專利名稱：：烷基化劑的制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明一般性地涉及有機化學，更具體地涉及合成烷基化劑的方法和使用方法。
背景技術(shù)：
：烷基化方法已經(jīng)用于合成和改性無數(shù)的化合物(參見，美國專利6277982、6278020、6281380、6281399、6281405、6288233、6291716、6291724、6294499、6303840、6307048、6313362、6315964、6339179、6355839、6376729、6376730、6387705、6388157、6392114、6395871、6395945，6423871、6429349、6440886、6448458、6479721、6486374、6492571、6500998、6504071、6512153、6515169、6525234、6528316、6541655、6548113、6552241、6555722、6642425、6642426、6664432、6673977、6677269、6709638、6747152、6750354、6759349)。這些方法通常要求多步合成和純化反應中間物和/或除去不需要的副產(chǎn)物。因此，這些方法對于合成或改性放射性標記化合物可能是不合適的或者具有有限的用途，特別是當該放射性同位素壽命相對短和發(fā)射標記的化合物打算用作放射性示蹤劑或成像劑(imagingagent)時。因此，在本領(lǐng)域需要快速和有效的烷基化方法，該方法可以用于合成或改性放射性標記化合物。因此，本發(fā)明提供了快速和有效烷基化目標化合物(targetcompound)的組合物和方法，它們可以用于合成或改性放射性藥品。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了烷基化包含一個或多個烷基反應基團的目標化合物的方法。在一些實施方案中，該方法包括合成烷基化劑。在一些實施方案中，所述烷基化劑可包括一個或多個離去基團(leavinggroup)和烷基化部分(alkylationmoiety)。在一些任選的實施方案中，所述烷基化劑可包含可檢測部分(detectablemoiety)。在乙烯實施方案中，烷基化部分可包含可檢測部分。在一些實施方案中，該可檢測部分可以為放射性同位素。在一些實施方案中，烷基化劑可以用于烷基化反應中而無需介入純化步驟。因此，在一些實施方案中，烷基化劑一旦合成就可以直接烷基化目標化合物。在一些實施方案中，烷基化劑的合成和目標化合物的烷基化可以發(fā)生在單個容器中。在一些實施方案中，本發(fā)明披露的方法的各個方面可以通過通用或特定用途的裝置而自動化。在一些實施方案中，該裝置可以包括存儲數(shù)據(jù)和/或執(zhí)行計算機程序編碼指令的處理器或計算機。因此，在一些實施方案中，可以利用指示計算機以特定方式運行的計算機可讀存儲器。計算機或處理器可以控制本發(fā)明披露的方法的任何一個或多個方面。在本發(fā)明的其它方面提供了烷基化的和/或標記的目標化合物。在一些實施方案中，目標化合物可以標記有放射性可檢測部分。因此，在一些實施方案中，烷基化的和/或標記的目標化合物可以在體內(nèi)或體外用作治療劑、示蹤劑和/或成像劑。在一些實施方案中，標記的目標化合物可以用作正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(positronemissiontomography)的成像劑。圖1描述了根據(jù)一實施方案烷基化劑[18F]氟代乙烷甲苯磺酸酯的合成。圖2描述了根據(jù)一實施方案烷基化劑[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯的合成。圖3描述了根據(jù)一實施方案二甲基乙醇胺的[18F]氟烷基化。圖4描述了根據(jù)一實施方案[18F]氟烷基化的季胺、二苯羥乙酸3-奎寧環(huán)酯(3-quinuclidinylbenzilate，MQNB)的結(jié)構(gòu)。圖5描述了根據(jù)一實施方案[18F]氟烷基化的季胺、新斯的明(neostigmine)、乙酰膽堿酯酶抑制劑的結(jié)構(gòu)。圖6描述了根據(jù)一實施方案[18F]氟烷基化的季胺、N-甲基-4-苯基-吡啶鎓(N-methyl-4-phenyl-pyridinium，MPP)、神經(jīng)毒素的結(jié)構(gòu)。圖7描述了根據(jù)一實施方案，使用[18F]氟甲基甲苯磺酸酯在二甲基亞砜(DMSO)中酪氨酸(Tyr)的O-氟烷基化。圖8描述了根據(jù)一實施方案羧酸、苯甲酸的O-氟烷基化。圖9描述了根據(jù)一實施方案苯甲基硫醇(α-甲苯硫酚)的S-氟烷基化。圖10提供了根據(jù)一實施方案，適用于自動化合成烷基化劑、烷基化目標化合物(Tc)和純化烷基化的目標化合物的體系的示意圖。圖11提供了根據(jù)一實施方案合成放射性烷基化的目標化合物的流程圖。圖左邊的數(shù)字表示示范性合成的大致時間點。圖12描述了根據(jù)一實施方案含有共價連接的季銨鹽的聚合物樹脂、聚苯乙烯4-二烷基氨基吡啶鎓的結(jié)構(gòu)，其中R11和R12是烴基。圖13描述了根據(jù)一實施方案對半胱氨酸進行氟烷基化以制備[18F]-標記的甲硫氨酸以及[18F]-標記的甲硫氨酸至肽的氨基端(aminoterminus)的鍵合。圖14示出了根據(jù)一實施方案使用放射性探測器(mV對min.)HPLC示蹤[18F]FECh。該示蹤顯示了主要的放射峰，[18F]FECh。圖15示出了根據(jù)一實施方案使用紫外(UV)探測器(吸光度單位(AU)對時間)，HPLC示蹤[18F]FECh。該示蹤顯示了由UV吸收可檢測的主要峰，二甲基乙醇胺。[18F]FECh不能通過UV吸收檢測。圖16示出了根據(jù)一實施方案使用放射性探測器(mV對min.)，HPLC示蹤[18F]FCH。該示蹤顯示了主要的放射峰，[18F]FCH。圖17示出了根據(jù)一實施方案使用放射性探測器(mV對min.)HPLC示蹤[18F]FCH。該示蹤顯示了由UV吸收可檢測的主要峰，二甲基乙醇胺。[18F]FCH不能通過UV吸收檢測。具體實施例方式本發(fā)明涉及合成烷基化劑和烷基化目標化合物的方法。在一些實施方案中，可以標記烷基化劑。在一些實施方案中，標記物可以在烷基化反應中轉(zhuǎn)移至目標化合物。在一些實施方案中，烷基化的目標化合物用作示蹤物分子、成像劑或治療劑。從而，在一些實施方案中，標記的烷基化的目標化合物可以是放射性藥物，其可以用于在體外或體內(nèi)測定細胞或組織的新陳代謝或生理狀態(tài)。因此，在一些實施方案中，本發(fā)明提供了檢測或監(jiān)測組織或細胞中的放射性化合物的方法。在一些實施方案中，被檢測或監(jiān)測的放射性化合物可以用于評定細胞或組織的新陳代謝或生理狀態(tài)。在一些實施方案中，本發(fā)明披露的方法包括在單個反應容器中合成烷基化劑和目標化合物的烷基化。在一些實施方案中，所述合成和烷基化反應可以是相接的過程而沒有插入純化步驟。在一些實施方案中，所述方法進一步包括分離或純化烷基化的目標化合物。在一些實施方案中，本發(fā)明方法的一個或多個方面可以自動化。從而，在各種實施方案中，本發(fā)明提供一種或多種自動化模塊(module)，每個都能夠?qū)嵤┖?或提供適合本發(fā)明方法的一個或多個步驟的反應條件。在一些實施方案中，通過具有存儲數(shù)據(jù)和/或發(fā)出指令的處理器的裝置可以控制一種或多種模塊。本文中“烷基化劑(alkylatingagent)”、“烷化劑(alkylationagent)”及其語法等同物指具有在烷基化反應中適合形成烴基的部分的化合物，所述烴基可以轉(zhuǎn)移至其它化合物(例如目標化合物)的烷基化反應中心或基團。本文中“烷基化反應”、“烷基化”、“烷化”及語法等同物是指以下的反應其中烷基通過取代和/或加成轉(zhuǎn)移至化合物的烷化反應中心或基團。從而，在一些實施方案中，烴基可以轉(zhuǎn)移至目標化合物的烷化反應中心形成烷基化的目標化合物。本文中“烷化反應中心”、“烷化反應基團”和等同物是指在反應中與烷基化劑反應的化合物的至少一個原子，在所述反應中烴基可以從烷基化劑轉(zhuǎn)移至該化合物。在一些實施方案中，“烴基”和語法等同物在此指通式為CnH(2n+1)的任意的同族一價基團。因此，在各種示范性實施方案中，烴基可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、C2H3等，在下面將進一步描述。在一些實施方案中，烴基可以進一步包括可檢測部分。在各種示范性實施方案中，烷化反應(alkylationreaction)可以包括，根據(jù)SN1或SN2機理，目標化合物的烷化反應中心親核進攻烷基化劑的缺電子區(qū)域，如本領(lǐng)域公知的(參見，例如JerryMarch，AdvancedOrganicChemistryReactions，Mechanisms，andStructure.293-871(4thed.JohnWiley&Sons1992))。因此，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以認識到，在一些實施方案中，烷基化劑還包含一個或多個離去基團(LGs)。本文中“離去基團”和語法等同物指離開分子(如有機分子)的原子或分子。在一些實施方案中，殘留部分可以是共價鍵合至目標化合物的烴基。因此，在各種示范性實施方案中，離去基團可以是離開原子或分子的帶電或未帶電的原子或基團，所述原子或分子在特定反應中被看作是基體的殘余部分或主要部分。離去基團離開烷基化劑的能力可以是離去基團不穩(wěn)定性的函數(shù)。因此，離去基團可以在烷化反應中影響烷基化劑的內(nèi)在反應性(intrinsicreactivity)。