專(zhuān)利名稱(chēng)：制備4－五氟化硫基苯甲?；业姆椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備式I的4-五氟硫基苯甲?；业姆椒?。式I化合物是NHE1抑制劑，能用于例如治療心血管病癥。
德國(guó)申請(qǐng)10222192描述了作為NHE1抑制劑的五氟硫基苯甲?；摇５?，其中所述的用于制備這些化合物的方法收率低、需要造成巨大技術(shù)復(fù)雜性或不適合于大規(guī)模制備的試劑和反應(yīng)條件。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，一種新的高效合成法能夠避免所述缺點(diǎn)，該方法以可購(gòu)買(mǎi)得到的4-硝基苯基五氟化硫?yàn)樵稀?br> 因此，本發(fā)明涉及制備式I化合物和其鹽的方法 其中各含義為R1是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，NR10R11，-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或者-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；R10和R11彼此獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3；m是0，1或2；n，o，p，q，r和s彼此獨(dú)立地是0或1；R2是氫，-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替；h是0，1或2；z是0或1；k是0，1，2，3或4；l是0或1；或者R2是-(CH2)t-苯基或者-O-苯基，其是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代-Ou-(CH2)v-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基和-SO2CH3；t是0，1，2，3或4；u是0或1；v是0，1，2或3；或者R2是-(CH2)w-雜芳基其是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代-Ox-(CH2)y-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基和具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，-SO2CH3；w是0，1，2，3或4；x是0或1；y是0，1，2或3；R3和R4，彼此獨(dú)立地是氫或F；如流程

圖1所描繪的，該方法包括
流程圖1a)將式II的4-硝基苯基五氟化硫衍生物還原為式III的胺，b)用鹵化劑在氨基的鄰位鹵化式III化合物，得到式IV化合物，c)利用適宜的親核試劑或有機(jī)元素化合物(organoelement compound)、例如烷基硼化合物用取代基R2置換式IV化合物中的鹵素取代基，如果合適，利用催化作用，d)用鹵素取代基置換式V化合物中的氨基官能團(tuán)，e)用腈官能團(tuán)置換式VI化合物中的鹵素取代基，f)將式VII化合物中的腈官能團(tuán)水解為羧酸，g)將式VIII的羧酸轉(zhuǎn)化為式I的?；?，其中在式II、III、IV、V、VI、VII和VIII化合物中，R1至R4如式I中所定義，且X和Y彼此獨(dú)立地是F、Cl、Br或I。
在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R1是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，甲氧基，乙氧基，NR10R11，-O-CH2-CF3或者-SOm-(CH2)r-CF3，其中R10和R11彼此獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3，并且其中m是0，1或2，r是0或1，特別優(yōu)選其中R1是氫或甲基的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R2是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或者-SOh-(CH2)k-CF3(其中h是0，1或2，k是0或1)，苯基或者-O-苯基，它們是未取代的或者如所述的那樣被取代，特別優(yōu)選其中R2是氫或甲基的化合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式I化合物，其中R3和R4是氫。
制備式I化合物的工藝開(kāi)始于步驟a(流程圖1)，通過(guò)原則上可用于將芳族硝基化合物還原為芳族胺的已知方法將式II化合物轉(zhuǎn)化為式III化合物。這類(lèi)方法例如在R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformationsA Guide to Functional Group Preparations，VCHPublishers，New York，Weinheim，1999，821-828和其中所引用的參考文獻(xiàn)中有描述。
隨后(步驟b)，將式III化合物溶于有機(jī)溶劑A并與鹵化劑例如溴化劑反應(yīng)。在這種情況下反應(yīng)溫度一般為-30℃至+150℃，優(yōu)選0℃至40℃。反應(yīng)時(shí)間一般為10min至20h，這取決于混合物的組成和所選擇的溫度范圍。所得反應(yīng)混合物可以如下進(jìn)行后處理隨后通過(guò)一層硅膠過(guò)濾，用有機(jī)溶劑A洗滌，在真空中除去溶劑后用常規(guī)純化方法如重結(jié)晶、蒸餾或色譜法對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化。
例如，將0.1至10mol式II化合物溶于1000ml有機(jī)溶劑A。例如，對(duì)于1mol待鹵化的式II化合物而言，使用0.8至1.2當(dāng)量鹵化劑。
