專利名稱：異喹啉鉀通道抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明廣泛地涉及用作鉀通道抑制劑的化合物，在此類中的化合物可用作治療和預(yù)防心律失常等的拮抗劑和用作治療免疫抑制、自身免疫疾病等的Kv1.3抑制劑。
電壓有閘鉀通道(Kv)是由4種α亞單位組成的多元膜蛋白，通常與附屬的β亞單元相關(guān)。Kv通道通常在靜息膜電位時(shí)關(guān)閉，但通常在膜去極性時(shí)打開，它們包含在動(dòng)作電位的再極化中，因而包含在神經(jīng)和肌肉纖維的電應(yīng)激性中。Kv1類鉀通道由至少7個(gè)家庭成員，即Kv1.1、Kv1.3、Kv1.5等組成，功能電壓有閘K+通道可存在為由相同亞單位組成的均一低聚物或不同亞單元組分的雜低聚物。此現(xiàn)象被認(rèn)為是由于K+通道的廣泛多樣性，然而，在大多數(shù)情況下，天然K+通道的亞單元組成和特定通道所起的生理學(xué)作用仍然是不知的。
Kv1.3電壓有閘鉀通道在神經(jīng)元、血液細(xì)胞、破骨細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)Kv1.3抑制的膜去極性已顯示出是預(yù)防T-細(xì)胞增生的有效方法，因而應(yīng)用于許多自身免疫癥狀中。在人體T-淋巴細(xì)胞的血漿膜中K+通道的抑制已被假定為在通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞外Ca++體內(nèi)平衡激發(fā)免疫抑制響應(yīng)中發(fā)揮作用，細(xì)胞外Ca++體內(nèi)平衡已發(fā)現(xiàn)在T-細(xì)胞活化中是重要的。Kv1.3通道的阻斷被建議用作激發(fā)免疫抑制響應(yīng)的新機(jī)理(Chandy等，J.Exp.Med.160369，1984；Decoursey等，Nature，307465,1984)。然而，用于這些早期研究的K+通道阻斷劑是非選擇性的，在最近的研究中，在T-細(xì)胞中僅阻斷Kv1.3的Margatoxin顯示了在體外和體內(nèi)模型中的免疫抑制活性。(Lin等，J.Exp.Med，177637，1993)。然而，該化合物的治療利用被其潛在的毒性所限制。最近，報(bào)道了一類化合物，它們可以是上述藥物有吸收力的替代物(U.S.5,670,504、5,631,282、5,696,156、5,679,705和5,696,156)。在提出上述藥物某些活性/毒性問(wèn)題的同時(shí)，這些化合物趨向于大分子量，通過(guò)通過(guò)天然產(chǎn)物的合成操作制備，其分離是麻煩和費(fèi)力的。
心房纖維性顫動(dòng)(AF)是在臨床實(shí)踐中最常見的持久心律失常，同樣隨著人口的老化增加流行。保守估計(jì)顯示AF影響＞2百萬(wàn)美國(guó)人，代表超過(guò)所有心血管疾病的5％，導(dǎo)致中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)3-5倍的增加(Kannel等，Am.J.Cardiol.，822N-9N，1998)。盡管AF很少致死，但它會(huì)影響心臟功能，導(dǎo)致并發(fā)癥，例如發(fā)展為充血性心力衰竭、血栓栓塞或心室纖維性顫動(dòng)。
再進(jìn)入刺激(再進(jìn)入)已顯示是男子室上心律失常的突出機(jī)理(Nattel，S.，Nature，415219-226，2002)。再進(jìn)入刺激需要在緩慢傳導(dǎo)速率和充分簡(jiǎn)單冷凍周期間的臨界平衡以使得多數(shù)再進(jìn)入電流的引發(fā)和維持同時(shí)共存和持續(xù)AF。通過(guò)延長(zhǎng)作用電位持續(xù)(APD)增加心肌冷凍預(yù)防和/或結(jié)束再進(jìn)入心律失常。作用電位持續(xù)由再極化鉀電流IKr、IKs和IKur和瞬態(tài)向外電流Ito的作用確定，阻斷這些電流的任何之一因而將被預(yù)期增加APD，產(chǎn)生抗心律失常作用。
目前獲得的抗心律失常藥已開發(fā)成用于治療心室和心房/室上心律失常，惡性心室心律失常是直接危險(xiǎn)生命的，需要緊急護(hù)理。用于治療心室心律失常的藥物包括Ia類(例如普魯卡因胺、奎納寧)、Ic類(例如氟卡尼、普羅帕酮)和III類(胺碘酮)，它們導(dǎo)致明顯的前心律失常風(fēng)險(xiǎn)。這些I類和III類藥物已顯示將AF轉(zhuǎn)變?yōu)楦]性心律，以避免AF的重現(xiàn)(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，1022665-2670)，但導(dǎo)致不可接受的潛在致死心室前心律失常風(fēng)險(xiǎn)，因此會(huì)增加死亡率(Pratt，CM，Moye，LA，Am J.Cardio.，6520B-29B，1990；Waldo等，Lancet，3487-12，1996；Torp-Pedersen等，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。這些現(xiàn)象說(shuō)明了一種需要開發(fā)治療心律失常更安全和更有效藥物的明顯的未滿足藥物需求。
III類抗心律失常藥引起APD的選擇性延長(zhǎng)，而不明顯壓制心臟傳導(dǎo)或收縮功能，經(jīng)認(rèn)可用于心房纖維性顫動(dòng)臨床使用的惟一選擇性III類藥物是多非利特，它通過(guò)阻斷IKr(在人體的心房和心室中發(fā)現(xiàn)的IK的迅速活化組分)傳遞其抗心律失常作用(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，1022665-2670)。由于阻斷劑增加心房和心室中的APD和不應(yīng)性而不影響傳導(dǎo)本身，理論上它們代表了用于治療心律失常，如AF的潛在有效藥物(Torp-Pedersen等，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。然而，這些藥物有在緩慢心率下提高前心律失常風(fēng)險(xiǎn)的主要傾向，例如，在這些化合物使用時(shí)，觀察到了torsades depoints(Roden，D.M.“Current Status of Class III Antiarrhythmic DrugTherapy”，Ain J.Cardiol.，7244B-49B，1993)。在緩慢心率下此被夸大的效果被稱為“倒退頻率依賴”，與頻率依賴或正向頻率依賴作用相反(Hon-deghem，L.M.“Development of ClassIII AntiarrhythmicAgents”.J.Cardiovasc.Cardiol.，20(Suppl.2)S17-S22)。胺碘酮已顯示了具有感興趣的III類藥物性質(zhì)(Singh B.N.，Vaughan Williams E.M.“AThird Class Of Anti-Arrhythmic ActionEffects On Atrial和Ventricular Intracellular Potentials和Other Pharmacolo-gical ActionsOn Cardiac Muscle，of MJ 1999和AH3747”Br.J.Pharmacol.，39675-689，1970；Singh B.N.，Vaughan Williams E.M，“The Effect OfAmiodarone，A New Anti-Anginal Drug，On Cardiac Muscle”，Br.J.Phannacol.，39657-667，1970)，盡管它不是選擇性III類藥物，因?yàn)樗饔糜诙喾N離子通道；此外，由于它的副作用狀況，其用途是嚴(yán)格限制的(Nademanee，K.“The Amioda-rone Odyssey”.J.Am.Coll.Cardio.，201063-1065，1992；Fuster等，Circulation，1042118-2150，2001；Bril，A.Curr.Opin.Pharmacol.2154-159，2002)。因此，現(xiàn)存可獲得的藥物，例如胺碘酮和III類藥物產(chǎn)生不利效果的明顯風(fēng)險(xiǎn)，包括發(fā)展?jié)撛诘闹滤佬氖仪靶穆墒С！?br> 在人體心房中具體地觀察到超速延遲整流器K+電流，IKur，但在心室中未觀察到。人體心房中的IKur分子關(guān)聯(lián)是稱為Kv1.5的鉀通道。在人體心房組織中檢測(cè)到Kv1.5mRNA(Bertaso，Sharpe，Hendry，和James，Bczsic Res.Cardiol.，97424-433，2002)和蛋白質(zhì)(Mays，F(xiàn)oose，Philipson，and Tamkun，J.Clin.Invest.，96282-292，1995)。在完整人體心房肌細(xì)胞中，已確定了超速活化延遲整流器K+電流(IKur)，也稱為不變向外電流Isus或Iso，該電流具有相同于由人體K+通道克隆(hKv1.5，HK2)[Wang，F(xiàn)ermini和Nattel，Circ.Res.，731061-1076，1993；Fedida等，Circ.Res.73210-216，1993；Snyders，Tamkunand Bennett，J.Gen.Physiol.，101513-543，1993]和大鼠大腦的類似克隆(Swanson等，Neuron，4929-939，1990)表達(dá)的性質(zhì)和動(dòng)力學(xué)。此外，由于其活化和限制的緩慢失活的速度，IKur被認(rèn)為主要用于人體心房的再極化，因此，IKur的特效阻斷劑，即阻斷Kv1.5的化合物，將通過(guò)在人體心房中的再極化的延遲延長(zhǎng)不應(yīng)性，不導(dǎo)致心室再極化的延遲而克服其它化合物的短處，心室再極化的延遲引起在用現(xiàn)有III類藥物治療時(shí)所觀察到的致心律失常后的再極化和獲得性長(zhǎng)期QT綜合癥。顯示這些性質(zhì)的Kv1.5阻斷劑在以下文獻(xiàn)中描述(Peukert等，J.Med.Chem.，46486-498，2003；Knobloch等，Naunyn-Schmedieberg′s Arch.Phannacol.366482-287，2002；Merck & Co.，Inc.W00224655，2002)。
本發(fā)明描述的化合物代表新結(jié)構(gòu)類型的Kv1.5拮抗劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及通式I的鉀通道抑制劑 本發(fā)明的化合物用于治療和預(yù)防心律失常等，同樣在本發(fā)明的范圍內(nèi)是含有式I化合物和藥物載體的藥物制劑。
發(fā)明詳述本發(fā)明是式I化合物 或可藥用的鹽、結(jié)晶形式或水合物，其中A是a)芳基環(huán)，其中任何穩(wěn)定的芳基環(huán)原子分別是未取代的或被如下基團(tuán)取代1)鹵素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46
7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代；或b)雜芳基，其選自帶有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的5元不飽和單環(huán)，帶有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的6元不飽和單環(huán)，和帶有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的9-或10-元不飽和雙環(huán)，其中任何穩(wěn)定的S雜芳基環(huán)原子是未取代的或被氧代單或二取代，任何穩(wěn)定的C或N雜芳基環(huán)原子分別是未取代的或被如下基團(tuán)取代1)鹵素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46
