專利名稱：用于制備pde iv抑制劑的喹啉5－甲酰胺的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請公開了用作磷酸二酯酶IV(″PDE IV″)抑制劑的特定取代的喹啉5-甲酰胺的新合成方法。本申請要求保護(hù)2003年9月15日提交的美國臨時專利申請第60/503,108號的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
PDE IV存在于所有主要的炎癥細(xì)胞內(nèi)，所述炎癥細(xì)胞包括嗜酸性細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。它的抑制作用下調(diào)炎癥細(xì)胞激活作用，并松弛氣管和支氣管中的平滑肌細(xì)胞。另一方面，抑制存在于心肌的PDE III引起心臟收縮力和速率增加。非選擇性的PDE抑制劑抑制PDE III和PDE IV，既會產(chǎn)生所需的平喘效果，也會產(chǎn)生不希望的心血管興奮作用。由于這種PDE異構(gòu)酶之間的眾所周知的區(qū)別，顯然存在既具抗炎和支氣管擴(kuò)張作用而沒有許多PDE抑制劑相關(guān)的副作用的機(jī)會。
U.S.5,804,588公開了幾個作為PDE IV抑制劑的喹啉5-甲酰胺。其中公開的化合物具有式I 式I化合物的N-氧化物為式II的化合物，其公開于U.S.6,410,559。559專利另外公開了式II的化合物及其類似物的合成方法。
另外，M.Billah et al，Bioorg.&Medicinal Chem.，(2002)，12，1621-1623中公開了式I的化合物和其N-氧化物，式II的化合物。
M.Billah et al，Bioorg.&Medicinal Chem.，(2002)，12，1617-1619中描述了式I和式II的化合物的合成方法。該合成通過式III的化合物 包括幾個冗長的步驟、使用必需的昂貴的起始原料以及使用鈀催化劑。如本領(lǐng)域中技術(shù)人員所知，除去鈀催化劑通常是較困難的。
也關(guān)注到M.Marull et al，Eur J.Org.Chem，(2003)，1576-1588，和F.Cottet and M.Marull et al，Eur.J.Org.Chem，(2003)，1559-1568，分別描述了特定喹林酮的合成和三氟甲基-取代的喹啉甲酸的可取的路線。
目前仍需要新的經(jīng)濟(jì)的根據(jù)喹啉甲酰胺結(jié)構(gòu)制備PDE IV抑制劑的方法。本發(fā)明提供了制備這種喹啉化合物的方法，該喹啉化合物在喹啉部分的2-位具有三氟甲基并在8-位有取代基。
發(fā)明概述在一個實施方案中，本申請公開了制備式IV的喹啉5-甲酰氨基化合物的方法 其中A選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-CF3、芳基和雜芳基，所述方法包括(1)將式V的化合物與式VI的化合物反應(yīng)得到式VII的化合物 其中A如上述所定義；M為-C(O)OH或化學(xué)上可轉(zhuǎn)化為-C(O)OH的基團(tuán)；Z選自鹵素、-OR4、-NR5R6和-SR7；和R4、R5、R6和R7可相同或不同，每個獨立選自H、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，其中所述烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可分別為未取代的或任選被1-4個W部分獨立取代，其可以相同或不同，其中W選自烷基、鹵素、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；(2)將式VII的化合物環(huán)化得到式VIII的化合物
(3)當(dāng)M不為-C(O)OH時，將式VIII的化合物轉(zhuǎn)化為式IX的化合物 (如果M開始為C(O)OH時，不用步驟(3)，因為在那種情況下，式VIII和式IX為相同的)和(4)將式IX的化合物與式X的化合物反應(yīng)得到式IV的化合物 對M基團(tuán)的術(shù)語“化學(xué)上可轉(zhuǎn)換的”是指通過本領(lǐng)域中技術(shù)人員知道的合成方法可化學(xué)轉(zhuǎn)化為-C(O)OH的基團(tuán)。(該方法在上述步驟(3)中實施)。在本文中，對M的該“化學(xué)上可轉(zhuǎn)換的”基團(tuán)的非限制性實例包括-Br、-Cl、-I、-CN、-C(O)OR、-C(O)NR1R2和-C(O)SR3，其中R選自烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，且R1、R2和R3可相同或不同，每個獨立選自H、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，其中每個上述的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可未被取代或或任選被1-4個W部分獨立取代，其可以相同或不同，其中W選自烷基、鹵素、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；M也可如前述為-C(O)OH。
本發(fā)明制備式I的化合物的方法具有幾個優(yōu)點，例如，較低的反應(yīng)溫度、經(jīng)濟(jì)的起始原料、較高的產(chǎn)率和純度。
發(fā)明詳述在一個實施方案中，本發(fā)明公開了制備式IV的化合物的方法。
上面所用的和整個說明書中所用的下述術(shù)語，除非另有說明，應(yīng)理解為有下述含義“患者”包括人類和動物。
“哺乳動物”是指人類和其它哺乳動物。
