專利名稱：Z－氟哌噻噸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及分離氟哌噻噸(flupentixol)異構(gòu)體的方法，具體涉及制備Z-氟哌噻噸及其癸酸酯以及其新型合成中間體的方法。
背景技術(shù)：
氟哌噻噸或2-[4-[3-[2-三氟甲基-噻噸-9-亞基]-丙基]-哌嗪-1-基]乙醇表示用于治療精神癥失常、特別是用于治療精神分裂癥的精神松弛藥的活性組分。
氟哌噻噸由兩種幾何異構(gòu)體Z和E的混合物組成。氟哌噻噸的Z異構(gòu)體，后文中也稱為Z-氟哌噻噸，是更具活性的異構(gòu)體，目前在市場上也以其癸酸酯出售。
GB925538中一般性地描述了兩種氟哌噻噸異構(gòu)體的分離可通過二鹽酸化物的分級結(jié)晶來進行。但是，這種分離似乎還不具有實際的工業(yè)用途。
US 3681346中描述了通過用乙醚對氟哌噻噸堿進行分級結(jié)晶來分離氟哌噻噸的Z和E異構(gòu)體。但是，已經(jīng)知道通過氟哌噻噸堿的結(jié)晶來分離這兩種異構(gòu)體不會得到很好的結(jié)果，尤其是在原料混合物中有大量雜質(zhì)存在的情況下。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種改進的分離氟哌噻噸異構(gòu)體的方法，更具體地涉及一種制備純態(tài)的Z-氟哌噻噸及其癸酸酯的方法。
已經(jīng)驚喜地發(fā)現(xiàn)，通過氟哌噻噸的一種特定酯的結(jié)晶作用來分離異構(gòu)體可以在產(chǎn)率和純度方面得到最佳的結(jié)果。
實際上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)氟哌噻噸的一種特定酯衍生物組成了特別適用于分級結(jié)晶的中間體，所述酯衍生物容易分離為Z和E兩種異構(gòu)體。
發(fā)明的詳細說明因此，依據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，本發(fā)明涉及一種制備Z-氟哌噻噸的方法，所述方法包括制備氟哌噻噸的對氯苯甲酸酯的鹽酸化物，通過分級結(jié)晶將所述酯分離為Z和E異構(gòu)體。
為了本發(fā)明的目的，也可以使用其它酯衍生物來替代對氯苯甲酸酯，這些其它酯衍生物例如甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯或與芳族羧酸形成的酯，芳族羧酸例如在芳族碳原子上被至少一個極性和/或吸電子取代基取代的苯甲酸，諸如對硝基苯甲酸酯、3，4-二氯苯甲酸酯和2，4-二氯苯甲酸酯，所述酯形成本發(fā)明的主題。
即使沒有特別說明，本文中所用的術(shù)語“氟哌噻噸(fluxopentixol)”指Z和E異構(gòu)體的混合物，而術(shù)語“E-氟哌噻噸”和“Z-氟哌噻噸”指純異構(gòu)體或兩種化合物的混合物，且在該混合物中E異構(gòu)體和Z異構(gòu)體是主要的異構(gòu)體?；旌衔锏募兌纫灾饕悩?gòu)體的量在混合物中所占的百分數(shù)(重量)給出。
更具體地本發(fā)明涉及Z-氟哌噻噸的制備方法，所述方法包括(a)使Z/E氟哌噻噸與對氯苯甲酸的鹽酸鹽在溶劑中通過加熱反應(yīng)，所述溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、二烷和四氫呋喃；(b)使反應(yīng)混合物冷卻，從含有Z-氟哌噻噸對氯苯甲酸酯的母液中分離沉淀；(c)對前述步驟中的母液進行加熱，加入鹽酸；(d)使反應(yīng)混合物冷卻，以回收由此沉淀的Z-氟哌噻噸對氯苯甲酸酯的鹽酸鹽；(e)水解酯，以得到Z-氟哌噻噸。
在步驟(a)中使用的原料氟哌噻噸可通過2-三氟甲基-9-(亞丙基)噻噸與N-(2-羥基乙基)哌嗪發(fā)生縮合反應(yīng)來制備，或通過使用其它的合成方法來制備。下文的實施例中給出了說明性例子。
