專利名稱：P－糖蛋白抑制劑,其制備方法和包括該抑制劑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有效的p-糖蛋白抑制劑及其藥用鹽，其制備方法和包含它們作為活性成分的藥物組合物。
背景技術(shù)：
已知許多抗癌劑，如長(zhǎng)春生物堿(vinca alkaloid)、蒽環(huán)類藥(anthracycline)、鬼臼乙叉甙(epipodophilotoxin)、紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)，當(dāng)對(duì)具有多種抗藥性(MDR)的患者給藥時(shí)是有效的，該多種抗藥性由在患者中的過量表達(dá)p-糖蛋白引起。P-糖蛋白通過將藥劑送出細(xì)胞抑制給予的抗癌劑的細(xì)胞內(nèi)累積(D.W.Shen等人，Science(1986)，232，643-645；和Schinkel等人，Cell(1994)，77，491-502)。因此，進(jìn)行許多嘗試以通過向其中引入p-糖蛋白的抑制劑提高上述藥劑的生物利用度。
由于常規(guī)p-糖蛋白抑制劑，如維拉帕米和環(huán)孢菌素A引起嚴(yán)重的不利效應(yīng)，如血壓下降和免疫抑制，開發(fā)了新多新p-糖蛋白抑制劑如哌啶-2-羧酸酯，吖啶，哌嗪-2，5-二酮，鄰氨基苯甲酸和亞甲基二苯并環(huán)庚烷(methanodibenzosuberan)衍生物。然而，報(bào)導(dǎo)這樣新引入的p-糖蛋白抑制劑具有毒性和其它問題(參見PCT公開No.WO94/07858；WO92/12132；WO96/20180和98/17648；和WO98/22112)。
因此，本發(fā)明人努力開發(fā)沒有以上問題的p-糖蛋白抑制劑，并發(fā)現(xiàn)通過抑制p-糖蛋白顯著提高抗癌劑生物利用度的新穎化合物。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是提供化合物，該化合物可以用作有效的p-糖蛋白抑制劑用于提高抗癌劑的生物利用度同時(shí)最小化不利效應(yīng)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備這樣化合物的方法。
本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供包含這樣化合物的藥物組合物。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供通式(I)的化合物及其藥用鹽 其中，R1是芳基、雜芳基、丙烯?；蓟?、丙烯?；s芳基、雜環(huán)烯基或碳環(huán)，它非必要地由一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基和氨基；R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11每個(gè)獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、硝基、C1-5烷基或烷氧基，R6和R11非必要地一起稠合以形成4-8元環(huán)；m和n每個(gè)獨(dú)立地是0-4的整數(shù)；和X是CH2、O或S。
不象常規(guī)p-糖蛋白抑制劑，如環(huán)孢菌素A，金雞寧和維拉帕米，通式(I)的化合物自身不具有藥理學(xué)活性，因此，不引起副作用，同時(shí)通過抑制p-糖蛋白的活性而提高抗癌劑的生物利用度。
在本發(fā)明的通式(I)的化合物中，優(yōu)選的R1是未取代或取代苯基、吡啶、吡嗪、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吡唑、咪唑、三唑、唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、苯并噻唑、苯并噁唑、色酮、喹諾酮、肉桂類或喹啉丙烯?；?br> 通式(I)的化合物的代表性例子包括喹啉-3-羧酸[2-(2-4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹啉-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；異喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹啉-8-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；異喹啉-1-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹啉-4-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；4-甲氧基-喹啉-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹喔啉-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-煙酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-異煙酰胺；吡嗪-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-苯甲酰胺；萘-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-2-氟-苯甲酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3-氟-苯甲酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-4-氟-苯甲酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3，4-二氟-苯甲酰胺；噻吩-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；
呋喃-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；6-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；5-羥基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；5-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；6-氟-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；6-溴-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；噌啉-4-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；4-氧代-4H-色烯-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二氟-苯基]-酰胺；喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基硫烷基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹啉-3-羧酸2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-4，5-二甲氧基-苯基-酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3-苯基-丙烯酰胺；
N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3-喹啉-3-基-丙烯酰胺；和4-氧代-4H-色烯-2-羧酸(2-{2-[4-(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-苯基]-2H-四唑-5-基}-4，5-二甲氧基-苯基)-酰胺。
通式(I)的化合物可以由如下反應(yīng)方案A制備反應(yīng)方案A
其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，m，n和X具有通式(I)中定義的相同意義；R′和R″每個(gè)獨(dú)立地是OH、Cl或Br；和L是芐基或甲苯基。
在反應(yīng)方案A中，通式(I)的化合物可以由如下方式制備(i)在堿的存在下環(huán)化通式(V)的化合物與通式(VI)的化合物以獲得通式(IV)的化合物；(ii)在催化劑存在下氫化通式(IV)的化合物以獲得通式(II)的化合物；和(iii)在堿或縮合劑存在下采用通式(III)的化合物?；襟E(ii)中獲得的通式(II)的化合物。
用于步驟(i)的堿可以選自吡啶、三乙胺和二異丙基乙胺。步驟(i)可以在溶劑如甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、乙基醚、己烷和甲苯中進(jìn)行，通式(VI)的化合物采用的數(shù)量的范圍可以為1到2當(dāng)量，以1當(dāng)量的通式(V)的化合物計(jì)。
步驟(ii)可以在溶劑，如甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、乙基醚、己烷和甲苯中，在0-50℃的溫度下進(jìn)行；用于步驟(ii)的催化劑可以選自鈀、鉑和鋅催化劑。
在步驟(iii)中，通式(III)的化合物可以采用的數(shù)量的范圍為1到1.5當(dāng)量，相對(duì)于1當(dāng)量通式(II)的化合物。步驟(iii)的堿可以使用的數(shù)量為1到2當(dāng)量每1當(dāng)量的通式(II)的化合物，而縮合劑可以存在的數(shù)量為1到5當(dāng)量，優(yōu)選1到2當(dāng)量每1當(dāng)量的通式(II)的化合物。用于步驟(iii)的堿包括三乙胺、二丙基乙胺和吡啶；步驟(iii)中的縮合劑可以選自1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺、N，N′-二異丙基碳二亞胺和1-環(huán)己基-3-(2-(嗎啉代乙基)碳二亞胺)甲基-對(duì)甲苯磺酸酯，優(yōu)選1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺。在縮合劑用于步驟(iii)的情況下，4-(二甲基氨基)吡啶可以作為催化劑以0.05到0.3當(dāng)量的數(shù)量加入，以1當(dāng)量的通式(II)的化合物計(jì)。通式(II)的化合物的?；梢栽谶x自二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃和1，4-二噁烷，優(yōu)選二氯甲烷和氯仿的溶劑中，在從-20℃到采用的溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選10到40℃的溫度下進(jìn)行。