“烷基”是指脂肪烴基，其可為直鏈或支鏈，其鏈中包含約1-20個碳原子。優(yōu)選的烷基鏈中包含約1-12個碳原子。更優(yōu)選的烷基鏈中包含1-6個碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基與直鏈烷基相連?！暗图壨榛笔侵缚蔀橹辨溁蛑ф湹逆溨芯哂屑s1-6個碳原子的基團(tuán)。術(shù)語“取代烷基”是指烷基可被一個或多個相同或不同的取代基取代，每個取代基可被選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基和-S(烷基)的基團(tuán)獨立取代。合適的烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟代甲基、三氟甲基和環(huán)丙基甲基。
“烯基”是指至少包含一個C-C雙鍵的鏈中包含約2-15個碳原子的直鏈或支鏈脂肪烴基。優(yōu)選的烯基鏈中有約2-12個碳原子；更優(yōu)選的鏈中有約2-6個碳原子。支鏈的是指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基與直鏈烯基相連?！暗图壪┗笔侵钢辨溁蛑ф湹逆溨杏?-6個碳原子。術(shù)語“取代烯基”是指烯基可被一個或多個相同或不同的取代基取代，每個取代基可被選自鹵素、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)的基團(tuán)獨立取代。合適的烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指至少包含一個C-C三鍵的鏈中包含約2-15個碳原子的直鏈或支鏈脂肪烴基。優(yōu)選的炔基鏈中有約2-12個碳原子；更優(yōu)選的鏈中有約2-4個碳原子。支鏈的是指一個或多個低級烷基如甲基、乙基或丙基與直鏈炔基相聯(lián)?！暗图壢不笔侵钢辨溁蛑ф湹逆溨杏?-6個碳原子。合適的炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。術(shù)語“取代炔基”是指炔基可被一個或多個相同或不同的取代基取代，每個取代基可獨立選自烷基、芳基和環(huán)烷基的基團(tuán)。
“亞烷基”是指通過從上述定義的烷基上除去氫原子得到的雙官能團(tuán)。亞烷基的非限制性實例包括亞甲基、亞乙基和亞丙基。
“芳基”(有時縮寫為“ar”)是指包含約6-14個碳原子，優(yōu)選約6-10個碳原子的芳香族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。芳基可任選被一個或多個相同或不同的“環(huán)系取代基”取代，如上述所定義。合適的芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。
“雜芳基”是指包含約5-14個環(huán)原子，優(yōu)選約5-10個環(huán)原子的芳香族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中一個或多個環(huán)原子為不為碳的元素，如氮、氧或硫，單獨的或結(jié)合的。優(yōu)選的雜芳基包含5-6個環(huán)原子。該“雜芳基”可任選被一個或多個相同或不同的“環(huán)系取代基”取代，如上述所定義。在雜芳基名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指至少一個氮、氧或硫原子各自作為環(huán)原子存在。雜芳基上的氮原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。合適的雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異唑基、異噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指一種芳基-烷基-基團(tuán)，其中芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的芳烷基包含一個低級烷基。合適的芳烷基的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。與母體部分的鍵合是通過烷基。
“烷基芳基”是指一種烷基-芳基-基團(tuán)，其中烷基和芳基如前所述。優(yōu)選的烷基芳基包含低級烷基。合適的烷基芳基的非限制性實例包括鄰甲苯基、對甲苯基和二甲苯基。與母體部分的鍵合是通過芳基。
“環(huán)烷基”是指包含約3-10個碳原子，優(yōu)選約5-10個碳原子的非芳香性的單-或多環(huán)環(huán)系。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包含約5-7個環(huán)原子。該環(huán)烷基可任選被一個或多個相同或不同的“環(huán)系取代基”取代，如上述所定義。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括1-十氫萘、降冰片基、金剛烷基等。
“鹵代”是指氟代、氯代、溴代或碘代基團(tuán)。優(yōu)選為氟代、氯代或溴代，更優(yōu)選為氟代和氯代。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選為氟、氯和溴。
“鹵代烷基”是指其中烷基上的一個或多個氫原子被上述定義的鹵素基團(tuán)取代的上述定義的烷基。
