專利名稱：葫蘆脲的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備葫蘆[4-12]脲的方法。
背景技術(shù)：
葫蘆脲(cucurbiturils)是基于甘脲或甘脲類似物的低聚物的一類大環(huán)化合物。
″葫蘆脲″是對(duì)環(huán)狀低聚物的命名，該環(huán)狀低聚物由六個(gè)(6)通過亞甲基橋連的甘脲分子接在一起而形成。然而，在本說明書中所使用的術(shù)語″葫蘆脲″還被用于是指一類化合物。為了避免混淆，在本說明書中，化合物葫蘆脲是指″未取代的葫蘆[6]脲″。
未取代的葫蘆[6]脲在1905年由R.Behrend，E.Meyer和F.Rusche在文獻(xiàn)(Leibigs Ann.Chem.，339，1，1905)中首先被描述。未取代的葫蘆[6]脲的大環(huán)結(jié)構(gòu)在1981年首先由W.A.Freeman等在(″Cucurbituril″，J.Am.Chem.Soc.，103(1981)，7367-7368)中被描述。未取代的葫蘆[6]脲的化學(xué)式為C36H36N24O12并且是一種具有中心空腔的大環(huán)化合物。
取代的葫蘆脲十甲基葫蘆[5]脲在1992年由Flinn等首次被合成和鑒定(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1992，31，1475)。
各種未取代的和取代的葫蘆[4-12]脲如Day等在申請(qǐng)人的國際專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/AU00/00412(WO 00/68232)中所述那樣被合成，該國際專利申請(qǐng)?jiān)诖艘胱鳛閰⒖肌?br> WO 00/68232描述了由甘脲、取代甘脲或甘脲和取代甘脲的混合物來制備各種葫蘆[4-12]脲。WO 00/68232還描述了由甘脲的二醚類似物或甘脲的二醚類似物和甘脲的混合物來制備葫蘆[4-12]脲(實(shí)施例2和實(shí)施例122)。在WO 00/68232中所述的所有制備葫蘆[n]脲的方法包括甘脲和/或一種或多種甘脲類似物反應(yīng)形成葫蘆脲。
美國專利號(hào)6,365,734也描述了一類葫蘆[4-20]脲及制備這些葫蘆[4-20]脲的方法。在美國專利號(hào)6,365,734中所述的所有制備葫蘆[4-12]脲的方法包括甘脲反應(yīng)以形成未取代的葫蘆[4-20]脲，或取代的甘脲反應(yīng)以形成取代的葫蘆[4-20]脲，其中如下所定義的構(gòu)成葫蘆[4-20]脲的式(B)的所有單元是相同的。
現(xiàn)有技術(shù)中所述的大部分葫蘆脲是未取代的或均勻取代的葫蘆脲，也就是說，葫蘆脲其中如下所定義的構(gòu)成葫蘆脲的式(B)的所有單元是相同的。WO 00/68232中所述的葫蘆脲的制備方法可以用于制備如下所定義的″可變?nèi)〈暮J脲″。如果WO 00/68232中所述的葫蘆[n]脲的制備方法用來制備如下所定義的″可變?nèi)〈暮J脲″，那么將典型地制備大量不同的可變?nèi)〈暮J脲。例如，在WO 00/68232的實(shí)施例122(2)中，生成了葫蘆[s，u]脲，其中s和u是1，4；2，3；3，2；4，1；1，5；2，4；3，3；4，2；5，1；1，6；2，5；3，4；4，3；5，2；6，1。
葫蘆[n]脲包含帶兩個(gè)入口的剛性中心空腔，這兩個(gè)入口與中心空腔相通。這些入口被極性基團(tuán)包圍并且其直徑比中心空腔的內(nèi)徑還要窄。
葫蘆[4-12]脲選擇性地絡(luò)合各種分子。例如，該中心空腔選擇性地包封氣體和揮發(fā)性分子。葫蘆[4-12]脲還可以與分子在中心空腔的極性末端選擇性地形成絡(luò)合物。葫蘆[4-12]脲可以首先用于與氣體、揮發(fā)物以及其它分子一起形成絡(luò)合物，然后再釋放所述的氣體、揮發(fā)物以及其它分子。這些性質(zhì)使得葫蘆[4-12]脲具有各式各樣的用途。這些用途例如包括●截留和除去污染物，●用作香味劑，隨時(shí)間緩慢釋放香味，●截留討厭的氣味或有毒蒸汽，以及●化學(xué)提純或分離技術(shù)，例如，在色譜柱中。
提供可供選擇的葫蘆[4-12]脲的制備方法將是有利的。
發(fā)明概述本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了葫蘆[4-12]脲的許多用途，使用″可變?nèi)〈暮J脲″是有利的，即使用如下所定義的構(gòu)成葫蘆脲的式(B)的單元是不同的葫蘆[4-12]脲是有利的。
本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在構(gòu)成葫蘆[4-12]脲的式(B)的單元中，在R1、R2、R3和/或R5處的基團(tuán)數(shù)目和類型，以及葫蘆脲內(nèi)那些基團(tuán)的相對(duì)位置，改變了該葫蘆脲的溶解度。例如，四甲基葫蘆[2，4]脲比未取代的葫蘆[6]脲在水中具有更大的溶解度。本發(fā)明人還已發(fā)現(xiàn)，在構(gòu)成葫蘆[4-12]脲的式(B)的單元中，在R1、R2、R3和/或R5處的基團(tuán)數(shù)目和類型對(duì)葫蘆脲與其它化合物形成絡(luò)合物的程度產(chǎn)生影響。例如，本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，對(duì)于甲烷的結(jié)合常數(shù)，二甲基葫蘆[1，4]脲比十甲基葫蘆[5]脲大三倍，對(duì)于二烷的結(jié)合常數(shù)，未取代的葫蘆[6]脲比四甲基葫蘆[2，4]脲高兩倍。為了制備具有理想溶解度以及理想絡(luò)合性能的葫蘆脲用于特定用途，需要制備在葫蘆脲的特定相對(duì)位置處的R1、R2、R3和R5具有特定基團(tuán)的葫蘆脲。
此外，對(duì)于某些應(yīng)用，理想的是使用可變?nèi)〈暮J[4-12]脲，其中在葫蘆脲中僅有一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)R1或R2基團(tuán)不是H，這樣所述取代的葫蘆脲與具有相同的聚合程度的未取代的葫蘆脲具有類似的形成絡(luò)合物的能力，但該取代的葫蘆脲具有特定數(shù)目和位置的取代基，該取代基可與其它化合物反應(yīng)，例如，以使葫蘆脲與固體載體結(jié)合或使葫蘆脲與另一個(gè)葫蘆脲結(jié)合。
WO 00/68232中所述的制備葫蘆[4-12]脲的方法可以用于制備某些可變?nèi)〈暮J[4-12]脲。然而，當(dāng)可變?nèi)〈暮J[4-12]脲通過WO 00/68232中所述的方法制備時(shí)，可能生成大量不同取代的葫蘆脲，由此導(dǎo)致所需可變?nèi)〈暮J脲的收率變低。對(duì)于某些應(yīng)用，在使用該可變?nèi)〈暮J脲前，需要從制得的葫蘆脲的混合物中分離所需的可變?nèi)〈暮J脲。
因此，本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，提供一種制備葫蘆[4-12]脲的方法將是有利的，與制備葫蘆脲的現(xiàn)有技術(shù)方法相比，其能更大程度地控制葫蘆脲中R1、R2、R3和R5處的特定基團(tuán)的相對(duì)位置。此外，本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了這樣一種方法。
一方面，本發(fā)明提供一種制備葫蘆[n]脲的方法，該方法包括步驟(a)混合(1)式(1)的化合物
其中在該化合物中，對(duì)于式(A)的每個(gè)單元 R1和R2可以相同或不同并且每個(gè)是單價(jià)基團(tuán)，或R1、R2和它們相連的碳原子一起形成任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，或式(A)的一個(gè)單元的R1和式(A)的相鄰單元的R2一起形成化學(xué)鍵或二價(jià)基團(tuán)，以及每個(gè)R3獨(dú)立地選自＝O、＝S、＝NR、＝CXZ、＝CRZ和＝CZ2，其中Z是吸電子基團(tuán)例如-NO2、-CO2R、-COR、-CN或-CX3，X是鹵素，以及R是H、任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基或任選取代的雜環(huán)基；每個(gè)R5獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；R7和R8可以相同或不同并且獨(dú)立地選自H和-CHR5OR5，或R7和R8一起形成基團(tuán)-CHR5-O-CHR5-，其中每個(gè)R5是獨(dú)立地選擇并且如上所定義；R9和R10可以相同或不同并且獨(dú)立地選自H和-CHR5OR5，或R9和R10一起形成基團(tuán)-CHR5-O-CHR5-，其中每個(gè)R5是獨(dú)立地選擇并且如上所定義；以及x是1-10的整數(shù)；(2)式(2)的一種或多種化合物
