專利名稱：：氨基吡喃酮和它們作為atm抑制劑的用途的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及作為ATM抑制劑的化合物、它們的用途和合成。人DNA不斷地處于反應性氧中間體的攻擊之下，這些中間體主要來自氧化性代謝的副產(chǎn)物。反應性氧屬能夠產(chǎn)生DNA單鏈斷裂和——若它們中的兩個緊鄰產(chǎn)生——DNA雙鏈斷裂(DSB)。另外，當DNA復制叉遭遇受損模板時，單鏈和雙鏈斷裂可被誘導，并由外源性因素生成，例如電離輻射(IR)和某些抗癌藥(例如博萊霉素、依托泊苷、喜樹堿)。DSB也作為位點-特異性V(D)J重組中的中間體存在，這是一種就功能性脊椎動物免疫系統(tǒng)的生成而言關鍵的過程。如果DNADSB未被修復或者被不準確修復，則誘導突變和/或染色體畸變，繼而可以引起細胞死亡。為了對抗由DNADSB造成的嚴重威脅，真核細胞已經(jīng)進化了若干機理以介導它們的修復。DNA修復過程的關鍵是延緩細胞增殖，使細胞有時間修復損傷。DNADSB檢測和向細胞周期體系發(fā)送這種信息中的關鍵蛋白質(zhì)是激酶ATM(共濟失調(diào)-毛細血管擴張突變性)(Durocher和Jackson(2001)，“DNA-PK，ATMandATRassensorsofDNAdamagevariationsonatheme？”CurrOpinCellBiol.，13225-31，Abraham(2001)“CellcyclecheckpointsignalingthroughtheATMandATRkinases”.GenesDev.，15；2177-96)。ATM蛋白是一種～350kDa多肽，鑒于其羧基-末端區(qū)域中的推定激酶結(jié)構(gòu)域，它是磷脂酰肌醇(PI)3-激酶家族蛋白質(zhì)的成員(Savitsky等(1995)“AsingleataxiatelangiectasiagenewithaproductsimilartoPI-3kinase”Science，2681749-53)。經(jīng)典的PI3-激酶如PI3-激酶本身參與信號轉(zhuǎn)導，并磷酸化充當細胞內(nèi)第二信使的肌醇脂質(zhì)(Toker和Cantley(1997)“Signallingthroughthelipidproductsofphosphoinositide-3-OHkinase”Nature，387673-6)。不過，ATM與PI3-激酶家族子集攜帶最大的序列相似性，該子集包含象ATM一樣參與細胞周期控制和/或DNA損傷檢測和信號發(fā)送的蛋白質(zhì)(Keith和Schreiber(1995)“PIK-relatedkinasesDNArepair，recombination，andcellcyclecheckpoints”Science，270；50-1，Zakian(1995)“ATM-relatedgeneswhatdotheytellusaboutfunctionsofthehumangene？”Cell，82；685-7)。迄今沒有明顯證據(jù)表明這一PI3-激酶家族子集的任何成員能夠磷酸化脂質(zhì)。不過，這一家族的所有成員都已經(jīng)顯示具備絲氨酸/蘇氨酸激酶活性。ATM磷酸化參與多種細胞周期關卡信號發(fā)送途徑的關鍵蛋白質(zhì)，這些途徑是響應于DNADSB產(chǎn)生而被引發(fā)(見下)。這些下游效應器蛋白包括p53、Chk2、NBS1/nibrin、BRCA1和Rad17(Abraham，2001)。ATM是在共濟失調(diào)-毛細血管擴張(A-T)中所突變的基因產(chǎn)物(Savitsky等(1995))。A-T是一種人常染色體隱性障礙，在人群中的發(fā)生率為十萬分之1左右。A-T以大量衰弱癥狀為特征，包括進行性小腦變性、眼睛皮膚(occulocutaneous)毛細血管擴張、生長遲緩、免疫缺陷、癌癥素因和某些早衰特征(Lavin和Shiloh(1997)“Thegeneticdefectinataxia-telangiectasia”Annu.Rev.Immunol.，15177-202；Shiloh(2001)，“ATMandATRnetworkingcellularresponsestoDNAdamage“，Curr.Opin.Genet.Dev.，1171-7)。在細胞水平上，A-T以高度染色體不穩(wěn)定、抗放射性DNA合成和對電離輻射(IR)與放射模擬藥過敏為特征。另外，A-T細胞缺乏輻射誘發(fā)的G1-S、S和G2-M細胞周期關卡，這些被認為響應于DNA損傷而阻止細胞周期，以便在DNA復制或有絲分裂之前允許基因組修復(Lavin和Shiloh，1997)。這可以部分反映這樣的事實A-T細胞表現(xiàn)出響應于IR的p53誘導的缺乏或者嚴重延遲。的確，在IR暴露之后的A-T細胞中也缺乏p53-介導的下游事件。因此，在IR-誘導的DNA損傷信號發(fā)送途徑中，ATM在p53的上游發(fā)揮作用。A-T細胞也已經(jīng)顯示在電離輻射之后蓄積DNA雙鏈斷裂(DSB)，提示了DSB修復的缺損。顯然，ATM是細胞對DNADSB響應的關鍵調(diào)節(jié)物。因此，用小分子抑制這種激酶將使細胞敏感于直接或間接誘導DNADSB的化療劑和電離輻射。ATM抑制劑因而可以用作癌癥放療和化療中的助劑。迄今唯一報道過的ATM抑制劑(咖啡因和渥曼青霉素；Sarkaria等，(1999)“InhibitionofATMandATRkinaseactivitiesbytheradiosensitizingagent，caffeine”CancerRes.，594375-82；Banin等(1998)，“Enhancedphosphorylationofp53byATMinresponsetoDNAdamage”Science，2811674-1677)確實導致放射敏感性，但是不清楚這種作用機理是否通過ATM抑制作用介導，因為這些小分子在作為激酶抑制劑的作用上非常沒有特異性。響應于電離輻射誘導的DNA損傷的ATM功能已經(jīng)顯示是組織特異性的。例如，來源于無ATM小鼠的成纖維細胞是放射敏感性的，而無ATM神經(jīng)元由于缺乏IR誘導的細胞程序死亡而是抗放射性的(Herzog等，(1998)“RequirementforAtminionizingradiation-inducedcelldeathinthedevelopingcentralnervoussystem”，Science，2801089-91)。因此，ATM的抑制劑具有在特定細胞環(huán)境中成為放射保護劑的潛力。ATM抑制劑也可以證實可用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒介導的疾病。已經(jīng)證明，在某些條件下ATM功能是穩(wěn)定的逆轉(zhuǎn)錄病毒DNA轉(zhuǎn)導所需要的(Daniel等(2001)“Wortmanninpotentiatesintegrase-mediatedkillingoflymphocytesandreducestheefficiencyofstabletransductionbyretroviruses”，Mol.CellBiol.，211164-72)。因此，ATM抑制劑具有阻滯逆轉(zhuǎn)錄病毒DNA整合的潛力。已知ATM在控制端粒染色體末端的長度中扮演決定性角色(Metcalfe等(1996)“Acceleratedtelomereshorteninginataxiatelangiectasia”，NatGenet.，13350-3)。大多數(shù)正常細胞類型中的端粒末端在每次細胞分化時縮短。端粒縮短過度的細胞不能分化。ATM的抑制劑因此可以通過限制癌性或前癌性細胞的生長潛力，用于預防癌癥進展。此外，ATM似乎不是端粒酶本身的一部分(Metcalfe等(1996))。因此，有可能ATM抑制劑將與抗端粒酶藥物發(fā)揮協(xié)同作用。來源于A-T患者或無ATM小鼠的細胞比遺傳匹配的ATM陽性細胞在培養(yǎng)物中生長更加緩慢。因此，ATM抑制劑憑自身能力可以具有生長抑制/抗增殖性質(zhì)。因此，ATM抑制劑可以用作癌癥治療中的細胞抑制劑。A-T患者顯示免疫缺陷，證明了ATM是全功能性免疫系統(tǒng)的生成所需要的。ATM的抑制劑因此可以用于調(diào)控免疫系統(tǒng)?？傊?，ATM抑制劑具有下列潛力使腫瘤細胞敏感于電離輻射或DNADSB誘導性化療劑、調(diào)控端粒長度控制機制、阻滯逆轉(zhuǎn)錄病毒整合、調(diào)控免疫系統(tǒng)和保護某些細胞類型免于DNA損傷誘導的細胞程序死亡。一些本發(fā)明人以前已經(jīng)描述過一大類表現(xiàn)ATM抑制作用的化合物。它們在2003年4月29日提交的國際專利申請PCT/GB03/001817和2003年4月29日提交的美國專利申請10/426147中述及。本發(fā)明人現(xiàn)已在該大類化合物內(nèi)發(fā)現(xiàn)進一步特定類別的表現(xiàn)ATM抑制作用的化合物。因此，本發(fā)明的第一方面提供式I化合物及其異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、化學保護形式和前體藥物其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)；且RN1選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基、可選被取代的C5-20芳基、?；Ⅴセ王０被?。本發(fā)明的第二方面提供式II化合物及其異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、化學保護形式和前體藥物其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)；RC1是-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基和可選被取代的C5-20芳基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)，或者RC1是式IIa其中RC2選自可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基、可選被取代的C5-20芳基、酯基、醚基和氨基。本發(fā)明的第三方面提供式III化合物及其異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、化學保護形式和前體藥物其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)；RC3是下式其中r是0或1，當r是0時q可以是1或2，當r是1時q是1，且其中RN4和RN5獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基和可選被取代的C5-20芳基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。本發(fā)明的第四方面提供式IV化合物及其異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、化學保護形式和前體藥物其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)；RN6是下式其中RN7和RN8獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基和可選被取代的C5-20芳基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。本發(fā)明的第五方面提供式V化合物及其異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、化學保護形式和前體藥物其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)；n是1或2；且RN9選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基、可選被取代的C5-20芳基、?；Ⅴセ蝓０被黄錀l件是RN9不是未取代的甲基。本發(fā)明的第六方面提供式VI化合物及其異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、化學保護形式和前體藥物其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)；且RC4是下式其中r是0或1，當r是0時q可以是1或2，當r是1時q是1，且其中RN4和RN5獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基和可選被取代的C5-20芳基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。本發(fā)明的第七方面提供式VII化合物及其異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、化學保護形式和前體藥物其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)；且RN10和RN11獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基和可選被取代的C5-20芳基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。本發(fā)明的第八方面提供式VIII化合物及其異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、化學保護形式和前體藥物其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)；且RN12和RN13獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基和可選被取代的C5-20芳基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。本發(fā)明的第九方面提供式IX化合物及其異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、化學保護形式和前體藥物其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)；且RC5是下式其中q是1或2，且其中RN4和RN5獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基和可選被取代的C5-20芳基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。本發(fā)明的第十方面提供組合物，包含第一至第九方面任意一項的化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑。本發(fā)明的第十一方面提供第一至第九方面任意一項的化合物在治療方法中的用途。本發(fā)明的第十二方面提供第一至第九方面任意一項的化合物在制備用于抑制ATM活性的藥物中的用途。本發(fā)明的第十三方面提供如本發(fā)明第一至第九方面之一所定義的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用作癌癥療法中的助劑或者用于加強電離輻射或化學治療劑對腫瘤細胞的治療。本發(fā)明的第十四方面提供如本發(fā)明第一至第九方面之一所定義的化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒介導的疾病或因ATM抑制而改善的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征。本發(fā)明的另一方面提供用在人或動物體治療方法中的如本文所述的活性化合物，優(yōu)選藥物組合物的形式。本發(fā)明的另一方面提供體外或體內(nèi)抑制ATM的方法，包括使細胞與有效量的如本文所述的活性化合物接觸。定義C1-7烴基本文所用的術語“C1-7烴基”涉及從具有1至7個碳原子的C1-7烴化合物中除去一個氫原子所得到的一價部分，它可以是脂族或脂環(huán)族的或其組合，并且可以是飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的。飽和直鏈C1-7烴基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基和正戊基(戊基)。飽和支鏈C1-7烴基的實例包括但不限于異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基和新戊基。飽和脂環(huán)族C1-7烴基(也被稱為“C3-7環(huán)烴基”)的實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，以及取代的基團(例如包含這類基團的基團)，例如甲基環(huán)丙基、二甲基環(huán)丙基、甲基環(huán)丁基、二甲基環(huán)丁基、甲基環(huán)戊基、二甲基環(huán)戊基、甲基環(huán)己基、二甲基環(huán)己基、環(huán)丙基甲基和環(huán)己基甲基。具有一條或多條碳-碳雙鍵的不飽和C1-7烴基(也被稱為“C2-7鏈烯基”)的實例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH2)、異丙烯基(-C(CH3)＝CH2)、丁烯基、戊烯基和己烯基。具有一條或多條碳-碳叁鍵的不飽和C1-7烴基(也被稱為“C2-7炔基”)的實例包括但不限于乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。具有一條或多條碳-碳雙鍵的不飽和脂環(huán)族(碳環(huán))C1-7烴基(也被稱為“C3-7環(huán)烯基”)的實例包括但不限于未取代的基團，例如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基，以及取代的基團(例如包含這類基團的基團)，例如環(huán)丙烯基甲基和環(huán)己烯基甲基。C3-20雜環(huán)基本文所用的術語“C3-20雜環(huán)基”涉及從C3-20雜環(huán)化合物的環(huán)原子中除去一個氫原子所得到的一價部分，所述化合物具有一個環(huán)或者兩個或多個環(huán)(例如螺環(huán)、稠合的、橋連的)，并且具有3至20個環(huán)原子，其中1至10個是環(huán)雜原子，其中至少一個所述環(huán)是雜環(huán)。優(yōu)選地，每個環(huán)具有3至7個環(huán)原子，其中1至4個是環(huán)雜原子?！癈3-20”表示環(huán)原子，無論碳原子還是雜原子。具有一個氮環(huán)原子的C3-20雜環(huán)基的實例包括但不限于從吖丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷(四氫吡咯)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氫吡咯)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡咯)、哌啶、二氫吡啶、四氫吡啶和氮雜衍生的那些。具有一個氧環(huán)原子的C3-20雜環(huán)基的實例包括但不限于從環(huán)氧乙烷、氧雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)戊烷(四氫呋喃)、氧雜環(huán)戊烯(oxole)(二氫呋喃)、氧雜環(huán)己烷(oxane)(四氫吡喃)、二氫吡喃、吡喃(C6)和氧雜衍生的那些。取代的C3-20雜環(huán)基的實例包括糖的環(huán)狀形式，例如呋喃糖和吡喃糖，例如包括核糖、來蘇糖、木糖、半乳糖、蔗糖、果糖和阿拉伯糖。具有一個硫環(huán)原子的C3-20雜環(huán)基的實例包括但不限于從硫雜環(huán)丙烷(thiirane)、硫雜環(huán)丁烷(thietane)、硫雜環(huán)戊烷(thiolane)(四氫噻吩)、硫雜環(huán)己烷(thiane)(四氫噻喃)和硫雜環(huán)庚烷(thiepane)衍生的那些。具有兩個氧環(huán)原子的C3-20雜環(huán)基的實例包括但不限于從二氧戊環(huán)、二烷和二氧雜環(huán)庚烷(dioxepane)衍生的那些。具有兩個氮環(huán)原子的C3-20雜環(huán)基的實例包括但不限于從咪唑烷、吡唑烷(二唑烷)、咪唑啉、吡唑啉(二氫吡唑)和哌嗪衍生的那些。具有一個氮環(huán)原子和一個氧環(huán)原子的C3-20雜環(huán)基的實例包括但不限于從四氫唑、二氫唑、四氫異唑、二氫異唑、嗎啉、四氫嗪、二氫嗪和嗪衍生的那些。