580mg，2.51mmol，493mg)得到白色固狀493mg(60％)標題化合物。用類似于實施例53中描述的成鹽方法，得到標題化合物游離堿質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝329.2(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)8.16(s，1H)，7.93(m，2H)，7.53(m，2H)，7.22(m，2H)，6.20(d，1H)，4.30(d，1H)，3.62(m，1H)，2.80(m，2H)，2.33(s，3H)，2.16(m，4H)，1.53(m，2H).Di-hydrochloride saltAnalcalc’d for C18H21FN4O·2HCl·H2OC，51.56；H，6.01；N，13.36.FoundC，51.78；H，5.65；N，13.36.
實施例97.N-(6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基)-乙酰胺二鹽酸鹽 用類似于實施例95的方法，用THF(40mL)作為反應溶劑，用N-(6-氨基-吡啶-2-基)-乙酰胺(制備44，1.512g，10mmol)得到597mg(24％)標題化合物的游離堿。用類似于實施例53中描述的成鹽方法，得到標題化合物游離堿質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝249.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)7.60(s，br，1H)，7.44(m，2H)，6.14(m，1H)，4.25(d，1H)，3.58(m，1H)，2.84(n，2H)，2.34(s，3H)，2.19(s，3H)，2.13(m，4H)，1.56(m 2H).Di-hydrochloride saltAnal calc’d for C13H20N4O·2HCl·0.25H2OC，47.93；H，6.96；N，17.20.FoundC，47.94；H，7.18；N，16.77.
實施例98.2-氯-N-(6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽 用類似于實施例95的方法，用1，2-二氯乙烷/THF(1∶1，20mL)作溶劑，用N-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氯-苯甲酰胺(制備45，500mg，2.02mmol)得到285mg(34％)白色固狀標題化合物的游離堿。用類似于實施例53中描述的成鹽方法，得到標題化合物游離堿質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝345.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)8.21(s，1H)，7.70(m，1H)，7.62(m，1H)，7.40(m，4H)，6.19(d，1H)，4.32(d，1H)，3.57(m，1H)，2.79(m，2H)，2.31(s，3H)，2.10(m，4H)，1.51(m，2H).Di-hydrochloridesaltAnal calc’d for C18H21ClN4O·2HClC，51.75；H，5.55；N，13.41.FoundC，51.47；H，5.38；N，13.18.
實施例99.2-溴-N-(6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺二鹽酸鹽 用類似于實施例98的方法，用N-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-溴-苯甲酰胺(制備46，495mg，1.69mmol)得到195mg(25％)白色固狀標題化合物的游離堿。用類似于實施例53中描述的成鹽方法，得到標題化合物游離堿質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝389.1(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)8.09(s，1H)，7.64(m，3H)，7.40(m，3H)，6.19(d，1H)，4.31(d，1H)，3.58(m，1H)，2.80(m，2H)，2.30(s，3H)，2.07(m，4H)，1.54(m，2H).Di-hydrochloride saltAnal calc’d for C18H21BrN4O·2HCl·0.5H2OC，45.88；H，5.13；N，11.89.FoundC，45.95；H，5.10；N，11.73.
實施例100.環(huán)己烷甲酸(6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基)-酰胺二鹽酸鹽 用類似于實施例98的方法，用環(huán)己烷甲酸(6-氨基-吡啶-2-基)-酰胺(制備47，510mg，2.33mmol)得到352mg(39％)標題化合物的游離堿。用類似于實施例53中描述的成鹽方法，得到標題化合物游離堿質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝317.2(M+1)；1H NMR(CDCl3，ppm)7.52(s，br，1H)，7.46(m，2H)，6.13(dd，1H)，4.24(d，1H)，3.58(m，1H)，2.82(m，2H)，2.33(s，3H)，2.24-1.94(m，7H)，1.83(m，2H)，1.74(m，1H)，1.58(m，4H)，1.27(m，3H).二鹽酸鹽Ahal cald forC18H28N4O·2HCl·0.5H2OC，54.27；H，7.84；N，14.06.實測值C，54.36；H，7.83；N，13.91。
實施例101.2-氯-6-氟-N(6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，游離堿和二鹽酸鹽 C18H20ClFN4O·2HCl·H2OC，47.64；H，5.33；N，12.35.FoundC，47.69；H，5.59；N，11.85；1H NMRδ(methanol-d4)8.01(dd，1H)，7.60(q，1H)，7.44(d，1H)，7.31(t，1H)，6.91(d，1H)，6.65(d，1H)，3.98(m，1H)，3.64(d，2H)，3.30(dd，2H)，2.91(s，3H)，2.37(d，2H)，1.93(m，2H)惰性氣體保護下，在室溫下攪拌N-(6-氨基吡啶-2-基)-2-氯-6-氟苯甲酰胺(制備48，810mg，3.0mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(339mg，0.37mL，3.0mmol)，無水THF(50mL)，冰乙酸(0.52mL，9.2mmol)的混合物45分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1g，4.6mmol)。讓反應持續(xù)4天。將反應混合物轉移至乙酸乙酯(200mL)中，然后用NaOH水溶液(2N，30mL)洗滌一次。分離有機層，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑。用色譜法純化殘留物(硅膠；4％-6％(2M NH3的甲醇溶液)/CH2Cl2)。收集游離堿產(chǎn)物并通過下述方法將其轉化為二鹽酸鹽，在CH2Cl2中用過量的1.0M HCl的乙醚溶液處理，然后加入更多的乙醚，得到其白色固狀沉淀(268mg，20％產(chǎn)率)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝363.2(M+1)；元素分析計算值C18H20ClFN4O·2HCl·H2OC，47.64；H，5.33；N，12.35.FoundC，47.69；H，5.59；N，11.85；1H NMRδ(methanol-d4)8.01(dd，1H)，7.60(q，1H)，7.44(d，1H)，7.31(t，1H)，6.91(d，1H)，6.65(d，1H)，3.98(m，1H)，3.64(d，2H)，3.30(dd，2H)，2.91(s，3H)，2.37(d，2H)，1.93(m，2H)實施例102.3-氯-2，6-二氟-N-(6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺和二鹽酸鹽 用類似于實施例101的方法，用N-(6-氨基吡啶-2-基)-3-氯-2，6-二氟苯甲酰胺(制備49，764mg，2.7mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(305mg，.3mL，2.7mmol)，無水THF(50mL)，冰乙酸(0.46mL，8.1mmol)，三乙酰氧基硼氫化鈉(848mg，4.0mmol)得到標題化合物(二鹽酸鹽335mg，27％產(chǎn)率)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝381.0(M+1)；Anal.calc’d.F for C18H19ClF2N4O·2HCl·H2OC，45.83；H，4.91；N，11.88.FoundC，46.33；H，5.02；N，11.36；(LY 635146)1H NMRδ(methanol-d4)7.99(dd，1H)，7.77(m，1H)，7.23(t，1H)，6.91(d，1H)，6.69(d，1H)，3.98(m，1H)，3.64(d，2H)，3.30(dd，2H)，2.91(s，3H)，2.37(d，2H)，1.93(m，2H).
