專利名稱：阻斷γ－分泌酶活性的丙二酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及下式的丙二酰胺衍生物及其藥學上可接受的合適的酸加成鹽、旋光純的對映體、外消旋物或非對映異構(gòu)體混合物 其中R1為如下基團之一 R2為低級烷基、低級炔基、-(CH2)n-O-低級烷基、-(CH2)n-S-低級烷基、-(CH2)n-CN、-(CR’R”)n-CF3、-(CR’R”)n-CHF2、-(CR’R”)n-CH2F、-(CH2)n-C(O)O-低級烷基、-(CH2)n-鹵素，或為-(CH2)n-環(huán)烷基，可選地被一個或多個選自苯基、鹵素或CF3的取代基取代；R’、R”獨立于n并且彼此獨立地為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或羥基；R3、R4彼此獨立地為氫、低級烷基、低級烷氧基、苯基或鹵素；R5為氫、低級烷基、-(CH2)n-CF3或-(CH2)n-環(huán)烷基；R6為氫或鹵素；R7為氫或低級烷基；R8為氫、低級烷基、低級炔基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-環(huán)烷基或-(CH2)n-苯基，可選地被鹵素取代；R9為氫、低級烷基、-C(O)H、-C(O)-低級烷基、-C(O)-CF3、-C(O)-CH2F、-C(O)-CHF2、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-(CH2)n-O-低級烷基、-C(O)O-(CH2)n-環(huán)烷基、-C(O)-苯基，可選地被一個或多個選自鹵素或-C(O)O-低級烷基的取代基取代，或為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2-CF3、-(CH2)n-環(huán)烷基，或為-(CH2)n-苯基，可選地被鹵素取代；n為0、1、2、3或4。
本文所用的術語“低級烷基”表示含有1-7個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級烷基為含有1-4個碳原子的基團。
本文所用的術語“低級炔基”表示含有2-7個碳原子并且含有至少一個三鍵的不飽和直鏈或支鏈碳鏈。
術語“環(huán)烷基”表示含有3-7個碳原子的飽和碳環(huán)基團。
術語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術語“低級烷氧基”表示這樣的基團，其中烷基殘基如上所定義并且通過氧原子連接。
表述“-(CR’R”)n-”可以為例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CF2-、-CH2-CH2-CF2-、-CH2-CH2-CH(OCH3)-、-CH2CH(OH)-或-C(CH3)2-CH(OH)-。
術語“藥學上可接受的酸加成鹽”包括與無機酸和有機酸形成的鹽，所述無機酸和有機酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通式I的化合物為γ-分泌酶(secretase)抑制劑并且相關的化合物可以用于治療阿爾茨海默病。
阿爾茨海默病(AD)是晚年癡呆的最常見原因。AD的病理學特征在于胞外斑塊和胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)中的淀粉狀蛋白在腦中沉積。淀粉樣蛋白斑主要由淀粉狀蛋白肽(Abeta肽)組成，所述的淀粉狀蛋白肽通過一系列蛋白酶剪切步驟來源于β-淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)。已經(jīng)鑒定了APP的幾種形式，其中最豐富的是695、751和770個氨基酸長度的蛋白質(zhì)。它們均通過差別剪接由單一基因產(chǎn)生。Abeta肽來源于APP的相同結(jié)構(gòu)域，但在其N-和C-末端不同，主要的種類具有40和42個氨基酸長度。
Abeta肽由APP通過稱作β-和γ-分泌酶的2種蛋白酶的依次作用產(chǎn)生。β-分泌酶首先在跨膜結(jié)構(gòu)域(TM)外的APP胞外結(jié)構(gòu)域中裂解而產(chǎn)生含有TM-和胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域(CTFβ)的APP C-末端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM內(nèi)的幾個相鄰位置裂解而產(chǎn)生Aβ肽和胞質(zhì)片段。大部分Abeta肽具有40個氨基酸長度(Aβ40)，少數(shù)種類在其C-末端上攜帶2個額外的氨基酸。推定后者為更具致病性的淀粉狀蛋白肽。
β-分泌酶是典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶具有蛋白水解活性，由幾種蛋白質(zhì)組成，其確切組成尚未得到完全了解。然而，早老素(presenilin)是該活性的必要成分并且可以代表一組新的非典型天冬氨酰蛋白酶，它們在其底物的TM內(nèi)裂解并且自身為異地同型(polytopic)膜蛋白。γ-分泌酶的其它必要成分可以為nicastrin以及aph1和pen-2基因的產(chǎn)物。經(jīng)證實的γ-分泌酶的底物為APP和Notch受體家族蛋白，然而，γ-分泌酶具有不固定的底物特異性并且還可以裂解與APP和Notch無關的膜蛋白。
γ-分泌酶活性是Abeta肽產(chǎn)生所絕對需要的。這已經(jīng)通過遺傳手段即早老素基因部分切除和通過低分子量抑制性化合物得到證實。由于根據(jù)淀粉狀蛋白假設或AD，Abeta的產(chǎn)生和沉積是所述疾病的最終原因，所以認為γ-分泌酶的選擇性和有效性抑制劑可用于預防和治療AD。
因此，本發(fā)明的化合物通過阻斷γ-分泌酶活性和減少或防止各種淀粉狀蛋白來源的(amyloidogenic)Abeta肽的形成，可用于治療AD。
大量文獻描述了有關γ-分泌酶抑制的最新知識，例如下列公開文獻Nature Reviews/Neuroscience，Vol.3，2002年4月/281；Biochemical Society Transactions(2002)，Vol.30.第4部分；Current Topics in Medicinal Chemistry，2002，2，371-383；Current Medicinal Chemistry，2002，Vol.9，No.11，1087-1106；Drug Development Research，56，211-227，2002；Drug Discovery Today，Vol.6，No.9，2001年5月，459-462；
FEBS Letters，483，(2000)，6-10；Science，Vol.297，353-356，2002年7月；和Journ.of Medicinal Chemistry，Vol.44，No.13，2001，2039-2060。
本發(fā)明的目的在于通式I化合物本身、式I化合物及其藥學上可接受的鹽在制備用于治療與γ-分泌酶抑制相關的疾病的藥物中的用途、其制備方法、基于本發(fā)明化合物的藥物及其制備方法以及式I化合物在控制或預防阿爾茨海默病中的用途。
本發(fā)明的另一個目的在于式I化合物的所有形式的旋光純的對映體、外消旋物或非對映體混合物。
優(yōu)選的式I化合物為那些化合物，其中R1為a)且R2為可選地被CF3取代的-(CH2)n-環(huán)烷基，例如下列化合物N-環(huán)丙基甲基-2-甲基-N’-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜(azepine)-7-基)-丙二酰胺；或2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(1-三氟甲基-環(huán)丙基甲基)-丙二酰胺。
優(yōu)選的化合物進一步為那些化合物，其中R1為a)且R2為低級烷基、-(CH2)n-O-低級烷基或-(CH2)n-S-低級烷基，例如下列化合物2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2-甲氧基乙基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2-甲硫基乙基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3-甲氧基-丙基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-丙基-丙二酰胺；或2-氟-2-甲基-N-(3-甲基-丁基)-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙二酰胺。
優(yōu)選的化合物進一步為那些化合物，其中R1為a)且R2為-(CR’R”)n-CF3或-(CR’R”)n-CHF2，例如2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，2-三氟乙基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺；2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺；2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，4，4-四氟-丁基)-丙二酰胺，2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(4，4，4-三氟-丁基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(4，4，4-三氟-3-甲氧基-丁基)-丙二酰胺；2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，4，4-四氟-丁基)-丙二酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；2，2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(-)-2-甲氧基-N-(6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2R)-2-氟-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(R)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(S)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(R)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-氟-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲氧基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺；N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺；N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2，2-二甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺；(R)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-氟-2-甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺；N-(5-異丙基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-(5-異丙基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；2，2-二甲基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；2-甲氧基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺；或2，2-二甲基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
另一組優(yōu)選的化合物為那些化合物，其中R1為c)且R2為-(CR’R”)n-CF3，例如下列化合物2-甲基-N-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺；N-((3S)-5-苯甲?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(3S)-5-(4-氟-苯甲?；?-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(3S)-5-(4-氯-苯甲酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(3S)-5-(3，5-二氟-苯甲?；?-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；4-{(3S)-5-甲基-4-氧代-3-[2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-羰基}-苯甲酸甲酯；N-((3S)-5-乙?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[5-((3S)-4-氟-芐基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(3S)-5-(4-氯-苯甲?；?-1-環(huán)丙基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2RS)-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-三氟甲磺?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2RS)-甲基-N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(3S)-5-(2-甲氧基-乙?；?-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(S)-5-甲磺?；?2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2RS)-甲基-N-[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲磺酰基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；5-甲基-4-氧代-(3S)-[(2RS)-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯丙二酰胺；N-[(S)-5-環(huán)丙烷羰基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；4-氧代-(3S)-[(2RS)-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲?；?-丙酰氨基]-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯；N-[(S)-5-乙酰基-1-異丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；或N-((S)-5-乙?；?1-芐基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
優(yōu)選的化合物進一步為那些化合物，其中R1為b)，例如2-甲基-N-(3-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-1-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺。
優(yōu)選化合物進一步為那些化合物，其中R1為d)，例如2-甲基-N-(11-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氧雜(oxepine)-10-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺；或2-甲基-N-(11-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氧雜-10-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
本發(fā)明的一個實施方案為如下通式的化合物及其藥學上可接受的合適的酸加成鹽、旋光純的對映體、外消旋物或非對映異構(gòu)體混合物 其中R1為如下基團之一 R2為低級烷基、低級炔基、-(CH2)n-O-低級烷基、-(CH2)n-S-低級烷基、-(CH2)n-CN、-(CR’R”)n-CF3、-(CR’R”)n-CHF2、-(CH2)n-C(O)O-低級烷基、-(CH2)n-鹵素，或為-(CH2)n-環(huán)烷基，可選地被一個或多個選自苯基、鹵素或CF3的取代基取代；R’、R”獨立于n并且彼此獨立地為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或羥基；R3、R4彼此獨立地為氫、低級烷基、苯基或鹵素；R5為低級烷基或-(CH)2-環(huán)烷基；R6為氫或鹵素；R7為氫或低級烷基；R8為氫、低級烷基、低級炔基或-(CH)2-環(huán)烷基；
R9為氫、低級烷基、-C(O)-低級烷基、-C(O)-低級環(huán)烷基、-(CH2)n-環(huán)烷基、苯基、-C(O)-苯基，可選地被一個或多個選自鹵素或-C(O)O-低級烷基的取代基取代，或為可選地被鹵素取代的(CH)2-苯基；n為0、1、2、3或4。
本發(fā)明的通式I化合物及其藥學上可接受的鹽可以通過本領域中公知的方法、例如通過下述方法制備，該方法包括a)使式II化合物 與式III化合物反應，NH2R2III得到式I化合物 其中R1-R4具有如上所述的含義；并且如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化成藥學上可接受的酸加成鹽。
詳細描述可見于下文和實施例1-121。式IV的原料為已知化合物或可以通過本領域眾所周知的方法制備。式VI和III的胺為商購產(chǎn)物或可以通過文獻中所述的方法制備。
方案1 在該方案中，R1和R2如下所述且R10和R11獨立地為低級烷基。
按照方案1，式I化合物可以如下制備向式V化合物、例如2-甲基-丙二酸一-叔丁酯和式VI的胺、例如7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮在THF中的冷卻溶液中加入羥基苯并三唑、二異丙基乙胺和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，并將該混合物在室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，洗滌殘余物，干燥并按照常規(guī)方式純化。
然后將TFA(三氟乙酸)加入到獲得的式VII、例如2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺酸叔丁酯在二氯甲烷中的溶液中，并且將該混合物在室溫攪拌過夜。然后將該混合物溶于更多的二氯甲烷，洗滌并干燥。在蒸發(fā)溶劑后，得到式II化合物，例如2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺酸。將該獲得的化合物和式III化合物、例如環(huán)丙基甲胺置于一次性聚丙烯試管中并溶于DMF。加入TPTU(2-(2-吡啶酮-1-基)-1，1，3，3-四甲基鈾四氟硼酸鹽)并將該混合物在室溫振搖過夜。分離獲得的式I化合物并按照常規(guī)方式純化。