具有一個氧環(huán)原子和一個硫環(huán)原子的C3-20雜環(huán)基的實例包括但不限于從氧硫雜環(huán)戊烷(oxathiolane)和氧硫雜環(huán)己烷(oxathiane)(噻烷)衍生的那些。具有一個氮環(huán)原子和一個硫環(huán)原子的C3-20雜環(huán)基的實例包括但不限于從噻唑啉、噻唑烷和硫嗎啉衍生的那些。其他C3-20雜環(huán)基的實例包括但不限于二嗪和噻嗪。另外攜帶一個或多個氧代(＝O)基團的雜環(huán)基的實例包括但不限于從下列化合物衍生的那些C5雜環(huán)，例如呋喃酮(furanone)、吡喃酮、吡咯烷酮、吡唑啉酮、咪唑烷酮、噻唑啉酮(thiazolone)和異噻唑啉酮(isothiazolone)；C6雜環(huán)，例如哌啶酮、哌啶二酮、哌嗪酮、哌嗪二酮、噠嗪酮和嘧啶酮(例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)和巴比妥酸；稠合的雜環(huán)，例如羥吲哚、6-羥基嘌呤(例如鳥嘌呤)、苯并唑啉酮、苯并吡喃酮(例如香豆素)；環(huán)狀酸酐(環(huán)中的-C(＝O)-O-C(＝O)-)，包括但不限于馬來酸酐、琥珀酸酐和戊二酸酐；環(huán)狀碳酸酯(環(huán)中的-O-C(＝O)-O-)，例如碳酸亞乙酯和碳酸1，2-亞丙酯；酰亞胺(環(huán)中的-C(＝O)-NR-C(＝O)-)，包括但不限于琥珀酰亞胺、馬來酰亞胺、苯鄰二甲酰亞胺和戊二酰亞胺；內(nèi)酯(環(huán)狀酯，環(huán)中的-O-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯(2-哌啶酮)和∈-己內(nèi)酯；內(nèi)酰胺(環(huán)狀酰胺，環(huán)中的-NR-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙內(nèi)酰胺、γ-丁內(nèi)酰胺(2-吡咯烷酮)、δ-戊內(nèi)酰胺和∈-己內(nèi)酰胺；環(huán)狀氨基甲酸酯(環(huán)中的-O-C(＝O)-NR-)，例如2-唑烷酮；環(huán)狀脲(環(huán)中的-NR-C(＝O)-NR-)，例如2-咪唑烷酮和嘧啶-2，4-二酮(例如胸腺嘧啶、尿嘧啶)。C5-20芳基本文所用的術語“C5-20芳基”涉及從C5-20芳族化合物的芳族環(huán)原子中除去一個氫原子所得到的一價部分，所述化合物具有一個環(huán)或者兩個或多個環(huán)(例如稠合的)，并且具有5至20個環(huán)原子，其中至少一個所述環(huán)是芳族環(huán)。優(yōu)選地，每個環(huán)具有5至7個環(huán)原子。環(huán)原子可以都是碳原子，即“碳芳基”，在這種情況下該基團可以適宜被稱為“C5-20碳芳基”。不具有環(huán)雜原子的C5-20芳基(即C5-20碳芳基)的實例包括但不限于從苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、蒽(C14)、菲(C14)、并四苯(C18)和芘(C16)衍生的那些。包含稠合環(huán)、其中之一不是芳族環(huán)的芳基的實例包括但不限于從茚和芴衍生的基團。作為替代選擇，環(huán)原子可以包括一個或多個雜原子，包括但不限于氧、氮和硫，如“雜芳基”。在這種情況下，該基團可以適宜被稱為“C5-20雜芳基”，其中“C5-20”表示環(huán)原子，無論碳原子還是雜原子。優(yōu)選地，每個環(huán)具有5至7個環(huán)原子，其中0至4個是環(huán)雜原子。C5-20雜芳基的實例包括但不限于從呋喃、噻吩、吡咯、咪唑(1，3-二唑)、吡唑(1，2-二唑)、三唑、唑、異唑、噻唑、異噻唑、二唑和三唑衍生的C5雜芳基；和從異嗪、吡啶(吖嗪)、噠嗪(1，2-二嗪)、嘧啶(1，3-二嗪；例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)、三嗪、四唑和二唑(呋咱)衍生的C6雜芳基。包含稠合環(huán)的C5-20雜芳基的實例包括但不限于從苯并呋喃、異苯并呋喃、吲哚、異吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、烏嘌呤)、苯并噻吩、苯并咪唑衍生的C9雜環(huán)基；從喹啉、異喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉衍生的C10雜環(huán)基；從咔唑、硫芴、氧芴衍生的C13雜環(huán)基；從吖啶、呫噸、phenoxathiin、吩嗪、吩嗪、吩噻嗪衍生的C14雜環(huán)基。上述C1-7烴基、C3-20雜環(huán)基和C5-20芳基無論單獨還是另一取代基的一部分，本身可以可選地被一個或多個基團取代，取代基選自它們本身和下列另外的取代基。鹵代基-F、-Cl、-Br和-I。羥基-OH。醚-OR，其中R是醚取代基，例如C1-7烴基(也被稱為C1-7烴氧基，見下討論)、C3-20雜環(huán)基(也被稱為C3-20雜環(huán)氧基)或C5-20芳基(也被稱為C5-20芳氧基)，優(yōu)選C1-7烴基。C1-7烴氧基-OR，其中R是C1-7烴基。C1-7烴氧基的實例包括但不限于-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)和-OC(CH3)3(叔丁氧基)。C1-2亞烷二氧基本文所用的術語“C1-2亞烷二氧基”涉及從C1-2烴二醇化合物的兩個不同醇基除去兩個氫原子所得到的二齒部分，該化合物具有1或2個碳原子，即CH2(OH)2和HO-CH2-CH2-OH，生成-O-CH2-O-和-O-CH2-CH2-O-。這種二齒部分可以是單一原子或兩個相鄰原子的取代基。氧代(酮基、-酮)＝O。具有氧代基團(＝O)作為取代基的環(huán)狀化合物和/或基團的實例包括但不限于碳環(huán)，例如環(huán)戊酮和環(huán)己酮；雜環(huán)，例如吡喃酮、吡咯烷酮、吡唑酮、吡唑啉酮、哌啶酮、哌啶二酮、哌嗪二酮和咪唑烷酮；環(huán)狀酸酐，包括但不限于馬來酸酐和琥珀酸酐；環(huán)狀碳酸酯，例如碳酸亞丙酯；酰亞胺，包括但不限于琥珀酰亞胺和馬來酰亞胺；內(nèi)酯(環(huán)狀酯，環(huán)中的-O-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙內(nèi)酯、γ-丁內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯和∈-己內(nèi)酯；和內(nèi)酰胺(環(huán)狀酰胺，環(huán)中的-NR-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙內(nèi)酰胺、γ-丁內(nèi)酰胺(2-吡咯烷酮)、δ-戊內(nèi)酰胺和∈-己內(nèi)酰胺。亞氨基(亞胺)＝NR，其中R是亞氨基取代基，例如氫、C1-7烴基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選氫或C1-7烴基。酯基的實例包括但不限于＝NH、＝NMe、＝NEt和＝NPh。甲?；?醛、甲醛)-C(＝O)H。?；?酮基)-C(＝O)R，其中R是?；〈?，例如C1-7烴基(也被稱為C1-7烴基酰基或C1-7烴?；?、C3-20雜環(huán)基(也被稱為C3-20雜環(huán)基?；?或C5-20芳基(也被稱為C5-20芳基?；?，優(yōu)選C1-7烴基。酰基的實例包括但不限于-C(＝O)CH3(乙?；?、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(丁?；?和-C(＝O)Ph(苯甲?；?、苯酮)。羧基(羧酸)-COOH。酯(羧酸酯、羧酸的酯、氧羰基)-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烴基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烴基。酯基的實例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。酰氧基(反酯)-OC(＝O)R，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烴基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烴基。酰氧基的實例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。酰氨基(氨基甲?；被柞?、氨基羰基、酰胺)-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2獨立地是氨基取代基，如關于氨基所定義。酰氨基的實例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2，以及這樣的酰氨基，其中R1和R2與它們所附著的氮原子一起構(gòu)成雜環(huán)結(jié)構(gòu)，例如哌啶子基羰基、嗎啉代基羰基、硫嗎啉代基羰基和哌嗪子基羰基。?；０被?酰基氨基)-NR1C(＝O)R2，其中R1是酰胺取代基，例如氫、C1-7烴基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選氫或C1-7烴基，R2是?；〈?，例如C1-7烴基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選氫或C1-7烴基。?；０坊鶊F的實例包括但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可以一起構(gòu)成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，例如琥珀酰亞氨基、馬來酰亞氨基和苯鄰二甲酰亞氨基琥珀酰亞氨基馬來酰亞氨基鄰苯二甲酰亞氨基硫代酰氨基(硫代氨基甲酰)-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2獨立地是氨基取代基，如關于氨基所定義。酰氨基的實例包括但不限于-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2和-C(＝S)NHCH2CH3。四唑基具有四個氮原子和-個碳原子的五元芳族環(huán)，氨基-NR1R2，其中R1和R2獨立地是氨基取代基，例如氫、C1-7烴基(也被稱為C1-7烴基氨基或二-C1-7烴基氨基)、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選H或C1-7烴基，或者在“環(huán)狀”氨基的情況下，R1和R2與它們所附著的氮原子一起構(gòu)成具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。氨基的實例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。環(huán)狀氨基的實例包括但不限于吖丙啶子基、氮雜環(huán)丁烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、嗎啉代基和硫嗎啉代基。亞氨基＝NR，其中R是亞氨基取代基，例如氫、C1-7烴基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選H或C1-7烴基。脒-C(＝NR)NR2，其中每個R是脒取代基，例如氫、C1-7烴基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選H或C1-7烴基。脒基的實例是-C(＝NH)NH2。硝基-NO2。亞硝基-NO。疊氮基-N3。氰基(腈、甲腈)-CN。異氰基-NC。氰酰基-OCN。異氰?；?NCO。硫氰基(氰硫基)-SCN。異硫氰基(異氰硫基)-NCS。巰基(硫羥、氫硫基)-SH。硫醚(硫化物)-SR，其中R是硫醚取代基，例如C1-7烴基(也被稱為C1-7烴硫基)、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烴基。C1-7烴硫基的實例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。二硫化物-SS-R，其中R是二硫化物取代基，例如C1-7烴基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烴基(也被稱為C1-7烴基二硫)。C1-7烴基二硫的實例包括但不限于-SSCH3和-SSCH2CH3。砜(磺?；?-S(＝O)2R，其中R是砜取代基，例如C1-7烴基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烴基。砜基的實例包括但不限于-S(＝O)2CH3(甲磺?；?、甲磺酰)、-S(＝O)2CF3(三氟甲磺?；?、-S(＝O)2CH2CH3、-S(＝O)2C4F9(九氟丁磺?；?、-S(＝O)2CH2CF3(三氟乙磺?；?、-S(＝O)2Ph(苯磺?；?、4-甲基苯磺?；?甲苯磺?；?、4-溴苯磺酰基(溴苯磺?；?和4-硝基苯基(硝苯磺?；?。锍化物(亞磺?；?、亞砜)-S(＝O)R，其中R是锍取代基，例如C1-7烴基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烴基。锍基團的實例包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3。磺酰氧基-OS(＝O)2R，其中R是磺酰氧基取代基，例如C1-7烴基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烴基?；酋Ｑ趸膶嵗ǖ幌抻?OS(＝O)2CH3和-OS(＝O)2CH2CH3。亞磺酰氧基-OS(＝O)R，其中R是亞磺酰氧基取代基，例如C1-7烴基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烴基。亞磺酰氧基的實例包括但不限于-OS(＝O)CH3和-OS(＝O)CH2CH3?；前被?Sulfamino)-NR1S(＝O)2OH，其中R1是氨基取代基，如關于氨基所定義。磺氨基的實例包括但不限于-NHS(＝O)2OH和-N(CH3)S(＝O)2OH?；酋０被?NR1S(＝O)2R，其中R1是氨基取代基，如關于氨基所定義，R是磺酰氨基取代基，例如C1-7烴基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烴基。磺酰氨基的實例包括但不限于-NHS(＝O)2CH3和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。亞磺酰氨基-NR1S(＝O)R，其中R1是氨基取代基，如關于氨基所定義，R是亞磺酰氨基取代基，例如C1-7烴基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烴基。亞磺酰氨基的實例包括但不限于-NHS(＝O)CH3和-N(CH3)S(＝O)C6H5。氨磺酰-S(＝O)NR1R2，其中R1和R2獨立地是氨基取代基，如關于氨基所定義。氨磺酰基的實例包括但不限于-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(CH3)、-S(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)NH(CH2CH3)、-S(＝O)N(CH2CH3)2和-S(＝O)NHPh?；酋０被?NR1S(＝O)2R，其中R1是氨基取代基，如關于氨基所定義，R是磺酰氨基取代基，例如C1-7烴基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烴基。磺酰氨基的實例包括但不限于-NHS(＝O)2CH3和-N(CH3)S(＝O)2C6H5。一類具體的磺酰氨基是從磺內(nèi)酰胺衍生的那些，在這些基團中，R1和R之一是C5-20芳基，優(yōu)選苯基，而R1和R之另外一個是連接C5-20芳基的二齒基團，例如從C1-7烴基衍生的二齒基團。這類基團的實例包括但不限于2，3-二氫-苯并[d]異噻唑-1，1-二氧化-2-基1，3-二氫-苯并[c]異噻唑-2，2-二氧化-1-基3，4-二氫-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化-2-基氨基亞磷酸酯(phosphoramidite)-OP(OR1)-NR22，其中R1和R2是氨基亞磷酸酯取代基，例如-H、(可選被取代的)C1-7烴基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選-H、C1-7烴基或C5-20芳基。氨基亞磷酸酯的實例包括但不限于-OP(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。氨基磷酸酯-OP(＝O)(OR1)-NR22，其中R1和R2是氨基磷酸酯取代基，例如-H、(可選被取代的)C1-7烴基、C3-20雜環(huán)基或C5-20芳基，優(yōu)選-H、C1-7烴基或C5-20芳基。氨基磷酸酯的實例包括但不限于-OP(＝O)(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(＝O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(＝O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。在很多情況下，取代基本身可以被取代。例如，C1-7烴氧基例如可以被C1-7烴基取代(也被稱為C1-7烴基-C1-7烴氧基)，例如環(huán)己基甲氧基，被C3-20雜環(huán)基取代(也被稱為C5-20芳基-C1-7烴氧基)，例如苯鄰二甲酰亞氨基乙氧基，或者被C5-20芳基取代(也被稱為C5-20芳基-C1-7烴氧基)，例如芐氧基。包括其他形式上面還包括熟知的這些取代基的離子、鹽、溶劑合物和被保護的形式。例如，對羧酸(-COOH)的稱謂還包括陰離子(羧酸根)形式(-COO-)、其鹽或溶劑合物以及常規(guī)被保護的形式。類似地，對氨基的稱謂包括質(zhì)子化形式(-N+HR1R2)、氨基的鹽或溶劑合物，例如鹽酸鹽，以及氨基的常規(guī)被保護的形式。類似地，對羥基的稱謂還包括陰離子形式(-O-)、其鹽或溶劑合物以及羥基的常規(guī)被保護的形式。異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、被保護的形式和前體藥物某些化合物可以存在一種或多種特定的幾何、旋光、對映、非對映、差向異構(gòu)、立體異構(gòu)、互變異構(gòu)、構(gòu)象或端基異構(gòu)型，包括但不限于順式-與反式-型；E-與z-型；c-、t-與r-型；內(nèi)-(endo-)與外-型；R-、S-與內(nèi)消旋-型；D-與L-型；d-與l-型；(+)與(-)型；酮基-、烯醇-與烯醇化物-型；syn-與anti-型；順錯與反錯型；α-與β-型、軸向與平伏型、船-、椅-、扭曲-、信封-與半椅-型；及其組合，以下統(tǒng)稱為“異構(gòu)體”(或“異構(gòu)型”)。注意除了下面關于互變異構(gòu)型的討論，特別要從本文所用的術語“異構(gòu)體”中排除在外的是結(jié)構(gòu)(或構(gòu)造)異構(gòu)體(即原子之間的連接而非僅僅是原子的空間位置有差別的異構(gòu)體)。例如，對甲氧基-OCH3的稱謂不應被解釋為涉及它的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，即羥甲基-CH2OH。類似地，對鄰-氯苯基的稱謂不被解釋為涉及它的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，即間-氯苯基。不過，對一類結(jié)構(gòu)的稱謂也可以包括屬于該類的結(jié)構(gòu)異構(gòu)型(例如，C1-7烴基包括正丙基和異丙基；丁基包括正-、異-、仲-與叔-丁基；甲氧基苯基包括鄰-、間-與對-甲氧基苯基)。上述排除不涉及互變異構(gòu)型，例如酮基-、烯醇-與烯醇化物-型，例如下列互變異構(gòu)對酮基/烯醇(例證如下)、亞胺/烯胺、酰胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫代酮/烯硫醇、N-亞硝基/羥基偶氮和硝基/酸式-硝基。酮基烯醇烯醇化物注意在術語“異構(gòu)體”中特別要包括具有一個或多個同位素取代的化合物。例如，H可以是任意同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任意同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任意同位素形式，包括16O和18O；等。除非另有指定，對特定化合物的稱謂包括所有這類異構(gòu)型，包括(完全或部分)其外消旋和其他混合物。這類異構(gòu)型的制備方法(例如不對稱合成)和分離方法(例如分步結(jié)晶和色譜手段)是本領域熟知的或者容易按照已知方式調(diào)整本文所教導的方法或已知方法獲得。