實施例103.2，6-二氟-3-甲基-N-(6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺和二鹽酸鹽 用類似于實施例101的方法，用N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，6-二氟-3-甲基苯甲酰胺(制備50，662mg，2.5mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(282mg，.26mL，2.5mmol)，無水THF(50mL)，冰乙酸(0.42mL，7.5mmol)，三乙酰氧基硼氫化鈉(795mg，3.75mmol)得到標題化合物(二鹽酸鹽(208mg，19％產(chǎn)率)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝361.1(M+1)；Anal.calc’d. for C19H22F2N4O·2HClC，52.66；H，5.58；N，12.93.FoundC，52.70；H，5.46；N，12.75；1H NMRδ(methanol-d4)8.02(dd，1H)，7.51(q，1H)，7.09(t，1H)，6.90(d，1H)，6.63(d，1H)，3.98(m，1H)，3.64(d，2H)，3.30(dd，2H)，2.91(s，3H)，2.37(d，2H)，2.31(s，3H)，1.93(m，2H)實施例104.2-氯-4-氟-N-(6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺和二鹽酸鹽 惰性氣體保護下，N-(6-氨基吡啶-2-基)-2-氯-4-氟苯甲酰胺(制備38,433mg，1.63mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(369.5mg，0.4mL，3.27mmol)，1，2-二氯乙烷(20mL)，粉末狀的分子篩4(1g)的混合物攪拌15分鐘。加入冰乙酸(294mg，0.28mL，4.89mmol)。1小時后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(869mg，4.1mmol)。讓反應持續(xù)過夜。將反應混合物轉移到乙酸乙酯(200mL)中，然后用NaOH水溶液(2N，30mL)洗滌1次。分離有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。用色譜法(硅膠；5％-6％(2M NH3的甲醇溶液)/CH2Cl2)純化殘留物。收集得到游離堿產(chǎn)物(226mg，38％產(chǎn)率)。通過下述方法將該產(chǎn)物轉化為其二鹽酸鹽，在CH2Cl2中用過量的1.0M HCl的乙醚溶液處理，然后加入更多的乙醚，得到其白色固狀沉淀質(zhì)譜(離子噴霧)niez＝363.0(M+1)；元素分析計算值C18H20ClFN4O·2HCl·0.5H2OC，48.61；H，5.21；N，12.60.FoundC，48.43；H，5.11；N，12.28；(LY 635148)1H NMRδ(methanol-d4)8.00(dd，1H)，7.77(m，1H)，7.45(d，1H)，7.29(m，1H)，6.90(d，1H)，6.65(d，1H)，3.98(m，1H)，3.64(d，2H)，3.30(dd，2H)，2.91(s，3H)，2.37(d，2H)，1.93(m，2H)實施例105.2，4-二氟-N-(6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺和二鹽酸鹽
用類似于實施例101的方法，用N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，4-二氟苯甲酰胺(制備51，617mg，2.48mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(280mg，0.3mL，2.48mmol)，無水THF(50mL)，冰乙酸(0.42mL，7.4mmol)，三乙酰氧基硼氫化鈉(784mg，3.7mmol)得到標題化合物(二鹽酸鹽56.4mg，5％產(chǎn)率)質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝347.3(M+1)；元素分析計算值C18H20F2N4O·2HCl·0.5H2OC，50.48，H，5.41，N，13.08.FoundC，50.63，H，5.43，N，12.84；(LY 635150)1H NMRδ(methanol-d4)7.95(m，2H)，7.20(m，2H)，6.86(d，1H)，6.73(d，1H)，3.98(m，1H)，3.64(d，2H)，3.30(dd，2H)，2.91(s，3H)，2.37(d，2H)，1.93(m，2H)實施例106.2，6-二氯-N-(6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺及其二鹽酸鹽 用類似于實施例104的方法，用N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，6-二氯苯甲酰胺(制備52，569mg，2.0mmol)，1-甲基-4-哌啶酮450mg，0.5mL，4.0mmol)，1，2-二氯乙烷(15mL)，粉末狀的分子篩4(1g)，冰乙酸(360mg，0.34mL，6.0mmol)，三乙酰氧基硼氫化鈉(1.06g，5.0mmol)得到標題化合物(491mg，66％產(chǎn)率)二鹽酸鹽質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝379.2(M+1)；元素分析計算值
