專利名稱：用于治療5－HT6受體相關(guān)病癥的新的四氫螺{哌啶－2,7′－吡咯并[3,2－b]吡啶}衍生 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物，涉及包含該化合物的藥物組合物，涉及它們的制備方法，以及化合物在制備針對5-HT6受體-相關(guān)病癥的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
肥胖癥是以身體脂肪含量增加而導(dǎo)致高于接受標準的過量體重為特征的病癥。肥胖癥是西方社會最重要的營養(yǎng)失調(diào)癥，并且在所有工業(yè)化國家表現(xiàn)為主要健康問題。該病癥由于增加了疾病例如心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、癌癥和II型糖尿病的發(fā)生率而導(dǎo)致致死率增加。已經(jīng)進行了幾十年來尋找可以降低體重的化合物。一種研究方法是通過直接激活血清素受體亞型或者抑制血清素再攝取來激活含血清素系統(tǒng)。然而還不了解所需要的確切的受體亞型特性。
血清素(5-羥色胺或5-HT)，是外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵遞質(zhì)，其調(diào)節(jié)大范圍的生理學(xué)和病理學(xué)功能，包括焦慮，睡眠調(diào)節(jié)，攻擊行為，進食和抑郁。多重血清素受體亞型已經(jīng)被鑒別和克隆。在1993年由幾個小組克隆出了這些中的一種5-HT6受體(Ruat，M.等人，(1993)Biochem.Biophys.Res.Commun.193268-276；Sebben，M.等人，(1994)NeuroReport 52553-2557)。該受體確實與腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)，并對于抗抑郁藥例如氯氮平顯示了親合性。最近，已經(jīng)報道了5-HT6拮抗劑和5-HT6反義寡核苷酸具有減少大鼠食物攝入的效果(Bentley，J.C.等人，(1999)，Br J Pharmacol.Suppl.126，P66；Bentley，J.C.等人，(1997)，J.Psychopharmacol.Suppl.A64，255；Woolley M.L.等人，(2001)，Neuropharmacology 41210-219)。
已經(jīng)鑒別了對于5-HT6受體具有提高的親合性和選擇性的化合物，例如在WO 00/34242中，Isaac，M.等人(2000)的作為新的、有效的和有選擇性的5-HT6受體拮抗劑的6-二環(huán)哌嗪基-1-芳基磺?；胚岷?-二環(huán)哌啶基-1-芳基磺?；胚嵫苌?6-Bicyclopiperazinyl-1-aryl sulphonyl indoles and 6-Bicyclopiperidinyl-1-aryl sulphonyl indoles derivatives as nove1，potent and selective 5-HT6receptor antagonists)。Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters 101719-1721(2000)，Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters 133355-3359(2003)，ExpertOpinion Therapeutic Patents 12(4)513-527(2002)。
令人驚訝地發(fā)現(xiàn)按照本發(fā)明的化合物作為拮抗劑顯示了對于5-HT6受體在納摩爾范圍的親合性。按照本發(fā)明的化合物和它們的藥學(xué)可接受的鹽具有5-HT6受體拮抗劑、激動劑和部分激動劑活性，并且認為其在治療或預(yù)防肥胖癥和II型糖尿病、達到體重降低和體重增加減少方面具有潛在的用途，以及在治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥例如焦慮、抑郁癥、恐慌性攻擊、記憶障礙、認識障礙、癲癇、睡眠障礙、偏頭痛、厭食、貪食癥、暴飲暴食癥、強迫癥、精神病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、亨廷頓舞蹈病和/或精神分裂癥、恐慌性攻擊、注意渙散多動癥(ADHD)、戒除藥物濫用、以神經(jīng)元生長損害為特征的神經(jīng)變性疾病和疼痛方面具有潛在的用途。體重降低和體重增加減少(例如治療體重失調(diào))是通過減少食物攝入來實現(xiàn)的。本文中使用的術(shù)語“體重失調(diào)”是指由能量攝取和能量消耗之間的不平衡所引起的病癥，導(dǎo)致體重異常(例如過重)。這種體重失調(diào)包括肥胖癥。
信息公開WO 99/42465公開了磺胺衍生物，其可與5-HT6受體結(jié)合，并可用于治療CNS病癥例如焦慮、抑郁癥、癲癇、強迫癥、認識障礙、ADHD、厭食和貪食癥、精神分裂癥和藥物濫用。
WO 01/32646 A1公開了一些化合物，這些化合物可與5-HT6受體結(jié)合，并且用于治療CNS病癥，和特別可以用于治療進食障礙。
WO 99/37623 A2公開了一些化合物，這些化合物可與5-HT6受體結(jié)合，并且用于治療CNS病癥，和特別可以用于治療進食障礙。
WO 99/42465 A3公開了一些化合物，這些化合物可與5-HT6受體結(jié)合，并且用于治療CNS病癥，和特別可以用于治療進食障礙。
EP 0 815 861 A1公開了一些化合物，這些化合物可與5-HT6受體結(jié)合，并且用于治療CNS病癥。
WO 99/02502 A2公開了一些化合物，這些化合物可與5-HT6受體結(jié)合，并且用于治療CNS病癥，和特別可以用于治療進食障礙。
WO 98/27081 A1公開了一些化合物，這些化合物可與5-HT6受體結(jié)合，并且用于治療CNS病癥，和特別可以用于治療進食障礙。
EP 0701819公開了一些化合物，這些化合物可與5-HT1D受體結(jié)合，并且用于治療CNS病癥和肥胖癥。
US 6,191,141和WO 01/12629公開了一些化合物，這些化合物可與5-HT6受體結(jié)合，并且用于治療CNS病癥。
WO 03/072198公開了用于治療肥胖癥的苯磺胺衍生物。
沒有出版物公開按照本發(fā)明的化合物和它們針對5-HT6受體-相關(guān)病癥的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是式(I)的化合物 其中v是1或2，P是選自式(II)和式(III)的取代基；
或P還可以選自H或C1-6-烷基，條件是Rm選自-NHSO2R11、SO2NR8R11或-S(O)eR11，其中R11選自芳基和雜芳基，其中e是0、1、2或3，v是1，和Rm′是H； 代表單鍵或雙鍵，條件是兩個 都代表雙鍵或兩個 都代表單鍵；W1、W2、W3、Z和Y各自是碳原子；或W1、W2、W3、Z和Y中的一個是氮原子，而其余的是碳原子，條件是式(I)中的兩個 都代表單鍵；U選自CHR4、CR4和CR4R4′，條件是當連接W1和U的虛線是雙鍵時，那么U是CR4；進一步的條件是當連接W1和U的虛線是單鍵時，那么U選自CHR4和CR4R4′；R1選自(a)C1-6-烷基，(b)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，(c)C3-6-烯基，(d)羥基-C1-6-烷基，(e)鹵素-C1-6-烷基，(f)芳基，(g)芳基羰基甲基，(h)芳基-C2-6-烯基，(i)芳基-C1-6-烷基，(j)C3-7-環(huán)烷基，(k)雜芳基，(l)4-哌啶基，(m)N-取代的4-哌啶基，其中該取代基選自C1-6-烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-6-烷基和雜芳基-C1-6-烷基，
(n)雜芳基-C1-6-烷基，其中任何雜芳基或芳基殘基，其單獨或作為另一個基團的一部分，任選在一個或多個位置獨立地被取代基取代，該取代基具有與Rm和Rm′的定義一樣的意義；Rm和Rm′各自獨立地選自(a)氫，(b)鹵素，(c)C1-6-烷基，(d)羥基，(e)C1-6-烷氧基，(f)C2-6-烯基，(g)苯基，(h)苯氧基，(i)芐氧基，(j)苯甲?；?k)-OCF3，(l)-CN，(m)羥基-C1-6-烷基，(n)鹵素-C1-6-烷基，(o)-NR10R10(p)-NO2，(q)-CONR10R10，(r)-NHSO2R11，(s)-NR8COR11，(t)-SO2NR8R11，(u)-C(＝O)R11，(v)C1-6-烷氧羰基，(w)-S(O)eR11，其中e是0、1、2或3，(x)-SCF3，
(y)-CHF＝CH2，(aa)-OCF2H，或(ab)乙炔基；條件是，Rm′與環(huán)B中的碳原子相連接；進一步的條件是，當式(I)中的W1、W2和W3中的一個是氮原子并且兩個 都代表單鍵時，所述氮原子與Rm相連接，其中Rm選自氫或C1-4-烷基且v是1；進一步的條件是，當式(I)中的W1、W2和W3各自是碳原子并且兩個 都代表單鍵時，Rm選自氫或甲基；進一步的條件是，當作為式(I)中的環(huán)A和B上的取代基Rm或Rm′選自苯基、苯氧基、芐氧基和苯甲酰基時，其苯基或芳基環(huán)可以任選被C1-4-烷基、鹵素、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、三氟甲基、羥甲基或氰基取代；其中Rm和R4可以彼此連接，形成式(IV)的稠合取代基，條件是Rm與W1相連接 當U是CR4或CHR4時，R4是選自下列的基團
其中n＝0、1或2，o＝1或2，p＝1、2、3或4，r＝2或3，s＝1、2或3；當U是CHR4時，R4另外選自下列基團 其中n＝0、1或2，o＝1或2，t＝2、3或4，r＝2或3，s＝1、2或3；其中X選自O(shè)、NR8和S；其中R5獨立地是選自下列的基團(a)氫，