在反應(yīng)方案A中，通式(V)的化合物可以通過反應(yīng)通式(VII)的化合物與甲苯磺酰氯或苯磺酰氯根據(jù)Bulletin of Chemical Society of JapanVol.49(7)，1920-1923(1976)中描述的方法制備。在此反應(yīng)中，甲苯磺酰氯或苯磺酰氯可以使用的數(shù)量范圍為0.5到5當(dāng)量，優(yōu)選1到2當(dāng)量，每1當(dāng)量的通式(VII)的化合物，反應(yīng)可以在選自氯仿、四氫呋喃、乙醇、甲醇和水的溶劑中，在從-10到20℃，優(yōu)選0到5℃的溫度下進(jìn)行。
同樣，通式(VI)的化合物可以由如下方式制備在堿，如吡啶、三乙胺或二異丙基乙胺的存在下反應(yīng)通式(X)的化合物與通式(XI)的化合物，以獲得通式(IX)的化合物；在催化劑的存在下氫化通式(IX)的化合物以形成通式(VIII)的化合物；和反應(yīng)通式(VIII)的化合物與亞硝酸鈉和HCl(參見Bulletin of Chemical Society of Japan Vol.49(7)，1920-1923(1976))。
在此制備中，在通式(X)的化合物和通式(XI)的化合物之間的反應(yīng)可以在選自甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、乙基醚、己烷和甲苯的溶劑中在0-50℃的溫度下進(jìn)行。
適于此制備的催化劑是金屬催化劑如鈀、鉑或鋅催化劑，和通式(IX)的化合物的氫化可以在溶劑如甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、乙基醚、己烷或甲苯中，在0-50℃的溫度下進(jìn)行。
用于此制備的亞硝酸鈉的數(shù)量范圍可以為1到5當(dāng)量，優(yōu)選1到3當(dāng)量，每1當(dāng)量的通式(VIII)的化合物，而HCl可以采用的數(shù)量范圍為0.5到1當(dāng)量，以1當(dāng)量的通式(VIII)的化合物計(jì)。將通式(VIII)的化合物轉(zhuǎn)化成通式(VI)的化合物的反應(yīng)可以在溶劑如乙醇、甲醇或水中在從-10到20℃，優(yōu)選0到5℃的溫度下進(jìn)行。
此外，本發(fā)明在它的范圍內(nèi)包括由無機(jī)酸或有機(jī)酸衍生的通式(I)的p-糖蛋白抑制劑的藥用鹽。優(yōu)選的無機(jī)酸或有機(jī)酸可以選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙酸(glycolic acid)、乳酸、三聚氰酸(pyrubic acid)、丙二酸、琥珀酸、谷氨酸、富馬酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。
本發(fā)明的p-糖蛋白抑制劑可以與由于p-糖蛋白的抑制作用而不容易在消化道中吸收的抗癌劑結(jié)合給藥。因此，在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供包括通式(I)的p-糖蛋白抑制劑或其藥用鹽以及抗癌劑的組合物，該組合物在如下方面中是有效的(a)改進(jìn)或增加抗癌劑的效力；(b)增加或恢復(fù)腫瘤對(duì)抗癌劑的敏感性；或(c)降低或換向腫瘤對(duì)抗癌劑的MDR而不管MDR是獲得的，誘導(dǎo)的或天生的。
抗癌劑的優(yōu)選例子包括紫杉烷類(taxan)(如紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel))，長(zhǎng)春生物堿(vinca alkaloid)(如長(zhǎng)春新堿(vincristine)，長(zhǎng)春堿(vinblastine)和長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine))，蒽環(huán)類藥(如道諾霉素(daunomycin)，柔紅霉素(daunorubicin)，多柔比星(doxorubicin)和阿柔比星(aclarubicin))，喜樹堿(camptothecin)(如托泊替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan))，鬼臼毒素(podophyllotoxin)(如依托泊苷(etoposide)和VP16)，米托蒽酯(mitoxantrone)，放線菌素(actinomycin)，秋水仙堿(colchicine)，短桿菌肽D(gramicidineD)和安吖啶(amsacrine)。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供包括作為有效成分的通式(I)的化合物或其藥用鹽以及藥用載體，賦形劑，或其它添加劑的藥物組合物，該藥物組合物用于患癌癥的哺乳動(dòng)物的治療(a)以改進(jìn)或增加抗癌劑的效力；(b)以增加或恢復(fù)腫瘤對(duì)抗癌劑的敏感性；或(c)以降低或轉(zhuǎn)向腫瘤對(duì)抗癌劑的MDR而不管MDR是獲得的，誘導(dǎo)的或天生的。
可以配制本發(fā)明的藥物組合物用于口服給藥，或胃腸外給藥如肌內(nèi)，靜脈內(nèi)或經(jīng)皮給藥。
對(duì)于口服給藥，本發(fā)明的藥物組合物的形式可以為采用常規(guī)方式與至少一種如下藥用賦形劑結(jié)合制備的片劑、包衣片劑、粉劑、剛性或軟明膠膠囊、溶液、乳液、微乳液、或含水分散體該賦形劑如結(jié)合劑(如預(yù)膠凝化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基甲基纖維素)；填料(如乳糖、微晶纖維素和磷酸氫鈣)；潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂、滑石和二氧化硅)；崩解劑(如十二烷基硫酸鈉和羥基乙酸淀粉鈉)。這些片劑可以由本領(lǐng)域公知的方法包衣。用于口服給藥的液體制劑采用的形式可以為，例如溶液、糖漿或懸浮液，或它們可以作為干燥產(chǎn)品用于在使用之前與水或其它合適載體構(gòu)造。這樣的液體制劑可以由常規(guī)措施與至少一種藥用添加劑如懸浮劑(如山梨醇糖漿，纖維素衍生物和氫化可食用脂肪)；乳化劑(如卵磷脂和金合歡)；非含水載體(如杏仁油，油性酯，乙醇和分級(jí)植物油)；和防腐劑(如甲基或丙基-對(duì)羥基苯甲酸酯和山梨酸)一起制備。適當(dāng)?shù)剡@些制劑也可包含至少一種緩沖鹽或至少一種增香劑，著色劑或增甜劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以配制成用于通過大丸藥注射或連續(xù)輸注的胃腸外給藥。用于注射的配制劑可以采用單位劑型如，在安瓿瓶或在多劑量容器中，并加入防腐劑。藥物組合物可以采用的形式為在油性，含水或醇類載體中的懸浮液、溶液或乳液，并可包含表面活性劑，懸浮液或乳化劑，它們可以選自水、鹽水溶液、葡萄糖溶液，糖狀溶液、醇、二醇、醚(如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯和甘油酯。
本發(fā)明的藥物組合物可以單獨(dú)，在抗癌劑的給藥之前或之后，或與抗癌劑結(jié)合給藥。
用于對(duì)人(大約70kg體重)給藥的本發(fā)明的化合物的建議每日劑量是約0.1mg/kg-100mg/kg，更優(yōu)選約1mg/kg-20mg/kg。應(yīng)當(dāng)理解每日劑量應(yīng)當(dāng)按照各種相關(guān)因素確定，該因素包括要治療的病癥，患者癥狀的嚴(yán)重性，給藥途徑，或抗癌劑的生理學(xué)形式；因此，以上建議的劑量不應(yīng)當(dāng)解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
如下實(shí)施例是要進(jìn)一步說明本發(fā)明而不限制它的范圍。
實(shí)施例1合成喹啉-3-羧酸[2-(2-4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺步驟14-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基胺的制備將2.30g的2-(4-硝基苯基)溴乙烷和2.29g的6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫氯化物溶于150ml的N，N′-二甲基甲酰胺，向其中加入4.15g碳酸鉀和1.80g碘化鈉，將混合物在100℃下反應(yīng)12小時(shí)。在混入150ml水之后，將反應(yīng)混合物采用200ml部分乙酸乙酯萃取三次，將結(jié)合的有機(jī)層采用飽和NaCl洗滌和通過硫酸鎂干燥。將獲得的溶液經(jīng)受減壓以除去溶劑，將殘余物使用乙酸乙酯再結(jié)晶，以獲得2.40g硝基衍生物。將硝基衍生物加入150ml四氫呋喃和150ml甲醇的混合物中，向其中加入0.24gPd/C，在大氣氫壓力下還原18小時(shí)。將獲得的溶液過濾并在減壓下濃縮以獲得殘余物，它得到2.03g標(biāo)題化合物(收率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ6.97(d，2H)，6.57(d，2H)，6.53(s，1H)，6.47(s，1H)，3.77(s，6H)，3.57(s，2H)，3.50(s，2H)，2.71(m，8H)步驟2制備4，5-二甲氧基-2-硝基-對(duì)甲苯磺酰腙將6.90g對(duì)甲苯磺酰肼溶于40ml乙醇，將溶于少量乙醇的7.90g 6-硝基藜蘆醛加入其中。將混合物在80℃下攪拌30min，冷卻到室溫并與100ml水混合。