除非另有指定，對特定化合物的稱謂還包括其離子、鹽、溶劑合物和被保護的形式，例如如下所討論?？赡苓m宜或者需要制備、純化和/或處理活性化合物的對應的鹽，例如藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽的實例在Berge等，1977，“PharmaceuticallyAcceptableSalts”，J.Pharm.Sci.，Vol.66，1-19中述及。例如，如果化合物是陰離子的或者具有可以是陰離子的官能團(例如，-COOH可以是-COO-)，那么可以與適合的陽離子生成鹽。適合的無機陽離子的實例包括但不限于堿金屬離子如Na+和K+，堿土金屬陽離子如Ca2+和Mg2+，和其他陽離子如Al3+。適合的有機陽離子的實例包括但不限于銨離子(即NH4+)和取代的銨離子(例如NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些適合的取代的銨離子的實例是從下列化合物衍生的那些乙胺、二乙胺、二環(huán)己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、芐胺、苯基芐胺、膽堿、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，例如賴氨酸和精氨酸。常見季銨離子的實例是N(CH3)4+。如果化合物是陽離子的或者具有可以是陽離子的官能團(例如，-NH2可以是-NH3+)，那么可以與適合的陰離子生成鹽。適合的無機陰離子的實例包括但不限于從下列無機酸衍生的那些鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、亞硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸和亞磷酸。適合的有機陰離子的實例包括但不限于從下列有機酸衍生的那些乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、棕櫚酸、乳酸、蘋果酸、撲酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、苯基磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、泛酸、羥乙磺酸、戊酸、乳糖酸和葡糖酸。適合的聚合陰離子的實例包括但不限于從下列聚合酸衍生的那些鞣酸、羧甲基纖維素?？赡苓m宜或者需要制備、純化和/或處理活性化合物的對應的溶劑合物。術語“溶劑合物”在本文中在常規(guī)意義上用于表示溶質(zhì)(例如活性化合物、活性化合物的鹽)與溶劑的配合物。如果溶劑是水，那么溶劑合物適宜被稱為水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。可能適宜或者需要制備、純化和/或處理活性化合物的化學保護形式。本文所用的術語“化學保護形式”涉及這樣的化合物，其中一個或多個反應性官能團被保護免于不需要的化學反應，也就是說，是被保護的或保護基團(也稱為被掩蔽的或掩蔽基團或者被封閉的或封閉基團)的形式。通過保護反應性官能團，可以進行牽涉其他未保護的反應性官能團的反應，而不影響被保護的基團；通常在隨后的步驟中可以除去保護基團，而不實質(zhì)性影響分子的其余部分。例如參見ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.Green和P.Wuts，Wiley，1999)。例如，羥基可以被保護為醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如叔丁基醚；芐基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲代甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙?；?-OC(＝O)CH3，-OAc)。例如，醛或酮基團可以分別被保護為醛縮醇或酮縮醇，其中羰基(＞C＝O)借助與例如伯醇的反應轉(zhuǎn)化為二醚(＞C(OR)2)。在酸的存在下使用大為過量的水，借助水解作用容易再生醛或酮基團。例如，胺基團例如可以被保護為酰胺或脲，例如甲基酰胺(-NHCO-CH3)；芐氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-聯(lián)苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)；9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)；6-硝基藜蘆氧基酰胺(-NH-Nvoc)；2-三甲代甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)；2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)；烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)；(2-苯磺?；?乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者在適合的情況下，為N-氧化物(＞NO·)。例如，羧酸基團可以被保護為酯，例如C1-7烴基酯(例如甲基酯、叔丁基酯)；C1-7鹵代烴基酯(例如C1-7三鹵烴基酯)；三C1-7烴基甲硅烷基-C1-7烴基酯；或C5-20芳基-C1-7烴基酯(例如芐基酯、硝基芐基酯)；或酰胺，例如甲基酰胺。例如，硫羥基團可以被保護為硫醚(-SR)，例如芐基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。可能適宜或者需要制備、純化和/或處理活性化合物的前體藥物形式。本文所用的術語“前體藥物”涉及這樣一種化合物，它在被代謝時(例如體內(nèi))產(chǎn)生所需的活性化合物。通常，前體藥物是無活性的，或者活性弱于活性化合物，但是可以提供有利的處理、給藥或代謝性質(zhì)。例如，有些前體藥物是活性化合物的酯(例如生理學上可接受的、代謝上不穩(wěn)定的酯)。在代謝期間，酯基(-C(＝O)OR)被裂解，產(chǎn)生活性藥物。這類酯可以這樣生成例如借助母體化合物中任意羧酸基團(-C(＝O)OH)的酯化作用，酌情預先保護母體化合物中存在的任意其他反應性基團，如果需要繼之以去保護。這類代謝上不穩(wěn)定的酯的實例包括其中R是下列基團的那些C1-7烴基(例如-Me、-Et)；C1-7氨基烴基(例如氨基乙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、2-(4-嗎啉代)乙基)；和酰氧基-C1-7烴基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基，例如新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-碳酰氧基乙基、1-(苯甲酰氧基)乙基、異丙氧基-碳酰氧基甲基、1-異丙氧基-碳酰氧基乙基、環(huán)己基-碳酰氧基甲基、1-環(huán)己基-碳酰氧基乙基、環(huán)己氧基-碳酰氧基甲基、1-環(huán)己氧基-碳酰氧基乙基、(4-四氫吡喃氧基)碳酰氧基甲基、1-(4-四氫吡喃氧基)碳酰氧基乙基、(4-四氫吡喃基)碳酰氧基甲基和1-(4-四氫吡喃基)碳酰氧基乙基)。而且，有些前體藥物被酶活化產(chǎn)生活性化合物，或者是經(jīng)過進一步的化學反應產(chǎn)生活性化合物。例如，前體藥物可以是糖衍生物或其他糖苷綴合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。進一步的優(yōu)選下列優(yōu)選對于本發(fā)明的不同方面可以不同，并且可以組合在一起。式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII和IX中，R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成具有4至8個原子的雜環(huán)。這可以構(gòu)成如上所定義的C4-20雜環(huán)基的一部分(最少4個環(huán)原子除外)，它必須含有至少一個氮原子。優(yōu)選的是R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成具有5、6或7個原子、更優(yōu)選6個環(huán)原子的雜環(huán)。具有一個氮原子的單環(huán)包括氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷(四氫吡咯)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氫吡咯)、2H-吡咯或3H-吡咯(異吡咯)、哌啶、二氫吡啶、四氫吡啶和氮雜；兩個氮原子的包括咪唑烷、吡唑烷(二唑烷)、咪唑啉、吡唑啉(二氫吡唑)和哌嗪；一個氮和一個氧的包括四氫唑、二氫唑、四氫異唑、二氫異唑、嗎啉、四氫嗪、二氫嗪和嗪；一個氮和一個硫的包括噻唑啉、噻唑烷和硫嗎啉。優(yōu)選的環(huán)是除了氮以外還含有一個雜原子的那些，確切而言，優(yōu)選的雜原子是氧和硫。因而，優(yōu)選的基團包括嗎啉代基、硫嗎啉代基、噻唑啉基。優(yōu)選的沒有另外雜原子的基團包括吡咯烷子基。最優(yōu)選的基團是嗎啉代基和硫嗎啉代基。如上面所提及，這些雜環(huán)基團本身可以被取代；一類優(yōu)選的取代基是C1-7烴基。當雜環(huán)基團是嗎啉代基時，一個或多個取代基優(yōu)選地是甲基或乙基，更優(yōu)選甲基。單一的甲基取代基最優(yōu)選地位于2位。除了上面列舉的單環(huán)基團以外，還涵蓋具有橋或交叉連接的環(huán)。這些類型環(huán)中含有氮和氧原子的實例是它們分別命名為8-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基、6-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-基、2-氧雜-5-氮雜-二環(huán)[2.2.1]庚-5-基和7-氧雜-3-氮雜-二環(huán)[4.1.0]庚-3-基。第一方面優(yōu)選地，RN1選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C5-20芳基、酰基和酯基。如果RN1是可選被取代的C1-7烴基，它優(yōu)選地是可選被取代的C1-4烴基，更優(yōu)選可選被取代的C1-2烴基?？蛇x的取代基優(yōu)選地選自羥基、C1-7烴氧基(例如甲氧基、乙氧基)、?；王０被?。如果RN1是可選被取代的C5-7芳基，它優(yōu)選地是可選被取代的碳芳基或雜芳基(含有1或2個氮環(huán)原子)，更優(yōu)選可選被取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。進一步優(yōu)選該C5-7芳基是未取代的。如果RN1是酰基，那么?；〈鶅?yōu)選地是C1-7烴基(更優(yōu)選C1-4烴基，例如甲基)或C5-7芳基(更優(yōu)選C5-6芳基，例如呋喃基、噻吩基、苯基、吡啶基)。如果RN1是酯基，酯基取代基優(yōu)選地是C1-7烴基(更優(yōu)選C1-4烴基，例如甲基、叔丁基)。特別優(yōu)選的RN1基團包括但不限于2-氟苯基和呋喃-2-基。第二方面RC1優(yōu)選地是式IIa。如果RC1是-NR3R4，那么R3和R4優(yōu)選地選自可選被取代的C1-7烴基，更優(yōu)選可選被取代的C1-4烴基。最優(yōu)選一個或兩個R3和R4是氫。RC2優(yōu)選地選自可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基、可選被取代的C5-20芳基和酯基，更優(yōu)選地選自可選被取代的C1-7烴基和可選被取代的C3-20雜環(huán)基。如果RC2是酯基，酯基取代基優(yōu)選地是C1-7烴基(更優(yōu)選C1-4烴基，例如甲基)。如果RC2是可選被取代的C3-20雜環(huán)基，它優(yōu)選地是可選被取代的C5-7雜環(huán)基，更優(yōu)選地含有至少一個氮環(huán)原子(例如4-哌啶基)。如果RC2是可選被取代的C5-20芳基，那么它優(yōu)選地是可選被取代的C5-6芳基。更優(yōu)選地，它選自可選被取代的苯基或者含有一個或兩個選自氮、氧和硫的雜原子的C5-6雜芳基(例如吡啶基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、1，2-二唑基)。如果RC2是可選被取代的C1-7烴基，它優(yōu)選地是可選被取代的C1-4烴基(例如甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基)。優(yōu)選的可選取代基包括但不限于氨基、硫醚、酯、C5-20芳基、C3-20雜環(huán)基、酰氧基、醚和烴氧基。在一種實施方式中，RC2是式IIb其中r是1至3(更優(yōu)選1或2)；RN2和RN3獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基和可選被取代的C5-20芳基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。更優(yōu)選地，RN2和RN3獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。如果RN2和RN3之一是可選被取代的C1-7烴基，另一個優(yōu)選地是H?？蛇x被取代的C1-7烴基優(yōu)選地是可選被取代的C1-4烴基(例如甲基、乙基、正丙基、正丁基)。可選的取代基優(yōu)選地選自羥基、NH2、C3-20雜環(huán)基(更優(yōu)選C5-7雜環(huán)基)和C5-20芳基(更優(yōu)選C5-7芳基)。如果RN2和RN3與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)，該環(huán)優(yōu)選地具有6或7個環(huán)原子，更優(yōu)選地選自哌啶、哌嗪、高哌嗪和嗎啉代基。若該雜環(huán)是哌嗪或高哌嗪，另一氮環(huán)原子例如可以被可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基、可選被取代的C5-20芳基、?；?、酯基或酰氨基取代。在這些可能的取代基中，可選被取代的C1-7烴基(例如甲基)、可選被取代的C5-20芳基(例如苯基)和酰基是更優(yōu)選的。第三方面RC3可以是下式優(yōu)選的是r＝0。更優(yōu)選地，RN4和RN5獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。如果RN4和RN5之一是可選被取代的C1-7烴基，另一個優(yōu)選地是H?？蛇x被取代的C1-7烴基優(yōu)選地是可選被取代的C1-4烴基(例如甲基、乙基、正丙基、正丁基)?？蛇x的取代基優(yōu)選地選自羥基、氨基、氰基、C3-20雜環(huán)基(更優(yōu)選C5-7雜環(huán)基)和C5-20芳基(更優(yōu)選C5-7芳基)。在一種實施方式中，RN4和RN5之一是如上所定義的式IIb如果RN4和RN5與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)，該環(huán)優(yōu)選地具有6或7個環(huán)原子，更優(yōu)選地選自哌啶、高哌啶、哌嗪、高哌嗪和嗎啉代基。若該雜環(huán)是哌嗪或高哌嗪，另一氮環(huán)原子例如可以被可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基、可選被取代的C5-20芳基、?；?、酯基或酰氨基取代。在這些可能的取代基中，可選被取代的C1-7烴基(例如甲基)、可選被取代的C5-20芳基(例如苯基)和?；歉鼉?yōu)選的。第四方面RN7和RN8優(yōu)選地獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基和可選被取代的C3-20雜環(huán)基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。更優(yōu)選地，RN7和RN8獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。如果RN7和RN8之一是可選被取代的C1-7烴基，另一個優(yōu)選地是H?？蛇x被取代的C1-7烴基優(yōu)選地是可選被取代的C1-4烴基(例如甲基、乙基、正丙基、正丁基)?？蛇x的取代基優(yōu)選地選自羥基、鹵代基、氨基、C4-7環(huán)烴基、C3-20雜環(huán)基(更優(yōu)選C5-7雜環(huán)基)和C5-20芳基(更優(yōu)選C5-7芳基)。在一種實施方式中，RN7和RN8之一是如上所定義的式IIb如果RN7和RN8與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)，該環(huán)優(yōu)選地具有5至7個環(huán)原子，更優(yōu)選地選自吡咯、哌啶、哌嗪、高哌嗪和嗎啉代基。若該雜環(huán)是哌嗪或高哌嗪，另一氮環(huán)原子例如可以被可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基、可選被取代的C5-20芳基、?；?、酯基或酰氨基取代。在這些可能的取代基中，可選被取代的C1-7烴基(例如甲基)、可選被取代的C5-20芳基(例如苯基)和?；歉鼉?yōu)選的。若該雜環(huán)不包括進一步的氮環(huán)原子，該環(huán)可以進一步被一個或以上取代基取代，例如但不限于C1-7烴基、酰氨基、羥基和酯。第五方面RN9優(yōu)選地選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基、可選被取代的C5-20芳基或酰基；其條件是RN9不是未取代的甲基。如果RN9是可選被取代的C1-7烴基，它優(yōu)選地是可選被取代的C1-4烴基，更優(yōu)選可選被取代的C1-2烴基?？蛇x的取代基優(yōu)選地選自羥基、C1-7烴氧基(例如甲氧基、乙氧基)、?；王０被?。如果RN9是可選被取代的C5-7芳基，它優(yōu)選地是可選被取代的碳芳基或雜芳基(含有1或2個氮環(huán)原子)，更優(yōu)選可選被取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。進一步優(yōu)選C5-7芳基是未取代的。如果RN9是酰基，那么?；〈鶅?yōu)選地是C1-7烴基(更優(yōu)選C1-4烴基，例如甲基)或C5-7芳基(更優(yōu)選C5-6芳基，例如呋喃基、噻吩基、苯基、吡啶基)。特別優(yōu)選的RN9基團包括但不限于4-氟苯基、乙基和2-(2’-羥基-乙氧基)-乙基。第六方面RC4可以是下式優(yōu)選的是r＝0。更優(yōu)選地，RN4和RN5獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。如果RN4和RN5之一是可選被取代的C1-7烴基，另一個優(yōu)選地是H。可選被取代的C1-7烴基優(yōu)選地是可選被取代的C1-4烴基(例如甲基、乙基、正丙基、正丁基)?？蛇x的取代基優(yōu)選地選自羥基、鹵代基、C1-7烴氧基(例如甲氧基)、硫羥、C1-7硫醚(例如-SMe)、氨基、酯(優(yōu)選C1-7烴基酯，例如-C(＝O)OMe)、氰基、C3-20雜環(huán)基(更優(yōu)選C5-7雜環(huán)基)和C5-20芳基(更優(yōu)選C5-7芳基)。在一種實施方式中，RN4和RN5之一是如上所定義的式IIb如果RN4和RN5與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)，該環(huán)優(yōu)選地具有6或7個環(huán)原子，更優(yōu)選地選自哌啶、高哌啶、哌嗪、高哌嗪和嗎啉代基。若該雜環(huán)是哌嗪或高哌嗪，另一氮環(huán)原子例如可以被可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基、可選被取代的C5-20芳基、?；?、酯基或酰氨基取代。在這些可能的取代基中，可選被取代的C1-7烴基(例如甲基)、可選被取代的C5-20芳基(例如苯基)和?；歉鼉?yōu)選的。第七方面優(yōu)選地，RN10和RN11獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。如果RN10和RN11之一是可選被取代的C1-7烴基，另一個優(yōu)選地是H?？蛇x被取代的C1-7烴基優(yōu)選地是可選被取代的C1-4烴基(例如甲基、乙基、正丙基、正丁基)?？蛇x的取代基優(yōu)選地選自羥基、鹵代基、氰基、NH2、C1-7烴氧基(例如甲氧基)、C1-7硫醚(例如-SMe)、C3-20雜環(huán)基(更優(yōu)選C5-7雜環(huán)基)和C5-20芳基(更優(yōu)選C5-7芳基)。