(b)C1-6-烷基，(c)2-氰乙基，(d)羥基-C2-6烷基，(e)C3-6-烯基，(f)C3-6-炔基，(g)C3-7-環(huán)烷基，(h)C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基，(i)C1-6-烷氧基-C2-6-烷基，(j)芳基-C1-6-烷基，(k)雜芳基-C1-6-烷基，(l)3，3，3-三氟丙基，其中任何芳基和雜芳基殘基可以任選被C1-4-烷基、鹵素、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、三氟甲基或氰基取代；R6選自(a)氫，(b)C1-4-烷基，(c)羥基-C1-4-烷基，(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基，(e)鹵素-C1-4-烷基，(f)-NR8R8，條件是，所述-NR8R8基團不與鄰近環(huán)中氮原子的碳原子相連接，(g)-CO-NR8R8；(h)羥基，條件是，所述羥基不與鄰近環(huán)中氮原子的碳原子相連接；R7選自(a)氫，(b)C1-4-烷基，(c)羥基-C1-4-烷基，或(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基，(e)羥基，條件是，所述羥基不與鄰近雜環(huán)氮原子的碳原子相連接，并且所述羥基與沒有被氧代取代的雜環(huán)相連接；R8各自獨立地選自(a)氫，或(b)C1-6-烷基，R9選自(a)氫，(b)C1-4-烷基，其中一或兩個基團可以存在于任何碳原子上，或當兩個基團存在于相同碳原子上時，它們可以一起形成環(huán)丙烷環(huán)，(c)羥基-C1-4-烷基，(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基，(e)鹵素-C1-4-烷基，R10各自獨立地選自(a)氫，(b)C1-6-烷基，(c)羥基-C2-4-烷基，(d)C3-7-環(huán)烷基，或(e)C1-4-烷氧基-C2-4-烷基，其中兩個R10基團與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)；并且當兩個R10基團形成哌嗪環(huán)時，允許取代的哌嗪環(huán)中的氮可以被選自R5的基團取代；R11選自(a)C1-6-烷基，(b)芳基，或(c)雜芳基，其中芳基和雜芳基可以任選被C1-4-烷基、鹵素、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、三氟甲基、羥甲基或氰基取代；R12選自(a)氫，或(b)甲基；
當U是R4R4′時，R4和R4′互相連接形成選自吡咯烷或哌啶的雜環(huán)，其中N原子可以被選自R5的基團取代；和其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體和前體藥物形式。
在式(I)中優(yōu)選P選自 每個W1、W2、W3、Z和Y是碳原子，條件是，式(I)中的兩個 都代表雙鍵；或W1、W2、W3、Z和Y中的一個是氮原子，而其余的是碳原子，條件是，式(I)中的兩個 都代表單鍵；U選自CHR4、CR4和CR4R4′，條件是，當連接W1和U的虛線是雙鍵時，那么U是CR4；進一步的條件是當連接W1和U的虛線是單鍵時，那么U選自CHR4和CR4R4′；R1選自(f)芳基，(h)芳基-C2-6-烯基，(i)芳基-C1-6-烷基，(j)C3-7-環(huán)烷基，(k)雜芳基，(n)雜芳基-C1-6-烷基，其中任何雜芳基或芳基殘基，其單獨或作為另一個基團的一部分，任選在一個或多個位置獨立地被取代基取代，該取代基具有與Rm和Rm′的定義一樣的意義；Rm和Rm′各自獨立地選自(a)氫，
(b)鹵素，(c)C1-6-烷基，(d)羥基，(e)C1-6-烷氧基，(f)C2-6-烯基，(k)-OCF3，(l)-CN，(m)羥基-C1-6-烷基，(n)鹵素-C1-6-烷基，(o)-NR10R10，(q)-CONR10R10(r)-NHSO2R11，(s)-NR8COR11，(t)-SO2NR8R11，(u)-C(＝O)R11，(w)-S(O)eR11，其中e是0、1、2或3，(x)-SCF3，(y)-CHF＝CH2，(aa)-OCF2H，或(ab)乙炔基；條件是，Rm′與環(huán)B中的碳原子相連接；和進一步的條件是，當式(I)中的W1、W2和W3中的一個是氮原子并且兩個 都代表單鍵時，所述氮原子與Rm相連接，其中Rm選自氫或C1-4-烷基且v是1；和進一步的條件是，當式(I)中的W1、W2和W3各自是碳原子并且兩個 都代表單鍵時，Rm選自氫或甲基；進一步的條件是，當Rm和Rm′是環(huán)A和B上的取代基時，Rm和Rm′獨立地選自氫、鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、羥甲基或氰基；當U是CR4或CHR4時，R4是選自下列的基團
其中n＝0、1或2，o＝1或2，p＝1、2、3或4，當U是CHR4時，R4另外選自下列基團 其中n＝0、1或2，o＝1或2，t＝2、3或4，r＝2或3，其中X選自O(shè)和NR8；其中R5獨立地是選自下列的基團(a)氫，
(b)C1-6-烷基，(c)2-氰乙基，(d)羥基-C2-4-烷基，(e)C3-6-烯基，(h)C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基，或(i)C1-4-烷氧基-C2-4-烷基，R7選自(a)氫，(b)C1-4-烷基，(c)羥基-C1-2-烷基，或(d)C1-2-烷氧基-C1-2-烷基；R8各自獨立地選自(a)氫，或(b)C1-6-烷基，R9選自(a)氫，(b)C1-4-烷基，其中一或兩個基團可以存在于任何碳原子上，或當兩個基團存在于相同碳原子上時，它們可以一起形成環(huán)丙烷環(huán)，(c)羥基-C1-2-烷基，(d)C1-2-烷氧基-C1-2-烷基，(e)鹵素-C1-2-烷基，R10各自獨立地選自(a)氫，(b)C1-4-烷基，(c)羥基-C2-4-烷基其中兩個R10基團與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)；并且當兩個R10基團形成哌嗪環(huán)時，允許取代的哌嗪環(huán)中的氮可以被選自R5的基團取代。
R11選自
(a)C1-4-烷基R12選自(a)氫，或(b)甲基；當U是R4R4′時，R4和R4′互相連接形成選自吡咯烷或哌啶的雜環(huán)，其中N原子可以被選自下列的R5基團取代(a)氫，(b)C1-4-烷基，(d)羥基-C2-4-烷基，(i)C1-4-烷氧基-C2-4-烷基，(k)2-氰乙基。
優(yōu)選的化合物是4’-甲基-1’-(2-萘基磺?；?-1’，4’，5’，6’-四氫螺{哌啶-2，7’-吡咯并[3，2-b]吡啶}鹽酸鹽，4’-甲基-1’-(4-溴苯基磺?；?-1’，4’，5’，6’-四氫螺{哌啶-2，7’-吡咯并[3，2-b]吡啶}鹽酸鹽，4’-甲基-1’-(5-溴-2-噻吩基磺酰基)-1’，4’，5’，6’-四氫螺{哌啶-2，7’-吡咯并[3，2-b]吡啶}鹽酸鹽，4’-甲基-1’-(2-噻吩基磺?；?-1’，4’，5’，6’-四氫螺{哌啶-2，7’-吡咯并[3，2-b]吡啶}鹽酸鹽，N-(1-苯磺酰-1H-吲哚-4-基)-2-(2-羥基-乙氨基)-乙酰胺，1-苯磺酰-1H-吲哚-4-基)-吡啶-4-基-胺，N-(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)苯磺酰胺鹽酸鹽，和3-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-6，7，8，9-四氫-3H-苯并[e]吲哚-8-胺三氟乙酸鹽。
本發(fā)明的另一個目的是制備如上所述化合物的方法，包括下列步驟1)2-(2-乙氨基)吡咯和1-甲基哌嗪-4-酮反應(yīng)，得到4’-甲基-1’，4’，5’，6’-四氫螺{哌啶-2，7’-吡咯并[3，2-b]吡啶}；和2)在堿的存在下，步驟a)的產(chǎn)物與芳基磺酰氯反應(yīng)。
本發(fā)明的另一個目的是制備如上所述化合物的方法，該方法通過1-苯磺?；?1H-吲哚-4-基胺和溴乙酰溴反應(yīng)并且進一步與乙醇胺反應(yīng)來制備。
本發(fā)明的另一個目的是制備如上所述化合物的方法，該方法通過3-(甲苯-4-磺酰基)-6，9-二氫-3H，7H-苯并[e]吲哚-8-酮在氰基硼氫化鈉和乙酸銨的存在下的還原胺化來制備。
本發(fā)明的另一個目的是如上所述的化合物用于治療、特別是用于治療或預(yù)防5-HT6受體-相關(guān)病癥，以達到降低體重和減少體重增加。
本發(fā)明的另一個目的是包含如上所述化合物作為活性組分，與藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體組合的藥物制劑，尤其用于治療或預(yù)防5-HT6受體-相關(guān)病癥，以達到降低體重和減少體重增加。
本發(fā)明的另一個目的是治療患有5-HT6受體-相關(guān)病癥的人類或動物患者，以達到降低體重和減少體重增加的方法。該方法可以包括給予需要的患者(例如，人類或動物，狗，貓，馬，奶牛)有效量的一種或多種本文中任何式子的化合物、它們的鹽、或含有該化合物或鹽的組合物。
本文描述的方法還可以包括鑒別步驟，對需要治療5-HT6受體-相關(guān)病癥的患者加以鑒別，以實現(xiàn)體重降低和體重增加減少。對于需要這種治療的患者進行鑒別，可以根據(jù)患者或保健專家的判斷，并可以是主觀的(例如，意見)或客觀的(例如通過試驗或診斷方法可測量的)。
本發(fā)明的另一個目的是治療或預(yù)防5-HT6受體-相關(guān)病癥，以達到降低體重和減少體重增加的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的如上所述化合物。
本發(fā)明的另一個目的是調(diào)節(jié)5-HT6受體活性的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者有效量的如上所述化合物。
本發(fā)明的另一個目的是如上所述化合物在制備用于預(yù)防或治療5-HT6受體-相關(guān)病癥，以實現(xiàn)降低體重和減少體重增加的藥物中的用途。
如上所述的化合物可以是5-HT6受體的激動劑、部分激動劑或拮抗劑。優(yōu)選，該化合物起到5-HT6受體的部分激動劑或拮抗劑的作用。
5-HT6受體-相關(guān)病癥的例子是肥胖癥；II型糖尿??；中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥例如焦慮、抑郁癥、恐慌性攻擊、記憶障礙、認識障礙、癲癇、睡眠障礙、偏頭痛、厭食、貪食癥，暴飲暴食癥、強迫癥、精神病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥、注意渙散多動癥(ADHD)、戒除藥物濫用、以神經(jīng)元生長損害為特征的神經(jīng)變性疾病和疼痛。
該化合物和組合物可有效用于治療疾病，以實現(xiàn)體重降低和減少體重增加。該疾病包括肥胖癥；II型糖尿病；中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥例如焦慮、抑郁癥、恐慌性攻擊、記憶紊亂、認識障礙、癲癇、睡眠障礙、偏頭痛、厭食、貪食癥，暴飲暴食癥、強迫性的強制病癥、精神異常、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、遺傳性舞蹈病、精神分裂癥、注意渙散多動癥(ADHD)、戒除藥物濫用、以神經(jīng)元生長損害為特征的神經(jīng)變性疾病和疼痛。在一方面，本發(fā)明涉及治療或預(yù)防上述疾病的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的本文所描述的組合物。
本發(fā)明的另一個目的是包含如上所述化合物作為活性組分，與化妝品可接受的稀釋劑或載體組合的化妝品組合物，尤其用于預(yù)防或治療5-HT6受體-相關(guān)病癥，以實現(xiàn)降低體重和減少體重增加。
定義下列定義適用于整個說明書和附加的權(quán)利要求。