將其中形成的固體過濾，采用100ml乙醇洗滌，在減壓下干燥，以獲得12.0g標(biāo)題化合物(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.47(s，1H)，8.00(s，1H)，7.87(d，2H)，7.61(s，1H)，7.41(s，1H)，7.32(d，2H)，3.99(d，6H)，2.42(s，3H)步驟3制備2-(2-4-[5-(4，5-二甲氧基-2-硝基-苯基)-四唑-2-基]-苯基-乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉將7.4g在步驟1中獲得的化合物加入40ml 50％乙醇，冷卻到5℃。將6.32ml 35％HCl和通過在10ml水中溶解1.8g硝酸鈉獲得的溶液加入其中，將混合物冷卻到-15℃。將9g在步驟2中獲得的化合物溶于140ml吡啶，并緩慢加入其中。將獲得的溶液攪拌14小時(shí)，采用1N HCl洗滌。將其有機(jī)層分離，通過硫酸鎂干燥，過濾，并在減壓下蒸餾。將殘余物由柱色譜精制，以獲得9.0g標(biāo)題化合物(收率70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(d，2H)，7.66(s，1H)，7.45(d，2H)，7.32(s，1H)，6.59(d，2H)，4.03(s，6H)，3.85(s，6H)，3.68(s，2H)，3.01(m，2H)，2.84(m，6H)步驟4制備2-(2-4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基胺將0.25g在步驟3中獲得的化合物與3ml乙醇，3ml二氯甲烷，和0.07gPd/C混合，在氫氣氣氛下保持12小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過cellite墊過濾，將墊采用乙醇洗滌，將濾液和洗滌溶液結(jié)合并在減壓下蒸餾，以獲得0.2g標(biāo)題化合物(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.21(d，2H)，7.81(s，1H)，7.58(d，2H)，6.71(d，2H)，6.48(s，1H)，4.74(bs，2H)，4.02(d，6H)，3.96(d，6H)，3.79(m，2H)，3.51(m，8H)步驟5制備喹啉-3-碳酰氯將10g 3-喹啉羧酸與8.5ml亞硫酰氯和150ml甲苯混合，并在100℃下反應(yīng)12小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下縮合，以獲得殘余物，它得到10g標(biāo)題化合物(收率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.64(s，1H)，9.36(s，1H)，8.85(d，1H)，8.17(m，2H)，7.92(t，1H)步驟6制備喹啉-3-羧酸[2-(2-4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺將0.2g在步驟4中獲得的化合物加入5ml二氯甲烷，將0.07g步驟5中獲得的化合物和0.1ml三乙胺加入其中，將混合物在室溫下保持12小時(shí)。在采用50ml蒸餾水洗滌之后，將有機(jī)層通過硫酸鎂干燥，過濾和在減壓下蒸餾。將殘余物經(jīng)歷柱色譜以獲得0.18g標(biāo)題化合物(收率69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.86(s，1H)，9.69(s，1H)，8.95(s，1H)，8.75(s，1H)，8.23(d，1H)，8.12(d，1H)，7.99(d，1H)，7.86(t，2H)，7.66(m，1H)，7.46(d，2H)，6.59(d，2H)，4.06(d，6H)，3.85(s，6H)，3.69(s，2H)，3.04(m，2H)，2.83(m，6H)實(shí)施例2合成喹啉-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺將0.15g在實(shí)施例1的步驟4中獲得的化合物和0.05g喹哪啶酸加入5ml二氯甲烷，將0.1g的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺氫氯化物和0.005g的4-(二甲基氨基)吡啶加入其中，將混合物在室溫下保持12小時(shí)。在采用50ml蒸餾水洗滌之后，將有機(jī)層分離和通過硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸餾。將殘余物經(jīng)受柱色譜以獲得0.14g標(biāo)題化合物(收率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.60(s，1H)，8.71(s，1H)，8.40(d，2H)，8.20(d，2H)，8.13(d，1H)，7.90(s，2H)，7.65(m，2H)，7.37(d，2H)，6.58(d，2H)，4.05(d，6H)，3.85(s，6H)，3.67(s，2H)，3.01(t，2H)，2.83(m，6H)實(shí)施例3合成異喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用3-異喹啉羧酸水合物代替喹哪啶酸以獲得0.12g標(biāo)題化合物(收率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.67(s，1H)，9.29(s，1H)，8.83(s，1H)，8.73(s，1H)，8.41(d，2H)，8.01(d，2H)，7.93(s，1H)，7.77(m，2H)，7.53(d，2H)，6.62(s，1H)，6.57(s，1H)，4.04(d，6H)，3.85(s，6H)，3.72(s，2H)，3.07(t，2H)，2.86(m，6H)實(shí)施例4合成喹啉-8-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用8-喹啉羧酸代替喹哪啶酸，以獲得0.13g標(biāo)題化合物(收率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ13.69(s，1H)，8.87(d，1H)，8.77(q，1H)，8.37(s，1H)，8.24(d，1H)，8.06(d，1H)，8.00(d，2H)，7.38(m，1H)，7.23(s，1H)，6.58(d，2H)，4.03(d，6H)，3.85(s，6H)，3.65(s，2H)，2.95(m，2H)，2.81(m，6H)實(shí)施例5合成異喹啉-1-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用1-異喹啉羧酸代替喹哪啶酸，以獲得0.12g標(biāo)題化合物(收率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.76(s，1H)，9.76(d，1H)，8.91(s，1H)，8.73(d，1H)，8.37(d，2H)，8.05(s，1H)，8.00(m，1H)，7.93(d，1H)，7.86(m，2H)，7.47(d，2H)，6.70(d，2H)，4.17(d，6H)，3.96(s，6H)，3.80(s，2H)，3.15(t，2H)，2.94(m，6H)實(shí)施例6合成喹啉-4-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用4-喹啉羧酸代替喹哪啶酸，以獲得0.11g標(biāo)題化合物(收率57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.38(s，1H)，9.09(d，1H)，8.74(s，1H)，8.52(d，1H)，8.23(d，1H)，7.89(s，1H)，7.79(m，4H)，7.64(t，1H)，7.36(d，2H)，6.62(s，1H)，6.55(s，1H)，4.08(s，3H)，4.01(s，3H)，3.85(s，6H)，3.67(s，2H)，2.98(t，2H)，2.82(m，6H)實(shí)施例7合成4-甲氧基-喹啉-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用0.06g的4-甲氧基-2-喹啉羧酸代替0.05g喹哪啶酸，以獲得0.15g標(biāo)題化合物(收率76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.58(s，1H)，8.70(s，1H)，8.22(m，3H)，8.04(d，1H)，7.90(s，1H)，7.80(s，1H)，7.66(t，1H)，7.56(t，1H)，7.36(d，2H)，6.58(d，2H)，4.16(s，3H)，4.04(d，6H)，3.85(s，6H)，3.00(t，2H)，2.84(m，6H)實(shí)施例8合成喹喔啉-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用2-喹喔啉羧酸代替喹哪啶酸，以獲得0.14g標(biāo)題化合物(收率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.45(s，1H)，9.75(s，1H)，8.65(s，1H)，8.14(m，4H)，7.79(m，3H)，7.37(d，2H)，6.54(d，2H)，4.00(d，2H)，3.81(s，6H)，3.64(s，2H)，2.98(t，2H)，2.79(m，6H)實(shí)施例9合成吡啶-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用0.04g吡啶羧酸代替0.05g喹哪啶酸，以獲得0.13g標(biāo)題化合物(收率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.55(s，1H)，8.77(s，1H)，8.73(d，1H)，8.35(m，3H)，7.94(t，2H)，7.50(m，3H)，6.58(d，2H)，4.03(d，6H)，3.85(d，6H)，3.69(s，2H)，3.05(t，2H)，2.84(m，6H)