術(shù)語(yǔ)“鹵化劑”例如意指鹵族元素、鹵素-胺復(fù)合物、環(huán)狀和非環(huán)狀的N-鹵化酰胺與酰亞胺和脲，例如R.C.Larock，Comprehensive OrganicTransformationsA Guide to Functional Group Preparations，VCHPublishers，New York，Weinheim，1999，619-628和其中所引用的參考文獻(xiàn)或者M(jìn).B.Smith和J.March，March’s Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，New York，2001，704-707和其中所引用的參考文獻(xiàn)中所述的那些，如例如N-溴琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞胺、HBr的H2SO4溶液或1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，后者能夠每分子轉(zhuǎn)移2個(gè)溴原子。術(shù)語(yǔ)“溴化劑”例如意指溴元素、溴-胺復(fù)合物、環(huán)狀和非環(huán)狀的N-溴化酰胺與酰亞胺和脲，例如R.C.Larock，Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional GroupPreparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，622-624和其中所引用的參考文獻(xiàn)或者M(jìn).B.Smith和J.March，March’s AdvancedOrganic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，NewYork，2001，704-707和其中所引用的參考文獻(xiàn)中所述的那些，例如N-溴琥珀酰亞胺、HBr的H2SO4溶液或1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，后者能夠每分子轉(zhuǎn)移2個(gè)溴原子。
術(shù)語(yǔ)“有機(jī)溶劑A”優(yōu)選意指非質(zhì)子性溶劑，如例如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或乙腈。
反應(yīng)中生成的任何HX可以被有機(jī)或無(wú)機(jī)堿捕捉。
在步驟c中，隨后將式IV化合物溶于有機(jī)溶劑B并與親核試劑R2-或包含取代基R2的元素化合物反應(yīng)，得到式V化合物。在這種情況下有可能加入堿A和加入催化性金屬鹽A。
在這種情況下反應(yīng)溫度一般為-20℃至+150℃，優(yōu)選30℃至100℃。反應(yīng)時(shí)間一般為0.5h至20h，這取決于混合物的組成和所選擇的溫度范圍。所得反應(yīng)混合物可以如下進(jìn)行后處理隨后通過(guò)一層硅膠過(guò)濾，用有機(jī)溶劑B洗滌，在真空中除去溶劑后用常規(guī)純化方法如重結(jié)晶、色譜法(例如硅膠色譜法)、蒸餾或水蒸汽蒸餾對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行純化。
例如，將0.1至10mol式IV化合物溶于1000ml有機(jī)溶劑B。例如，對(duì)于1mol起始的式IV化合物而言，使用0.8至3當(dāng)量親核試劑R2-或包含取代基R2的元素化合物。
術(shù)語(yǔ)“親核試劑R2-”意指用強(qiáng)堿導(dǎo)致化合物R2-H去質(zhì)子化所產(chǎn)生的化合物，所述強(qiáng)堿例如烷基-或芳基-鋰化合物、有機(jī)鎂化合物、醇化物或二異丙基氨基鋰。
“包含取代基R2的有機(jī)元素化合物”例如意指有機(jī)鋰化合物R2-Li、有機(jī)鎂化合物R2-Mg-Hal(Hal＝Cl，Br，I)、有機(jī)硼化合物如R2-B(OH)2、R2-硼酸酯例如 R2-硼酸酐例如 或有機(jī)鋅化合物R2-Zn-Z，其中Z＝Cl、Br、I。
術(shù)語(yǔ)“堿A”意指在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中用作輔助性堿的那些堿和例如A.Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483或M.Lamaire等，Chem.Rev.2002，102，1359-1469或S.P.Stanforth，Tetrahedron 1998，54，263-303和其中各自引用的參考文獻(xiàn)中所提及的那些堿，例如Na2CO3、Cs2CO3、KOH、NaOH、K3PO4、N(乙基)3。
術(shù)語(yǔ)“有機(jī)溶劑B”意指質(zhì)子或非質(zhì)子性溶劑，例如乙醚、二甲氧基乙烷、THF、醇、水或其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，與水的混合物是優(yōu)選的。
術(shù)語(yǔ)“催化性金屬鹽A”尤其意指Pd和Ni催化劑，如Suzuki和Negishi反應(yīng)中所用的那些和例如A.Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483或M.Lamaire等，Chem.Rev.2002，102，1359-1469或S.P.Stanforth，Tetrahedron 1998，54，263或G.C.Fu等，J.Am.Chem.Soc.2001，123，10099或G.C.Fu等，J.Am.Chem.Soc.2002，124，13662和其中各自引用的參考文獻(xiàn)中所述的那些，包括所加入的配體，如Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)或Pd2(dba)3。