其中R1、R2、R3和R5如上面式(1)中所定義；R11和R12可以相同或不同并且獨(dú)立地選自H和-CHR5OR5，或者R11和R12一起形成基團(tuán)-CHR5-O-CHR5-，其中每個(gè)R5獨(dú)立地選擇并且如上所定義；R13和R14可以相同或不同并且獨(dú)立地選自H和-CHR5OR5，或R13和R14一起形成基團(tuán)-CHR5-O-CHR5-，其中每個(gè)R5是獨(dú)立地選擇并且如上所定義；以及y是0或1-9的整數(shù)，并且x+y＝10或更小；和(3)酸；以形成混合物；以及(b)將該混合物暴露于對(duì)式(1)的化合物以及式(2)的一種或多種化合物有效的條件下以生成葫蘆[n]脲。
另一方面，本發(fā)明提供一種通過本發(fā)明方法制得的葫蘆[n]脲。
R1和R2可以選自非常寬范圍的取代基，這一點(diǎn)對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是顯而易見的。本發(fā)明方法不局限于R1和R2是特定基團(tuán)的情況。
當(dāng)R1和R2是單價(jià)基團(tuán)時(shí)，R1和R2典型地獨(dú)立地選自-R、-OR、-NR2，其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-NO2、-CN、-X、-COR、-COX、-COOR、 其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇， 其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-SeR、-SiR3，其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-SR、-SOR、 -SO2R、-S-S-R、-BR2，其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-PR2，其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇， 其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇， 其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-P+R2，其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，以及金屬或金屬絡(luò)合物，其中R是H、任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基、或任選取代的雜環(huán)基，以及X是鹵素。在一些實(shí)施方案中，R是H、任選取代的C1-10烷基、任選取代的C2-10鏈烯基或任選取代的C5-10芳基。
本發(fā)明的方法可以制備兩種或多種不同的葫蘆脲的混合物。根據(jù)本發(fā)明，至少一種葫蘆脲由至少一種式(1)的化合物以及至少一種式(2)的化合物生成。在一些實(shí)施方案中，由本發(fā)明的方法制備的至少一些葫蘆[n]脲由一種式(1)的化合物和一種式(2)化合物生成。在一些實(shí)施方案中，由本發(fā)明的方法制備的至少一些葫蘆[n]脲由超過一種的式(1)化合物和一種式(2)的化合物生成，或由一種式(1)的化合物和超過一種的式(2)化合物生成。
典型地，式(2)的一種或多種化合物中的至少一種不同于式(1)的化合物。
典型地，R7＝R8、R9＝R10、R11＝R12和R13＝R14。
典型地，步驟(a)包括將式(1)的化合物加入到式(2)的一種或多種化合物中并混合，然后將這些化合物與酸混合。然而，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，式(1)的化合物與酸混合，然后將所得混合物加入到式(2)的一種或多種化合物中?；蛘?，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，式(2)的一種或多種化合物與酸混合，接著加入式(1)的化合物和式(2)的其余化合物(如果有的話)并混合。
典型地，步驟(b)包括將混合物加熱至20℃-120℃一段時(shí)間，以足以使式(1)的化合物和式(2)的一種或多種化合物生成葫蘆[n]聯(lián)脲。
在一些實(shí)施方案中，步驟(b)進(jìn)一步包括將一種或多種在式(1)和(2)的化合物之間可以形成式-CHR5-的橋的一種或多種化合物混合到混合物中。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道，可以形成式-CHR5-的橋的化合物，通過與基團(tuán)R7-R14反應(yīng)或替換基團(tuán)R7-R14以形成式-CHR5-的橋，該橋和與R7-R14連接的氮原子連接來形成這些橋。這種化合物可以通過將該化合物加入到混合物中以與混合物混合?；蛘?，在所有這些組分混合在一起形成混合物之前，該化合物可以與式(1)的化合物、一種或多種式(2)的化合物和/或酸混合。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，為了在本發(fā)明方法的步驟(b)中制備葫蘆脲，在混合物中不必要包括在式(1)和(2)的化合物之間可以形成式-CHR5-的橋的化合物。例如，在混合物的式(1)和(2)的化合物中，如果所有基團(tuán)R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14不是H，那么在沒有這種化合物存在的情況下，式(1)和(2)的化合物可以反應(yīng)生成葫蘆[n]脲。
然而，如果所有基團(tuán)R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14是H，那么在混合物中必須包括這種化合物，以使式(1)和(2)的化合物形成葫蘆[n]脲。
典型地，在混合物中在式(1)和(2)的化合物中，如果基團(tuán)R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14是H的那些與不是H的那些的摩爾比大于1，那么在式(1)和(2)的化合物之間可以形成式-CHR5-的橋的化合物被包括在混合物中。
另一方面，本發(fā)明提供下式的葫蘆[n]脲 其中在葫蘆[n]脲中，對(duì)于式(B)的每一單元 R1和R2可以相同或不同并且每個(gè)是單價(jià)基團(tuán)，或R1、R2和它們相連的碳原子一起形成任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，或式(B)的一個(gè)單元的R1和式(B)的相鄰單元的R2一起形成化學(xué)鍵或二價(jià)基團(tuán)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自＝O、＝S、＝NR、＝CXZ、＝CRZ和＝CZ2，其中Z是吸電子基團(tuán)，X是鹵素，以及R是H、任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基或任選取代的雜環(huán)基，和每個(gè)R5獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；以及n是4-12的整數(shù)，以及其中在葫蘆[n]脲中至少一個(gè)R3是＝CXZ、＝CRZ或＝CZ2。
定義注意到WO 00/68232和美國專利號(hào)6,365,734以及發(fā)明人的其它工作中所述的葫蘆脲，葫蘆脲的類型比WO 00/68232或美國專利號(hào)6,365,734任何一篇中所述的都寬。
