專利名稱：制備三氟甲基硫醚的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備式(I)的三氟甲基硫醚的方法， 該方法包括在含連二亞硫酸鹽或羥基甲亞磺酸鹽或者含一種或多種還原劑和二氧化硫的還原體系存在下，使式(II)的硫氰酸 與三氟甲基鹵反應(yīng)。
背景技術(shù)：
已知幾種方法制備包括化合物(I)在內(nèi)的全氟烷基硫醚。現(xiàn)有技術(shù)中公開了由全氟烷基鹵和二硫化物制備的方法在美國專利no.5082945中公開了下述方法使用全氟烷基鹵，其中在由選自鋅、鎘、鋁和錳中的金屬與二氧化硫組成的還原劑，或者由堿金屬連二亞硫酸鹽或堿金屬或堿土金屬或金屬羥基甲亞磺酸鹽組成的還原劑，或者由甲酸根陰離子和二氧化硫組成的還原劑存在下，使所述全氟烷基鹵與二硫化物接觸。
國際專利申請no.WO01/30760-A1公開了一種類似的方法。歐洲專利申請no.295117-A1公開了在含水有機(jī)溶劑如乙醇或醇與水的混合物中使用連二亞硫酸鈉或硼氫化鈉。
Clavel等人在Phosphorus，Sulfur and Silicon and the RelatedElements(1991)，59(1-4)，423-6；Journal of the ChemicalSociety，Chemical Communications(1991)，(15)，993-4和Journalof the Chemical Society，Perkin Transactions 1(1992)，(24)，3371-5。國際專利申請no.WO 02/066423-A1中公開了使用肼和/或金屬硼氫化物作為還原劑的方法。
確實有利的是直接使用化合物(II)，且不必在制備式(I)的化合物之前，首先由式(II)的硫氰酸化合物制備二硫化物，正如以上參考文獻(xiàn)中所述的一樣。
Tordeux等人在Journal of Fluorine Chemistry，43(1989)，27-34中公開了在鋅存在下，通過使硫氰酸和全氟烷基鹵反應(yīng)，制備全氟烷基硫化物的方法。據(jù)報道，使用全氟丁基或全氟辛基碘時產(chǎn)率適中。然而，使用三氟甲基溴時觀察到差的產(chǎn)率。在歐洲專利申請no.295117-A1中，建議在堿或還原劑，優(yōu)選硼氫化鈉存在下進(jìn)行反應(yīng)。使用式(II)的化合物、甲基碘和氫氧化鉀時，產(chǎn)率適中(實施例15)。在同一申請中，建議使用有機(jī)金屬試劑，例如格氏試劑。另外，使用式(II)的化合物和叔丁基氯化鎂時，觀察到低產(chǎn)率(實施例16)。此外，難以大規(guī)模處理格氏試劑，且不容易制備三氟甲基鹵化鎂。Langlois等人在Tetrahedron Letters38(1997)，65-68中公開了在四丁基氟化銨(TBAF)存在下，使用三氟甲基三甲基硅烷，由硫氰酸制備三氟甲基硫化物的方法。這兩種試劑昂貴，正因為如此，對于商業(yè)規(guī)模上使用來說不是理想的。根據(jù)所觀察到的結(jié)果，當(dāng)與簡單的芳烴(aromate)和直鏈烷烴底物相比，使用取代芳族硫氰酸時，產(chǎn)率顯著下降。在美國專利no.5756849中，使硫氰酸芐酯與三氟乙酸的鉀鹽接觸，從而得到36％芐基三氟甲基硫化物。在美國專利no.6316636中發(fā)現(xiàn)使用硫氰酸芐酯作為起始材料制備芐基三氟甲基硫化物的方法，并牽涉使用吡啶氫氟酸絡(luò)合物以供三個氯原子與氟原子交換。盡管產(chǎn)率較高，但使用氫氟酸確實具有嚴(yán)重的危險。
盡管最近在這一領(lǐng)域內(nèi)具有進(jìn)展，但仍需要可供替代的方法使用容易獲得的材料并避免復(fù)雜和成本高昂的額外中間工藝步驟，由式(II)的化合物直接高產(chǎn)率地制造式(I)的化合物。
式(I)的化合物是一種公知的化合物，可用作由公知方法例如在歐洲專利no.295117-A1中所述的方法制備殺蟲劑Fipronil和相關(guān)化合物的起始物。
式(II)的化合物也是一種公知的化合物，它可根據(jù)公知的工序，例如在EP295117A1中所述的方法制備。