式I化合物可以轉(zhuǎn)化成相應的酸加成鹽。該轉(zhuǎn)化通過用至少化學計算量的適宜酸處理來完成，所述的酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，和有機酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。一般而言，將游離堿溶于惰性有機溶劑如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等，并且加入類似溶劑中的酸。將溫度維持在0℃-50℃。所得的鹽自發(fā)沉淀或可以使用較低極性的溶劑使其從溶液中析出。
通過用至少化學計算當量的合適的堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等處理，可以將式I化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成相應的游離堿。
式I化合物及其藥學上可用的加成鹽具有有價值的藥理特性。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可以抑制γ-分泌酶。
按照下文給出的試驗研究所述化合物。
γ-分泌酶試驗的描述可以在測定γ-分泌酶活性使合適的底物蛋白水解裂解的試驗中評價測試化合物的活性。這些試驗可以為細胞試驗，其中例如γ-分泌酶的底物在其胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中與轉(zhuǎn)錄因子融合。用這種融合基因和表達受到轉(zhuǎn)錄因子強化的報道基因例如熒光蟲熒光素酶轉(zhuǎn)染細胞。γ-分泌酶對融合底物的裂解使得報道基因表達，可以在合適的試驗中監(jiān)測。還可以在不含細胞的體外試驗中測定γ-分泌酶活性，其中例如將含有γ-分泌酶復合物的細胞裂解物與合適的APP-衍生的底物一起保溫，該底物被裂解成Abeta肽。使用特異性ELISA試驗可以測定所產(chǎn)生肽的量。神經(jīng)元來源的細胞系分泌Abeta肽，其可以使用特異性ELISA試驗測定。用抑制γ-分泌酶的化合物處理導致分泌的Abeta減少，由此提供抑制的量度。
γ-分泌酶活性的體外試驗使用作為γ-分泌酶來源的HEK293膜部分和重組APP底物。后者由與用于純化的6組氨酸尾融合的人APP的C-末端100個氨基酸組成，它在大腸桿菌中利用可調(diào)節(jié)表達載體、例如pEt15表達。這種重組蛋白相當于截短的APP片段，該片段在γ-分泌酶裂解胞外結(jié)構(gòu)域后產(chǎn)生并且構(gòu)成γ-分泌酶底物。該試驗原理描述在Li YM等的PNAS97(11)，6138-6143(2000)中。以機械方式破碎Hek293細胞并通過差速離心分離微粒體部分。將膜溶于洗滌劑(0.25％CHAPSO)并與APP底物一起保溫。如(Brockhaus M等，Neuroreport，9(7)，1481-1486(1998)所述，通過特異性ELISA試驗檢測由γ-分泌酶裂解底物產(chǎn)生的Abeta肽。
優(yōu)選化合物表現(xiàn)出的IC50＜0.1μM。在下表中描述了針對γ-分泌酶抑制的一些數(shù)據(jù)表1
式I化合物和式I化合物的藥學上可接受的鹽可以用作藥物，例如藥物制劑形式。藥物制劑可以通過口服，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸液形式施用。不過，施用也可以通過直腸、例如以栓劑形式、通過非腸道、例如以注射溶液形式進行。
可以將式I化合物用藥學惰性無機或有機載體加工，以制備藥物制劑?？梢允褂萌樘恰⒂衩椎矸刍蚱溲苌?、滑石、硬脂酸或其鹽等，例如作為片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊劑的這類載體。適合于軟明膠膠囊劑的載體例如有植物油、蠟、脂肪、半固體與液體多元醇等。不過根據(jù)活性物質(zhì)的屬性，在軟明膠膠囊劑的情況下通常不需要載體。適合于制備溶液和糖漿劑的載體例如有水、多元醇、甘油、植物油等。適合于栓劑的載體例如有天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
而且，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其他治療上有價值的物質(zhì)。
含有式I化合物或其藥學上可接受的鹽和治療惰性載體的藥物也是本發(fā)明的目的，還有它們的制備方法，包括將一種或多種式I化合物和/或藥學上可接受的酸加成鹽和(如果需要)一種或多種其他治療上有價值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性載體一起制成蓋侖施用形式。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物及其藥學上可接受的鹽可基于γ-分泌酶抑制用于控制或預防疾病，如阿爾茨海默病。
劑量可以在寬泛的限度內(nèi)變化，當然在每種特定情況下將根據(jù)個體需要加以調(diào)節(jié)。在口服施用的情況下，成人劑量可以為約0.01mg至約1000mg每天的通式I化合物或者相應量的其藥學上可接受的鹽。每日劑量可以作為單一劑量或分開劑量施用，另外當發(fā)現(xiàn)需要時，也可以超過上限。
片劑(濕法制粒)
制備步驟1.混合1、2、3和4項并用純水制粒。
2.在50℃干燥顆粒。
3.使顆粒通過合適的研磨設備。
4.加入5項并混合3分鐘；在合適的壓片機上壓制。
膠囊劑
制備步驟1.在合適的混合器中將1、2和3項混合30分鐘。
2.加入4和5項并混合3分鐘。
3.填充入合適的膠囊。
實施例1N-環(huán)丙基甲基-2-甲基-N’-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙二酰胺a)2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺酸叔丁酯向2-甲基-丙二酸單叔丁酯(1.01g，5.79mmol)和7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮(1.15g，4.83mmol)在THF(8ml)中的冷卻的(0℃)溶液中加入羥基苯并三唑(652mg，4.83mmol)、二異丙基乙胺(624mg，4.83mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(925mg，4.83mmol)并將該混合物在室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌并干燥(Na2SO4)。在蒸發(fā)溶劑后，通過對殘余物進行色譜純化(硅膠，MeOH，CH2Cl2)，得到標題化合物，MSm/e＝395.3(M+H+)，(920mg，48％)。
b)2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺酸將TFA(3ml)加入到2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺酸叔丁酯(920mg，2.33mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中，并將該混合物在室溫攪拌過夜。然后將該混合物溶于更多的二氯甲烷，用水洗滌并干燥(Na2SO4)。在蒸發(fā)溶劑后，通過對殘余物進行色譜純化(硅膠，MeOH，CH2Cl2)得到標題化合物，MSm/e＝339.3(M+H+)，(580mg，73％)。
c)N-環(huán)丙基甲基-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙二酰胺將2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺酸(20mg，0.059mmol)和環(huán)丙基甲胺(5mg，0.059mmol)置于一次性聚丙烯試管中并溶于DMF(2ml)。加入TPTU(2-(2-吡啶酮-1-基)-1，1，3，3-四甲基鈾四氟硼酸鹽，19mg，0.065mmoI)，并將該混合物在室溫振搖過夜。通過自動制備型HPLC(YMC CombiPrep C18柱50×20mm，溶劑梯度為6分鐘內(nèi)0.1％TFA(水溶液)中5-95％CH3CN，λ＝230nm，流速40ml/min)從反應混合物中分離標題化合物，MSm/e＝392.2(M+H+)。
實施例22-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-乙基-丙二酰胺按照與實施例1類似的方式由乙胺制備標題化合物，MSm/e＝366.2(M+H+)。
實施例32-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-炔丙基-丙二酰胺按照與實施例1類似的方式由炔丙基胺制備標題化合物，MSm/e＝376.3(M+H+)。
實施例42-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2-甲氧基乙基)-丙二酰胺按照與實施例1類似的方式由2-甲氧基乙胺制備標題化合物，MSm/e＝396.3(M+H+)。
實施例52-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-丙基-丙二酰胺按照與實施例1類似的方式由丙胺制備標題化合物，MSm/e＝380.3(M+H+)。
實施例62-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2-甲硫基乙基)-丙二酰胺按照與實施例1類似的方式由2-甲硫基乙胺制備標題化合物，MSm/e＝412.3(M+H+)。
實施例72-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-環(huán)丁基-丙二酰胺按照與實施例1類似的方式由環(huán)丁胺制備標題化合物，MSm/e＝392.3(M+H+)。
實施例82-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3-甲氧基-丙基)-丙二酰胺按照與實施例1類似的方式由3-甲氧基丙胺制備標題化合物，MSm/e＝410.3(M+H+)。
實施例92-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-氰基甲基-丙二酰胺按照與實施例1類似的方式由氨基乙腈制備標題化合物，MSm/e＝377.3(M+H+)。
實施例102-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-環(huán)丙基-丙二酰胺按照與實施例1類似的方式由環(huán)丙胺制備標題化合物，MSm/e＝378.3(M+H+)。
實施例112-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2-氰基乙基)-丙二酰胺按照與實施例1類似的方式由3-氨基丙腈制備標題化合物，MSm/e＝391.2(M+H+)。
實施例122-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2-乙氧基乙基)-丙二酰胺按照與實施例1類似的方式由2-乙氧基乙胺制備標題化合物，MSm/e＝410.3(M+H+)。
實施例132-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，2-三氟乙基)-丙二酰胺按照與實施例1類似的方式由2，2，2-三氟乙胺制備標題化合物，MSm/e＝420.2(M+H+)。
實施例142-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例1類似的方式由3，3，3-三氟丙胺制備標題化合物，MSm/e＝434.3(M+H+)。
實施例152-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例1類似的方式由2，2，3，3，3-五氟丙胺制備標題化合物，MSm/e＝470.1(M+H+)。
實施例16[2-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-丙酰氨基]-乙酸叔丁酯按照與實施例1類似的方式由甘氨酸叔丁酯制備標題化合物，MSm/e＝452.3(M+H+)。
實施例172-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，3-三氟-2-羥基-丙基)-丙二酰胺按照與實施例1類似的方式由3-氨基-1，1，1-三氟-2-丙醇制備標題化合物，MSm/e＝450.2(M+H+)。
實施例18N-(2，2-二氟-3-苯基-環(huán)丙基甲基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙二酰胺按照與實施例1類似的方式由C-(2，2-二氟-3-苯基-環(huán)丙基)-甲胺制備標題化合物，MSm/e＝504.3(M+H+)。
實施例19N-(2，2-二氟-環(huán)丙基甲基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙二酰胺按照與實施例1類似的方式由C-(2，2-二氟-環(huán)丙基)-甲胺制備標題化合物，MSm/e＝428.2(M+H+)。
實施例202-甲基-N-(3-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-1-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺a)2-甲基-丙二酸單乙酯向6.44g(115mmol)氫氧化鉀在200ml乙醇中的溶液中加入20.0g甲基-丙二酸二乙酯(115mmol)并將該混合物回流4小時。在冷卻后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮反應混合物，加入50ml水并用乙醚萃取該混合物(50ml×2)。用4M鹽酸酸化該水溶液并用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。干燥合并的有機層(MgSO4)，在減壓下濃縮且不經(jīng)進一步純化使用。MS m/e(％)101.1(M-EtO，100)，147.1(M+H+，8)。
b)2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸乙酯向1.56g(10.6mmol)甲基-丙二酸單乙酯在20ml四氫呋喃中的溶液中加入1.06g(10.6mmol)2，2，2-三氟乙胺、2.05g(10.6mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1.44g(10.6mmol)1-羥基苯并三唑水合物和2.75g(21.2mmol)N，N-二異丙基-乙胺。將該混合物在室溫攪拌18小時。將該混合物傾倒在0.5N HCl(50ml)上，此后用二氯甲烷萃取(50ml×3)。用0.5NNaHCO3水溶液萃取合并的有機層，干燥(MgSO4)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。通過柱過濾純化殘余物(己烷/乙酸乙酯＝2∶1)，得到1.48g(61％)標題化合物，為白色結(jié)晶固體。MS m/e(％)226，1(M-H+，100)。
a)2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸向1.48g(6.52mmol)2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸乙酯在40ml四氫呋喃中的溶液中加入20ml水和1.09g(26mmol)氫氧化鋰，將該混合物在室溫攪拌過夜。在真空中濃縮后，加入水(50ml)并用二氯甲烷萃取該混合物(30ml×3)。用8N鹽酸酸化水相并用二氯甲烷萃取(30ml×4)。干燥第二次萃取中合并的有機層(MgSO4)并在真空中蒸發(fā)，得到1.09g(84％)標題化合物，為白色固體。MS m/e(％)197，9(M-H+，100)。
d)2-甲基-N-(3-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-1-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺向0.066g(0.3mmol)2-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸在2ml四氫呋喃中的溶液中加入0.057g(0.3mmol)(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮、0.058g(0.3mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、0.040g(0.3mmol)1-羥基苯并三唑水合物和0.116g(0.9mmol)N，N-二異丙基-乙胺。將該混合物在室溫攪拌18小時。然后加入0.5N HCl(5ml)并用二氯甲烷萃取該混合物(5ml×3)。用0.5N NaHCO3水溶液萃取合并的有機層，干燥(MgSO4)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。通過快速色譜法純化殘余物(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)，得到0.10g(89％)標題化合物的非對映體混合物，為白色固體。MS m/e(％)372，1(M+H+，100)。
實施例212-甲基-N-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟d)中使用(RS)-3-氨基-1-甲基-5-苯基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮甲基-丙二酸二乙酯，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)449.1(M+H+，100)。
實施例22N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-苯基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟a)中使用苯基丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步驟d)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)482.1(M+H+，100)。
實施例232-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟a)中使用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步驟d)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)438.3(M+H+，100)。
實施例242-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟a)中使用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步驟b)中使用五氟丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)488.2(M+H+，100)。
實施例252-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(S)-3-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮向-75℃的5.0g(18mmol)(S)-(2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在80ml四氫呋喃中的溶液中加入18ml(18mmol)雙(三甲代甲硅烷基)氨基鋰溶液(1M在四氫呋喃中的溶液)。在-75℃攪拌30分鐘后，使該混合物達到室溫并加入3.07g(21.6mmol)甲基碘。將該混合物在室溫攪拌2.5小時并在真空中濃縮。使殘余物在1MNaHSO4溶液與乙酸乙酯之間分配。用水再次萃取合并的有機層并干燥(MgSO4)。在蒸發(fā)溶劑后，加入20ml二氯甲烷和20ml三氟乙酸并將該混合物在室溫攪拌2.5小時。后處理時，在真空中濃縮該混合物，然后加入乙酸乙酯并用水將該混合物萃取兩次。用氫氧化鈉堿化水相并用乙酸乙酯萃取三次。干燥合并的有機層(MgSO4)并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化殘余物(二氯甲烷/甲醇＝9∶1)，得到2.1g(65％)(S)-3-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮。MS m/e(％)192.2(M-H+，100)。