在步驟d中，隨后通過(guò)重氮化-鹵化方法將式V化合物轉(zhuǎn)化為式VI化合物，使用重氮化-鹵化劑，例如使用重氮化-溴化劑，如關(guān)于其它芳族胺所述的用鹵素官能團(tuán)置換胺官能團(tuán)的那些，例如參見(jiàn)M.B.Smith和J.March，March’s Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，New York，2001，935-936或R.C.Larock，Comprehensive Organic TransformationsA Guide to Functional GroupPreparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，678-679和其中所引用的參考文獻(xiàn)，例如通過(guò)Sandmeyer或Gattermann反應(yīng)來(lái)進(jìn)行該轉(zhuǎn)化。M.Doyle等，J.Org.Chem.1977，42，2426或S.Oae等，Bull.Chem.Soc.Jpn.1980，53，1065的方法是優(yōu)選的。
在步驟e中，使式VI化合物在溶劑C中與氰化劑反應(yīng)，例如加入催化性金屬鹽B來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)溫度一般為20℃至200℃，優(yōu)選80℃至150℃。反應(yīng)時(shí)間一般為1h至20h，這取決于混合物的組成和所選擇的溫度范圍。所得反應(yīng)混合物可以通過(guò)一層硅膠或硅藻土抽濾，濾液可以用水萃取進(jìn)行處理。在真空中蒸發(fā)溶劑后，用常規(guī)純化方法如重結(jié)晶、硅膠色譜法、蒸餾或水蒸汽蒸餾對(duì)式VII化合物進(jìn)行純化。
例如，將0.1至10mol式VI化合物溶于1000ml有機(jī)溶劑C。例如，對(duì)于1mol待反應(yīng)的式VI化合物而言，使用1至10當(dāng)量氰化劑。
術(shù)語(yǔ)“氰化劑”例如意指堿金屬氰化物或Zn(CN)2，單獨(dú)使用或與金屬鋅、優(yōu)選鋅粉形式的金屬鋅混合使用。
術(shù)語(yǔ)“有機(jī)溶劑C”優(yōu)選意指非質(zhì)子極性溶劑，如例如DMF、二甲基乙酰胺、NMP、DMSO。
術(shù)語(yǔ)“催化性金屬鹽B”尤其意指Pd和Ni催化劑，如Suzuki反應(yīng)中所用的那些和例如A.Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457-2483或M.Lamaire等，Chem.Rev.2002，102，1359-1469或S.P.Stanforth，Tetrahedron 1998，54，263和其中所引用的文獻(xiàn)中所述的那些，例如PdCl2(dppf)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3。
所得的式VII化合物隨后在步驟f中被水解為式VIII的羧酸，例如在堿存在下水解。這可通過(guò)技術(shù)人員已知的用于水解芳族腈的方法來(lái)進(jìn)行，例如R.C.Larock，Comprehensive Organic TransformationsA Guide toFunctional Group Preparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，1986-1987或M.B.Smith和J.March，March’s Advanced OrganicChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，New York，2001，1179-1180和其中所引用的參考文獻(xiàn)中所述的那些。
然后，在步驟g中，將式VIII的羧酸隨后轉(zhuǎn)化為式IX的?；?。為此，將羧酸轉(zhuǎn)化為活化的酸衍生物，如碳酰鹵，優(yōu)選碳酰氯；酯，優(yōu)選甲基酯、苯基酯、苯硫基酯、甲硫基酯、2-吡啶硫基酯；或者氮雜環(huán)，優(yōu)選1-咪唑基。酯和氮雜環(huán)有利地是以技術(shù)人員已知的方式從基礎(chǔ)碳酰氯得到的，而所述的基礎(chǔ)碳酰氯本身可以以已知方式從基礎(chǔ)羧酸來(lái)制備，例如使用亞硫酰氯制備。
除了碳酰氯以外，也有可能以已知方式直接從基礎(chǔ)苯甲酸類(lèi)化合物來(lái)制備其它活化的酸衍生物，如通過(guò)在甲醇中用氣態(tài)HCl處理來(lái)制備甲基酯，通過(guò)用羰基二咪唑處理來(lái)制備N(xiāo)-?；溥?imidazolides)，通過(guò)于三乙胺存在下在惰性溶劑中用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯處理來(lái)制備混合酸酐，以及用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或用O-[(氰基(乙氧基羰基)亞甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽(“TOTU”)活化苯甲酸類(lèi)化合物。許多用于制備活化的羧酸衍生物的適宜方法請(qǐng)參見(jiàn)源文獻(xiàn)M.B.Smith和J.March，March’s Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，Wiley，New York，2001，506-516或R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformationsa Guide to Functional GroupPreparations，VCH Publishers，New York，Weinheim，1999，1941-1949。