在一些實施方案中，離去基團的共軛酸的pKa越低，離去基團越穩(wěn)定，因為，在一些實施方案中，離去基團可以更容易地穩(wěn)定在烷化反應中可出現(xiàn)的不斷發(fā)展的負電荷。因此，在一些實施方案中，離去基團可以是帶負電的原子或分子。離去基團的實例包括但不限于乙酸酯(AcO)、對硝基苯甲酸酯(PNBO)、磺酸酯(例如，甲磺酸酯(MesylateMsO))、對甲苯磺酸酯(TosylateTsO)、對溴苯磺酸酯(BrosylateBsO)、對硝基苯磺酸酯(NosylateNsO)、氟甲磺酸酯、二氟甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯(TriflateTfO和乙磺酸酯)、NH3、鹵化物酯、鹵素離子(例如，I、Br、Cl)和H2O。因此，在各種示范性實施方案中，烷化劑包括但不限于(TsO)2CH2、(TsO)CH3、(TsO)2C2H5、(TsO)2C3H7、(MsO)C2H5、(I)2CH2、(I)CH3、(I)2C2H5、(I)2C3H7、(I)C2H5、(Br)2CH2、(Br)CH3、(Br)2C2H5、(Br)2C3H7、(Br)C2H5，等等。在一些實施方案中，烷基化劑包括一個或多個標記物。在一些實施方案中，適合轉(zhuǎn)移至目標化合物的基團或部分(即烷化部分)包括一個或多個標記物。本文中“標記物”、“可檢測部分”和語法等同物指適合于檢測或監(jiān)測的分子或化合物的任何區(qū)別特征。因此，標記物可以是化合物和/或共價或非共價連接至化合物的部分的內(nèi)在特征。標記物是本領(lǐng)域眾所周知的并且基于合成、使用和/或檢測包含標記物的化合物的方法在實施者的判斷力下進行選擇。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會認識到，在一些實施方案中，標記物基本上不干擾或抑制包含該標記物的化合物的功能或活性。因此，在一些實施方案中，烷基化劑的標記物基本上不會因該烷基化劑而干擾另一化合物例如目標化合物的烷化。測定標記物可能影響它可連接的化合物的活性或功能的輕重或程度在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。在各種示范性實施方案中，標記物包括但不限于，熒光團(例如，RichardP.Haugland，HandbookofFluorescetatProbesandResearchChersaicalsSixthEdition(MichelleT.Z.Spence，ed.，MolecularProbes，Inc.1996)，特別引入作為參考)；配體(例如，半抗原、生物素)；遷移率改性劑(mobilitymodifier)(例如，美國專利5470705、5514543、6395486，特別引入，作為參考)；編碼的微珠(encodedmicrobead)(例如，美國專利6630307、6500622、6274323，特別引入，作為參考)；酶標記物；有機或無機化合物；放射性標記物(例如，18F，11C，14C，123I，124I，125I，131I，76Br)，或其組合。在一些實施方案中，放射性標記物優(yōu)選具有高的比放射性(specificactivity)，例如，至少約600mCi/mmol或更高，和/或短的位置范圍(positronrange)，例如約2mm至約5mm。在一些實施方案中，該位置范圍可以小于約2mm。因此，在一些實施方案中，放射性標記物可以是用于放射性成像技術(shù)的適當?shù)恼娮影l(fā)射器，所述放射性成像技術(shù)包括但不限于正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)。在一些實施方案中，烷基化劑具有式I的結(jié)構(gòu)并包括烷化部分、離去基團和標記物X-(CR1R2)aCR3R4-LG(I)其中，a是0至3的整數(shù)；R1、R2、R3和R4獨立地為H、X或烴基；X是H、鹵素或標記物，以及LG是離去基團。在一些實施方案中a是1；R1、R2、R3和R4為H；X是18F，123I，124I，125I，131I或76Br；以及LG是磺酸酯。在一些實施方案中a是0；R3和R4為H；X是[18F]；以及LG是甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。在一些實施方案中a是0；R3和R4為H或X；X是[18F]；以及LG是甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。因此，在各種示范性實施方案中，包含放射性標記物的烷基化劑包括但不限于鹵代烷基磺酸酯，例如[18F]氟代烴基磺酸酯(例如[18F]氟代乙烷磺酸酯(如[18F]氟代乙烷甲苯磺酸酯，[18F]氟代乙烷甲磺酰酯，[18F]氟代乙烷三氟甲磺酸酯)，[18F]氟代甲烷磺酸酯(例如，[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯，[18F]氟代甲烷甲磺酸酯，[18F]氟代甲烷三氟甲磺酸酯))，[76B]溴代烴基磺酸酯(例如，[76B]溴代乙烷磺酸酯(例如，[76B]溴代乙烷甲苯磺酸酯，[76B]溴代乙烷甲磺酰酯，[76B]溴代乙烷三氟甲磺酸酯)，[76B]溴代甲烷磺酸酯(例如，[76B]溴代甲烷甲苯磺酸酯，[76B]溴代甲烷甲磺酸酯，[76B]溴代甲烷三氟甲磺酸酯))，[125I]碘代烴基磺酸酯(例如，[125I]碘代乙烷磺酸酯(例如，[125I]碘代乙烷甲苯磺酸酯，[125I]碘代乙烷甲磺酰酯，[125I]碘代乙烷三氟甲磺酸酯)，[125I]碘代甲烷磺酸酯(例如，[125I]碘代甲烷甲苯磺酸酯，[125I]碘代甲烷甲磺酸酯，[125I]碘代甲烷三氟甲磺酸酯))，等等。在各種示范性實施方案中，烷基化劑已用于烷基化或標記目標化合物的方法中。本文中“目標化合物”和語法等同物指包含一個或多個烷化反應中心的化合物，因此，可以通過任何一種或多種烷基化劑單獨或以任意組合的形式由本發(fā)明披露的方法進行烷基化。在一些實施方案中，兩種或多種目標化合物可以通過任何一種或多種烷基化劑同時和/或依次烷基化。確定任何一種或多種烷基化劑同時或依次烷化一種或多種目標化合物或一種或多種烷化反應中心的適宜性是在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。在一些實施方案中，目標化合物包含如上所述的標記物。因此，在一些實施方案中，標記物基本上不干擾或妨礙所述烷化和/或烷基化的目標化合物的使用。在一些實施方案中，目標化合物的烷化反應中心或基團可以是用于烷化反應的合適的親核試劑。烷化反應中心的實例包括但不限于N，O，S，P，C，醛，脂族碳，烷烴，烯烴，炔烴，醇(-OH)，胺(例如，伯胺、仲胺、叔胺和季胺)，芳族化合物(例如，苯，苯酚)，羧酸(-COOH)，酯，重氮離子，二噻烷(dithiane)，烯胺，烯醇化物，雜環(huán)，腙，亞胺，酮，腈，嗪，唑啉，硒亞砜(selenoxide)，砜，磺酸酯，及其環(huán)狀、直鏈、支鏈、取代或未取代的衍生物。特別引入，作為參考DictionaryofChemicalTerms(Parker，etal.eds.，McGraw-HillBookCo.)，EncyclopediaofChemistry(Considine，etal.eds.，4thed.，VanNostrandReinholdCo.)，March，AdvancedOrganicChemistry)。在一些實施方案中，烷化反應基團可以是烴基、取代烴基、飽和和不飽和環(huán)烴基、芳基、取代芳基、硫氫基(-SH)、氨基，以及包含例如一個或多個氮、氧、硫及其組合的飽和和不飽和雜環(huán)。本文中“烴基(alkylgroup)”指通過從母體烷烴、烯烴或炔烴的單個碳原子上除去一個氫原子或離去基團而得到的飽和或不飽和的、支鏈、直鏈或環(huán)狀的一價烴基。如果是支鏈的，它可以是在一個或多個位置上分支并且除非指定可以在任何位置分支。典型的烴基包括但不限于甲基；乙烴基例如乙烷基，乙烯基，乙炔基；丙烴基例如丙烷-1-基，丙-2-基，環(huán)丙-1-基，丙-1-烯-1-基，丙-1-烯-2-基，丙-2-烯-1-基(烯丙基)，環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基，丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基，等等；丁烴基例如丁-1-基，丁-2-基，2-甲基-丙-1-基，2-甲基-丙-2-基，環(huán)丁-1-基，丁-1-烯-1-基，丁-1-烯-2-基，2-甲基-丙-1-烯-1-基，丁-2-烯-1-基，丁-2-烯-2-基，丁-1，3-二烯-1-基，丁基-1，3-二烯-2-基，環(huán)丁-1-烯-1-基，環(huán)丁-1-烯-3-基，環(huán)丁-1，3-二烯-1-基，丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基等，等等。因此，在一些實施方案中，“烴基”指具有任意飽和程度或飽和水平的基團，即，僅僅具有碳-碳單鍵的基團，具有一個或多個碳-碳雙鍵的基團，具有一個或多個碳-碳三鍵的基團，以及具有碳-碳單鍵、雙鍵和三鍵混合的基團。當意圖指出具體的飽和水平時，使用術(shù)語“烷基(alkanyl)”、“烯基”和“炔基”。在各種示范性實施方案中，烴基包括約1至約20個碳原子(C1-C20烴基)，約1至約15個碳原子(C1-C15烴基)，約1至約10個碳原子(C1-C10烴基)，或約1至約6個碳原子(C1-C6烴基)，或者約1至約3個碳原子(C1-C3)。術(shù)語“取代烴基”指一個或多個氫原子可以被取代基取代的上述烴基，所述取代基為，例如，鹵化物(例如F，Br，I，Cl)、烴基、胺、芳族化合物、芳基、羥基、羰基、偶氮、亞胺、腈、硝基、硫氫基和磺?；?。