在此所使用的術(shù)語“葫蘆脲”是指式(C)的化合物 其中在該化合物中，對(duì)于式(B)的每一單元 R1和R2可以相同或不同并且每個(gè)是單價(jià)基團(tuán)，或R1、R2和它們相連的碳原子一起形成任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，或式(B)的一個(gè)單元的R1和式(B)的相鄰單元的R2一起形成化學(xué)鍵或二價(jià)基團(tuán)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自＝O、＝S、＝NR、＝CXZ、＝CRZ和＝CZ2，其中Z是吸電子基團(tuán)，例如-NO2、-CO2R、-COR、-CN或-CX3，X是鹵素，以及R是H、任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基或任選取代的雜環(huán)基，和每個(gè)R5獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；以及n是聚合度，即，化合物中式(B)的單元數(shù)。
當(dāng)R1和R2是單價(jià)基團(tuán)時(shí)，R1和R2典型地獨(dú)立地選自-R、-OR、-NR2，其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-NO2、-CN、-X、
-COR、-COX、-COOR、 其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇， 其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-SeR、-SiR3，其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-SR、-SOR、 -SO2R、-S-S-R、-BR2，其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-PR2，其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇， 其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇， 其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-P+R2，其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，以及金屬或金屬絡(luò)合物，其中R是H、任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀、飽和或不飽和的烴基或任選取代的雜環(huán)基，以及X是鹵素。
為了區(qū)分不同的葫蘆脲，本發(fā)明人采取術(shù)語“葫蘆[n]脲”，其中n是葫蘆脲的聚合度，即，在葫蘆脲的大環(huán)中式(B)的單元數(shù)。例如，含八個(gè)相互連接的式(B)單元的環(huán)狀低聚物表示為葫蘆[8]脲。
本發(fā)明涉及葫蘆[n]脲，其中n是4-12的整數(shù)。除非另有說明，在此所使用的術(shù)語“葫蘆脲”和“葫蘆[n]脲”是指葫蘆[n]脲，其中n是4-12的整數(shù)。
在此所使用的術(shù)語“未取代的葫蘆脲”和“未取代的葫蘆[n]脲”是指葫蘆脲，其中在葫蘆脲中的式(B)的所有單元中，R3是＝O以及R1、R2和R5是H。
在此所使用的術(shù)語“可變?nèi)〈暮J脲”和“可變?nèi)〈暮J[n]脲”是指葫蘆脲，其中構(gòu)成葫蘆脲的式(B)的單元不是全部相同的。
可變?nèi)〈暮J[n]脲可以由式(B)的一些未取代的單元(其中R3是＝O以及R1、R2和R5是H)和式(B)的一些取代的單元(其中R3不是＝O和/或R1、R2和R5中的一個(gè)或多個(gè)不是H)組成。為了區(qū)分這些化合物，使用術(shù)語“葫蘆[s，u]脲”，其中s等于式(B)的取代單元的數(shù)目以及u等于式(B)的未取代單元的數(shù)目，以及s加u等于n。
為了在可變?nèi)〈暮J[n]脲中標(biāo)明式(B)的取代單元的相對(duì)位置，使用希臘字母α來表示以第一優(yōu)先給出的式(B)的取代單元，使用按字母順序的希臘字母來表示在葫蘆[n]脲的大環(huán)中的式(B)的所有其它單元。例如，具有分別被X和Y取代的式(B)的兩個(gè)單元的葫蘆[6]脲，當(dāng)式(B)的取代單元位于該葫蘆脲的相反側(cè)時(shí)，可以標(biāo)識(shí)為名稱αX，δY-葫蘆[2，4]脲。下列表示法用于說明這樣一種葫蘆[6]脲，當(dāng)從葫蘆脲的其中一個(gè)入口觀察時(shí) 在此所使用的術(shù)語″甘脲類似物″是指式(5)的化合物 其中R1和R2可以相同或不同并且每個(gè)是單價(jià)基團(tuán)，或R1、R2和它們相連的碳原子一起形成任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，以及R3和R11-R14如上面式(2)中所定義。
典型地，當(dāng)R1和R2是單價(jià)基團(tuán)時(shí)，R1和R2獨(dú)立地選自-R、-OR、-SR、-NR2，其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-NO2、-CN、-X、-COR、-COX、-COOR、 其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇， 其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-SeR、-SiR3，其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-SR、-SOR、 -SO2R、-S-S-R、-BR2，其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-PR2，其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇， 其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇， 其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-P+R2，其中R獨(dú)立地選擇，以及金屬或金屬絡(luò)合物，
其中R是H、任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀、飽和或不飽和的烴基、或任選取代的雜環(huán)基，以及X是鹵素。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說明如上所定義的式(C)的各種葫蘆[4-12]脲是新的。特別地，下列的式(C)的葫蘆[4-12]脲沒有在現(xiàn)有技術(shù)中公開，其中1.葫蘆脲中的一個(gè)或多個(gè)R3基團(tuán)不是＝O、＝S或＝NH；或2.在葫蘆脲中的每個(gè)R3基團(tuán)是＝O、＝S或＝NH，R3基團(tuán)中的至少一個(gè)是＝S或＝NH，在葫蘆脲中不是所有的R1、R2、R3或R5基團(tuán)都是相同的；或3.在葫蘆脲中的每個(gè)R3基團(tuán)是＝O、＝S或＝NH，在葫蘆脲中的R5基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)不是H，在葫蘆脲中不是所有的R1、R2、R3或R5基團(tuán)都是相同的。
本發(fā)明的方法涉及制備葫蘆脲使用至少一種化合物，該化合物包含通過式-CHR5-橋連的兩個(gè)或更多個(gè)式(A)單元(式(1)的化合物)。由于此化合物包含兩個(gè)或更多個(gè)式(A)的單元，在該化合物中的特定R1、R2、R3和R5基團(tuán)具有相對(duì)于彼此固定的位置，其保留在由此化合物制得的葫蘆脲中。因此，當(dāng)本發(fā)明的方法用于制備可變?nèi)〈暮J脲時(shí)，與現(xiàn)有技術(shù)方法(其包括使甘脲類似物反應(yīng)以生成葫蘆脲)相比，導(dǎo)致生成較少種類的各種不同的可變?nèi)〈暮J[n]脲。因此，與現(xiàn)有技術(shù)制備葫蘆脲的方法相比，本發(fā)明的方法可以更大程度上控制制得的取代葫蘆脲的類型。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以知道，如果式(1)和(2)化合物中的基團(tuán)R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14不是氫，那么式(1)和(2)的化合物可以彼此反應(yīng)生成所述方法步驟(b)中的葫蘆脲。然而，如果這些基團(tuán)所有都是H，或者如果，在生成葫蘆脲的式(1)和(2)的化合物中，這些基團(tuán)是H的總數(shù)大于不是H的總數(shù)，那么在式(1)和(2)化合物之間可以形成式-CHR5-的橋的化合物必定包括在混合物中，以便使式(1)化合物與一種或多種式(2)化合物形成在本發(fā)明方法的步驟(b)中的葫蘆脲。