實(shí)施例10合成N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-煙酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用0.04g煙酸代替0.05g喹哪啶酸，以獲得0.12g標(biāo)題化合物(收率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.77(s，1H)，9.54(s，1H)，8.92(d，1H)，8.78(s，1H)，8.55(d，1H)，8.20(d，2H)，7.93(s，1H)，7.60(m，3H)，6.69(d，2H)，4.14(d，6H)，3.96(d，6H)，3.79(s，2H)，3.14(t，2H)，2.95(m，6H)實(shí)施例11合成N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-異煙酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用0.04g異煙酸代替0.05g喹哪啶酸，以獲得0.12g標(biāo)題化合物(收率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.73(s，1H)，8.86(m，2H)，8.67(s，1H)，8.10(d，2H)，8.00(d，2H)，7.83(s，1H)，7.49(d，2H)，6.58(d，2H)，4.00(d，6H)，3.85(s，6H)，3.68(s，2H)，3.03(t，2H)，2.85(m，6H)實(shí)施例12合成吡嗪-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用0.04g的2-吡嗪羧酸代替0.05g喹哪啶酸，以獲得0.14g標(biāo)題化合物(收率78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.47(s，1H)，9.56(d，1H)，8.83(d，1H)，8.73(s，1H)，8.70(m，1H)，8.30(d，2H)，7.93(s，1H)，7.52(d，2H)，6.59(d，2H)，4.05(d，6H)，3.86(d，6H)，3.70(2H)，3.06(t，2H)，2.85(m，6H)實(shí)施例13合成N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-苯甲酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用苯甲酸代替喹哪啶酸，以獲得0.15g標(biāo)題化合物(收率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.39(s，1H)，8.68(s，1H)，8.15(d，2H)，8.08(d，2H)，7.78(s，1H)，7.53(m，3H)，7.42(d，2H)，6.59(s，1H)，6.52(s，1H)，3.98(d，6H)，3.82(s，6H)，3.66(s，2H)，2.98(t，2H)，2.83(m，6H)實(shí)施例14合成萘-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用0.06g的2-萘甲酸代替0.05g喹哪啶酸，以獲得0.15g標(biāo)題化合物(收率77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.65(s，1H)，8.79(s，1H)，8.69(s，1H)，8.23(d，1H)，8.11(d，2H)，7.97(m，3H)，7.60(m，2H)，7.44(m，3H)，6.62(s，1H)，6.56(s，1H)，4.08(s，3H)，4.03(s，3H)，3.86(s，6H)，3.69(s，2H)，3.03(t，2H)，2.85(m，6H)實(shí)施例15合成N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-2-氟-苯甲酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用2-氟苯甲酸代替喹哪啶酸，以獲得0.12g標(biāo)題化合物(收率66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.23(s，1H)，8.58(s，1H)，8.08(m，3H)，7.84(s，1H)，7.52(m，1H)，7.44(d，2H)，7.32(t，1H)，7.23(m，1H)，6.62(s，1H)，6.55(s，1H)，4.03(d，6H)，3.85(s，6H)，3.67(s，2H)，3.01(t，2H)，2.85(m，6H)實(shí)施例16合成N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3-氟-苯甲酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用3-氟苯甲酸代替喹哪啶酸，以獲得0.02g標(biāo)題化合物(收率11％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.57(s，1H)，8.76(s，1H)，8.17(d，2H)，8.03(d，1H)，7.94(d，2H)，7.58(m，3H)，7.37(m，1H)，6.69(s，1H)，6.62(s，1H)，4.15(d，6H)，3.92(s，6H)，3.75(s，2H)，3.10(t，2H)，2.91(m，6H)實(shí)施例17合成N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-4-氟-苯甲酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用4-氟苯甲酸代替喹哪啶酸，以獲得0.13g標(biāo)題化合物(收率70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.41(s，1H)，8.60(s，1H)，8.12(m，2H)，8.06(d，2H)，7.76(s，1H)，7.48(d，2H)，7.19(t，2H)，6.59(s，1H)，6.51(s，1H)，3.98(d，6H)，3.82(s，6H)，3.68(s，2H)，3.03(t，2H)，2.84(m，6H)實(shí)施例18合成N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3，4-二氟-苯甲酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用0.06g的3，4-二氟苯甲酸代替0.05g喹哪啶酸，以獲得0.12g標(biāo)題化合物(收率63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.53(s，1H)，8.65(s，1H)，8.10(d，2H)，7.98(m，1H)，7.90(m，1H)，7.84(s，1H)，7.49(d，2H)，7.35(d，1H)，6.62(s，1H)，6.55(s，1H)，4.03(d，6H)，3.85(s，6H)，3.68(s，2H)，3.04(t，2H)，2.85(m，6H)實(shí)施例19合成噻吩-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用3-噻吩羧酸代替喹哪啶酸，以獲得0.10g標(biāo)題化合物(收率55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.43(s，1H)，8.63(s，1H)，8.21(d，1H)，8.08(d，2H)，7.76(s，1H)，7.74(s，1H)，7.48(d，2H)，7.38(m，1H)，6.61(s，1H)，6.54(s，1H)，3.99(d，6H)，3.83(s，6H)，3.67(s，2H)，3.02(t，2H)，2.83(m，6H)實(shí)施例20合成呋喃-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用0.04g的3-糠酸代替0.05g喹哪啶酸，以獲得0.11g標(biāo)題化合物(收率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.32(s，1H)，8.64(s，1H)，8.22(s，1H)，8.11(d，2H)，7.78(s，1H)，7.51(m，3H)，7.03(d，1H)，6.62(s，1H)，6.55(s，1H)，4.01(d，6H)，3.85(s，6H)，3.68(s，2H)，3.04(t，2H)，2.85(m，6H)實(shí)施例21合成4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用0.07g色酮-2-羧酸代替0.05g喹哪啶酸，以獲得0.16g標(biāo)題化合物(收率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.63(s，1H)，8.76(s，1H)，8.37(d，1H)，8.27(d，2H)，7.91(m，3H)，7.60(m，3H)，7.39(s，1H)，6.70(d，2H)，4.13(d，6H)，3.98(s，6H)，3.81(s，2H)，3.16(t，2H)，2.97(m，6H)實(shí)施例22合成6-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基)-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用0.08g的6-甲基色酮-2-羧酸代替0.05g喹哪啶酸，以獲得0.16g標(biāo)題化合物(收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.49(s，1H)，8.62(s，1H)，8.14(d，2H)，8.02(s，1H)，7.78(s，1H)，7.69(d，1H)，7.57(d，1H)，7.47(d，2H)，6.58(d，2H)，4.02(d，6H)，3.85(d，6H)，3.68(s，2H)，3.04(t，2H)，2.82(m，6H)，2.49(s，3H)實(shí)施例23合成5-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于分別使用0.3g在實(shí)施例1的步驟4中獲得的化合物和0.19g的5-甲氧基色酮-2-羧酸代替0.15g在實(shí)施例1的步驟4中獲得的化合物和0.05g喹哪啶酸，以獲得0.23g標(biāo)題化合物(收率55％)1H-NMR(CDCl3)δ12.39(s，1H)，8.62(s，1H)，8.15(d，2H)，7.78(s，1H)，7.64(t，1H)，7.48(d，2H)，7.36(d