“環(huán)系取代基”是指與芳香性或非芳香性環(huán)系連接的，如取代了環(huán)系上的可用氫的取代基。環(huán)系取代基可以相同或不同，每個獨立選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、?；⒎减；Ⅺu代基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺?；?、芳磺?；?、雜芳磺?；⑼閬喕酋；?、芳亞磺?；?、雜芳亞磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同并獨立選自氫、烷基、芳基和芳烷基?！碍h(huán)系取代基”還指其中1-2個可為雜原子的3-7個環(huán)原子的環(huán)，通過同時取代所述芳基、雜芳基、雜環(huán)基或雜環(huán)烯基環(huán)上的兩個環(huán)氫原子與芳基、雜芳基、雜環(huán)基和雜環(huán)烯基連接。非限制性實例包括 “雜環(huán)基”(或雜環(huán)基烷基)是指包含約3-10個環(huán)原子，優(yōu)選約5-10個環(huán)原子的非芳香性飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中環(huán)系中的一個或多個原子為不為碳的元素，如氮、氧或硫，單獨的或結(jié)合的。在環(huán)系中沒有相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包含約5-6個環(huán)原子。雜環(huán)基名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指至少存在一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子。雜環(huán)基可任選被一個或多個相同或不同的“環(huán)系取代基”取代，所述“環(huán)系取代基”如本文所定義。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)基的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
“芳基環(huán)烷基”是指通過從本文所定義的稠合的芳基和環(huán)烷基中除去環(huán)烷基部分上的氫原子得到的基團(tuán)。優(yōu)選的芳基環(huán)烷基為其中芳基為苯基，環(huán)烷基由約5-6個環(huán)原子組成的基團(tuán)。芳基環(huán)烷基可任選被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”如上述所定義。合適的芳基環(huán)烷基的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫萘基等。與母體部分的鍵合是通過非芳族碳原子。
“環(huán)烷基芳基”是指通過從本文所定義的稠合的芳基環(huán)烷基除去芳基部分的氫原子得到的基團(tuán)。合適的環(huán)烷基芳基的非限制性實例為如本文對芳基環(huán)烷基的描述，只是其與母體部分的鍵合是通過芳族碳原子。
“雜芳基環(huán)烷基”是指通過從本文所定義的稠合的雜芳基和環(huán)烷基中除去環(huán)烷基部分的氫原子得到的基團(tuán)。優(yōu)選的雜芳基環(huán)烷基為其中其雜芳基由約5-6個環(huán)原子組成，環(huán)烷基由約5-6個環(huán)原子組成的基團(tuán)。雜芳基前的前綴氮雜、氧雜或硫雜是指存在至少一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子。雜芳基環(huán)烷基可任選被一個或多個環(huán)系取代基取代，其中“環(huán)系取代基”如上述所定義。雜芳基環(huán)烷基的雜芳基部分的氮原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。合適的雜芳基環(huán)烷基的非限制性實例包括5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、5，6，7，8-四氫喹喔啉基、5，6，7，8-四氫喹唑啉基、4，5，6，7-四氫-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氫苯并唑基、1H-4-氧雜-1，5-二氮雜萘-2-酮基、1，3-二氫咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基等。與母體部分的鍵合是通過非芳族碳原子。
“環(huán)烷基雜芳基”是指通過從本文所定義的稠合的雜芳基環(huán)烷基中除去雜芳基部分的氫原子得到的基團(tuán)。合適的環(huán)烷基雜芳基的非限制性實例如本文對雜芳基環(huán)烷基的定義，只是其與母體部分的鍵合是通過芳族碳原子。
“雜芳烷基”是指雜芳基-烷基-基團(tuán)，其中雜芳基和烷基如前所述。優(yōu)選的雜芳烷基包含低級烷基。合適的芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。與母體部分的鍵合是通過烷基。
“羥烷基”是指HO-烷基-基團(tuán)，其中烷基如前所述。優(yōu)選的羥烷基包含低級烷基。合適的羥烷基的非限制性實例包括羥甲基和2-羥乙基。
“?；笔侵窰-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-或環(huán)炔基-C(O)-，其中各種基團(tuán)如前所述。與母體部分的鍵合是通過羰基。優(yōu)選的?；图壨榛?。合適的?；姆窍拗菩詫嵗柞；⒁阴；⒈；?、2-甲基丙酰基、丁?；铜h(huán)己甲?；?。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-基團(tuán)，其中芳基如前所述。與母體部分的鍵合是通過羰基。合適基團(tuán)的非限制性實例包括苯甲?；?-和2-萘甲?；?。
“雜芳?；笔侵鸽s芳基-C(O)-基團(tuán)，其中雜芳基如前所述。合適基團(tuán)的非限制性實例包括煙?；瓦量?2-基羰基。與母體部分的鍵合是通過羰基。
“烷氧基”是指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如前所述。合適的烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。與母體部分的鍵合是通過醚氧原子。