C18H20Cl2N4O·2HClC，47.81；H，4.90；N，12.39.FoundC，47.59；H，5.21；N，12.00；(LY 641053)1H NMRδ(CDCl3)7.79(s，1H)，7.59(d，1H)，7.47(t，1H)，7.34(m，3H)，6.18(d，1H)，4.26(d，1H)，3.55(m，1H)，2.73(d，2H)，2.28(s，3H)，2.11(m，4H)，1.50(m，2H)實施例107.2，6-二氟-N-(6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺游離堿和二鹽酸鹽 用類似于實施例104的方法用N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，6-二氟苯甲酰胺(制備53，536mg，2.2mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(486mg，.53mL，4.3mmol)，1，2-二氯乙烷(15mL)，粉末狀的分子篩4(1g)，冰乙酸(396mg，0.38mL，6.6mmol)，三乙酰氧基硼氫化鈉(1.16g，5.5mmol得到標題化合物(596mg，78％產(chǎn)率)二鹽酸鹽質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝347.2(M+1)；元素分析計算值C18H20F2N4O·2HCl·0.5H2OC，50.48，H，5.41，N，13.08.FoundC，50.76，H，5.77，N，12.70；1H NMRδ(CDCl3)7.94(s，1H)，7.55(d，1H)，7.41(m，2H)，6.97(t，2H)，6.18(d，1H)，4.26(d，1H)，3.55(m，1H)，2.73(d，2H)，2.28(s，3H)，2.11(m，4H)，1.50(m，2H)實施例108.2，4-二氯-N-(6-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基)-苯甲酰胺游離堿和二鹽酸鹽 用類似于實施例104的方法，用N-(6-氨基吡啶-2-基)-2，4-二氯苯甲酰胺(制備54，621mg，2.24mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(510mg，0.55mL，4.48mmol)，1，2-二氯乙烷(15mL)，粉末狀的分子篩4(1g)，冰乙酸(403.5mg，0.38mL，6.72mmol)，三乙酰氧基硼氫化鈉(1.2g，5.6mmol)得到標題化合物(397mg，46％產(chǎn)率)二鹽酸鹽質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝379.0(M+1)；元素分析計算值C18H20Cl2N4O·2HCl·0.4H2OC，47.06；H，5.00；N，12.20.FoundC，47.49；H，5.31；N，11.72；1H NMRδ(methanol-d4)8.01(dd，1H)，7.69(m，2H)，7.53(d，1H)，6.90(d，1H)，6.67(m，1H)，3.98(m，1H)，3.64(d，2H)，3.30(dd，2H)，2.91(s，3H)，2.37(d，2H)，1.93(m，2H).
實施例109.2，4，6-三氯-N(6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基)苯甲酰胺離堿和鹽酸鹽 用類似于實施例104的方法，用N-(6-氨基-吡啶-2-基)-2，4，6-三氯-苯甲酰胺(制備55，375mg，1.18mmol)，1-甲基-4-哌啶酮(270mg，0.29mL，2.37mmol)，1，2-二氯乙烷(15mL)，粉末狀的分子篩4(1g)，冰乙酸(0.21g，0.20mL，3.54mmol)，三乙酰氧基硼氫化鈉(625mg，2.95mmol)得到標題化合物(187mg，45％產(chǎn)率)二鹽酸鹽質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝412.0(M+1)，1H NMRδ(CDCl3)7.78(s，1H)，7.56(d，1H)，7.45(t，1H)，7.36(s，2H)，6.18(d，1H)，4.26(d，1H)，3.55(m，1H)，2.73(d，2H)，2.28(s，3H)，2.11(m，4H)，1.50(m，2H).
實施例110-115 實施例110-115，將N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-吡啶-2，6-二胺(制備34，200μL的0.5M二烷溶液)和適當?shù)腞-酰氯(0.10mmol)加熱至90℃反應2小時。用10％乙酸/甲醇(0.5mL)稀釋反應混合物。所得溶液直接裝入2g強陽離子交換柱。用甲醇徹底洗滌柱子后，用1M氨-甲醇溶液洗脫，濃縮洗脫液，進一步通過高通量質(zhì)量引導的色譜法(high-throughput mass guided chromatography)純化。該化合物通過用Metachem C18(monochrom 3μm，2.5×25cm)柱色譜法進行鑒定，用10-90％溶劑B4.5min內(nèi)梯度洗脫，其中溶劑A為0.1％三氟乙酸水溶液，溶劑B為0.1％三氟乙酸乙腈溶液。該程序在實施例110-115中平行重復。
本發(fā)明的化合物用于增強5-HT1F受體活性。5-HT1F活性增強可用于治療各種與哺乳動物5-羥色胺神經(jīng)傳遞減弱相關的病癥如偏頭痛。U.S.專利No.5,708,008證明了5-HT1F受體活性與偏頭痛之間的聯(lián)系。5-HT1F受體親和力證明了本發(fā)明的化合物治療偏頭痛的用途。