除非另有說明或標明，術(shù)語“C1-6-烷基”表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。所述C1-6-烷基的例子包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基和直鏈及支鏈戊基和己基。對于“C1-6-烷基”范圍的部分，其所有的下位組都在考慮范圍內(nèi)，例如C1-5-烷基，C1-4-烷基，C1-3-烷基，C1-2-烷基，C2-6-烷基，C2-5-烷基，C2-4-烷基，C2-3-烷基，C3-6-烷基，C4-5-烷基，等等。“鹵素-C1-6-烷基”是指被一個或多個鹵素原子取代的C1-6-烷基。所述鹵素-C1-6-烷基的例子包括2-氟乙基、氟甲基、三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。同樣，“芳基-C1-6-烷基”是指被一個或多個芳基取代的C1-6-烷基。
除非另有說明或標明，術(shù)語“羥基-C1-6-烷基”表示其氫原子被OH取代的直鏈或支鏈烷基。所述羥基-C1-6-烷基的例子包括羥甲基，2-羥乙基，2-羥基丙基和2-羥基-2-甲基丙基。
除非另有說明或標明，術(shù)語“C1-6-烷氧基”表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。所述C1-6-烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲-丁氧基，叔丁氧基和直鏈及支鏈戊氧基和己氧基。對于“C1-6-烷氧基”范圍的部分，其所有的下位組都在考慮范圍內(nèi)，例如C1-5-烷氧基，C1-4-烷氧基，C1-3-烷氧基，C1-2-烷氧基，C2-6-烷氧基，C2-5-烷氧基，C2-4-烷氧基，C2-3-烷氧基，C3-6-烷氧基，C4-5-烷氧基，等等。
除非另有說明或標明，術(shù)語“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，其中碳原子與具有1至6個碳原子的烷基相連接。所述C1-6-烷氧基-C1-6-烷基的例子包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，異丙氧基甲基，正丁氧甲基，叔丁氧甲基和直鏈及支鏈戊氧甲基。對于“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”范圍的部分，其所有下位組都在考慮范圍內(nèi)，例如C1-5-烷氧基-C1-6-烷基，C1-4-烷氧基-C1-6-烷基，C1-3-烷氧基-C1-6-烷基，C1-2-烷氧基-C1-6-烷基，C2-6-烷氧基-C1-6-烷基，C2-5烷氧基-C1-6-烷基，C2-4-烷氧基-C1-6-烷基，C2-3-烷氧基-C1-6-烷基，C3-6-烷氧基-C1-6-烷基，C4-5-烷氧基-C1-6-烷基，C1-6-烷氧基-C1-5-烷基，C1-6-烷氧基-C1-4-烷基，等等。
除非另有說明或標明，術(shù)語“C2-6-烯基”表示具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈烯基。所述C2-6-烯基的例子包括乙烯基，烯丙基，2，3-二甲基烯丙基，1-丁烯基，1-戊烯基，和1-己烯基。對于“C2-6烯基”范圍的部分，其所有的下位組都在考慮范圍內(nèi)，例如C2-5-烯基，C2-4烯基，C2-3-烯基，C3-6-烯基，C4-5-烯基，等等。同樣，“芳基-C2-6-烯基”是指被一個或多個芳基取代的C2-6-烯基。所述芳基-C2-6-烯基的例子包括苯乙烯基和肉桂基。
術(shù)語“氧代”表示 除非另有說明或標明，術(shù)語“C3-6-炔基”表示具有3至6個碳原子的直鏈或支鏈炔基。所述C3-6-炔基的例子包括1-丙炔基，1-丁炔基，和1-己炔基。對于“C2-6-炔基”范圍的部分，其所有的下位組都在考慮范圍內(nèi)，例如C3-5-炔基，C3-4-炔基，C3-6-炔基，C4-5-炔基，等等。
除非另有說明或標明，術(shù)語“C3-7-環(huán)烷基”表示具有環(huán)大小為3至7個碳原子的環(huán)狀烷基。所述環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，甲基環(huán)己基，和環(huán)庚基。對于“C3-7-環(huán)烷基”范圍的部分，其所有的下位組都在考慮范圍內(nèi)，例如C3-6-環(huán)烷基，C3-5-環(huán)烷基，C3-4-環(huán)烷基，C4-7-環(huán)烷基，C4-6-環(huán)烷基，C4-5-環(huán)烷基，C5-7-環(huán)烷基，C6-7-環(huán)烷基，等等。
除非另有說明或標明，術(shù)語“芳基”是指具有至少一個芳環(huán)的烴環(huán)系統(tǒng)。芳基的例子是苯基，并環(huán)戊二烯基，茚基，茚滿基，1，2，3，4-四氫萘基，1-萘基，2-萘基，芴基和蒽基。芳基環(huán)可以任選被取代。同樣，苯氧基是指與氧原子鍵合的苯基。
術(shù)語“雜芳基”是指單或雙環(huán)芳香環(huán)系統(tǒng)，只有一個環(huán)必需是芳香環(huán)，并且所述雜芳基部分可以通過任一環(huán)中的碳或氮原子與分子的其余部分相連接，具有5至10個環(huán)原子(單或雙環(huán))，其中一個或多個環(huán)原子不是碳，例如氮、硫、氧和硒。這種雜芳基環(huán)的例子包括呋喃基，吡咯基，噻吩基，唑基，異唑基，咪唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，苯并二氫吡喃基，喹唑啉基，吲哚基，異氮茚基，二氫吲哚基，異二氫氮茚基，吲唑基，吡唑基，噠嗪基，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基，二氫苯并呋喃基，苯并二氧雜環(huán)戊烯基，苯并二氧雜環(huán)己烯基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，和苯并三唑基基團。如果雙環(huán)雜芳基環(huán)被取代，它可以在任一環(huán)中被取代。
除非另有說明或標明，術(shù)語“雜環(huán)的”是指非芳香的(即部分或完全飽和的)單或雙環(huán)系統(tǒng)，具有4至10個環(huán)原子與至少一個雜原子，例如O、N或S，并且其余的環(huán)原子是碳。雜環(huán)基團的例子包括哌啶基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，氮雜基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，嗎啉基，咪唑啉基，硫嗎啉基，吡喃基，二烷基，和哌嗪基。當存在時，硫原子可以任選地是氧化形式(即，S＝O或O＝S＝O)。含有氧化形式硫的雜環(huán)基團的例子包括八氫噻吩并[3，4b]吡嗪6，6-二氧化物和硫嗎啉1，1-二氧化物。
除非另有說明或標明，術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語-S(O)eR11，其中e是0、1、2或3，具有如式(V)-(VIII)所示的含意 術(shù)語“離去基團”是指親核置換反應(yīng)期間從分子中被置換的基團。離去基團的例子是碘化物、溴化物、氯化物、甲磺酸鹽、羥基、甲氧基、硫代甲氧基、甲苯磺?；?、或其合適的質(zhì)子化形式(例如，水，MeOH)，尤其溴化物和甲磺酸鹽。
“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或事項可能出現(xiàn)但不必須出現(xiàn)，而且該描述包括其中事件或事項出現(xiàn)的情況和其中事件或事項不出現(xiàn)的情況。
“藥學(xué)可接受的”是指可用于制備通常安全、無毒的和既不是生物學(xué)不合需要的也不是其它方面不合需要藥物組合物，并且包括可用于獸醫(yī)學(xué)用途以及人類藥物用途。
本文中使用的“治療”包括所列舉的疾病或病癥的預(yù)防，或已經(jīng)得病后病癥的改善或消除。
“有效量”是指可以給予所治療患者治療效果的化合物的量。治療效果可以是客觀的(即通過某種試驗或指標可測量的)或主觀的(即患者表明或感覺效果)。
術(shù)語“前體藥物形式”意指藥理學(xué)可接受的衍生物，例如酯或酰胺，這種衍生物在身體內(nèi)進行生物轉(zhuǎn)化，形成活性藥物。參見Goodman和Gilman′s，The Pharmacological basis of Therapeutics，第8版，Mc-Graw-Hill，Int.Ed.1992，″Biotransformation of Drugs″，p.13-15；和″The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction″，Richard B.Silverman.第8章，p 352.(Academic Press，Inc.1992.ISBN 0-12-643730-0)。
使用下面的縮寫CV是指變異系數(shù)，DMSO是指二甲基亞砜，EDTA是指乙二胺四乙酸，EGTA是指亞乙基雙(氧亞乙基次氮基)四乙酸，HEPES是指4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸，HPLC是指高效液相色譜法，LSD是指麥角酸，二乙基酰胺，MeCN是指乙腈，SPA是指閃爍親近測定法，t-BuOK是指叔丁醇鉀，和THF是指四氫呋喃。
所描述的化合物的所有可能的異構(gòu)形式(純的對映體，非對映體，互變異構(gòu)體，外消旋混合物和兩個對映體不相等的混合物)都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這類化合物還可以以順式-或反式-，E-或Z-雙鍵異構(gòu)體形式出現(xiàn)。所有的異構(gòu)形式都在考慮范圍內(nèi)。
式(I)化合物可以以本身的形式，或者，當合適時，以其藥理學(xué)可接受的鹽(酸或堿加成鹽)的形式使用。上述藥理學(xué)可接受的加成鹽意欲包括式(I)化合物所能夠形成的治療活性的無毒酸和堿加成鹽形式。具有堿性的化合物可以通過用合適的酸處理堿形式而轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊乃帉W(xué)可接受的酸加成鹽。示范性的酸包括無機酸，例如氯化氫，溴化氫，碘化氫，硫酸，磷酸；和有機酸例如甲酸，乙酸，丙酸，羥基乙酸，乳酸，丙酮酸，乙醇酸，馬來酸，丙二酸，草酸，苯磺酸，甲苯磺酸，甲磺酸，三氟乙酸，富馬酸，琥珀酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，水楊酸，對氨基水楊酸，雙羥萘酸，苯甲酸，抗壞血酸等等。示范性的堿加成鹽形式是鈉、鉀、鈣鹽，和與藥學(xué)可接受的胺，例如，氨、烷基胺、芐星青霉素，和氨基酸，例如，精氨酸和賴氨酸所成的鹽。本文中使用的術(shù)語加成鹽還包括式(I)化合物及其鹽能夠形成的溶劑化物，例如水合物、醇化物等等。