，1H)，7.15(s，1H)，6.84(d，1H)，6.63(s，1H)，6.56(s，1H)，4.02(m，9H)，3.85(s，6H)，3.76(s，2H)，3.09(m，2H)，2.91(m，6H)實(shí)施例24合成6-氟-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于分別使用0.3g在實(shí)施例1的步驟4中獲得的化合物和0.16g的6-氟色酮-2-羧酸代替0.15g在實(shí)施例1的步驟4中獲得的化合物和0.05g喹哪啶酸，以獲得0.27g標(biāo)題化合物(收率66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.600，1H)，8.66(s，1H)，8.17(d，2H)，7.92(dd，1H)，7.87(dd，1H)，7.82(s，1H)，7.56(m，3H)，7.29(s，1H)，6.65(s，1H)，6.58(s，1H)，4.06(d，6H)，3.88(s，6H)，3.72(s，2H)，3.08(m，2H)，2.88(m，6H)實(shí)施例25合成6-溴-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于分別使用0.25g在實(shí)施例1的步驟4中獲得的化合物和0.20g的6-溴色酮-2-羧酸代替0.15g在實(shí)施例1的步驟4中獲得的化合物和0.05g喹哪啶酸，以獲得0.22g標(biāo)題化合物(收率60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.55(s，1H)，8.59(s，1H)，8.35(s，1H)，8.12(d，2H)，7.86(d，1H)，7.75(s，1H)，7.67(d，1H)，7.48(d，2H)，7.26(s，1H)，6.62(s，1H)，6.56(s，1H)，4.01(s，6H)，3.85(s，6H)，3.70(s，2H)，3.07(m，2H)，2.86(m，6H)實(shí)施例26合成噌啉(cinoline)-4-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于分別使用0.3g在實(shí)施例1的步驟4中獲得的化合物和0.13g噌啉-4-羧酸代替0.15g在實(shí)施例1的步驟4中獲得的化合物和0.05g喹哪啶酸，以獲得0.16g標(biāo)題化合物(收率41％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.64(s，1H)，9.79(s，1H)，8.73(s，1H)，8.67(dd，2H)，7.95(m，5H)，7.44(d，2H)，6.65(s，1H)，6.58(s，1H)，4.13(s，3H)，4.07(s，3H)，3.88(s，6H)，3.70(s，2H)，3.02(m，2H)，2.86(m，6H)實(shí)施例27合成4-氧代-4H-色烯-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用0.06g色酮-3-羧酸代替0.05g喹哪啶酸，以獲得0.08g標(biāo)題化合物(收率40％)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.15(s，1H)，9.04(s，1H)，8.89(d，1H)，8.50(d，2H)，7.60(m，3H)，7.49(m，3H)，7.04(s，1H)，6.55(s，1H)，6.54(s，1H)，4.04(d，6H)，3.84(s，6H)，3.67(s，2H)，3.03(m，2H)，2.84(m，6H)實(shí)施例28合成喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二氟-苯基]-酰胺步驟1制備4，5-二氟-2-硝基-對(duì)甲苯砜腙將17.7g對(duì)甲苯砜酰肼加入100ml乙醇，將17.7g的4，5-二氟-2-硝基-苯甲醛溶于少量乙醇，將它們加入其中，將混合物在80℃下攪拌30min。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，與150ml水混合。將沉淀的固體過濾，采用100ml乙醇洗滌，在減壓下干燥，以獲得31.6g標(biāo)題化合物(收率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.78(s，1H)，8.66(s，1H)，7.81(d，2H)，7.64(s，1H)，7.45(d，2H)，7.17(s，1H)，2.54(s，3H)步驟2制備2-(2-{4-[5-(4，5-二氟-2-硝基-苯基)-四唑-2-基]-苯基}-乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉將28.9g在實(shí)施例1的步驟1中制備的化合物加入100ml的50％乙醇，冷卻到0℃。將25ml 35％HCl和6.6g硝酸鈉加入其中，冷卻到-15℃，將31.6g在步驟1中獲得溶于500ml吡啶的化合物緩慢加入其中。將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)，和采用1N HCl洗滌。將從其獲得的有機(jī)層分離，通過硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸餾，和使用乙酸乙酯再結(jié)晶，以獲得28g標(biāo)題化合物(收率60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.10(d，2H)，7.67(s，1H)，7.48(d，2H)，7.42(s，1H)，6.61(d，2H)，3.98(s，6H)，3.77(s，2H)，3.00(m，2H)，2.85(m，6H)步驟3制備2-(2-4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基-2H-四唑-5-基)-4，5-二氟-苯基胺將28g在步驟2中獲得的化合物與360ml乙醇和360ml二氯甲烷的混合物混合，將8.4g Pd/C加入其中，和將混合物在氫氣氛下保持18小時(shí)。將還原混合物通過cellite墊過濾，將墊采用乙醇洗滌，將濾液和洗滌的溶液結(jié)合并在減壓下縮合，以獲得殘余物，它得到22g標(biāo)題化合物(收率84％)。
1H-NMR(CDCl3)℃8.24(d，2H)，7.88(s，1H)，7.61(d，2H)，6.75(d，2H)，6.49(s，1H)，4.79(bs，2H)，3.99(d，6H)，3.81(m，2H)，3.54(m，8H)步驟4制備喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二氟-苯基]-酰胺將1.0g在步驟3中獲得的化合物與15ml二氯甲烷混合，將0.47g在實(shí)施例1的步驟5中獲得的化合物和0.4ml三乙胺加入其中，將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。在采用100ml蒸餾水洗滌之后，將獲得的有機(jī)層通過硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸餾。將這樣獲得的殘余物經(jīng)受柱色譜以獲得0.8g標(biāo)題化合物(收率61％)。
1H-NMR(CDCl3)℃11.84(S，1H)，9.70(s，1H)，8.97(s，1H)，8.81(s，1H)，8.22(d，1H)，8.19(d，1H)，7.97(d，1H)，7.89(t，2H)，7.68(m，1H)，7.48(d，2H)，6.61(d，2H)，4.01(d，6H)，3.68(s，2H)，3.08(m，2H)，2.85(m，6H)實(shí)施例29合成喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基硫烷基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺步驟1制備1-(2-溴-乙基硫烷基)-4-硝基-苯將6.94ml的1，2-二溴乙烷采用100ml乙腈稀釋，與11.2g碳酸鉀和5.0g的4-硝基-苯硫醇混合，在80℃下攪拌18小時(shí)。在采用300ml蒸餾水和采用300ml含水NaCl洗滌之后，將獲得的有機(jī)層通過硫酸鎂干燥，過濾，在減壓下蒸餾。將這樣獲得的殘余物經(jīng)受柱色譜以獲得6.9g標(biāo)題化合物(收率82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.60(s，2H)，7.42(s，2H)，2.92(m，4H)步驟2制備4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基硫烷基]苯基胺將6.9g在步驟1中獲得的化合物，6.1g的6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫氯化物和7.7g碳酸鉀加入80ml腈，和在80℃下攪拌14小時(shí)。在采用250ml蒸餾水和采用300ml含水NaCl洗滌之后，將獲得的有機(jī)層通過MgSO4干燥，過濾，和在減壓下蒸餾以獲得5.3g的6，7-二甲氧基-2-[2-(4-硝基-苯基硫烷基)-乙基]-1，2，3，4-四氫-異喹啉。將化合物與3.4g鐵，6.74ml的35％HCl和35ml甲醇在1個(gè)大氣壓氮?dú)鈿夥障聰嚢?0小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過cellite墊過濾，將墊采用甲醇洗滌，將濾液和洗滌的溶液結(jié)合，在減壓下蒸餾以獲得殘余物，它得到3.0g標(biāo)題化合物(收率33％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.58(s，2H)，7.32(s，2H)，6.61(s，1H)，6.55(s，1H)，4.01(s，6H)，3.84(d，6H)，3.68(s，2H)，3.26(m，2H)，2.83(m，6H)步驟3制備2-(2-{4-[5-(4，5-二甲氧基-2-硝基-苯基)-四唑-2-基]-苯基硫烷基}-乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉將0.8g在步驟2中獲得的化合物加入4ml 50％乙醇。