術(shù)語“環(huán)烴基”指具有高達約20個碳原子(C20)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)的上述烴基。在各種示范性實施方案中，環(huán)烴基可以是單環(huán)或多環(huán)的，例如雙環(huán)的。環(huán)烴基可以任選包含一個或多個碳-碳雙鍵，條件是該基團不是芳香基。因此，在各種示范性實施方案中，環(huán)烴基可以是飽和的或不飽和的。本文中使用的“芳基”指包含約6至約20個碳原子的單環(huán)或多環(huán)芳族烴基(C6-C20芳基)、約6至約15個碳原子的單環(huán)或多環(huán)芳族烴基(C6-C15芳基)或約6至約10個碳原子的單環(huán)或多環(huán)芳香烴基(C6-C10芳基)，及它們?nèi)我獾奶辑h(huán)酮或硫酮衍生物，其中具有自由價的碳原子是芳環(huán)(例如，芳基包含苯基、萘基、蒽基、菲基、1，2，3，4-四氫-5-萘基、1-氧代-1，2-二氫-5-萘基、1-硫代-1，2-二氫-5-萘基等)的組成部分。在一些實施方案中，芳基可以是雜芳基?！半s芳基”指含有總共6-20個原子的單環(huán)或多環(huán)芳烴基，及它們?nèi)我獾碾s環(huán)酮和硫酮衍生物(例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、異唑基、唑基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、異苯并呋喃基、嘌呤基、異喹啉基、蝶啶基、嘧啶基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、4-氧代-1，2-二氫-1-萘基、4-硫代-1，2-二氫-1-萘基等)，其中至少一個至約5個指定的碳原子被選自N、O、S、P或As的雜原子取代，其中具有自由價的碳原子是芳族環(huán)的組成部分。因此，雜(C6)芳基包括基團吡啶基、嘧啶基等。在一些實施方案中，芳基可以是取代芳基?！叭〈蓟敝敢粋€或多個氫原子可以被取代基取代的上述芳基，所述取代基為，例如，鹵化物(例如F，Br，I，Cl)、烴基、胺、芳族化合物、芳基、羥基、羰基、偶氮、亞胺。腈、硝基、硫氫基和磺酰基。本文中使用的“雜環(huán)”指由一種以上的原子構(gòu)成的環(huán)。因此，在一些實施方案中，雜環(huán)包括但不限于在環(huán)上至少有另外一種原子的碳環(huán)。在各種示范性實施方案中，雜環(huán)可以是飽和的或不飽和的。在一些實施方案中，雜原子可以結(jié)合在環(huán)結(jié)構(gòu)上。在一些實施方案中，雜環(huán)在一個或多個環(huán)中可以具有高達20個原子。因此，在各種示范性實施方案中，雜環(huán)可以是單環(huán)的或多環(huán)的，例如雙環(huán)的。因此，在各種示范性實施方案中，目標化合物可以包括有機化合物、無機化合物、自然形成的化合物(例如從天然物(例如，多肽、核酸、激素、細胞因子、抗體等)中分離出來的化合物)、非天然形成的化合物(例如，合成的或已知在自然界不存在的物質(zhì)，如核酸肽(PNA))、藥物(例如，抗病毒劑、藥物前體(pro-drug))和/或它們的組合。在一些實施方案中，目標化合物可以是生物化合物。本文中“生物化合物”、“生化物(biochemicalcompound)”和語法等同物指在體內(nèi)(例如在受試者中)或體外(例如，在組織培養(yǎng)或在檢驗中)具有至少一種生物或生化活性的化合物。因此，在各種示范性實施方案中，生物活性化合物可以特異性或非特異性結(jié)合至另一個分子和/或細胞和/或進入有利的細胞中。在一些實施方案中，細胞可以是原核細胞、真核細胞(例如，腫瘤細胞)、微粒、無核細胞(anucleatecell)、去核細胞(enucleatecell)等。在各種示范性實施方案中，可以結(jié)合至分子(例如，抗體或其結(jié)合部分)、一類分子(例如MHCClassII分子)、特定的受體或特定類的受體等。在一些實施方案中，生物活性化合物優(yōu)選穿過一層或多層細胞膜和/或細胞壁。在一些實施方案中，生物活性化合物可以聚集在細胞器或局部(例如，細胞質(zhì)、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，膜的一個或多個表面等)中。生物活性化合物可以通過各種機理進入細胞，例如，主動或被動機理。這些機理包括但不限于，擴散和內(nèi)吞機理，例如，受體介導的內(nèi)吞作用，以及主動和被動傳送。在一些實施方案中，有利的細胞以明顯超過其它細胞的速率或幅度攝取生物活性化合物。因此，本發(fā)明考慮了以超過其它細胞的速率進入有利的細胞的生物活性化合物和以超過其它細胞濃度的最后濃度聚集在有利的細胞中的生物活性化合物。例如，在一些實施方案中，與非腫瘤細胞相比，生物化合物優(yōu)選進入腫瘤細胞。在一些實施方案中，當進入細胞時，生物活性化合物可以通過細胞進行代謝作用，由此可以改變生物活性化合物的疏水性。在一些實施方案中，生物活性化合物的疏水性一經(jīng)改變就降低，有助于該化合物在細胞中的停留。生物活性化合物的疏水性可以通過大量的細胞處理來降低，例如，添加極性基團(例如，羥基)或帶電基團(例如，磷酸根、羧酸根)，通過氧化作用(例如，將羥基轉(zhuǎn)變?yōu)轸驶?來降低，或通過除去疏水性基團(例如，烴基)來降低?？梢越档蜕锘钚曰衔锏氖杷缘姆椒ㄔ诒绢I(lǐng)域的普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，并且這些方法可以以生物活性化合物和有利的細胞的代謝過程為基礎(chǔ)。生物活性化合物的實例包括但不限于膽堿，二甲基乙醇胺(DeGrado，etal.(2001)J.Nucl.Med.(421805-1814)；美國專利6630125；Hara，etal.(2002)J.Nucl.Med.43(2)187-199；Hara，etal.JapanesePatentOffice，PatentJournal(A)，KokaiPatentApplicationNo.HEI9-48747)，嗎啡，海洛因，哌替啶(pethine)，三苯氧胺(tamoxifen)，可待因(codeine)，煙堿，硫丙拉嗪(thioproperazine)，地西泮(diazepam)，咖啡因，氟硝西泮(flunitrazepam)，六甲雙銨(hexamethonium)，甲硫氨酸(methiodide)，二苯羥乙酸奎寧環(huán)酯，葡萄糖，脫氧葡萄糖，乳酸，環(huán)己烯巴比妥(hexobarbital)，胸腺嘧啶脫氧核苷(thymidine)，碘安替比林(iodoantipyrine)，安替比林(antipyrine)，輔酶Q，腺苷甲硫氨酸(adenosylmethionine)，苯胺(Huang，etal.(2002)Nuc.Med.Biol.29(741-751)，CP-126，998(Musachio，etal.(2002)Nucl.Med.Biol.29547-552)，可卡因衍生物(Schnbchler，etal.(2002)NuclMed.Biol.2919-27)，蛋白質(zhì)和肽(美國專利6358489)，神經(jīng)激肽-1受體拮抗物(美國專利6241964，6187284)，螺環(huán)哌啶酮(U.S.Inv.Reg.H1209，美國專利4871527)，脂肪酸(美國專利.6362352)，血小板GPIIb/IIIa受體拮抗物(美國專利5879657，6022523)，氟米索硝唑(fluoromisonidazole)(美國專利5886190)，三苯氧胺衍生物(美國專利5219548)，阿片配體(opioidligand)(美國專利4775759；Ravert，et.al.(2002)Nucl.Med.Biol.2947-53；Ogawa，et.al.(2001)Nucl.Med.Biol.28941-947)，非甾族芳香化合物(美國專利6019957)，氨基酸類似物(美國專利5187776，5808146)，MQNB，新斯的明，MPP，NMS，氨基酸(例如，酪氨酸(如-OH)，絲氨酸(如-OH)，蘇氨酸(如-OH)，半胱氨酸(如-S)，天冬氨酸(如-COOH)，谷氨酸(如-COOH)，羧酸(如苯甲酸和氨基酸)，螺哌隆(spiperone)，螺環(huán)哌啶酮(spiroperidol)。烷基化劑可以由二取代烷基前體合成。因此，在一些實施方案中，烷基化劑的前體可以具有式II的結(jié)構(gòu)LG1-(CR1R2)aCR3R4-LG2(II)其中a為0-2；R1、R2、R3和R4獨立地為H、標記物、CH3、C2H3；以及LG1和LG2為離去基團。在一些實施方案中a為0-1；R1、R2、R3和R4為H；以及LG1和LG2為磺酸酯或18F，123I，124I，125I，131I，76Br。在一些實施方案中a為0-1；R1、R2、R3和R4為H；以及LG1和LG2獨立地為甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。在一些實施方案中a為1；R1、R2、R3和R4為H；以及LG1和LG2兩者都為甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。在一些實施方案中a為0；R3和R4為H；以及LG1和LG2兩者都為甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。因此，在各種示范性實施方案中，烷基化劑的前體包括不限于二磺酸酯，例如，二甲苯磺?；彝?，二甲磺?；彝?，二(三氟甲磺?；?乙烷(ditriflylethane)，二甲苯磺酰基甲烷，二甲磺酰基甲烷和二(三氟甲磺?；?甲烷(ditriflylmethane)。在一些實施方案中，烷基化劑可以通過鹵化其前體而合成。在一些實施方案中，鹵素可以是放射性同位素(例如，18F，123I，124I，125I，131I，76Br)，因此還可以是標記物。在優(yōu)選的實施方案中，鹵素可以為18F。在一些實施方案中，18F可以是[18F]氟化物并且可以通過大量本領(lǐng)域已知的任何方法制得。在一些實施方案中，可以通過在回旋加速器中用高能質(zhì)子輻射產(chǎn)生18F以制得[18F]HF/[18O]H2O，如本