“芳氧基”是指芳基-O-基團(tuán)，其中芳基如前所述。合適的芳氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基。與母體部分的鍵合是通過醚氧原子。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-基團(tuán)，其中芳烷基如前所述。合適的芳烷氧基的非限制性實例包括苯甲氧基和1-或2-萘甲氧基。與母體部分的鍵合是通過醚氧原子。
“烷基氨基”是指其中氮原子上的一個或多個氫原子被上述烷基取代的-NH2或-NH3+基團(tuán)。
“芳基氨基”是指其中氮原子上的一個或多個氫原子被上述芳基取代的-NH2或-NH3+基團(tuán)。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基團(tuán)。合適的烷氧基羰基的非限制性實例包括甲氧羰基和乙氧羰基。與母體部分的鍵合是通過羰基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-基團(tuán)。合適的芳氧基羰基的非限制性實例包括苯氧羰基和萘氧羰基。與母體部分的鍵合是通過羰基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-基團(tuán)。合適的芳烷氧基羰基的非限制性實例為芐氧羰基。與母體部分的鍵合是通過羰基。
“烷基磺?；笔侵竿榛?S(O2)-基團(tuán)。優(yōu)選的基團(tuán)為其中烷基為低級烷基的基團(tuán)。與母體部分的鍵合是通過磺酰基。
“芳基磺?；笔侵阜蓟?S(O2)-基團(tuán)。與母體部分的鍵合是通過磺?；?。
術(shù)語“任選取代的”是指在可用部位任選被特定基團(tuán)、原子團(tuán)或組成部分取代。
至于化合物組成部分(如取代基、基團(tuán)或環(huán))的數(shù)量，除非另有說明，“一個或多個”和“至少一個”是指可有化學(xué)上允許的盡可能多的組成部分，這樣的組成部分的最大數(shù)量如何確定是本領(lǐng)域中技術(shù)人員熟知的。
本文所用的術(shù)語“組合物”是指包括含有特定量的特定成份的產(chǎn)物，以及任何直接或間接由特定量的特定成分組合而產(chǎn)生的產(chǎn)物。
“溶劑合物”是指本發(fā)明的化合物與一個或多個溶劑分子的物理結(jié)合。該物理結(jié)合包括各種程度的離子和共價結(jié)合，其中包括氫鍵。在特定的例子中，如當(dāng)一個或多個溶劑分子加入到固體晶體的晶格中時，溶劑合物可被分離?！叭軇┖衔铩卑ㄈ芤合嗪涂煞蛛x的溶劑合物。合適的溶劑合物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等?！八衔铩睘槠渲腥軇┓肿訛镠2O的溶劑合物。
作為鍵的波浪線～一般是指可能異構(gòu)體的混合物或兩者之一，如包含(R)-和(S)-立體異構(gòu)體。
例如 兩者畫入環(huán)系中的線，如 表示所指的線(鍵)可與任何可取代環(huán)碳原子相連。
本領(lǐng)域中眾所周知，除非另有說明，從特定原子畫出的鍵，其中終端沒有畫出基團(tuán)，這表示該原子連接的為甲基，例如 表示 還應(yīng)該注意在本文的正文、方案、實施例、結(jié)構(gòu)式和表格中的任何具不飽和價的碳原子或雜原子，認(rèn)為其有一個或多個氫原子來滿足價位。
在一個實施方案中，本發(fā)明公開了制備式IV化合物的方法。該發(fā)明方法在下面的方案1中圖示 方案1
其中A、M和Z如上述所定義。
式XI化合物的合成 通過將M.Schlosser et al，Tetrahedron Letters，(1997)，38，8523-8526和H.Keller et al，Tetrahedron，(1996)13，4637-4644中描述的三氟乙酸化的胺(triflated amine)環(huán)化。
本申請的發(fā)明方法中描述的各種反應(yīng)步驟還可任選包含一種或多種合適的溶劑以促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。各步驟的優(yōu)選的試劑和反應(yīng)條件在實施例部分有詳細(xì)描述，下面概述了詳細(xì)內(nèi)容。
步驟1在步驟1中，式VI的化合物與式V的化合物反應(yīng)得到式VII的化合物。式VI的化合物可從市面上購得，或其可在步驟1的反應(yīng)之前或進(jìn)行中制備。在一個示例的實施例中，式VI的化合物為1，1，1-三氟-4-乙氧丁-3-烯-2酮，其可通過如三氟乙酸酐與乙基乙烯基醚反應(yīng)來制備。1，1，1-三氟-4-乙氧丁-3-烯-2酮可如下與式V的胺反應(yīng)。將胺溶解、分散或適當(dāng)混懸于合適的溶劑中，然后加入式VI的烯酮。在約-20℃至約溶劑的回流溫度，攪拌反應(yīng)混合物約30分鐘至直到反應(yīng)完全，得到式VII的化合物。合適的溶劑的非限制性實例包括醇、烴、醚、酮、酯及其混合物。烴類溶劑的非限制性實例包括戊烷、己烷、庚烷、苯、二甲苯、甲苯等及其混合物。醇類溶劑的非限制性實例包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等及其混合物。優(yōu)選的溶劑包括醇類溶劑，更優(yōu)選的為甲醇或乙醇。一般所用式VI的化合物為式V化合物的約0.2摩爾當(dāng)量至1.2摩爾當(dāng)量，優(yōu)選約0.8摩爾當(dāng)量至1.2摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選約1摩爾當(dāng)量至1.2摩爾當(dāng)量。一般所用溶劑為式V化合物的約1-20體積當(dāng)量，優(yōu)選約2-15體積當(dāng)量，更優(yōu)選約2-5體積當(dāng)量。式VII的產(chǎn)物可由本領(lǐng)域中眾所周知的方法分離。