在冷卻到0℃之后，將0.6ml的35％HCl和0.16g硝酸鈉加入其中，在冷卻到-15℃之后，將溶于14ml吡啶的在實(shí)施例1的步驟2中獲得的0.9g化合物緩慢加入其中。將混合物攪拌20小時(shí)，采用1N HCl洗滌，通過硫酸鎂干燥，過濾，和在減壓下蒸餾。將獲得的殘余物經(jīng)受柱色譜以獲得0.7g標(biāo)題化合物(收率52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.08(d，2H)，7.58(s，1H)，7.50(d，2H)，7.32(s，1H)，6.60(s，1H)，6.53(s，1H)，4.04(s，6H)，3.85(d，6H)，3.66(s，2H)，3.25(m，2H)，2.85(m，6H)步驟4制備2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基硫烷基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基胺將0.2g在步驟3中獲得的化合物，0.1g鐵和0.15ml濃HCl加入3ml甲醇，在1個(gè)大氣壓氫氣氣氛下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過cellite墊過濾，將墊采用甲醇洗滌，將濾液和洗滌溶液結(jié)合，在減壓下蒸餾以獲得殘余物，它得到0.15g標(biāo)題化合物(收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.14(d，2H)，7.74(s，1H)，7.56(d，2H)，6.65(s，1H)，6.56(s，1H)，6.40(s，1H)，3.96(d，6H)，3.88(s，6H)，3.69(s，2H)，3.30(m，2H)，2.88(m，6H)步驟5制備喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基硫烷基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用0.15g在步驟4中獲得的化合物和0.06g的3-異喹啉羧酸水合物作為開始材料以獲得0.10g標(biāo)題化合物(收率52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.84(s，1H)，9.70(d，1H)，8.96(d，1H)，8.75(s，1H)，8.24(d，1H)，8.12(d，2H)，8.01(d，1H)，7.88(m，2H)，7.70(t，1H)，7.51(d，2H)，6.64(s，1H)，6.56(s，1H)，4.08(d，3H)，4.04(d，3H)，3.86(s，6H)，3.69(s，2H)，3.29(m，2H)，2.88(m，6H)實(shí)施例30合成喹啉-3-羧酸2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-4，5-二甲氧基-苯基-酰胺]步驟1制備2-(2-溴-乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉將1g的6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉氫氯化物與15ml的N，N-二甲基甲酰胺混合，將1.05g的1，3-二溴乙烷，1.80g碳酸鉀和0.6g碘化鉀加入其中，將混合物在100℃下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物采用250ml乙酸乙酯萃取和將萃聚物采用250ml蒸餾水洗滌。將獲得的有機(jī)層通過硫酸鎂干燥，在減壓下過濾以除去溶劑。將這樣獲得的殘余物經(jīng)受柱色譜以獲得1g標(biāo)題化合物(收率60％)。
1H-NMR(CDCl3)6.52(d，2H)，3.85(s，6H)，3.59(s，2H)，2.93-2.81(m，4H)，2.77-2.68(m，2H)，2.64-2.56(m，2H)步驟2制備5-(4，5-二甲氧基-2-硝基-苯基)-2H-四唑?qū)?.33g的4，5-二甲氧基-2-硝基-芐腈加入15ml甲苯，將0.28g氧化二丁基錫和2.58g三甲基甲硅烷基疊氮化物(azide)加入其中，將混合物在100℃下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下蒸餾以除去溶劑，將獲得的固體采用250ml二氯甲烷洗滌以獲得2.0g為灰色固體的標(biāo)題化合物(收率71％)。
1H-NMR(CD3OD)7.90(s，1H)，7.30(s，1H)，4.04(s，3H)，3.99(s，3H)步驟3制備2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-4，5-二甲氧基-苯基胺將0.25g在步驟2中獲得的化合物，0.3g在步驟1中獲得的化合物和0.17ml三乙胺加入10ml二氯甲烷，攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物采用250ml乙酸乙酯萃取并將萃取物采用250ml蒸餾水洗滌。將獲得的有機(jī)層通過硫酸鎂干燥，和在減壓下過濾，將它經(jīng)受柱色譜以獲得0.1g硝基衍生物。將硝基衍生物與30ml二氯甲烷，30ml乙醇和0.10g Pd/C混合，和在1個(gè)大氣壓氫氣氣氛下保持18小時(shí)。將還原混合物通過cellite墊在減壓下過濾，將墊采用甲醇洗滌，將濾液和洗滌溶液結(jié)合，和在減壓下蒸餾以獲得殘余物，它得到0.40g標(biāo)題化合物(收率91％)。
1H-NMR(CD3OD)7.37(s，1H)，6.59(s，1H)，6.52(s，1H)，6.47(s，1H)，4.00(s，2H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)，3.76(s，3H)，2.80-2.70(m，2H)，2.65-3.1(m，6H)步驟4制備喹啉-3-羧酸2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-4，5-二甲氧基-苯基-酰胺]重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用0.40g在步驟3中獲得的化合物和0.22g的3-喹啉羧酸作為開始材料以獲得0.30g標(biāo)題化合物(收率56％)。
1H-NMR(CDCl3)9.30(s，1H)，8.80(s，1H)，8.20(m，1H)，8.15(d，1H)，7.90(t，2H)，7.80(t，1H)，7.53(s，1H)，6.60(s，1H)，6.55(s，1H)，4.01(s，2H)，3.80(s，6H)，3.70(s，6H)，3.7-3.5(m，8H)實(shí)施例31合成N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3-苯基-丙烯酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用0.15g在實(shí)施例1的步驟4中獲得的化合物和0.05g的反式-肉桂酸作為開始材料以獲得0.11g標(biāo)題化合物(收率59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.07(s，1H)，8.82(s，1H)，8.10(m，4H)，7.83(s，1H)，7.79(s，1H)，7.58(s，1H)，7.50(s，1H)，7.41(s，1H)，7.31(d，1H)，6.71(s，1H)，6.68(s，1H)，6.62(s，1H)，6.55(s，1H)，3.98(d，6H)，3.85(s，6H)，3.69(s，2H)，3.01(t，2H)，2.83(m，6H)實(shí)施例32合成N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3-喹啉-3-基-丙烯酰胺步驟1制備3-喹啉-3-基-丙烯酸將80g的3-喹啉羧基醛(-carboxaldehyde)，85g丙二酸和6.50g哌啶加入350ml吡啶，在100℃下攪拌3小時(shí)。在與1000ml蒸餾水混合之后，將濃HCl加入其中直到溶液的pH為4.8，攪拌1小時(shí)。將獲得的固體在減壓下過濾，采用1500ml蒸餾水洗滌，和干燥15-40小時(shí)以獲得96g作為白色固體的標(biāo)題化合物(收率95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)9.23(s，1H)，8.67(s，1H)，8.04-7.98(m，2H)，7.82-7.75(m，2H)，7.64(t，1H)，6.85(d，1H)步驟2制備N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3-喹啉-3-基-丙烯酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用0.22g在實(shí)施例1的步驟4中獲得的化合物和0.10g在步驟1中獲得的化合物作為開始材料以獲得0.18g標(biāo)題化合物(收率61％)。