本發(fā)明的化合物與受體亞型結合的能力基本上可如N.Adham，et al.，Proceedings of the National 15 Academy of Sciences(USA)，90408-412，1993.所述被檢測。
膜制備從生長至100％融匯度的轉染的(用人5-HT1F受體序列轉染)Ltk-細胞制膜。用磷酸鹽緩沖鹽水洗滌細胞兩次，將其從培養(yǎng)皿中刮出，放入5mL冰冷的磷酸鹽緩沖鹽水中，在4℃下200xg離心5分鐘。將片狀沉淀物重懸于2.5mL冰冷的Tris緩沖液(20mM Tris HCl，pH7.423℃，5mM EDTA)中，用Wheaton組織研磨器勻漿。在4℃200xg心溶胞產(chǎn)物5分鐘，將沉淀的大片段棄去。收集上清，在4℃下40,000xg離心20分鐘。用冰冷的Tris洗滌緩沖液洗滌所得片狀沉淀物一次，然后在23℃重懸于包含50mM Tris HCl和0.5mMEDTA，pH7.4的最終緩沖液中。將膜制品保存于冰上，并在制備后兩小時內(nèi)用于放射配體結合試驗。用Bradford.Anal.Biochem.，72248-254，1976中的方法測定蛋白質(zhì)濃度。
放射配基結合用Herrick-Davis和Titeler(J.Neurochem.，501624-1631，1988)報道的5-HT1D測定條件的輕度修飾來進行[3H]5-HT與遺漏(omission)掩蔽配基的結合。在37℃用總容積為250μL的緩沖液(50mM Tris，10mM MgCl2，0.2mM EDTA，10μM帕吉林(pargyline)，0.1％抗壞血酸鹽，pH 7.4 37℃)在96孔微量滴定板上進行放射配基結合研究。用[3H]5-HT在12種不同的濃度0.5nM-100nM進行飽和實驗。用4.5-5.5nM[3H]5-HT進行置換實驗。用化合物的6-12種濃度獲得競爭實驗的藥物結合曲線。根據(jù)最初的考察實驗確定的平衡結合條件，將飽和和置換實驗各溫育30分鐘。在10μM5-HT存在下確定非特異性結合。加入50μL膜勻漿(10-20μg)開始結合實驗。用48R BrandelCell Harvester(Gaithersburg，MD)通過預浸漬(0.5％聚乙烯亞胺)的濾器經(jīng)快速過濾終止反應。用冰冷的緩沖液(50mM Tris HCI，pH＝7.4at4℃)洗滌濾器5秒鐘，干燥濾器，將它們各自放入含2.5mL Readi-Safe(Beckman，F(xiàn)ullerton，CA)的小瓶中，然后用Beckman LS 5000TA液體閃爍計數(shù)器測定放射性。[3H]5-HT的平均計數(shù)有效率為45-50％。通過計算機輔助非線性回歸分析(Accufit and Accucomp，LundenSoftware，Chagrin Falls，OH)分析結合數(shù)據(jù)。用Cheng-Prusoff方程式將IC50值轉化為Ki值。Biochem.Pharmacol.，223099-3108(1973)。將實驗平行進行三次。本發(fā)明代表性的化合物基本如上述被測定，發(fā)現(xiàn)其對5-HTIF受體具高度親和性，例如Ki為小于或等于約600nM。優(yōu)選的本發(fā)明的化合物為Ki小于或等于約300nM。更優(yōu)選的化合物為Ki小于或等于約200nM。特別優(yōu)選的化合物為Ki小于或等于約50nM。示例性的化合物為Ki小于或等于200nM。
cAMP形成的檢測如R.L Weinshank，et al.，WO93/14201中報道，5-HTIF受體可功能性地與G-蛋白偶聯(lián)，這可通過5-羥色胺和5-羥色胺能藥物在5-HTIF受體轉染的NIH3T3細胞中抑制毛喉素刺激的cAMP生成的能力檢測。腺苷酸環(huán)化酶活性可用標準技術確定。通過5-羥色胺完成最大效應。通過用最大效應除受試化合物的抑制作用確定Emax，并確定抑制百分率。N.Adham，et al.，supra，； R.L.Weinshank，et al.，Proceedings of the National Academy of Sciences(USA)，893630-3634，1992；以及在其中引用的文獻。
溫育人5-HTIF受體轉染的NIH3T3細胞(從單位點競爭實驗估計Bmax＝488fmol/mg的蛋白)在DMEM中，5mM茶堿，10mM HEPES(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸)和10μM帕吉林，在37℃5％CO2條件下，溫育20分鐘。用受試化合物的6倍最終濃度范圍內(nèi)平行溫育得到藥物劑量-效應曲線。用固定劑量的美賽西平(methiothepin)(0.32μM)，獲得5-HT平行測定劑量-效應曲線，來證明競爭性結抗作用。在細胞中加入受試化合物或5-HT，接著立即加入毛喉素(10μM)開始刺激cAMP生成。在37℃，5％CO2條件下溫育細胞10分鐘。吸出培養(yǎng)基，用100mM HCl猝滅反應。在4℃冷卻平板15分鐘，離心(5分鐘，500xg)使細胞碎片沉淀，將上清等分裝入小瓶中，并在-20℃保存，直到用放射免疫測定來評估cAMP形成(cAMP放射免疫分析試劑盒；Advanced Magnetics，Cambridge，MA)。用裝有數(shù)據(jù)還原軟件的Packard COBRA Auto Gamma計數(shù)器定量放射性。本發(fā)明代表性化合物基本上如上述方法測定，發(fā)現(xiàn)它們?yōu)?-HT1F受體激動劑。
蛋白外滲測定神經(jīng)元蛋白外滲的抑制是對偏頭痛的神經(jīng)元機制的功能性測定。化合物的抑制神經(jīng)元蛋白外滲的能力可被下述下述測定檢驗。