在式(1)、(2)、(3)、(4)和(5)中，當(dāng)R1和R2是單價(jià)基團(tuán)時(shí)，R1和R2例如可以選自H、任選取代的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等)、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的雜環(huán)基或任選取代的芳基(例如，苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基)、-OR、-SR或-NR2。
在一些實(shí)施方案中，當(dāng)R1和R2是單價(jià)基團(tuán)時(shí)，R1和R2包括小于30個(gè)碳原子。R1和R2例如可以選自1-30個(gè)碳原子的烷基、1-30個(gè)碳原子的鏈烯基、5-30個(gè)碳原子的環(huán)烴基、4-30個(gè)碳原子的具有一個(gè)或多個(gè)雜原子如O、N或S的環(huán)狀基團(tuán)、6-30個(gè)碳原子的芳基和5-30個(gè)碳原子的具有一個(gè)或多個(gè)雜原子如O、N或S的芳基。
R1和R2例如可以是烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基等。R1和R2還可以是羥基、鹵素、氰基、硝基、氨基、烷基氨基或烷硫基。
由R1、R2和與其相連的碳原子一起形成的任選取代的環(huán)狀基團(tuán)的例子包括5-30個(gè)碳原子的任選取代的飽和或不飽和環(huán)烴，3-30個(gè)碳原子典型地4-30個(gè)碳原子的具有一個(gè)或多個(gè)雜原子如O、N或S的任選取代的飽和或不飽和環(huán)狀基團(tuán)。
當(dāng)在式(1)或式(2)化合物中的式(A)相連單元的R1和R2，或在葫蘆脲中的式(B)的相鄰單元，一起形成二價(jià)基團(tuán)時(shí)，該二價(jià)基團(tuán)例如可以是二價(jià)任選取代的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的包含一個(gè)或多個(gè)碳原子的烴基。該二價(jià)基團(tuán)可以由一個(gè)或多個(gè)雜原子如O、N或S組成或含有一個(gè)或多個(gè)雜原子如O、N或S。
當(dāng)R是任選取代的烴基或任選取代的雜環(huán)基時(shí)，該烴基或雜環(huán)基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。類似地，當(dāng)R1、R2和它們相連的碳原子一起構(gòu)成任選取代的環(huán)狀基團(tuán)時(shí)，該環(huán)狀基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。該任選的取代基可以是任何基團(tuán)，例如可以是任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的炔基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、鹵素(例如F、Cl、Br或I)、羥基、烷氧基、羰基、酰基鹵、硝基、羧酸、羧酸酯、氨基、亞氨基、氰基、異氰酸酯、硫醇、硫醇酯、硫代酰胺、硫脲、砜、硫醚、亞砜或磺酸基或金屬或金屬絡(luò)合物。該任選的取代基還可以是硼烷，含磷基團(tuán)如膦、烷基膦、磷酸酯或磷酰胺，含硅基團(tuán)或含硒基團(tuán)。
典型地，Z選自-NO2、-CO2R、-COR、-CN和-CX3，其中X是鹵素(例如F、Cl、Br或I)以及R是H、烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基或飽和或不飽和的雜環(huán)基。
可以在式(1)和(2)化合物之間形成式-CHR5-的橋的化合物典型地選自式R5COR5的化合物或式R5OC(R5)2OR5的化合物，其中R5如上所定義以及每個(gè)R5基團(tuán)獨(dú)立地選擇，三烷、任選取代的3，4-二氫吡喃或任選取代的2，3-二氫呋喃。任選取代的3，4-二氫吡喃或任選取代的2，3-二氫呋喃可以被基團(tuán)如烷基、鏈烯基、炔基、芳基或鹵素取代。式R5COR5的化合物例如可以是甲醛。
R5是H、烷基或芳基。當(dāng)R5是烷基時(shí)，R5典型地是C1-5烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等。當(dāng)R5是芳基時(shí)，R5例如可以是苯基。
到目前為止制得的大部分葫蘆[4-12]脲是葫蘆[4-12]脲，其中在構(gòu)成葫蘆脲的所有式(B)單元中R3是＝O以及R5是H。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種制備葫蘆[4-12]脲的方法，該方法包括下列步驟(a)混合(1)式(3)的化合物 其中在該化合物中，對(duì)于式(D)的每個(gè)單元 R1和R2可以相同或不同并且每個(gè)是單價(jià)基團(tuán)，或
R1、R2和它們相連的碳原子一起形成任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，或式(D)的一個(gè)單元的R1和式(D)的相鄰單元的R2一起形成化學(xué)鍵或二價(jià)基團(tuán)；R7和R8可以相同或不同并且獨(dú)立地選自H和-CH2OH，或R7和R8一起形成基團(tuán)-CH2-O-CH2-；R9和R10可以相同或不同并且獨(dú)立地選自H和-CH2-OH，或R9和R10一起形成基團(tuán)-CH2-O-CH2-；以及x是1-10的整數(shù)；(2)式(4)的一種或多種化合物 其中R1和R2如上面式(3)所定義；R11和R12可以相同或不同并且獨(dú)立地選自H和-CH2OH，或R11和R12一起形成基團(tuán)-CH2-O-CH2-；R13和R14可以相同或不同并且獨(dú)立地選自H和-CH2OH，或R13和R14一起形成基團(tuán)-CH2-O-CH2-；以及y是0或1-9的整數(shù)，并且x+y＝10或更??；以及(3)酸；以形成混合物；以及(b)將該混合物暴露于對(duì)式(1)化合物和式(2)的一種或多種化合物有效的條件下以生成葫蘆[n]脲。
在本發(fā)明的這樣一種實(shí)施方案中，如果使用可以在式(4)和(5)的化合物之間形成式-CHR5-橋的化合物，那么該化合物選自甲醛、低聚甲醛、三烷、2，3-二氫吡喃或2，3-二氫呋喃。
典型地，在本發(fā)明方法的步驟(a)中形成的混合物還包含模板化合物。在此所使用的術(shù)語“模板化合物”是指一種化合物，其影響通過本發(fā)明方法制備的不同聚合度的葫蘆[n]脲的相對(duì)數(shù)量。例如，當(dāng)向混合物中加入模板化合物時(shí)，可能改變葫蘆[5]脲與葫蘆[6]脲的比例，當(dāng)該比值與使用不含模板化合物或含不同模板化合物的混合物但是其它方面在相同條件下制得的葫蘆[5]脲與葫蘆[6]脲的比例相比時(shí)。
典型地，模板化合物是鹽。然而，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，許多其它化合物也可以作為模板化合物。
任何化合物，其可以改變通過本發(fā)明的方法制得的不同聚合度的葫蘆脲的比例，可以被用作模板化合物。模板化合物可以是有機(jī)化合物、有機(jī)化合物的鹽或無機(jī)化合物?？捎米髂０寤衔锏暮线m化合物包括氯化銨、氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、氯化銣、氯化銫、溴化銨、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化銣、溴化銫、碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀、碘化銣、碘化銫、硫酸鉀、硫酸鋰、四丁基氯化銨、氯化四乙銨、o-碳硼烷、硫代乙酰胺、N-(1-萘基)乙二胺、2，2′-聯(lián)喹啉、對(duì)溴苯胺、牛磺酸、四唑藍(lán)(blue tetrazolium)、2-氨基-3-甲基苯甲酸、吲哚-3-醛、半胱氨酸、4-乙酰氨基苯胺、對(duì)氨基苯酚、乙酰胺、4-氨基乙酰苯、4-二甲氨基苯甲醛、2-氨基苯并咪唑、二-(4，4′-聯(lián)吡啶)-α，α′-二甲苯、紅磷和對(duì)甲苯磺酸鋰。本發(fā)明人相信，許多其它化合物可以適合用作模板化合物，因此上述列舉不應(yīng)該被認(rèn)為是窮舉的。酸的陰離子也可以被認(rèn)為是模板化合物。