1H-NMR(CDCl3)9.09(s，1H)，8.22(s，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.77-7.71(m、3H)，7.60-7.56(m，3H)，7.26-7.19(m，3H)，6.81(m，2H)，6.61(s，1H)，6.55(s，1H)，3.96(s，6H)，3.88(s，6H)，3.68(s，2H)，2.99-2.77(m，8H)實(shí)施例33合成4-氧代-4H-色烯-2-羧酸(2-{2-[4-(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-苯基]-2H-四唑-5-基}-4，5-二甲氧基-苯基)-酰胺步驟1制備4-(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-苯基胺將7.0g的2-(4-硝基苯基)溴乙烷，5.94g的[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺，8.41g碳酸鉀和4.56g碘化鈉加入70ml N，N-二甲基甲酰胺，在100℃下保持6小時(shí)。在與100ml蒸餾水混合之后，將反應(yīng)混合物采用200ml部分乙酸乙酯萃取三次，將結(jié)合的有機(jī)層采用飽和NaCl洗滌，通過硫酸鎂干燥，在減壓下過濾，蒸餾以除去溶劑。將這樣獲得的殘余從乙酸乙酯再結(jié)晶以獲得7.86g硝基衍生物。將硝基衍生物與200ml四氫呋喃和200ml甲醇混合，將0.5g的Pd/C加入其中，將混合物在1大氣壓氫氣氣氛下保持18小時(shí)。將還原混合物通過cellite墊在減壓下過濾，將墊采用甲醇洗滌，將濾液和洗滌溶液結(jié)合，在減壓下蒸餾以獲得殘余物，它得到6.52g標(biāo)題化合物(收率68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.35(d，1H)，6.90(d，2H)，6.67(d，2H)，6.60(d，1H)，6.54(s，1H)，3.90(s，6H)，3.86(s，6H)，2.95-2.71(m，8H)，2.35(s，3H)步驟2制備2-{2-[4-(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-苯基]-2H-四唑-5-基}-4，5-二甲氧基-苯基胺重復(fù)實(shí)施例1的步驟3和4，區(qū)別在于使用1.2g在實(shí)施例1的步驟2中獲得的化合物和1g在步驟1中獲得的化合物作為開始材料以獲得0.98g標(biāo)題化合物(收率70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.70-7.66(m，1H)，7.62-7.52(m，3H)，7.45-7.20(m，2H)，6.93(d，1H)，6.70(s，1H)，6.55(s，1H)，3.98(s，6H)，3.85(s，6H)，2.93-2.73(m，8H)，2.43(s，3H)步驟3制備4-氧代-4H-色烯-2-羧酸(2-{2-[4-(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-苯基]-2H-四唑-5-基}-4，5-二甲氧基-苯基)-酰胺重復(fù)實(shí)施例2的過程，區(qū)別在于使用1g在步驟2中獲得的化合物和0.97g色酮-2-羧酸作為開始材料以獲得0.99g標(biāo)題化合物(收率75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.70-7.63(m，1H)，7.62-7.51(m，3H)，7.45-7.18(m，2H)，6.93(d，1H)，6.68(s，1H)，6.53(s，1H)，3.97(s，6H)，3.86(s，6H)，2.95-2.75(m，8H)，2.44(s，3H)
實(shí)施例34合成喹啉-3-羧酸[2-(2-4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺甲磺酸鹽將1g在實(shí)施例1中獲得的化合物采用70ml甲醇攪拌30min，將0.1ml甲磺酸和5ml甲醇的混合物在0℃下滴加入其中。將混合物加熱到室溫下10min，攪拌6小時(shí)，它得到0.95g標(biāo)題化合物(收率83％)。
1H-MR(CD3OD)δ9.71(s，1H)，9.55(s，1H)，8.33(d，1H)，8.31(d，1H)，8.24-8.20(m，3H)，8.10(t，1H)，7.89(s，1H)，7.65(m，3H)，6.86(s，1H)，6.84(s，1H)，4.00(d，6H)，3.86(d，6H)，3.65-3.55(m，4H)，3.37-3.26(m，6H)，2.19(s，3H)實(shí)施例35合成4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺甲磺酸鹽重復(fù)實(shí)施例33的過程，區(qū)別在于使用1.2g在實(shí)施例21中獲得的化合物和0.12ml甲磺酸作為開始材料以獲得1.1g標(biāo)題化合物(收率80％)。
1H-NMR(CD3OD)δ8.35(s，1H)，8.18-8.16(m，3H)，7.95(t，1H)，7.79(d，1H)，7.71-7.64(m，4H)，7.08(s，1H)，7.05(s，1H)，7.01(s，1H)，4.05(s，6H)，4.01(s，3H)，3.90(s，3H)，3.90-3.73(m，4H)，3.51-3.41(m，6H)，2.18(s，3H)實(shí)施例36合成4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺氫氯化物重復(fù)實(shí)施例33的過程，區(qū)別在于使用1.5g在實(shí)施例21中獲得的化合物和0.1ml鹽酸作為開始材料以獲得1.4g標(biāo)題化合物(收率89％)。
1H-NMR(CD3OD)δ8.37(s，1H)，8.19-8.15(m，3H)，7.97(t，1H)，7.82(d，1H)，7.73-7.65(m，4H)，7.18(s，1H)，7.15(s，1H)，7.11(s，1H)，4.07(s，6H)，4.02(s，3H)，3.98(s，3H)，3.94-3.75(m，2H)，3.52-3.43(m，8H)
制劑實(shí)施例1口服給藥用的制劑的配制使用如下成分制備片劑，其中活性成分是實(shí)施例21的化合物成分?jǐn)?shù)量(mg/片劑)活性成分100玉米淀粉80乳糖80硬脂酸鎂5其它片劑也使用相同的方法使用實(shí)施例1-20和22-36的本發(fā)明四唑衍生物作為活性成分制備。在實(shí)施例35的化合物的情況下，使用的數(shù)量是114mg。
制劑實(shí)施例2口服給藥用的制劑的配制使用如下成分制備硬明膠膠囊(hard gelatin capsule)，其中活性成分是實(shí)施例21的化合物成分?jǐn)?shù)量(mg/膠囊)活性成分100玉米淀粉40乳糖80晶態(tài)纖維素 80硬脂酸鎂5其它膠囊也使用相同的方法使用實(shí)施例1-20和22-36的本發(fā)明四唑衍生物作為活性成分制備。在實(shí)施例35的化合物的情況下，使用的數(shù)量是114mg。
制劑實(shí)施例3注射用制劑的配制使用如下成分制備注射制劑，其中活性成分是實(shí)施例21的化合物成分?jǐn)?shù)量(mg/膠囊)活性成分20mg5％葡萄糖溶液 10mlHCl(1N) (數(shù)量使獲得的溶液的pH為4)其它注射制劑也由相同的方法使用實(shí)施例1-20和22-36的本發(fā)明四唑衍生物作為活性成分制備。在實(shí)施例35的化合物的情況下，使用的數(shù)量是23mg且不使用HCl。
制劑實(shí)施例4注射用制劑的配制使用如下成分制備注射制劑，其中活性成分是實(shí)施例21的化合物成分?jǐn)?shù)量(mg/膠囊)活性成分20mg聚乙二醇400 2ml消毒水 8ml其它注射制劑也由相同的方法使用實(shí)施例1-20和22-36的本發(fā)明四唑衍生物作為活性成分制備。在實(shí)施例35的化合物的情況下，使用的數(shù)量是23mg。
測(cè)試實(shí)施例1本發(fā)明的化合物抗p-糖蛋白的抑制活性為研究每種本發(fā)明的化合物作為p-糖蛋白抑制劑的生物利用度，使用MCF-7細(xì)胞和MCF-7/Dox細(xì)胞測(cè)量它的細(xì)胞毒性，它是表達(dá)p-糖蛋白的MCF-7。
將細(xì)胞在由谷氨酰胺2mmol，碳酸氫鈉3.7g/L和慶大霉素10mg/L補(bǔ)充的5％ FBS(胎牛血清)/RPMI1640培養(yǎng)基中在37℃下在5％ CO2培養(yǎng)箱中在100％濕度下傳代培養(yǎng)(subculture)，和使用包含3mM 1，2-環(huán)己烷二胺四乙酸的0.25％胰蛋白酶溶液收集。
將收集的細(xì)胞在96池平底板上以2×103個(gè)細(xì)胞/池的密度點(diǎn)板，在相同的培養(yǎng)基中孵育24小時(shí)。將紫杉醇，抗癌劑采用相同的培養(yǎng)基稀釋以獲得10-11～10-6M測(cè)試溶液。在除去培養(yǎng)介質(zhì)之后，將每個(gè)池采用100ul測(cè)試溶液處理，單獨(dú)或與50nM的每種實(shí)施例1-30的測(cè)試化合物結(jié)合。在孵育72小時(shí)之后，將培養(yǎng)基除去，將每個(gè)池采用10％三氯乙酸處理1小時(shí)以固定細(xì)胞，采用水洗滌，在室溫下干燥。在向其中加入包含1％乙酸與0.4％ SRB(硫氰胺B(sulforhodamineB))的染色溶液之后，將池在室溫下保持30min，采用1％乙酸洗滌以除去剩余的SRB。將pH 10.3～10.5的10ml Trisma底液(Trisma base solution)加入其中，使用微量培養(yǎng)板測(cè)量每個(gè)池在520nm下的吸光度以評(píng)價(jià)ED50，
</claim><claim>3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式Ib化合物的多晶型半水合物晶形(A型)。</claim><claim>4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式Ib化合物的多晶型半水合物晶形(A型)，其具有基本如下所示的單晶X射線原子坐標(biāo)
<p>
如表II所示，與單獨(dú)處理時(shí)相比，紫杉醇在與實(shí)施例的化合物結(jié)合處理的情況下具有顯著高的抗MCF-7/Dx細(xì)胞的細(xì)胞毒性，可以看出通式(I)的本發(fā)明的化合物甚至在50nM的低濃度下有效抑制p-糖蛋白的活性。
測(cè)試實(shí)施例2口腔給藥的紫杉醇的體內(nèi)吸收為研究在實(shí)施例中制備的本發(fā)明化合物的活性，體內(nèi)吸收測(cè)試進(jìn)行如下。
將二十五只14-到15-周大的Sprague-Dawley鼠禁食超過24小時(shí)同時(shí)允許它們飲水，然后分成每組5-8只鼠的4個(gè)組。將前三個(gè)測(cè)試組用20mg/kg體重的紫杉醇(6mg紫杉醇/0.5ml克列莫佛EL(cremophorEL)+0.5ml乙醇)和每種實(shí)施例1，21和22的化合物(12mg實(shí)施例的化合物/4ml 5％葡萄糖+1.2mcg甲磺酸)口服給藥，將對(duì)照組采用載體(4ml5％葡萄糖+1.2mcg甲磺酸)和20mg紫杉醇(組合物在0.5ml克列莫佛EL+0.5ml乙醇中的6mg紫杉醇)給藥。將血樣直接從每只鼠的心臟在給藥之前和在給藥之后1，2，4，6，8和24小時(shí)取出。