技術(shù)領(lǐng)域：
400所知的。在一些實施方案中，[18F]氟化物可以通過色譜法純化，包括但不限于離子交換色譜法410和其它方法，如本
技術(shù)領(lǐng)域：
所知的。產(chǎn)生其它放射性同位素的方法是本領(lǐng)域公知的(參見，例如HandbookofRadiopharmaceuticcals(WelchandRadvanly，eds.，JohnWiley&Sons，&2003)和Chemists′ViewsofImagingCenters291-295(Emran，ed.，PenumPress.1995))。例如，產(chǎn)生碘放射性核素的方法可以在以下文獻中找到Finn的ChemistryAppliedtoIodineradionuclides，HandbookofRadiopharmaceuticals423-400(WelchandRedvanly，eds.，JohnWiley&Sons，2003)，以及Washburn等人的ProductionandApplicationof123I-LabeledM-Iodobetizylguanidine(123I-MIBG)，Chemists′ViewsofImagingCenters291-295(Emran，ed.，PenumPress1995)。產(chǎn)生溴放射性核素的方法可以在Rowland等人的RadiobromineforImagingandTherapy441-465，HandbookofRadiopharmaceuticcals423-400(Welch和Radvanly，eds.，JohnWiley&Sons，2003)中發(fā)現(xiàn)。在一些實施方案中，可以如Blocketal.，1987，J.Label.Compds.Radiopharn.241029-41中描述的鹵化前體。但是，在一些實施方案中，鹵化反應的溫度在決定烷基化劑的產(chǎn)率方面可能是重要的。因此，在各種示范性實施方案中，鹵化反應的溫度可以為約40℃至小于80℃，約40℃至約50℃，約45℃至約50℃，或約20℃至約50℃。通常，不受理論約束，當鹵化烷基化劑前體時，合成的烷基化劑比前體對鹵素更具反應活性的，這導致副產(chǎn)物包括但不限于二鹵代烷烴的產(chǎn)生。因此，較低的溫度(例如，小于約50℃)可以減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會認識到，較低的溫度降低了鹵化反應的速率。因此，在其中鹵素是放射性同位素的一些實施方案中，可以調(diào)節(jié)反應溫度和速率使得反應期間的放射性同位素衰減的程度最小化。確定鹵化反應的最佳反應溫度和速率的范圍是在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。然而，在一些實施方案中，當放射性同位素的半衰期小于約2小時時，小于約40℃的反應溫度可能是不合適的。在一些實施方案中，可以在催化劑存在下發(fā)生鹵化反應，所述催化劑包括但不限于Kryptoflix(例如，Kryptoflix2.2.2)或堿性的四烴基銨鹽(例如，四丁基碳酸氫銨)410。在一些實施方案中，碳酸鉀可以為鹵素離子例如[18F]氟化物提供反離子。然而，選擇反離子的來源和類型在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)并且可能受實施者的判斷力所選擇的鹵素離子和/或目標化合物的類型影響。在一些實施方案中，鹵化反應可以通過任意方式進行攪拌，所述方式包括但不限于振動、混合和將基本惰性的氣體(例如，氬氣、氮氣、氦氣等)鼓入反應中450。在一些實施方案中，在反應期間可以盡可能長地保持攪拌。在各種示范性實施方案中，可以使用固體載體或樹脂以最小化或阻止二鹵代烴基副產(chǎn)物的合成。在一些實施方案中，固體載體或樹脂結(jié)合至可用于鹵化前體的鹵素離子。在一些實施方案中，烷基化劑前體可以是二磺酸酯，如上所述。在一些實施方案中樹脂可以是聚合物樹脂，例如，聚苯乙烯，含有共價連接的季銨鹽(例如，季4-二烴基氨基吡啶鎓鹽)(圖12)。在一些實施方案中，固體載體可以是QMA。在一些實施方案中，純化的鹵素離子，例如[18F]氟化物可以使用本領(lǐng)域已知的方法干燥，所述方法包括但不限于在至少約110℃至至少約115℃的溫度下在氬氣流下共沸干燥420并冷卻430。在一些實施方案中，共沸干燥溫度可以高于或低于該范圍，然而，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會認識到，干燥對鹵素離子用于合成烷基化劑的適宜性和烷基化劑的下游使用的影響，而不是干燥進行時的實際溫度的影響。在替代實施方案中，烷基化劑一旦制得就可以使用，純化或不加以純化而進行烷基化或標記目標化合物460。本文中“純化”、“純化”及語法等同物指從有利的物質(zhì)中減少外來物質(zhì)例如副產(chǎn)物的量。因此，在一些實施方案中，烷基化劑一旦制得就可以直接使用以進行烷基化或標記目標化合物。在一些實施方案中，可以直接將目標化合物添加至用于合成烷基化劑的容器中。因此，在一些實施方案中烷基化劑和烷基化的目標化合物可以在偶聯(lián)的反應(coupledreaction)中制得，在一些實施方案中，所述相聯(lián)的反應可以為“一釜兩步驟(onepot，twostep)”的過程。在一些實施方案中，目標化合物在烷化反應之初可以是液態(tài)的，且其量可以為約0.2mL至約0.5mL。在一些實施方案中，可以使用純的目標化合物。在一些實施方案中，可將目標化合物稀釋或溶解在溶劑中，所述溶劑包括但不限于乙腈、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和四氫呋喃(THF)。選擇用于與目標化合物的使用的溶劑的類型在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。在各種示范性實施方案中，目標化合物的烷化可以在約100℃，約100℃至約130℃，或約100℃至約110℃，或約100℃至約105℃進行約10分鐘至約25分鐘，且可以如上述460進行攪拌。選擇溫度和反應時間在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。在一些實施方案中，根據(jù)方案1烷基化目標化合物方案1LG-(CH2)nR5+QmZ→QmZ(CH2)nR5其中，n為1-3的整數(shù)；R5為H或標記(X)；LG是離去基團；QmZ是目標化合物的烷化反應中心，其中，m是1-4的整數(shù)，每個Q獨立地為H、烴基、取代烴基、環(huán)烴基、芳基和取代芳基，且其中Z為N，O，S，P或C。在一些實施方案中，n為1-2的整數(shù)；R5為標記(X)；LG是磺酸酯；QmZ是目標化合物的烷化反應中心，其中，m是1-4的整數(shù)，每個Q獨立地為H、烴基、取代烴基、環(huán)烴基、芳基和取代芳基，且其中Z為N，O，S，P或C。在一些實施方案中，n是1-2的整數(shù)；X是放射性標記物；LG是甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯；QmZ是目標化合物的烷化反應中心，其中，m是1-3的整數(shù)，每個Q1-3獨立地為甲基、羥乙基，且其中Z為N。在一些實施方案中，當目標化合物被烷基化或標記時，它可以通過本領(lǐng)域已知的各種方法進行純化。例如，烷基化的目標化合物可以通過電泳、沉淀、萃取和/或柱色譜法470(例如，離子交換色譜法、分子排阻色譜法(molecularexclusionchromatography))進行純化。確定任意一種或多種純化烷基化或標記的目標化合物的純化步驟或方法在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。因此，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會認識到，通過例如色譜法純化烷基化或標記的化合物可以包括在洗脫500之前的一步或多步洗滌步驟480、490。在一些實施方案中，可以稍后改變烷基化或標記的化合物的pH或離子強度510、510。在一些實施方案中，可以純化烷基化或標記的化合物使得其適合用于活體520中。通過舉例而不是限制，烷基化的目標化合物可以是N-氟甲基-MQNB(圖4)，N-氟甲基-MPP(圖6)，N-氟甲基螺哌隆(FNMS)，[18F]氟甲基-新斯的明，[18F]氟甲基-酪氨酸和3-(2′-氟乙基)螺哌隆(FESP)。在一些實施方案中，烷基化的目標化合物還可以進行標記。因此，在一些實施方案中，本發(fā)明設計了放射性標記的目標化合物。由此，在各種示范性實施方案中，在上述每個化合物中的氟可以被18F，123I，124I，125I，131I，或76Br取代。在一些實施方案中，烷基化的目標化合物可以具有通式III的結(jié)構(gòu)其中，R′是18F，123I，124I，125I，131I或76Br；B-是反離子；b是1-3的整數(shù)；R6、R7、R10獨立地為CH3，C2H5，C3H7，C6H5；R8、R9獨立地為H，CH3，C2H5。因此，在各種示范性實施方案中，烷基化的目標化合物可以是膽堿類似物，例如，N，N-二甲基-N-氟甲基乙醇胺(氟代膽堿FCH)，N，N-二甲基-N-氟乙基乙醇胺(氟乙基膽堿FECh)，[18F]FCH，和[18F]FECh，N，N-二甲基-N-溴甲基乙醇胺(溴代膽堿BrCH)，N，N-二甲基-N-溴乙基乙醇胺(溴乙基膽堿BrECh)，[76Br]BrCH和[76Br]BrECh，N，N-二甲基-N-碘甲基乙醇胺(碘代膽堿ICH)，N，N-二甲基-N-碘乙基乙醇胺(碘乙基膽堿IECh)，[125I]ICH，和[125I]IECh，等等。