即使直接由上述縮合反應(yīng)得到的粗氟哌噻噸，都可以使用在本發(fā)明方法的步驟(a)中，而粗氟哌噻噸通常是需要進一步純化的。事實上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在步驟(a)的酯化反應(yīng)中，盡管原料產(chǎn)物中可能存在雜質(zhì)，但是對氯苯甲酸酯以滿意的方式形成，并且通過結(jié)晶使其異構(gòu)體分離進行得非常好，不象直接在未酯化的氟哌噻噸上進行的分離。
依據(jù)本發(fā)明，用于酯化步驟(a)的特別有利的溶劑是乙酸乙酯，因為它可以使異構(gòu)體得到很好的分離。
在步驟(a)的反應(yīng)中，“加熱”是指所有的反應(yīng)物必須通過加熱進入到溶液中；較佳地，步驟(a)中的反應(yīng)在40℃至所用溶劑的回流溫度之間的溫度下進行，較佳的是在約70℃進行。
反應(yīng)在幾小時內(nèi)完成，本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用常規(guī)的方法來監(jiān)視其反應(yīng)進程。
通過步驟(b)的反應(yīng)，由此得到的酯的E異構(gòu)體形成沉淀，同時所需的Z異構(gòu)體留在溶液中。將沉淀從母液中分離出來，可以根據(jù)已知的技術(shù)回收分離的E異構(gòu)體，如果需要的話，將分離出的E異構(gòu)體轉(zhuǎn)化?；厥沾水悩?gòu)體的例子描述在下文的實驗部分中，在步驟(c)中，對步驟(b)中分離的母液稍微進行加熱，例如在40℃至50℃之間，向其中加入鹽酸。
較佳地，在步驟(c)中，鹽酸大致以原料Z/E氟哌噻噸摩爾量的一半的量加入，例如，每摩爾原料Z/E氟哌噻噸對應(yīng)有0.4-0.6摩爾的鹽酸加入。
例如，在步驟(c)中使用的鹽酸可以為已知濃度的水溶液形式。
依據(jù)本發(fā)明，根據(jù)本發(fā)明方法得到的氟哌噻噸或其酯的鹽酸鹽，可由n當(dāng)量的鹽酸形成，其中n是數(shù)字，不必為整數(shù)，可以在0.5-2之間。例如，可以這樣形成半-鹽酸鹽、一-鹽酸鹽、二-鹽酸鹽等，化學(xué)計量比是反應(yīng)條件的函數(shù)。
因此，依據(jù)本發(fā)明，除非文中有相反說明，術(shù)語“鹽酸化物”是指任意酸堿當(dāng)量比的鹽酸鹽。
氟哌噻噸對氯苯甲酸酯，它的Z和E異構(gòu)體及其鹽，包括酸堿當(dāng)量為任意化學(xué)計量比的其鹽酸鹽，是新型的產(chǎn)物并構(gòu)成了本發(fā)明的另一個主題。
在步驟(d)中作為鹽酸化物被分離的Z-氟哌噻噸對氯苯甲酸酯通常是相當(dāng)純的，可根據(jù)常規(guī)技術(shù)在步驟(e)中經(jīng)水解反應(yīng)轉(zhuǎn)化為Z-氟哌噻噸，例如，通過與無機堿或有機堿、與堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物如氫氧化鉀反應(yīng)來實現(xiàn)。
如上所述，可根據(jù)本發(fā)明的方法分離氟哌噻噸的Z和E異構(gòu)體，即使是用除對氯苯甲酸酯以外的酯，例如通過使用上述的那些酯來進行，但是，對氯苯甲酸酯是特別優(yōu)選的酯。
如果是所期望的或必需的，步驟(e)中得到的Z-氟哌噻噸可用合適的溶劑通過結(jié)晶來進一步純化。
特別地，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，Z-氟哌噻噸從環(huán)己烷中結(jié)晶可以得到適合用作藥物的特別純的產(chǎn)物。
Z-氟哌噻噸從環(huán)己烷中結(jié)晶構(gòu)成了本發(fā)明的另一個主題。
依據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明還涉及包括上述步驟(a)至(e)的方法，其中，在步驟(e)后，從環(huán)己烷中結(jié)晶所得的Z-氟哌噻噸。