式VII的化合物也可由式V的化合物通過可選擇的方法制備。因此，步驟1中式VI的化合物可由下面式A的化合物替代，其中X選自Cl、-NR1R2、-OP(O)Cl2、-OSO2R3和-OP(O)(OR4)2，其中R1、R2、R3和R4如上所定義。
該可選擇的方法可得到下面的式B的化合物 式B的化合物可在下面步驟2中描述的條件下被環(huán)化，得到式VIII的化合物。
步驟2式VII的化合物可用下面示例的方法環(huán)化生成式VIII的化合物向式VII化合物的合適溶劑的溶液中(或混懸液或合適的分散相(dispersion))加入合適的脫水劑。合適的溶劑的非限制性實例包括醚、烴、腈、酯、氯化溶劑及其混合物。烴類溶劑的非限制性實例包括戊烷、己烷、庚烷、二甲苯、甲苯等或其混合物。腈類溶劑的非限制性實例包括丙腈、乙腈等或其混合物。酯類溶劑的非限制性實例包括乙酸乙酯、乙酸異丙酯等或其混合物。氯化溶劑的非限制性實例包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯等或其混合物。醚類溶劑的非限制性實例包括1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃(THF)、二甘醇二甲醚等或其混合物。優(yōu)選的溶劑包括乙腈和乙酸乙酯，更優(yōu)選為乙腈。脫水劑的非限制性實例包括POCl3、PCl3、三氟乙酸酐(″Tf2O″)、Ms2O(甲磺酸酐)、PCl5和P2O5。用Tf2O對亞胺進(jìn)行環(huán)化在I.Baraznenok et al，Eur.J.Org. Chem.，(1999)，937-941中已有描述。優(yōu)選的脫水劑包括POCl3、Tf2O和Ms2O，更優(yōu)選為POCl3。在約室溫至溶劑回流溫度，優(yōu)選約60℃至回流溫度，更優(yōu)選約回流溫度下，攪拌反應(yīng)溶液約30分鐘至直到反應(yīng)完全。在優(yōu)選的實施方案中，將式VI的化合物加入到反應(yīng)混合物中，所述反應(yīng)混合物再回流12小時?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的程序進(jìn)行后處理，得到式IV的化合物。可用式VII化合物的至少約0.2摩爾當(dāng)量，優(yōu)選至少約0.8摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選約1.0至1.2摩爾當(dāng)量的POCl3。
可選擇地，步驟1和2的反應(yīng)可如下合并可用脫水劑處理式VI的化合物(其中Z目前為-NHR)，然后加入式V的化合物，得到式VIII的化合物 步驟3在室溫下，向其中M為C(O)OH的式VIII化合物的合適的溶劑的混合物中，加入合適堿的水溶液。(若M為Br、Cl、I、CN、C(O)NR1R2或C(O)SR3，(并且不為-C(O)OH)，式VIII的化合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法，被轉(zhuǎn)化為式IX的化合物，或者可選擇的，式VIII的化合物，其中M為可轉(zhuǎn)化為-C(O)OH的官能團(tuán)，如Br、Cl、I、CN、C(O)NR1R2或C(O)SR3，可首先通過合適的方法被轉(zhuǎn)化為其中M為-C(O)OR的式VIII的化合物，然后所述化合物可如上述反應(yīng)。)合適的溶劑的非限制性實例包括醚、醇、腈等及其混合物。醚類溶劑的非限制性實例包括THF、叔丁基甲基醚(″TBME″)、乙醚、二甘醇二甲醚等及其混合物。腈類溶劑的非限制性實例包括丙腈、乙腈等及其混合物。醇類溶劑的非限制性實例包括甲醇、乙醇、異丙醇等及其混合物。優(yōu)選的溶劑包括醚類溶劑，更優(yōu)選為THF。合適堿的非限制性實例包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰，優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等及其混合物。優(yōu)選的堿包括氫氧化鈉和氫氧化鋰。在約室溫至回流溫度，優(yōu)選約60℃至回流溫度，更優(yōu)選約回流溫度，攪拌反應(yīng)混合物約2小時至直到反應(yīng)完全。然后用有機(jī)或無機(jī)酸酸化，所述有機(jī)或無機(jī)酸如硫酸銨、硝酸銨、氯化銨、三氟乙酸(TFAA)、H2SO4、HCl、H3PO4、檸檬酸、甲磺酰氯、對甲苯磺酸、對甲苯磺酸吡啶鹽、烷基磺酸等或其混合物，得到式IX的化合物。優(yōu)選的酸為HCl。一般可用式VIII化合物的至少約0.2摩爾當(dāng)量，優(yōu)選至少約0.8摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選為約1.0至1.2摩爾當(dāng)量的堿。
步驟4將在合適溶劑中的步驟3所得的式IX的化合物與酰氯混合，所述酰氯如SOCl2或乙二酰氯，優(yōu)選SOCl2，生成相應(yīng)的酰氯。合適溶劑的非限制性實例包括乙腈、二氯甲烷、丙腈、DMF、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)、THF等或其混合物，優(yōu)選乙腈。反應(yīng)混合物在約室溫至回流溫度，優(yōu)選約30℃至60℃，更優(yōu)選約40℃至45℃下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)約30分鐘至6小時，優(yōu)選約45分鐘至2小時，更優(yōu)選1小時。