7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRJ)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代；R1是選自如下的基團(tuán)1)氫，2)(CRaRb)nR403)(CRaRb)nOR40，4)(CRaRb)nN(R40R41)，5)(CRaRb)nN(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，7)C3-8環(huán)烷基，8)(CRaRb)nC(O)OR40，9)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1-3R41，10)(CRaRb)nS(O)0-2R6，11)(CRaRb)nS(O)0-2N(R40R41)，12)(CRaRb)nN(R40)R6OR41，13)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0-6C(O)N(R41R42)；R5是-CH2R22；R2、R8、R9和R10分別選自
1)氫，2)鹵素，3)NO2，4)CN，5)CR43＝C(R44R45)，6)C≡CR43，7)(CReRf)pOR43，8)(CReRf)pN(R43R44)，9)(CReRf)pC(O)R43，10)(CReRf)pC(O)OR43，11)(CReRf)pR43，12)(CReRf)pS(O)0-2R60，13)(CReRf)pS(O)0-2N(R43R44)，14)OS(O)0-2R60，15)N(R43)C(O)R44，16)N(R43)S(O)0-2R60，17)(CReRf)pN(R43)R60，18)(CReRf)pN(R43)R60OR44，19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)，20)N(R43)(CReRf)pR60，21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)，和22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，或R2和R8是如上定義的，R9和R10和與它們相連的原子一起形成如下環(huán) 其中Rm是C1-6烷基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Rl是分別選自如下的基團(tuán)1)氫，2)C1-C6烷基，3)鹵素，
4)芳基，5)R80，6)C3-C10環(huán)烷基，和7)OR4，所述烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代的、被R7單取代、被R7和R15二取代、被R7、R15和R16三取代或被R7、R15、R16和R17四取代；R4、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R51、R52、R53、R54分別選自如下基團(tuán)1)氫，2)C1-C6烷基，3)C3-C10環(huán)烷基，4)芳基，5)R81，6)CF3，7)C2-C6烯基，和8)C2-C6炔基，所述烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代的、被R18單取代、被R81和R19二取代、被R18、R19和R20三取代或被R18、R19、R20和R21四取代；R6、R60、R61和R62分別選自如下基團(tuán)1)C1-C6烷基，2)芳基，3)R83，和4)C3-C10環(huán)烷基；所述烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代的、被R26單取代、被R26和R27二取代、被R26、R27和R28三取代或被R26、R27、R28和R29四取代；R7、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R26、R27、R28和R29分別選自如下基團(tuán)1)C1-C6烷基，2)鹵素，3)OR51，4)CF3，5)芳基，
6)C3-C10環(huán)烷基，7)R848)S(O)0-2N(R51R52)，9)C(O)OR51，10)C(O)R51，11)CN，12)C(O)N(R51R52)，13)N(R51)C(O)R52，14)S(O)0-2R62，15)NO2，和16)N(R51R52)；R22選自含有下例基團(tuán)1)OR532)SR533)S(O)0-2N(R53R54)，和4)S(O)0-2R62，和R80、R81、R83和R84分別選自未取代的或取代的由3-6元不飽和或飽和單環(huán)組成，帶有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子環(huán)原子的雜環(huán)和帶有1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子環(huán)原子的9-或10-元不飽和或飽和二環(huán)的基團(tuán)；和n、p、q、r和s分別是0、1、2、3、4、5或6。
在本發(fā)明的一類化合物和其可藥用的鹽中，A是選自如上定義的未取代或取代的苯基或如上定義的未取代或取代的雜芳基環(huán)，其選自吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吲哚、吡咯并吡啶、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑和苯并二唑；R2、R8、R9和R10分別選自如下基團(tuán)1)氫，2)鹵素，3)OR43，和4)(CReRf)pR43，或R2和R8是如上定義的，R9和R10和與它們相連的原子一起形成如下環(huán)
其中Rm是C1-6烷基；和R1是選自如下的基團(tuán)1)氫，2)(CRaRb)1-2R403)(CRaRb)1-2OR40，4)(CRaRb)1-2N(R40R41)，5)(CRaRb)1-2N(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，7)(CRaRb)1-2C(O)OR40，8)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)1-3R41，和9)環(huán)丙基。
在本發(fā)明的此類型化合物和其可藥用的鹽的亞類中，R2，R8，R9和R10獨(dú)立地選自氫原子和(CReRf)pOR43。
在一組小類化合物或其藥用鹽中，R1是(CRaRb)nR40。
在一組小類化合物或其藥用鹽中，A是未取代的芳環(huán)。
在一組小類化合物家族或其藥用鹽中，R5選自-CH2OCH3，-CH2OCH2CF3，-CH2O(CH2)2NH2，-CH2OH，-CH2O(CH2)2SO2CH3，-CH2OC(CH3)3，-CH2OCH2CH(OH)CH2N(CH3)2，-CH2O(CH2)2OCH3，-CH2O(CH2)2O(CH2)2OCH3，-CH2S(CH2)2OH，-CH2S(CH2)2N(CH3)2，-CH2S(O)(CH2)2OH，-CH2SO2(CH2)2OH，
優(yōu)選實(shí)例包括如下化合物6-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]異喹啉-1(2H)-酮，(±)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-[(四氫呋喃-3-基氧基)甲基]異喹啉-1(2H)-酮，2-{2-[(6-甲氧基-2-甲基-1-氧-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)甲氧基]乙基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，6-甲氧基-2-甲基-3-[(2-嗎啉-4-基乙氧基)甲基]-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，(±)-6-甲氧基-2-甲基-3-{[(1-甲基哌啶-3-基)氧代]甲基}4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，3-[(2-氨基乙氧基)甲基]-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-[(吡啶-4-基甲氧基)甲基]異喹啉-1(2H)-酮，6-甲氧基-2-甲基-3-{[2-(甲磺?；?乙氧基]甲基}-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，3-(羥甲基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，6-甲氧基-3-{[(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)甲氧基]甲基}-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，6-甲氧基-2-甲基-3-{[(1-環(huán)氧吡啶-3-基)氧代]甲基}-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，(±)-6-甲氧基-2-甲基-3-[(環(huán)氧基-2-基甲氧基)甲基]-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，3-(叔-丁氧甲基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，(±)-3-[(2-羥基-3-哌啶-1-基丙氧基)甲基]-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，(±)-3-[(2-羥基-3-嗎啉-4-基丙氧基)甲基]-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，(±)-3-{[(3-二甲氨基)-2-羥基丙氧基]甲基}-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，6-甲氧基-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，6-甲氧基-3-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，3-{[(2-羥乙基)硫代]甲基}-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，3-{[(2-二甲氨基乙基)硫代]甲基}-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，(±)-3-{[(2-羥乙基)亞硫?；鵠甲基}-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，3-{[(2-羥乙基)磺?；鵠甲基}-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，或其藥用鹽。
如上列出的化合物在如下所述的Kv1.5的一種或多種試驗(yàn)中是活性的。
本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案是在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防通過(guò)Kv1.5抑制受影響或有利于治療或預(yù)防的癥狀的方法，其包括給藥抑制Kv1.5的有效數(shù)量的式I化合物。
優(yōu)選實(shí)施方案是在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防心律失常，例如心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、心房心律失常和室上性心動(dòng)過(guò)速的方法，包括給藥治療有效量的式I化合物。
另一優(yōu)選實(shí)施方案是預(yù)防血栓栓塞發(fā)生，例如中風(fēng)的方法。
另一優(yōu)選實(shí)施方案是預(yù)防充血性心力衰竭的方法。
另一優(yōu)選實(shí)施方案是治療或預(yù)防免疫抑制或包含免疫抑制的癥狀，例如AIDS、癌癥、老年癡呆、外傷(包括創(chuàng)傷愈合、手術(shù)和休克)急性細(xì)菌感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和包括器官或組織移植排斥、骨髓移植帶來(lái)的移植物宿主排斥的癥狀的方法。在此實(shí)施方案中的是通過(guò)給藥本發(fā)明的免疫抑制化合物治療或預(yù)防免疫抑制的方法。
另一優(yōu)選實(shí)施方案是治療或預(yù)防神經(jīng)膠質(zhì)瘤，包括較低和較高惡性腫瘤，優(yōu)選較高惡性腫瘤的方法。