從環(huán)己烷中結(jié)晶是依據(jù)常規(guī)技術(shù)進行的，例如，通過加熱使Z-氟哌噻噸進入到溶液中，然后緩慢冷卻，以得到所需產(chǎn)物的沉淀。
從環(huán)己烷中結(jié)晶后得到的Z-氟哌噻噸的純度大于99％，符合歐洲藥典(European Pharmacopoeia)對該產(chǎn)品的要求。
如果是所期望或必需的，可根據(jù)已知的技術(shù)通過簡單的酯化反應(yīng)將所得的純Z-氟哌噻噸再轉(zhuǎn)化為它的癸酸酯。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明的一個主題是制備Z-氟哌噻噸癸酸酯的方法，所述方法包括上述步驟(a)至(e)，然后再進行以下步驟(f)從環(huán)己烷中結(jié)晶步驟(e)中得到的Z-氟哌噻噸；(g)將所得的純Z-氟哌噻噸轉(zhuǎn)化為Z-氟哌噻噸癸酸酯。
步驟(f)中的結(jié)晶可根據(jù)上述方式進行。步驟(g)中的酯化反應(yīng)可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)技術(shù)來進行，例如，通過步驟(f)中分離的產(chǎn)物與癸酸或其活性衍生物如相應(yīng)的酰氯在合適的溶劑中反應(yīng)來進行。
如果用癸酰氯來進行步驟(g)中的反應(yīng)，則得到Z-氟哌噻噸癸酸酯的鹽酸鹽。
因此，本發(fā)明提供一種用來分離氟哌噻噸異構(gòu)體和制備Z-氟哌噻噸癸酸酯的新穎且有效的方法，該方法得到最佳的產(chǎn)率和高純度產(chǎn)物。
以下實驗部分中所描述的實施例具體說明了本發(fā)明的實施方式，但是這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明。
實驗部分步驟12-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻噸醇的制備在氮氣氣氛下向6.6克(0.046摩爾)甲基碘和0.3克(0.001摩爾)碘在1050毫升四氫呋喃中的溶液中加入136.5克(5.6摩爾)鎂屑。向所得的懸浮液中，通過以下方法加入172.5克(2.25摩爾)烯丙基氯在172.5毫升四氫呋喃中的溶液加入約10％的溶液，等待反應(yīng)自然引發(fā)，表現(xiàn)為溫度突然升高；同時使溫度保持在45℃至50℃之間，然后在約90分鐘內(nèi)加入余下的一部分溶液。在加料完成后，將溫度在45-50℃保持30分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻到25℃，在2小時內(nèi)將315克(1.12摩爾)2-三氟甲基-9-噻噸酮在1425毫升四氫呋喃中的溶液加入，在此過程中將溫度保持在30℃以下。加料結(jié)束后，繼續(xù)攪拌1小時。然后將反應(yīng)混合物傾倒入160克氯化銨在1500毫升水中的溶液中，在此過程中將溫度保持在30℃以下。分離兩相，用750毫升甲苯萃取水相?；旌嫌袡C相，并進行洗滌，第一次用80克氯化銨在750毫升水中的溶液進行洗滌，然后再用40克氯化鈉在750毫升水中的溶液進行洗滌。通過在真空下蒸發(fā)溶劑使有機相濃縮到殘余物，得到372克2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻噸醇(產(chǎn)量)。用柱層析法進一步純化產(chǎn)物的一部分，并用1H-NMR光譜分析對其進行表征1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.52(1H，dd)；2.64(1H，dd)；3(1H，s)；5.1(2H，m)；5.42(1H，m)；7.2-7.8(7H，m)。