b)2-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟b)中使用五氟丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用(S)-3-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)421.2(M-H+，100)。
實施例26N-((3S)-5-苯甲?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺向0.2g(0.47mmol)2-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺在3ml二氯甲烷中的溶液中加入0.096g(0.95mmol)三乙胺和0.08mg(0.57mmol)苯甲酰氯。將該混合物在室溫攪拌20分鐘。加入鹽酸(10ml 1N溶液)并用二氯甲烷將該混合物萃取兩次。用1N碳酸鈉溶液萃取合并的有機層，干燥(MgSO4)并在真空中濃縮。通過柱色譜法純化剩余的油，得到0.15g(60％)白色泡沫。MS m/e(％)527.3(M+H+，100)。
實施例27N-((3S)-5-苯甲?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺按照實施例25所述的步驟，使用2，2-二甲基丙二酸二乙酯代替甲基丙二酸二乙酯，在步驟b)中使用2，2，2-三氟乙胺代替五氟丙胺，隨后如實施例26中所述與苯甲酰氯反應，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)491.3(M+H+，100)。
實施例28N-[(3S)-5-(4-氟-苯甲?；?-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例26所述的步驟，使用4-氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)545.3(M+H+，100)。
實施例29N-[(3S)-5-(4-氯-苯甲酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例26所述的步驟，使用4-氯苯甲酰氯代替苯甲酰氯，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)561.4(M+H+，100)。
實施例30N-[(3S)-5-(3，5-二氟-苯甲?；?-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例26所述的步驟，使用3，5-二氟苯甲酰氯代替苯甲酰氯，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)563.4(M+H+，100)。
實施例312-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，3-三氟-2-羥基-1，1-二甲基-丙基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟a)中使用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步驟b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用外消旋-3-氨基-1，1，1-三氟-3-甲基-2-丁醇代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)496.2(M+H+，100)。
實施例322-氟-N-(2-氟-乙基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟a)中使用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步驟b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用2-氟乙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)402，2(M+H+，100)。
實施例33N-(2，2-二氟-乙基)-2-氟-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟a)中使用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步驟b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用2，2-二氟乙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)420.1(M+H+，100)。
實施例342-氟-N-(2-順式-氟-環(huán)丙基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟a)中使用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步驟b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用順式-2-氟環(huán)丙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)414.2(M+H+，100)。
實施例352-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，4，4-四氟-丁基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟a)中使用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步驟b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用3，3，4，4-四氟丁胺(通過Jacobs等，J.Med.Chem.1994，37，1282的苯鄰二甲酰亞胺法，由相應的溴化物獲得)代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)484.2(M+H+，100)。
實施例362-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(4，4，4-三氟-丁基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟a)中使用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步驟b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用4，4，4-三氟丁胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)466.2(M+H+，100)。
實施例372-氟-2-甲基-N-(3-甲基-丁基)-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟a)中使用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步驟b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用3-甲基-丁胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)426.2(M+H+，100)。
實施例382-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(1-三氟甲基-環(huán)丙基甲基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟a)中使用2-氟-2-甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步驟b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用1-三氟甲基-環(huán)丙基甲胺(通過Jacobs等，J.Med.Chem.1994，37，1282的苯鄰二甲酰亞胺法，由相應的醇獲得)代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)478.1(M+H+，100)。
實施例394-{(3S)-5-甲基-4-氧代-3-[2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲?；?-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-羰基}-苯甲酸甲酯按照實施例26所述的步驟，使用4-(甲氧基羰基)-苯甲酰氯代替苯甲酰氯，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)583.3(M+H+，100)。
實施例40N-((3S)-5-乙?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例26所述的步驟，使用乙酰氯代替苯甲酰氯，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)465.2(M+H+，100)。
實施例412-甲基-N-(11-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氧雜-10-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺
a)(RS)-11-氨基-11H-二苯并[b，f]氧雜-10-酮鹽酸鹽向-20℃的1.85g(8.77mmol)11H-二苯并[b，f]氧雜-10-酮在4ml甲苯中的溶液中加入2.5g(21.9mmol)叔丁醇鉀。用N2飽和該溶液。在攪拌15分鐘后，加入1.2g(10.5mmol)亞硝酸異戊酯。在室溫攪拌過夜后，將該溶液在0℃冷卻15分鐘，加入水(80ml)、乙酸(4ml)和乙酸乙酯(80ml)。用乙酸乙酯萃取水相。用水再次萃取合并的有機層并干燥(MgSO4)。在蒸發(fā)乙酸乙酯后，在1小時內(nèi)將所得的肟在甲苯中的漿液冷卻至0℃并過濾。將固體物質(zhì)溶于四氫呋喃(20ml)，加入8ml含1M鹽酸的四氫呋喃和20mg氧化鉑。用N2沖洗該反應混合物并在室溫置于50psi的氫氣氛下。伴氫氣氛攪拌過夜后，通過過濾收集形成的沉淀，用四氫呋喃洗滌并且從甲醇四氫呋喃混合物中重結(jié)晶，得到0.9g白色結(jié)晶(Fp.215-217℃)。
b)2-甲基-N-(11-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氧雜-10-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟d)中使用(RS)-11-氨基-11H-二苯并[b，f]氧雜-10-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)407.3(M+H+，100)。
實施例422-甲基-N-(11-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氧雜-10-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟b)中使用2，2，3，3，3-五氟丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用(RS)-11-氨基-11H-二苯并[b，f]氧雜-10-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)457.4(M+H+，100)。
實施例432-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(4，4，4-三氟-3-甲氧基-丁基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用4，4，4-三氟-3-甲氧基-丁胺(通過Jacobs等，J.Med.Chem.1994，37，1282的氫化鋁鋰還原，由4，4，4-三氟-3-甲氧基丁酰胺獲得)代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)476.3(M-H+，100)。
實施例442-氟-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，4，4-四氟-丁基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用3，3，4，4-四氟丁胺(通過Jacobs等，J.Med.Chem.1994，37，1282的苯鄰二甲酰亞胺法，由相應的溴化物獲得)代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)464.2(M-H+，100)。
實施例45N-(3-異丙氧基-丙基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用3-異丙氧基-丙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)436.3(M+H+，100)。
實施例46N-((3S)-1-環(huán)丙基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例25所述的步驟，在步驟a)中使用環(huán)丙基甲基溴代替甲基碘，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)463.5(M+H+，100)。
實施例47N-((3S)-1，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯向-75℃的5.0g(18mmol)(S)-(2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在80ml四氫呋喃中的溶液中加入18ml(18mm0l)雙(三甲代甲硅烷基)氨基鋰溶液(1M在四氫呋喃中的溶液)。在-75℃攪拌30分鐘后，使該混合物達到室溫并加入3.07g(21.6mmol)甲基碘。將該混合物在室溫攪拌2.5小時并在真空中濃縮。使殘余物分配在1M NaHSO4溶液與乙酸乙酯之間。用水再次萃取合并的有機層并干燥(MgSO4)，得到4.95g(94％)(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，為白色泡沫。MS m/e(％)292.0(M+H+，100)。
b)(S)-3-氨基-1，5-二甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮向含0.29g(1mmol)(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯的二甲基甲酰胺(3ml)中加入0.46g(3.33mmol)碳酸鉀和0.17g(1.2mmol)甲基碘并將該混合物在室溫攪拌過夜。加入水(10ml)并用乙酸乙酯將該混合物萃取兩次(每次10ml)。干燥合并的有機層(MgSO4)并通過柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，得到0.19g(62％)白色固體。將該化合物溶于2ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸的混合物并在室溫攪拌2.5小時。后處理時，在真空中濃縮該混合物，然后加入二氯甲烷并用碳酸氫鈉溶液萃取該混合物。干燥有機相(MgSO4)并蒸發(fā)，得到0.12g(S)-3-氨基-1，5-二甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮，為淡黃色固體。MS m/e(％)206.4(M+H+，100)。
c)N-((3S)-1，5-二甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟b)中使用五氟丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用(S)-3-氨基-1，5-二甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)437.5(M+H+，100)。
實施例48N-((3S)-5-環(huán)丙基甲基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例47所述的步驟，在步驟b)中使用環(huán)丙基甲基溴代替甲基碘，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)477.3(M+H+，100)。
實施例49N-[5-((3S)-4-氟-芐基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例47所述的步驟，在步驟b)中使用4-氟芐基溴代替甲基碘，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)531.3(M+H+，100)。
實施例50N-[(3S)-5-(4-氯-苯甲?；?-1-環(huán)丙基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例26所述的步驟，使用N-((3S)-1-環(huán)丙基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺代替2-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，使用4-氯苯甲酰氯代替苯甲酰氯，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)601.5(M+H+，100)。
實施例51N-(5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氯雜-6-酮向室溫的0.5g(2.4mmol)5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮在6ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.143g(3.58mmol)氫化鈉。在60℃攪拌1小時后，加入0.97g(7.2mmol)環(huán)丙基甲基溴并在60℃持續(xù)攪拌過夜。在冷卻至室溫后，使該混合物在水與二氯甲烷之間分配。用硫酸鈉溶液再次萃取合并的有機層并干燥(MgSO4)。在真空中濃縮后，通過柱色譜法純化殘余物(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，得到0.6g(95％)5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，為白色結(jié)晶化合物。MS m/e(％)264.1(M+H+，100)。