對于臨床使用，本發(fā)明的化合物可配制成為用于口服、直腸、腸胃外、或其它方式給藥的藥物制劑。藥物制劑通常通過活性物質(zhì)或其藥學(xué)可接受的鹽與常規(guī)的藥物賦形劑混合來制備。賦形劑的例子為水，明膠，阿拉伯膠，乳糖，微晶纖維素，淀粉，淀粉羥基乙酸鈉，磷酸氫鈣，硬脂酸鎂，滑石，膠體二氧化硅，等等。這樣的制劑還可以含有其它藥理學(xué)活性劑，和常規(guī)的添加劑，例如穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，調(diào)味劑，緩沖液，等等。通常，活性化合物的量按制劑重量計算為0.1-95％之間，優(yōu)選按腸胃外用制劑重量計算為0.2-20％之間，且更優(yōu)選接口服給藥制劑重量計算為1-50％之間。
制劑可以進一步通過已知的方法制備，例如?；?、壓制、微型膠囊化、噴涂等等。制劑可以通過常規(guī)方法制備成片劑、膠囊、顆粒劑、粉末、糖漿、懸浮液、栓劑或注射液的劑型。液體制劑可以通過將活性物質(zhì)溶解或懸浮在水中或其它合適的賦形劑中來制備。片劑和顆粒劑可以用常規(guī)的方式包衣。
在進一步的方面本發(fā)明涉及制造本文中任何通式化合物的方法，包括使本文中描述的一種或多種通式化合物反應(yīng)，包括本文中描述的任何方法。上面式(I)的化合物可以通過常規(guī)方法制備，或以類似于常規(guī)方法的方法制備。
上面描述的方法可以進行，得到以游離堿或酸加成鹽形式的本發(fā)明化合物。按照由堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)方法，將游離堿溶解在合適的有機溶劑中并用酸處理該溶液，可以得到藥學(xué)可接受的酸加成鹽。形成加成鹽的酸的例子如上所述。
式(I)的化合物可以擁有一個或多個手性碳原子，并因此可以以旋光異構(gòu)體的形式得到它們，例如以純對映體的形式，或以對映體(外消旋體)的混合物的形式，或以含有非對映體的混合物的形式。將旋光異構(gòu)體的混合物進行分離從而得到純對映體，這種形式在本領(lǐng)域為大家所熟知，并且可以例如通過與光學(xué)活性(手性)酸所成的鹽的分級結(jié)晶、或通過在手性柱上色譜分離來實現(xiàn)。
在本文描述的合成路線中使用的化學(xué)藥品可以包括例如溶劑、試劑、催化劑和保護基和去保護基試劑。為了最終提供合成的化合物，上面描述的方法還可以在本文具體描述的步驟前或后，另外包括添加或除去合適保護基的步驟。另外，可以按交替順序或次序進行各種合成步驟，以得到所需要的化合物?？捎糜诤铣蛇m當化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)化和保護基方法(保護和脫保護)，在本領(lǐng)域是已知的，并且包括例如，在R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，F(xiàn)ieser and Fieser′s Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley andSons(1995)及其后續(xù)版中描述的那些。
制備式(I)化合物的必要起始原料是已知的，或可以用與已知化合物的制備方法類似的方法制備。
具體化合物劑量的劑量水平和給藥次數(shù)將根據(jù)各種因素變化，包括所采用的具體化合物的藥效、化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間、患者的年齡、體重、綜合健康狀況、性別、飲食、給藥方式和時間、排泄速度、藥品組合、所治療的病癥的嚴重度和進行治療的患者。日劑量可以例如在每千克體重約0.001mg至約100mg的范圍，以單劑量或多劑量給藥，例如每次從約0.01mg至約25mg。通常，可以口服給予這樣的劑量，但還可以選擇腸胃外給藥。
具體實施例方式
本發(fā)明將通過下列非限制性實施例進一步說明。
應(yīng)把下面的具體實施例僅僅視為說明性的，而無論如何不應(yīng)該將其視為對公開內(nèi)容的其余部分的限制。在沒有進一步詳盡闡述的情況下，人們相信本領(lǐng)域技術(shù)人員可以基于本文的描述，將本發(fā)明利用到最完善的程度。在本文中引用的所有出版物以其全部引入作為參考。
表1 方法分別在Bruker Advance DPX 400分光計的400.1和100.6MHz處記錄1H核磁共振(NMR)和13C NMR。使用剩余溶劑或四甲基硅烷(TMS)作為內(nèi)標物來記錄所有的譜。紅外(IR)光譜是在Perkin-ElmerSpectrum 1000 FT-IR分光光度計上記錄的。離子噴射質(zhì)譜(MS)是在Perkin-Elmer API 150EX質(zhì)譜儀上得到的。精確質(zhì)量測定是在Micromass LCT雙探針上進行的。在配備系統(tǒng)AACE 5 C8柱(19×50mm)，洗脫液MilliQ水，MeCN和MilliQ/MeCN/0.1％TFA和系統(tǒng)BXterra MS C18，5μm柱(19×50mm)，洗脫液MilliQ水，MeCN和NH4HCO3(100mM)的Waters/Micromass Platform ZQ系統(tǒng)上進行制備HPLC/MS。分析HPLC是在Agilent 1100上進行的，柱ACE 3 C8(系統(tǒng)A)或柱YMC-Pack(系統(tǒng)B)，洗脫液MilliQ/0.1％TFA和MeCN。元素分析是在Vario E1儀器上進行的。制備快速色譜是在Merck硅膠60(230-400目)上進行的。
實驗部分4’-甲基-1’，4’，5’，6’-四氫螺{哌啶-2，7’-吡咯并[3，2-b]吡啶}的合成 在真空中，將2-(2-乙氨基)吡咯(Herz W.J.Am.Chem.Soc.75，483，1953；Wasley J.W.F，EP 338989 B，1989)(9.6克，87mmol)和1-甲基哌嗪-4-酮(9.85克，87mmol)在苯(100毫升)中的混合物完全蒸發(fā)。將干殘余物溶于甲醇(50ml)中。在0℃(冰)，將甲醇(107mL)中的H2SO4(43ml)加入到該甲醇溶液中。除去冷卻浴，將混合物在室溫下攪拌2小時。得到白色稠密沉淀的外觀。然后將混合物在-20℃下保持過夜。過濾沉淀，并溶于少量NaOH水溶液(30％)中。將有機物質(zhì)用乙酸乙酯(100mL×4)提取。合并有機相，利用K2CO3干燥，而后過濾。在真空中除去揮發(fā)物。將殘余物用冷乙酸乙酯研磨，過濾，并用少量的冷乙酸乙酯洗滌，得到7.6g(44％)產(chǎn)物。
合成4’-甲基-1’，4’，5’，6’-四氫螺{哌啶-2，7’-吡咯并[3，2-b]吡啶}磺胺的一般方法
將在無水THF(3毫升)中的t-BuOK(160毫克，1.4mmol)懸浮液加入到4’-甲基-1’，4’，5’，6’-四氫螺{哌啶-2，7’-吡咯[3，2-b]吡啶}(205mg，1mmol)的THF混合物中。將混合物在攪拌下加熱(在40℃觀察到完全溶解)，而后加入相應(yīng)的THF(3mL)中的磺酰氯(1.2mmol)。將混合物快速地加熱到沸點，然后冷卻。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取，干燥(K2CO3)并蒸發(fā)。將產(chǎn)物用柱色譜在硅膠上(CHCl3/MeOH10/1)分離。用該方法合成的化合物的產(chǎn)率在18至62％之間變化。
實施例14’-甲基-1’-(2-萘基磺?；?-1’，4’，5’，6’-四氫螺{哌啶-2，7’-吡咯并[3，2-b]吡啶}鹽酸鹽分離得到28.3mg的物質(zhì)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δ2.25-2.50(m，4H)，2.96(s，3H)，3.19(app.t.，2H)，3.52-5.65(m，6H)，7.56(d，1H，J＝3.22Hz)，7.72(dq，1H，J＝1.48Hz)，7.83(dd，1H，J＝1.86Hz，J＝8.98Hz)，7.99-8.02(m，1H)，8.09(d，2H，J＝8.98Hz)，8.11-8.15(m，1H)，8.67(d，1H，J＝1.73Hz)。HPLC純度96％。
實施例24’-甲基-1’-(4-溴苯基磺?；?-1’，4’，5’，6’-四氫螺{哌啶-2，7’-吡咯并[3，2-b]吡啶}鹽酸鹽分離得到29.8mg的物質(zhì)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.50(bd，2H)Hz)，1.71-1.83(dt，2H，J＝4.21Hz)，2.15(s，3H)，2.36(app.t，2H)，2.45-2.55(m，2H)，2.59(app.t，2H)，2.88(app.t，2H)，2，86(app.t，2H)，6.32(d，1H，J＝3.46Hz)，7.15(d，1H，J＝3.46Hz)，7.43(d，1H，J＝3.96Hz)，7.71(d，1H，J＝3.96Hz)。HPLC純度95％。
實施例34’-甲基-1’-(5-溴-2-噻吩基磺?；?-1’，4’，5’，6’-四氫螺{哌啶-2，7’-吡咯并[3，2-b]吡啶}鹽酸鹽分離得到254mg的物質(zhì)。1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.44(bd，2H，J＝12.62Hz)，1.72(dt，2H，J＝4.21Hz)，2.22(s，3H)，2.25(bt，2H，J＝10.89Hz)，2.45-2.55(m，2H)，2.42-2.46(m，2H)，2.83(app.t，2H)，2.86(app.t，2H)，6.29(d，1H，J＝3.46Hz)，7.15(d，1H，J＝3.22Hz)，7.23(dd，1H，J＝4.95Hz，J＝3.96Hz)，7.83(dd，1H，J＝3.84Hz，J＝1.36Hz)，8.10(dd，1H，J＝4.95Hz，J＝1.24Hz)。HPLC純度95％。
實施例44’-甲基-1’-(2-噻吩基磺?；?-1’，4’，5’，6’-四氫螺{哌啶-2，7’-吡咯并[3，2-b]吡啶}鹽酸鹽分離得到67.6mg的物質(zhì)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δ1.45(d，2H J＝13.11Hz)，1.75(dt，2H，J＝3.96Hz)，2.18(s，3H)，2.25-2.40(m，2H)，2.40-2.65(m，4H)，2.59(app.t，2H)，2，86(app.t，2H)，6.29(d，1H，J＝3.46Hz)，7.15(d，1H，J＝3.22Hz)，7.23(dd，1H，J＝4.95Hz，J＝3.96Hz)，7.83(dd，1H，J＝3.84Hz，J＝1.36Hz)，8.10(dd，1H，J＝4.95Hz，J＝1.24Hz)。HPLC純度95％。
表2
反應(yīng)路線1 反應(yīng)路線1的圖例說明i)N，N-二異丙基乙胺，乙腈，加熱；ii)H2，Pd/C甲醇，甲酸銨，室溫；iii)溴乙酰溴，NaHCO3，CH2Cl2；iv)乙醇胺，KI，乙醇，加熱。