在一些替代實施方案中，烷基化的目標化合物可以不同于[18F]FCH，[18F]FECh或[18F]FDG(氟化脫氧葡萄糖)，例如，其中在烷化反應之前純化用于制備所述烷基化化合物的烷基化劑。在一些實施方案中，制備[18F]標記的目標化合物(Tc)的方法可包括反應容器中的[18F]氟化物和X-(CH2)n-X，以形成[18F]-(CH2)n-X，其中X是甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，且n＝1-4，添加包含烷化反應基團的目標化合物至反應容器中以形成[18F]-(CH2)n-Tc，使反應混合物通過第一色譜載體以結(jié)合[18F]-(CH2)n-Tc，并且從載體中洗脫[18F]-(CH2)n-Tc。在一些實施方案中，反應容器可以與第一色譜載體流體相通。在一些實施方案中，第一色譜載體具有和分配器流體相通的出口，所述分配器用于將等分的[18F]-(CH2)n-Tc洗脫液輸送至單個小瓶中。在一些實施方案中，第二色譜載體可以和第一色譜載體和分配器流體相通并位于第一色譜載體和分配器之間。烷基化或標記的化合物(目標化合物衍生物)一旦制備就可以在本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的判斷下在體內(nèi)或體外使用。在一些實施方案中，可以使用烷基化或標記的化合物來改性或標記第二目標化合物。如圖13所示，標記的氨基酸可以結(jié)合在肽上。在一些實施方案中，結(jié)合方法可以采用固相肽合成法，如下列文獻中描述的，例如，Bianco等，2003，Org.Biomol.Chem.1(23)4141-3(Epub2003Oct22)；Deechongkit等，2004，OrgLett.6(4)497-500；Hojo等，2004，Chem.Pharm.Bull.(Tokyo)52(4)422-7；Malkinson等，Org.Lett.5(26)5051-4；Merrifield，1995，Biopolymers37(1)3-4；Merrifield，1997，MethodsEnzymol.2893-13；Song，etal.，2004，Bioorg.Med.Chem.Lett.14(1)161-5；Stephenson等，2004，Bioconjug.Chem.15(1)128-36；Wang等，1987，Int.J.Pept.ProteinRes.30(5)662-667；以及美國專利4507230，4816513，5186898，5233044，5258454，5286846，5380495，5444150。在一些實施方案中，標記的目標化合物可充當治療劑、成像劑、放射藥劑或示蹤劑。因此，在一些實施方案中，烷基化或標記的化合物可用于檢測、監(jiān)測或分析受試者中的細胞或組織。在一些實施方案，該細胞或組織可以是良性的、惡性的、瘤的(neoplastic)和/或癌的，并可以通過成像技術(shù)分階段實施。在一些實施方案中，成像技術(shù)可以是正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)。實施PET的方法和技術(shù)在本領(lǐng)域是公知的(參見美國專利4563582，4642464，4647779，4677299，4733083，4864138，4864140，5027817，5103098，5138165，5210420，5224037，5319204，5378893，5453623，5591977，5602395，5744802，5827499，5998792，6130430，6288399，6434216，6521893，6674083，6718006)。因此，在一些實施方案中，可以根據(jù)其預計用途在實施者的判斷力下配制烷基化或標記的化合物。當在體內(nèi)用作成像劑時，配制標記的目標化合物以適合靜脈注射(例如，無菌的，無熱源的)。在一些實施方案中，標記的目標化合物可以配制有藥物可接受的載體，例如藥物可接受的鹽，并且給受試者施用藥用有效的量。本文中“藥物可接受的鹽”是指用反離子制備的本發(fā)明化合物的鹽，它在本領(lǐng)域理解為藥用通?？山邮艿牟⑶揖哂心阁w化合物所需的藥物活性。這樣的鹽包括但不限于(1)與無機酸或有機酸的酸式加成鹽，無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；有機酸，例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸，等等；或者(2)當母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子(例如，堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子)取代時形成的鹽；或者和有機堿配位形成的鹽，所述有機堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲葡糖胺、嗎啉、哌啶、二甲胺、二乙胺，等等。還包括如精氨酸等氨基酸的鹽，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有機酸的鹽(參見Berge等，1977，J.Pharm.Sci.661-19)。“藥用有效量”或“治療有效量”指足以產(chǎn)生所需生理效應的量或者能夠獲得所需效果的量，特別是對于診斷或處理病征或疾病狀態(tài)，包括減輕或消除病征或疾病的一個或多個綜合征，或者預防疾病或狀態(tài)。因此，在優(yōu)選的實施方案中，給藥足夠量的標記的目標化合物，以檢測、監(jiān)測和/或分階段處理(stage)受試者內(nèi)的瘤。如本領(lǐng)域所知的，在實施者的判斷力下選擇給藥量和給藥途徑。適合腸胃外給藥的配劑，例如通過節(jié)間(在關(guān)節(jié)中)、靜脈、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮下途徑給藥的配劑包括水性和非水性的等張無菌注射溶液，其可含有抗氧化物、緩沖劑、制菌劑和使配劑和預期接受者的血液等張的溶質(zhì)；以及水性和非水性的滅菌混懸劑，該滅菌混懸劑可以包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑。在本發(fā)明的實踐中，例如可以通過靜脈輸注、口服、局部給藥、向腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)或向鞘內(nèi)給藥組合物。腸胃外給藥、口服給藥、皮下給藥和靜脈注入給藥是施用的優(yōu)選方法。在各種示范性實施方案中，可以自動實施上述合成烷基化劑、烷化或標記目標化合物，和/或純化烷基化或標記的化合物的方法。因此，在一些實施方案中，可以在通用或?qū)Ｓ迷O備上，例如在具有儲存數(shù)據(jù)和/或發(fā)出命令的處理器的設備上實施本發(fā)明披露的方法。應認識到，計算裝置可以是單臺計算機或多臺聯(lián)網(wǎng)的計算機，并且與實施本文所述的方法和過程有關(guān)的幾種程序可以應用在一臺或多臺計算機裝置上。在一些實施方案中，在標準服務器-用戶網(wǎng)絡基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)上完成所披露的過程和方法，由此將各種實施方案所披露的特征添加在該基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)上或與之兼容。本文中描述的方法、工藝和過程通?？梢栽谲浖?、硬件和/或其組合中完成。在一些實施方案中，如圖10所示，處理器300可以由可讀存儲器310控制。在一些實施方案中，可以對處理器300編程以指示使用QMA170純化鹵素離子如[18F]氟化物100。在一些實施方案中，處理器300指示使用K222/碳酸酯110從QMA170中洗脫[18F]氟化物100，以及引導洗出液至反應容器(RV)210。在一些實施方案中，可以引導二甲苯磺?；淄?20至反應容器210。為了合成烷基化劑，例如[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯，處理器300可以指示溫度控制模塊320加熱反應容器210至在實施者判斷力下所選擇的程序化溫度(programmedtemperature)，并且可以通過鼓入惰性氣體如氬氣180控制混合的反應物。在一些實施方案中，處理器300指示向RV210添加二甲胺130，RV210可以通過熱控制模320加熱并通過氬氣180混合以合成烷基化或標記的化合物，例如[18F]FCH。可以通過處理器300將EtOH/水140引入反應容器320，該EtOH/水140在一些實施方案中洗滌反應容器320并獲得另外的烷基化產(chǎn)物。在一些實施方案中，處理器300將反應容器320的內(nèi)容物引至二氧化硅柱200。廢棄物230不和二氧化硅柱200結(jié)合，并且在一些實施方案中，烷基化產(chǎn)物如[18F]FCH可以由AcOH150洗脫。通過將洗出液引入弱堿性離子交換樹脂240可以除去AcOH150，烷基化產(chǎn)物[18F]FCH可以收集在小瓶250中。閥門160控制進出QMA170的流體。三通閥190和220控制進和/或出二氧化硅柱200的流體、廢棄物230、弱堿性離子交換樹脂240和小瓶250。在一些實施方案中，所述方法和過程可以通過在所示的Siemens-CTIChemicalProcessControlUnit(CPCU)(CTI，Inc.，Knoxville，TN)中插入三通閥190和220而自動進行。正如本領(lǐng)域所知的，CPCU有三個組成部分化學過程控制單元、控制底盤(controlchassis)、操作系統(tǒng)和控制軟件，所述操作系統(tǒng)和控制軟件被實施者設計成可編程的，以指示各種過程。。