如果RN10和RN11與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)，該環(huán)優(yōu)選地具有6或7個環(huán)原子，更優(yōu)選地選自哌啶、高哌啶、哌嗪、高哌嗪、嗎啉代基和硫嗎啉代基。這些基團可以可選地例如被可選被取代的C1-7烴基或酰氨基取代。若該雜環(huán)是哌嗪或高哌嗪，另一氮環(huán)原子例如可以被可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基、可選被取代的C5-20芳基、?；?、酯基或酰氨基取代。在這些可能的取代基中，可選被取代的C1-7烴基(例如甲基)、可選被取代的C5-20芳基(例如苯基)和?；歉鼉?yōu)選的。第八方面優(yōu)選地，RN12和RN13獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。如果RN12和RN13之一是可選被取代的C1-7烴基，另一個優(yōu)選地是H?？蛇x被取代的C1-7烴基優(yōu)選地是可選被取代的C1-4烴基(例如甲基、乙基、正丙基、正丁基)。可選的取代基優(yōu)選地選自羥基、鹵代基、氰基、NH2、C1-7烴氧基(例如甲氧基)、C1-7硫醚(例如-SMe)、C3-20雜環(huán)基(更優(yōu)選C5-7雜環(huán)基)和C5-20芳基(更優(yōu)選C5-7芳基)。如果RN12和RN13與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)，該環(huán)優(yōu)選地具有6或7個環(huán)原子，更優(yōu)選地選自哌啶、高哌啶、哌嗪、高哌嗪、嗎啉代基和硫嗎啉代基。這些基團可以可選地例如被可選被取代的C1-7烴基或酰氨基取代。若該雜環(huán)是哌嗪或高哌嗪，另一氮環(huán)原子可以被例如可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基、可選被取代的C5-20芳基、?；?、酯基或酰氨基取代。在這些可能的取代基中，可選被取代的C1-7烴基(例如甲基)、可選被取代的C5-20芳基(例如苯基)和酰基是更優(yōu)選的。第九方面RC5可以是下式優(yōu)選的是q＝2。更優(yōu)選地，RN4和RN5獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基。如果RN4和RN5之一是可選被取代的C1-7烴基，另一個優(yōu)選地是H?？蛇x被取代的C1-7烴基優(yōu)選地是可選被取代的C1-4烴基(例如甲基、乙基、正丙基、正丁基)。可選的取代基優(yōu)選地選自羥基、氨基、氰基、C3-20雜環(huán)基(更優(yōu)選C5-7雜環(huán)基)和C5-20芳基(更優(yōu)選C5-7芳基)。字首組合詞為方便起見，很多化學部分用熟知的縮寫代表，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、異丙基(iPr)、正丁基(nBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、環(huán)己基(chex)、苯基(Ph)、聯(lián)苯(biPh)、芐基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲?；?Bz)、乙?；?Ac)、1，3-雙(二苯膦基)丙烷(dppf)。為方便起見，很多化合物用熟知的縮寫代表，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、異丙醇(i-PrOH)、甲乙酮(MEK)、乙醚或二乙醚(Et2O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(亞甲基氯，DCM)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)和二甲基亞砜(DMSO)。合成途徑本發(fā)明化合物可以如下合成利用鈀催化的偶聯(lián)反應，例如Suzuki偶聯(lián)，將2-氯-6-氨基-吡喃-4-酮與適當?shù)姆蓟鹚峄蚍蓟鹚狨ヅ悸?lián)。2-氯-6-氨基-吡喃-4-酮的合成它們可以借助下列途徑合成步驟(a)中，借助自由基加成，跨越雙烯酮的碳-碳雙鍵加成CCl4，得到4-氯-4-(2，2，2，-三氯-乙基)-氧雜環(huán)丁烷-2-酮(1)。適合的引發(fā)劑包括過氧化物，例如BCHPO((雙-4-叔丁基環(huán)己基)過氧化二碳酸酯)。步驟(b)中，通過親核攻擊羰基中心，胺R1R2NH打開內(nèi)酯環(huán)。所生成的氧陰離子然后置換α-碳上的氯原子，得到β-酮基-酰胺中間體。進一步消去HCl，最終得到5，5-二氯-1-氨基-戊-4-烯-1，3-二酮。適合于該步驟的條件包括無機堿如碳酸氫鈉，和溶劑如無水二氯甲烷。步驟(c)中，借助5-氯基團之一被酰胺部分的氧所置換，發(fā)生環(huán)閉合，生成吡喃-4-酮環(huán)，該反應受到路易斯酸的催化，例如高氯酸。芳基代硼酸和芳基代硼酸酯適當?shù)姆蓟鹚岷头蓟鹚狨タ梢岳孟铝袑嵤├鐾緩街缓铣伞Ｍㄓ煤铣刹襟E如下所示。芳基代硼酸酯的合成(a)PdCl2dppf，dppf，頻哪醇二硼烷，KOAc其中R是該基團的其余部分芳基代硼酸酯可以如下生成適當?shù)娜谆撬岱蓟セ蚍蓟u化物與四(烴氧基)二硼、例如頻哪醇二硼進行Pd(0)-催化的交叉偶聯(lián)反應。適合的條件包括使用催化劑如PdCl2dppf，額外的配體如dppf，堿如乙酸鉀，溶劑如二烷、DMF或DMSO。這種方法的實例參見TIshiyama等，Tet.Lett.，vol.38，no.19，3447-3450，1997和AGiroux等，Tet.Lett.，vol.38，no.22，3841-3844，1997。芳基代硼酸的合成(a)t-BuLi，(EtO)3B其中R是該基團的其余部分代硼酸可以如下生成芳族環(huán)經(jīng)叔丁基鋰的鋰化作用，繼之以所生成的陰離子與硼酸烴基酯如硼酸三乙酯的反應，得到所需的芳基代硼酸。鈀催化的偶聯(lián)芳基代硼酸或芳基代硼酸酯與2-氯-6-氨基-吡喃-4-酮的偶聯(lián)作用可以利用正常條件進行，例如鈀催化劑(Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2)和堿(Na2CO3、NaOCH2CH3、TIOH、N(CH2CH3)3、K3PO4)。本發(fā)明化合物的用途本發(fā)明提供活性化合物，具體為活性的2-芳基-6-氨基-吡喃-4-酮。本文所用的術語“活性”涉及能夠抑制ATM活性的化合物，具體包括具有內(nèi)在活性的化合物(藥物)以及這類化合物的前體藥物，該前體藥物本身表現(xiàn)微小的或者沒有內(nèi)在活性。一種可以用于評估由特定化合物所提供的ATM抑制作用的測定法在下列實施例中述及。本發(fā)明進一步提供抑制細胞中ATM的方法，包括使所述細胞與有效量的活性化合物、優(yōu)選藥學上可接受的組合物形式接觸。這樣一種方法可以在體外或體內(nèi)實施。例如，可以使細胞樣本(例如來自腫瘤)體外生長，使活性化合物連同具有已知治愈效果的試劑與所述細胞接觸，再觀察化合物對這些細胞的治愈效果的增強。本發(fā)明進一步提供抑制ATM活性的活性化合物以及體外或體內(nèi)抑制ATM活性的方法，該方法包括使細胞與有效量的活性化合物接觸。本發(fā)明進一步提供用在人或動物體治療方法中的活性化合物。這樣一種方法可包括對這樣一種治療對象給予治療有效量的活性化合物，優(yōu)選藥物組合物的形式。就治療病癥而言，本文所用的術語“治療”一般涉及治療和療法，無論人或動物(例如獸醫(yī)應用)，其中實現(xiàn)了一些所需治療效果，例如病癥進展的抑制，包括進展速率的減少、進展速率的停止、病癥的改善和病癥的治愈。作為預防性措施的治療(即預防)也包括在內(nèi)。本文所用的術語“治療有效量”涉及活性化合物或者包含活性化合物的材料、組合物或劑型的量，該量有效產(chǎn)生一定的所需治療效果，與合理的利益/風險比相稱。本文所用的術語“助劑”涉及活性化合物與已知治療手段的聯(lián)合使用。這類手段包括用于治療不同癌癥類型的細胞毒性藥物方案和/或電離輻射。確切而言，活性化合物已知可增強大量癌癥化學治療的作用，它們包括但不限于用于治療癌癥的拓撲異構(gòu)酶類毒物和任何將誘導DNA雙鏈斷裂的化療劑。可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的拓撲異構(gòu)酶I抑制劑包括喜樹堿化合物，例如拓撲替康(Hycamtin)、伊立替康(CPT11-Camptosar)、魯比替康(rubitecan)和exatecan?？梢耘c本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的雙重拓撲異構(gòu)酶I與II抑制劑包括benzophenainse、XR11576/MLN576和苯并吡啶并吲哚類。可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的拓撲異構(gòu)酶II抑制劑包括嵌入劑和DNA結(jié)合劑阿霉素、柔紅霉素和其他rubicin類，吖啶類(安吖啶，m-AMSA)，以及米托蒽醌和AQ4。非嵌入劑類拓撲異構(gòu)酶II抑制劑包括依托泊苷和替尼泊苷(表鬼臼毒素)。本發(fā)明人以前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在亞-微摩爾濃度下，結(jié)構(gòu)與本發(fā)明化合物相似的ATM抑制性化合物能夠在單步驟基于細胞的整合測定法(LUCIA)中有效阻止逆轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)導，并在4-日復制測定法中抑制HIV-1感染。進而，與Daniel等人的結(jié)論——ATM對逆轉(zhuǎn)錄病毒整合的效果將僅見于DNA-PK-缺陷背景中——相反，這種效果在功能性DNA-PK活性存在下也起作用。線性逆轉(zhuǎn)錄病毒DNA與宿主細胞染色體DNA的最初連接受到病毒整合酶(IN)的催化，導致宿主細胞DNA在附著位點處的短交錯DNA鏈斷裂(Brown，P.O.(1990)IntegrationofretroviralDNA.CurrTopMicrobiolImmunol，157，19-48)。這些有缺口的DNA中間體被視為宿主細胞的DNA損傷位點，經(jīng)過ATM途徑的修復，以完成整合過程并允許生產(chǎn)性感染發(fā)生。本發(fā)明化合物能夠防止有缺口的DNA中間體被ATM途徑修復，從而防止逆轉(zhuǎn)錄病毒DNA完全整合到宿主基因組中。如上所述，本發(fā)明提供用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的如本發(fā)明第一至第九方面所定義的化合物，和這樣一種化合物在制備用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的藥物中的用途。本發(fā)明也提供治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的方法，包括將如本發(fā)明第一至第九方面所定義的化合物對有需要的個體給藥。可以如上所述加以治療的逆轉(zhuǎn)錄病毒介導的疾病包括HIV感染和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和人T-細胞白血病病毒(HTLV)感染及其相關疾病成人T-細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)和熱帶痙攣性輕截癱/HTLV-1相關性脊髓病(TSP/HAM)。本發(fā)明化合物可以與其他逆轉(zhuǎn)錄病毒療法聯(lián)合用于抑制病毒復制，例如“高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法”或HAART治療。本發(fā)明提供藥物組合物，包含如本文所述的化合物和一種或以上其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑。本發(fā)明也提供用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染、包含如本發(fā)明第一至第九方面所定義的化合物和一種或以上其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑的組合物，和這樣一種組合物在制備用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的藥物中的用途。抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒復制的適合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑例如有逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑(PI)，例如沙奎那韋(sequinavir)、吲哚那韋、利托那韋和奈非那韋；核苷類逆轉(zhuǎn)錄病毒逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(AZT；齊多夫定)、2′，3′-二脫氧胞嘧啶(ddC；扎西他濱)、2′，3′-二脫氧肌苷(ddI；地達諾新)和3TC(拉米夫定)；和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄病毒逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉平、地拉韋定和依非韋倫。給藥活性化合物或包含活性化合物的藥物組合物可以借助任意適宜的給藥途徑對治療對象給藥，無論全身/外周還是在所需作用部位，包括但不限于口服(例如攝食)；局部(例如包括透皮、鼻內(nèi)、眼、頰和舌下)；肺(例如吸入或吹入療法，例如采用氣霧劑，例如通過口或鼻)；直腸；陰道；腸胃外，例如注射，包括皮下、真皮內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、心內(nèi)、鞘內(nèi)、脊柱內(nèi)、囊內(nèi)、囊下、眼眶內(nèi)、腹膜內(nèi)、氣管內(nèi)、表皮下、關節(jié)內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下和胸骨內(nèi)；通過植入藥庫，例如經(jīng)皮下或經(jīng)肌內(nèi)。治療對象可以是真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、嚙齒動物(例如豚鼠、倉鼠、大鼠、小鼠)、鼠科動物(例如小鼠)、犬科動物(例如狗)、貓科動物(例如貓)、馬科動物(例如馬)、靈長目動物、猿(例如猴或無尾猿)、猴(例如狨猴、狒狒)、無尾猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、長臂猿)或人。制劑盡管活性化合物有可能被單獨給藥，不過優(yōu)選作為它的藥物組合物(例如制劑)呈遞，該組合物包含至少一種如上所定義的活性化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體、佐劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤滑劑或本領域技術人員熟知的其他材料，可選地和其他治療劑或預防劑。因而，本發(fā)明進一步提供如上所定義的藥物組合物和制備藥物組合物的方法，包括將至少一種如上所定義的活性化合物與一種或多種如本文所述的藥學上可接受的載體、賦形劑、緩沖劑、佐劑、穩(wěn)定劑或其他材料混合在一起。本文所用的術語“藥學上可接受的”涉及這樣的化合物、材料、組合物和/或劑型，它們在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)，適用于與治療對象(例如人)的組織接觸，而沒有過度的毒性、刺激性、變態(tài)反應或者其他問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風險比相稱。每種載體、賦形劑等在與制劑其他成分相容的意義上也必須是“可接受的”。適合的載體、賦形劑等可以參見標準的藥學文獻，例如Remington’sPharmaceuticalSciences，第18版，Mack出版公司，Easton，Pa.，1990。制劑可以適宜地呈單位劑型，可以借助藥學領域任意熟知的方法加以制備。這類方法包括使活性化合物與構(gòu)成一種或多種附屬成分的載體相聯(lián)合的步驟。一般而言，制劑如下制備使活性化合物與液體載體或微細粉碎的固體載體或此二者均勻和緊密地聯(lián)合，然后如果必要將產(chǎn)物成型。制劑可以是液體、溶液、懸液、乳液、酏劑、糖漿劑、片劑、錠劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑、扁囊劑、丸劑、安瓿劑、栓劑、陰道栓劑、軟膏劑、凝膠劑、糊劑、霜劑、噴霧劑、合劑(mist)、泡沫劑、洗劑、油劑、大丸劑、藥糖劑或氣霧劑的形式。適合于口服給藥(例如攝食)的制劑可以呈離散的單位，例如膠囊劑、扁囊劑或片劑，每劑含有預定量的活性化合物；粉劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液或懸液；水包油型液體乳劑或油包水型液體乳劑；大丸劑；藥糖劑；或糊劑。片劑可以借助常規(guī)手段制備，例如壓制或模制，可選地連同一種或多種附屬成分。壓制片可以如下制備在適合的機械中壓制活性化合物的自由流動形式如粉末或顆粒，可選地混合有一種或多種粘合劑(例如聚維酮、明膠、阿拉伯膠、山梨糖醇、黃蓍膠、羥丙基甲基纖維素)、填充劑或稀釋劑(例如乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、二氧化硅)、崩解劑(例如羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑或濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)和防腐劑(例如對-羥基苯甲酸甲酯、對-羥基苯甲酸丙酯、山梨酸)。模制片可以如下制備在適合的機械中模制用惰性液體稀釋劑濕潤了的粉狀化合物的混合物。片劑可以可選地被包衣或刻劃，并且經(jīng)過配制可以提供其中活性化合物的緩釋或控釋，例如使用不同比例的羥丙基甲基纖維素，以提供所需的釋放曲線。片劑可以可選地帶有腸溶衣，以提供在腸部分而非胃中的釋放。適合于局部給藥(例如透皮、鼻內(nèi)、眼、頰和舌下)的制劑可以被配制成軟膏劑、霜劑、懸液、洗劑、粉劑、溶液、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。作為替代選擇，制劑可以包含藥貼或敷料，例如浸漬有活性化合物和可選的一種或多種賦形劑或稀釋劑的繃帶或粘合性硬膏劑。適合于口內(nèi)局部給藥的制劑包括錠劑，在經(jīng)過矯味的基質(zhì)、通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中包含活性化合物；軟錠劑(pastille)，在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠中包含活性化合物；和漱口劑，在適合的液體載體中包含活性化合物。適合于對眼睛局部給藥的制劑也包括滴眼劑，其中活性化合物溶解或懸浮在用于活性化合物的適合的載體中，尤其是水性溶劑。其中載體是固體的適合于鼻給藥的制劑包括粗粉，粒徑例如在約20至約500微米的范圍內(nèi)，采取鼻吸的方式給藥，也就是說從緊臨鼻子放置的粉劑容器中通過鼻孔迅速吸入。用于作為例如鼻噴霧劑、滴鼻劑給藥或通過霧化器氣霧給藥的其中載體是液體的適合制劑，包括活性化合物的水溶液或油溶液。適合于吸入給藥的制劑包括以來自加壓包裝的氣霧噴霧呈遞的那些，其中采用適合的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體。適合于經(jīng)由皮膚局部給藥的制劑包括軟膏劑、霜劑和乳劑。當配制在軟膏劑中時，活性化合物可以可選地與石蠟類或水混溶性軟膏基質(zhì)一起應用。作為替代選擇，可以利用水包油型霜劑基質(zhì)將活性化合物配制在霜劑中。如果需要，霜劑基質(zhì)的水相例如可以包括至少約30％w/w多元醇，即具有兩個或多個羥基的醇，例如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制劑可能需要包括增強活性化合物穿過皮膚或其他病患區(qū)域吸收或滲透的化合物。這類皮膚滲透增強劑的實例包括二甲基亞砜和有關的類似物。當配制成局部乳劑時，油相可以可選地僅包含乳化劑，或者它可以包含至少一種乳化劑與脂肪或油或者脂肪和油的混合物。