中間體14-硝基-1H-吲哚在111℃將對甲苯磺酸一水合物(0.10kg)加入到原甲酸三乙酯(8.00kg)中。將混合物攪拌5分鐘，然后以份的方式加入3-硝基-鄰甲苯胺(4.10kg)。加入時略微放熱，調(diào)節(jié)加入速度以避免溫度降至111℃以下。加入時間是65分鐘。加入期間，開始蒸餾出所形成的乙醇。加入完成后，將反應(yīng)混合物在常壓、在125℃蒸餾70分鐘。蒸餾出總計4.5L乙醇。當蒸餾速度減慢時，應(yīng)用真空(800毫巴-140毫巴)最終完成蒸餾。當大約6L留在反應(yīng)器中時，中斷蒸餾。將反應(yīng)混合物用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(15L)稀釋，并冷卻至43℃。加入草酸二乙酯(4.20kg)。向得到的混合物中逐份加入叔丁醇鉀(4.08kg)，同時保持溫度在38-45℃之間。加入時間是55分鐘。加入完成之后，在40-45℃攪拌反應(yīng)10分鐘。然后在50-60℃將反應(yīng)混合物加入到水(90L)中。加入期間產(chǎn)物結(jié)晶。冷卻至20℃之后，在吸濾器上分離產(chǎn)物。將得到的產(chǎn)物濾餅用25L水洗滌，并在80℃干燥，同時應(yīng)用完全真空。干燥后產(chǎn)物重2.90千克(66％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.05(d，J＝2.93Hz，1H)7.28(t，J＝7.93Hz，1H)7.75(d，J＝2.93Hz，1H)7.89(d，J＝7.32Hz，1H)8.04(d，J＝8.06Hz，1H)11.96(s，1H)。13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm 101.11(s，1C)116.79(s，1C)119.13(s，1C)120.06(s，1C)121.26(s，1C)130.65(s，1C)138.13(s，1C)139.09(s，1C)。
中間體21-苯磺酰-4-硝基-1H-吲哚將4-硝基-1H-吲哚(9.49kg)的乙腈(69.5kg)溶液加熱至81℃。加入N，N-二異丙基乙胺(Hunigs堿)(8.98千克)，而后以份的方式加入苯磺酰氯。苯磺酰氯的放熱加入是以保持溫度在75-81℃之間的加入速度來完成的。加入時間是45分鐘。在80℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘之后，分析顯示原料消失。在80℃將水(8.2L)加入到反應(yīng)混合物中。(注意！當配方要求加入16L水時，會產(chǎn)生嚴重誤差)。將反應(yīng)混合物在80℃保持50分鐘。當冷卻時，產(chǎn)物在大約74℃開始結(jié)晶。將得到的漿液冷卻至10℃。在吸濾器上分離產(chǎn)物，用乙腈(21.9kg)和水(9.1L)的混合物洗滌。在70℃和完全真空下干燥，得到12.71kg(72％)的標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.34(d，J＝3.91Hz，1H)7.55-7.65(m，3H)7.69-7.76(m，1H)8.05-8.09(m，2H)8.18-8.23(m，2H)8.42(dd，J＝8.30，0.73Hz，1H)。
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm 107.64(s，1C)119.75(s，1C)120.18(s，1C)124.20(s，1C)124.66(s，1C)126.78(s，2C)129.94(s，2C)131.17(s，1C)135.07(s，1C)135.36(s，1C)136.34(s，1C)139.96(s，1C)。
中間體31-苯磺酰-1H-吲哚-4-基胺在氬氣氛圍中，向4-硝基-1H-吲哚(1克，3.3摩爾)的MeOH(7毫升)溶液中加入Pd/C(150毫克)和甲酸銨(3克，47mmol)。將得到的混合物加熱至回流溫度，保持1.5小時，直到起始硝基化合物完全消失為止。濾出催化劑，并將殘余物用甲醇洗滌。然后將溶液濃縮并利用快速層析純化，得到0.72g(80％)的標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.57(s，2H)6.39(d，J＝7.81Hz，1H)6.95-7.05(m，2H)7.12(d，J＝8.06Hz，1H)7.50-7.58(m，3H)7.59-7.67(m，1H)7.91(d，J＝7.57Hz，2H)。
13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δppm 101.49(s，1C)107.29(s，1C)108.26(s，1C)118.55(s，1C)124.12(s，1C)126.61(s，1C)127.19(s，2C)130.25(s，2C)134.91(s，1C)136.11(s，1C)137.86(s，1C)142.91(s，1C)。
中間體4N-(1-苯磺酰-1H-吲哚-4-基)-2-溴-乙酰胺向1-苯磺酰-1H-吲哚-4-基胺(0.6克，2.2mmol)的CH2Cl2(10毫升)溶液中滴加入NaHCO3(0.84g，10mmol)的水(10毫升)溶液。然后將溴乙酰溴(0.21毫升，2.4mmol)加入到所得到的混合物中，同時攪拌。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后將有機層分離并濃縮。產(chǎn)物的產(chǎn)率是0.78g(90％)。用TLC(薄層色譜法)監(jiān)測產(chǎn)物的形成。該化合物不用進一步分析就可以進入下一步。
實施例5N-(1-苯磺酰-1H-吲哚-4-基)-2-(2-羥基-乙氨基)-乙酰胺向溶于EtOH(5毫升)中的N-(1-苯磺酰-1H-吲哚-4-基)-2-溴-乙酰胺(0.78克，2mmol)中加入KI(0.07克，0.4mmol)和乙醇胺(0.6毫升，10mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流溫度，保持10分鐘，直到TLC表明反應(yīng)完成為止。將產(chǎn)物利用柱層析(洗脫液系統(tǒng)CHCl3/CH3OH5∶1)純化。產(chǎn)物的產(chǎn)率是0.52克(70％)。產(chǎn)率分離得到0.52克(70％)的物質(zhì)；HPLC純度95％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.62(t，J＝5.40Hz，2H)3.47(q，J＝5.44Hz，2H)4.65(t，J＝5.27Hz，2H)6.99(d，J＝3.51Hz，1H)7.29(t，J＝8.16Hz，1H)7.59(t，J＝7.78Hz，2H)7.69(t，J＝7.53Hz，2H)7.78-7.85(m，2H)7.94-8.00(m，2H)；MS(posEI-DIP)m/z 374(M+H)。
實施例61-苯磺酰-1H-吲哚-4-基)-吡啶-4-基-胺向1-苯磺酰-1H-吲哚-4-基胺(0.5克，1.8mmol)的DMF(4毫升)溶液中加入4-溴吡啶鹽酸鹽(0.36克，1.8mmol)和KI(0.07克，0.40mmol)。將反應(yīng)混合物加熱到回流溫度，保持2小時。反應(yīng)通過TLC監(jiān)測。將有機層濃縮，并利用快速色譜(洗脫液CHCl3)將最終化合物純化。產(chǎn)物的產(chǎn)率是0.175克(35％)。HPLC純度98％；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ6.77-6.87(m，1H)，6.96-7.10(m，2H)，7.23-7.32(m，1H)，7.36-7.50(m，1H)，7.55-7.78(m，4H)，7.82-7.93(m，2H)，7.98-8.01(m，2H)，8.18-8.30(m，2H)，10.45(brs，1H)；MS(posEI-DIP)m/z 350(M+H)。
中間體54-(1-氨基-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯在0℃，向4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.56克，1.9mmol)(WO 02/32863)的DMF(30毫升)溶液中加入KOH(1.04克，18.6mmol)，而后用30分鐘逐份加入羥胺-O-磺酸(0.42克，3.7mmol)。在室溫攪拌1小時之后，過濾混合物，將濾液傾倒入冰水(200mL)中，并用乙酸乙酯(3×100mL)提取。將有機層用水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，并減壓濃縮濾液。利用柱層析在硅膠上純化生成的油、使用梯度洗脫CHCl3→CHCl3+5％MeOH→CHCl3+10％MeOH作為洗脫液，得到0.536g的產(chǎn)物。HPLC純度91％；MS(posEI-DIP)m/z 317(M+H)。(Larry Davies等人，J.Med.Chem，1996，39，582-587)。
實施例7N-(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)苯磺酰胺鹽酸鹽在0℃，向NaH(0.05克，2.0mmol；50％油分散體)的5毫升DMF懸浮液中加入4-(1-氨基-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.54克，1.7mmol)的DMF(5毫升)溶液。升溫至50℃并保持30分鐘之后，將溶液冷卻至0℃，并慢慢地加入苯磺酰氯(0.30克，1.7mmol)的DMF(3毫升)溶液。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮。使用CHCl3+5％MeOH作為洗脫液，在硅膠上進行柱層析純化，得到粗品中間體，將其溶于MeOH中，并加入HCl/乙醚(1M)。在室溫下攪拌混合物16小時，然后濃縮，得到0.223g粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用制備HPLC純化，將其轉(zhuǎn)變?yōu)槠銱Cl鹽，然后冷凍干燥，得到0.010g的純產(chǎn)物褐色固體。在60℃真空中將固體干燥5天，以除去所有溶劑。產(chǎn)率分離得到10mg物質(zhì)；HPLC純度95％；1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.37-3.53(m，8H)6.46(appd，J＝3.46Hz，1H)6.66(appd，J＝7.55Hz，1H)6.70-6.75(m，1H)6.79(appd，J＝8.16Hz，1H)6.89-7.02(m，1H)7.50(appt，J＝7.67Hz，2H)7.61-7.77(m，3H)；MS(posEI-DIP)m/z 357(M+H)。(Larry Davies等人，J.Med.Chem，1996，39，582-587)。(Ishibashi，Hiroyuki；Akamatsu，Susumu；Iriyama，Hiroko；Ikeda，Masazumi.Convenient synthesisof 4-alkyl，alkenyl，and alkynyl substituted N-(phenylsulfonyl)indoles(4-烷基、烯基和炔基取代的N-(苯磺酰)吲哚的簡便合成法)。Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1994)，42(10)，2150-3.Ishibashi，Hiroyuki；Tabata，Takashi；Hanaoka，Kyoko；Iriyama，Hiroko；Akamatsu，Susumu；Ikeda，Masazumi.“A new，generalentry to 4-substituted indoles.Synthesis of(S)-(-)-pindololand(±)-chuangxinmycin”.Tetrahedron Letters(1993)，34(3)，489-92)。