正如本領(lǐng)域所知的，CPCU包括IBM兼容的PC系統(tǒng)和標準(STD)總線子系統(tǒng)。在MicrosoftWindowsNTOperatingSystem和IntellutionSoftwarePackage上運行計算機(參見，例如[18F]ChemicalProcessConrolUnit.(CHF.SA10.0796.0500，CTI，Inc.，1996)；和Padget等人，1989，″Computer-controlledradiochemicalsynthesis″Achemistryprocessunitfortheautomatedproductionofradiopharmaceuticals.″Int.J.Rad.Appl.Instrum[A].40(5)433-45)。當在本說明書和所附權(quán)利要求書使用時，單數(shù)形式的“一個”和“所述”包括復數(shù)形式，除非文中另外清楚地指出。通過說明或示例的方式而不是限制的方式提供一些實施方案。因此，應該理解，這些實施例決不是用于限制本發(fā)明的實際范圍。本文中所有引用的參考文獻包括上節(jié)1中的那些專利和/或?qū)＠暾?，相關(guān)申請的交叉引用都在此通過參考而并入本文。7.實施例試劑和溶劑得自AldrichChemicalCo.和FisherScientific，且除非特別指出使用中未進一步純化。在Electrothermal9100(ElectrothermalEngineeringLtd.，Southend-on-Sea，UK)上測量熔點且未作校正。在Varian400MHz儀器(VarianInc.PaloAlto，CA)上進行NMR譜的測量。用230MeshSilicaGel(CatalogNo.4791010，WhatmanInc.，Clifton，NJ)進行柱色譜法。在配置了Bioscan200成像掃描儀(Bioscan，Inc.，Washington，DC)的Silica60F254分析板(E.Merck，CatalogNo.4410222，WhatmanInc.，Clifton，NJ)上實施薄層色譜(TLC)。在具有串聯(lián)連接的UV探測器(參見例如圖15和17)(CatalogNo.WAT080690，WatersCorporation，Milford，MA)和放射性探測器(參見例如圖14和16)(CatalogNo.FC3200，Bioscan，Inc.，Washington，DC)的Waters600System(WatersCorporation，Milford，MA)上進行高壓液相色譜(HPLC)，使用PartisilSCX柱(250×4.6mm，CatalogNo.8173，AlltechAssociates，Deerfield，IL)，用含有0.25mol/L磷酸二氫鈉的20％的乙腈/水溶液在1mL/min下洗脫。在配置有CAM柱(30mm×0.25μm，Catalogno.1122132，J&WScientific，AgilentTechnologies，Inc.，PaloAlto，CA)的Hewlett-Packard6890GC(Hewlett-PackardCompany，PaloAlto，CA)上進行氣相色譜(GC)分析。實施例1二甲苯磺?；淄橥ㄟ^在無水乙腈(20mL)中混合二碘代甲烷(1.2g，4.5mmol)和兩倍的對甲苯磺酸銀鹽(2.8g，11mmol)而制備二甲苯磺?；淄?。將所得的混合物回流16h。使用230MeshSilicaGelColumn(CatalogNo.4791010，Whatman，Inc.，Clifton，NJ)(30-40％乙酸乙酯-正己烷)純化二甲苯磺?；淄榈玫桨咨Y(jié)晶狀產(chǎn)物(1g，63％)m.p.117℃(lit.m.p.116-117℃)；1H-NMR(CDCL3，400MHz)δ2.45(s，6H，CH3)，5.10(s，2H，OCH2O)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)。實施例2N，N-二甲基-N氟甲基乙醇胺(氟代膽堿(FCH))將含有10mL無水四氫呋喃(THF)和2mL(20mmol)N，N-二甲基乙醇胺的密封試管在-78℃下冷卻。將氯氟代甲烷(5.7g，70mmol，CatalogNo.593-70-4，SynquestLabs，Alachua，F(xiàn)L)鼓入冷卻的溶液中，持續(xù)15分鐘。使混合物慢慢地升至室溫，保持過夜，過濾，形成的白色固體用冷的THF(-5℃)洗滌三次并在真空下干燥。分離出FCH，為濕的白色固體(0.5g，15％)1H-NMR(D2O，400MHz)δ3.24(s，3H，CH3)，3.25(s，3H，CH3)，3.60-3.63(m，2H，CH2)，4.05-4.08(m，2H，CH2OH)，5.43(bd，J＝45Hz，2H，CH2F)。實施例3[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯和[18F]氟代乙烷甲苯磺酸酯Block等(1987)在J.LabelCompds.Radiopharm.241029-1042中系統(tǒng)研究了未添加載體的1，1-1，2-和1，3-二取代的烷烴的[18F]氧化。我們在二甲苯磺?；淄楹?，2-二甲苯磺?；彝榈腫18F]氟化中重現(xiàn)了Block等人的結(jié)果。兩個反應都在80℃下加熱5分鐘并用TLC分析產(chǎn)物。在Silica60F254分析板(CatalogNo.4410222，WhatmanInc.，Clifton，NJ)上在30％乙酸乙酯/正己烷中進行TLC。在這些研究中包括[19F]氟化物以為質(zhì)量控制分析提供UV可檢測部分。1，2-二甲苯磺?；彝榈腫18F]氟化得到80％產(chǎn)率的[18F]氟代乙烷甲苯磺酸酯(圖1)。沒有檢測到[18F][19F]二氟代乙烷。因此，由于[18F]氟在β位而沒有觀察到吸電子效應。在反應沒有攪拌下得到80％的產(chǎn)率?？梢栽谳^低的溫度下制備[18F]氟代乙烷甲苯磺酸酯，但本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員會認識到隨著溫度下降產(chǎn)率下降。在各種條件下二甲苯磺?；淄榈腫18F]氟化得到兩種標記產(chǎn)物，[18F]二氟代甲烷和[18F][19F]二氟代甲烷甲苯磺酸酯。在80℃下，只形成一種產(chǎn)物，對合成[18F]氟代膽堿沒有用處的副產(chǎn)物[18F][19F]二氟代甲烷。此外，一些游離的可檢測的[18F]氟化物并不常見，特別當反應沒有進行完全時。正如Block等人的研究所預料的，[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯的產(chǎn)率為～1％(圖2)。[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯的低產(chǎn)率可能是因為α位的氟的吸電子效應在SN2反應中[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯比二甲苯磺?；淄楦叻磻砸鸬摹Ｓ捎谠诜磻髾z測到非常低濃度的[18F]氟化物，顯然[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯和反應容器中存在的[19F]載體可能進行了第二次氟化，得到[18F][19F]二氟代甲烷，一種非常易揮發(fā)的化合物(沸點＝-52℃)。我們考查了溫度對二甲苯磺?；淄榉挠绊?。當反應溫度降低至約45-50℃時，[18F][19F]二氟代甲烷的產(chǎn)量下降，我們得到了充分量的[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯來合成[18F]FCH(圖2)。在小于約40℃的溫度下持續(xù)達20分鐘，只檢測到少量的[18F][19F]二氟代甲烷；然而，該反應速率不適合使用一些短壽命同位素的放射性合成。在高于約50℃的溫度下，主要的反應產(chǎn)物為[18F][19F]二氟代甲烷。氟化步驟還對攪拌敏感。在約40℃至約50℃的溫度范圍下不存在攪拌時，反應得到少量的[18F][19F]二氟代甲烷但也得到少量的[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯(～10％的產(chǎn)率)。在約40℃至約50℃的溫度范圍下在攪拌時進行[18F]氟化時，得到充分量的[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯(～30％的產(chǎn)率)來合成[18F]FCH。實施例4[18F]N，N-二甲基-N-氟甲基乙醇胺([18F]FCH)以兩步反應制備[18F]FCH用[18F]氟化物氟化二甲苯磺酰基甲烷，接下來使用改進的Siemens-CTI化學過程控制單元(CPCU，CatalogNo.3601037，CTI，Knoxville，TN)(圖10)進行[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯和二甲基乙醇胺的烷化反應。使用SilicaSep-Pak柱(CatalogNo.WAT023537，WatersCorporation，Milford，MA)純化[18F]FCH。用乙醇和水洗滌柱以除去全部雜質(zhì)，且用2％的乙酸洗脫[18F]FCH。使用AG4-X4弱堿性離子交換樹脂柱(143-3341，Bio-RadLaboratories，Inc.，Hercules，CA)除去乙酸(參見AG4InstructionManualLIT207RevB，Bio-Rad)除去乙酸。將兩個三通滑閥例如特氟綸滑閥加入至CPCU以進行純化(圖10)。