另一優(yōu)選實(shí)施方案是在患有心房纖維性顫動(dòng)的患者中誘導(dǎo)竇性心律的方法，其中誘導(dǎo)的心律相應(yīng)于對(duì)于與患者類似體重和年齡特征的個(gè)體被認(rèn)為是正常的心律，其包括用本發(fā)明的化合物治療患者。
另一優(yōu)選實(shí)施方案是在患者中治療心動(dòng)過(guò)速(即快速心率，例如每分鐘100次)的方法，其包括與權(quán)利要求1的化合物結(jié)合用抗心動(dòng)過(guò)速裝置(例如去纖顫器或起博器)治療患者。
本發(fā)明還包括藥物制劑，其含有可藥用的載體和式I化合物或其可藥用的結(jié)晶形式或水合物。優(yōu)選實(shí)施方案是式I化合物的藥物組合物，其附加地含有第二種藥物。
本發(fā)明的化合物可具有不對(duì)稱中心或不對(duì)稱軸，本發(fā)明包括所有旋光異構(gòu)體和它們的混合物。除非另有說(shuō)明，提及的一種異構(gòu)體涉及兩種異構(gòu)體。
此外，帶有碳-碳雙鍵的化合物會(huì)存在Z-和E-形式，化合物的所有異構(gòu)形式包括在本發(fā)明中。
除非另有說(shuō)明，用于本文的“烷基”用來(lái)包括含有特定碳原子數(shù)目的支鏈和直鏈飽和脂族烴基，包括所有異構(gòu)體。烷基的常用縮寫用于整個(gè)說(shuō)明書中，例如甲基可用“Me”或CH3表示，乙基可用“Et”或CH2CH3表示，丙基可用“Pr”或CH2CH2CH3表示，丁基可用“Bu”或CH2CH2CH2CH3表示等。例如“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指含有特定碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈烷基，包括所有異構(gòu)體。C1-6烷基包括所有己基和戊基異構(gòu)體以及正、異、仲和叔丁基、正和異丙基、乙基和甲基?！癈1-4烷基”是指正、異、仲和叔丁基、正和異丙基、乙基和甲基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”表示通過(guò)氧鍵連接的所示數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烷基。
術(shù)語(yǔ)“烯基”包括支鏈和直鏈不飽和烴基，含有至少兩個(gè)通過(guò)雙鍵連接的碳原子。烯屬乙烯用例如“CH2CH2”或“H2C＝CH2”表示，例如“C2-5烯基”(或“C2-C5烯基”)是含有2-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，包括所有戊烯基異構(gòu)體以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和乙烯基，類似的術(shù)語(yǔ)，例如“C2-3烯基”具有類似含義。
術(shù)語(yǔ)“炔基”包括支鏈和直鏈不飽和烴基，含有至少兩個(gè)通過(guò)三鍵連接的碳原子。炔屬乙炔用例如“CHCH”或“HC≡CH”表示，例如“C2-5炔基”(或“C2-C5炔基”)是含有2-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，包括所有戊炔基異構(gòu)體以及1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和乙炔基，類似的術(shù)語(yǔ)，例如“C2-3炔基”具有類似含義。
除非另有說(shuō)明，烷基、烯基和炔基是未取代的或在每個(gè)碳原子上被1-3個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧代、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、雜環(huán)、雜環(huán)基烷基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、鹵代雜環(huán)、鹵代雜環(huán)基烷基、氰基芳基、氰基芳烷基、氰基雜環(huán)和氰基雜環(huán)烷基。
用于表述，例如“C0-6烷基”中的術(shù)語(yǔ)C0表示直接的共價(jià)鍵，類似地，當(dāng)定義在基團(tuán)中存在的原子的某些數(shù)目的整數(shù)等于0時(shí)，它是指與其相鄰的原子通過(guò)鍵直接連接。例如在如下結(jié)構(gòu)中， 其中w是等于0、1或2的整數(shù)，當(dāng)w是0時(shí)，結(jié)構(gòu)是 術(shù)語(yǔ)“C3-8環(huán)烷基”(或“C3-C8環(huán)烷基”)是指含有3-8個(gè)總碳原子的烷烴的環(huán)(即環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基)。術(shù)語(yǔ)“C3-7環(huán)烷基”、“C3-6環(huán)烷基”、“C5-7環(huán)烷基”等具有類似含義。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”(或“鹵代”)是指氟、氯、溴和碘(或稱為氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I))。
術(shù)語(yǔ)“C1-6鹵代烷基”(或者它可稱為“C1-C6鹵代烷基”或“鹵代C1-C6烷基”)是指帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基的如上定義的C1-C6直鏈或支鏈烷基，術(shù)語(yǔ)“C1-4鹵代烷基”具有類似含義。術(shù)語(yǔ)“C1-6氟烷基具有類似含義，只是鹵素取代基限制為氟。合適的氟代烷基包括系列(CH2)0-4CF3(即，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-n-丙基等)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)(和其變化，例如“碳環(huán)的”或“碳環(huán)基”)，除非另有說(shuō)明，是指(i)C3-C8單環(huán)飽和或不飽和環(huán)或(ii)C7-C12雙環(huán)飽和或不飽和環(huán)系。在(ii)中的每個(gè)環(huán)是獨(dú)立于或稠合于其它環(huán)，每個(gè)環(huán)是飽和或不飽和的。碳環(huán)可在任何位置連接于其余分子以得到穩(wěn)定的化合物，稠合雙環(huán)碳環(huán)是碳環(huán)的子集，即術(shù)語(yǔ)“稠合雙環(huán)碳環(huán)”通常是指C7-C10雙環(huán)環(huán)系，其中每個(gè)環(huán)是飽和或不飽和的，兩個(gè)相鄰碳原子由環(huán)系中的每個(gè)環(huán)承擔(dān)。其中一個(gè)環(huán)是苯，而其它環(huán)是不飽和的稠合雙環(huán)碳環(huán)是不飽和環(huán)系。飽和碳環(huán)還稱為環(huán)烷基環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基等。除非另有說(shuō)明，碳環(huán)是未取代的或被C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、鹵素、NH2或OH取代。稠合雙環(huán)不飽和碳環(huán)的子集是其中一個(gè)環(huán)是苯環(huán)，其它環(huán)是飽和或不飽和的那些雙環(huán)碳環(huán)，經(jīng)任何碳原子連接得到穩(wěn)定化合物。此子集的代表性實(shí)例包括如下 術(shù)語(yǔ)“芳基”是指芳香單和多環(huán)環(huán)系，其中在多環(huán)環(huán)系中各個(gè)碳環(huán)是稠合的或經(jīng)單鍵彼此連接的。合適的芳基包括苯基、萘基和聯(lián)苯基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”(和其變化，例如“雜環(huán)的”或“雜環(huán)基”)廣義地是指(i)穩(wěn)定的4-8元，飽和或不飽和的單環(huán)，或(ii)穩(wěn)定的7-12元雙環(huán)環(huán)系，其中在(ii)中每個(gè)環(huán)是獨(dú)立的或與其它環(huán)稠合，每個(gè)環(huán)是飽和或不飽和的，單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子(例如1-6個(gè)雜原子，或1-4個(gè)雜原子)和平衡數(shù)量的碳原子(單環(huán)通常含有至少一個(gè)碳原子，環(huán)系通常含有至少兩個(gè)碳原子)；其中氮和硫雜原子的任何一個(gè)或多個(gè)任選被氧化，氮雜原子的任何一個(gè)或多個(gè)任選被季銨化。雜環(huán)可在任何雜原子或碳原子上連接，其前提是連接形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。當(dāng)雜環(huán)帶有取代基時(shí)，應(yīng)理解取代基可連接于環(huán)中的任何原子，無(wú)論是雜原子或碳原子，其前提是，得到穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。
用于本文時(shí)，提到的取代的環(huán)烷基、取代的芳基和取代的雜環(huán)基是指包括碳環(huán)，它除連接于化合物其余部分的連接點(diǎn)外含有1-4個(gè)取代基。取代基優(yōu)選選自鹵素、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧代、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、芳基-S(O)0-2-、(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)C(O)NH-、NC(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C1-C6烷基)C(O)-、HC(O)-(C1-C6烷基)OC(O)-、HOC(O)-、(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、HO(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)C(O)(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、C1-C6烷氧基芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、鹵代芳基、-OC(O)NHC1-6烷基、鹵代芳烷基、鹵代雜環(huán)、鹵代雜環(huán)基烷基、氰基芳基、氰基芳烷基、氰基雜環(huán)和氰基雜環(huán)烷基。
飽和雜環(huán)構(gòu)成雜環(huán)的子集，即術(shù)語(yǔ)“飽和雜環(huán)”通常是指如上定義的雜環(huán)，其中整個(gè)環(huán)系(無(wú)論是單或多環(huán))是飽和的。術(shù)語(yǔ)“飽和雜環(huán)”是指4-8元飽和單環(huán)或穩(wěn)定的7-12元雙環(huán)環(huán)系，它由碳原子和一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子組成。代表性實(shí)例包括哌啶、哌嗪、吖庚因基(azepanyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、唑烷基、異唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基和四氫呋喃基。
雜芳香環(huán)構(gòu)成雜環(huán)的另一子集，即術(shù)語(yǔ)“雜芳香環(huán)”(或者是“雜芳基”)通常是指如上定義的雜環(huán)，其中整個(gè)環(huán)系(無(wú)論是單環(huán)或多環(huán))是芳香環(huán)系。術(shù)語(yǔ)“雜芳香環(huán)”是指5-或6-元單環(huán)芳香環(huán)或7-或12-元雙環(huán)，它由碳原子和一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子組成。雜芳香環(huán)的代表性實(shí)例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基。