步驟22-三氟甲基-9-(2-亞丙烯基)噻噸的制備在30分鐘內(nèi)向保持在40℃的372克(1.12摩爾)2-三氟甲基-9-烯丙基-9-噻噸醇在372毫升甲苯中的溶液中加入5.3克(0.067摩爾)乙酰氯在160.5克(1.57摩爾)乙酸酐中的溶液。將該溶液加熱到50-55℃，并在此溫度保持1小時。通過在真空下蒸發(fā)溶劑使混合物濃縮到殘余物，得到350克2-三氟甲基-9-(2-亞丙烯基)噻噸(產(chǎn)量)。用柱層析法進一步純化產(chǎn)物的一部分，并用1H-NMR光譜分析對其進行表征1H-NMR(300MHz，CDCl3)5.4(1H，m)；5.6(1H，m)；6.57(1H，t)；6.83(1H，m)；2-7.8(7H，m)。
步驟39-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基)亞丙基]-2-三氟甲基噻噸(Z/E)、Z/E氟哌噻噸的制備將350克(1.12摩爾)2-三氟甲基-9-(2-亞丙烯基)噻噸在1.890克(14.5摩爾)N-(2-羥基乙基)哌嗪中的溶液加熱到100℃，并在此溫度維持7小時。在100-120℃的溫度下、在0.2-1毫米汞柱的減壓下將過量的N-(2-羥基乙基)哌嗪蒸餾除去。向剩余物中，加入2490毫升甲苯和490毫升水，然后再在70℃攪拌15分鐘。分離水相，然后用490毫升水(每一次洗滌的用量)洗滌有機相兩次，同時使溫度保持在60-70℃。使用490毫升甲苯萃取水相，將兩有機相混合。通過在真空下蒸發(fā)溶劑使混合的有機相濃縮到殘余物。將該殘余物溶解在1920毫升乙酸乙酯中，并將該溶液加熱到50℃。在15-20分鐘內(nèi)加入1340毫升10％的硫酸水溶液，并將混合物攪拌15分鐘。分離兩相，向酸性水相中加入920毫升乙酸乙酯。將混合物在60℃攪拌15分鐘，進行相分離。向酸性水相中加入1920毫升乙酸乙酯，滴入190克30％的氨水，同時使溫度保持在30℃以下。分離兩相，用900毫升5％的氯化鈉水溶液洗滌有機相。通過在減壓下蒸發(fā)溶劑使有機相濃縮到剩余物，得到425克(Z/E)9-[3-(4-羥乙基-1-哌嗪基)亞丙基]-2-三氟甲基噻噸(氟哌噻噸Z/E)，產(chǎn)率為87％，異構(gòu)體比例Z/E 47/53。
步驟4Z氟哌噻噸對氯苯甲酸酯.2HCl的制備將425克(0.98摩爾)Z/E氟哌噻噸在1750毫升乙酸乙酯中的溶液加熱到40℃。滴入213克(1.21摩爾)對氯苯酰氯在660毫升乙酸乙酯中的溶液，將反應(yīng)混合物加熱到70℃，并在此溫度維持1小時。將反應(yīng)混合物冷卻到5℃，過濾產(chǎn)物，用220毫升乙酸乙酯在過濾器上洗滌該產(chǎn)物。將濕潤的產(chǎn)物在50℃的真空下干燥24小時，得到332克E氟哌噻噸對氯苯甲酸.HCl，該產(chǎn)物先放置在一邊留待以后回收。將前述過濾中得到的母液加熱到40℃。在15分鐘內(nèi)加入43克(0.43摩爾)37％的鹽酸水溶液，并將混合物逐漸冷卻到15℃。過濾產(chǎn)物，用140毫升乙酸乙酯在過濾器上洗滌該產(chǎn)物。將該濕潤的產(chǎn)物在50℃的真空下干燥24小時，得到208克Z氟哌噻噸對氯苯甲酸酯.2HCl，異構(gòu)體純度為85％(15％E)，產(chǎn)率為33％。用1H-NMR光譜分析表征該產(chǎn)物1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)2.79(2H，m)；3.2-3.7(12H，m)；4.53(2H，bs)；6.03(1H，t)，7.2-8.1(11H，m)。
質(zhì)譜分析(FAB+)573(分子峰)。
步驟5Z氟哌噻噸的制備向178克(0.27摩爾)Z氟哌噻噸對氯苯甲酸酯.2HCl、600毫升甲醇和92毫升水的混合物中加入63克(1摩爾)90％的氫氧化鉀。將混合物加熱到55℃，并在此溫度維持1小時。通過在減壓下蒸餾溶劑使該混合物濃縮到殘余物，加入920毫升水和920毫升甲苯。將混合物加熱到70℃，分離兩相，用150毫升甲苯萃取水相。混合有機相，用300毫升(每一次洗滌的用量)10％的氯化鈉水溶液洗滌有機相兩次。通過在真空下蒸發(fā)溶劑使有機相濃縮到剩余物，加入300毫升環(huán)己烷。再一次濃縮到剩余物，加入820毫升環(huán)己烷。