模板化合物可以單獨(dú)加入到反應(yīng)混合物中，或者可以將兩種或多種模板化合物加入到反應(yīng)混合物中。
如果鹽被用作模板化合物，那么該鹽優(yōu)選是金屬鹵化物、鹵化銨、金屬硫酸鹽或金屬甲苯磺酸鹽。優(yōu)選的鹽的陰離子相應(yīng)于所用酸的陰離子。例如，如果使用的酸是鹽酸，那么優(yōu)選的鹽是金屬氯化物或氯化銨。類似地，當(dāng)酸是氫碘酸時(shí)，優(yōu)選使用含碘鹽，以及當(dāng)酸是氫溴酸時(shí)，優(yōu)選使用含溴鹽。
酸優(yōu)選是強(qiáng)無機(jī)酸或強(qiáng)有機(jī)酸。原則上，可以使用任何酸。該酸用于催化反應(yīng)的發(fā)生。
優(yōu)選的酸包括硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氘代硫酸、磷酸、對(duì)甲苯磺酸和甲磺酸?？梢岳斫?，這種列舉不是窮舉的，可催化該反應(yīng)的任何酸都可用于本發(fā)明的方法中。
酸優(yōu)選濃度為至少5M。在包含式(1)的化合物、一種或多種式(2)的化合物和酸的混合物中，酸的濃度優(yōu)選至少是5M。
典型地，該混合物不是無水混合物。
該混合物可以進(jìn)一步包含溶劑。所述的溶劑例如可以選自三氟乙酸、甲磺酸、1，1，1-三氟乙醇或離子性液體。
本發(fā)明方法的步驟(b)典型地包括將該混合物加熱至20℃-120℃一段時(shí)間，以足以使式(1)的化合物和式(2)的一種或多種化合物形成葫蘆[n]脲。典型地，該溫度是60℃-110℃，最優(yōu)選是80℃-110℃。最好避免使混合物沸騰。不需要在回流下加熱，但是可以使用。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，該混合物通常應(yīng)該加熱到60℃或以上的溫度以制備葫蘆[n]脲，在80℃-100℃的溫度范圍內(nèi)獲得的收率增加。
式(1)和(2)化合物的制備(a)取代的甘脲和甘脲類似物式(2)包含如上所定義的式(5)的甘脲類似物。
式(5)包含下式的甘脲 式(5)還包含下式的取代甘脲 許多取代甘脲在文獻(xiàn)中是已知的。特別提及的是Harro Petersen在Synthesis，1973，249-293中的綜述，其內(nèi)容在此引入作為參考。這篇綜述中列出了約30種取代甘脲。由于該文獻(xiàn)已經(jīng)公開了取代甘脲的若干其它例子，人們相信，基本上任何α-或β-二酮可以用于制備取代或未取代的甘脲。
在WO 00/68232中公開了其它的取代甘脲。
甘脲類似物可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如Harro Petersen在Synthesis，1973，249-293中所述的綜述那樣制備。
甘脲類似物例如可以如下列反應(yīng)方案中所述的那樣制備方案1 方案2 其中每個(gè)R1、R2和R3基團(tuán)獨(dú)立地選擇，并且如上面式(2)中所定義，以及X是離去基團(tuán)如鹵素或硫醚。
方案1的反應(yīng)可以在下列條件下進(jìn)行a)在水中在室溫下反應(yīng)若干天；b)在酸性水中在有或者沒有共溶劑存在下反應(yīng)；c)在烴溶劑中在酸催化劑存在下反應(yīng)，同時(shí)反應(yīng)的水通過共沸蒸餾除去；d)在烴溶劑中在路易斯酸存在下在有或者沒有除去反應(yīng)期間生成的水的情況下反應(yīng)。
方案1例如可以用來制備下列取代的甘脲(在化合物1.2中，X是鹵素)。這些化合物是新的，并且構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
在方案2中，制備二胺中間體的反應(yīng)在酸水中在有或者沒有共溶劑存在下進(jìn)行。二胺中間體制備甘脲類似物的反應(yīng)是在堿性條件下進(jìn)行。方案2的制備其中一個(gè)R3基團(tuán)是＝NH以及另一個(gè)R3是＝O的甘脲類似物的反應(yīng)例子描述在I.J.Dagley and M.Kony，Heterocycles 1994，38，595中。
方案2例如可以用來制備甘脲類似物1.11和1.12。
(b)其中R7-R10不是H的式(1)化合物以及其中R11-R14不是H的式(2)化合物其中R11和R12一起形成基團(tuán)-CHR5-O-CHR5-以及R13和R14一起形成基團(tuán)-CHR5-O-CHR5-的式(2)化合物可以通過如下制備將其中R11-R14是H的式(2)化合物與三烷、式(R5)2CO的化合物或式R5OC(R5)2OR5的化合物以及酸混合，其中R5如上所定義以及每個(gè)R5獨(dú)立地選擇，接著將該混合物加熱至約20℃-60℃。典型地，當(dāng)使用強(qiáng)無機(jī)酸或強(qiáng)有機(jī)酸時(shí)，將該混合物加熱到20℃-40℃之間。然而，如果使用較弱酸如三氟乙酸，那么可以將該混合物加熱至約60℃。
其中一些或全部R11-R14是-CHR5OR5的式(2)化合物可以通過如下制備使其中R11-R14是H的式(2)化合物與式XHR5COR5的化合物在堿性條件下反應(yīng)，其中X是鹵素以及每個(gè)R5獨(dú)立地選擇并且如上所定義。該反應(yīng)典型地在室溫下進(jìn)行，但也可將反應(yīng)混合物加熱至約40℃。
相同方法可以用于制備其中R7和R8一起形成基團(tuán)-CHR5-O-CHR5-，以及R9和R10一起形成基團(tuán)-CHR5-O-CHR5-的式(1)化合物，以及其中一些或全部R7-R10是-CHR5OR5的式(1)化合物。
實(shí)施例1向懸浮在7M鹽酸(1.27mL)中的3a-(4-(1-氯丁烷)-6a-甲基甘脲(化合物1.7)(1g，4.2mmol)中加入40％的甲醛(15mL)，接著將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。過濾收集所得析出的二醚，用水洗滌，接著干燥。
實(shí)施例2在室溫下，向溶于濃硫酸(7mL)中的3a-(對(duì)-碘苯基)-6a-甲基甘脲(化合物1.2其中X＝I)(1g，1.8mmol)中加入40％的甲醛(1.7mL)。20-30分鐘后，將混合物倒入到冰水中，過濾收集析出的二醚，在80℃真空干燥，收率80％。
實(shí)施例3在室溫下，向溶于濃硫酸(7mL)中的3a，6a-二苯基甘脲(1g，1.8mmol)中加入40％的甲醛(0.7mL)。20-30分鐘后，將混合物倒入到冰水中，過濾收集析出的二醚，接著在80℃真空干燥，收率95％。
實(shí)施例4在室溫下，向溶于濃硫酸(6mL)中的3a，6a-二(對(duì)-碘苯基)甘脲(1g，1.8mmol)中加入40％的甲醛(0.54mL)。20-30分鐘后，將混合物倒入到冰水中，過濾收集析出的二醚，接著在80℃真空干燥。
實(shí)施例5在室溫下，將3a，6a-環(huán)戊并甘脲(1g，5.49mmol)加入到二甲亞砜(1mL)、水(2mL)和40％甲醛(1.6mL)的混合物中，接著用1M的NaOH將混合物的pH值調(diào)節(jié)到9。12小時(shí)后，將混合物倒入到甲醇(15mL)中，過濾收集析出的四醇(化合物2.6)，接著在80℃真空干燥，收率82％。
實(shí)施例6向溶于三氟乙酸(2mL)中的3a-(4-丁-2-烯)-6a-甲基甘脲(化合物1.3)(1g，0.48mmol)中加入40％的甲醛(1.46mL)，接著將混合物于60℃加熱12小時(shí)。蒸除溶劑，得到二醚，收率70％。在小于1小時(shí)的短反應(yīng)時(shí)間下形成了醇和醚的混合物。
甘脲的二醚類似物也可以在無水條件下制備，類似于A.Wu，A.Chakraborty，D.Witt，J.Lagona，F(xiàn).Damkai，M.A.Ofori，J.K.Chiles，J.C.Fettinger，and L.Isaacs J.Org.Chem.2002，67，5817-5830中的方法，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。