雙環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、色滿基、異色滿基、四氫喹啉基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己烷基 咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑 和苯并-1，3-二氧戊環(huán)基 在本文的某些內(nèi)容中， 也稱為帶有連接于相鄰兩個(gè)碳原子的取代基亞甲二氧基的苯基。
除非有相反說(shuō)明，“不飽和”環(huán)是部分或全部不飽和環(huán)。例如，“不飽和單環(huán)C6碳環(huán)”是指環(huán)己烯、環(huán)己二烯和苯。
除非有相反說(shuō)明，本文列出的所有范圍是包含的，例如描述為含有“1-4個(gè)雜原子”的雜環(huán)是指雜環(huán)可含有1、2、3或4個(gè)雜原子。
當(dāng)在表述和描述本發(fā)明的化合物的任何構(gòu)成或任何分子式中出現(xiàn)超過(guò)一次的變量，在每次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于在每次其它出現(xiàn)時(shí)的它的定義。同樣，取代基和/或變量的組合僅在該組合得到穩(wěn)定的化合物時(shí)是可行的。
術(shù)語(yǔ)“取代的”(例如在“任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基......”中)包括被所述的取代基單-和多-取代至單個(gè)和多個(gè)取代(包括在相同位置多次取代)是化學(xué)允許的程度。
在帶有吡啶基N-氧化物部分的本發(fā)明化合物中，吡啶基-N-氧化物部分用常規(guī)表述從結(jié)構(gòu)上描述，例如 它們具有相等的含義。
對(duì)于包含具有重復(fù)術(shù)語(yǔ)的可變定義，例如(CRiRj)r，其中r是整數(shù)2，Ri是定義的變量，Rj是定義的變量，Ri的值在其出現(xiàn)的每個(gè)情況下是不同的，Rj的值在其出現(xiàn)的每個(gè)情況下是不同的。例如，如果Ri和Rj分別選自甲基、乙基、丙基和丁基，則(CRiRj)2可以是 可藥用的鹽包括金屬(無(wú)機(jī))鹽和有機(jī)鹽，其列表在Remington′sPhartnaceutical Sciences，17版1418頁(yè)(1985)中給出。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道合適的鹽形式根據(jù)物理和化學(xué)穩(wěn)定性、流動(dòng)性、吸水性和溶解性選擇。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是可藥用的鹽包括，但不限于，無(wú)機(jī)酸的鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、氫溴酸鹽和硝酸鹽和有機(jī)酸的鹽，例如蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽或palmoate、水楊酸鹽和硬脂酸鹽。同樣可藥用的陽(yáng)離子包括，但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、銨(尤其是帶有仲胺的銨鹽)。由于上述原因，本發(fā)明的優(yōu)選鹽包括鉀、鈉、鈣和銨鹽。同樣包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是式I化合物的結(jié)晶形式和水合物和溶劑化物。
制備本發(fā)明化合物的方法在如下方案中說(shuō)明，其中變量R1，R9，R53，R62是如上定義的。變量R3是選自當(dāng)A是被取代芳香環(huán)時(shí)作為可能取代基的上面列出的取代基中的取代基。其它合成手段對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯然的。
方案1 方案1(續(xù)) *described in WO 02/24655如下實(shí)施例說(shuō)明式I化合物的制備方法，其本身不被認(rèn)為是對(duì)所附權(quán)利要求書所述的發(fā)明的限制。
實(shí)施例16-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮 步驟A3-(溴甲基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮該標(biāo)題化合物使用在WO 02/24655中先前報(bào)告的合成方式來(lái)制備。
步驟B；6-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮向2ml二甲基甲酰胺的甲醇溶液中(0.057ml，1.40mmol)加入氫化鈉(45mg，60％分散在礦物油中，1.11mmol)。十分鐘后，加入3-(溴甲基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮(100mg，0.279mmol)。三十分鐘后，該反應(yīng)混合物冷卻到0℃，用1ml飽和的NaHCO3溶液驟冷。該混合物分離在EtOAc和飽和的用NaHCO3溶液中間，用鹽水洗該有機(jī)層，用Ha2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮。粗品通過(guò)SiO2(50％EtOAc/己烷)閃色譜純化，得白色固體標(biāo)題產(chǎn)品。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44-7.50(m，3H)，7.29-7.31(m，2H)，6.91(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.42(d，J＝2.5Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.75，(s，3H)，3.69(s，3H)，3.24(s，3H)ppm.ESI+MS310.23[M+H]+.
實(shí)施例26-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]異喹啉-1(2H)-酮 在實(shí)施例1的步驟B中描述以下方法，用2，2，2-三氟乙醇代替甲醇，獲得標(biāo)題化合物。質(zhì)子NMR對(duì)產(chǎn)品與標(biāo)題化合物有關(guān)。對(duì)C20H18F3NO3的HRMS(ES)精確測(cè)試數(shù)據(jù)(M+H)+378.1312。實(shí)測(cè)值378.1316。
實(shí)施例3(±)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-[(四氫呋喃-3-基氧基)甲基]異喹啉-1(2H)-酮 在實(shí)施例1的步驟B中描述以下方法，用(±)-3-羥基四氫呋喃代替甲醇，獲得該標(biāo)題化合物。質(zhì)子NMR對(duì)產(chǎn)品與標(biāo)題化合物有關(guān)。對(duì)C22H24NO4的HRMS(ES)精確測(cè)試數(shù)據(jù)(M+H)+366.1699，實(shí)測(cè)值366.1719。
實(shí)施例42-{2-[(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)甲氧基]乙基}-1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮 在實(shí)施例1的步驟B中描述以下方法，用N-(2-羥乙基)苯鄰二甲酰亞胺代替甲醇，獲得標(biāo)題化合物。質(zhì)子NMR對(duì)產(chǎn)品與標(biāo)題化合物有關(guān)。對(duì)C28H24N2O5的HRMS(ES)精確測(cè)試數(shù)據(jù)HRMS(ES)精確測(cè)試數(shù)據(jù)(M+H)+469.1758，實(shí)測(cè)值469.1753。
實(shí)施例56-甲氧基-2-甲基-3-[(2-嗎啉-4-基乙氧基)甲基]-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮 在實(shí)施例1的步驟B中描述以下方法，用N-(2-羥乙基)嗎啉代替甲醇，獲得該標(biāo)題化合物，該產(chǎn)品放入二氯甲烷中，用過(guò)量醚的HCl處理，真空濃縮獲得HCl鹽非白色泡沫體。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46-7.53(m，3H)，7.26(br d，J＝8Hz，2H)，7.08(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.38(d，J＝2.5Hz，1H)，4.34(s，2H)，4.25(br t，J＝12Hz，2H)，3.90-3.97(m，4H)，3.73，(s，3H)，3.69(s，3H)，3.42(m，2H)，3.13(m，2H)，2.93(m，2H)ppm.HRMS(ES)精確測(cè)試C24H28N2O4Na(M+Na+)431.1941.實(shí)測(cè)值431.1934.
實(shí)施例6(±)-6-甲氧基-2-甲基-3-{[(1-甲基哌啶-3-基)氧基]甲基}-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮?dú)渎然?在實(shí)施例1中步驟B描述的以下方法，用(±)-N-甲基-3-羥基哌啶代替甲醇，獲得標(biāo)題化合物。該產(chǎn)品放入二氯甲烷中，用過(guò)量醚HCl處理，真空濃縮獲得HCl鹽非白色泡沫體。對(duì)于該產(chǎn)品質(zhì)子NMR與標(biāo)題化合物有關(guān)。C24H28N203的HRMS(ES)精確測(cè)試數(shù)據(jù)(M+H)+415.1992。實(shí)測(cè)值415.1980。
實(shí)施例73-[(2-氨基乙氧基)甲基]-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮?dú)渎然?向肼(0.472ml，15.0mmol)加入在5ml乙醇中的2-{2-[(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)甲氧基]乙基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(47mg，0.10mmol)。該溶液在60℃攪拌45分鐘。后冷卻至室溫，該混合物在EtOAc和飽和NaHCO3溶液中間分離，用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗該有機(jī)層，Na2SO4干燥、過(guò)濾，真空濃縮。剩余物放入二氯甲烷中，用過(guò)量醚HCl處理，真空濃縮得到HCl鹽淡黃色泡沫體。質(zhì)子NMR說(shuō)明該產(chǎn)品與標(biāo)題化合物有關(guān)。HRMS(ES)精確測(cè)試數(shù)據(jù)C20H22N2O3(M+H)+339.1703，實(shí)測(cè)值339.1707。
實(shí)施例86-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3[(吡啶-4-基甲氧基)甲基]異喹啉-1(2H)-酮?dú)渎然?實(shí)施例1步驟B中描述以下方法，用4-(羥甲基)吡啶代替甲醇，獲得標(biāo)題化合物。該產(chǎn)物放入二氯甲烷中，用過(guò)量醚HCl處理，真空濃縮得到HCl鹽白色泡沫體。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.67(br d，J＝7.8Hz，2H)，8.45(d，J＝9.0Hz，1H)，7.75(br d，J＝5.9Hz，2H)，7.46-7.49(m，3H)，7.26-7.29(m，2H)，7.10(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，6.40(d，J＝2.5Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.52(s，2H)，3.80，(s，3H)，3.70(s，3H)，ppm.HRMS(ES)精確測(cè)試數(shù)據(jù)C24H23N2O3(M+H+)387.1703.實(shí)測(cè)值387.1699.