優(yōu)選地，包括親水性乳化劑以及充當穩(wěn)定劑的親脂性乳化劑。還優(yōu)選同時包括油和脂肪。一種或多種乳化劑、任選穩(wěn)定劑構(gòu)成所謂的乳化性蠟，該蠟與油和/或脂肪一起構(gòu)成所謂的乳化性軟膏基質(zhì)，后者構(gòu)成霜劑的油分散相。適合的乳化劑和乳劑穩(wěn)定劑包括吐溫60、司盤80、十六醇十八醇混合物、肉豆蔻醇、甘油單硬脂酸酯和月桂基硫酸鈉。適合于制劑的油或脂肪的選擇基于實現(xiàn)所需的美容性質(zhì)，因為活性化合物在大多數(shù)可能用在藥物乳劑中的油中的溶解度可能非常低。因而，霜劑應當優(yōu)選是不油膩的、不掉色的和可洗滌的產(chǎn)品，具有適合的粘稠度，以避免從管子或其他容器中漏出。可以使用直鏈或支鏈一元或二元烴基酯，例如異己二酸二酯、硬脂酸異鯨蠟基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己基酯或稱為CrodamolCAP的支鏈酯摻合物，后三者是優(yōu)選的酯。它們可以單獨或聯(lián)合使用，這依賴于所需的性質(zhì)。作為替代選擇，可以使用高熔點脂質(zhì)，例如軟白石蠟和/或液體石蠟或其他礦物油。適合于直腸給藥的制劑可以為栓劑，具有適合的基質(zhì)例如包含可可脂或水楊酸酯。適合于陰道給藥的制劑可以呈現(xiàn)陰道栓劑、棉塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，其除了活性化合物以外還含有本領域已知的適當?shù)妮d體。適合于腸胃外給藥(例如注射，包括皮膚、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))的制劑包括水性與非水性等滲的、無熱原的、無菌注射溶液，它可以含有抗氧化劑、緩沖劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、制菌劑和使制劑與受藥者血液等滲的溶質(zhì)；水性與非水性無菌懸液，它可以包括懸浮劑和增稠劑；和被設計成使化合物定向于血液組分或者一種或多種器官的脂質(zhì)體或其他微粒系統(tǒng)。適合用在這類制劑中的等滲載體的實例包括氯化鈉注射液、林格氏溶液或乳酸林格氏注射液。通常，活性化合物在溶液中的濃度是約1ng/ml至約10μg/ml，例如約10ng/ml至約1μg/ml。制劑可存在于單劑或多劑密封容器中，例如安瓿和小瓶，并且可以貯存在冷凍干燥(凍干)條件下，僅需在使用前不久加入無菌液體載體即可，例如注射用水。從無菌粉劑、顆粒劑和片劑可以制備臨時注射溶液和懸液。制劑可以是脂質(zhì)體或其他微粒系統(tǒng)的形式，它們被設計成使活性化合物定向于血液組分或者一種或多種器官。劑量可以理解的是，活性化合物和包含活性化合物的組合物的適當劑量可以因患者而異。確定最佳劑量一般將牽涉本發(fā)明治療的治療益處水平與任何風險或有害副作用之間的平衡。所選擇的劑量水平將依賴于多種因素，包括但不限于特定化合物的活性、給藥途徑、給藥時間、化合物的排泄速率、治療的持續(xù)時間、聯(lián)合使用的其他藥物、化合物和/或材料，和患者的年齡、性別、體重、條件、一般健康狀況與既往病史?；衔锏牧亢徒o藥途徑最終將取決于醫(yī)師，不過一般而言，劑量在作用部位的獲得的局部濃度將實現(xiàn)所需效果，而不導致實質(zhì)性傷害或有害副作用。體內(nèi)給藥可以以一劑進行，連續(xù)地或間歇地(例如按適當間隔以分開的劑量)遍及治療過程。確定最有效的給藥手段和劑量的方法是本領域技術人員所熟知的，將因療法所用制劑、治療目的、所治療的靶細胞和所治療的對象而異。由主治醫(yī)師選擇劑量水平和方式，可以進行單次或多次給藥。一般而言，適合的活性化合物劑量在每千克治療對象體重每天約100μg至約250mg的范圍內(nèi)。若活性化合物是一種鹽、酯、前體藥物等，則在母體化合物的基礎上計算給藥量，因此所用的實際重量成比例地增加。實施例下列實施例僅供闡述本發(fā)明，并不打算限制如本文所述的發(fā)明范圍。A)化學實施例通用實驗方法利用MerckKieselgel60F254玻璃背板進行薄層色譜。利用UV燈(254nm)觀測平板。采用由E.M.Merck供應的硅膠60(粒徑40-63μ)進行快速色譜。在BrukerDPX-300儀器上、在300MHz下記錄1HNMR光譜?；瘜W漂移參照四甲基硅烷。文庫樣本的純化和鑒別在GilsonLC單元上純化樣本。流動相A0.1％TFA水溶液，流動相B乙腈，流速6ml/min.，梯度通常開始于90％A/10％B達1分鐘，15分鐘后升至97％B，保持2分鐘，然后回至起始條件。柱子JonesChromatographyGenesis4μC18柱，10mm×250mm。峰的獲取基于254nm下的UV檢測。在FinneganLCQ儀器上、按陽離子模式記錄質(zhì)譜。流動相A0.1％甲酸水溶液，流動相B乙腈，流速2ml/min.，梯度-開始于95％A/5％B達1分鐘，5分鐘后升至98％B，保持3分鐘，然后回至起始條件。柱子Phenomenex5μLunaC18柱，4.6mm×50mm。254nm下UV檢測，PDA檢測掃描從210至600nm。其他化合物的質(zhì)譜在MicromassZQ儀器上(單一四極，按電子噴霧離子化模式操作)記錄非文庫化合物和構(gòu)件的質(zhì)譜，采用Waters600HPLC泵和2700自動進樣器。流動相A含0.1％甲酸的水，流動相B含0.1％甲酸的乙腈，流速2.0ml/min.，梯度5％B至95％B歷經(jīng)3分鐘，保持3分鐘。柱子各不相同，但均為C1850mm×4.6mm(CurrentlyGenesisC184μ.JonesChromatography)。PDA檢測Waters996，掃描范圍210-400nm。2-氯-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(3)的合成4-氯-4-(2，2，2-三氯-乙基)-氧雜環(huán)丁烷-2-酮(1)將BCHPO(雙-4-叔丁基環(huán)己基)過氧化二碳酸酯(11.8g)與雙烯酮(83.5ml)在CCl4(300ml)中的溶液歷經(jīng)120分鐘滴加到回流著的CCl4溶液中，攪拌另外1小時。將所得淡黃色溶液冷卻，與DCM共沸。將所得殘余物與己烷(3×150ml)攪拌10分鐘，通過硅藻土墊潷出母液。合并所過濾的母液，在真空中濃縮，得到1，為淡黃色油(125.0g，52.9％)。5，5-二氯-1-嗎啉-4-基-戊-4-烯-1，3-二酮(2)將單獨的1(62.5g，0.26mmol)和嗎啉(24.0g，0.28mol)在DCM(120ml)中的溶液同時加入到NaHCO3(44.0g，0.52mol)在無水DCM(300ml)中的混合物中。使反應在15℃下維持140分鐘，同時攪拌。將反應過濾，用DCM洗滌(3×100ml)，合并有機層，在真空中濃縮至漿液，然后通過短二氧化硅墊，進一步用DCM洗滌(4×100ml)。合并有機層，在真空中濃縮，懸浮在己烷(400ml)中，攪拌1小時，過濾，干燥，得到奶油狀固體。將固體懸浮在TBME(100ml)中，攪拌15分鐘，過濾，用TBME洗滌，干燥，得到2，為白色粉末(47.8g，72％)。m/z(LC-MS，ESP)252(M++1)。2-氯-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(3)向2(11.3g，44.9mmol)在二烷中的懸液加入高氯酸(11.4ml，0.14mol)，將反應在90℃N2下加熱1小時。將反應冷卻，用2MNaOH(75ml)中和，過濾。水層用DCM萃取(4×30ml)，合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥。將有機層進一步用活性炭處理，通過硅藻土過濾。將深黃色濾液在真空中蒸發(fā)，所得固體用己烷(50ml)研制，干燥，得到3(7.3g，75％)，為淺黃色粉末。m/z(LC-MS，ESP)216(M++1)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)3.3(t，4H)，3.65(t，4H)，5.4(d，1H)，6.25(d，1H).實施例16-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-2-羧酸酰胺衍生物3-氯磺?；?4-氟-苯甲酸將氯磺酸(100ml，1.5mol)逐漸加入到4-氟苯甲酸(43g，0.307mol)中，同時攪拌。將澄清的深黃色混合物加熱至150℃達24小時。將黃色溶液冷卻回到室溫，倒在冰上，同時劇烈攪拌。將白色沉淀過濾，壓干。將固體在真空干燥器中經(jīng)活化二氧化硅干燥過夜(54.65g，75％)。Mp116-117℃；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.03min，(M--1)＝237-239(比例1∶3)。4-氟-3-亞磺基-苯甲酸在0℃下，將亞硫酸鈉(130g，1.034mol)緩慢加入到3-氯磺?；?4-氟-苯甲酸(49.39g，0.207mol)在水(150ml)中的溶液中，同時劇烈攪拌。加入完成后，使反應溫熱回到室溫達1小時，用2N氫氧化鈉溶液保持溶液的pH在pH6-7左右。將白色乳狀懸液過濾，將固體用2N氫氧化鈉溶液(150ml)、再用水(100ml)洗滌。然后將濾液在冰浴中冷卻，加入濃HCl，直至不再生成沉淀(pH＜1)。然后將白色沉淀過濾，壓干，在真空干燥器中經(jīng)活化二氧化硅干燥過夜(27.92g，66％)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝0.98min，(M--1)＝203。4-(2-溴-苯硫基)-3-亞磺基-苯甲酸將2-溴苯硫醇(25g，132mmol)加入到4-氟-3-亞磺基-苯甲酸(13.5g，66mmol)與NaOH顆粒(11g，264mmol)在水(30ml)中的溶液中。然后將黃色混合物脫氣10分鐘，然后加熱至140℃達48小時。然后將反應冷卻至0℃，用濃HCl酸化至pH4-5(pH試紙)。將所生成的沉淀過濾，用己烷洗滌，在真空干燥器經(jīng)活化二氧化硅干燥過夜(20.69g，84％)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.67min，(M--1)＝373。6-溴-噻蒽-2-羧酸將4-(2-溴-苯硫基)-3-亞磺基-苯甲酸(14g，38mmol)緩慢加入到攪拌著的甲磺酸(160ml)溶液中。將紫色溶液加熱至60℃達3小時。將反應冷卻至室溫，倒入冰(300ml)中，產(chǎn)生灰白色沉淀。將固體過濾，用水(100ml)洗滌，然后在真空干燥器中經(jīng)活化二氧化硅干燥(9.48g，73％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δH＝7.29(1H，t)，7.59(1H，dd)，7.70(1H，dd)7.74(1H，d)，7.87(1H，dd)，8.03(1H，d)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.99min，(M--1)＝339。6-溴-噻蒽-2-羧酸甲基酯向6-溴-噻蒽-2-羧酸(9g，28mmol)在甲醇(180ml)中的溶液緩慢加入濃H2SO4(5ml)。將乳狀白色懸液加熱至80℃，直至全部固體溶解(2小時)。在真空中濃縮懸液。加入水(100ml)，然后將有機相用二氯甲烷萃取(3×70ml)，經(jīng)MgSO4干燥，在真空中蒸發(fā)，得到黃色固體(4.48g，45％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δH＝3.94(3H，s)；7.13(1H，t)，7.44(1H，dd)，7.54(1H，dd)7.61(1H，d)，7.93(1H，dd)，8.13(1H，d)。6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-噻蒽-2-羧酸甲基酯將1，4-二烷(15ml)中的6-溴-噻蒽-2-羧酸甲基酯(1g，2.8mmol)、雙(頻哪醇代(pinacolato))二硼(0.86g，3.4mmol)和乙酸鉀(0.12g，0.14mmol)脫氣15分鐘。然后向黃色懸液加入PdCl2(dppf)(78mg，0.14mmol)和dppf(0.83g，8.5mmol)。在N2氣氛下將深紅色混合物加熱至90℃達48小時。粗混合物經(jīng)過快速色譜純化(二氯甲烷)，得到粘性褐色的油(1.13g)，無需任何進一步純化即可使用。6-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-2-羧酸甲基酯(4)將6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-噻蒽-2-羧酸甲基酯(1.1g，2.83mmol)、2-氯-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(3)(0.73g，3.4mmol)和K2CO3(0.8g，5.66mmol)溶于無水1，4-二烷(7ml)。將混合物脫氣15分鐘，然后加入Pd(PPh3)4(0.16g，5mol％)。在N2氣氛下將深褐色混合物加熱至90℃達24小時。在真空中濃縮反應混合物，加入水(100ml)。將褐色固體過濾，用水洗滌(1.23g，96％)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.49min，(M++1)＝454。6-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-2-羧酸鈉鹽(5)將6-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-2-羧酸甲基酯(1.1g，2.43mmol)和NaOH顆粒(97mg，2.43mmol)溶于甲醇(40ml)。將褐色懸液在N2下加熱至80℃達24小時。在真空中除去溶劑，殘余物用二乙醚研制。過濾收集產(chǎn)物，為微細的深褐色粉末(1.11g，99％)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.90min，(M--1)＝438。6-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-2-羧酸酰胺衍生物將6-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-2-羧酸鈉鹽(138)(20mg，0.04mmol)、HBTU(18mg，0.05mmol)、二異丙基乙胺(9μl，0.05mmol)、適當?shù)陌?0.04mmol)與無水二甲基乙酰胺(0.5ml)混合。將深褐色混合物在室溫下攪拌2小時，然后經(jīng)過制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物，如下所示實施例22-(7-氨基-噻蒽-1-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮酰胺衍生物2-氯-5-硝基-苯亞磺酸將1-氯-4-硝基苯(476g，3.02mol)在氯磺酸(1L)中的溶液在120℃攪拌和加熱22小時。將反應冷卻至室溫，緩慢倒在冰(10L)上，同時攪拌。將所得深褐色沉淀過濾，壓干，在真空干燥器中干燥過夜，無需進一步純化即可使用(770g)。將所得2-氯-5-硝基-苯磺酰氯懸浮在水中，冷卻至0℃(冰浴)。向攪拌著的溶液逐份加入亞硫酸鈉(1.9kg，15mol)(每份100g，使溫度保持在25℃以下)。加入后，使混合物升溫至室溫，攪拌一小時。在此期間加入8M氫氧化鈉溶液(400ml)保持溶液的pH在pH7-8(WhattmanpH試紙)。然后將溶液用水(6L)稀釋，向其中加入氫氧化鈉(8M，0.5L)。將所得混合物通過燒結(jié)漏斗過濾(3次)。將濾液冷卻至0℃(冰浴)，用濃HCl酸化至pH＜1。褐色溶液然后變?yōu)榫G色，有銀綠色板狀物沉淀。將固體過濾，壓干，在真空干燥器中干燥，得到標題化合物(213g，32％)。2-(2-溴-苯硫基)-5-硝基-苯亞磺酸向NaOH(80.18g，2.004mol)在水(600ml，超聲處理和脫氣)中的溶液加入2-溴苯硫酚(108.23ml，1.002mol)和2-氯-5-硝基-苯亞磺酸(222.11g，1.002mol)。將混合物在125℃攪拌和加熱19小時。將反應冷卻至0℃，從滴液漏斗滴加濃HCl，同時攪拌直至pH＜1。將所生成的沉淀過濾，在干燥器中干燥過夜，無需任何進一步純化即可使用(417.77g)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.51min，(M--1)＝372-374，(1∶1，溴同位素比例)。1-溴-7-硝基-噻蒽將經(jīng)過微細研磨的2-(2-溴-苯硫基)-5-硝基-苯亞磺酸(208.5g，557mmol)緩慢溶于甲磺酸(2L)，同時攪拌。將混合物在50℃攪拌和加熱17小時。將溶液倒在冰(5L)上，同時攪拌，然后過濾，收集固體。將殘余物懸浮在水(500ml)中，然后用濃氨堿化至pH8。然后將固體過濾，懸浮在甲醇(1L)中，再次過濾。然后將固體在真空干燥器中干燥，得到標題化合物(115g，61％)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝5.53min(無離子化)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δH＝7.15(1H，t)，7.45(1H，dd)，7.58(1H，dd)，7.67(1H，d)，8.11(1H，dd)，8.31(1H，d)。6-溴-噻蒽-2-基胺在0℃(冰浴)，將Zn粉(144.1g，2.2mol)加入到攪拌著的1-溴-7-硝基-噻蒽(125g，367.4mmol)在冰乙酸(500ml)中的溶液中。1小時后除去冰浴，使溶液在室溫下反應過夜。將混合物通過硅藻土墊過濾，用大量二氯甲烷洗滌，在真空中蒸發(fā)濾液。向殘余物加入水(500ml)，加入濃氨調(diào)節(jié)pH至pH8。將所生成的固體過濾，在真空干燥器中干燥，得到標題化合物(118.5g)，無需任何進一步純化即可使用。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.92，(M++1)＝310-312(1∶1，溴同位素比例)。(6-溴-噻蒽-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯將一縮二碳酸二叔丁酯(100g，0.458mol)加入到6-溴-噻蒽-2-基胺(118.51g，0.382mol)在無水THF(500ml)中的溶液中。將混合物在50℃攪拌和加熱過夜。在真空中除去溶劑，在甲醇中研制殘余物，得到標題化合物，為淡褐色固體(40.87g，26％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δH＝1.51(9H，s)；6.50(1H，bs)；7.08(1H，t)；7.16(1H，dd)；7.43(2H，m)；7.51(1H，dd)；7.71(1H，d)。-氨基甲酸叔丁基酯將(6-溴-噻蒽-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯(7.48g，18.24mmol)、雙(頻哪醇代)二硼(6.48g，25.54mmol)和乙酸鉀(6.27g，63.84mmol)懸浮在1，4-二烷(50ml)中。然后向黃色懸液加入PdCl2(dppf)(745mg，0.91mmol)和dppf(506mg，0.91mmol)。將深紅色混合物在N2氣氛下加熱至110℃達24小時。粗混合物經(jīng)過快速色譜純化(二氧化硅，二氯甲烷)，得到[6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-噻蒽-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯，為粘性褐色的油，無需任何進一步純化即可使用。將[6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-噻蒽-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(8.34g，18.24mmol)、2-氯-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(3)(4.72g，21.89mmol)和經(jīng)過研磨的K2CO3(5.04g，36.48mmol)溶于無水1，4-二烷(100ml)。將混合物脫氣15分鐘，然后加入Pd(PPh3)4(1.02g，0.91mmol)。將深褐色混合物在N2氣氛下加熱至100℃達24小時。在真空中濃縮反應混合物，加入水(100ml)。將褐色固體過濾，用水洗滌，在真空干燥器中干燥過夜，無需任何進一步純化即可使用，得到標題化合物(11.87g)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.61min，(M++1)＝511.2。