發(fā)明說明本發(fā)明涉及制備式(I)的三氟甲基硫醚的方法 該化合物是5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基硫代-1H-吡唑，所述方法包括下述步驟在含連二亞硫酸鹽或羥基甲亞磺酸鹽的還原體系或者含一種或多種還原劑與二氧化硫的還原體系存在下，在溶劑中，使式(II)的硫氰酸酯化合物 (它是5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰硫基-1H-吡唑-3-腈)與三氟甲基鹵反應(yīng)。
三氟甲基鹵可選自CF3Cl、CF3I和CF3Br。從經(jīng)濟(jì)角度考慮，優(yōu)選選擇CF3Br。三氟甲基鹵與式(II)的硫氰酸的摩爾比優(yōu)選高于1。
當(dāng)使用含連二亞硫酸鹽或羥基甲亞磺酸鹽的還原體系時，相對于式(II)的硫氰酸酯，所使用的鹽化合物用量通常為1-15mol當(dāng)量，優(yōu)選2-11mol當(dāng)量。將鹽化合物或者以固體形式，或者溶解/分散在溶劑內(nèi)(優(yōu)選與反應(yīng)溶劑相同的溶劑)引入到反應(yīng)容器內(nèi)。
連二亞硫酸鹽優(yōu)選是金屬或胺鹽，例如鈉、鉀、鈣或銨，其中最優(yōu)選連二亞硫酸鈉。羥基甲亞磺酸鹽優(yōu)選是金屬鹽，例如鈉(稱為Rongalite)或鋅(稱為Decroline)，其中最優(yōu)選羥基甲亞磺酸鈉。
當(dāng)使用含二氧化硫和還原劑的還原體系時，還原劑例如選自諸如鋅、鎘、鋁和錳之類的金屬；肼；甲酸、甲酸鹽例如金屬或胺鹽，優(yōu)選甲酸的堿金屬或銨鹽，和甚至更優(yōu)選甲酸的鈉或鉀鹽，最優(yōu)選甲酸鈉；氫化鋁，例如化學(xué)式R3R4AlH、M[R3R4AlH2]或MAlH4的那些，其中R3和R4各自彼此獨立地代表C1-4烷基，和M是鋰或鈉，且包括(i-C4H9)2AlH和LiAlH4；硼氫化物，例如金屬或胺硼氫化物，例如NaBH4、LiBH4、(CH3)4NBH4、NaBH3CN；式(III)的化合物 其中X代表O或S；Y1和Y2可以相同或不同，各自代表H或O-R，其中R代表氫原子、1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈或堿金屬原子；條件是Y1和Y2中的至少一種不是氫原子。優(yōu)選其中X代表O的那些。更優(yōu)選其中Y1代表H或OH和Y2代表OH或O-堿金屬的那些，其中鈉是優(yōu)選的堿金屬。甚至更優(yōu)選是磷酸(H3PO3)、次磷酸(H3PO2)和次磷酸鈉(NaH2PO2)，其中次磷酸和次磷酸鈉是最優(yōu)選的選擇。要理解，可以以一種或多種水合形式使用式(III)的還原劑，優(yōu)選例如一水合次磷酸鈉(NaH2PO2，1H2O)和次磷酸鈉水合物(NaH2PO2，xH2O)，其中最優(yōu)選次磷酸鈉水合物。相對于式(II)的硫氰酸，所使用的還原劑的用量通常為1-15mol當(dāng)量，優(yōu)選2-11mol當(dāng)量。將還原劑原樣地，例如或者固體或者液體形式引入到反應(yīng)容器內(nèi)，或者溶解/吸附在溶劑，優(yōu)選與反應(yīng)溶劑相同的溶劑或水內(nèi)。分步、連續(xù)，或者在反應(yīng)之前引入還原劑，且人們可將該試劑作為最后的試劑引入到反應(yīng)混合物中。
二氧化硫可以以催化量存在，但相對于式(II)的硫氰酸，優(yōu)選高于1當(dāng)量的用量，更優(yōu)選介于1-7，和甚至更優(yōu)選介于1.5-4.5，但上限不是關(guān)鍵的。分步、連續(xù)，或者在反應(yīng)之前添加二氧化硫，且人們可將二氧化硫作為最后的試劑引入到反應(yīng)混合物中。將二氧化硫或者以氣體形式引入到反應(yīng)容器內(nèi)，或者溶解在溶劑，優(yōu)選與反應(yīng)溶劑相同的溶劑內(nèi)。