(b)式(1)或(2)的低聚物甘脲類似物可以用于制備式(1)和(2)的低聚物，其中所述的式(1)和(2)包含通過式-CHR5-的橋連接的式(A)的2-11個(gè)單元。該低聚物可以通過如下制備將一種或多種甘脲類似物與酸混合，以及如果需要的話，可與在這些化合物之間可形成式-CHR5-的橋的化合物混合，接著加熱該混合物?？梢孕纬墒?CHR5-的橋的化合物可以是三烷、式R5COR5的化合物或式R5OC(R5)2OR5的化合物，其中R5如上所定義以及每個(gè)R5獨(dú)立地選擇。
本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，使用合適的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間，可以制備包含通過式-CHR5-的橋連接的式(A)的2-11個(gè)單元的低聚物，沒有與低聚物反應(yīng)以生成葫蘆脲。典型地，該低聚物通過如下制備將反應(yīng)混合物加熱至低于50℃的溫度一段時(shí)期，加熱時(shí)間小于約20小時(shí)。
這種方法典型地導(dǎo)致生成包含不同式(A)單元數(shù)目的低聚物的混合物。如果需要的話，通過結(jié)晶或色譜法，可將具有特定長度的低聚物從混合物中的其它低聚物中分離出來。然而，在很多情況下，主要形成一種特定長度的低聚物，并且在這種情況下，在本發(fā)明的方法中使用該低聚物前，不必將該低聚物從形成的其它低聚物中分離出來。
下列實(shí)施例的某些化合物由下面的結(jié)構(gòu)表示
2.1二醚二聚體 2.2二聚體 2.3二醚二聚體 2.4三聚體 2.5二醚 2.6四醇實(shí)施例7向溶于三氟乙酸(15mL)中的3a-異丙基甘脲(1g，5.4mmol)中加入40％的甲醛(1.62mL)，接著將混合物在50℃下或回流下加熱24小時(shí)。蒸除溶劑，主要得到二醚二聚體(化合物2.3)，其進(jìn)行提純后使用或以粗產(chǎn)物形式使用。
實(shí)施例8向溶于三氟乙酸(15mL)中的烷基醚化(alkyltethered)的二甘脲(化合物1.9)(500g，1.9mmol)中加入40％的甲醛(0.855mL)，接著將該混合物在50℃或回流下加熱24小時(shí)。蒸除溶劑，主要得到二聚體，其進(jìn)行提純后使用或以粗產(chǎn)物形式使用。
實(shí)施例9
向溶于三氟乙酸(15mL)中的3a-(4-(1-氯-4-甲基丁烷)甘脲(化合物1.6)(1g，4.2mmol)中加入40％的甲醛(1.26mL)，接著將該混合物在50℃或回流下加熱24小時(shí)。蒸除溶劑，得到二醚形式的二聚體衍生物。
實(shí)施例10在室溫下，將3a-(4-(1-氯-4-甲基丁烷)甘脲的甲醛二醚衍生物(化合物1.6)(1g，2.9mmol)和未取代的甘脲二聚體(化合物2.2)(1.8g，5.8mmol)在濃HCl(5mL)中混合。30分鐘并至多1小時(shí)后，將該均相混合物倒入到MeOH(10mL)中，收集沉淀，干燥，主要得到五聚物。
實(shí)施例11將3a，6a-二苯基甘脲的甲醛二醚衍生物(2.9g，7.7mmol)、未取代的甘脲二聚體(化合物2.2)(4.7g，15.4mmol)和K2CO3(530mg)在甲磺酸(40mL)中在室溫下混合20分鐘，接著在50℃下混合10分鐘。將該均相混合物倒入到MeOH(60mL)中，收集沉淀，干燥，主要得到五聚物。
實(shí)施例12將二甲基甘脲的甲醛二醚衍生物(化合物2.5)(1g，5.9mmol)和未取代的甘脲二聚體(化合物2.2)(0.91g，2.95mmol)在濃HCl(2mL)中在室溫下攪拌30分鐘至1小時(shí)，然后將均相混合物倒入到MeOH(10mL)中，收集沉淀，干燥，主要得到二醚四聚物。
實(shí)施例13將3a，6a-環(huán)戊并甘脲的四醇衍生物(化合物2.6)(1g，3.3mmol)加入到未取代的甘脲(937mg，6.6mmol)在濃HCl(2mL)中的溶液中，接著混合物在室溫下攪拌30分鐘。將該均相混合物倒入到MeOH(10mL)中，收集沉淀，干燥，主要得到三聚體。
實(shí)施例14將二甲基甘脲的二醚(化合物2.5)(1g，3.9mmol)、甘脲(1.1g，7.75mmol)和LiCl(250mg)的混合物一起研磨，得到一種精細(xì)粉末。向這種混合物中加入8M HCl(10mL)，混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，此后所有固體物質(zhì)都已溶解。然后，將混合物在50℃加熱12-24小時(shí)。冷卻后，在真空中抽出溶劑。用甲醇和稀酸溶液的組合進(jìn)行重結(jié)晶，得到純化合物形式的1.2g三聚體(化合物2.4)。
葫蘆[4-12]脲的合成實(shí)施例15將未取代的甘脲二聚體(化合物2.2)(357mg，1.2mmol)和二甲基甘脲的二醚(化合物2.5)(148mg，0.58mmol)混合并一起研磨成精細(xì)粉末，然后加入到濃鹽酸(14mL)中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)以形成五聚物，然后加入低聚甲醛(35mg)，接著將混合物于100℃加熱2-3小時(shí)。將該酸在真空中蒸發(fā)，得到主要產(chǎn)品形式的二甲基葫蘆[1，4]脲。
實(shí)施例16將未取代的甘脲二聚體(化合物2.2)(2.36mg，7.7mmol)和二甲基甘脲的二醚(化合物2.5)(1.96mg，7.7mmol)和LiCl混合并一起研磨成精細(xì)粉末，然后加入到濃鹽酸(12mL)中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。將混合物于100℃加熱2-3小時(shí)。所述酸在真空中蒸發(fā)，得到作為主要產(chǎn)品的α，δ-四甲基葫蘆[2，4]脲，＞80％。產(chǎn)物在Dowex陽離子交換樹脂上提純，用甲酸和1M HCl的混合物洗脫。
實(shí)施例173a-異丙基甘脲二聚體二醚(化合物2.3)(1g，2.5mmol)和未取代的甘脲(720mg，5.0mmol)在7M鹽酸(12mL)中混合?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。將混合物于100℃加熱2-3小時(shí)。所述酸在真空中蒸發(fā)，得到作為主要產(chǎn)品的α，β，δ，ε-四異丙基葫蘆[4，2]脲。
實(shí)施例18將未取代的甘脲二聚體(化合物2.2)(183mg，0.6mmol)、丁基亞氨甘脲(butylimideglycoluril)的二醚(210g，0.64mmol)和對(duì)甲苯磺酸(925g)在一起研磨。將混合物于110℃加熱2-3小時(shí)。將甲醇加入到熱混合物中并冷卻。過濾收集沉淀。色譜提純，得到作為主要產(chǎn)品的α，δ-二丁基亞氨葫蘆[2，4]脲。
實(shí)施例19將未取代的甘脲二聚體(136mg，0.44mmol)、3a-(對(duì)-碘苯基)-6a-甲基甘脲(化合物1.2其中X＝I)的二醚(264mg，0.62mmol)和濃鹽酸(1mL)在一起研磨。將混合物于110℃加熱2-3小時(shí)。將甲醇加入到熱混合物中并冷卻。過濾收集沉淀。在Sephadex SP上提純，得到作為主要產(chǎn)品的α，δ-二(對(duì)-碘苯基)二甲基葫蘆[2，4]脲。
實(shí)施例20將未取代的甘脲二聚體(化合物2.2)(1g，3.3mmol)和3a，6a-環(huán)戊并甘脲的四醇(化合物2.6)(1g，3.3mmol)研磨成精細(xì)粉末，然后加入到濃鹽酸(12mL)中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。將混合物于100℃加熱2-3小時(shí)。所述酸在真空中蒸發(fā)，得到作為主要產(chǎn)品的α，δ-二環(huán)戊并葫蘆[2，4]脲，80％。
實(shí)施例21將未取代的甘脲二聚體(化合物2.2)(135mg，0.44mmol)和LiCl(9mg)加入到濃HCl(10mL)中，接著在室溫下攪拌20分鐘。將二甲基甘脲的二醚(化合物2.5)(55.9mg，0.22mmol)和3a-苯基-6a-甲基甘脲的二醚(化合物1.2其中X＝H)(140mg，0.22mmol)的混合物一起研磨成均勻固體，接著加入到所述的混合物中。在室溫下20分鐘后，將所述混合物于100℃加熱3小時(shí)。所述酸在真空中蒸發(fā)，得到作為主要產(chǎn)物的α-苯基-α-甲基-δ-二甲基葫蘆[2，4]脲。