2-(7-氨基-噻蒽-1-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(21)向[6-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(11.95g，23.4mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液加入三氟乙酸(30ml)，在室溫下攪拌過夜。在真空中除去溶劑，留下粘性深褐色液體。向殘余物加入飽和碳酸氫鈉溶液(400ml)，攪拌20分鐘。將褐色沉淀過濾，用水洗滌，在真空干燥器中干燥過夜。固體然后經(jīng)過柱色譜純化(二氧化硅，MeOH/二氯甲烷3∶97，Rf＝0.28)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δH＝3.24(2H，bs)；3.46(4H，bs)；3.81(4H，bs)；6.33(1H，s)；6.58(1H，m)；6.86(1H，d)；7.21(1H，d)；7.30(1H，t)；7.38(1H，d)；7.63(1H，d)；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.8min，(M++1)＝411。2-(7-氨基-噻蒽-1-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮酰胺衍生物向小試管加入2-(7-氨基-噻蒽-1-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(21)(20mg，0.05mmol)、無水二甲基乙酰胺(0.5ml)、三乙胺(0.01ml，0.08mmol)和所需酰氯(0.08mmol)，同時攪拌過夜。反應經(jīng)過制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物，如下所示2-(7-氨基-噻蒽-1-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮生物素衍生物向小試管加入2-(7-氨基-噻蒽-1-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(21)(49mg，0.12mmol)、HBTU(51mg，0.13mmol)、二異丙基乙胺(26μl，0.15mmol)、適當?shù)纳锼匮苌?0.122mmol)和無水二甲基乙酰胺(0.5ml)，同時攪拌過夜。反應經(jīng)過制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物，如下所示2-氨基-N-[6-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-2-基]-乙酰胺衍生物向小試管加入2-(7-氨基-噻蒽-1-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(21)(20mg，0.05mmol)、無水二甲基乙酰胺(0.5ml)、三乙胺(8μl，0.06mmol)和氯乙酰氯(4μl，0.06mmol)，同時攪拌過夜。然后加入適當?shù)陌坊蛄虼?20mg或20μl)，在室溫下攪拌過夜。反應經(jīng)過制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物，如下所示3-氨基-N-[6-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-2-基]-丙酰胺衍生物向小試管加入2-(7-氨基-噻蒽-1-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(21)(20mg，0.05mmol)、無水二甲基乙酰胺(0.5ml)、三乙胺(8μl，0.06mmol)和3-溴丙酰氯(5μl，0.05mmol)，同時攪拌過夜。然后加入適當?shù)陌坊蛄虼?20mg或20μl，加入三乙胺使鹽酸鹽游離)，在室溫下攪拌過夜。反應經(jīng)過制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物，如下所示實施例32-(4-羥基-噻蒽-1-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮衍生物噻蒽-1-醇在氮氣氛下，歷經(jīng)10分鐘向冷卻(-78℃)的噻蒽(10g，46.23mmol)在無水THF(200ml)中的溶液加入t-BuLi(1.7M戊烷溶液，40.81ml，69.34mmol)，然后使所得黃色溶液升溫至室溫，劇烈攪拌另外16小時。然后以逐滴方式向冷卻(0℃)的反應混合物加入EtMgBr(3MTHF溶液，23ml，69.34mmol)，然后攪拌另外45分鐘，然后向溶液通入氧。2小時后，滴加1MNaOH(100ml)猝滅反應，用EtOAc洗滌(1×300ml)，然后用1MHCl水溶液酸化至pH4。然后將混合物用EtOAc萃取(3×100ml)，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮，得到微琥珀色漿液，經(jīng)過快速色譜純化(SiO2，10∶1乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(3.82g，36％)，為黃色固體。m/z(LC-MS，ESP)RT＝4.62min，(M++1)＝231。4-溴-噻蒽-1-醇將噻蒽-1-醇(6.5g，27.98mmol)溶于冰乙酸(100ml)，歷經(jīng)30分鐘以逐滴方式向該溶液加入溴(17.1μl，13.99mmol)。向琥珀色溶液加入水(200ml)，混合物用EtOAc萃取(3×100ml)。合并有機萃取液，然后用飽和碳酸氫鉀溶液洗滌(3×100ml)，用MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標題化合物(7.56g，87％)。m/z(LC-MS，ESP)RT＝4.92min，(M++1)＝309。1-溴-4-甲氧基甲氧基-噻蒽歷經(jīng)30分鐘向冷卻(0℃)的4-溴-噻蒽-1-醇(1.0g，3.21mmol)在DMF(12ml)中的溶液分批加入NaH(60％礦物油分散體，0.23g，9.63mmol)，在該溫度下攪拌另外30分鐘。然后加入氯甲基甲基醚(0.26g，3.241mmol)，將反應在室溫下攪拌2小時。向混合物加入水，然后用EtOAc萃取(3×50ml)。合并有機萃取液，然后干燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮，得到微琥珀色液體。粗殘余物經(jīng)過快速色譜純化(SiO2，10∶1己烷/EtOAc)，得到標題化合物，為微琥珀色油，放置后結(jié)晶(1.11g，97％)。m/z(LC-MS，ESP)RT＝5.55min，(M++1)355。2-(4-甲氧基甲氧基-噻蒽-1-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷將1-溴-4-甲氧基甲氧基-噻蒽(2.06g，5.80mmol)溶于無水二烷(10ml)，在氮氣氛下向該溶液加入雙(頻哪醇代)二硼(1.75g，6.96mmol)、1，1-雙(二苯膦基)二茂鐵(0.18g，0.05mmol)和乙酸鉀(1.7g，17.40mmol)。將混合物脫氣10分鐘，加入1，1，-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物(0.24g，5％eq)。將反應在90℃氮氣氛下加熱24小時。然后使深褐色反應混合物冷卻至室溫，然后應用于己烷中準備的厚二氧化硅墊，用己烷CH2Cl2(2∶1)洗脫。在真空中濃縮洗脫液，得到深褐色油(2.33g，100％)，無需進一步純化即可用于下一轉(zhuǎn)化。RT＝5.63min。2-(4-甲氧基甲氧基-噻蒽-1-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮在氮氣氛下，將2-(4-甲氧基甲氧基-噻蒽-1-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷(6.23g，17.14mmol)、2-氯-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(3)(6.99g，17.40mmol)和粉狀碳酸鉀(7.20g，52.20mmol)懸浮在無水二烷(60ml)中。將混合物脫氣15分鐘，然后加入四(三苯膦基)鈀(1.2g，5％eq)，然后在加入后脫氣另外15分鐘。然后將反應在90℃加熱24小時。加入水(60ml)，混合物用EtOAc萃取(3×30ml)。然后將有機萃取液用MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到深黃色油。粗產(chǎn)物然后經(jīng)過快速色譜純化(SiO2，9∶1EtOAe/MeOH)，得到標題化合物(7.93g，79％)，為綠色粉末。m/z(LC-MS，ESP)RT＝4.39min，(M++1)456。2-(4-羥基-噻蒽-1-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(130)向2-(4-甲氧基甲氧基-噻蒽-1-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(1.1g，2.42mmol)在丙酮(50ml)中的溶液加入碘化鈉(0.40g，2.66mmol)和濃HCl(3ml)。將深色懸液在室溫下攪拌72小時，然后小心加入1M氫氧化鈉溶液，直至達到pH12。將混合物用EtOAc洗滌(2×50ml)，然后用濃HCl酸化至pH1，由此生成褐色沉淀，將其濾出(0.90g，90％)，相當于標題化合物。m/z(LC-MS，ESP)RT＝4.39min，(M++1)＝456。2-(4-羥基-噻蒽-1-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮衍生物向2-(4-羥基-噻蒽-1-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(130)(25mg，0.06mmol)在無水二甲基甲酰胺(0.66ml)中的溶液加入粉狀碳酸鉀(33mg，0.24mmol)和1，2-二溴乙烷(26μl，0.3mmol)。將反應混合物攪拌24小時后，向溶液加入適當?shù)陌坊蛄虼迹谑覝叵聰嚢枇硗?4小時。粗混合物然后經(jīng)過制備型HPLC純化，得到所需化合物，如下所示向2-(4-羥基-噻蒽-1-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(130)(25mg，0.06mmol)在無水二甲基甲酰胺(0.66ml)中的溶液加入粉狀碳酸鉀(33mg，0.24mmol)和1，3-二溴丙烷(23μl，0.3mmol)。將反應混合物攪拌24小時后，向溶液加入適當?shù)陌坊蛄虼?，在室溫下攪拌另?4小時。粗混合物然后經(jīng)過制備型HPLC純化，得到所需化合物，如下所示[4-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-1-基氧基]-乙酸甲基酯在惰性氣氛下，向2-(4-羥基-噻蒽-1-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(130)(1.20g，2.91mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液加入粉狀碳酸鉀(1.21g，8.75mmol)和溴乙酸甲酯(0.55ml，5.82mmol)。將反應的溫度升至60℃達48小時，然后冷卻至室溫，然后加入水(20ml)?；旌衔锶缓笥靡宜嵋阴ポ腿?3×30ml)。合并有機層，干燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮，得到標題化合物，為灰白色固體(1.40g，99％)，其為適合產(chǎn)物，無需進一步純化。m/z(LC-MS，ESP)RT＝4.48min，(M++1)＝484。-乙酸鈉鹽向[4-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-1-基氧基]-乙酸甲基酯(1.41g，2.91mmol)在無水甲醇(10ml)中的溶液一次性加入氫氧化鈉(120mg，2.91mmol)。然后將溶液在室溫下攪拌24小時，在真空中除去溶劑，得到標題化合物，為灰白色糊狀物(1.43g，98％)，無需進一步純化。m/z(LC-MS，ESP)RT＝3.79min，(M--23)＝468。-乙酸衍生物向[4-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-1-基氧基]-乙酸鈉鹽(20mg，0.04mmol)在二甲基乙酰胺(1ml)中的溶液加入O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(25mg，0.07mmol)，繼之以N，N-二異丙基乙胺(16μl，0.09mmol)。最后，向溶液加入適當?shù)陌坊蛄虼迹谑覝叵聰嚢?4小時。粗混合物然后經(jīng)過制備型HPLC純化，得到所需化合物，如下所示實施例42-嗎啉-4-基-6-(10H-吩噻嗪-4-基)-吡喃-4-酮烴基衍生物10H-吩噻嗪-4-醇向3-苯基氨基-苯酚(5g，26.99mmol)在1，2-二氯苯(50ml)中的溶液一次性加入S8硫(1.82g，56.76mmol)，歷經(jīng)10分鐘分三份加入碘(0.1g，0.39mmol)。將反應容器連接回流冷凝器，在氮氣氛下加熱至185℃。將混合物在該溫度下攪拌4小時，然后冷卻至室溫。將反應混合物過濾除去黑色沉淀，濾液用Et2O(100ml)稀釋，用水洗滌(2×100ml)。分離有機層，除去揮發(fā)性溶劑，得到深綠色油，經(jīng)過快速柱色譜純化(SiO2，己烷、繼之以8∶1己烷EtOAc)，得到淡黃色固體(2.38g，40.96％)。m/z(LC-MS，ESP)216[M+H]+，RT＝4.12mins。4-羥基-吩噻嗪-10-羧酸叔丁基酯向10H-吩噻嗪-4-醇(0.77g，3.58mmoi)在無水吡啶(10mi)中的溶液一次性加入一縮二碳酸二叔丁酯(3.12g，14.31mmol)。將溶液加熱至80℃，在氮氣氛下攪拌60分鐘，然后冷卻至室溫，用水(20ml)處理，用EtOAc萃取(2×30ml)。然后將有機層用水(20ml)洗滌，用MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到琥珀色油。粗殘余物用MeOH(15ml)和固體NaOH(0.65g，16.25mmol)處理。將混合物加熱至80℃達60分鐘，然后冷卻至室溫，用1MHCl溶液中和至pH7。然后將所得懸液過濾，干燥，得到標題化合物，為米色固體(1.13g，100％)，無需進一步純化即可使用。m/z(LC-MS，ESP)315[M-H]-，RT＝4.72mins。4-三氟甲磺酰氧基-吩噻嗪-10-羧酸叔丁基酯以逐滴方式歷經(jīng)10分鐘向冷卻(0℃)的攪拌著的4-羥基-吩噻嗪-10-羧酸叔丁基酯(3-60g，11.41mmol)在吡啶(40ml)中的溶液加入三氟甲磺酸酐(2.95ml，17.09mmol)。將反應混合物在0℃攪拌1小時，然后加入水(80ml)。混合物用EtOAc萃取(2×60ml)。然后將有機萃取液用MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到深褐色油。粗殘余物然后經(jīng)過快速色譜純化(SiO2，4∶1己烷EtOAc)，得到黃色的油(5.02g，98.24％)。m/z(LC-MS，ESP)348[M+H-BOC]+，RT＝5.61mins。4-(4，4，5，5-四甲基-[1-3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吩噻嗪-10-羧酸叔丁基酯向攪拌著的4-三氟甲磺酰氧基-吩噻嗪-10-羧酸叔丁基酯(3.0g，6.7mmol)在無水二烷(10ml)中的溶液加入雙(頻哪醇代)二硼(2.05g，8.06mmol)和乙酸鉀(1.96g，20.01mmol)。然后將反應脫氣(超聲處理20分鐘，然后用N2飽和)，然后加入二氯[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.27g，0.33mmol)。將反應混合物脫氣另外20分鐘，然后將反應容器連接回流冷凝器，然后加熱至90℃，劇烈攪拌72小時。然后使深褐色反應混合物冷卻至室溫，然后應用于己烷中準備的厚二氧化硅墊，用己烷CH2Cl22∶1洗脫。在真空中濃縮洗脫液，得到深褐色油(2.85g，100％)，無需進一步純化即可用于下一轉(zhuǎn)化。m/z(LC-MS，ESP)326[M+H-BOC]+，RT＝5.86mins。4-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-吩噻嗪-10-羧酸叔丁基酯向攪拌著的4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吩噻嗪-10-羧酸叔丁基酯(2.85g，6.70mmol)在無水二烷(20ml)中的溶液加入粉狀碳酸鉀(2.03g，14.68mmol)和2-氯-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(3)(1.44g，6.70mmol)，將混合物充分脫氣(超聲處理20分鐘，然后用N2飽和)。然后一次性加入四(三苯膦)鈀，將混合物再次脫氣(超聲處理20分鐘，然后用N2飽和)，然后連接回流冷凝器，將混合物在氮氣氛下加熱至100℃達20小時。加入水(30ml)，混合物用EtOAc萃取(3×30ml)。然后將有機萃取液用MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到深褐色結(jié)晶性固體(3.21g，100％)，無需進一步純化即可繼續(xù)。m/z(LC-MS，ESP)479[M+H]+，RT＝4.55mins。2-嗎啉-4-基-6-(10H-吩噻嗪-4-基)-吡喃-4-酮(239)向攪拌著的4-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-吩噻嗪-10-羧酸叔丁基酯(3.65g，7.63mmol)在CH2Cl2(30ml)中的溶液一次性加入三氟乙酸。將混合物在室溫下攪拌20小時，在真空中濃縮反應，得到濃稠的糖漿物，以逐滴方式用飽和NaHCO3(40ml)堿化。然后將深綠色混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物過濾，保留濾液，用水洗滌，干燥，得到標題化合物，為深綠色固體(2.89g，三步收率83.74％)。m/z(LC-MS，ESP)479[M+H]+，RT＝4.05mins。2-嗎啉-4-基-6-(10H-吩噻嗪-4-基)-吡喃-4-酮烴基衍生物向冷卻(0℃)的2-嗎啉-4-基-6-(10H-吩噻嗪-4-基)-吡喃-4-酮(239)(20mg，0.05mmol)在二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液加入氫化鈉(礦物油中含60％，6mg，0.15mmol)。將所得褐色溶液攪拌1小時，一次性加入1-溴-3-氯丙烷(6.6μl，0.06mmol)，在室溫下攪拌1小時。然后加入適當?shù)陌?，將反應混合物加熱?0℃達48小時，然后經(jīng)過制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物，如下所示實施例52-(7-氨基-9H-噻噸-4-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮N-酰胺衍生物2-(2-溴-苯硫基)-5-硝基-苯甲酸將2-溴苯硫酚(7.2ml，85.9mmol)加入到脫氣15分鐘的KOH(9.6g，172mmol)在水(50ml)中的溶液中。向反應混合物加入2-氟-5-硝基苯甲酸(15.9g，85.9mmol)，在氮氣氛下回流過夜。將反應冷卻至室溫，用濃HCl酸化(pH1)。將所生成的沉淀過濾，在真空烘箱(50℃)中干燥過夜，得到粗標題化合物，為淡黃色固體(30g，99％)。產(chǎn)物無需進一步純化即可使用。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.51min，(M--1)＝352-354，(1∶1，溴同位素比例)。5-溴-2-硝基-噻噸-9-酮將2-(2-溴-苯硫基)-5-硝基-苯甲酸(34g，96mmol)懸浮在甲磺酸(400ml)中，在150℃加熱。將粗混合物緩慢倒在冰上，同時劇烈攪拌，過濾所生成的沉淀。將固體懸浮在水(50ml)中，用濃氨溶液猝滅至pH7-8，過濾。將黃色/石灰色固體在50℃真空下干燥，得到粗標題化合物，無需任何進一步純化即可使用(23.09g，72％)。