實施例83-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-6，7，8，9-四氫-3H-苯并[e]吲哚-8-胺三氟乙酸鹽在室溫下，向3-(甲苯-4-磺?；?-6，9-二氫-3H，7H-苯并[e]吲哚-8-酮(0.017g，0.1mmol)的無水甲醇(2毫升)懸浮液中首先加入乙酸銨(0.0387g，0.5mmol)，然后2分鐘之后，加入氰基硼氫化鈉(0.0157克，0.03mmol)。將混合物加熱至70℃。16小時之后，將樣品冷卻，然后用濃HCl水溶液處理，直到達到pH2為止。將混合物用乙醚(2×20mL)洗滌，然后用5M NaOH水溶液處理水相。將得到的懸浮液用乙醚(2×20mL)提取，用鹽水(1×10mL)洗滌并用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用制備HPLC純化，得到所需要的產(chǎn)物白色固體(0.0027g，15％)。HPLC 100％，RT＝2.828分鐘(系統(tǒng)A，5-60％MeCN，3分鐘)；100％，RT＝2.451分鐘(系統(tǒng)B，5-60％MeCN，3分鐘)；1H NMR(270MHz，甲醇-D4)δppm 1.21-1.39(m，2H)2.08-2.24(m，1H)2.33(s，3H)2.77-3.07(m，2H)3.55(d，J＝1.48Hz，2H)6.71(d，J＝3.71Hz，1H)7.09(d，J＝8.41Hz，1H)7.29(d，J＝8.16Hz，2H)7.64(d，J＝3.46Hz，1H)7.70-7.88(m，3H)；C19H20N2O2S的MS(ESI+)m/z 341(M+H)。3-(甲苯-4-磺?；?-6，9-二氫-3H，7H-苯并[e]吲哚-8-酮的制備描述在J.Med.Chem.1995，38，2217-30中。
中間體64-甲基-1-(苯磺酰)-1H-吲哚按照文獻方法制備該物質(zhì)。HPLC純度99％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.41(s，3H)6.88(d，J＝3.76Hz，1H)7.04(d，J＝7.53Hz，1H)7.18-7.26(m，1H)7.57(t，J＝7.65Hz，2H)7.67(t，J＝7.40Hz，1H)7.72-7.81(m，2H)7.92-7.98(m，2H)；C15H13NO2SMS(ESI+)m/z 272(M+H)+.(Chemical & PharmaceuticalBulletin(1994)，42(10)，2150-3，Tetrahedron Letters(1993)，34(3)，489-92)。
中間體74-(溴甲基)-1-(苯磺酰)-1H-吲哚 在CCl4中，使用N-溴代琥珀酰亞胺(1.2當量)作為溴化劑、使用過氧化苯甲酰(0.25當量)作為引發(fā)劑，得到該化合物。將最終產(chǎn)物利用快速層析純化(使用CCl4作為洗脫液，得到白色結(jié)晶(產(chǎn)率3.5g(61.6％)；洗脫液系統(tǒng)氯仿-己烷1∶1)。HPLC純度92％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.94(s，2H)7.04(d，J＝3.76Hz，1H)7.28-7.37(m，2H)7.59(t，J＝7.78Hz，2H)7.69(t，J＝7.53Hz，1H)7.89-7.94(m，2H)8.00(d，J＝8.03Hz，2H)；C15H12BrNO2SMS(ESI+)m/z 351(M+H)+(WO 9602502 A1 19960201)。
實施例9N’-(1-苯磺酰-1H-吲哚-4-基甲基)-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺由中間體7和二甲基乙胺制備該化合物。產(chǎn)率184毫克(98％)；RT＝1.44HPLC(系統(tǒng)A10-97％MeCN，3分鐘)和99％，RT＝1.31(系統(tǒng)B10-90％MeCN，3分鐘)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.93(s，6H)3.44-3.61(m，4H)4.51(s，2H)7.05(d，J＝3.51Hz，1H)7.42(d，J＝3.76Hz，2H)7.50(t，J＝7.65Hz，2H)7.61(t，J＝7.40Hz，1H)7.80-7.85(m，1H)7.96(d，J＝8.03Hz，2H)8.09-8.15(m，1H)，C19H23N3O2S(ESI+)m/z 358(M+H)+。
生物試驗按照本發(fā)明的化合物與5-HT6受體的結(jié)合能力、以及藥學(xué)應(yīng)用能力，可以使用本領(lǐng)域已知的體內(nèi)和體外測定法來測定。
(a)5-HT6受體結(jié)合測定按照如Boess F.G等人在Neuropharmacology 36(4/5)713-720，1997中描述的一般方法、使用[3H]-LSD作為標記配體、在用5-HT6受體轉(zhuǎn)染的HEK293細胞中進行人5-HT6受體的結(jié)合親合性實驗。
物質(zhì)細胞培養(yǎng)將用人5-HT6受體轉(zhuǎn)染的HEK-293細胞系在含有5％透析的胎牛血清(Gibco BRL 10106-169)、0.5mM丙酮酸鈉和400μg/ml遺傳霉素(G-418)(Gibco BRL 10131-019)的杜皮克氏改良愛哥爾氏培養(yǎng)基中培養(yǎng)。將細胞進行1∶10傳代，每周兩次。
化學(xué)藥品將從Amersham Pharmacia Biotech(Buckinghamshire，England)得到的放射性配體[3H]LSD 60-240Ci/mmol置于乙醇中，并在-20℃儲存。將該化合物溶于100％DMSO中，并用結(jié)合緩沖液稀釋。
一次性使用的將化合物在Costar 96孔V形底聚丙烯平板(Corning Inc.Costar，NY，USA)中稀釋。將樣品在Packard Optiplate(PackardInstruments B.V.，Groningen，The Netherlands)中孵育。在MicroscintTM20閃爍液體(Packard Bioscience，Meriden，CT，USA)的存在下，在Packard 24-孔Barex平板(Packard Ins truments B.V.，Groningen，The Netherlands)中測定所加入的放射性配體總量。
緩沖液結(jié)合緩沖液由20mM HEPES，150mM NaCI，10mM MgCl2和1mM EDTA組成，pH值7.4。
方法膜制備在24.5×24.5mm培養(yǎng)皿上，使細胞生長至大約達到90％的融合程度。吸出培養(yǎng)基，用冰冷的PBS沖洗之后，使用25ml Tris緩沖液(50mM Tris-HCl，1mM EDTA，1mM EGTA，pH值7.4)和窗用刮刀刮下細胞。然后將細胞用Polytron勻漿器破碎，進行5分鐘低速離心分離(1000xg)，將殘留顆粒物質(zhì)除去。最后，通過高速離心分離(20000xg)收集膜，懸浮在結(jié)合緩沖液中，并在-70℃以等分樣品進行冷凍。
放射性配體結(jié)合將冷凍的細胞膜融化，用Polytron勻漿器立刻進行再均化，并在連續(xù)振動試管條件下與SPA小麥胚芽凝集素小珠(Amersham LifeSciences，Cardiff，England)偶聯(lián)30分鐘。偶聯(lián)之后，以1000g將小珠離心10分鐘，隨后懸浮在每96孔平板20ml的結(jié)合緩沖液中。然后通過向小珠-膜懸浮液中加入放射性配體和試驗化合物來引發(fā)結(jié)合反應(yīng)。在室溫下孵育之后，對測定平板進行閃爍計數(shù)。
除了用表達人5-HT6受體的HEK293細胞代替海拉細胞來制備膜之外，按照原始SPA方法進行(Dinh DM，Zaworski PG，Gill GS，Schlachter SK，Lawson CF，Smith MW，Validation of human 5-HT6receptors expressed in HeLa cell membranessaturation bindingstudies，pharmacological profiles of standard CNS agents andSPA development(在海拉細胞膜中表達的人5-HT6受體的驗證飽和結(jié)合研究，標準CNS藥劑的藥理學(xué)特性和SPA研制)，(The UpjohnCompany Technical Report 7295-95-064 1995；27 December)。[3H]-LSD的特異結(jié)合是可飽和的，而非特異性結(jié)合與所加入的放射性配體濃度成線性增加關(guān)系。[3H]-LSD與5-HT6受體進行高親合性結(jié)合。根據(jù)四個獨立實驗，估算Kd值是2.6±0.2nM。
在競爭性實驗中使用的放射性配體濃度為3nM的[3H]-LSD時的總結(jié)合典型地是6000dpm，而特異性結(jié)合超過70％。當試驗針對兩種不同的膜制劑時，5-HT引起[3H]-LSD結(jié)合的濃度依賴性抑制，總體平均Ki值為236nM。在三個實驗中測定間的可變性顯示10％的CV，平均Ki值為173nM(SD 30)且Hill系數(shù)為0.94(SD 0.09)。分析內(nèi)的變化是3％(n＝4)。所有未標記的配體以濃度-依賴性方式替代[3H]-LSD的特異性結(jié)合，盡管以不同的藥效。參考化合物對5-HT6受體的親合性排位次序是美賽西平(Ki 2nM)＞米安舍林(190nM)≈5-HT(236nM)＞二甲麥角新堿(482nM)＞美舒麥角(1970nM)。
蛋白質(zhì)測定用BioRad蛋白質(zhì)測定法(Bradford MM.應(yīng)用蛋白質(zhì)-染料結(jié)合的原理，定量微克數(shù)量蛋白質(zhì)的快速和靈敏的方法。Anal.Biochem.1976；72248-54)進行蛋白質(zhì)濃度測定。使用牛血清白蛋白作為標準品。
閃爍計數(shù)在Packard TopCountTM閃爍計數(shù)器(Packard Instruments，Meriden，CT，USA)上、以大約20％的計數(shù)效率來測定放射性。在獨立的幾套實驗中測定計數(shù)效率。
飽和實驗在飽和實驗中，使用至少6個濃度的一式兩份放射性配體(0.1-20nM的[3H]-LSD)。以總結(jié)合與非特異性結(jié)合之間的差異來計算特異性結(jié)合，其是在5μM麥角乙脲的存在下、以放射性配體結(jié)合的方式測定的。Bmax和離解常數(shù)Kd是使用方程式1、根據(jù)非線性回歸分析來測定的。Lu是未結(jié)合的放射性配體濃度，y是結(jié)合量。