反應(yīng)溶劑原則上可以是任何溶劑，所述溶劑惰性，且能在反應(yīng)條件下溶解反應(yīng)物。關(guān)于這一點，術(shù)語“惰性”擬指溶劑沒有在顯著的程度上與混合物中的組分反應(yīng)。優(yōu)選溶劑是極性溶劑，例如甲酰胺、吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、六甲基磷酸三酰胺(HMPT)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亞砜(DMSO)、環(huán)丁砜和醚，例如二甲醚、二烷、四氫呋喃和二甲氧基乙烷(DME)或其混合物，其中DMF是優(yōu)選的選擇?？蓪⑿×克尤氲饺軇┲校珞w積為所使用的溶劑體積的最多35％，和優(yōu)選用量為5-30％。反應(yīng)溫度通常在20-110℃范圍內(nèi)或者等于或低于溶劑的沸點，優(yōu)選介于30-80℃，和甚至更優(yōu)選介于40-60℃。由于三氟甲基鹵的氣態(tài)性質(zhì)，因此在由非反應(yīng)性材料制造的合適的裝置，例如玻璃反應(yīng)器或特氟隆涂布的反應(yīng)器內(nèi)，在壓力下進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選介于1至30bar的壓力。
可在反應(yīng)之前或之中，通過添加緩沖液，實現(xiàn)反應(yīng)混合物內(nèi)pH的變化。這種緩沖液的實例可以是有機(jī)或無機(jī)類型，且包括吡啶、胺(例如，氨水，三乙胺)，堿金屬氫氧化物，和弱酸的鹽，例如堿金屬的碳酸鹽、磷酸鹽、亞硫酸鹽、檸檬酸和乙酸鹽(例如，NaHCO3、Na2CO3、NaH2PO4、Na2HPO4、NaHSO3)。
在反應(yīng)最后，分離溶劑與反應(yīng)產(chǎn)物，并在任何隨后的合成工序之前純化三氟甲基硫醚，化合物(I)。
通過下述實施例闡述本發(fā)明，所述實施例無論如何不打算為限制本發(fā)明，而僅僅是以例舉的目的提供
實施例1.1向200ml Berghof高壓釜的Teflon襯管(insert)中添加溶解在50ml DMF和5ml水的混合物內(nèi)的5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰硫基-1H-吡唑-3-腈(14.3mmol，5.04g)和甲酸鈉(71.5mmol，5.01g)以及二氧化硫(43mmol，2.75g)。密閉該高壓釜，并在室溫下攪拌5分鐘，用CF3Br給高壓釜加壓。直到壓力為11.5bar。添加總量34.1g的CF3Br。然后經(jīng)3.5小時加熱該高壓釜到50℃。冷卻該高壓釜到室溫，并在釋放壓力之后打開。在用水洗滌并用甲基叔丁基醚萃取產(chǎn)物之后，分析該產(chǎn)物(GC內(nèi)標(biāo)方法)。5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基硫代-1H-吡唑的產(chǎn)率為4.7g(理論值的78％)。
表1中提供了使用上述方法的系列實驗。
實施例2.1向50ml Berghof高壓釜的Teflon襯管中添加溶解在10ml DMF和2.8ml水的混合物內(nèi)的5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰硫基-1H-吡唑-3-腈(2.86mmol，1.08g)和甲酸鈉(20mmol，1.40g)以及二氧化硫(5.94mmol，0.38g)。冷卻該Teflon襯管到-60℃，CF3Br(58mmol，8.7g)在該襯管內(nèi)冷凝，密閉該高壓釜，并經(jīng)3小時加熱到55℃。冷卻該高壓釜到室溫，并在釋放壓力之后打開。在用水洗滌并用甲基叔丁基醚萃取產(chǎn)物之后，分析該產(chǎn)物(GC內(nèi)標(biāo)方法)。5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基硫代-1H-吡唑的產(chǎn)率為1.05g(理論值的87％)。
表2中提供了使用上述方法的系列實驗。
實施例3.1向50ml Berghof高壓釜的Teflon襯管中添加具有2.8g水的10ml DMF，5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰硫基-1H-吡唑-3-腈(2.8 8mmol，1.104g)、連二亞硫酸鈉(4.32mmol，0.886g)和Na2HPO4，12H2O(1.54g)。冷卻該Teflon襯管到-60℃，CF3Br(58mmol，8.7g)在該襯管內(nèi)冷凝，密閉該高壓釜，并經(jīng)3小時加熱到45℃。冷卻該高壓釜到室溫，并在釋放壓力之后打開。在用水洗滌并用甲基叔丁基醚萃取產(chǎn)物之后，分析該產(chǎn)物(GC內(nèi)標(biāo)方法)。5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基硫代-1H-吡唑的產(chǎn)率為62％。