活化的羧酸衍生物與胍的反應(yīng)優(yōu)選以本身已知的方式、在質(zhì)子或非質(zhì)子惰性極性有機(jī)溶劑中、使用游離胍堿或氯化胍、在堿存在下進(jìn)行。在這一方面，已證實(shí)適合用于苯甲酸甲酯類(lèi)化合物與胍的反應(yīng)的條件有甲醇、異丙醇或THF，反應(yīng)溫度為20℃至這些溶劑的沸點(diǎn)?；罨聂人嵫苌锱c無(wú)鹽胍的大多數(shù)反應(yīng)有利地在非質(zhì)子惰性溶劑如THF、二甲氧基乙烷、二烷中進(jìn)行。但是，在使用堿如NaOH時(shí)在與胍的反應(yīng)中也可用水作為溶劑。
如果采用碳酰氯作為羧酸衍生物，則加入酸清除劑、例如過(guò)量胍形式的酸清除劑是有利的，以便結(jié)合氫鹵酸。
就制備其中R2是氫的式I化合物而言，合成可以無(wú)需進(jìn)行步驟b和c。
為了制備其中R2＝-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3、其中h是1或2的式I化合物，如上所述合成其中R2是-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3、其中h是0的化合物，隨后通過(guò)已知的氧化反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為所需的式I化合物。
反應(yīng)混合物可以在各方法步驟a)、b)、c)、d)、e)、f)和g)之后或者在兩個(gè)或兩個(gè)以上方法步驟之后進(jìn)行后處理。但是，通過(guò)本發(fā)明的方法進(jìn)行的式I化合物的合成也可在兩個(gè)或兩個(gè)以上連續(xù)的方法步驟中進(jìn)行，而無(wú)需分離在各方法步驟中得到的式III、IV、V、VI、VII或VIII化合物，在這種情況下各方法步驟之后的后處理不是必要的。產(chǎn)物的后處理和(如果需要)純化通過(guò)常規(guī)方法如萃取、pH分離、色譜法或結(jié)晶和常規(guī)的干燥來(lái)進(jìn)行。
起始的式II化合物可以購(gòu)買(mǎi)得到或者可以通過(guò)文獻(xiàn)中所述的方法或技術(shù)人員已知的方法或者與之類(lèi)似的方法來(lái)制備，例如Bowden，R.D.，Comina，P.J.，Greenhall，M.P.，Kariuki，B.M.，Loveday，A.，Philip，D.Tetrahedron 2000，56，5660中所述的方法。起始化合物中的官能團(tuán)也可以以被保護(hù)的形式或以前體形式存在，然后可以將其轉(zhuǎn)化為通過(guò)本發(fā)明的方法制備的式I化合物中的所需基團(tuán)。適宜的保護(hù)基技術(shù)是技術(shù)人員已知的。例如，其中R1是NH2的式II化合物中的NH2基團(tuán)可以以被乙?；?、三氟乙酰基或三苯甲基保護(hù)的形式存在，再被去保護(hù)。
本發(fā)明的另一方面涉及式V、VI、VII和VIII的新化合物。
因此，本發(fā)明涉及式X的4-五氟硫基取代的化合物 其中各含義為R1是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，NR10R11，-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或者-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；R10和R11彼此獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3；m是0，1或2n，o，p，q，r和s彼此獨(dú)立地是0或1；R6是-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替；h是0，1或2；z是0或1；k是0，1，2，3或4；
l是0或1；或者R6是-(CH2)t-苯基或者-O-苯基，其是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代-Ou-(CH2)v-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基和-SO2CH3；t是0，1，2，3或4；u是0或1；v是0，1，2或3；或者R6是-(CH2)w-雜芳基其是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代-Ox-(CH2)y-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基和具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，-SO2CH3；w是0，1，2，3或4；x是0或1；y是0，1，2或3；R3和R4，彼此獨(dú)立地是氫或F；和其鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式X化合物，其中R1是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，甲氧基，乙氧基，NR10R11，-O-CH2-CF3或者-SOm-(CH2)r-CF3，其中R10和R11彼此獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3，并且其中m是0，1或2，r是0或1，特別優(yōu)選其中R1是氫或甲基的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式X化合物，其中R6是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或者-SOh-(CH2)k-CF3(其中h是0，1或2，k是0或1)，苯基或者-O-苯基，其是未取代的或者如所述的那樣被取代，特別優(yōu)選其中R6是氫或甲基、例如氫的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式X化合物，其中R6是F，Cl，Br或I，特別是Br。在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式X化合物，其中R3和R4是氫。