實(shí)施例22將3a，6a-二苯基甘脲的甲醛二醚衍生物(2.9g，7.7mmol)、未取代的甘脲二聚體(化合物2.2)(4.7g，15.4mmol)和K2CO3(530mg)在甲磺酸(40mL)中在室溫下混合20分鐘，接著在50℃混合10分鐘。然后，加入低聚甲醛(460mg)，將混合物于100℃加熱2.5小時(shí)。將冷卻后的均勻混合物倒入到MeOH(170mL)中，過濾收集產(chǎn)物，用MeOH洗滌，干燥，得到7.6g產(chǎn)品混合物，主要是二苯基葫蘆[1，4]脲。
實(shí)施例23將化合物1.12(500mg，2.2mmol)和低聚甲醛(295mg)的混合物在回流下在三氟乙酸(10mL)中加熱數(shù)小時(shí)。通過蒸除溶劑獲得的產(chǎn)物沒有提純就直接使用。所述產(chǎn)物與甘脲二聚體(化合物2.2)(670mg)混合，接著在環(huán)境溫度下加入7M HCl(15mL)。30分鐘后，將混合物于90℃加熱3小時(shí)。然后，將混合物冷卻，接著加入甲醇以析出產(chǎn)物。1H NMR顯示出葫蘆脲的特征質(zhì)子共振，在4.1和5.1ppm處出現(xiàn)雙峰，此外，在2.3ppm出現(xiàn)甲基質(zhì)子共振。二烷結(jié)合表明已經(jīng)形成了葫蘆[6]脲，該葫蘆[6]脲含有式(B)的一些單元，其中R3基團(tuán)之一是＝C(COCH3)2。
實(shí)施例24將甘脲二聚體(化合物2.2)(1.2g，3.9mmol)、二甲基甘脲的二醚(化合物2.5)(1g，3.9mmol)和LiCl(250mg)的混合物一起研磨，得到一種精細(xì)粉末。向此混合物中加入濃HCl(10mL)，混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。向此混合物中加入三聚物化合物2.4(1.95g，3.9mmol)，接著再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后，將混合物于100℃加熱3小時(shí)。在真空中蒸除溶劑，得到固體殘?jiān)?，其在Dowex陽離子交換樹脂上提純。分離得到1.1g結(jié)晶固體形式的α、γ、ξ-六甲基葫蘆[3，4]脲。
本發(fā)明可以用于制備在構(gòu)成葫蘆脲的式(B)的單元中在特定相對(duì)位置具有特定R1、R2、R3和R5基團(tuán)的葫蘆脲。這使得可以制備具有合適溶解度和絡(luò)合性能或具有與其它化合物反應(yīng)的特定數(shù)目和相對(duì)位置的取代基的葫蘆脲，以供葫蘆脲的指定用途。
從上面實(shí)施例中可以明顯看出，本發(fā)明的方法可以制備良好收率的特定葫蘆脲，包括特定可變?nèi)〈暮J脲?，F(xiàn)有技術(shù)中制備可變?nèi)〈暮J脲的方法典型地導(dǎo)致生成大量不同的葫蘆脲，由此典型地較低收率的獲得所需可變?nèi)〈暮J脲。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法生成不同葫蘆脲的混合物。如果需要的話，通過本發(fā)明方法制得的各種葫蘆[4-12]脲，可通過WO00/68232中所述的分離方法，從任何由所述反應(yīng)制得的其它葫蘆[4-12]脲中分離出來。
由本發(fā)明方法制得的葫蘆[n]脲的潛在用途是巨大的，包括科研上、工業(yè)上、分析上和藥物上的應(yīng)用。作為一類，與環(huán)糊精相比，葫蘆[n]脲是有利的，因?yàn)檫@兩種分子體系都具有極性末端的疏水性腔。然而，葫蘆脲在熱力學(xué)上比環(huán)糊精更穩(wěn)定，并且不像環(huán)糊精，葫蘆脲對(duì)強(qiáng)酸是穩(wěn)定的。環(huán)糊精在許多應(yīng)用中被廣泛使用，包括緩釋藥物、塑料薄膜中的氣味捕獲劑以及模擬酶的合成。可以相信，葫蘆[n]脲將應(yīng)用于相似的領(lǐng)域，其中能有效地用于將分子或化合物裝入葫蘆[n]脲的中央空腔中或?qū)⒎肿咏Y(jié)合在空腔的極性末端。這些用途包括環(huán)境(水、土壤和空氣)■通過結(jié)合污染物并將它們除去來修復(fù)。
■在廢物釋放到環(huán)境中之前例如通過結(jié)合潛在的污染物來預(yù)防。
■在可生物降解的聚合物中使用。
家庭及公共衛(wèi)生■混入聚合物中作為香料，隨時(shí)間慢慢地釋放香味。
■混入聚合物中捕獲令人不快的或有毒的氣味。
■封裝(encapsulation)漂白和增白劑。
食品用途■香味增強(qiáng)劑。
■香味優(yōu)化劑(掩飾令人不快的氣味)。
■除去多酚以減輕果汁變色。
制藥用途■緩釋藥物，限制副作用并降低給藥頻率。
■增加藥物在體內(nèi)或貯存(shelf)時(shí)的穩(wěn)定性。
■解毒作用，例如減輕對(duì)胃的刺激或通過封裝來處理化學(xué)變應(yīng)原。
農(nóng)業(yè)/園藝用途■除草劑和殺蟲劑的緩慢釋放。
■農(nóng)業(yè)化學(xué)品耐光和熱的穩(wěn)定作用。
制造業(yè)用途■酶/催化劑的模擬物(mimics)。
■反應(yīng)產(chǎn)物的區(qū)域選擇性控制。
■涂料及聚合物產(chǎn)品的處理。
■純化化學(xué)品的色譜柱。
■分析工具和裝置。
■印刷和攝影。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)道，除上面具體描述或舉例說明之外，對(duì)本發(fā)明可以進(jìn)行改變和修飾?？梢岳斫?，本發(fā)明包括了落入其構(gòu)思和范圍內(nèi)的所有變化和修飾。
在下面的權(quán)利要求書中以及在上面的說明書中，除另有特別指明外，術(shù)語“包含”是指開放式含義，即在本發(fā)明的各種實(shí)施方案中，除所述特征外，并不排除其它特征的存在。
權(quán)利要求
1.制備葫蘆[n]脲的方法，該方法包括下列步驟(a)混合(1)式(1)的化合物 其中在該化合物中，對(duì)于式(A)的每個(gè)單元 R1和R2可以相同或不同并且每個(gè)是單價(jià)基團(tuán)，或R1、R2和它們相連的碳原子一起形成任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，或式(A)的一個(gè)單元的R1和式(A)的相鄰單元的R2一起形成化學(xué)鍵或二價(jià)基團(tuán)，以及每個(gè)R3獨(dú)立地選自＝O、＝S、＝NR、＝CXZ、＝CRZ和＝CZ2，其中Z是吸電子基團(tuán)，X是鹵素，以及R是H、任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基或任選取代的雜環(huán)基；每個(gè)R5獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；R7和R8可以相同或不同并且獨(dú)立地選自H和-CHR5OR5，或R7和R8一起形成基團(tuán)-CHR5-O-CHR5-，其中每個(gè)R5獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；R9和R10可以相同或不同并且獨(dú)立地選自H和-CHR5OR5，或R9和R10一起形成基團(tuán)-CHR5-O-CHR5-，其中每個(gè)R5獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；以及x是1-1O的整數(shù)；(2)式(2)的一種或多種化合物 其中在該化合物中，對(duì)于式(A)的每個(gè)單元 R1和R2可以相同或不同并且每個(gè)是單價(jià)基團(tuán)，或R1、R2和它們相連的碳原子一起形成任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，或式(A)的一個(gè)單元的R1和式(A)的相鄰單元的R2一起形成化學(xué)鍵或二價(jià)基團(tuán)，以及每個(gè)R3獨(dú)立地選自＝O、＝S、＝NR、＝CXZ、＝CRZ和＝CZ2，其中Z是吸電子基團(tuán)，X是鹵素，以及R是H、任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基或任選取代的雜環(huán)基；每個(gè)R5獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；R11和R12可以相同或不同并且獨(dú)立地選自H和-CHR5OR5，或者R11和R12一起形成基團(tuán)-CHR5-O-CHR5-，其中每個(gè)R5獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；R13和R14可以相同或不同并且獨(dú)立地選自H和-CHR5OR5，或R13和R14一起形成基團(tuán)-CHR5-O-CHR5-，其中每個(gè)R5獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；以及y是0或1-9的整數(shù)，并且x+y＝10或更?。