個別地，式X的化合物(可以購買或如實施例部分描述個別地制備)與合適的堿混合于合適地溶劑中，在約室溫至60℃，反應(yīng)約1小時或直到反應(yīng)完全。合適溶劑的非限制性實例包括腈、烴、氯化烴、酰胺、醚等及其混合物。溶劑的實例包括乙腈、二氯甲烷、丙腈、DMF、NMP、THF等及其混合物。優(yōu)選的溶劑為乙腈、DMF或其混合物。合適堿的非限制性實例包括氫化鈉、甲醇鈉、甲醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等及其混合物。優(yōu)選的堿包括氫化鈉、甲醇鈉、甲醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰，更優(yōu)選為氫氧化鋰。向所得混合物中加入上述包含式IX化合物的酰氯的溶液或混合物。將反應(yīng)混合物攪拌約30分鐘或直到反應(yīng)完全得到式IV的化合物。反應(yīng)在約10℃至80℃，優(yōu)選在約15℃至60℃，更優(yōu)選在約20℃至40℃進(jìn)行。一般可用式IX化合物的至少約1.0摩爾當(dāng)量，優(yōu)選至少約1.5摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選約1.8至2.2摩爾當(dāng)量的式X的化合物。
通過用合適的酸對反應(yīng)混合物的酸化作用，在約-10℃至40℃來分離產(chǎn)物(式IV的化合物)，所述酸選自乙酸、HCl、H2SO4等及其混合物。優(yōu)選的酸為HCl。
本文所述的反應(yīng)方案中各個步驟的產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的傳統(tǒng)技術(shù)分離和純化，如過濾、重結(jié)晶、溶劑萃取、蒸餾、沉淀、升華等。用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的傳統(tǒng)的方法來分析和/或檢測產(chǎn)物的純度，如薄層層析法、NMR、HPLC、熔點、質(zhì)譜分析法、元素分析等。
下面的非限制的實施例是為了進(jìn)一步說明本發(fā)明。本文已描述的反應(yīng)中，式中的A為甲基，M為甲氧羰基，但是，對本領(lǐng)域中技術(shù)人員是顯而易見的是，該描述僅僅是為了示例，而不是為了在任何方面限制本發(fā)明。對本公開原料、方法和反應(yīng)條件可作許多改變、變更和更改。所有這些改變、變更和更改都在本發(fā)明的精神內(nèi)。
實施例除非另有說明，下述實施例中的縮寫有如下定義Hz＝赫茲MHz＝兆赫mL＝毫升NMR＝核磁共振光譜DME＝二甲醚DMSO＝二甲亞砜EDCl＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
EtOAc＝乙酸乙酯THF＝四氫呋喃下述實施例中的化合物反映了各種其中A為甲基，M為甲氧羰基的各種式中的化合物。
實施例1式VII化合物的制備 烯酮(enone)(式VI)的制備向乙基乙烯基醚(199mL)的500mL CH2Cl2溶液中加入吡啶(180mL)。然后在0℃加入(438g)三氟醋酐的250mL CH2Cl2溶液。室溫下攪拌30分鐘后，將溶液倒入200mL水中。分離各層，水層再用200mL CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，用水洗滌，MgSO4干燥。除去溶劑，得到烯酮VI粗品，1，1，1-三氟-4-乙氧基丁-3-烯-2-酮(292g)，不經(jīng)純化用于下一步。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，5.86(d，J＝12.4Hz，1H)，7.92(d，J＝12.4Hz，1H).
式VII化合物的制備向3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲基酯(式II的化合物，購自IndofineChemical Company，Inc.，Somerset，New Jersey)，(315g，1.74mol)的1LMeOH溶液中，加入烯酮VI(350g，～2.09mol)粗品。在室溫下攪拌反應(yīng)物30分鐘。冷至0℃1小時后，濾出固體，真空干燥，得到所需式VII的化合物，4-甲氧基-3-{[(E)-4-三氟甲基-3-氧代-1-丁烯基]氨基}苯甲酸甲基酯，(500g，95％產(chǎn)率)為黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.94(s，3H)，4.04(s，3H)，5.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝13.2，8.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，11.01(br，1H).
實施例2.式VIII化合物的制備當(dāng)Z＝乙氧基時，環(huán)化
向4-甲氧基-3-{[(E)-4-三氟甲基-3-氧代-1-丁烯基]氨基}苯甲酸甲基酯(式VII的酯，760g，2.5mol)的6L CH3CN溶液中，在50℃，加入POCl3(282mL，3.0mol)。然后加熱回流該溶液約7小時。然后加入烯酮(i)(213g，1.25mol)。再回流12小時后，除去溶劑。將殘留物溶于5L EtOAc和700mL水中。將所得溶液倒入K2CO3(1200g)的6L水溶液中。在室溫下攪拌20分鐘后，分離各層。除去有機(jī)層的溶劑，然后在2L MeOH中攪動，得到所需化合物VIII，8-甲氧基-2-三氟甲基-5-喹啉甲酸甲基酯，(420g，59％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.01(s3H)，4.18(s，3H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，8.46(d，J＝8.4Hz，1H)，9.74(d，J＝8.8Hz，1H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ52.50，56.99，107.58，117.72，117.98，121.82(q)，129.67，135.08，137.33，139.32，146.96(q).