實施例3.2向50ml Berghof高壓釜的Teflon襯管中添加具有2.7g水的10ml DMF，5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰硫基-1H-吡唑-3-腈(1.106g)和Rongalite(4.29g)。冷卻該Teflon襯管到-60℃，CF3Br(6.58g)在該襯管內(nèi)冷凝，密閉該高壓釜，并經(jīng)3小時加熱到45℃。冷卻該高壓釜到室溫，并在釋放壓力之后打開。在用水洗滌并用甲基叔丁基醚萃取產(chǎn)物之后，分析該產(chǎn)物(GC內(nèi)標(biāo)方法)。5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基硫代-1H-吡唑的產(chǎn)率為41％。
實施例4.1在特氟隆為襯里的高壓釜中，在室溫下，將14.5mmol(5.52g)5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰硫基-1H-吡唑-3-腈加入到50ml DMF和37.5mmol(2.4g)二氧化硫的混合物中。密封該反應(yīng)器，并用氮氣吹掃2分鐘，接著添加CF3Br(16.8g)。加熱反應(yīng)器到30℃，并在80分鐘的時間段期間緩慢添加溶解在10g水內(nèi)的7.0g甲酸鈉，同時在添加期間和經(jīng)額外60分鐘的時間段維持溫度介于50℃至54℃。冷卻該高壓釜到室溫，并在釋放壓力之后打開。在用水洗滌并用甲基叔丁基醚萃取產(chǎn)物之后，分析該產(chǎn)物(GC內(nèi)標(biāo)方法)。5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基硫代-1H-吡唑的產(chǎn)率為84.7％。
實施例5.1在特氟隆為襯里的高壓釜中，在室溫下，將14.5mmol(5.52g)5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰硫基-1H-吡唑-3-腈和63mmol(6.67g)碳酸鈉加入到50ml DMF和37.5mmol(2.4g)二氧化硫的混合物中。密封該反應(yīng)器，并用氮氣吹掃2分鐘，接著添加CF3Br(16.8g)。加熱反應(yīng)器到30℃，并在45分鐘的時間段期間緩慢添加溶解在10ml DMF內(nèi)的132mmol(6.07g)甲酸鈉同時在添加期間和經(jīng)額外60分鐘的時間段維持溫度介于55℃至60℃。冷卻該高壓釜到室溫，并在釋放壓力之后打開。在用水洗滌并用甲基叔丁基醚萃取產(chǎn)物之后，分析該產(chǎn)物(GC內(nèi)標(biāo)方法)。5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基硫代-1H-吡唑的產(chǎn)率為76.5％。
實施例6.1在帶PVDF攪拌器的1000ml特氟隆涂布的高壓釜中，將100mmol 5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-氰硫基-1H-吡唑-3-腈(42.25g，純度89.5％)加入到14.24g(222mmol)SO2在312ml DMF內(nèi)的溶液中。密封該反應(yīng)器，并用CF3Br吹掃2分鐘，接著添加61.5g CF3Br。然后加熱該反應(yīng)器到65℃。當(dāng)高壓釜的內(nèi)容物達(dá)到50℃的溫度時，在50分鐘的時間段期間緩慢添加152.6g 46.5％(w/w)甲酸鈉在水中的溶液，同時在添加期間和在65℃經(jīng)額外60分鐘的時間段維持溫度最大68℃。在添加甲酸鹽過程中，由于形成二氧化碳導(dǎo)致壓力顯著增加，并2次降低反應(yīng)器內(nèi)的壓力，接著2次用新制的CF3Br有限地再填充(每次6g)。冷卻該高壓釜到室溫，并通過氧化堿性滌氣器釋放壓力。從這一滌氣器中流出的氣體物流基本上不含非所需的氣體，其含有約95％的CF3Br，將其壓縮并收集以供再使用。