用戊巴比妥納(分別腹腔內(nèi)注射，65mg/kg or 45mg/kg麻醉Harlan Sprague-Dawley大鼠(225-325g)或來自Charles River實驗室的豚鼠(225-325g)。對每只動物，用門牙桿(incisor bar)(大鼠設在-3.5mm，豚鼠設在-4.0mm)將該動物固定在立體定位架(David Kopf儀器)上。在頭皮中線切開呈矢狀切口，并在顱骨兩側鉆兩對孔(向大鼠體軀后側(posterally)6mm，距中線2.0和4.0mm；向豚鼠體軀后側4mm，距中線3.2和5.2mm，所有坐標均參照前鹵)。低級(Lower)不銹鋼刺激電極對，除末端外其它部位絕緣(Rhodes Medical Systems，Inc.)，從兩側顱孔插入，每孔一個電極，距硬腦膜9mm(大鼠)或10.5mm(豚鼠)。
暴露股靜脈，靜脈內(nèi)注射一劑受試化合物或陰性對照鹽水(1mL/kg)。大概7分鐘后，靜脈內(nèi)注射偶氮藍50mg/kg。偶氮藍為熒光染料，它在血液中可與蛋白質(zhì)形成復合物，作為蛋白外滲的標記物。恰好10分鐘后，補充注射受試化合物，用Model 273 potentiostat/galvanostat(EG&G Princeton Applied Research)在1.0mA的電流強度下(5Hz，4msec持續(xù)時間)刺激左側三叉神經(jīng)節(jié)3分鐘。
刺激后15分鐘用20mL鹽水通過驅(qū)血法處死動物。除去顱骨頂部以便收集硬腦膜樣品。將膜樣品從腦兩個半球中取出，用水沖洗，在載玻片上展平，用載玻片加溫器干燥該組織，并用70％的甘油/水溶液涂蓋玻片。
用裝有光柵單色器、分光光度計、計算機驅(qū)動機動化級和人機界面的熒光顯微鏡定量偶氮藍在每個樣品中的量。對每個硬腦膜樣品，在25點(500，μm步移轉換2.5×2.5mm平方面積)用激發(fā)波長為約535nm測定熒光，并在600nm波長測量激發(fā)強度。每個腦硬膜樣品，測量25個點的熒光(500，μm步移轉換2.5×2.5mm平方面積)，使用的激發(fā)光約535nm，并在600nm測定發(fā)射光強度。確定這些測量結果的均值和標準差。
由電刺激誘導的三叉神經(jīng)節(jié)(蛋白)滲出是一種同側效應(如，只在三叉神經(jīng)節(jié)受刺激一側的硬腦膜出現(xiàn))。這可以使受刺激的硬腦膜被用作試驗組織而未受刺激的一半硬腦膜被用作對照物。計算受刺激一側的硬腦膜的蛋白外滲量和未受刺激側的蛋白外滲量的比率。鹽水對照組得到的比率為大鼠約2.0，豚鼠約1.8。大不相同，可有效阻止受刺激一側的硬腦膜蛋白外滲的化合物的比率為約1.0。用多個動物在化合物劑量范圍內(nèi)每個劑量水平試驗，得到受試化合物的劑量-反應曲線，和抑制蛋白外滲50％(ID50)的大概劑量。本發(fā)明代表性化合物基本上如上所述被檢測。發(fā)現(xiàn)這些化合物能顯著抑制神經(jīng)元蛋白外滲，因此能夠?qū)ζ^痛的神經(jīng)性的血漿蛋白外滲有療效。
兔隱靜脈收縮用致死劑量的戊巴比妥納(325mg)注射入耳靜脈，處死雄性新西蘭白兔(3-6lbs)(Hazleton，Kalamazoo，MI)。從結締組織解剖分離隱靜脈組織，用聚乙烯輸液管(PE50，外徑＝0.97mm)在原位置插管，放入含有改良的Kreb′s溶液(118.2mMol NaCl，4.6mMol KCI，1.6mMol CaCl2·H2O，1.2mMol KH2PO4，1.2mMol硫酸鎂，10.0mMol右旋糖和24.8mMol NaHCO3)的培養(yǎng)皿中。將兩個30-號(gauge)的不銹鋼皮下注射針的尖端彎成L-形，將它們滑入聚乙烯輸液管內(nèi)腔。輕輕將靜脈組織從插管推到注射針頭上。分開兩個針頭，將下面的針頭用線綁在固定的玻璃棒上，上面的針頭用線綁在力傳感器(Statham UC-3)上。
將組織固定在含有10mL改良的Krebs′溶液的器官浴槽中。保持組織浴在37℃，并充入95％O2和5％CO2。對靜脈組織施加最適宜的4克的初始靜止力。在帶有Statham UC-3轉換器和小型輔助固定體(microscale accessory attachments)的Beckman Dynograph記錄等長收縮的變化(克力)。在暴露于受試化合物之前，讓組織平衡1-2小時。在浴中加入67mM KCl并記錄最大收縮。沖洗浴，讓組織在4克力下再平衡，加入受試化合物并記錄收縮力。加入另一個化合物，在化合物濃度范圍內(nèi)完成下一個濃度，得到每個受試化合物的累積激動濃度-反應曲線。組織可被使用得到高至2個激動濃度-反應曲線。計算EC50的均值和化合物最大反應，這個極大值用組織的最大收縮對開始給予每個組織67mM KCl的反應來表達。
用這種血管收縮分析法可測得兩個重要參數(shù)，隱靜脈收縮(EC50)和最大收縮占最大KCl反應的百分率(％maxKCl)。隱靜脈收縮(EC50)是使組織收縮最大反應的50％時的可介導的指定化合物的所需劑量。隱靜脈可以呈現(xiàn)的最大反應是在給予高濃度的KCl(67mM)后測定的。％maxKCl收縮是可介導的特定化合物的最大反應除以組織對用KCl刺激可產(chǎn)生的最大反應的比率。為了本申請的目的，當化合物基本上如上所述被測定時，如果化合物在其濃度高至100μM時產(chǎn)生的最大收縮小于或等于由67mM KCl陰性對照所產(chǎn)生收縮的5％，它會被認為不具備顯著的血管收縮活性。
本發(fā)明代表性化合物基本上都用如上所述的兔隱靜脈分析被試驗過其血管收縮活性，發(fā)現(xiàn)血管收縮并不顯著。本發(fā)明的所有受試化合物的％maxKCl為小于或等于10％。這些化合物是根據(jù)強血管收縮活性選擇的，如舒馬曲坦，基本上如上述被試驗，其EC50為0.66mM，％maxKCl為64.20。