y＝Bmax·Lu/(Lu+Kd)(方程式1)競爭性實驗放射性配體的總結(jié)合和非特異性結(jié)合是在各自八個平行測定中確定的。含有試驗化合物的樣品是一式兩份、每份11個濃度。在室溫下，進行孵育3小時。IC50值，即抑制50％放射性配體的特異性結(jié)合的試驗化合物的濃度，是用非線性回歸分析測定的，Ki值是使用方程式2計算的[Cheng Y.C.Biochem.Pharmacol.22，3099-3108，1973]。
Ki＝IC50/(1+L/Kd)(方程式2)L＝放射性配體的濃度Kd＝放射性配體的親合性(b)5-HT6固有活性測定人5-HT6受體拮抗劑的特征在于可以在表達人5-HT6受體的HEK293細胞中測定由5-HT所引起的cAMP增加的抑制作用(參見Boess等人，(1997)Neuropharmacology 36713-720)。簡要地說，以25,000/孔的密度將HEK293/5-HT6細胞接種在聚賴氨酸涂敷的96孔平板中，并且在含有5％透析的胎牛血清的DMEM(Dulbecco改良的Eagle培養(yǎng)基)(沒有酚紅)中、在37℃、在5％CO2培養(yǎng)箱中生長48小時。然后吸出培養(yǎng)基，并且用0.1ml測定培養(yǎng)基(Hanks平衡鹽溶液，其含有20mMHEPES、1.5mM異丁基甲基黃嘌呤和1mg/ml牛血清白蛋白)替換。加入50μl溶于測定培養(yǎng)基中的試驗物質(zhì)之后，將細胞在37℃、在5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)10分鐘。再次吸出培養(yǎng)基，使用放射性cAMP試劑盒(Amersham Pharmacia Biotech，BIOTRAK RPA559)測定cAMP含量。使用式IC50，corr＝IC50/(1+[5HT]/EC50)、通過測定濃度來量化拮抗劑的藥效，該濃度是可對于5-HT(在[5-HT]＝8倍EC50時)所引起的cAMP增加產(chǎn)生50％抑制的濃度。
按照本發(fā)明的化合物對于人5-HT6受體具有選擇性親和力，Ki和IC50，corr值在0.5nM和5μM之間，或在50nM時，顯示對于[3H]-LSD的％抑制為≥20％，并且是5-HT6的拮抗劑、激動劑或部分激動劑。該化合物對于人克隆的5-HT1a、5-HT1b、5-HT2a、5-HT2b和5-HT2c受體顯示良好的選擇性。
表3對于h5-HT6受體的結(jié)合親合性(Ki)

(c)減少食物攝入的體內(nèi)測定對于血清素和食物攝入的綜述，參見Blundell，J.E.和Halford，J.C.G.(1998)Serotonin and Appetite Regulation.“Implicationsfor the Pharmacological Treatment of Obesity.”CNS Drugs 9473-495。
選擇肥胖(ob/ob)小鼠作為用于篩選的初級動物模型，因為這種突變小鼠消耗高量的、可產(chǎn)生高信噪比的食物。為了進一步證實和比較效能數(shù)據(jù)，還在野生型(C57BL/6J)小鼠中研究化合物對于食物消耗的作用。記錄輸注化合物15小時期間的食物消耗量。
在所有的研究中，使用8-9周大的、平均體重50g(肥胖)和25g(瘦)的雄性小鼠(肥胖的C57BL/6JBom-Lepob和瘦野生型C57BL/6JBom；Bomholtsgaard，Denmark)。在23±1℃、40-60％濕度下，將動物單獨放在籠中，并且可以自由接觸水和標準實驗室食物。設(shè)置12/12-小時照明/黑暗循環(huán)，在下午5點停止照明。開始研究之前至少一周，使動物適應(yīng)環(huán)境。
將試驗化合物溶于溶劑中，這種溶劑適合于各個具體化合物，例如環(huán)糊精、環(huán)糊精/甲烷磺酸、聚乙二醇/甲烷磺酸、鹽水。制備新鮮溶液來進行各個研究。使用30、50和100mgkg-1天-1的劑量。試驗化合物的純度是分析級的。
開始研究時將動物稱重，并根據(jù)體重隨機化。使用Alzet滲透性小型泵(2001D型；輸入速率8μl/小時)，并基本上如Alzet技術(shù)信息手冊(Alza Scientific Products，1997；Theeuwes，F(xiàn).和Yam，S.I.Ann.Biomed.Eng.4(4)，343-353，1976)所建議的裝載。用24小時的時間進行連續(xù)的皮下輸注。往小型泵中注滿溶于賦形劑中的不同濃度的試驗化合物或只充滿賦形劑溶液，并保持在預(yù)升溫至37℃的賦形劑中(大約1小時)。在短效麻醉(甲氧基氟烷/恩氟烷)下，將小型泵皮下植入到頸/背區(qū)。這種外科手術(shù)過程持續(xù)大約5分鐘。
在植入滲透性小型泵之前兩天(基線)和之后一天的下午5點和晚上8點測量食物小丸的重量。用計算機輔助的Mettler Toledo PR 5002天平進行稱重。校正偶然損耗。在研究結(jié)束時，通過頸脫臼的方式殺死動物，并采集大血管的血液樣品用于以后分析血漿藥物濃度。
將血漿樣品蛋白用甲醇沉淀，離心，并將上清液轉(zhuǎn)入HPLC小瓶中，將其注入到液相色譜/質(zhì)譜系統(tǒng)中。將質(zhì)譜儀設(shè)定為電噴霧陽離子方式和多重反應(yīng)監(jiān)測。使用迫使通過原點的標準品的線性回歸分析來計算未知樣品的濃度。
測定三個連續(xù)日的15小時食物消耗，由治療之前和之后那天得出每只動物的基礎(chǔ)水平值的百分數(shù)。該值用來自每劑量組八只動物的平均±SD和±SEM來表示。使用百分數(shù)基礎(chǔ)值、通過Kruskal-Wallis一種方式ANOVA來進行統(tǒng)計學(xué)評價。如果統(tǒng)計顯著性達到p＜0.05的水平，則進行對照組和試驗組之間的、用于統(tǒng)計比較的Mann-Whitney U-試驗。
按照本發(fā)明的化合物在5-200mg/kg/d的范圍內(nèi)顯示了效果(即減少食物攝入)。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中v是1或2，P選自式(II)和式(III)的取代基； 或P還可以選自H或C1-6-烷基，條件是Rm選自-NHSO2R11、SO2NR8R11或-S(O)eR11，其中R11選自芳基和雜芳基，其中e是0、1、2或3，v是1，Rm′是H； 代表單鍵或雙鍵，條件是兩個 都代表雙鍵，或兩個 都代表單鍵；W1、W2、W3、Z和Y各自是碳原子；或W1、W2、W3、Z和Y中的一個是氮原子，而其余的是碳原子，條件是，式(I)中的兩個 都代表單鍵；U選自CHR4、CR4和CR4R4′，條件是當連接W1和U的虛線是雙鍵時，那么U是CR4；進一步的條件是當連接W1和U的虛線是單鍵時，那么U選自CHR4和CR4R4′；R1選自(a)C1-6-烷基，(b)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，(c)C3-6-烯基，(d)羥基-C1-6-烷基，(e)鹵素-C1-6-烷基，(f)芳基，(g)芳基羰基甲基，(h)芳基-C2-6-烯基，(i)芳基-C1-6-烷基，(j)C3-7-環(huán)烷基，(k)雜芳基，(l)4-哌啶基，(m)N-取代的4-哌啶基，其中該取代基選自C1-6-烷基、芳基、雜芳基、芳基-C1-6-烷基和雜芳基-C1-6-烷基，(n)雜芳基-C1-6-烷基，其中任何雜芳基或芳基殘基，其單獨或作為另一個基團的一部分，任選在一個或多個位置獨立地被取代基取代，該取代基具有與Rm和Rm′的定義一樣的意義；Rm和Rm′各自獨立地選自(a)氫，(b)鹵素，(c)C1-6-烷基，(d)羥基，(e)C1-6-烷氧基，(f)C2-6-烯基，(g)苯基，(h)苯氧基，(i)芐氧基，(j)苯甲?；?k)-OCF3，(l)-CN，(m)羥基-C1-6-烷基，(n)鹵素-C1-6-烷基，(o)-NR10R10，(p)-NO2，(q)-CONR10R10，(r)-NHSO2R11，(s)-NR8COR11，(t)-SO2NR8R11，(u)-C(＝O)R11，(v)C1-6-烷氧羰基，(w)-S(O)eR11，其中e是0、1、2或3，(x)-SCF3，(y)-CHF＝CH2，(aa)-OCF2H，或(ab)乙炔基；條件是，Rm′與環(huán)B中的碳原子相連接；和進一步的條件是，當式(I)中的W1、W2和W3中的一個是氮原子并且兩個 都代表單鍵時，所述氮原子與Rm相連接，其中Rm選自氫或C1-4-烷基且v是1；和進一步的條件是，當式(I)中的W1、W2和W3各自是碳原子并且兩個 都代表單鍵時，Rm選自氫或甲基；進一步的條件是，當作為式(I)中的環(huán)A和B上的取代基Rm或Rm′選自苯基、苯氧基、芐氧基和苯甲?；鶗r，其苯基或芳基環(huán)可以任選被C1-4-烷基、鹵素、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、三氟甲基、羥甲基或氰基取代；其中Rm和R4可以彼此連接，形成式(IV)的稠合取代基，條件是Rm與W1相連接 當U是CR4或CHR4時，R4是選自下列的基團 其中n＝0、1或2，o＝1或2，p＝1、2、3或4，r-2或3，s＝1、2或3；當U是CHR4時，R4另外選自下列基團 其中n＝0、1或2，o＝1或2，t＝2、3或4，r＝2或3，s＝1、2或3；其中X選自O(shè)、NR8和S；其中R5獨立地是選自下列的基團(a)氫，(b)C1-6-烷基，(c)2-氰乙基，(d)羥基-C2-6-烷基，(e)C3-6-烯基，(f)C3-6-炔基，(g)C3-7-環(huán)烷基，(h)C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基，(i)C1-6-烷氧基-C2-6-烷基，(j)芳基-C1-6-烷基，(k)雜芳基-C1-6-烷基，(l)3，3，3-三氟丙基，其中任何芳基和雜芳基殘基可以任選被C1-4-烷基、鹵素、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、三氟甲基或氰基取代；R6選自(a)氫，(b)C1-4-烷基，(c)羥基-C1-4-烷基，(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基，(e)鹵素-C1-4-烷基，(f)-NR8R8，條件是，所述-NR8R8基團不與鄰近環(huán)中氮原子的碳原子相連接，(g)-CO-NR8R8；(h)羥基，條件是，所述羥基不與鄰近環(huán)中氮原子的碳原子相連接；R7選自(a)氫，(b)C1-4-烷基，(c)羥基-C1-4-烷基，或(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基，(e)羥基，條件是，所述羥基不與鄰近雜環(huán)氮原子的碳原子相連接，并且所述羥基與沒有被氧代取代的雜環(huán)相連接；R8各自獨立地選自(a)氫，或(b)C1-6-烷基，R9選自(a)氫，(b)C1-4-烷基，其中一或兩個基團可以存在于任何碳原子上，或當兩個基團存在于相同碳原子上時，它們可以一起形成環(huán)丙烷環(huán)，(c)羥基-C1-4-烷基，(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基，(e)鹵素-C1-4-烷基，R10各自獨立地選自(a)氫，(b)C1-6-烷基，(c)羥基-C2-4-烷基，(d)C3-7-環(huán)烷基，或(e)C1-4-烷氧基-C2-4-烷基，其中兩個R10基團與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)；并且當兩個R10基團形成哌嗪環(huán)時，允許取代的哌嗪環(huán)中的氮可以被選自R5的基團取代；R11選自(a)C1-6-烷基，(b)芳基，或(c)雜芳基，其中芳基和雜芳基可以任選被C1-4-烷基、鹵素、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、三氟甲基、羥甲基或氰基取代；R12選自(a)氫，或(b)甲基；當U是R4R4′時，R4和R4′互相連接形成選自吡咯烷或哌啶的雜環(huán)，其中N原子可以被選自R5的基團取代；和其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體和前體藥物形式。