打開高壓釜，并將產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到750ml水和250ml乙酸異丙酯中。分離各相，其中兩次用100ml乙酸異丙酯萃取水相并棄置。
2次用100ml水洗滌合并的乙酸異丙酯相，并除去溶劑，從而導(dǎo)致41.73g含有92.9％產(chǎn)物的粗產(chǎn)品(這通過HPLC分析光譜測定)。5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基硫代-1H-吡唑(I)的產(chǎn)率為92％。
通過從合適的溶劑或溶劑混合物，例如甲苯或甲苯庚烷混合物中重結(jié)晶，進(jìn)一步純化粗產(chǎn)品。
表3中提供了使用上述方法的系列實驗。
表1

DMF＝二甲基甲酰胺除了水以外所添加的溶劑量為50ml表2

DMF＝二甲基甲酰胺，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，HMPT＝六甲基磷酸三酰胺，DMSO＝二甲亞砜，DME＝二甲氧基乙烷(ethan)除了水以外所添加的溶劑量為10ml
表3

備注(1)甲基叔丁基醚(2)乙酸異丙酯(a)第一用量為CF3Br的起始量，第二用量隨后添加A僅僅在加完所有甲酸鹽溶液之后添加補充的CF3BrB在添加甲酸鹽溶液的過程中添加補充的CF3Br
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)的化合物的方法 所述方法包括下述步驟在含連二亞硫酸鹽或羥甲基亞磺酸鹽的還原體系或者含一種或多種還原劑和二氧化硫的還原體系存在下，在溶劑中，使式(II)的化合物與三氟甲基鹵反應(yīng)
2.權(quán)利要求1的方法，其中還原體系包括連二亞硫酸鹽或羥甲基亞磺酸鹽。
3.權(quán)利要求2的方法，其中還原體系包括連二亞硫酸鹽，優(yōu)選連二亞硫酸鈉。
4.權(quán)利要求1的方法，其中還原體系包括一種或多種還原劑與二氧化硫。
5.權(quán)利要求4的方法，其中還原劑選自金屬；肼；甲酸；甲酸鹽；氫化鋁；硼氫化物，和式(III)的化合物 其中X代表O或S；Y1和Y2可以相同或不同，各自代表H或O-R，其中R代表氫原子、1-5個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈或堿金屬原子；條件是Y1和Y2中的至少一種不是氫原子。
6.權(quán)利要求5的方法，其中還原劑是甲酸的堿金屬或胺鹽，優(yōu)選甲酸的鈉、鉀或銨鹽。
7.權(quán)利要求6的方法，其中還原劑是甲酸鈉。
8.權(quán)利要求5的方法，其中還原劑選自式(III)的化合物，其中X代表O，Y1代表H或OH，和Y2代表OH或O-堿金屬。
9.權(quán)利要求8的方法，其中還原劑選自磷酸(H3PO3)、次磷酸(H3PO2)和次磷酸鈉(NaH2PO2)。
10.權(quán)利要求9的方法，其中還原劑是其水合物形式之一的次磷酸鈉。
11.權(quán)利要求1的方法，其中三氟甲基鹵是CF3Br。
12.權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)溫度介于20-110℃。
13.權(quán)利要求12的方法，其中溫度介于30-80℃。
14.權(quán)利要求13的方法，其中溫度介于40-60℃。
15.權(quán)利要求1的方法，其中溶劑是二甲基甲酰胺(DMF)。
全文摘要
在含連二亞硫酸鹽或羥基甲亞磺酸鹽或者含一種或多種還原劑與二氧化硫的還原體系存在下，通過使式(II)的硫氰酸與三氟甲基鹵反應(yīng)，制備式(I)的三氟甲基硫醚的方法。
文檔編號C07D231/00GK1875007SQ200480031631
公開日2006年12月6日 申請日期2004年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月7日
發(fā)明者P·D·科勒門森 申請人:凱米諾瓦有限公司