表1列出了用基本上與步驟2所述同樣的方法，在不同的溶劑中反應(yīng)的式VIII的化合物的未優(yōu)化產(chǎn)率。
表1
當(dāng)Z＝NHR時，環(huán)化環(huán)化也可通過在脫水劑如POCl3存在下，用酰烯胺(enamides)(VI，Z＝RNH)處理胺來完成，如下所述。該環(huán)化的非限制性實施例列于表2?；亓鬣彵蕉姿狒?
表2
實施例3.式IX化合物的制備
室溫下向喹啉VIII(600g，2.1mol)的4L THF混合物中加入LiOH一水合物(180g，4.3mol)的3L水溶液。在室溫下攪拌7小時后，除去溶劑THF。加入EtOAc(12L)，然后加入濃HCl(330mL)。分離各層。有機(jī)層用MgSO4干燥。除去溶劑得到所需酸IX，8-甲氧基-2-三氟甲基-5-喹啉甲酸，(560g，98％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO)□4.09(s，3H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，8.11(d，J＝9.0Hz，1H)，8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，9.71(d，J＝9.0Hz，1H)，13.25(br，1H).
實施例4.式X化合物的制備
將鄰苯二甲酸酐(22.7g，2.5eq)和脲過氧化氫(17.3g，3.0eq)的80mL 3∶1的乙腈/甲醇溶液的混合物在35-40℃加熱，直到所有固體溶解。冷至室溫后，分次加入固體4-氨基-3，5-二氯吡啶(10g，61mmol，得自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin)。滴加時維持反應(yīng)溫度在20-25°。室溫下攪拌該混合物18小時，然后用150mL冷卻的亞硫酸鈉水溶液(10.4g Na2SO3，1.4eq)猝滅反應(yīng)。過濾反應(yīng)漿液并用水洗滌。N-氧化物的濕鄰苯二甲酸鹽與20mL水重新打漿，并用K2CO3水溶液形成游離減。室溫下攪拌6小時，過濾反應(yīng)漿液并用水洗滌。在75℃風(fēng)干濕的濾餅。在回流的甲醇中重新打漿2小時除去殘留的水份。在10-20℃過濾并用甲醇洗滌。在75℃真空干燥濾餅直至甲醇含量低于0.1％，得到產(chǎn)物4-氨基-3，5-二氯吡啶-N-氧化物(式X的化合物)(9.5g，98％純度，85％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ6.62(s，2H)，8.25(s，2H).
實施例5.式II化合物的制備 式IX化合物的酰氯的制備將酸(IX，20g，74mmol)在100mL無水乙腈中打漿。在40-45℃一次性加入亞硫酰氯(9.2g，1.05eq)。在40-45℃加熱該混合物1小時，該溶液直接用于下面的偶聯(lián)步驟。
偶聯(lián)反應(yīng)將N-氧化物(式X的化合物)(26.4g，2eq)和無水氫氧化鋰粉末(17.7g，10eq)混合于400mL DMF中。在室溫下攪拌該混合物1小時得到奶油狀漿體。然后保持浴溫度20-25℃，在1小時內(nèi)滴加上面生成的熱酰氯溶液(40-45℃)。室溫攪拌1小時后，將混合物倒入冷卻的稀鹽酸溶液，猝滅反應(yīng)混合物。調(diào)節(jié)pH至0.5-1.5。所得漿液在室溫下攪拌1小時，然后過濾。用水洗滌濾餅，在55-60℃風(fēng)干至恒重。得到式II的游離堿水合物固體，28.9g，96％純度，87％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.97(s，3H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，8.62(s，2H)，9.00(d，J＝8.8Hz，1H)，10.70(brs，1H).
式II化合物通過乙酸復(fù)合物的任選純化上述偶聯(lián)反應(yīng)中得到的固體如下純化 式II化合物乙酸復(fù)合物的制備將上述粗品產(chǎn)物(150g)在100℃溶于9∶1的乙酸/水混合物(3L)。冷卻溶液2小時至室溫，過濾。濾餅用9∶1的乙酸/水混合物(600mL)洗滌，然后在55℃在鼓風(fēng)干燥箱中干燥。得到類白色固狀式II化合物的乙酸復(fù)合物(141.5g，76％產(chǎn)率)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.91(s，3H)，4.11(s，3H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，8.13(d，J＝9.0Hz，1H)，8.20(d，J＝8.2Hz，1H)，8.77(s，2H)，9.14(d，J＝8.8Hz，1H)，10.78(br s，1H)，11.97(br s，1H).