實(shí)施例96-甲氧基-2-甲基-3-{[2-(甲磺?；?乙氧基]甲基}-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮 在實(shí)施例1步驟B中描述的方法，用(2-羥乙基)甲基磺?；婕状?，獲得該標(biāo)題化合物。HRMS(ES)精確測(cè)量數(shù)據(jù)為C21H24NO5S(M+H)+402.1370，實(shí)測(cè)值402.1371。
實(shí)施例103-(羥基甲基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮 該標(biāo)題產(chǎn)品從實(shí)施例9反應(yīng)描述中分離。HRMS(EI)精確測(cè)試數(shù)據(jù)C18H17No3(M+H)+295.1208，實(shí)測(cè)值295.1204。
實(shí)施例116-甲氧基-3{[(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)甲氧基]甲基}-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮 該標(biāo)題產(chǎn)品在實(shí)例9中反應(yīng)描述分離。HRMS(EL)精確測(cè)量數(shù)據(jù)C36H33N2O5(M+H)+573.2384，實(shí)測(cè)值573.2377。
實(shí)施例126-甲氧基-2-甲基-3-{[(1-環(huán)氧吡啶-3-基)氧基]甲基}-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮 隨后用實(shí)施例1步驟B中的方法，用3-羥基吡啶-N-氧化物代替甲醇，獲得標(biāo)題化合物。對(duì)于該產(chǎn)品NMR與該標(biāo)題化合物有關(guān)，HRMS(ES)確認(rèn)測(cè)試數(shù)據(jù)C23H21N2O4(M+H)+389.1496，實(shí)測(cè)值389.1495。
實(shí)施例13(±)-6-甲氧基-2-甲基-3-[(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)甲基]-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮 隨后方法在實(shí)施例1步驟B中有描述，用(±)縮水甘油代替甲醇，獲得標(biāo)題化合物。質(zhì)子NMR確認(rèn)該產(chǎn)品與該標(biāo)題化合物有關(guān)。HRMS(ES)正確測(cè)試數(shù)據(jù)C21H21NO4(M+H)+352，1544，實(shí)測(cè)值352.1548。
實(shí)施例143-(叔-丁氧基甲基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮 隨后步驟在實(shí)施例1步驟B中有描述，用2-甲基-2-丙醇代替甲醇，獲得該標(biāo)題化合物。HRMS(ES)準(zhǔn)確測(cè)試數(shù)據(jù)C22H25NO3(M+H)+352.1907，實(shí)測(cè)值352.1873。
實(shí)施例15(±)-3-[(2-羥基-3-哌啶-1-基丙氧基)甲基]-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮氯化物 向哌啶(0.041ml，0.41mmol)中加入在2ml的異丙醇中的(±)-6-甲氧基-2-甲基-3-[(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)甲基]-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮(48.0mg，0.137mmol)溶液。攪拌該溶液在60℃時(shí)4小時(shí)。后冷卻至室溫，該混合物在EtOAc和飽和NaHCO3溶液中分離，用鹽水洗該有機(jī)層，Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮。剩余物放入二氯甲烷中，用過(guò)量醚HCl處理，真空濃縮得到HCl鹽白色固體。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.49(m，3H)，7.27-7.31(m，2H)，7.05(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.41(d，J＝2.4Hz，1H)，4.33(d，J＝12.2Hz，1H)，4.32(d，J＝12.2Hz，1H)，3.81(m，1H)，3.77，(s，3H)，3.68(s，3H)，3.32(m，2H)，2.58(m，2H)，2.30-2.37(m，4H)，1.56-1.61(4H)，1.45(m，2H)ppm.HRMS(ES)正確測(cè)試數(shù)據(jù)C26H32N2O4(M+H+)437.2435.實(shí)測(cè)值437.2449.
實(shí)施例16(±)-3-[(2-羥基-3-嗎啉-4-基丙氧基)甲基]-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮?dú)渎然?隨后方法用實(shí)施例15中的描述，用嗎啉代替哌啶，得到標(biāo)題化合物。該產(chǎn)品的質(zhì)子NMR說(shuō)明與該標(biāo)題化合物有關(guān)。HRMS(ES)確認(rèn)測(cè)試數(shù)據(jù)C25H30N2O5(M+H)+439.2228，實(shí)測(cè)值439.2237。
實(shí)施例17(±)-3-{[3-(二甲基氨基)-2-羥基丙氧基]甲基}-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮?dú)渎然?隨后方法用在實(shí)施例15中描述的，用二甲胺氫氯化物(5當(dāng)量)和二乙胺(5當(dāng)量)代替哌啶，在SiO2(5％MeOH/CH2Cl2)閃色譜純化后得到該標(biāo)題化合物。HRMS(ES)準(zhǔn)確測(cè)試數(shù)據(jù)C23H28N2O4(M+H)+397.2122，實(shí)測(cè)值397.2097。
實(shí)施例186-甲氧基-3-[(2-甲氧基)甲基]-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮 隨后方法在實(shí)施例1步驟B中有描述，用2-甲氧基乙醇代替甲醇，獲得標(biāo)題化合物，該產(chǎn)品的質(zhì)子NMR與該標(biāo)題化合物有關(guān)。HRMS(ES)準(zhǔn)確測(cè)試數(shù)據(jù)C21H23NO4(M+H)+354.1700，實(shí)測(cè)值354.1711。
實(shí)施例196-甲氧基-3-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮 隨后采用實(shí)施例1步驟B的描述方法，用2-[(2-甲氧基)乙氧基]乙醇代替甲醇，得到該標(biāo)題化合物。該產(chǎn)品的質(zhì)子NMR與該標(biāo)題化合物有關(guān)。HRMS(ES)準(zhǔn)確測(cè)試數(shù)據(jù)C23H27NO5(M+H)+398.1962，實(shí)測(cè)值398.1976。
實(shí)施例203-{[(2-羥基乙基)硫代]甲基}-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮 向2-羥基乙硫醇(0.027ml，0.38mmol)和碳酸銫(227mg，0.698mmol)中加入在5ml二甲基甲酰胺中的3-(溴甲基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮(125mg，0.349mmol)溶液。一小時(shí)后，該反應(yīng)混合物在EtOAc和水中間分離，用鹽水洗該有機(jī)層，Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)EtOAc/己烷重結(jié)晶純化獲得該標(biāo)題化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45-7.54(m，3H)，7.34-7.36(m，2H)，7.04(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.35(d，J＝2.5Hz，1H)，3.83，(s，3H)，3.68(s，3H)，3.63(s，2H)，3.41(m，2H)，2.58(t，J＝5.6Hz，2H)ppm.ESI+MS356.14[M+H]+.
實(shí)施例213-{[(2-(二甲基氨基)乙基)硫代]甲基}-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮三氟乙酸鹽 隨后用實(shí)施例20中描述方法，用2-(二甲基氨基)乙硫醇代替2-羥乙硫醇，獲得白色固體標(biāo)題化合物，后經(jīng)反相HPLC制備純化。該產(chǎn)品的質(zhì)子NMR與該標(biāo)題化合物有關(guān)，ESI+MS383.17(M+H)+。
實(shí)施例22(±)-3-{[(2-羥乙基)亞硫酰基]甲基}-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮 向在0℃間-氯過(guò)苯甲酸(16mg，0.091mmol)中加入3-{[(2-羥乙基)硫代]甲基}-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮(31mg，0.087mmol)的2ml二氯甲烷溶液中。15分鐘后，該反應(yīng)混合物在EtOAc和2M Na2S2O3溶液中分離，用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗該有機(jī)層，Na2SO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮。該粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC制備純化獲得該標(biāo)題化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44-7.55(m，3H)，7.33(br d，J＝8Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.33(d，J＝2.4Hz，1H)，4.28(d，J＝13.9Hz，1H)，3.98(d，J＝13.9Hz，1H)，3.96-4.04(m，2H)，3.84，(s，3H)，3.68(s，3H)，2.85(m，1H)，2.70(m，1H)，ppm.ESI+MS372.19(M+H]+.