對5-HT1F受體的選擇性本發(fā)明的化合物對5-HT1F受體具有相對選擇性，尤其是與其它5-HT受體亞型相比，特別是5-HT1受體亞類中的其它受體，例如，但不限于5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D和5-HT1E受體亞型。對這些其它受體亞型的親和力可通過上述放射配基受體結合測定的輕度修飾很容易測得，用被所需受體亞型轉染的細胞代替被5-HT1F受體亞型轉染的細胞。本發(fā)明的代表性化合物的親和力就是通過這樣的測定被檢測的，并發(fā)現(xiàn)對5-HT1F受體具選擇性；即化合物對5-HT1F受體的親和力大體上高于其它受體亞型，尤其是5-HT1B和5-HT1D受體亞型。
特異性指數(shù)本發(fā)明的化合物對5-HT1F介導的神經(jīng)元蛋白外滲的抑制作用相對血管收縮活性的特異性可用特異性指數(shù)表達，特異性指數(shù)為血管收縮與神經(jīng)元蛋白外滲抑制的效力的比率 校正血管收縮考慮到每個個體的化合物的最大收縮為相對于KCl的，其被定義為血管收縮EC50除以％maxKCl。
例如，舒馬曲坦的校正血管收縮EC50，為1.03×10-8M(0.66mMEC50÷64.20％maxKCl)，滲出抑制ID50為2.6×10-8mMol/Kg，其特異性指數(shù)為0.40。
因此，確定任一指定化合物特異性指數(shù)的程序如下1.用上述放射性配基結合方法測定化合物對5-HT1F受體的親和力；2.一旦化合物對5-HT1F受體的親和力確定以后，就可通過上述的cAMP分析確定該化合物是5-HT1F受體激動劑、部分激動劑或拮抗劑；3.如果該化合物為Emax至少約為50％的激動劑或部分激動劑，則可用上述分析方法測定該化合物抑制蛋白外滲和隱靜脈收縮的效率；4.如上所述計算特異性指數(shù)特異性指數(shù)大于1的化合物可用于本發(fā)明的方法和用途，優(yōu)選具較大特異性指數(shù)的化合物。較大的特異性指數(shù)表示化合物對血管收縮時神經(jīng)元蛋白外滲的抑制效率具有更高的特異性。因此，優(yōu)選的化合物特異性指數(shù)為大于或等于10(至少為10)，再優(yōu)選為大于或等于100(至少為100)。更優(yōu)選的化合物的特異性指數(shù)為大于或等于1000(至少為1000)，再更優(yōu)選的化合物的特異性指數(shù)為大于或等于5000(至少為5000)。
藥用組合物用于使用本發(fā)明方法的化合物給藥的藥用組合物的類型可通過所選的特定化合物，從給藥途徑得到的藥代動力學類型和病人的狀態(tài)來確定。
可用于口服、舌下給藥、鼻中給藥和注射給藥的藥用組合物都是由藥學領域中眾所周知的方式制備的，至少含有一種活性化合物。參見，e.g.，REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES，(16thed.1980)一般而言，本發(fā)明的藥用組合物包括一種活性成份(式I的化合物)，并通常與輔料混合、用輔料稀釋或裝入可以膠囊、藥囊、紙和其它容器形式存在的載體中。當輔料作為稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體，其作用為充當有效成份的賦形物、載體或介質(zhì)。因此，藥用組合物可以片劑，丸劑、散劑、錠劑、囊劑、扁囊劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或液體介質(zhì))、含有例如重量比高至10％活性化合物的軟膏劑、軟和硬膠囊劑、凝膠劑、栓劑、無菌注射溶液劑和無菌包裝散劑。
在制備藥用組合物時，可能需要研磨活性化合物以提供優(yōu)先與其它成份混合的適當粒度。如果活性化合物本質(zhì)上是難溶的，通常被研磨成粒度低于200目的顆粒。如果活性化合物本質(zhì)上是水溶性的，一般通過研磨調(diào)節(jié)粒度至能在藥用組合物中均勻分布，如，大約40目。在本發(fā)明的一個實施方案中，粒度范圍是大約0.1μm-100μm。
一些實施例中，合適的輔料包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、和甲基纖維素。藥用組合物還包括潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油；潤濕劑；乳化劑懸浮劑；保護劑如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；和調(diào)味劑。為了提供對病人給藥后快速、持久或延時釋放活性成份的藥物，本發(fā)明的化合物可通過使用本領域中已知的程序按配方制備。
雖然本發(fā)明的方法使用的化合物可能不經(jīng)任何配制直接給藥，但是所述化合物通常是以包括藥學可接受輔料和至少一種活性成份的藥用組合物的形式給藥。這些配方以多種途徑給藥，包括口服、含服、直腸給藥、鼻內(nèi)給藥、透皮給藥、皮下給藥、靜脈注射、肌肉注射及鼻內(nèi)給藥。許多本發(fā)明的方法使用的化合物注射和口服都有效。
為了經(jīng)皮膚給藥，需要一種透皮給藥裝置(″膠布″)。這種透皮貼劑可用于使本發(fā)明的化合物以可控制的量持續(xù)的或間斷的浸入。傳遞藥用試劑的透皮貼劑的構造和使用在本領域中是眾所周知的。參見，如美國專利5,023,252。這種貼劑可被制成持續(xù)的、脈動的或藥用試劑傳遞所需要的。
經(jīng)常地，需要將藥用組合物直接或間接導入大腦。直接的技術通常包括在宿主腦室系統(tǒng)裝入給藥導管，以通過血腦屏障。這樣一種用于生物因子傳輸?shù)缴眢w特定解剖區(qū)域的可植入給藥系統(tǒng)，在美國專利5,011,472中有描述，其通過引用結合到本文。親水性藥物的傳遞可通過高滲溶液的動脈內(nèi)輸注增強，它可以短暫地打開血腦屏障。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，提供了包含至少一種上述適合含服和/和舌下給藥和經(jīng)鼻給藥的藥用組合物中的化合物的藥用組合物。該實施方案提供了可避免胃的復雜因素如胃系統(tǒng)和/或肝臟的首過代謝的活性化合物給藥方式。這種給藥途徑還可降低吸收時間，提供更快的起效時間。本發(fā)明的化合物可提供便于制備舌下/含服給藥藥用組合物的特別有用的溶解度曲線。典型地，這樣的藥用組合物需要相對高濃度的活性成份，以便在相對短的時期傳遞有效量的活性成份至舌下/口腔粘膜給藥的有限的體表區(qū)域，藥用組合物與體表區(qū)域接觸，使活性成份得到吸收。因此，本發(fā)明的化合物的非常高度活性使它們適合制備舌下/含服給藥的藥用組合物。