通過加熱到60℃使全部混合物溶解到溶液中，在保持所述加熱的同時過濾該溶液。將溶液慢慢冷卻到15℃，這樣得到結(jié)晶的產(chǎn)物。過濾產(chǎn)物，用70毫升環(huán)己烷在過濾器上洗滌。將該濕潤的產(chǎn)物在40℃的真空下干燥16小時，得到82克Z氟哌噻噸，異構(gòu)體純度為99.7％，產(chǎn)率為70％。用1H-NMR光譜分析表征該產(chǎn)物1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.5-2.6(14H，m)；3.57-3.61(2H，t)；5.94-5.97(1H，t)7.22-7.65(7H，m)。
質(zhì)譜分析(EI+)434(分子峰)，433(M-H)，415(M-F)，403(M-CH2OH)。
步驟6Z-氟哌噻噸癸酸酯.2HCl的制備在30分鐘內(nèi)向90克(0.207摩爾)Z氟哌噻噸在270毫升丙酮中的溶液中加入47.4克(0.24摩爾)癸酰氯。將該混合物加熱到回流溫度(58℃)，并在此溫度維持1小時。將該混合物冷卻到25℃，加入1090毫升乙酸乙酯。滴入126毫升濃度為1.95M的鹽酸的乙酸乙酯溶液，這樣得到產(chǎn)物沉淀。將反應(yīng)混合物逐漸冷卻到5℃，過濾該產(chǎn)物，用100毫升乙酸乙酯在過濾器上洗滌該產(chǎn)物。將濕潤的產(chǎn)物在50℃的真空下干燥16小時，得到117克Z氟哌噻噸癸酸酯.2HCl(產(chǎn)率為85％)。用1H-NMR光譜分析表征該產(chǎn)物1H-NMR(300MHz，CDCl3)0.85(3H，t)；1.23(12H，m)；1.56(2H，m)；2.32(2H，t)；3(2H，m)；3.2-4.1(12H，m)；4.52(2H，m)；5.9(1H，t)；7.2-7.6(7H，m)。質(zhì)譜分析(FAB+)589(分子峰)步驟7Z氟哌噻噸癸酸酯的制備在20分鐘內(nèi)向75克(0.113摩爾)Z氟哌噻噸癸酸酯.2HCl在450毫升叔丁基甲基醚中的懸浮液中滴入18克(0.13摩爾)碳酸鉀在200毫升水中的溶液。分離兩相，用100毫升水洗滌有機相。
用30克無水硫酸鈉干燥有機相，通過在40℃的溫度下、在0.1-0.5毫米汞柱的減壓下蒸發(fā)溶劑使有機相濃縮到剩余物。得到63克黃色粘性油狀的Z氟哌噻噸癸酸酯(產(chǎn)率94％)。用1H-NMR光譜分析表征該產(chǎn)物1H-NMR(300MHz，CDCl3)0.89(3H，t)；1.23(12H，m)；1.56(2H，m)；2.32(2H，t)；2.5(2H，m)；4.2-4.1(12H，m)；4.52(2H，m)；5.9(1H，t)；67.2(7H，m)。質(zhì)譜分析(FAB+)588(分子峰)，569(M-F)。
步驟4中留置在一邊的E氟哌噻噸對氯苯甲酸酯.HCl的回收第一步制備E氟哌噻噸向1200克(1.97摩爾)E氟哌噻噸對氯苯甲酸酯.HCl、4200毫升甲醇和590毫升水的混合物中加入364克(5.8摩爾)90％的氫氧化鉀。將混合物加熱到55℃，并在此溫度維持1小時。通過在減壓下蒸餾溶劑使該混合物濃縮到殘余物，加入4000毫升水和4000毫升甲苯。將混合物加熱到70℃，分離兩相，用800毫升甲苯萃取水相。混合有機相，用300毫升(每一次洗滌的用量)10％的氯化鈉水溶液洗滌有機相兩次。通過在真空下蒸發(fā)溶劑使有機相濃縮到剩余物，得到785克稠密油狀的E氟哌噻噸(產(chǎn)率為91.7％)。
第二步回收的Z/E氟哌噻噸的制備使用500W紫外燈(波長發(fā)射范圍在200納米至300納米之間)在35℃對70克(0.161摩爾)E氟哌噻噸在1400毫升乙酸乙酯中的溶液輻射6小時。通過在真空下蒸發(fā)溶劑使溶液濃縮到剩余物，得到70克Z/E氟哌噻噸(產(chǎn)量)，其Z/E異構(gòu)體比例為45/55。
如此得到的產(chǎn)物可以再循環(huán)到合成過程的步驟4中。
二鹽酸化Z/E氟哌噻噸的制備制備過程如同在制備Z氟哌噻噸癸酸酯的步驟1至步驟4中所描述的過程。