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中P選自 每個W1、W2、W3、Z和Y是碳原子，條件是，式(I)中的兩個 都代表雙鍵；或W1、W2、W3、Z和Y中的一個是氮原子，而其余的是碳原子，條件是，式(I)中的兩個 都代表單鍵；U選自CHR4、CR4和CR4R4′，條件是當連接W1和U的虛線是雙鍵時，那么U是CR4；進一步的條件是當連接W1和U的虛線是單鍵時，那么U選自CHR4和CR4R4′；R1選自(f)芳基，(h)芳基-C2-6-烯基，(i)芳基-C1-6-烷基，(j)C3-7-環(huán)烷基，(k)雜芳基，(n)雜芳基-C1-6-烷基，其中任何雜芳基或芳基殘基，其單獨或作為另一個基團的一部分，任選在一個或多個位置獨立地被取代基取代，該取代基具有與Rm和Rm′的定義一樣的意義；Rm和Rm′各自獨立地選自(a)氫，(b)鹵素，(c)C1-6-烷基，(d)羥基，(e)C1-6-烷氧基，(f)C2-6-烯基，(k)-OCF3，(l)-CN，(m)羥基-C1-6-烷基，(n)鹵素-C1-6-烷基，(o)-NR10R10，(q)-CONR10R10，(r)-NHSO2R11，(s)-NR8COR11，(t)-SO2NR8R11，(u)-C(＝O)R11，(w)-S(O)eR11，其中e是0、1、2或3，(x)-SCF3，(y)-CHF＝CH2，(aa)-OCF2H，或(ab)乙炔基；條件是，Rm′與環(huán)B中的碳原子相連接；和進一步的條件是，當式(I)中的W1、W2和W3中的一個是氮原子并且兩個 都代表單鍵時，所述氮原子與Rm相連接，其中Rm選自氫或C1-4-烷基且v是1；進一步的條件是，當式(I)中的W1、W2和W3各自是碳原子并且兩個 都代表單鍵時，Rm選自氫或甲基；進一步的條件是，當Rm和Rm′是環(huán)A和B上的取代基時，則Rm和Rm′獨立地選自氫、鹵素、甲基、甲氧基、三氟甲基、羥甲基或氰基；當U是CR4或CHR4時，R4是選自下列的基團 其中n＝0、1或2，o＝1或2，p＝1、2、3或4，當U是CHR4時，R4另外選自下列基團 其中n＝0、1或2，o＝1或2，t＝2、3或4，r＝2或3，其中X選自O(shè)和NR8；其中R5獨立地是選自下列的基團(a)氫，(b)C1-6-烷基，(c)2-氰乙基，(d)羥基-C2-4-烷基，(e)C3-6-烯基，(h)C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基，或(i)C1-4-烷氧基-C2-4-烷基，R7選自(a)氫，(b)C1-4-烷基，(c)羥基-C1-2-烷基，或(d)C1-2-烷氧基-C1-2-烷基；R8各自獨立地選自(a)氫，或(b)C1-6-烷基，R9選自(a)氫，(b)C1-4-烷基，其中一或兩個基團可以存在于任何碳原子上，或當兩個基團存在于相同碳原子上時，它們可以一起形成環(huán)丙烷環(huán)，(c)羥基-C1-2-烷基，(d)C1-2-烷氧基-C1-2-烷基，(e)鹵素-C1-2-烷基，R10各自獨立地選自(a)氫，(b)C1-4-烷基，(c)羥基-C2-4-烷基其中兩個R10基團與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)；并且當兩個R10基團形成哌嗪環(huán)時，允許取代的哌嗪環(huán)中的氮可以被選自R5的基團取代。R11選自(a)C1-4-烷基R12選自(a)氫，或(b)甲基；當U是R4R4′時，R4和R4′互相連接形成選自吡咯烷或哌啶的雜環(huán)，其中N原子可以被選自下列的R5基團取代(a)氫，(b)C1-4-烷基，(d)羥基-C2-4-烷基，(i)C1-4-烷氧基-C2-4-烷基，(k)2-氰乙基。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ar選自苯基、萘基和噻吩基，基團Ar任選被鹵素、甲基、甲氧基取代。
4.按照權(quán)利要求1到3的任一項的化合物，其選自4’-甲基-1’-(2-萘基磺酰基)-1’，4’，5’，6’-四氫螺{哌啶-2，7’-吡咯并[3，2-b]吡啶}鹽酸鹽，4’-甲基-1’-(4-溴苯基磺?；?-1’，4’，5’，6’-四氫螺{哌啶-2，7’-吡咯并[3，2-b]吡啶}鹽酸鹽，4’-甲基-1’-(5-溴-2-噻吩基磺?；?-1’，4’，5’，6’-四氫螺{哌啶-2，7’-吡咯并[3，2-b]吡啶}鹽酸鹽，4’-甲基-1’-(2-噻吩基磺?；?-1’，4’，5’，6’-四氫螺{哌啶-2，7’-吡咯并[3，2-b]吡啶}鹽酸鹽，N-(1-苯磺酰-1H-吲哚-4-基)-2-(2-羥基-乙氨基)-乙酰胺，和1-苯磺酰-1H-吲哚-4-基)-吡啶-4-基-胺，N-(4-哌嗪-1-基-1H-吲哚-1-基)苯磺酰胺鹽酸鹽，和3-(苯磺酰)-6，7，8，9-四氫-3H-苯并[e]吲哚-8-胺三氟乙酸鹽。
5.按照權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括下列步驟(a)2-(2-乙氨基)吡咯和1-甲基哌嗪-4-酮反應(yīng)，得到4’-甲基-1’，4’，5’，6’-四氫螺{哌啶-2，7’-吡咯并[3，2-b]吡啶}；和(b)在堿的存在下，步驟a)的產(chǎn)物與芳基磺酰氯反應(yīng)。
6.按照權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括下列步驟(c)1-苯磺酰-1H-吲哚-4-基胺和溴乙酰溴反應(yīng)，并且進一步與乙醇胺反應(yīng)。
7.按照權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括下列步驟(d)在氰基硼氫化鈉和乙酸銨的存在下，3-(甲苯-4-磺酰基)-6，9-二氫-3H，7H-苯并[e]吲哚-8-酮的還原胺化。
8.按照權(quán)利要求1至4的任一項的化合物在治療中的用途。
9.按照權(quán)利要求1至4的任一項的化合物用于治療或預(yù)防5-HT6受體-相關(guān)病癥，達到降低體重和減少體重增加。
10.按照權(quán)利要求9的化合物，其中所述病癥選自肥胖癥；II型糖尿病；中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥例如焦慮、抑郁癥、恐慌性攻擊、記憶障礙、認識障礙、癲癇、睡眠障礙、偏頭痛、厭食、貪食癥，暴飲暴食癥、強迫癥、精神病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥、注意渙散多動癥(ADHD)、戒除藥物濫用、以神經(jīng)元生長損害為特征的神經(jīng)變性疾病，和疼痛。
11.一種藥物制劑，包含按照權(quán)利要求1至4的任一項的化合物作為活性組分，與藥學(xué)可接受稀釋劑或載體的組合。
12.按照權(quán)利要求11的藥物制劑，用于治療或預(yù)防5-HT6受體-相關(guān)病癥，達到降低體重和減少體重增加。
13.按照權(quán)利要求11或12的任一項的藥物制劑，其中所述病癥選自肥胖癥；II型糖尿??；中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥例如焦慮、抑郁癥、恐慌性攻擊、記憶障礙、認識障礙、癲癇、睡眠障礙、偏頭痛、厭食、貪食癥，暴飲暴食癥、強迫癥、精神病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥、注意渙散多動癥(ADHD)、戒除藥物濫用、以神經(jīng)元生長損害為特征的神經(jīng)變性疾病和疼痛。
14.一種用于治療或預(yù)防5-HT6受體-相關(guān)病癥、達到降低體重和減少體重增加的方法，其包括給予需要這種治療的患者有效量的按照權(quán)利要求1至4的任一項的化合物。
15.按照權(quán)利要求14的方法，其中所述病癥選自肥胖癥；II型糖尿??；中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥例如焦慮、抑郁癥、恐慌性攻擊、記憶障礙、認識障礙、癲癇、睡眠障礙、偏頭痛、厭食、貪食癥，暴飲暴食癥、強迫癥、精神病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥、注意渙散多動癥(ADHD)、戒除藥物濫用、以神經(jīng)元生長損害為特征的神經(jīng)變性疾病和疼痛。
16.一種調(diào)節(jié)5-HT6受體活性的方法，其包括給予需要這種治療的患者有效量的按照權(quán)利要求1至4的任一項的化合物。
17.按照權(quán)利要求1至4任一項的化合物在制備用于預(yù)防或治療5-HT6受體-相關(guān)病癥、達到降低體重和減少體重增加的藥物中的用途。
18.按照權(quán)利要求17的用途，其中所述病癥選自肥胖癥；II型糖尿??；中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥例如焦慮、抑郁癥、恐慌性攻擊、記憶障礙、認識障礙、癲癇、睡眠障礙、偏頭痛、厭食、貪食癥，暴飲暴食癥、強迫癥、精神病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥、注意渙散多動癥(ADHD)、戒除藥物濫用、以神經(jīng)元生長損害為特征的神經(jīng)變性疾病和疼痛。
19.一種化妝品組合物，包含按照權(quán)利要求1至4的任一項的化合物作為活性組分，與化妝品可接受稀釋劑或載體組合。
20.按照權(quán)利要求19的化妝品組合物，用于預(yù)防或治療5-HT6受體-相關(guān)病癥，達到降低體重和減少體重增加。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物式(I)，其中U、P、W
文檔編號C07D401/12GK1871236SQ200480030914
公開日2006年11月29日 申請日期2004年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月20日
發(fā)明者G·約翰森, P·布蘭德特, G·J·德耶克斯, B·M·尼爾森 申請人:比奧維特羅姆股份公司