式I的化合物優(yōu)選制成單位劑量形式，每個劑量包含活性成份為大約0.001-100mg，更通常為大約1.0-30mg。術語“單位劑量形式”是指作為單元劑量適用于人和其它哺乳動物的完全分散單元，每個單元包含預定量的計算好能產(chǎn)生所需療效的活性物質(zhì)，及上述合適的藥用賦形劑。
本發(fā)明的化合物的有效劑量范通常較寬。如，每天的劑量在每公斤體重大約0.0001-30mg。在治療成年人時，范圍為大約0.1-15mg/kg/天，單劑或分份劑量，為特別優(yōu)選的。但是，化合物的實際給藥劑量取決于藥劑師，根據(jù)相關的情況，包括被治療的狀況、所選的給藥途徑、實際給藥化合物或復合物、年齡、體重、患者的個體反應以及患者癥狀的嚴重性，因此上述劑量范圍無論如何不是為了限制本發(fā)明的范圍。在一些例子中，劑量水平低于上述范圍的下限，卻可能已超出足夠量，而在另一些案例中，可能會應用更大的劑量而不會引起副作用，條件是該較大劑量首先被分成幾個小劑量在一天內(nèi)服用。
權利要求
1.一種式I的化合物 或其藥學上可接受的酸加成鹽，其中；X為-C(R3c)＝或-N＝；R1為C2-C6烷基、取代的C2-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、取代的C3-C7環(huán)烷基、苯基、取代苯基、雜環(huán)或取代雜環(huán)；R2為氫、C1-C3n-烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C3烷基或式II的基團 條件是當R1為C2-C6烷基或取代的C2-C6烷基時，R2為氫或甲基；R3a、R3b和當X為-C(R3c)＝時，R3c分別獨立為氫、氟或甲基，條件是R3a、R3b和R3c中不超過一個可不為氫；R4為氫或C1-C3烷基；R5為氫、C1-C3烷基或C3-C6環(huán)烷基羰基，條件是當R3a不為氫時，R5為氫；R6為氫或C1-C6烷基；n為包含端點在內(nèi)的1-6的整數(shù)。
2.權利要求1的化合物，其中R4為氫。
3.權利要求1或2的化合物，其中R3a、R3b，及當X為-C(R3c)＝時，R3c分別獨自為氫或氟，條件是R3a、R3b和R3c中不超過一個可不為氫；
4.權利要求1-3中任一項的化合物，其中R5為氫或甲基。
5.權利要求1-4中任一項的化合物，其中R2為氫或甲基。
6.權利要求1-5中任一項的化合物，其中R1為苯基、取代苯基、雜環(huán)或取代雜環(huán)。
7.權利要求1-5中任一項的化合物，其中R1為苯基、取代苯基、雜環(huán)或取代雜環(huán)，其中雜環(huán)選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、N-甲基吡咯基、唑基、異唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑烷基、N-乙酰噻唑烷基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異喹啉基、苯并唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噻唑基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基；其中取代苯基和取代雜環(huán)用來表示環(huán)部分i.被1-3個鹵素取代基取代；或ii.被1-2個取代基取代，所述取代基獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基和硝基，其中每個烷基、烷氧基和烷硫基取代基可再被C1-C2烷氧基或1-5個分別獨立選自氟和氯的鹵素基團獨立取代；或iii.被一個取代基取代，所述取代基選自苯氧基、芐氧基、苯硫基、芐硫基和嘧啶基氧基，其中所述苯氧基、芐氧基、苯硫基、芐硫基或嘧啶基氧基部分可再被1-2個選自鹵素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基取代，其中每個烷基和烷氧基可再被1-3個氟基取代；或iv.被一個選自C1-C4?；虲1-C4烷氧基羰基的取代基取代，并任選再被一個選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基的取代基取代，其中每個烷基、烷氧基和烷硫基可再被1-3個氟基取代。
8.權利要求7的化合物，其中R1為苯基、取代苯基、雜環(huán)或取代雜環(huán)，其中雜環(huán)選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、N-甲基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基和噻唑烷基；其中取代用來表示環(huán)部分i.被1-3個鹵素取代基取代；或ii.被1-2個獨立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基和硝基的取代基取代，其中每個烷基、烷氧基和烷硫基取代基可再被1-5個氟基獨立取代。
9.權利要求7的化合物，其中R1為苯基、取代苯基、雜環(huán)或取代雜環(huán)，其中雜環(huán)選自吡啶基、噻吩基和呋喃基其中取代苯基用來表示環(huán)部分i.被1-3個鹵素取代基取代；或ii.被1-2個獨立選自鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和氰基的取代基取代；其中取代雜環(huán)用來表示環(huán)部分被鹵素單取代。