b)(RS)-7-氨基-5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮向0.3g(1.14mmol)5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮在5ml甲苯中的溶液中加入0.285g(2.44mmol)亞硝酸異戊酯并將該混合物冷卻至0℃。緩慢加入3.6ml(1.83mmol)雙(三甲代甲硅烷基)氨基鉀的溶液(0.5M在甲苯中的溶液)并在該溫度持續(xù)攪拌1小時。加入硫酸氫鈉溶液并用乙酸乙酯將該混合物萃取兩次。用水再次萃取合并的有機層并干燥(MgSO4)。在蒸發(fā)溶劑后，得到0.2g白色泡沫，將其溶于乙醇(5ml)。加入鈀/碳(90mg)并在2.5巴H2壓力下將該混合物氫化32小時。濾出催化劑并蒸發(fā)溶劑。使殘余物在二氯甲烷(5ml)與4N鹽酸(2ml)之間分配。分離水溶液，用氫氧化鈉使該溶液達到堿性pH并用乙酸乙酯萃取2次。干燥(MgSO4)并蒸發(fā)乙酸乙酯后，得到0.1g(52％)灰白色固體物質(zhì)。MS m/e(％)279.3(M+H+，100)。
c)N-(5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟b)中使用2，2，3，3，3-五氟丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用(RS)-7-氨基-5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)508.4(M-H+，100)。
實施例52N-((3S)-1-乙?；?4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)5-乙酰基-3-氨基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮將0.5g(1.8mmol)(S)-(2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在1.7ml乙酸酐中的溶液在65℃攪拌3小時。將該混合物傾倒在水(5ml)上并用二氯甲烷萃取兩次(每次10ml)。干燥合并的有機層(MgSO4)并蒸發(fā)，得到0.6g淡黃色泡沫。將該化合物溶于2ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸的混合物并在室溫攪拌2.5小時。后處理時，在真空中濃縮該混合物，然后加入二氯甲烷并用碳酸氫鈉溶液萃取該混合物。干燥有機相(MgSO4)并蒸發(fā)，得到0.31g(S)-1-乙?；?3-氨基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮，為淡黃色固體。MS m/e(％)220.4(M+H+，100)。
b)N-(1-乙?；?4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟b)中使用五氟丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用(RS)-1-乙酰基-3-氨基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)449.2(M+H+，100)。
實施例53N-((3S)-5-乙?；?1-環(huán)丙基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例26所述的步驟，使用N-((3S)-1-環(huán)丙基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺代替2-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，使用乙酰氯代替苯甲酰氯，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)503.2(M-H+，100)。
實施例54N-(3-叔丁氧基-丙基)-2-甲基-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用3-叔丁氧基-丙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)396.2(M-C4H9+H+，100)；452.2(M+H+，43)。
實施例552-甲基-N-((3S)-2-氧代-1-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例25所述的步驟，在步驟a)中使用丙-2-炔基溴代替甲基碘，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)447.5(M+H+，100)。
實施例56N-((3S)-5-環(huán)丙烷羰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例26所述的步驟，使用環(huán)丙烷羰基氯代替苯甲酰氯，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)491.5(M+H+，100)。
實施例572-乙基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟a)中使用乙基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步驟b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用2，2，3，3，3-五氟丙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)484.5(M+H+，100)。
實施例582-異丙基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟a)中使用異丙基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步驟b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用2，2，3，3，3-五氟丙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)498.5(M+H+，100)。
實施例59N-((3S)-5-環(huán)丙基甲基-2-氧代-1-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例47所述的步驟，在步驟a)中使用丙-2-炔基溴代替甲基碘，在步驟b)中使用環(huán)丙基甲基溴代替甲基碘，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)501.4(M+H+，100)。
實施例60N-((3S)-5-環(huán)丙烷羰基-2-氧代-1-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例26所述的步驟，使用2-甲基-N-((3S)-2-氧代-1-丙-2-炔基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺代替2-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，使用環(huán)丙烷羰基氯代替苯甲酰氯，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)515.4(M+H+，100)。
實施例61N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟a)中使用丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步驟b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用2，2，3，3，3-五氟丙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)456.5(M+H+，100)。
實施例622，2-二甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟a)中使用2，2-二甲基-丙二酸二乙酯代替甲基-丙二酸二乙酯，在步驟b)中使用(RS)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用2，2，3，3，3-五氟丙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)484.5(M+H+，100)。
實施例63N-(3-氟-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟b)中使用(RS)-7-氨基-3-氟-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮(按照與WO9932453中的2-氟衍生物相同的方式制備)代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用2，2，3，3，3-五氟丙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)486.4(M-H+，100)。
實施例64N-(2-氟-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟b)中使用(RS)-7-氨基-2-氟-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用2，2，3，3，3-五氟丙胺代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)486.2(M-H+，100)。
實施例652-甲基-N-(6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)5-(4-甲氧基-芐基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮向室溫下的0.82g(4mmol)5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮在15ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.20g(5mmol)氫化鈉(55％在油中)。在室溫攪拌30分鐘后，加入0.75g(5mmol)對-甲氧基芐基氯并在室溫持續(xù)攪拌2小時。后處理時，使該混合物在水與乙酸乙酯之間分配。用1N鹽酸再次萃取有機層并用乙酸乙酯洗滌水層。干燥合并的有機層(MgSO4)并在真空中濃縮。通過柱色譜法純化殘余物(己烷/乙酸乙酯＝1∶1)，得到1.175g(91％)5-(4-甲氧基芐基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，為無色油。MS m/e(％)330.4(M+H+，100)。
b)(RS)-7-氨基-5-(4-甲氧基-芐基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮向1.15g(3.5mmol)5-(4-甲氧基芐基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮在15ml甲苯中的溶液中加入0.836g(7mmol)亞硝酸異戊酯并將該混合物冷卻至0℃。緩慢加入21.4ml(10.5mmol)雙(三甲代甲硅烷基)氨基鉀的溶液(0.5M在甲苯中的溶液)并在該溫度持續(xù)攪拌2小時。加入硫酸氫鈉溶液并用乙酸乙酯將該混合物萃取兩次。用水再次萃取合并的有機層并干燥(MgSO4)。在蒸發(fā)溶劑后，得到固體，將其通過柱色譜法純化(二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，得到1.03g(81％)肟。將該化合物溶于乙醇(5ml)并加入1.5ml 2N鹽酸。加入鈀/碳(10％，Degussa 1835，100mg)并將該混合物在室溫和5巴H2壓力下氫化24小時、濾出催化劑并蒸發(fā)溶劑。使殘余物在二氯甲烷(5ml)與4N鹽酸(2ml)之間分配。分離水溶液，用氫氧化鈉調(diào)至堿性pH并用乙酸乙酯萃取2次。在干燥(MgSO4)和蒸發(fā)乙酸乙酯后，得到0.8g(63％)白色固體物質(zhì)。MS m/e(％)345.3(M+H+，100)。
c)(RS)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮向0℃溫度的0.1g(0.29mmol)(RS)-7-氨基-5-(4-甲氧基-芐基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮在8ml二氯甲烷中的溶液中加入0.67ml(8.7mmol)三氟乙酸和0.25ml三氟甲磺酸(2.9mmol)并將該混合物在室溫攪拌4小時。在40℃真空中濃縮該混合物后，加入NaHCO3水溶液并用乙酸乙酯將該混合物萃取兩次。干燥合并的有機層(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑后，得到淡黃色油，將其直接用于下一步。
d)(RS)-2-甲基-N-(6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例20所述的步驟，在步驟b)中使用2，2，3，3，3-五氟丙胺代替2，2，2-三氟乙胺，在步驟d)中使用(RS)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮代替(RS)-1-氨基-3-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[d]氮雜-2-酮，獲得產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)456.5(M+H+，100)。
實施例66N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(S)-7-氨基-5-(4-甲氧基-芐基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮通過使用異丙醇/庚烷1∶3作為溶劑的Chiralpak AD色譜法分離外消旋(RS)-7-氨基-5-(4-甲氧基-芐基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，得到(S)-7-氨基-5-(4-甲氧基-芐基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，[α]589＝-146°(在CHCl3中1％)，和(R)-7-氨基-5-(4-甲氧基-芐基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，[α]589＝+148°(在CHCl3中1％)。
b)(S)-N-(6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例65部分c)中所述的方法除去(S)-7-氨基-5-(4-甲氧基-芐基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮的甲氧基芐基，并按照實施例65部分d)中所述的方法使所得的(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮與N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸偶聯(lián)，得到(S)-N-(6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，[α]589＝-79.7°(在MeOH中1％)，MS m/e(％)442.4(M+H+，100)。
實施例672，2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例65和66中所述類似的方式，使(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮與2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸偶聯(lián)，得到2，2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，[α]589＝-38.8°(在CHCl3中1％)，MSm/e(％)470.3(M+H+，100)。
實施例68(-)-2-甲氧基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)2-甲氧基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸甲酯按照與實施例73中所述類似的方式，使2-甲氧基-丙二酸單甲酯與2，2，3，3，3-五氟-丙胺偶聯(lián)，得到2-甲氧基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸甲酯，為無色油，MS m/e(％)280.0(M+H+，100)。
b)2-甲氧基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸按照與實施例75b類似的步驟皂化2-甲氧基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸甲酯，得到2-甲氧基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸，為白色固體，MS m/e(％)266.0(M+H+，100)。
c)(-)-2-甲氧基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例65和66中所述類似的方式，使(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮與2-甲氧基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸偶聯(lián)，得到(-)-2-甲氧基-N-(6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，為白色固體，[α]589＝-87.6°(在MeOH中1％)，MS m/e(％)472.0(M+H+，100)。
實施例69(2R)-2-氟-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基酰胺酸乙酯按照與實施例1a)中所述類似的方式，使(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮與(2S)-2-氟-2-甲基-丙二酸單乙酯(96.9％e.e.)縮合，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝371(M+H)+。
按照J.Org.Chem.1986，51，1003-6中所述的步驟，通過用柱狀假絲酵母(Candida cylindracea)水解酶立體選擇性水解相應的二酯，得到(2S)-2-氟-2-甲基-丙二酸單乙酯。
b)(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-丙酰胺酸按照與實施例WC b)中所述類似的方式，在堿性條件下水解(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-丙酰胺酸乙酯，得到標題化合物，為白色泡沫；MSm/e＝341(M-H)-。
c)(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例1c)中所述類似的方式，使(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-丙酰胺酸與2，2，3，3，3-五氟-丙胺縮合，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝474(M+H)+；光學純度(opticalintegrity)96.4％d.e.。