改進軟件以降低溫度并在標記步驟中允許攪拌。為了制備[18F]氟化物，富含的18O-水用11MeV的質(zhì)子照射(33μA，60分鐘)。質(zhì)子轟擊之后，使用Ar氣壓將目標物18F-HF/18O-水的溶液輸送至陰離子交換QMA筒(cartridge)(碳酸鹽形式)(CatalogNo.WAT054725，WatersCorporation，Milford，MA)。未添加載體的[18F]氟化物捕獲在QMA筒上并回收18O-水。用1mL含有2.2mM的碳酸鉀(K2CO3)和40mMKryptofix2.2.2(4，7，13，16，21，24-六氧雜-1，10-二氮雜二環(huán)[8.8.8]二十六烷，C18H36N2O6，CatalogNo.291110，Sigma-AldrichCorp，St.Louis，MO)的乙腈∶水溶液(19∶1)將[18F]氟化物從筒中洗脫至反應容器。將混合物在Ar氣流110℃下共沸干燥4分鐘并使其冷卻約60秒。將在1mL無水乙腈中的二甲苯磺?；淄?10mg，0.03mM)加入干燥的殘留物中。在45-50℃下加熱混合物5分鐘，同時間歇地鼓入Ar氣(每20秒鼓泡10秒)。之后，將1mL含有0.2mLN，N-二甲基乙醇胺的乙腈加入反應容器中，在100℃下加熱10分鐘，同時間歇地鼓入Ar氣(每30秒鼓泡15秒)(圖3)。將全部混合物裝入SiO2Sep-Pak筒(CatalogNo.WAT023537，WatersCorporation，Milford，MA)中并用乙醇(3×5mL)和水(2×5mL)洗滌。使用兩個三通閥將流出物引入最終產(chǎn)物小瓶中。用5mL2％的乙酸和接下來5mlH2O從SiO2Sep-Pak筒中釋放出[18F]FCH。通過AG4-X4弱堿性離子交換樹脂柱(CatalogNo.143-3341，Bio-RadLaboratories，Inc.，Hercules，CA)(參見AG4InstructionManualLIT207RevB，Bio-Rad)將乙酸從洗脫液中汽提出，溶液經(jīng)過0.2μm膜濾器(CatalogNo.SLGSV255F，MilliporeCorp，Billerica，MA)進入含有0.5ml23.4％氯化鈉濃溶液的無菌瓶中。或者，用預先活化的(10mL1NHCl)Accell筒(CatalogNo.WAT023531，WatersCorp，Millford，MA)代替SiO2Sep-Pak筒，并用10mL鹽水洗脫[18F]FCH。烷化反應的結(jié)果表明在乙腈中[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯和N，N-二甲基乙醇胺幾乎是定量反應的，得到產(chǎn)率＞90％的[18F]FCH。[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯合成為[18F]FCH的總產(chǎn)率為20％，這可能因為在氟化步驟期間產(chǎn)生了[18F][19F]二氟代甲烷?？偤铣蓵r間小于約40分鐘。(參見圖16和17)。實施例5N，N-二甲基-N-氟乙基乙醇胺(氟乙基膽堿(FECh))的合成將1-溴-2-氟代乙烷(1g，8mmol)溶解在N，N-二甲基乙醇胺(0.7g，8mmol)中并在100℃下加熱10分鐘。將得到的混合物溶于10％的乙醇/乙酸乙酯中。除去溶劑之后，獲得FECh，為白色固體(1.7g，100％)。1H-NMR譜圖和Hara等2002，J.AMMed.43(2)187-199中報道的譜圖沒有區(qū)別。實施例6[18F]N，N-二甲基-N-氟乙基乙醇胺([18F]FECh)的合成如實施例3中所述得到無水[18F]氟化物并和1，2-雙-二甲苯磺酰基乙烷(10mg，0.03mmol)在1mL無水乙腈中反應。在80℃加熱混合物5分鐘，同時間歇地鼓入Ar氣(每20秒鼓泡10秒)。之后，向反應容器添加0.3mL純的N，N-二甲基乙醇胺，在100℃下加熱10分鐘，同時間歇地鼓入Ar氣(每30秒鼓泡15秒)。使用SilicaGelSep-Pak筒如實施例3中所述從反應混合物中純化[18F]FECh。在純N，N-二甲基乙醇胺中烷化氟代乙烷甲苯磺酸酯僅得到50％的產(chǎn)率。[18F]FECh的總產(chǎn)率也為50％，比[18F]FCH的產(chǎn)率(20％)高。這可能是因為在氟化步驟期間產(chǎn)生非常少的[18F][19F]二氟代乙烷副產(chǎn)物或不產(chǎn)生[18F][19F]二氟代乙烷副產(chǎn)物。如上述[18F]FCH描述的，總的合成時間小于約40分鐘(參見圖14和15)。實施例7[18F]FCH和[18F]FECh的純化[18F]FCH和[18F]FECh都是季胺化的烴基胺，可以牢固吸附在SilicaGelSep-Pak筒(Mulholland等，(1999)J.LabelCompondsRadiopharm.42Suppl.1s459-s461)上。[18F]FCH和[18F]FECh牢固地附著在筒上，這使得乙醇洗脫時大多數(shù)雜質(zhì)很快被除去成為廢棄物。用2％的乙酸洗脫[18F]FCH和[18F]FECh，并且使用弱堿性的離子交換樹脂(AG4-X4，CatalogNo.140-4341，Bio-RadLaboraotires，Inc.，Hercules，CA)進行中和。FCH和[18F]FECh的發(fā)射化學純度通過HPLC(HPLC600System，WatersCorporation，Milford，MA)和TLC(Silica60F254AnalyticalPlates，WhatmanInc.，Clifton，NJ)來確定。[18F]FCH和[18F]FECh分別在6.8分鐘和7.5分鐘時從HPLC柱中洗脫出來。使用PartisilSCX柱(250×4.6mm，CatalogNo.8173，AlltechAssociates，Deerfield，IL)，用含有0.25mol/L磷酸二氫鈉的20％的乙腈/水溶液在1mL/min下洗脫，在具有串聯(lián)連接的UV探測器(CatalogNo.WAT080690，WatersCorporation，Milford，MA)和放射性探測器(CatalogNo.FC3200，Bioscan，Inc.，Washington，DC)的Waters600System(WatersCorporation，Milford，MA)上完成HPLC。使用設計用于胺的CAM柱(CatalogNo.1122132，AgilentTechnologies，Inc.，PaloAlto，CA)通過GC分析最終溶液中N，N-二甲基乙醇胺的殘留量。HPLC和GC檢測到的僅有的化學雜質(zhì)是N，N-二甲基乙醇胺(＜0.5mg/批)和乙醇(＜5mg/批)。為了減少N，N-二甲基乙醇胺的污染，用Accell筒(Hara等(1997)J.Nucl.Med.38(6)842-847)代替SilicaGelSep-Pak筒。用HCl和H2O預調(diào)節(jié)Accell筒，最終產(chǎn)物用鹽水溶液洗脫。在[18F]FCH的制備中發(fā)現(xiàn)N，N-二甲基乙醇胺＜0.1mg/批。使用Accell筒不能充分純化[18F]FECh，即，在廢棄物部分發(fā)現(xiàn)約一半的[18F]FECh。培養(yǎng)生理鹽水中的最終純化的產(chǎn)物[18F]FCH和[18F]FECh，以使微生物在37℃富集的巰基乙酸酯和在23℃下胰蛋白酶解酪蛋白大豆肉湯介質(zhì)中生長。兩周內(nèi)未觀察到生長。使用LAL(CharlesRiverLabsEndosafe，Charleston，SC)的標準方法表明該最終純化的溶液無熱原。在檢驗中常常包括陽性對照標準。[18F]FCH目前用于FDA認可的人類臨床前IND安全實驗中。至今，在約50次實驗后，沒有觀察到任何測試的[18F]氟代膽堿有不良作用。在2％乙酸中預處理TLC板并在使用之前空氣干燥。在2％乙酸中洗脫該板。Rf[18F]FCH和[18F]FECh為0.4，證實了HPLC的結(jié)果。實施例8其它烷基化劑、烷化方法和純化方法烷基化劑用于制備[18F]FCH和[18F]FECh的SN2親核取代反應的甲苯磺酸酯離去基團的替代物包括但不限于鹵化物和其它磺酸酯，例如，甲烷磺酸酯(如甲磺酸酯)和三氟代甲烷磺酸酯(如三氟甲磺酸酯)。然而，當烷基化劑的揮發(fā)性增加，烷基化劑在溶液中的保留下降。因此，通過增加碳原子數(shù)可以降低揮發(fā)性，使得烷基化劑可以保留在溶劑中。用[18F]氟化物標記1，2-二(三氟甲磺?；?乙烷得到＞80％產(chǎn)率的[18F]氟代乙烷三氟甲磺酸酯。該產(chǎn)率大于[18F]氟代乙烷甲苯磺酸酯的產(chǎn)率，這是因為三氟甲磺酸酯是三種磺酸酯(甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯)中反應活性最強的。而且，在使用三氟甲磺酸酯作為離去基團進行N，N-二甲基乙醇胺的烷化步驟中得到更高的產(chǎn)率。使用2-[18F]氟代乙烷甲苯磺酸酯和N，N-二甲基乙醇胺的烷化得到50％產(chǎn)率的[18F]FECh。相反，2-[18F]氟代乙烷三氟甲磺酸酯和N，N-二甲基乙醇胺反應得到定量的[18F]FECh。因此，使用1，2-二(三氟甲磺?；?乙烷作為未標記前體得到的[18F]FECh的總產(chǎn)率＞70％。作為我們用[18F]氟化物標記二甲苯磺?；淄榈难芯拷Y(jié)果，第二氟化由于α位的[18F]氟的吸電子效應而被活化，導致二氟代甲烷的合成。因此，減慢或防止第二有活性氟化的步驟是有利的。含有共價鍵的季銨鹽的聚合物樹脂(參見，例如J.Labelled.Cpd.Radiopharmceuticals26378-380(1989)，圖12)或固體載體(如QMA)保留了照射[18O]H2O中的未添加載體的[18F]氟化物并標記二甲苯磺酰基甲烷。聚合物樹脂處理可能不能和溶液反應一樣有效率，但它們確實減緩或防止了[18F][19F]二氟代甲烷的形成。