實(shí)施例233-{[(2-羥基乙基)磺酰基]甲基}-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮 以下用實(shí)施例22描述的方法，用3.2當(dāng)量間-氯過(guò)苯甲酸，攪拌該反應(yīng)3小時(shí)，獲得標(biāo)題化合物白色固體后用閃色譜(50-100％EtOAc/己烷)純化。該產(chǎn)品質(zhì)子NMR與該標(biāo)題化合物有關(guān)。ESI+MS388.1(M+H)+。
使用如下所述的方法，本發(fā)明的代表性化合物在Kv1.5試驗(yàn)中被評(píng)價(jià)和發(fā)現(xiàn)顯示活性，從而說(shuō)明和證實(shí)本發(fā)明的化合物作為Kv1.5抑制劑和抗心律失常藥物的用途。此類型的化合物顯示向前速率依賴、阻斷向后KA電流至較大或在去極化的較快速率或心率是優(yōu)先的。該化合物可如下所述的電生理學(xué)研究中被認(rèn)同。例如，在去極化序列以1Hz和3Hz的頻率輸送時(shí)，如果在3Hz下10秒序列時(shí)觀察到的阻斷數(shù)量大于在1Hz的時(shí)，阻斷是“速率依賴的”。在向個(gè)K+電流的阻斷隨使用增加或在心臟細(xì)胞的重復(fù)去極化過(guò)程中，Kv1.5阻斷劑還顯示使用依賴的。阻斷的使用依賴在脈沖或去極化以給定的速度或頻率下10去極化序列中，阻斷的使用依賴出現(xiàn)至較大程度。例如，在1Hz頻率下10去極化序列過(guò)程中，如果在第十脈沖時(shí)的阻斷數(shù)量大于序列的第一脈沖，阻斷是“使用依賴”的，Kv1.5阻斷劑可顯示使用依賴和速率依賴的。
Kv1.5阻斷劑還可通過(guò)使用來(lái)自不同種類，包括但不限于人體、大鼠、小鼠、狗、猴、雪貂、、兔子、豚鼠或山羊的心肌細(xì)胞或其它組織的天然IKur電生理學(xué)研究證實(shí)。在天然組織中，Kv1.5可作為均齊聚物或作為與其它Kv家庭成員的雜齊聚物存在，或可在與β亞單元的配合物中存在。本發(fā)明的化合物可阻斷Kv1.5均或雜齊聚物或在與β亞單元的配合物中的Kv1.5。
Kv1.5試驗(yàn)高通量Kv1.5平面膜片箝試驗(yàn)是系統(tǒng)初篩分，它證實(shí)活性和提供藥物特異地影響Kv1.5鉀通道的效力的功能測(cè)量。Kiss等(Assay和DrugDev.Tech.，1(1-2)127-135，2003)和Schroeder等(J.of Biomol.Screen.，8(1)；50-64，2003)描述了用于Kv1.5的裝置以及其它電壓閾離子通道。
穩(wěn)定表達(dá)由人體心臟克隆的人體Kv1.5鉀α通道亞單元的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(CHO)在用10％FBS、100U/ml青霉素、100μg/ml金霉素、1000μg/ml G-418硫酸鹽補(bǔ)強(qiáng)的Ham’s F12培養(yǎng)基中生長(zhǎng)至90-100％融合，細(xì)胞通過(guò)用Versene處理次培養(yǎng)，懸浮在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中，離心。細(xì)胞小球重新懸浮在PBS中，得到的懸浮液放置在IonWorksTMHT裝置的細(xì)胞貯存器中。
電生理學(xué)記錄用細(xì)胞內(nèi)溶液進(jìn)行，所述溶液含有(mM)K-葡糖酸鹽100、KCl 40、MgCl23.2、EGTA 3、N-2-羥基乙基哌嗪-N1-2-乙磺酸(HEPES)5，調(diào)節(jié)到pH 7.3。兩性霉素(Sigma)制備成30mg/ml原料溶液，在內(nèi)緩沖溶液中稀釋到0.1mg/ml的最終工作濃度。外部溶液是Dulbecco′s PBS(Invitrogen)，含有(mM)CaCl20.90、KCl 2.67、KPO41.47、MgCl20.50、NaCl 138、NaPO48.10，pH 7.4。所有化合物在DMSO中制備成10mM原料溶液，化合物在外部緩沖液中稀釋，隨后在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中由藥物板轉(zhuǎn)移到膜板(Patchplate)(最終DMSO濃度＜0.66％vol.)。
Kv1.5離子電流在室溫下記錄，膜電流被放大(RMS～10pA)，在10kHz下取樣。在所有實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)在試驗(yàn)脈沖前施加160ms超極化(10mV)預(yù)脈沖200ms進(jìn)行峰值減少以測(cè)量峰值電導(dǎo)系數(shù)。
膜片箝刺激草案如下1.在膜板孔中加入3.5μL外部緩沖液。
2.平面微型吸管孔阻力(Rp)通過(guò)在每個(gè)孔上施加10mV，160ms勢(shì)差測(cè)定(孔試驗(yàn))。
3.細(xì)胞用吸管移入膜板中，在每個(gè)膜板孔底部形成1-2μm孔的高阻力密封，進(jìn)行密封試驗(yàn)掃描以確定多少孔有形成密封的細(xì)胞。
4.為達(dá)到與細(xì)胞的電子通路，將含有兩性霉素的細(xì)胞內(nèi)溶液在膜板底側(cè)循環(huán)4分鐘。
5.在膜板的每個(gè)孔上施加化合物加入前試驗(yàn)脈沖。草案細(xì)胞在-80mV的膜保持電勢(shì)下箝壓15秒，隨后施加5Hz刺激序列(27×150ms去極化至+40mV)，膜電勢(shì)進(jìn)行到+40mV引起向外(正)離子電流。
6.將化合物加入每個(gè)膜板的孔中，使化合物培養(yǎng)5分鐘。
7.應(yīng)用化合物加入后試驗(yàn)脈沖草案。草案細(xì)胞在-80mV的膜保持電勢(shì)下箝壓15秒，隨后施加5Hz刺激序列(27×150ms去極化至+40mV)。
離線進(jìn)行數(shù)據(jù)。采用藥物加入前和藥物加入后的成對(duì)比較以確定每個(gè)化合物的抑制效果。在第27次去極化至+40mV(在5Hz序列)過(guò)程中峰值對(duì)照電流的％抑制率作為抑制劑濃度的函數(shù)繪圖。抑制50％電流所需的藥物濃度(IC50)通過(guò)符合濃度響應(yīng)數(shù)據(jù)的Hill方程式確定對(duì)照％＝100×(1+([藥物]/IC50)p)-1。
對(duì)每個(gè)細(xì)胞得到4個(gè)算術(shù)度量1)密封阻力2)基線度量(在第一次去極化至+40mV前由5-45ms時(shí)在-70mV時(shí)的平均電流3)電流升高度量(化合物加入前在第1次去極化至+40mV時(shí)的平均電流振幅-化合物加入前在第27次去極化至+40mV時(shí)的平均電流振幅)4)峰值電流(在5Hz序列時(shí)在第27次去極化至+40mV時(shí)最大電流振幅)。
得到化合物加入前和后的所有度量，由進(jìn)一步分析如果出現(xiàn)以下情況細(xì)胞被排除1)密封阻力＜50MΩ2)在化合物加入前的基線度量＞±100pA3)電流升高度量＞0.2nA4)峰值電流＜400pA。
在如上所述的高通量Kv1.5平面膜片箝試驗(yàn)中，上述列出的化合物在33μM或更低的濃度下提供＞20％的抑制。用于具體化合物的數(shù)據(jù)如下所示原子吸收光譜方案本試驗(yàn)通過(guò)使用火焰原子吸收光譜法(FAAS)測(cè)量的Rb+通量確定特異地阻斷在CHO細(xì)胞中異種表達(dá)的人體Kv1.5K+通道的藥物。用于測(cè)量離子通道活性的FAAS的應(yīng)用參見Terstappenet等，Anal.Biochem.，272149-155，1999。
如上所述培養(yǎng)表達(dá)人體Kv1.5的CHO細(xì)胞，隨后用胰島素-EDTA收獲，用培養(yǎng)基洗滌。
1.在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板(試驗(yàn)板)中接種每孔40000細(xì)胞，細(xì)胞在37℃下生長(zhǎng)48小時(shí)。
2.除去培養(yǎng)基，在37℃和5％CO2下加入200μL Rb LoadBuffer(Aurora Biomed，Vancouver，BC)3小時(shí)。
3.細(xì)胞用200μL Hank′s Balanced Salt Solution(HBSS)洗滌5次，隨后加入100μL含有試驗(yàn)化合物或0.5％DMSO的HBSS。
4.10分鐘后，加入含有140mM KCl的HEPES緩沖的鹽水，在輕微振蕩下在RT培養(yǎng)5分鐘。
5.隨后立即將150μL上清液轉(zhuǎn)移到新的96孔板中，吸出其余的上清液。
6.向試驗(yàn)板中加入120μl Cell Lysis Buffer(Aurora Biomed，Vancouver，BC)，在分析前振蕩10分鐘。
7.用ICR-8000自動(dòng)AAS裝置(Aurora Biomed，Vancouver，BC)測(cè)量在上清液(SUP)和溶胞產(chǎn)物(LYS)樣品中的Rb含量。
通量％＝100％*(SUP/(LYS+SUP))，％INH＝100％*(1-(A-B)/(C-B))其中A是在試驗(yàn)化合物存在下的通量％，B是在10mM(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲銨氧化物存在下的通量％，C是在0.25％DMSO存在下的通量％。
上述列出的化合物在上述AAS試驗(yàn)中在25μM或更低的濃度下提供≥25％的抑制。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)以任何引起活性成分化合物與溫血?jiǎng)游锷眢w的作用部位接觸的方式給藥用于治療或預(yù)防本發(fā)明的苦惱、癥狀和疾病。例如給藥可以是口服、局部，包括經(jīng)眼、眼部、頰、鼻內(nèi)、吸入、鞘內(nèi)、直腸、腦池內(nèi)和腸胃外。用于本文的術(shù)語(yǔ)“腸胃外”涉及給藥方式，其包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)注射或輸液、胸骨內(nèi)和腹膜內(nèi)。
化合物可通過(guò)任何用于與藥物，無(wú)論作為單個(gè)治療藥物或在治療藥物的組合結(jié)合的方式給藥。它們可單獨(dú)地給藥，但通常與根據(jù)給藥的選擇途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐選擇的藥物載體一起給藥。
對(duì)于本文的公開內(nèi)容，溫血?jiǎng)游锸蔷哂畜w內(nèi)平衡機(jī)理的動(dòng)物王國(guó)的成員，包括哺乳動(dòng)物和鳥類。