5-溴-2-硝基-9H-噻噸向氮氣氛下冷卻(0℃)的5-溴-2-硝基-噻噸-9-酮(23.03g，68.5mmol)在無水四氫呋喃(100ml)中的懸液滴加硼烷-THF配合物(151ml，1.0MTHF溶液)。使混合物升溫至室溫，同時攪拌過夜。將反應混合物冷卻(0℃)，過量硼烷用丙酮猝滅。在真空中蒸發(fā)溶劑，殘余物在飽和碳酸氫鈉(100ml)中研制。將固體過濾，用水洗滌，在真空干燥器中干燥過夜，得到標題化合物(22.07g，100％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δH＝4.02(2H，s)，7.17(1H，m)，7.27(1H，m)，7.51(1H，m)，7.62(1H，m)，8.09(1H，m)，8.20(1H，d)。5-溴-9H-噻噸-2-基胺在0℃(冰浴)下，向攪拌著的5-溴-2-硝基-9H-噻噸(28.64g，88.9mmol)在冰乙酸(300ml)中的溶液加入Zn粉(34.87g，533mmol)。1小時后除去冰浴，使溶液在室溫下反應過夜。將混合物通過硅藻土墊過濾，用大量二氯甲烷洗滌，在真空中蒸發(fā)濾液。向殘余物加入水(800ml)，加入濃氨(100ml)調(diào)節(jié)pH至pH8。將所生成的固體過濾，在真空干燥器中干燥，得到標題化合物(26.64g)，無需任何進一步純化即可使用。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.53min，(M++1)＝294-292，(1∶1，溴同位素比例)。(5-溴-9H-噻噸-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯向5-溴-9H-噻噸-2-基胺(19.28g，66mmol)在無水THF(150ml)中的溶液加入一縮二碳酸二叔丁酯(22g，99mmol)。將混合物在50℃攪拌和加熱過夜。在真空中除去溶劑，殘余物在水中研制，得到褐色固體，經(jīng)過柱色譜純化(二氧化硅，二氯甲烷)，得到標題化合物，為絨毛狀白色固體(18.28g，71％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δH＝1.55(9H，s)，3.88(2H，s)，6.45(1H，bs)，7.06(2H，m)，7.23(1H，d)，7.39(1H，d)，7.45(1H，d)，7.58(1H，bs)。[5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻噸-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯將(5-溴-9H-噻噸-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯(1g，2.55mmol)、雙(頻哪醇代)二硼(0.78g，3.06mmol)和乙酸鉀(0.75g，7.65mmol)懸浮在無水1，4-二烷(6ml)中。然后向黃色懸液加入PdCl2(dppf)(0.10g，0.13mmol)和dppf(7mg，0.13mmol)。將深紅色混合物在N2氣氛下加熱至110℃達24小時。粗混合物經(jīng)過快速色譜純化(二氧化硅，二氯甲烷)，得到[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-9H-噻噸-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯，為粘性褐色的油，無需任何進一步純化即可使用(1.12g)。將[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-9H-噻噸-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.12g)、2-氯-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(0.66g，3.06mmol)和經(jīng)過研磨的K2CO3(0.71g，5.10mmol)溶于無水1，4-二烷(5ml)。將混合物脫氣15分鐘，然后加入Pd(PPh3)4(0.15g，0.13mmol)。將深褐色混合物在N2氣氛下加熱至100℃達24小時。在真空中濃縮反應混合物，加入水(50ml)。將褐色固體過濾，用水洗滌，在真空干燥器中干燥過夜，無需任何進一步純化即可使用(1.51g)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.47min，(M++1)＝493。2-(7-氨基-9H-噻噸-4-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(337)向[5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻噸-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(19)(1.08g，2.19mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加入三氟乙酸(2ml)，在室溫下攪拌過夜。在真空中干燥溶劑，留下粘性深褐色液體。向殘余物加入飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)，攪拌20分鐘。將褐色沉淀過濾，用水洗滌，在真空烘箱中干燥過夜(0.77g，90％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δH＝3.40(4H，t)，3.70(4H，t)，3.77(2H，s)，5.23(2H，bs)，5.50(1H，d)，6.17(1H，d)，6.44(1H，dd)，6.65(1H，d)，7.09(1H，d)，7.35(1H，t)，7.47-7.59(2H，m)；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.51mins，(M++1)＝392。2-(7-氨基-9H-噻噸-4-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮N-酰胺衍生物向小試管加入2-(7-氨基-9H-噻噸-4-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(337)(20mg，0.05mmol)、無水二甲基乙酰胺(0.5ml)、三乙胺(8μl，0.06mmol)和氯乙酰氯(4μl，0.06mmol)，攪拌過夜。然后加入適當?shù)陌坊蛄虼?20mg或20μl)，在室溫下攪拌過夜。反應經(jīng)過制備型HPLC純化，得到所需產(chǎn)物，如下所示實施例62-(7-羥基-噻蒽-1-基)-6-嗎啉-4-基吡喃-4-酮醚和乙酰胺衍生物的合成2-(7-羥基-噻蒽-1-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(357)向2-(7-氨基-噻蒽-1-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(21)(575mg，1.4mmol)在乙醇(5ml)中的溶液加入四氟硼酸(54wt％醚溶液，3ml，1.68mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后冷卻至0℃。然后滴加亞硝酸丁酯(220μl，2.8mmol)，將混合物攪拌30分鐘，然后加入二乙醚(40ml)，導致沉淀生成。過濾收集固體，用冷的二乙醚(30ml)洗滌，然后加入到硝酸銅三水合物(210g，870mmol)與氧化亞銅(190mg，1.31mmol)的水(300ml)溶液中。將反應攪拌12小時，然后過濾。將濾液用水洗滌，在干燥器中干燥，無需進一步純化即可使用，得到標題化合物(0.58g，100％)。NMR(300MHz，CDCl3)δH＝10.08(1H，bs)；7.76(1H，dd)；7.60(1H，dd)；7.46(1H，dd)；7.35(1H，dd)；7.02(1H，d)；6.74(1H，dd)；6.24(1H，d)；5.55(1H，d)；3.69(H，m)，3.36(4H，m)；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.83min，(M++1)＝412。2-[7-(2-溴-乙氧基)-噻蒽-1-基]-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮醚衍生物向2-(7-羥基-噻蒽-1-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(357)(20mg，0.049mmol)在無水DMF(1ml)中的溶液加入粉狀碳酸鉀(20mg，0.147mmol)和二溴乙烷(0.019ml，0.23mmol)。將混合物在60℃攪拌16小時，然后加入二異丙基乙胺(0.29mmol)和適當?shù)陌?0.29mmol)。使反應在60℃維持24小時，同時攪拌，然后粗混合物經(jīng)過制備型HPLC純化，得到所需化合物，如下所示-乙酸甲基酯向2-(7-羥基-噻蒽-1-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(357)(20mg，0.049mmol)在無水DMF中的懸液加入粉狀碳酸鉀(20mg，0.145mmol)，繼之以溴乙酸甲酯(0.01ml，0.106mmol)。使混合物升溫至60℃，在該溫度下維持2小時，同時攪拌。將反應冷卻，倒入水(5ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×5ml)，然后用水洗滌(2×5ml)。合并有機層，然后干燥(MgSO4)，過濾，在真空中濃縮，得到黃色固體(22mg，94％)，相當于標題化合物，無需任何進一步純化即可使用。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.13min，(M++1)＝484。[6-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-2-基氧基]-乙酸鈉鹽向[6-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-2-基氧基]-乙酸甲基酯(22mg，0.045mmol)在甲醇(2ml)中的溶液加入固體氫氧化鈉(2mg，0.045mmol)。將混合物劇烈攪拌，加熱至60℃達1小時。然后在真空中濃縮混合物至干燥，得到標題化合物(22.4mg，100％)，無需任何進一步純化即可使用。2-[6-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-2-基氧基]-乙酰胺衍生物向[6-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-2-基氧基]-乙酸鈉鹽(22.4mg，0.045mmol)在無水DMF(1ml)中的溶液加入HBTU(25.9mg，0.068mmol)、二異丙基乙胺(0.1ml)和適當?shù)陌?0.137mmol)。將混合物在室溫下攪拌72小時，然后粗混合物經(jīng)過制備型HPLC純化，得到所需化合物，如下所示實施例75-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻噸-2-磺酸酰胺衍生物、2-[5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻噸-2-基氧基]-乙酰胺衍生物和2-[7-(2-氨基-乙氧基)-9H-噻噸-4-基]-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮衍生物5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻噸-2-磺酰氯將四氟硼酸(54wt％二乙醚溶液，5.5ml，39.92mmol)加入到2-(7-氨基-9H-噻噸-4-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(337)(1.03g，2.61mmol)懸浮在乙醇(10ml)中的混合物中。將反應在室溫下攪拌10分鐘，然后冷卻至0℃，加入亞硝酸丁酯(600μl，5.1mmol)。然后將反應在室溫下攪拌1小時，然后倒入二乙醚(80ml)中，過濾收集沉淀。將所收集的固體用冷的醚(60ml)洗滌，然后加入到飽和二氧化硫的乙酸溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時，用CH2Cl2萃取(3×30ml)。合并二氯甲烷萃取液，用水洗滌(1×20ml)，用MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標題化合物，無需進一步純化即可使用(1.19g，100％)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.46min，(M++1)＝478。向劇烈攪拌著的乙酸(100ml)溶液通入SO2氣體，直至已經(jīng)溶解10g氣體，制備酸性SO2溶液。然后將該溶液用氯化銅(II)(4g)的水(10ml)懸液處理。然后將混合物攪拌和過濾，得到翠綠色溶液，無需任何進一步純化即可使用。5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻噸-2-磺酸酰胺衍生物將5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻噸-2-磺酰氯(20mg，0.02mmol)稀釋在DMF(1ml)中，向該溶液加入適當?shù)陌?0.04mmol)和二異丙基乙胺(80μl，0.46mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時后，粗混合物經(jīng)過制備型HPLC純化，得到所需化合物，如下所示-乙酸甲基酯向2-(7-氨基-9H-噻噸-4-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(1.01g，2.56mmol)在無水DMF(25ml)中的溶液加入粉狀碳酸鉀(716mg，5.18mmol)，繼之以溴乙酸甲酯(400μl，4.1mmol)。將反應在室溫下攪拌100小時，滴加水(75ml)猝滅?；旌衔镉肊tOAc萃取(3×30ml)。然后合并有機萃取液，用MgSO4干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標題化合物，為褐色的油，無需進一步純化即可使用(1.02g，85.7％)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.05min，(M++1)＝466。-乙酸鈉鹽向[5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻噸-2-基氧基]-乙酸甲基酯(1.02g，2.18mmol)在THF(25ml)中的溶液加入NaOH水溶液(2.4ml，2.4mmol，1M溶液)。將混合物在40℃攪拌2小時，冷卻至室溫，在真空中濃縮，得到褐色的油。使殘余物與甲苯共沸(3×10ml)，得到標題化合物，為微細的深褐色粉末，無需進一步純化即可使用(1.03g，100％)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.72min，(M++1)-Na+＝452。2-[5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻噸-2-基氧基)-乙酰胺衍生物將[5-(6-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻噸-2-基氧基]-乙酸鈉鹽(20mg，0.04mmol)稀釋在無水DMF(0.5ml)中。然后向該溶液加入HBTU(33mg，0.09mmol)、二異丙基乙胺(74μl，0.2mmol)和適當?shù)陌?0.08mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時后，粗混合物經(jīng)過制備型HPLC純化，得到所需化合物，如下所示2-[7-(2-氨基-乙氧基)-9H-噻噸-4-基]-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮衍生物在0℃下，向2-(7-羥基-9H-噻噸-4-基)-6-嗎啉-4-基-吡喃-4-酮(20mg，0.05mmol)在DMA(1ml)中的溶液加入NaH(60％礦物油分散體，6mg0.15mmol)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后加入1，2-二溴乙烷(19mg，0.1mmol)。然后使混合物升溫至室溫，就此攪拌12小時，然后加入適當?shù)陌贰⒎磻獢嚢枇硗?4小時，粗混合物經(jīng)過制備型HPLC純化，得到所需化合物，如下所示B)生物學實施例材料和方法體外ATM抑制測定法為了評估化合物對ATM的體外抑制作用，利用下列測定法測定IC50值。使用針對人ATM蛋白C-末端～500個氨基酸殘基的兔多克隆抗血清，從HeLa細胞核提取物中免疫沉淀出ATM蛋白。免疫沉淀按照Banin，S等(1998)所述方法進行。在V形底96孔聚丙烯平板中，將10μl含有免疫沉淀ATM的緩沖液C(50mMHepes，pH7.4、6mMMgCl2、150mMNaCl、0.1mM原釩酸鈉、4mMMnCl2、0.1mM二硫蘇糖醇、10％甘油)加入到32.5μl含有1μgATM底物GSTp53N66的緩沖液C中。GSTp53N66底物是與谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶融合的人野生型p53的氨基末端66個氨基酸殘基。ATM使p53在殘基絲氨酸15上磷酸化(Banin，S.等(1998))。然后加入不同濃度的抑制劑。將全部化合物稀釋在DMSO中，得到最終測定濃度在100μM與1nM之間，DMSO的最終濃度為1％。在37℃下溫育10分鐘后，加入5μl500μMNa-ATP引發(fā)反應。在37℃下振動1小時后，向反應加入150μl磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)，將平板在1500rpm下離心10分鐘。然后將5μl反應轉(zhuǎn)移至96孔含有45μlPBS的不透明白色平板中，以使GSTp53N66底物結(jié)合至平板小孔。將平板覆蓋，在室溫下溫育1小時，同時振動，然后棄去內(nèi)容物。加入PBS，將平板各孔洗滌兩次，然后加入含有3％(w/v)牛血清白蛋白(BSA)的PBS。將平板在室溫下溫育1小時，同時振動，然后棄去內(nèi)容物，用PBS洗滌兩次。向各孔加入50μl磷酸絲氨酸-15一抗(CellSignalingTechnology，#9284L)在3％BSA/PBS中的1∶10,000稀釋液，以檢測由ATM激酶引發(fā)的p53絲氨酸15殘基上的磷酸化事件。在室溫下溫育1小時、同時振動后，將各孔用PBS洗滌四次，然后加入抗-兔HRP綴合二抗(Pierce，31462)，同時在室溫下振動1小時。然后將各孔用PBS洗滌四次，然后加入化學發(fā)光試劑(NENRenaissance，NEL105)。然后將平板短時振動，蓋上透明的平板密封蓋，轉(zhuǎn)移至TopCountNXT進行化學發(fā)光計數(shù)。在一秒鐘的計數(shù)時間之后，記錄每一反應的每秒計數(shù)。然后利用下列方程計算每種化合物的酶活性結(jié)果體外ATM測定法利用上述方法測定化合物的ATM抑制活性。結(jié)果作為1C50值(抑制50％酶活性的濃度)如下詳示。這些是在不同濃度范圍內(nèi)測定的，通常從100μM至1nM。這類IC50值用作對比值，以鑒別所增加的化合物效力。下列化合物具有小于200nM的IC50值6，8，9，11，13-19，21-129，148，153，164，170，172，181，182，200，240-257，259-262，264，266，267，270-272，274，277，280-292，294-307，311，312，315，321，322，324，326-331，333，336，338-356，359，361，366，367，378，379，381-383，395，398，399，403，405，407，409-411，414，416-419，424，426，427，430，433-442，444-446，450，454，455，457-459，462，465-466，468-469，471-476，478，480，482，484，485，488-490，493，494，496-497，499-501，504-507，509-513，515，516，518，520-526，528，532-533，537，540-542。