烷化因為磺酸酯比鹵化物酯活性更高，[18F]氟代甲烷甲苯磺酸酯和[18F]氟代乙烷甲苯磺酸酯適合和N，N-二甲基乙醇胺進行柱上烷化(on-columnalkylation)。所述磺酸酯被截留在裝載有二甲基乙醇胺的Sep-PakC18筒上。從而N，N-二甲基乙醇胺的[18F]氟甲化是改進的(streamlined)，并且烷化步驟更加快速。純化我們已經(jīng)說明了使用SilicaGel或Accell筒進行[18F]FCH的純化。然而，[18F]FECh在SilicaGel上被充分純化但在Accell筒上沒有。這可能歸因于要求使用未稀釋(純)N，N-二甲基乙醇胺的烷化步驟。對于[18F]FCH，烷化發(fā)生在溶劑乙腈中。因此，在Accell筒上裝載[18F]FECh反應混合物之前，添加1mL乙腈，這使得[18F]FECh保留在Accell筒上，有助于純化。實施例9其它[18F]-標記的目標化合物本發(fā)明披露的方法可以用于用標記有較長壽命的鹵素(如18F)的等同化合物代替標記有[11C]烴基碘化物的目標化合物。因此，[18F]氟代烷烴磺酸酯可以用于各種N，O，S和C的烷化。可以通過本發(fā)明披露的方法進行[18F]氟烷基化的季胺的實例包括MQNB(二苯羥乙酸3-奎寧環(huán)酯衍生物)，一種毒蕈堿配體(muscarinicligand)(圖5)；乙酰膽堿酯酶抑制劑新斯的明(圖6)及其代謝產(chǎn)物TMA-苯酚；使用該方法標記的神經(jīng)毒素N-甲基-4-苯基-吡啶鎓。可以根據(jù)本發(fā)明披露的方法[18F]進行氟甲基化的仲胺包括[18F]N-甲基螺哌隆([18F]NMS)和3-(2′-[18F]氟乙基)螺哌隆([18F]FESP)(圖7)。O-烷化反應用于在二甲基亞砜(DMSO)存在下甲烷基化氨基酸酪氨酸(圖8)?？梢匀鐖D9所述烷基化羧酸。S-烷化反應對圖9的目標化合物進行氟甲基化。權(quán)利要求1.烷基化目標化合物的方法，包括a)合成具有下式的烷基化劑X-(CR1R2)aCR3R4-LG其中，a是0、1、2或3，R1、R2、R3和R4獨立地為H、X或烴基，X是鹵素或標記物，條件是至少一個X是鹵素，LG是離去基團；以及b)在適合烷基化所述目標化合物的條件下，直接將所述烷基化劑與包含烷基化反應基團的目標化合物反應。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述烷基化劑具有通式X-CH2-CH2-LG其中，X是[18F]；和LG是磺酸酯。3.權(quán)利要求1的方法，其中所述烷基化劑具有通式X-CH2-LG，其中，X是[18F]；和LG是磺酸酯。4.權(quán)利要求1的方法，其中所述烷基化劑具有通式CH3-CH2(X)-CH2-LG，其中，X是[18F]；和LG是磺酸酯。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述烷基化劑具有通式X-CH2-CH2-CH2-LG，其中，X是[18F]；和LG是磺酸酯。6.權(quán)利要求1的方法，其中所述烷基化劑的前體具有通式LG-(CR1R2)aCR3R4-LG。7.權(quán)利要求1的方法，其中所述前體具有通式LG-(CH2)2-LG。8.權(quán)利要求1的方法，其中a是0，R3和R4為烴基。9.權(quán)利要求2、3、4、5、6、7或8的方法，其中LG選自甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。10.權(quán)利要求1的方法，其中所述烷基化反應基團包括烴基、取代烴基、醇、羧酸、飽和環(huán)烷基、不飽和環(huán)烷基、芳基、取代芳基、飽和雜環(huán)、不飽和雜環(huán)、硫氫基、胺、N、O、S或C。11.權(quán)利要求1的方法，其中所述目標化合物選自嗎啡、海洛因、哌替啶、三苯氧胺、可待因、煙堿、硫丙拉嗪、地西泮、咖啡因、氟硝西泮、六甲雙銨、甲硫氨酸、二苯羥乙酸奎寧環(huán)酯、MQNB、新斯的明、MPP、NMS、酪氨酸、螺哌隆和螺環(huán)哌啶酮。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述烷基化的目標化合物是[18F]氟甲基-MQNB、[18F]N-氟甲基-MPP、[18F]FNMS、[18F]氟乙基螺哌隆、[18F]氟甲基-新斯的明、[18F]氟甲基-酪氨酸。13.權(quán)利要求1的方法，其中所述目標化合物選自葡萄糖、乳酸、環(huán)己烯巴比妥、胸腺嘧啶脫氧核苷、碘安替比林、安替比林和輔酶Q。14.權(quán)利要求1的方法，其中所述目標化合物是二甲基乙醇胺。15.權(quán)利要求14的方法，其中烷基化的目標化合物是[18F]N，N-二甲基-N-氟甲基乙醇胺。16.權(quán)利要求14的方法，其中烷基化的目標化合物是[18F]N，N-二甲基-N-氟乙基乙醇胺。17.合成18F標記的目標化合物的方法，包括在適合烷基化所述目標化合物的條件下使具有以下通式的烷基化劑與包含烷基化反應基團的目標化合物接觸，a)合成具有所述通式的烷基化劑X-(CR1R2)aCR3R4-LG其中，a是0、1、2或3，R1、R2、R3和R4獨立地為H、X或烴基，X是鹵素或標記物，條件是至少一個X是鹵素，LG是離去基團；和其中烷基化的目標化合物不同于[18F]FCH、[18F]FECh或[18F]氟化脫氧葡萄糖。18.權(quán)利要求17的方法，其中LG是磺酸酯。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述磺酸酯選自甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯。20.權(quán)利要求17的方法，其中所述目標化合物選自嗎啡、海洛因、哌替啶、三苯氧胺、可待因、煙堿、硫丙拉嗪、地西泮、咖啡因、氟硝西泮、六甲雙銨、甲硫氨酸、二苯羥乙酸奎寧環(huán)酯、MQNB、新斯的明、MPP、NMS、酪氨酸、螺哌隆和螺環(huán)哌啶酮。21.權(quán)利要求20的方法，其中所述烷基化的目標化合物是[18F]氟甲基-MQNB、[18F]N-氟甲基-MPP、[18F]FNMS、[18F]氟乙基螺哌隆、[18F]氟甲基-新斯的明、[18F]氟甲基-酪氨酸。22.權(quán)利要求17的方法，其中所述目標化合物選自葡萄糖、乳酸、環(huán)己烯巴比妥、胸腺嘧啶脫氧核苷、碘安替比林、安替比林和輔酶Q。23.烷基化二甲基乙醇胺的方法，包括a)合成具有下式的烷基化劑18F-(CH2)a-LG其中，a為1或2，LG是離去基團；以及b)在適合烷基化所述二甲基乙醇胺的條件下將所述烷基化劑和二甲基乙醇胺直接反應。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述烷基化劑具有通式18F-CH2CH2-LG其中LG是磺酸酯。25.權(quán)利要求23的方法，其中所述烷基化劑具有通式18F-CH2-LG，其中LG是磺酸酯。26.權(quán)利要求23的方法，其中所述烷基化劑的前體具有通式LG-(CH2)a-LG。27.權(quán)利要求23、24、25或26的方法，其中LG選自甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。28.權(quán)利要求23的方法，其中所述氟烷基化的膽堿是[18F]N，N-二甲基-N-氟甲基乙醇胺。29.權(quán)利要求23的方法，其中所述氟烷基化的膽堿是[18F]N，N-二甲基-N-氟乙基乙醇胺。30.指示計算機以特定方式運行的計算機可讀存儲器，包括a)指示計算機的可執(zhí)行指令，該指令控制合成模塊以在反應容器中使用鹵素離子和催化劑合成具有以下通式的烷基化劑X-(CR1R2)aCR3R4-LG其中，a是0-2的整數(shù)，R1、R2、R3和R4獨立地為H或X，X是鹵素或標記物，條件是至少一個X是鹵素，LG是離去基團，以及b)指示所述計算機的可執(zhí)行指令，該指令控制合成模塊以在反應容器中在適合烷基化所述目標化合物的條件下，直接將所述烷基化劑與包含烷基化反應基團的目標化合物反應。31.權(quán)利要求30的計算機可讀存儲器，進一步包括c)指示所述計算機的可執(zhí)行指令，該指令控制所述合成模塊以將烷基化的目標化合物結(jié)合至第一固體載體，其中所述反應容器和所述第一固體載體是流體相通的。32.權(quán)利要求31的計算機可讀存儲器，進一步包括d)指示所述計算機的可執(zhí)行指令，該指令控制所述合成模塊以從所述第一固體載體中洗脫所述烷基化的目標化合物。33.權(quán)利要求32的計算機可讀存儲器，進一步包括e)指示所述計算機的可執(zhí)行指令，該指令控制所述合成模塊以將洗脫的烷基化的目標化合物結(jié)合至第二固體載體，其中所述第一和第二固體載體是流體相通的，以及從所述第二固體載體中洗脫所述烷基化的目標化合物。34.18F標記的目標化合物，其根據(jù)權(quán)利要求1或17的方法制得。35.包括以下化合物的組合物，該化合物選自[18F]烴基嗎啡、[18F]烴基海洛因、[18F]烴基哌替啶、[18F]烴基三苯氧胺、[18F]烴基可待因、[18F]烴基煙堿、[18F]烴基硫丙拉嗪、[18F]烴基地西泮、[18F]烴基咖啡因、[18F]烴基氟硝西泮、[18F]烴基六甲雙銨、[18F]烴基甲硫氨酸、[18F]烴基二苯羥乙酸奎寧環(huán)酯、[18F]MQNB、[18F]烴基新斯的明、[18F]烴基-MPP、[18F]烴基-NMS、[18F]烴基酪氨酸、[18F]烴基螺哌隆和[18F]烴基螺環(huán)哌啶酮。全文摘要本發(fā)明提供了合成烷基化劑的方法和該方法的用途。文檔編號C07C227/16GK1886362SQ200480027763公開日2006年12月27日申請日期2004年7月26日優(yōu)先權(quán)日2003年7月24日發(fā)明者約翰·L·利姆申請人:皇后醫(yī)學中心