給藥的劑量將根據(jù)患者的年齡、健康和體重、疾病程度、如果有的話，同時(shí)進(jìn)行的治療的種類、治療的頻率和所需的影響性質(zhì)。通?；钚猿煞只衔锏娜談┝繉⑹敲刻旒s1-500mg，通常，以一次或多次施用每天10-100mg有效得到所需結(jié)果。這些劑量對(duì)于治療和預(yù)防上述苦惱、癥狀和疾病，例如心律失常，例如心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、心房心律失常和室上性心動(dòng)過(guò)速、血栓栓塞發(fā)生，例如中風(fēng)和充血性心力衰竭和免疫抑制是有效數(shù)量。
活性成分可以固體劑型，例如膠囊、片劑、含片、糖衣丸、粒劑和粉劑或液體劑型，例如酏劑、糖漿、乳液、分散液和懸浮液口服給藥?；钚猿煞诌€可以以無(wú)菌液體劑型，例如分散液、懸浮液或溶液腸胃外給藥。也可使用其它劑型給藥活性成分，如用于局部給藥的軟膏、乳液、滴劑、皮下斑或粉劑，用于眼部給藥的眼藥溶液或懸浮液配方，即眼滴液、用于吸入或鼻內(nèi)給藥的氣溶膠滑雪者或粉末組合物或用于直接或鞘內(nèi)給藥的乳液、軟膏、噴霧或栓劑。
明膠膠囊含有活性成分和粉末載體，例如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。類似的稀釋劑可用于制備壓制的片劑，片劑和膠囊可制備成延遲釋放產(chǎn)物以提供在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)藥物的連續(xù)釋放，壓制的片劑可以是糖涂覆或薄膜涂覆的以掩蓋不愉快的口味和隔絕片劑的空氣，或是腸衣涂覆的以在胃腸道中選擇性崩解。
用于口服給藥的液體劑型可含有色素和香料以增加患者的接受。
通常水、合適的油、鹽水、含水葡萄糖和相關(guān)的糖溶液，例如丙二醇或聚乙二醇是用于腸胃外溶液的合適載體。用于腸胃外給藥的溶液優(yōu)選含有活性成分的水溶性鹽、合適的增溶劑和如果需要，緩沖物質(zhì)。抗氧化劑，例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸，單獨(dú)或結(jié)合地，是合適的增溶劑，還使用檸檬酸和其鹽和EDTA鈉。此外，腸胃外溶液可含有防腐劑，例如苯扎氯、對(duì)羥丙基苯甲酸甲酯或丙酯和氯丁醇。
合適藥用載體在Remington′s Pharmaceutical Scietzces，A.Osol，本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)中描述。
用于吸入給藥，本發(fā)明的化合物可方便地以氣溶膠噴霧形式由加壓包裝或噴霧器輸送?；衔镞€可作為配制的粉末輸送，粉末組合物可借助于吹入粉末吸入器裝置吸入。用于吸入的優(yōu)選輸送系統(tǒng)是計(jì)量劑量吸入(MDI)氣溶膠，它可配制成式I化合物在合適的推進(jìn)劑，例如氟烴或烴中的懸浮液或溶液。
用于眼部給藥時(shí)，眼藥制劑可用式I化合物在合適眼藥賦形劑中的合適重量百分?jǐn)?shù)溶液或懸浮液配制，使得化合物保持與眼球表面接觸足夠的時(shí)間以使化合物滲透到眼睛的角膜和內(nèi)部區(qū)域。
用于給藥本發(fā)明化合物的有用藥物劑型包括，但不限于，硬和軟明膠膠囊、片劑、腸胃外注射液和口服懸浮液。
許多單位膠囊通過(guò)用100mg粉末活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂填充標(biāo)準(zhǔn)兩片的硬明膠膠囊制備。
制備在可消化的油，例如大豆油、棉籽油或橄欄油中的活性成分的混合物，通過(guò)用正位移泵注射到白明膠中形成含有100mg活性成分的軟明膠膠囊，膠囊被洗滌和干燥。
許多片劑用常規(guī)方法制備，從而單位劑量是100mg活性成分、0.2mg膠體二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖，可使用合適的涂層以增加美味或延遲吸收。
適用于通過(guò)注射給藥的腸胃外組合物通過(guò)在按體積計(jì)10％丙二醇中攪拌按重量計(jì)1.5％活性成分制備，溶液用注射用水構(gòu)成體積并滅菌。
制備用于口服給藥的含水懸浮液，從而使每5ml含有100mg細(xì)粉碎的活性成分、100mg羧甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉、1.0g山梨糖醇溶液U.S.P.和0.025ml香蘭素。
當(dāng)本發(fā)明的化合物逐步給藥或與其它治療藥物結(jié)合給藥時(shí)通常使用相同的劑型，當(dāng)藥物以物理結(jié)合給藥時(shí)，劑型和給藥途徑應(yīng)根據(jù)結(jié)合藥物的相容性選擇。因此，術(shù)語(yǔ)共同給藥應(yīng)理解為包括伴隨或依次給藥兩種藥物或作為兩種活性成分化合物的固定劑量組合。
本發(fā)明的化合物可作為惟一的活性成分給藥或與第二種活性成分結(jié)合，所述第二種活性成分包括，其它具有Kv1.5阻斷活性的抗心律失常藥，例如奎鈉定、普羅帕酮、氨巴利特、胺碘酮、氟卡尼、索他洛爾、溴芐銨、多非利特、阿莫蘭特、芐普地爾、氯非銨；具有Kv1.5阻斷活性的其它化合物，例如克霉唑、酮康唑、bupivacaine、紅霉素、維拉帕米、硝苯地平、扎替雷定、雙吲哚基馬來(lái)酰亞胺；其它心血管藥物，例如，但不限于ACE抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培哚普利erbumine、喹那普利、雷米普利和群多普利；血管緊縮素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、olmesartan、替米沙坦和纈沙坦；心臟配糖，例如地高辛；L型鈣通道阻斷劑；T型鈣通道阻斷劑；選擇性和非選擇性β阻斷劑；免疫抑制化合物；內(nèi)皮素拮抗劑；凝血酶抑制劑；阿斯匹林；除阿斯匹林處的非選擇性NSAID，例如萘普生、華法林；因子X(jué)a抑制劑；低分子量肝磷脂；非精餾肝磷脂；氯吡格雷；噻氯匹定；IIb/IIIa受體拮抗劑，例如替羅非班；5HT受體拮抗劑；整合素受體拮抗劑；血栓烷受體拮抗劑；TAFI抑制劑和P2T受體拮抗劑。本發(fā)明的化合物還可用作惟一的活性成分給藥或與起博器或去纖顫器裝置結(jié)合使用。
權(quán)利要求
1.式I化合物 或可藥用的鹽、結(jié)晶形式或水合物，其中A是a)芳基環(huán)，其中任何穩(wěn)定的芳基環(huán)原子分別是未取代的或被如下基團(tuán)取代1)鹵素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR467)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CriRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代；或b)雜芳基，其選自帶有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的5元不飽和單環(huán)，帶有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的6元不飽和單環(huán)，和帶有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的9-或10-元不飽和雙環(huán)，其中任何穩(wěn)定的S雜芳基環(huán)原子是未取代的或被氧代單或二取代，任何穩(wěn)定的C或N雜芳基環(huán)原子分別是未取代的或被如下基團(tuán)取代1)鹵素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR467)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRJ)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代；R1是選自如下的基團(tuán)1)氫，2)(CRaRb)nR403)(CRaRb)nOR40，4)(CRaRb)nN(R40R41)，5)(CRaRb)nN(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，7)C3-8環(huán)烷基，8)(CRaRb)nC(O)OR40，9)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)1-3R41，10)(CRaRb)nS(O)0-2R6，11)(CRaRb)nS(O)0-2N(R40R41)，12)(CRaRb)nN(R40)R6OR41，13)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)0-6C(O)N(R41R42)；R5是-CH2R22；R2、R8、R9和R10分別選自1)氫，2)鹵素，3)NO2，4)CN，5)CR43＝C(R44R45)，6)C≡CR43，7)(CReRf)pOR43，8)(CReRf)pN(R43R44)，9)(CReRf)pC(O)R43，10)(CReRf)pC(O)OR43，11)(CReRf)pR43，12)(CReRf)pS(O)0-2R60，13)(CReRf)pS(O)0-2N(R43R44)，14)OS(O)0-2R60，15)N(R43)C(O)R44，16)N(R43)S(O)0-2R60，17)(CReRf)pN(R43)R60，18)(CReRf)pN(R43)R60OR44，19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)，20)N(R43)(CReRf)pR60，21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)，和22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，或R2和R8是如上定義的，R9和R10和與它們相連的原子一起形成如下環(huán) 其中Rm是C1-6烷基；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk和Rl是分別選自如下的基團(tuán)1)氫，2)C1-C6烷基，3)鹵素，4)芳基，5)R80，6)C3-C10環(huán)烷基，和7)OR4，所述烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代的、被R7單取代、被R7和R15二取代、被R7、R15和R16三取代或被R7、R15、R16和R17四取代；R4、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R51、R52、R53、R54分別選自如下基團(tuán)1)氫，2)C1-C6烷基，3)C3-C10環(huán)烷基，4)芳基，5)R81，6)CF3，7)C2-C6烯基，和8)C2-C6炔基，所述烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代的、被R18單取代、被R81和R19二取代、被R18、R19和R20三取代或被R18、R19、R20和R21四取代；R6、R60、R61和R62分別選自如下基團(tuán)1)C1-C6烷基，2)芳基，3)R83，和4)C3-C10環(huán)烷基；所述烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代的、被R26取單代、被R26和R27二取代、被R26、R27和R28三取代或被R26、R27、R28和R29四取代；R7、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R26、R27、R28和R29分別選自如下基團(tuán)1)C1-C6烷基，2)鹵素，3)OR51，4)CF3，5)芳基，6)C3-C10環(huán)烷基，7)R848)S(O)0-2N(R51R52)，9)C(O)OR51，10)C(O)R51，11)CN，12)C(O)N(R51R52)，13)N(R51)C(O)R52，14)S(O)0-2R62，15)NO2，和16)N(R51R52)；R22選自下列基團(tuán)1)OR53，2)SR53，3)S(O)0-2N(R53R54)，和4)S(O)0-2R62，和R80、R81、R83和R84分別選自未取代的或取代的由3-6元不飽和或飽和單環(huán)組成，帶有1、2或3個(gè)選自N、O和S的雜原子環(huán)原子的雜環(huán)和帶有1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子環(huán)原子的9-或10-元不飽和或飽和二環(huán)的基團(tuán)；和n、p、q、r和s分別是0、1、2、3、4、5或6。