實施例70(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例20d)中所述類似的方式，使(S)-7-氨基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮與(2S)-2-氟-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸縮合，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝474(M+H)+。
實施例71N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(S)-7-氨基-5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮通過在Chiralpak AD上使用異丙醇/庚烷1∶4的HPLC分離(RS)-7-氨基-5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，得到(S)-7-氨基-5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，[α]589＝-162°(在MeOH中1％)，和(R)-7-氨基-5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，[α]589＝+163°(在MeOH中1％)。
對衍生物(S)-N-((R)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酰胺通過用(-)-(S)-萘普生衍生化排布絕對構(gòu)型并進行x-射線分析。
使0.05g(0.18mmol)(+)-7-氨基-5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮的四氫呋喃溶液在室溫與0.04g(0.18mmol)(+)-(S)-萘普生、0.03g(0.18mmol)1-羥基苯并三唑、0.063μl(0.36mmol)二異丙基乙胺和0.04g(0.18mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽反應過夜。用1N鹽酸水溶液/二氯甲烷萃取并進行硅膠色譜，得到0.09g(97％)(S)-N-((R)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酰胺，為白色固體，使其從乙醇中結(jié)晶。mp.151-152℃，MS m/e(％)491.4(M+H+，100)。
b)N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺在0℃使10ml四氫呋喃中的0.11g(0.38mmol)(S)-7-氨基-5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮和0.09g(0.38mmol)3-氧代-3-(2，2，3，3，3-五氟-丙氨基)-丙酸與0.06g(0.38mmol)1-羥基苯并三唑水合物、0.13μl(0.76mmol)二異丙基乙胺和0.7g(0.38mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽反應4小時。在室溫攪拌過夜后，通過蒸餾除去溶劑，通過使用庚烷/乙酸乙酯(梯度100-0/0-100)的硅膠色譜法純化殘余物，得到0.17g(89％)N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，為白色固體。589＝-63.9°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)496.3(M+H+，100)。
實施例72(R)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和實施例73(S)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺使13ml四氫呋喃中的0.15g(0.54mmol)(S)-7-氨基-5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮和0.13g(0.54mmol)2-甲基-3-氧代-3-(2，2，3，3，3-五氟-丙氨基)-丙酸與0.07g(0.54mmol)1-羥基苯并三唑水合物、0.19μl(1.08mmol)二異丙基乙胺和0.11g(0.54mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽在室溫和攪拌下反應過夜。用1N鹽酸水溶液/二氯甲烷萃取并進行使用乙酸乙酯的硅膠色譜，得到0.22g固體物質(zhì)，將其通過Chiralpak AD、庚烷/異丙醇80/20的色譜法分離，得到0.10g(R)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺[α]589＝-74.6°(在CHCl3中1％)，MSm/e(％)510.3(M+H+，100)，為白色固體；和0.09g(S)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺[α]589＝-63.8°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)510.3(M+H+，100)，為白色固體。
實施例74N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例73中所述類似的方式，使(S)-7-氨基-5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮與2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸偶聯(lián)，得到N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，為白色固體。[α]589＝-60.4°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)524.3(M+H+，100)。
實施例75(R)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-氟-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(S)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-氟-2-甲基-丙酰胺酸乙酯按照與實施例73中所述類似的方式，使(S)-7-氨基-5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮與(S)-2-氟-2-甲基-丙二酸單乙酯偶聯(lián)，得到(S)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-氟-2-甲基-丙酰胺酸乙酯，為無色油。MS m/e(％)425.4(M+H+，100)。
b)(S)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-氟-2-甲基-丙酰胺酸使3ml四氫呋喃中的0.22g(0.52mmol)(S)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-氟-2-甲基-丙酰胺酸乙酯與0.02g(0.52mmol)氫氧化鋰一水合物在1ml水中的溶液在室溫反應2小時。蒸發(fā)四氫呋喃，用乙醚萃取，用0.5ml 1N鹽酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取，得到0.18g(S)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-氟-2-甲基-丙酰胺酸，為白色固體。MS m/e(％)397.4(M+H+，100)。
c)(R)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-氟-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與RJR 7所述類似的步驟，使(S)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-氟-2-甲基-丙酰胺酸與2，2，3，3，3-五氟丙胺偶聯(lián)，得到(R)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-氟-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，為白色固體。[α]589＝-45.7°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)528.2(M+H+，100)。
實施例76N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲氧基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例73中所述類似的方式，使(S)-7-氨基-5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮與2-甲氧基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸偶聯(lián)，得到N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲氧基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，為白色固體。[α]589＝-105.5°(在MeOH中1％)，MS m/e(％)526.3(M+H+，100)。
實施例77N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺按照與實施例73中所述類似的方式，使(S)-7-氨基-5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮與N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸偶聯(lián)，得到N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺，為白色固體。[α]589＝-57.5°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)510.1(M+H+，100)。
實施例78N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺a)2-甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸乙酯按照與實施例73中所述類似的方式，使2-甲基-丙二酸單乙酯與3，3，4，4，4-五氟-丁胺偶聯(lián)，得到2-甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸乙酯，為無色油。MS m/e(％)292.1(M+H+，100)。
b)2-甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸按照與實施例75b類似的步驟皂化2-甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸乙酯，得到2-甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸，為白色固體。MS m/e(％)262.1(M-H+，100)。
c)N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺按照與實施例73中所述類似的方式，使(S)-7-氨基-5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮與2-甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸偶聯(lián)，得到N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺(差向異構(gòu)體)，為白色固體。MS m/e(％)524.2(M+H+，100)。
實施例79N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2，2-二甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺按照與實施例73中所述類似的方式，使(S)-7-氨基-5-環(huán)丙基甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮與2，2-二甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸偶聯(lián)，得到N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2，2-二甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺(差向異構(gòu)體)，為白色固體，[α]589＝-64.9°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)538.3(M+H+，100)。
實施例80(R)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-氟-2-甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺按照與實施例73中所述類似的步驟，使(S)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-氟-2-甲基-丙酰胺酸與3，3，4，4，4-五氟-丁胺偶聯(lián)，得到(R)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7--二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-氟-2-甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺，為白色固體。[α]589＝-56.7°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)542.0(M+H+，100)。
實施例81N-(5-異丙基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例65中所述的步驟，在步驟a)中使用2-碘丙烷代替對-甲氧基芐基氯，同時取消步驟c)，直接進行步驟d)，得到產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)496.1(M-H+，100)。
實施例82N-(5-異丙基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照實施例65中所述的步驟，在步驟a)中使用2-碘丙烷代替對-甲氧基芐基氯，同時取消步驟c)，在步驟d)中使用2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸代替2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸，得到產(chǎn)率相當?shù)臉祟}化合物。MS m/e(％)510.3(M-H+，100)。
實施例83N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例73中所述類似的方式，使(S)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮與N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸偶聯(lián)，得到N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，為白色固體。[α]589＝-52.7°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)456.4(M+H+，100)。
實施例842，2-二甲基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例73中所述類似的方式，使(S)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮與2，2-二甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸偶聯(lián)，得到2，2-二甲基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，為白色固體。[α]589＝-53.8°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)484.0(M+H+，100)。
實施例85(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(2S)-2-氟-2-甲基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺酸乙酯按照與實施例1a)中所述類似的方式，使(S)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮和(2S)-2-氟-2-甲基-丙二酸單乙酯縮合，得到標題化合物，為無色油；MSm/e＝385(M+H)+。
按照J.Org.Chem.1986，51，1003-6中所述的步驟，通過用柱狀假絲酵母水解酶立體選擇性水解相應的二酯，得到(2S)-2-氟-2-甲基-丙二酸單乙酯(光學純度91％e.e.)。
b)(2S)-2-氟-2-甲基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺酸在室溫用8mg(0.2mmol)氫氧化鋰一水合物在0.5ml水中的溶液將75mg(0.2mmol)(2S)-2-氟-2-甲基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺酸乙酯在1ml四氫呋喃中的溶液處理2小時。后處理時，在減壓下蒸發(fā)四氫呋喃并用10ml乙醚將剩余的水層萃取兩次。用5ml水洗滌合并的有機層，此后用0.025ml鹽酸(25％)酸化合并的水層。然后，用15ml乙酸乙酯將水層萃取三次。用15ml飽和氯化鈉溶液洗滌有機層，然后合并，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)。得到69mg(理論值的99％)標題化合物，為白色泡沫；MSm/e＝355(M-H)-。
c)(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例1c)中所述類似的方式，使(2S)-2-氟-2-甲基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺酸和2，2，3，3，3-五氟-丙胺縮合，得到標題化合物，為白色泡沫；MSm/e＝488(M+H)+；光學純度94％d.e.。
實施例86(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例20d)中所述類似的方式，使(S)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮和(2S)-2-氟-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸縮合，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝488(M+H)+。
按照與生成(2RS)-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸[實施例20c]]類似的反應順序，用(2S)-2-氟-2-甲基-丙二酸單酯替代(2RS)-甲基-丙二酸單酯，得到(2S)-2-氟-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸。