除了上面列舉的那些以外，下列化合物具有小于10μM的IC50值7，10，12，20，131-147，149-152，154-163，165-169，171，173-180，183-199，201-238，256，258，263，265，268，269，273，275，276，278，279，293，308-310，313，314，316-320，322，323，325，332，334，335，358，362，363，365，368，370-375，377，380，384-392，400-402，406，408，412，413，415，421-423，425，428，429，431-432，443，447-449，452，453，456，460，461，463，464，470，477，481，483，486，487，491，492，495，498，502，503，514，517，519，527，529-531，534-536，538。權(quán)利要求1.式I化合物及其異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、化學保護形式和前體藥物其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)；且RN1選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基、可選被取代的C5-20芳基、?；Ⅴセ王０被?。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中RN1選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C5-20芳基、酰基和酯基。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中RN1是可選被取代的C1-2烴基，其中可選的取代基優(yōu)選地選自羥基、C1-7烴氧基、?；王０被?。4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中RN1是可選被取代的C5-7芳基。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中RN1是可選被取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。6.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中RN1是?；渲絮；〈荂1-7烴基或C5-7芳基。7.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中RN1是酯基，其中酯基取代基是C1-7烴基。8.式II化合物及其異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、化學保護形式和前體藥物其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)；RC1是-NR3R4，其中R3和R4獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基和可選被取代的C5-20芳基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)，或者RC1是式IIa其中RC2選自可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基、可選被取代的C5-20芳基、酯基、醚基和氨基。9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中RC1是-NR3R4，R3和R4選自H和可選被取代的C1-7烴基。10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中RC1是式IIa。11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中RC2選自可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基、可選被取代的C5-20芳基和酯基。12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中RC2是酯基，酯基取代基是C1-7烴基。13.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中RC2是可選被取代的含有至少一個氮環(huán)原子的C5-7雜環(huán)基。14.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中RC2是可選被取代的C5-6芳基。15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中RC2選自可選被取代的苯基和含有一個或兩個選自氮、氧和硫的雜原子的C5-6雜芳基。16.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中RC2是可選被取代的C1-7烴基，其中可選的取代基選自氨基、硫醚、酯、C5-20芳基、C3-20雜環(huán)基、酰氧基、醚和烴氧基。17.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中RC2是式IIb其中r是1至3；RN2和RN3獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基和可選被取代的C5-20芳基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中RN2和RN3獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。19.式III化合物及其異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、化學保護形式和前體藥物其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)；RC3是下式其中r是0或1，當r是0時q可以是1或2，當r是1時q是1，其中RN4和RN5獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基和可選被取代的C5-20芳基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中r＝0。21.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中RN4和RN5獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中RN4和RN5之一是可選被取代的C1-7烴基，另一個優(yōu)選地是H，可選的取代基選自羥基、氨基、氰基、C3-20雜環(huán)基和C5-20芳基(更優(yōu)選C5-7芳基)。23.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中RN4和RN5之一是式IIb其中r是1至3；RN2和RN3獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20環(huán)基和可選被取代的C5-20芳基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中RN2和RN3獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。25.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中RN4和RN5與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成選自哌啶、高哌啶、哌嗪、高哌嗪和嗎啉代基的環(huán)。26.根據(jù)權(quán)利要求25的化合物，其中該環(huán)是哌嗪或高哌嗪，另一氮環(huán)原子被選自可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基、可選被取代的C5-20芳基、酰基、酯基或酰氨基的基團取代。27.式IV化合物及其異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、化學保護形式和前體藥物其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)；RN6是下式其中RN7和RN8獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基和可選被取代的C5-20芳基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中RN7和RN8選自氫、可選被取代的C1-7烴基和可選被取代的C3-20雜環(huán)基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中RN7和RN8之一是可選被取代的C1-7烴基，另一個是H，可選的取代基選自羥基、鹵代基、氨基、C4-7環(huán)烴基、C3-20雜環(huán)基和C5-20芳基。30.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中RN7和RN8之一是式IIb其中r是1至3；RN2和RN3獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基和可選被取代的C5-20芳基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。31.根據(jù)權(quán)利要求30的化合物，其中RN2和RN3獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。32.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中RN7和RN8與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成選自吡咯、哌啶、哌嗪、高哌嗪和嗎啉代基的環(huán)。33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中該環(huán)是哌嗪或高哌嗪，另一氮環(huán)原子被選自可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基、可選被取代的C5-20芳基、?；?、酯基和酰氨基的基團取代。34.式V化合物及其異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、化學保護形式和前體藥物其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)；n是1或2；且RN9選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基、可選被取代的C5-20芳基、酰基、酯基或酰氨基；其條件是RN9不是未取代的甲基。35.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中RN9選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基、可選被取代的C5-20芳基或酰基；其條件是RN9不是未取代的甲基。36.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中RN9是可選被取代的C1-2烴基，其中可選的取代基選自羥基、C1-7烴氧基、?；王０被?7.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中RN9是可選被取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。38.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中RN9是?；?，其中酰基取代基是C1-7烴基或C5-7芳基。39.式VI化合物及其異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、化學保護形式和前體藥物其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)；RC4是下式其中r是0或1，當r是0時q可以是1或2，當r是1時q是1，其中RN4和RN5獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基和可選被取代的C5-20芳基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。40.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，其中r＝0。41.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，其中RN4和RN5獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。42.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中RN4和RN5之一是可選被取代的C1-7烴基，另一個優(yōu)選地是H，可選的取代基選自羥基、鹵代基、C1-7烴氧基、硫羥、C1-7硫醚、氨基、酯、氰基、C3-20雜環(huán)基和C5-20芳基。43.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，其中RN4和RN5之一是式IIb其中r是1至3；RN2和RN3獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基和可選被取代的C5-20芳基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。44.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其中RN2和RN3獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。45.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中RN4和RN5與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成選自哌啶、高哌啶、哌嗪、高哌嗪和嗎啉代基的環(huán)。46.根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其中該環(huán)是哌嗪或高哌嗪，另一氮環(huán)原子被選自可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基、可選被取代的C5-20芳基、酰基、酯基和酰氨基的基團取代。47.式VII化合物及其異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、化學保護形式和前體藥物其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)；RN10和RN11獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基和可選被取代的C5-20芳基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。48.根據(jù)權(quán)利要求47的化合物，其中RN10和RN11獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。49.根據(jù)權(quán)利要求48的化合物，其中RN10和RN11之一是可選被取代的C1-7烴基，另一個是H，可選的取代基選自羥基、鹵代基、氰基、NH2、C1-7烴氧基、C1-7硫醚、C3-20雜環(huán)基和C5-20芳基。50.根據(jù)權(quán)利要求48的化合物，其中RN10和RN11與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成選自哌啶、高哌啶、哌嗪、高哌嗪、嗎啉代基和硫嗎啉代基的環(huán)。51.根據(jù)權(quán)利要求50的化合物，其中該環(huán)是哌嗪或高哌嗪，另一氮環(huán)原子被選自可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基、可選被取代的C5-20芳基、?；Ⅴセ王０被幕鶊F取代。52.式VIII化合物及其異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、化學保護形式和前體藥物其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)；且RN12和RN13獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基和可選被取代的C5-20芳基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。53.根據(jù)權(quán)利要求52的化合物，其中RN12和RN13獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。54.根據(jù)權(quán)利要求52的化合物，其中RN12和RN13之一是可選被取代的C1-7烴基，另一個是H，可選的取代基選自羥基、鹵代基、氰基、NH2、C1-7烴氧基、C1-7硫醚、C3-20雜環(huán)基和C5-20芳基。55.根據(jù)權(quán)利要求52的化合物，其中RN12和RN13與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成選自哌啶、高哌啶、哌嗪、高哌嗪、嗎啉代基和硫嗎啉代基的環(huán)。56.根據(jù)權(quán)利要求55的化合物，其中該環(huán)是哌嗪或高哌嗪，另一氮環(huán)原子被選自可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基、可選被取代的C5-20芳基、?；Ⅴセ蝓０被幕鶊F取代。57.式IX化合物及其異構(gòu)體、鹽、溶劑合物、化學保護形式和前體藥物其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)；且RC5是下式其中q是1或2，且其中RN4和RN5獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基、可選被取代的C3-20雜環(huán)基和可選被取代的C5-20芳基，或者與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有4至8個環(huán)原子的雜環(huán)。58.根據(jù)權(quán)利要求57的化合物，其中q＝2。59.根據(jù)權(quán)利要求57的化合物，其中RN4和RN5獨立地選自氫、可選被取代的C1-7烴基。60.根據(jù)權(quán)利要求59的化合物，其中RN4和RN5之一是可選被取代的C1-7烴基，另一個是H，可選的取代基選自羥基、氨基、氰基、C3-20雜環(huán)基和C5-20芳基。61.根據(jù)權(quán)利要求1、8、19、27、34、39、47、52和57任意一項的化合物，其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成選自嗎啉代基和硫嗎啉代基的環(huán)。62.治療已知因ATM抑制而改善的患者病癥的方法，包括對所述患者給子治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、8、19、27、34、39、47、52和57任意一項的化合物。63.治療患者癌癥的方法，包括對所述患者給子治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、8、19、27、34、39、47、52和57任意一項的化合物與電離輻射或化療劑的組合。64.治療逆轉(zhuǎn)錄病毒介導的患者疾病的方法，包括對所述患者給子治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1、8、19、27、34、39、47、52和57任意一項的化合物。全文摘要式(I)化合物，其中R文檔編號C07D491/04GK1867566SQ200480029940公開日2006年11月22日申請日期2004年8月13日優(yōu)先權(quán)日2003年8月13日發(fā)明者G·C·M·史密斯,N·M·B·馬丁,X-L·F·科克羅夫特,I·T·W·馬修斯,K·A·米尼爾,L·J·M·里戈雷奧,M·G·休默索恩,R·J·格里芬申請人:庫多斯藥物有限公司