缓?3)酸；以形成混合物；以及(b)將該混合物暴露于對(duì)式(1)的化合物以及式(2)的一種或多種化合物有效的條件下以生成葫蘆[n]脲。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2獨(dú)立地選自-R、-OR、-NR2，其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-NO2、-CN、-X、-COR、-COX、-COOR、 其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇， 其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-SeR、-SiR3，其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-SR、-SOR、 -SO2R、-S-S-R、-BR2，其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-PR2，其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇， 其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇， 其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，-P+R2，其中每個(gè)R獨(dú)立地選擇，以及金屬或金屬絡(luò)合物，其中R是H、任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基、或任選取代的雜環(huán)基，以及X是鹵素。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R是H、任選取代的C1-10烷基、任選取代的C2-10鏈烯基或任選取代的C5-10芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中所述的混合物還包含一種或多種在式(1)和(2)的化合物之間可以形成式-CHR5-的橋的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中在式(1)和(2)的化合物之間可以形成式-CHR5-的橋的化合物選自三烷、任選取代的2，3-二氫吡喃、任選取代的2，3-二氫呋喃、式R5COR5的化合物和式R5OC(R5)2OR5的化合物，其中每個(gè)R5獨(dú)立地選擇并且是H、烷基或芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中在式(1)和(2)的化合物之間可以形成式-CHR5-的橋的化合物是甲醛、低聚甲醛或三烷。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(b)包括將混合物加熱至溫度20℃-120℃一段時(shí)間，足以使式(1)的化合物和一種或多種式(2)的化合物形成葫蘆[n]脲。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中R7＝R8、R9＝R10、R11＝R12和R13＝R14。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中Z選自-NO2、-CO2R、-COR、-CN和-CX3，其中X是鹵素以及R是H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基或飽和或不飽和的雜環(huán)基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中R3是＝O。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中R5是H。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其中所述的混合物還包含模板化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述的模板化合物是鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述鹽的陰離子相當(dāng)于混合物中酸的陰離子。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述的模板化合物選自氯化銨、氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、氯化銣、氯化銫、溴化銨、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、溴化銣、溴化銫、碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀、碘化銣、碘化銫、硫酸鉀、硫酸鋰、氯化四丁基銨、氯化四乙銨、鄰-碳硼烷、硫代乙酰胺、N-(1-萘基)乙二胺、2，2′-聯(lián)喹啉、對(duì)溴苯胺、?；撬?、四唑藍(lán)、2-氨基-3-甲基苯甲酸、吲哚-3-醛、半胱氨酸、4-乙酰氨基苯胺、對(duì)氨基苯酚、乙酰胺、4-氨基乙酰苯、4-二甲氨基苯甲醛、2-氨基苯并咪唑、二-(4，4′-聯(lián)吡啶)-α，α′-二甲苯、紅磷和對(duì)甲苯磺酸鋰。
16.由權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)方法制備的葫蘆[n]脲。
17.下列式1.1-1.10的任何化合物 其中在式1.2中，X是鹵素。
18.下式的葫蘆[n]脲 其中在所述的葫蘆[n]脲中，對(duì)于式(B)的每個(gè)單元 R1和R2可以相同或不同并且每個(gè)是單價(jià)基團(tuán)，或R1、R2和它們相連的碳原子一起形成任選取代的環(huán)狀基團(tuán)，或式(B)的一個(gè)單元的R1和式(B)的相鄰單元的R2一起形成化學(xué)鍵或二價(jià)基團(tuán)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自＝O、＝S、＝NR、＝CXZ、＝CRZ和＝CZ2，其中Z是吸電子基團(tuán)，X是鹵素，以及R是H、任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴基或任選取代的雜環(huán)基，和每個(gè)R5獨(dú)立地選自H、烷基和芳基；以及n是4-12的整數(shù)，以及其中在所述的葫蘆[n]脲中，至少一個(gè)R3是＝CXZ、＝CRZ或＝CZ2。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的葫蘆[n]脲，其中Z選自-NO2、-CO2R、-COR、-CN和-CX3，并且X是鹵素。
20.根據(jù)權(quán)利要求17或18的葫蘆[n]脲，其中在葫蘆[n]脲中，至少一個(gè)R3是＝C(CN)COCH3或＝C(COCH3)2。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備葫蘆脲(cucurbiturils)的方法。該方法包括由2－11個(gè)連接的甘脲或甘脲類似物組成的低聚物與一種或多種選自甘脲、甘脲類似物和/或甘脲或甘脲類似物的低聚物的化合物在酸存在下反應(yīng)，制得葫蘆脲。該方法可以用于制備可變?nèi)〈脑诤J脲的特定位置上具有特定取代單元的葫蘆脲。本發(fā)明還提供由本發(fā)明方法制得的葫蘆脲。本發(fā)明還提供新的葫蘆脲。
文檔編號(hào)C07D487/22GK1878774SQ200480033392
公開日2006年12月13日 申請(qǐng)日期2004年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月12日
發(fā)明者安東尼·I·戴, 艾倫·P·阿諾德, 羅德尼·J·布蘭奇 申請(qǐng)人:新南創(chuàng)新有限公司