實施例872-甲氧基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例73所述類似的方式，使(S)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮與2-甲氧基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸偶聯(lián)，得到2-甲氧基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，為白色固體。[α]589＝-71.8°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)486.4(M+H+，100)。
實施例88N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺按照與實施例73所述類似的方式，使(S)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮與N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸偶聯(lián)，得到N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺，為白色固體。[α]589＝-51.4°(在CHCl3中1％)，MS m/e(％)470.1(M+H+，100)。
實施例892，2-二甲基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)7-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮通過在Chiralpak AD上使用異丙醇/庚烷1∶3的色譜法分離外消旋(RS)-7-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，得到(S)-7-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，[α]589＝-29°(在CHCl3中1％)，和(R)-7-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮，[α]589＝+26°(在CHCl3中1％)。
b)(S)-2，2-二甲基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例73所述類似的方式，使(S)-7-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙基)-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮與2，2-二甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸偶聯(lián)，得到(S)-2，2-二甲基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，為白色固體，[α]589＝-13.9°(在CHCl3中1.1％)，MS m/e(％)550.5(M-H+，100)。
實施例90(2RS)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺按照與實施例20d)中所述類似的方式，使(S)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮與(2RS)-2-氟-2-甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸縮合，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝502(M+H)+。
按照與生成(2RS)-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸[實施例20c]]類似的反應順序，通過用(2RS)-2-氟-2-甲基丙二酸單酯替代(2RS)-甲基丙二酸單酯，用3，3，4，4，4-五氟-丁胺替代2，2，2-三氟-乙胺，得到(2RS)-2-氟-2-甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸[J.Fluorine Chemistry，55(1)，85(1991)]。
實施例91和92(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺和(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺使用制備型手性HPLC柱(CHIRALPAKAD，壓力流速35ml/分鐘)，使用4∶1正庚烷和異丙醇的混合物作為洗脫劑，分離0.2g(2RS)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺(實施例WG)的兩種異構(gòu)體。得到23mg[理論值的11％，光學純度＞99.5％d.e.，MSm/e＝502(M+H)+]先洗脫的異構(gòu)體(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺和22mg[理論值的11％，光學純度＞99.5％d.e.，MSm/e＝502(M+H)+]后洗脫的異構(gòu)體(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺，它們均為黃色泡沫。
實施例93(2RS)-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺按照與實施例20d)中所述類似的方式，使(S)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮與(2RS)-2-甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸縮合，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝484(M+H)+。
按照與生成(2RS)-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸[實施例20c]]類似的反應順序，通過用3，3，4，4，4-五氟-丁胺替代2，2，2-三氟-乙胺，得到(2RS)-2-甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸[J.Fluorine Chemistry，55(1)，85(1991)]。
實施例942，2-二甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺按照與實施例20d)中所述類似的方式，使(S)-7-氨基-5-甲基-5H，7H-二苯并[b，d]氮雜-6-酮與2，2-二甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸縮合，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝498(M+H)+。
按照與生成(2RS)-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸[實施例20c]]類似的反應順序，通過用2，2-二甲基-丙二酸單酯替代(2RS)-甲基-丙二酸單酯，用3，3，4，4，4-五氟-丁胺替代2，2，2-三氟-乙胺，得到2，2-二甲基-N-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙酰胺酸。
實施例95(2RS)-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-三氟甲磺?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例26中所述類似的方式，使(2RS)-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-N’-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺[實施例25]與三氟甲磺酸酐反應，得到標題化合物，為白色泡沫；MSm/e＝555(M+H)+。
實施例96N-((3S)-5-甲?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例26中所述類似的方式，用乙酸酐和甲酸?；?2RS)-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-N’-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，得到標題化合物，為淡黃色泡沫；MSm/e＝451(M+H)+。
實施例97N-[(3S)-5-(2-氟-乙?；?-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例26中所述類似的方式，用氟乙酰氯?；?2RS)-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-N’-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，得到標題化合物，為淡黃色泡沫；MSm/e＝483(M+H)+。
實施例98(2RS)-甲基-N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙?；?-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例26中所述類似的方式，用三氟乙酸酐酰化(2RS)-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-N’-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，得到標題化合物，為白色泡沫；MSm/e＝519(M+H)+。
實施例99N-[(3S)-5-(2-甲氧基-乙?；?-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例26中所述類似的方式，用甲氧基乙酰氯?；?2RS)-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-N’-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，得到標題化合物，為淡黃色泡沫；MSm/e＝495(M+H)+。
實施例100N-[(S)-5-甲磺?；?2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(S)-3-氨基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮鹽酸鹽按照與實施例25a)中所述類似的方式，用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯使(S)-(2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯烷基化，隨后酸催化裂解叔丁氧羰基，得到標題化合物，為黃色固體。
b)(2RS)-甲基-N-[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例20d)中所述類似的方式，使(S)-3-氨基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮鹽酸鹽和(2RS)-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[參見實施例25b]]縮合，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝491(M+H)+。
c)N-[(S)-5-甲磺?；?2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例26中所述類似的方式，使(2RS)-甲基-N-[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺與甲磺酸酐反應，得到標題化合物，為灰白色無定形物質(zhì)；MSm/e＝567(M-H)-。
實施例101(2RS)-甲基-N-[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲磺酰基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例26中所述類似的方式，使(2RS)-甲基-N-[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺與三氟甲磺酸酐反應，得到標題化合物，為白色無定形物質(zhì)；MSm/e＝623(M+H)+。
實施例102(2RS)-甲基-N-[(S)-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙?；?-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例26中所述類似的方式，使(2RS)-甲基-N-[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺與三氟乙酸酐反應，得到標題化合物，為淡黃色固體；MSm/e＝587(M+H)+。
實施例103(S)-N-(5-甲磺?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(S)-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯如實施例25a)中所述，用甲基碘使(S)-(2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯烷基化，使用3∶1-正庚烷與乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜后，得到(S)-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，為淡黃色泡沫；MSm/e＝292(M+H)+。
b)[(S)-5-甲磺?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-氨基甲酸叔丁酯將623mg(3.4mmol)甲磺酸酐和0.12ml(0.7mmol)N-乙基-二異丙胺的混合物冷卻至0℃并用200mg(0.7mm0l)(S)-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在2ml二氯甲烷中的溶液處理。將該反應混合物溫至室溫并在18小時內(nèi)進行攪拌。后處理時，將該反應混合物冷卻0℃并用飽和碳酸鈉溶液處理。分離有機層，用飽和鹽酸銨溶液和水洗滌，最終用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。為了進行純化，對粗物質(zhì)進行硅膠色譜，使用96∶4-二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑。得到100mg(理論值的40％)((S)-5-甲磺?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，為白色泡沫；MSm/e＝370(M+H)+。
c)(S)-3-氨基-5-甲磺?；?1-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮鹽酸鹽用0.22ml鹽酸處理100mg(0.27mmol)((S)-5-甲磺?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在5ml二噁烷中的溶液并在50℃和密封燒瓶中加熱1小時。后處理時，在減壓下蒸發(fā)溶劑并將殘余物與甲苯一起共沸蒸餾。在減壓下干燥后，得到定量產(chǎn)率的(S)-3-氨基-5-甲磺?；?1-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮鹽酸鹽，為淡黃色固體；MSm/e＝270(M+H)+。
d)(S)-N-(5-甲磺?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例20d)中所述類似的方式，使(S)-3-氨基-5-甲磺?；?1-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮鹽酸鹽與(2RS)-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[參見實施例25b)]縮合，得到標題化合物，為白色泡沫；MSm/e＝501(M+H)+。
實施例104N-[(S)-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)[(3S)-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-氨基甲酸叔丁酯按照與實施例103b)中所述類似的方式，用新戊酰氯?；?S)-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝376(M+H)+。
b)(S)-3-氨基-5-(2，2-二甲基-丙酰基)-1-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮鹽酸鹽按照與實施例103c)中所述類似的方式，裂解[(3S)-5-(2，2-二甲基-丙?；?-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的叔丁氧-羰基，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝276(M+H)+。
c)N-[(S)-5-(2，2-二甲基-丙?；?-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例20d)中所述類似的方式，使((S)-3-氨基-5-(2，2-二甲基-丙?；?-1-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮鹽酸鹽與N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸縮合，得到標題化合物，為白色泡沫；MSm/e＝493(M+H)+。
按照與生成(2RS)-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸[實施例20c]]類似的反應順序，通過用丙二酸單酯替代(2RS)-甲基-丙二酸單酯，得到N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸。
實施例105N-[(3S)-5-(2，2-二甲基-丙?；?-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例20d)中所述類似的方式，使(S)-3-氨基-5-(2，2-二甲基-丙?；?-1-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮鹽酸鹽與(2RS)-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸[實施例20c)]縮合，得到標題化合物，為白色泡沫；MSm/e＝507(M+H)+。