步驟8二鹽酸化E氟哌噻噸的制備向293克(0.48摩爾)E氟哌噻噸對氯苯甲酸酯.HCl(89％E，11％Z)、1000毫升甲醇和155毫升水的混合物中加入106克(1.7摩爾)90％的氫氧化鉀。將混合物加熱到55℃，并在此溫度維持1小時。通過在減壓下蒸餾溶劑使該混合物濃縮到殘余物，加入1535毫升水和1535毫升甲苯。將混合物加熱到70℃，分離兩相，用250毫升甲苯萃取水相?；旌嫌袡C相，用500毫升(每一次洗滌的用量)10％的氯化鈉水溶液洗滌有機相兩次。通過在減壓下蒸餾溶劑使有機相濃縮到剩余物，加入2080毫升丙酮。將剩余物加熱到35℃，在15分鐘內(nèi)滴入98克37％的鹽酸水溶液。在該混合物自然冷卻的16小時內(nèi)，保持對其攪拌?；旌衔锢鋮s到10℃，使用布氏(büchner)漏斗過濾，用100毫升丙酮在過濾器上洗滌濾出物。將該濾出物在50℃干燥18小時，得到180克二鹽酸化E氟哌噻噸(98.1％E，19.7％Z)，產(chǎn)率為74％。
步驟9二鹽酸化Z氟哌噻噸的制備向250克(0.39摩爾)Z氟哌噻噸對氯苯甲酸酯.2HCl(75％Z，25％E)、860毫升甲醇和133毫升水的混合物中加入91克(1.46摩爾)90％的氫氧化鉀。將混合物加熱到55℃，并在此溫度維持1小時。通過在減壓下蒸餾溶劑使該混合物濃縮到殘余物，加入1315毫升水和1315毫升甲苯。將混合物加熱到70℃，分離兩相，用215毫升甲苯萃取水相?；旌嫌袡C相，用500毫升(每一次洗滌的用量)10％的氯化鈉水溶液洗滌有機相兩次?；旌嫌袡C相，用430毫升(每一次洗滌的用量)10％的氯化鈉水溶液洗滌有機相兩次。通過在減壓下蒸餾溶劑使有機相濃縮到剩余物，加入1720毫升丙酮。將剩余物加熱到35℃，在15分鐘內(nèi)滴入81克(0.82摩爾)的鹽酸水溶液。在該混合物自然冷卻的16小時內(nèi)，保持對其攪拌?；旌衔锢鋮s到10℃，使用布氏漏斗過濾，用100毫升丙酮在過濾器上洗滌濾出物。將該濾出物在50℃干燥18小時，得到146克二鹽酸化Z氟哌噻噸(74％Z，26％E)，產(chǎn)率為74％。
步驟10二鹽酸化Z/E氟哌噻噸的制備向1900毫升異丙醇和64毫升蒸餾水的混合物中，加入75克二鹽酸化E氟哌噻噸(98.1％E，1.9％E)和140克二鹽酸化Z氟哌噻噸(74％Z，26％E)。兩種鹽酸鹽的使用量取決于各產(chǎn)物的Z/E異構(gòu)體比例計算以這樣的方式進行，即應(yīng)使在初始結(jié)晶溶液中，Z異構(gòu)體的含量為47％-52％(在這里等于48.8％)。將混合物加熱到回流溫度(80℃)，這樣得到完全的溶解。將5克活性碳加入，在溫度保持在50℃以上的情況下過濾溶液。使溶液逐漸冷卻，由此得到結(jié)晶的產(chǎn)物。使溶液溫度達到5℃，使用布氏漏斗過濾，用200毫升異丙醇洗滌濾出物。將濕潤的產(chǎn)物在50℃的真空下干燥24小時，得到185.5克(產(chǎn)率86％)的二鹽酸化Z/E氟哌噻噸(45.5％Z，54.5％E)。
用1H-NMR光譜分析表征該產(chǎn)物1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.62(2H，m)；2.9-3.2(2H，m)；3.37(6H，m)；3.59(4H，m)；3.9(2H m)；5.48(1H，t，E異構(gòu)體)；5.68(1H，t，Z異構(gòu)體)；6.8-7.5(7H，m)。
權(quán)利要求