將每個(gè)血樣在12,000rpm下離心以獲得血清樣品，將它們中的200μl與400μl乙腈(內(nèi)標(biāo))混合并將混合物震動(dòng)以獲得提取物。將提取物在12,000rpm，4℃下離心5min以獲得上清液。將50μl上清液在如下條件下經(jīng)受半-微HPLC-半-微HPLC系統(tǒng)SI-1型號(hào)(Shiseido)-分析柱Capcell Pak C18 UG120(5μm，1.5×250mm，Shiseido)-前柱Capcell Pak C18 MF Ph-1(4.6×10mm，Shiseido)-濃縮柱Capcell Pak C18 UG120(5μm，1.5×35mm，Shiseido)-前柱的流動(dòng)相20％乙腈
-分析柱的流動(dòng)相55％乙腈-注射體積5μl-流量5μl/min-檢測(cè)器227nm血液中紫杉醇濃度的時(shí)間依賴性變化見表III。
表III
表III中的結(jié)果展示本發(fā)明的化合物可有利地用于提高自身不容易在消化道中吸收的紫杉醇的生物利用度。
盡管關(guān)于以上具體的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種變化和改變，它們也在由權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥用鹽 其中，R1是芳基、雜芳基、丙烯酰基芳基、丙烯酰基雜芳基、雜環(huán)烯基或碳環(huán)，它非必要地由一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基和氨基；R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11每個(gè)獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、硝基、C1-5烷基或烷氧基，R6和R11非必要地一起稠合以形成4-8元環(huán)；m和n每個(gè)獨(dú)立地是0-4的整數(shù)；和X是CH2、O或S。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是未取代或取代苯基、吡啶、吡嗪、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喔啉、吡唑、咪唑、三唑、唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、苯并噻唑、苯并噁唑、色酮、喹諾酮、肉桂類或喹啉丙烯?；?。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，它選自喹啉-3-羧酸[2-(2-4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹啉-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；異喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基]-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹啉-8-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；異喹啉-1-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹啉-4-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；4-甲氧基-喹啉-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹喔啉-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；吡啶-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-煙酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-異煙酰胺；吡嗪-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-苯甲酰胺；萘-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基]-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-2-氟-苯甲酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3-氟-苯甲酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-4-氟-苯甲酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3，4-二氟-苯甲酰胺；噻吩-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；呋喃-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；6-甲基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；5-羥基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；5-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；6-氟-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；6-溴-4-氧代-4H-色烯-2-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；噌啉-4-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；4-氧代-4H-色烯-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二氟-苯基]-酰胺；喹啉-3-羧酸[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基硫烷基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-酰胺；喹啉-3-羧酸2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基-乙基)-2H-四唑-5-基]-4，5-二甲氧基-苯基-酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3-苯基-丙烯酰胺；N-[2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2H-四唑-5-基)-4，5-二甲氧基-苯基]-3-喹啉-3-基-丙烯酰胺；和4-氧代-4H-色烯-2-羧酸(2-{2-[4-(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-苯基)-2H-四唑-5-基]-4，5-二甲氧基-苯基}-酰胺。
4.制備通式(I)的化合物的方法，該方法包括如下步驟(i)在堿存在下環(huán)化通式(V)的化合物與通式(VI)的化合物以獲得通式(IV)的化合物；(ii)在催化劑存在下氫化通式(IV)的化合物以獲得通式(II)的化合物；和(iii)在堿或縮合劑存在下采用通式(III)的化合物酰化通式(II)的化合物 其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，m，n和X具有權(quán)利要求1中定義的相同意義；R′是OH、Cl或Br；和L是芐基或甲苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中通過使通式(VII)的化合物與甲苯磺酰氯或苯磺酰氯反應(yīng)制備通式(V)的化合物 其中，R2，R3，R4，R5和L具有權(quán)利要求4中定義的意義。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中通式(VI)的化合物由如下方式制備在堿存在下通過使通式(X)的化合物與通式(XI)的化合物反應(yīng)，以獲得通式(IX)的化合物；在催化劑存在下氫化通式(IX)的化合物，以獲得通式(VIII)的化合物；和反應(yīng)通式(VIII)的化合物與亞硝酸鈉和HCl； 其中，R6，R7，R8，R9，R10，R11，m，n和X具有權(quán)利要求4中定義的相同意義；和R″是OH、Cl或Br。
7.一種抑制p-糖蛋白活性的藥物組合物，其包括作為活性成分的通式(I)的化合物或其藥用鹽，以及藥用載體 其中，R1是芳基、雜芳基、丙烯?；蓟⒈；s芳基、雜環(huán)烯基或碳環(huán)，它非必要地由一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基取代C1-5烷基、羥基、C1-5烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基和氨基；R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10和R11每個(gè)獨(dú)立地是氫、羥基、鹵素、硝基、C1-5烷基或烷氧基，R6和R11非必要地一起稠合以形成4-8元環(huán)；m和n每個(gè)獨(dú)立地是0-4的整數(shù)；和X是CH2、O或S。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，其進(jìn)一步包括抗癌劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中抗癌劑選自紫杉醇、多西紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春瑞濱、道諾霉素、多柔比星、托泊替康、伊立替康、放線菌素和依托泊苷。
全文摘要
當(dāng)將抗癌劑與包括通式(I)的化合物或其藥用鹽的藥物組合物一起給藥時(shí)，提高抗癌劑的生物利用度。
文檔編號(hào)C07D401/14GK1863795SQ200480029356
公開日2006年11月15日 申請(qǐng)日期2004年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月7日
發(fā)明者房極贊, 車美英, 安永吉, 咸泳搢, 金孟燮, 李寬淳 申請(qǐng)人:韓美藥品株式會(huì)社