實施例1065-甲基-4-氧代-(3S)-[(2RS)-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲?；?-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯丙二酰胺a)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯用約1g二氧化碳固體、237mg(1.7mmol)溴甲基-環(huán)丙烷和626mg(1.9mmol)碳酸銫依次處理350mg(1.2mmol)(S)-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯[實施例103a]在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。將該反應混合物在80℃的密封燒瓶中攪拌整個周末。后處理時，在減壓下蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于30ml乙酸乙酯和10ml水的混合物。分離有機層，用硫酸鈉干燥并在減壓下蒸發(fā)。為了進行純化，對粗化合物進行硅膠色譜，使用3∶1-庚烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫劑。得到410mg(理論值的87％)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯，為白色膠；MSm/e＝579(M+OAc)+。
b)(S)-3-氨基-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯鹽酸鹽按照與實施例103c)中所述類似的方式，裂解(S)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯的叔丁氧-羰基，得到標題化合物，為淡黃色泡沫。
c)5-甲基-4-氧代-(3S)-[(2RS)-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯丙二酰胺按照與實施例20d)中所述類似的方式，使(S)-3-氨基-5-甲基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯鹽酸鹽與(2RS)-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸[實施例20c)]縮合，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝579(M+OAc)+。
實施例107N-[(S)-5-乙?；?2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-氨基甲酸叔丁酯如實施例25a)中所述類似的方式，用三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯使(S)-(2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯烷基化，使用98∶2-二氯甲烷和甲醇的混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜后，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝360(M+H)+。
b)(S)-5-乙?；?2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-氨基甲酸叔丁酯按照與實施例103b中所述類似的方式，用乙酸酐?；痆(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-氨基甲酸叔丁酯，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝419(M+H4)+。
c)(S)-5-乙?；?3-氨基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮鹽酸鹽按照與實施例103c中所述類似的方式，用鹽酸裂解[(S)-5-乙?；?2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的叔丁氧-羰基，得到標題化合物，為淡黃色固體；MSm/e＝302(M+H)+。
d)N-[(S)-5-乙?；?2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例20d)中所述類似的方式，使(S)-5-乙?；?3-氨基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮鹽酸鹽與(2RS)-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[參見實施例25b)]縮合，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝533(M+H)+。
實施例108N-[(S)-5-環(huán)丙烷羰基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)[(S)-5-環(huán)丙烷羰基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-氨基甲酸叔丁酯按照與實施例103b中所述類似的方式，用環(huán)丙烷-羰基氯?；痆(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-氨基甲酸叔丁酯[實施例107b]，得到標題化合物，為黃色固體；MSm/e＝428(M+H)+。
b)(S)-3-氨基-5-環(huán)丙烷羰基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮鹽酸鹽按照與實施例103c中所述類似的方式，用鹽酸裂解[(S)-5-環(huán)丙烷羰基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的叔丁氧-羰基，得到標題化合物，為黃色固體；MSm/e＝328(M+H)+。
c)N-[(S)-5-環(huán)丙烷羰基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例20d)中所述類似的方式，使(S)-5-乙?；?3-氨基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮鹽酸鹽與(2RS)-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[參見實施例25b)]縮合，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝559(M+H)+。
實施例1094-氧代-(3S)-[(2RS)-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯a)(S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯按照與實施例106a中所述類似的方式，使[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-氨基甲酸叔丁酯[實施例107b]與二氧化碳和溴甲基-環(huán)丙烷在碳酸銫存在下反應，得到標題化合物，為白色泡沫；MSm/e＝475(M+NH4)+。
b)(S)-3-氨基-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯鹽酸鹽按照與實施例103c中所述類似的方式，用鹽酸裂解(S)-3-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯的叔丁氧-羰基，得到標題化合物，為黃色泡沫，將其不經(jīng)進一步純化和表征用于下一步。
c)4-氧代-(3S)-[(2RS)-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲?；?-丙酰氨基]-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯按照與實施例20d)中所述類似的方式，使(S)-3-氨基-4-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯鹽酸鹽與(2RS)-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[參見實施例25b)]縮合，得到標題化合物，為淡黃色固體；MSm/e＝647(M+OAc)+。
實施例110(2RS)-N-[(S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-氟-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)[(S)-5-乙?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯[b][1，4]二氮雜-3-基]-氨基甲酸叔丁酯按照與實施例103b中所述類似的方式，用乙酸酐酰化(S)-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯[實施例103a]，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝334(M+H)+。
b)(S)-5-乙?；?3-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮鹽酸鹽按照與實施例103c中所述類似的方式，裂解[(S)-5-乙?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的叔丁氧-羰基，得到標題化合物，為淡黃色固體；MSm/e＝234(M+H)+。
c(2RS)-N-[(S)-5-乙?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-氟-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例20d)中所述類似的方式，使(S)-5-乙?；?3-氨基-1-甲基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮鹽酸鹽與2-氟-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸縮合，得到標題化合物，為白色泡沫；MSm/e＝483(M+H)+。
按照生成(2RS)-甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺酸[實施例20c]]類似的反應順序，通過用(2RS)-2-氟-2-甲基-丙二酸單酯替代(2RS)-甲基-丙二酸單酯，獲得(2RS)-2-氟-2-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸。
實施例111N-[(S)-5-乙?；?1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(S)-1-乙?；?4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯按照與實施例52a)中所述類似的方式，用乙酸酐使(S)-(2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯乙?；?，得到標題化合物，為灰色固體；MSm/e＝320(M+H)+。
b)(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-乙基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照與實施例25a)中所述類似的方式，用乙基碘使(S)-1-乙?；?4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯烷基化，然后酸催化裂解叔丁氧羰基，得到標題化合物，為黃色蠟樣固體[MSm/e＝248(M+H)+]，將其不經(jīng)進一步純化用于下一步。
c)N-[(S)-5-乙?；?1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例20d)和27中所述類似的方式，使(S)-5-乙?；?3-氨基-1-乙基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮與2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸縮合，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝493(M+H)+。
實施例112N-((S)-5-乙酰基-1-乙基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例20d)和27中所述類似的方式，使(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-乙基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮與(2RS)-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[參見實施例25b)]縮合，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝479(M+H)+。
實施例113N-[(S)-5-乙?；?1-異丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(S)-5-乙酰基-3-氨基-1-異丙基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照與實施例25a)中所述類似的方式，用2-碘-丙烷使(S)-1-乙?；?4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯烷基化，隨后酸催化裂解叔丁氧羰基，得到標題化合物，為黃色蠟樣固體[MSm/e＝262(M+H)+]，將其不經(jīng)進一步純化用于下一步。
b)N-[(S)-5-乙?；?1-異丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例20d)和27中所述類似的方式，使(S)-5-乙?；?3-氨基-1-異丙基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮與(2RS)-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[參見實施例25b]]縮合，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝493(M+H)+。
實施例114N-[(S)-5-乙酰基-1-芐基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺a)(S)-5-乙?；?3-氨基-1-芐基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照與實施例25a)中所述類似的方式，用芐基溴使(S)-1-乙?；?4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯烷基化，隨后酸催化裂解叔丁氧羰基，得到標題化合物，為淡黃色固體[MSm/e＝310(M+H)+]，將其不經(jīng)進一步純化用于下一步。
b)N-[(S)-5-乙?；?1-芐基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例20d)和27中所述類似的方式，使(S)-5-乙?；?3-氨基-1-芐基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮與2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[參見實施例25b)]縮合，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝553(M-H)-。
實施例115N-((S)-5-乙?；?1-芐基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例20d)和27中所述類似的方式，使(S)-5-乙?；?3-氨基-1-芐基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮與(2RS)-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[參見實施例25b)]縮合，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝539(M-H)-。
實施例116N-[(S)-5-乙?；?1-(4-氟-芐基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺
a)(S)-5-乙?；?3-氨基-1-(4-氟-芐基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮按照與實施例25a)中所述類似的方式，用4-氟-芐基溴使(S)-1-乙?；?4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-氨基甲酸叔丁酯烷基化，隨后酸催化裂解叔丁氧羰基，得到標題化合物，為白色泡沫[MSm/e＝328(M+H)+]，將其不經(jīng)進一步純化用于下一步。
b)N-[(S)-5-乙?；?1-(4-氟-芐基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例20d)和27中所述類似的方式，使(S)-5-乙?；?3-氨基-1-(4-氟-芐基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮與2，2-二甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[參見實施例25b]縮合，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝571(M-H)-。
實施例117N-((S)-5-乙酰基-1-(4-氟-芐基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例20d)和27中所述類似的方式，使(S)-5-乙?；?3-氨基-1-(4-氟-芐基-1，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-2-酮與(2RS)-甲基-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙酰胺酸[參見實施例25b]縮合，得到標題化合物，為白色固體；MSm/e＝557(M-H)-。
實施例118和119N-[(S)-1-乙?；?4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2R或2S)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和N-[(S)-1-乙?；?4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2S或2R)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺使用制備型手性HPLC柱(CHIRALPAKAD，壓力15巴，流速35ml/分鐘)，使用4∶1正庚烷和異丙醇的混合物作為洗脫劑，分離0.2gN-[(S)-1-乙酰基-4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-((2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺(實施例52)的兩種異構(gòu)體。得到77mg[理論值的35％，光學純度＞99.5％d.e.，MSm/e＝449(M+H)+]先洗脫的異構(gòu)體(+)-N-[(S)-1-乙?；?4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2R或2S)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和77mg[理論值的35％，光學純度＞99.4％d.e.，MSm/e＝449(M+H)+]后洗脫的異構(gòu)體(-)-N-[(S)-1-乙?；?4-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2S或2R)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，它們均為白色固體。