式II化合物的制備將式II化合物的乙酸復(fù)合物(27g)與0.3g微?；?型晶種(實驗室制備)混合于540mL異丙醇中。將漿液加熱回流1小時。在1小時內(nèi)冷卻至20-25℃。在室溫下再攪拌30分鐘后，過濾，并用異丙醇洗滌。濾餅在55-60℃真空干燥至恒重(23.3g，98％回收率)。NMR數(shù)據(jù)如上所述。
需要了解的是，可對此處公開的實施方案和實施例做各種修改。因此，上述詳述不應(yīng)被理解為限制，而僅僅是優(yōu)選實施方案的范例。本領(lǐng)域中技術(shù)人員將認(rèn)識到各種修改在所附權(quán)利要求書的范圍和精神內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備式IV的化合物的方法，所述方法包括 (1)將式V的化合物與式VI的化合物反應(yīng)，得到式VII的化合物 其中A選自H、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-CF3、芳基和雜芳基；M選自Br、Cl、I、-CN、-C(O)OR、-C(O)NR1R2和-C(O)SR3；Z選自鹵素、-OR4、-NR5R6和-SR7；R選自H、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7可以相同或不同，每個獨立選自H、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，其中所述烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基可分別為未取代的或被1-4個獨立選擇的W部分取代，其可以相同或不同，其中W選自烷基、鹵素、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；(2)將式VII的化合物環(huán)化得到式VIII的化合物 (3)將式VIII的化合物轉(zhuǎn)化得到式IX的化合物 (4)將式IX的化合物與式X的化合物反應(yīng)得到式IV的化合物
2.權(quán)利要求1的方法，其中M為甲氧羰基，A為甲基，Z為乙氧基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中步驟1在醇類溶劑中在約-20℃至約溶劑的回流溫度進(jìn)行約30分鐘至直到反應(yīng)完全。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述步驟2的環(huán)化作用包括向式VII的化合物中加入脫水劑，所述脫水劑選自溶劑中的POCl3、PCl3、Tf2O、Ms2O、PCl5和P2O5，在約室溫至約所述溶劑的回流溫度，反應(yīng)約30分鐘至直到反應(yīng)完全。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述脫水劑為POCl3。
6.權(quán)利要求4的方法，其中所述溶劑選自醚、烴、腈、酯、氯化的溶劑及其混合物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述溶劑為乙腈。
8.權(quán)利要求2的方法，其中步驟3包括用堿處理式VIII的化合物，所述堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰等及其混合物，在選自醚、醇、腈等及其混合物的溶劑中，在約室溫至約回流溫度反應(yīng)約2小時或直到反應(yīng)完全，得到式IX的化合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述堿為氫氧化鋰，所述溶劑為四氫呋喃。
10.權(quán)利要求2的方法，其中步驟4包括首先將式IX的化合物轉(zhuǎn)化為其酰氯，然后將所述酰氯與式X的化合物反應(yīng)，在堿存在下在溶劑中，在約10℃至約80℃反應(yīng)約30分鐘至約反應(yīng)完全，然后酸化得到式IV的化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述酰氯由式IX的化合物與SOCl2或乙二酰氯反應(yīng)生成。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述酰氯為SOCl2。
13.權(quán)利要求10的方法，其中所述堿選自氫化鈉、甲醇鈉、甲醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等及其混合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述堿為氫氧化鋰。
15.權(quán)利要求10的方法，其中所述溶劑選自腈、烴、氯化烴、酰胺、醚等及其混合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述溶劑為乙腈、DMF或其混合物。
17.權(quán)利要求10的方法，其中所述酸選自乙酸、HCl、H2SO4及其混合物。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述酸為HCl。
19.一種制備下式化合物的方法 所述方法包括(1)將式V的化合物與式VI的化合物反應(yīng)得到式VII的化合物，在醇類溶劑中，在約-20℃至約溶劑回流溫度，反應(yīng)約30分鐘至直到反應(yīng)完全 (2)將式VII的化合物環(huán)化得到式VIII的化合物，通過將溶劑中的式VII的化合物用脫水劑處理，所述脫水劑選自POCl3、PCl3、Tf2O、Ms2O、PCl5和P2O5，在約室溫至約所述溶劑的回流溫度，處理約30分鐘至直到反應(yīng)完全 (3)水解式VIII的化合物得到式IX的化合物，通過將式VIII的化合物用堿處理，所述堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰及其混合物，在選自醚、醇、腈等及其混合物的溶劑中，在約室溫至約回流溫度，反應(yīng)約2小時或直到反應(yīng)完全 (4)將式IX的化合物與式X的化合物反應(yīng)得到式II的化合物，所述反應(yīng)包括首先將式IX的化合物轉(zhuǎn)化為其酰氯，然后將所述酰氯與式X的化合物在堿存在下，在溶劑中，在約10℃至約80℃，反應(yīng)約30分鐘至約反應(yīng)完全，然后酸化得到式II的化合物
20.一種下式的化合物
21.一種下式的化合物
全文摘要
在一個實施方案中，本申請公開了制備下式化合物的方法。
文檔編號C07D215/14GK1878765SQ200480033334
公開日2006年12月13日 申請日期2004年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月15日
發(fā)明者D·R·安德魯斯, 唐蘇翰, 吳文學(xué), S·Y·卡利尼, A·蘇哈卡, C·尼爾森 申請人:先靈公司