1.一種Z-氟哌噻噸的制備方法，其特征在于，所述方法通過制備氟哌噻噸的對氯苯甲酸酯的鹽酸化物，再通過分級結(jié)晶來分離所述酯的兩種Z和E異構(gòu)體而進行。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟(a)使Z/E氟哌噻噸與對氯苯甲酰氯在溶劑中通過加熱反應(yīng)，所述溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、二烷和四氫呋喃；(b)使反應(yīng)混合物冷卻，從含有Z-氟哌噻噸對氯苯甲酸酯的母液中分離出沉淀；(c)對前述步驟中的母液進行加熱，加入鹽酸；(d)使反應(yīng)混合物冷卻，以回收由此沉淀的Z-氟哌噻噸對氯苯甲酸酯的鹽酸鹽；(e)水解酯，以得到Z-氟哌噻噸。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(a)中所述的溶劑是乙酸乙酯。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，在步驟(a)中，反應(yīng)溫度在40℃至溶劑的回流溫度之間。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述溫度大約為70℃。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，在步驟(b)中，通過過濾分離E-氟哌噻噸。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，在步驟(c)中，鹽酸大致以原料氟哌噻噸摩爾量的一半的量加入。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，鹽酸以每摩爾原料氟哌噻噸對應(yīng)0.4-0.6摩爾鹽酸的量加入。
9.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，在步驟(e)中，使用堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物進行水解。
10.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，在步驟(e)之后，從環(huán)己烷中結(jié)晶所得的Z-氟哌噻噸。
11.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，在步驟(e)之后，進行以下步驟(f)從環(huán)己烷中結(jié)晶步驟(e)中得到的Z-氟哌噻噸；(g)將所得的純Z-氟哌噻噸轉(zhuǎn)化為Z-氟哌噻噸癸酸酯。
12.如以上權(quán)利要求中任一項所述的方法，其特征在于，使用其它由氟哌噻噸和芳族羧酸形成的酯衍生物來替代所述的對氯苯甲酸酯，所述芳族羧酸的芳族碳原子被至少一個極性和/或吸電子取代基取代。
13.如權(quán)利要求1至10中任一項所述的方法，其特征在于，使用選自氟哌噻噸甲磺酸酯、氟哌噻噸對甲苯磺酸酯、氟哌噻噸對硝基苯甲酸酯、氟哌噻噸3，4-二氯苯甲酸酯和氟哌噻噸2，4-二氯苯甲酸酯的酯來替代所述對氯苯甲酸酯。
14.一種對Z-氟哌噻噸純化的方法，該方法包括從環(huán)己烷中結(jié)晶Z-氟哌噻噸。
15.一種化合物，其選自氟哌噻噸對氯苯甲酸酯異構(gòu)體混合物、它的Z和E異構(gòu)體及其鹽。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其選自半鹽酸化Z-氟哌噻噸對氯苯甲酸酯、一鹽酸化Z-氟哌噻噸對氯苯甲酸酯和二鹽酸化Z-氟哌噻噸對氯苯甲酸酯。
17.一種化合物，其選自氟哌噻噸甲磺酸酯、氟哌噻噸對甲苯磺酸酯、氟哌噻噸對硝基苯甲酸酯、氟哌噻噸3，4-二氯苯甲酸酯、氟哌噻噸2，4-二氯苯甲酸酯，它們的Z和E異構(gòu)體及其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及分離氟哌噻噸異構(gòu)體的方法，具體涉及制備Z－氟哌噻噸及其癸酸酯以及其新型合成中間體的方法。
文檔編號C07D335/12GK1867558SQ200480030451
公開日2006年11月22日 申請日期2004年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月17日
發(fā)明者F·維拉尼, A·納爾迪, A·薩爾維, S·馬約納 申請人:化學(xué)實驗室國際股份公司