實施例120和121N-[(S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2R或2S)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和N-[(S)-5-乙?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2S或2R)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺使用制備型手性HPLC柱(CHIRALPAKAD，壓力15巴，流速35ml/分鐘)，使用4∶1正庚烷和異丙醇的混合物作為洗脫劑，分離0.6gN-[(S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺(實施例40)的兩種異構(gòu)體。得到220mg(理論值的36.7％，光學純度＞99.5％d.e.)先洗脫的異構(gòu)體(+)-N-[(S)-5-乙?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2R或2S)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺和247mg(理論值的41.2％，光學純度＞99.5％d.e.)后洗脫的異構(gòu)體(-)-N-[(S)-5-乙?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2S或2R)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，它們均為白色固體。
按照與上述實施例類似的方式制備了下列化合物實施例1222，2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺，MSm/e(％)＝484.5(M+H)+，100。
實施例123(R)-2-氟-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺。
實施例124(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-氨基甲酸(S)-1-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基氨基甲?；?-乙酯。MSm/e(％)＝488.5(M+H)+，100。
實施例125(R)-2-氟-2-甲基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺按照與實施例14類似的方式，由3，3，3-三氟丙胺和(2S)-2-氟-2-甲基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙酰胺酸制備標題化合物[MS m/e(％)452.3(M+H+，100)]。
表2
權(quán)利要求
1.如下通式的化合物及其藥學上可接受的合適的酸加成鹽、旋光純的對映體、外消旋物或非對映體混合物 其中R1為如下基團之一 R2為低級烷基、低級炔基、-(CH2)n-O-低級烷基、-(CH2)n-S-低級烷基、-(CH2)n-CN、-(CR’R”)n-CF3、-(CR’R”)n-CHF2、-(CR’R”)n-CH2F、-(CH2)n-C(O)O-低級烷基、-(CH2)n-鹵素，或為-(CH2)n-環(huán)烷基，可選地被一個或多個選自苯基、鹵素或CF3的取代基取代；R’、R”獨立于n并且彼此獨立地為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或羥基；R3、R4彼此獨立地為氫、低級烷基、低級烷氧基、苯基或鹵素；R5為氫、低級烷基、-(CH2)n-CF3或-(CH2)n-環(huán)烷基；R6為氫或鹵素；R7為氫或低級烷基；R8為氫、低級烷基、低級炔基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-環(huán)烷基或-(CH2)n-苯基，可選地被鹵素取代；R9為氫、低級烷基、-C(O)H、-C(O)-低級烷基、-C(O)-CF3、-C(O)-CH2F、-C(O)-CHF2、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-(CH2)n-O-低級烷基、-C(O)O-(CH2)n-環(huán)烷基、-C(O)-苯基，可選地被一個或多個選自鹵素或-C(O)O-低級烷基的取代基取代，或為-S(O)2-低級烷基、-S(O)2-CF3、-(CH2)n-環(huán)烷基，或為可選地被鹵素取代的-(CH2)n-苯基；n為0、1、2、3或4。
2.如下通式的化合物及其藥學上可接受的合適的酸加成鹽、旋光純的對映體、外消旋物或非對映體混合物 其中R1為如下基團之一 R2為低級烷基、低級炔基、-(CH2)n-O-低級烷基、-(CH2)n-S-低級烷基、-(CH2)n-CN、-(CR’R”)n-CF3、-(CR’R”)n-CHF2、-(CH2)n-C(O)O-低級烷基、-(CH2)n-鹵素，或為-(CH2)n-環(huán)烷基，可選地被一個或多個選自苯基、鹵素或CF3的取代基取代；R’、R”獨立于n并且彼此獨立地為氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或羥基；R3、R4彼此獨立地為氫、低級烷基、苯基或鹵素；R5為低級烷基或-(CH)2-環(huán)烷基；R6為氫或鹵素；R7為氫或低級烷基；R8為氫、低級烷基、低級炔基或-(CH)2-環(huán)烷基；R9為氫、低級烷基、-C(O)-低級烷基、-C(O)-低級環(huán)烷基、-(CH2)n-環(huán)烷基、苯基、-C(O)-苯基，可選地被一個或多個選自鹵素或-C(O)O-低級烷基的取代基取代，或為可選地被鹵素取代的(CH)2-苯基；n為0、1、2、3或4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為a)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式I化合物，其中R2為可選地被CF3取代的-(CH2)n-環(huán)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的式I化合物，其中該化合物為N-環(huán)丙基甲基-2-甲基-N’-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙二酰胺，或2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(1-三氟甲基-環(huán)丙基甲基)-丙二酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中R2為低級烷基、-(CH2)n-O-低級烷基或-(CH2)n-S-低級烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的式I化合物，其中該化合物為2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2-甲氧基乙基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2-甲硫基乙基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3-甲氧基-丙基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-丙基-丙二酰胺，或2-氟-2-甲基-N-(3-甲基-丁基)-N′-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-丙二酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的式I化合物，其中R2為-(CR’R”)n-CF3或-(CR’R”)n-CHF2。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的式I化合物，其中該化合物為2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，2-三氟乙基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，3-三氟-丙基)-丙二酰胺；2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺；2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，4，4-四氟-丁基)-丙二酰胺；2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(4，4，4-三氟-丁基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(4，4，4-三氟-3-甲氧基-丁基)-丙二酰胺；2-氟-2-甲基-N-(5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，4，4-四氟-丁基)-丙二酰胺；N-(5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；2-甲基-N-(6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；2，2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(-)-2-甲氧基-N-(6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2R)-2-氟-2-甲基-N-((S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(R)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(S)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，(R)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-氟-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲氧基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺，N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺；N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2，2-二甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺，(R)-N-((S)-5-環(huán)丙基甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-氟-2-甲基-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺；N-(5-異丙基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-(5-異丙基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-2，2-二甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；2，2-二甲基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2R)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2S)-2-氟-2-甲基-N-[(S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；2-甲氧基-N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-((S)-5-甲基-6-氧代-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基)-N′-(3，3，4，4，4-五氟-丁基)-丙二酰胺，或2，2-二甲基-N-[(S)-6-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙基)-6，7-二氫-5H-二苯并[b，d]氮雜-7-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為b)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的式I化合物，其中該化合物為2-甲基-N-(3-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[d]氮雜-1-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為c)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的式I化合物，其中R2為-(CR’R”)n-CF3。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的式I化合物，其中該化合物為2-甲基-N-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺；N-((3S)-5-苯甲?；?1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(3S)-5-(4-氟-苯甲?；?-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(3S)-5-(4-氯-苯甲酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(3S)-5-(3，5-二氟-苯甲酰基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；4-{(3S)-5-甲基-4-氧代-3-[2-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-羰基}-苯甲酸甲酯；N-((3S)-5-乙酰基-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[5-((3S)-4-氟-芐基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(3S)-5-(4-氯-苯甲?；?-1-環(huán)丙基甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2RS)-甲基-N-((3S)-1-甲基-2-氧代-5-三氟甲磺?；?2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2RS)-甲基-N-[(3S)-1-甲基-2-氧代-5-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(3S)-5-(2-甲氧基-乙?；?-1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；N-[(S)-5-甲磺酰基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；(2RS)-甲基-N-[(S)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-5-三氟甲磺酰基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；5-甲基-4-氧代-(3S)-[(2RS)-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲?；?-丙酰氨基]-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯丙二酰胺；N-[(S)-5-環(huán)丙烷羰基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-2-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺；4-氧代-(3S)-[(2RS)-(2，2，3，3，3-五氟-丙基氨基甲?；?-丙酰氨基]-5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，4，5-四氫-苯并[b][1，4]二氮雜-1-甲酸環(huán)丙基甲酯；N-[(S)-5-乙?；?1-異丙基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基]-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺，或N-((S)-5-乙?；?1-芐基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b][1，4]二氮雜-3-基)-(2RS)-甲基-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為d)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的式I化合物，其中該化合物為2-甲基-N-(11-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氧雜-10-基)-N′-(2，2，2-三氟-乙基)-丙二酰胺；或2-甲基-N-(11-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氧雜-10-基)-N′-(2，2，3，3，3-五氟-丙基)-丙二酰胺。
17.制備權(quán)利要求1-16中所定義的式I化合物的方法，該方法包括a)使式II化合物 與式III化合物反應，NH2R2III得到式I化合物 其中R1-R4具有如上所述的含義；并且如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化成藥學上可接受的酸加成鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任意一項的化合物，通過如權(quán)利要求14中所述的方法或通過等同方法制備。
19.含有權(quán)利要求1-16中任意一項所述的一種或多種化合物和藥學上可接受的賦形劑的藥物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的藥物，用于治療阿爾茨海默病。
21.權(quán)利要求1-16中任意一項的化合物在制備用于治療阿爾茨海默病的藥物中的用途。
22.如上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的丙二酰胺衍生物及其藥學上可接受的合適的酸加成鹽、旋光純的對映體、外消旋物或非對映體混合物如式Ⅰ其中R
文檔編號C07D313/14GK1875005SQ200480032641
公開日2006年12月6日 申請日期2004年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月9日
發(fā)明者A·弗洛爾, G·蓋雷, R·雅各布-勞特恩, E·A·基塔斯, J-U·彼得斯, W·沃斯特爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司