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中A是選自如權(quán)利要求1定義的未取代或取代的苯基或如權(quán)利要求1定義的未取代或取代的雜芳基環(huán)，其選自吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、吲哚、吡咯并吡啶、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑和苯并二唑；R2、R8、R9和R10分別選自如下基團(tuán)1)氫，2)鹵素，3)OR43，和4)(CReRf)pR43，或R2和R8是如上定義的，R9和R10和與它們相連的原子一起形成如下環(huán) 其中Rm是C1-6烷基；和R1是選自如下的基團(tuán)1)氫，2)(CRaRb)1-2R403)(CRaRb)1-2OR40，4)(CRaRb)1-2N(R40R41)，5)(CRaRb)1-2N(R40)C(O)OR41，6)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)2N(R41)C(O)R49，7)(CRaRb)1-2C(O)OR40，8)(CRaRb)1-2N(R40)(CRcRd)1-3R41，和9)環(huán)丙基。
3.權(quán)利要求2的化合物或其可藥用的鹽，其中R2，R8，R9，R10獨(dú)立地選自H和(CReRf)pOR43，
4.權(quán)利要求3的化合物或其可藥用的鹽，其中R1是(CRaRb)nR40。
5.權(quán)利要求4的化合物或其可藥用的鹽，其中A是未取代的芳環(huán)。
6.權(quán)利要求5的化合物或其可藥用的鹽，其中，R5選自下列基團(tuán)-CH2OCH3，-CH2OCH2CF3，-CH2O(CH2)2NH2，-CH2OH，-CH2O(CH2)2SO2CH3，-CH2OC(CH3)3，-CH2OCH2CH(OH)CH2N(CH3)2，-CH2O(CH2)2OCH3，-CH2O(CH2)2O(CH2)2OCH3，-CH2S(CH2)2OH，-CH2S(CH2)2N(CH3)2，-CH2S(O)(CH2)2OH，-CH2SO2(CH2)2OH， 和
7.權(quán)利要求6的化合物或其可藥用的鹽，選自如下基團(tuán)優(yōu)選實(shí)例包括如下化合物6-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]異喹啉-1(2H)-酮，(±)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-[(四氫呋喃-3-基氧基)甲基]異喹啉-1(2H)-酮，2-{2-[(6-甲氧基-2-甲基-1-氧-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)甲氧基]乙基}-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，6-甲氧基-2-甲基-3-[(2-嗎啉-4-基乙氧基)甲基]-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，(±)-6-甲氧基-2-甲基-3-{[(1-甲基哌啶-3-基)氧代]甲基}4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，3-[(2-氨基乙氧基)甲基]-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，6-甲氧基-2-甲基-4-苯基-3-[(吡啶-4-基甲氧基)甲基]異喹啉-1(2H)-酮，6-甲氧基-2-甲基-3-{[2-(甲磺?；?乙氧基]甲基}-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，3-(羥甲基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，6-甲氧基-3-{[(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)甲氧基]甲基}-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，6-甲氧基-2-甲基-3-{[(1-環(huán)氧吡啶-3-基)氧代]甲基}-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，(±)-6-甲氧基-2-甲基-3-[(環(huán)氧基-2-基甲氧基)甲基]-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，3-(叔-丁氧甲基)-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，(±)-3-[(2-羥基-3-哌啶-1-基丙氧基)甲基]-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，(±)-3-[(2-羥基-3-嗎啉-4-基丙氧基)甲基]-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，(±)-3-{[(3-二甲氨基)-2-羥基丙氧基]甲基}-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，6-甲氧基-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，6-甲氧基-3-{[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，3-{[(2-羥乙基)硫代]甲基}-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，3-{[(2-二甲氨基乙基)硫代]甲基}-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，(±)-3-{[(2-羥乙基)亞硫酰基]甲基}-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，3-{[(2-羥乙基)磺?；鵠甲基}-6-甲氧基-2-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮，或其藥用鹽。
8.在哺乳動(dòng)物中治療通過(guò)Kv1.5抑制受影響或有利于治療的癥狀的方法，其包括給藥抑制Kv1.5的有效數(shù)量的權(quán)利要求1的化合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中癥狀是心律失常。
10.權(quán)利要求9的方法，其中心律失常是心房纖維性顫動(dòng)。
11.權(quán)利要求9的方法，其中心律失常選自心房撲動(dòng)、心房心律失常和室上性心動(dòng)過(guò)速。
12.在哺乳動(dòng)物中預(yù)防通過(guò)Kv1.5抑制受影響或有利于預(yù)防的癥狀的方法，其包括給藥抑制Kv1.5的有效數(shù)量的權(quán)利要求1的化合物。
13.權(quán)利要求11的方法，其中癥狀是心律失常。
14.權(quán)利要求13的方法，其中心律失常是心房纖維性顫動(dòng)。
15.權(quán)利要求13的方法，其中心律失常選自心房撲動(dòng)、心房心律失常和室上性心動(dòng)過(guò)速。
16.權(quán)利要求11的方法，其中癥狀是血栓栓塞發(fā)生。
17.權(quán)利要求16的方法，其中血栓栓塞發(fā)生是中風(fēng)。
18.權(quán)利要求11的方法，其中癥狀是充血性心力衰竭。
19.藥物制劑，其含有可藥用的載體和權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的結(jié)晶形式或水合物。
20.混合權(quán)利要求1的化合物和可藥用的載體制備的藥物組合物。
21.治療心律失常的方法，包括給藥權(quán)利要求1的化合物與選自如下化合物種類之一的化合物具有Kv1.5阻斷活性的抗心律失常藥、ACE抑制劑，、血管緊縮素II拮抗劑、心臟配糖、L型鈣通道阻斷劑、T型鈣通道阻斷劑、選擇性和非選擇性β阻斷劑、內(nèi)皮素拮抗劑、凝血酶抑制劑、阿斯匹林、非選擇性NSAID、華法林、因子X(jué)a抑制劑、低分子量肝磷脂、非精餾肝磷脂、氯吡格雷、噻氯匹定、IIb/IIIa受體拮抗劑、5HT受體拮抗劑、整合素受體拮抗劑、血栓烷受體拮抗劑、TAFI抑制劑和P2T受體拮抗劑。
22.一種對(duì)患有心房纖維性顫動(dòng)的患者誘導(dǎo)正常靜脈竇節(jié)律狀態(tài)的方法，包括使用權(quán)利要求1的化合物治療患者。
23.一種對(duì)患者治療心動(dòng)過(guò)速的方法，包括與權(quán)利要求1的化合物聯(lián)合使用抗心動(dòng)過(guò)速裝置治療患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作鉀離子通道抑制劑用于治療心律失常等的結(jié)構(gòu)式I的化合物。
文檔編號(hào)C07D217/24GK1856474SQ200480027375
公開日2006年11月1日 申請(qǐng)日期2004年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月23日
發(fā)明者C·J·丁斯莫爾, J·M·伯格曼, C·J·麥金太爾, D·A·克萊爾蒙 申請(qǐng)人:默克公司