10.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含權利要求1-9中任一項的化合物和藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
11.一種激活哺乳動物5-HT1F受體的方法，所述方法包括給予需要這種激活的哺乳動物有效量的式I化合物 或其藥學上可接受的酸加成鹽，其中；X為-C(R3c)＝或-N＝；R1為C2-C6烷基、取代C2-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、取代C3-C7環(huán)烷基、苯基、取代苯基、雜環(huán)或取代雜環(huán)；R2為氫、C1-C3n-烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C3烷基或式II的基團 條件是當R1為C2-C6烷基或取代C2-C6烷基時，R2為氫或甲基；R3a、R3b和當X為-C(R3c)＝時，R3c分別獨立為氫、氟、或甲基，條件是R3a、R3b和R3c中不超過一個可不為氫；R4為氫或C1-C3烷基；R5為氫、C1-C3烷基或C3-C6環(huán)烷基羰基，條件是當R3a不為氫時，R5為氫；R6為氫或C1-C6烷基；n為包含端點在內(nèi)的1-6的整數(shù)。
12.權利要求11的方法，其中所述哺乳動物為人。
13.一種抑制哺乳動物神經(jīng)元蛋白外滲的方法，所述方法包括給予需要這種抑制的哺乳動物有效量的式I化合物 或其藥學上可接受的酸加成鹽，其中；X為-C(R3c)＝或-N＝；R1為C2-C6烷基、取代C2-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、取代C3-C7環(huán)烷基、苯基、取代苯基、雜環(huán)或取代雜環(huán)；R2為氫、C1-C3n-烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C3烷基或式II的基團 條件是當R1為C2-C6烷基或取代C2-C6烷基時，R2為氫或甲基；R3a、R3b和當X為-C(R3c)＝時，R3c分別獨立為氫、氟或甲基，條件是R3a、R3b和R3c中不超過一個可不為氫；R4為氫或C1-C3烷基；R5為氫、C1-C3烷基或C3-C6環(huán)烷基羰基，條件是當R3a不為氫時，R5為氫；R6為氫或C1-C6烷基；n為包含端點在內(nèi)的1-6的整數(shù)。
14.權利要求13的方法，其中所述哺乳動物為人。
15.一種治療和預防哺乳動物偏頭痛的方法，所述方法包括給予需要這種治療和預防的哺乳動物有效量的式I化合物 或其藥學上可接受的酸加成鹽，其中；X為-C(R3c)＝或-N＝；R1為C2-C6烷基、取代C2-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、取代C3-C7環(huán)烷基、苯基、取代苯基、雜環(huán)或取代雜環(huán)；R2為氫、C1-C3n-烷基、C3-C6環(huán)烷基-C1-C3烷基或式II的基團 條件是當R1為C2-C6烷基或取代C2-C6烷基時，R2為氫或甲基；R3a、R3b和當X為-C(R3c)＝時，R3c分別獨立為氫、氟或甲基，條件是R3a、R3b和R3c中不超過一個可不為氫；R4為氫或C1-C3烷基；R5為氫、C1-C3烷基或C3-C6環(huán)烷基羰基，條件是當R3a不為氫時，R5為氫；R6為氫或C1-C6烷基；n為包含端點在內(nèi)的1-6的整數(shù)。
16.權利要求15的方法，其中所述哺乳動物為人。
17.權利要求1-9中任一項的化合物，所述化合物用作藥物。
18.權利要求1-9的中任一項化合物，所述化合物用于激活哺乳動物5-HT1F受體。
19.權利要求1-9中任一項的化合物，所述化合物用于抑制哺乳動物神經(jīng)元蛋白外滲。
20.權利要求1-9中任一項的化合物，所述化合物用于治療或預防哺乳動物偏頭痛。
21.權利要求18-20中任一項的化合物，其中所述哺乳動物為人。
22.權利要求1-9中任一項的化合物在生產(chǎn)激活哺乳動物5-HT1F受體的藥物中的用途。
23.權利要求1-9中任一項的化合物在生產(chǎn)抑制哺乳動物神經(jīng)元蛋白外滲的藥物中的用途。
24.權利要求1-9中任一項的化合物在生產(chǎn)治療或預防哺乳動物偏頭痛的藥物中的用途。
25.權利要求1-9中任一項的化合物在生產(chǎn)治療哺乳動物5-HT1F受體機能障礙相關病癥的藥物中的用途。
26.權利要求25的用途，其中5-HT1F受體相關病癥為神經(jīng)元蛋白外滲。
27.權利要求25的用途，其中5-HT1F受體相關病癥為偏頭痛。
28.權利要求22-27中任一項的用途，其中所述哺乳動物為人。
29.一種適于治療或預防偏頭痛的藥用組合物，所述藥用組合物包含權利要求1-9中任一項的化合物，及其一種或多種藥學上可接受的賦形劑、載體或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式I的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，其中；X為－C(R
文檔編號C07D401/12GK1849307SQ200480026400
公開日2006年10月18日 申請日期2004年9月3日 優(yōu)先權日2003年9月12日
發(fā)明者M·-J·布蘭科-皮拉多, M·P·科亨, S·A·費拉, K·J·哈德齊亞克, D·T·科爾曼, D·R·貝尼什, F·維克托爾, Y·-C·徐, B·－P·嬴, D·P·托切里, D·張 申請人:伊萊利利公司