本發(fā)明還涉及式XI的4-五氟硫基取代的化合物 其中各含義為R1是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，NR10R11，-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或者-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；R10和R11彼此獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3；m是0，1或2n，o，p，q，r和s彼此獨(dú)立地是0或1；R2是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3或者具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基；h是0，1或2；z是0或1；k是0，1，2，3或4；l是0或1；R3和R4，彼此獨(dú)立地是氫或F；R7是CN；和其鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式XI化合物，其中R1是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，甲氧基，乙氧基，NR10R11，-O-CH2-CF3或者-SOm-(CH2)r-CF3，其中R10和R11彼此獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3，并且其中m是0，1或2，r是0或1，特別優(yōu)選其中R1是氫或甲基的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式XI化合物，其中R2是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或者-SOh-(CH2)k-CF3，其中h是0，1或2，k是0或1，特別優(yōu)選其中R2是氫或甲基、例如氫的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式XI化合物，其中R2是F，Cl，Br或I，特別是Br。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選這樣的式XI化合物，其中R3和R4是氫。
如果取代基R1、R2、R3、R4和R6含有一個(gè)或一個(gè)以上的不對(duì)稱(chēng)中心，它們可以彼此獨(dú)立地具有S或R構(gòu)型。化合物可以以旋光異構(gòu)體、非對(duì)映體、外消旋物或其所有比例的混合物形式存在。
本發(fā)明包括式I化合物的所有互變異構(gòu)形式。
烷基可以是直鏈或支鏈的。這也適用于它們攜帶取代基或者作為其它原子團(tuán)的取代基出現(xiàn)時(shí)，例如在氟代烷基原子團(tuán)或烷氧基原子團(tuán)中。烷基的實(shí)例有甲基、乙基、正丙基、異丙基(＝1-甲基乙基)、正丁基、異丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基(＝1-甲基丙基)、叔丁基(＝1，1-二甲基乙基)、正戊基、異戊基、叔戊基、新戊基和己基。優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、正丙基和異丙基。烷基中的一個(gè)或一個(gè)以上、例如1、2、3、4或5個(gè)氫原子可以被氟原子代替。這類(lèi)氟代烷基的實(shí)例有三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和五氟乙基。取代的烷基可以在任意位置上被取代。
環(huán)烷基的實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。環(huán)烷基中的一個(gè)或一個(gè)以上、例如1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替。取代的環(huán)烷基可以在任意位置上被取代。
苯基可以是未取代的或者被相同或不同的原子團(tuán)取代一次或一次以上，例如一次、兩次或三次。如果苯基是被取代的，它優(yōu)選地具有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的取代基。這同樣適用于苯基烷基或苯氧基等基團(tuán)中的被取代的苯基。單取代的苯基中的取代基可以位于2-位、3-位或4-位。二取代的苯基可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位被取代。三取代的苯基中的取代基可以位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，4，5-位、2，4，6-位、2，3，6-位或3，4，5-位。雜芳基是這樣的芳族環(huán)化合物，其中一個(gè)或一個(gè)以上環(huán)原子是氧原子、硫原子或氮原子，例如1，2或3個(gè)氮原子、1或2個(gè)氧原子、1或2個(gè)硫原子或者不同雜原子的組合。雜芳基可以通過(guò)所有位置連接，例如1-位、2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。雜芳基可以是未取代的或者被相同或不同的原子團(tuán)取代一次或一次以上，例如一次、兩次或三次。這同樣適用于雜芳基烷基等原子團(tuán)中的雜芳基。雜芳基的實(shí)例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基和噌啉基。
雜芳基特別是2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基、1-或5-四唑基、2-，4-或5-唑基、3-，4-或5-異唑基、1，2，3-二唑-4-或-5-基、1，2，4-二唑-3-或-5-基、1，3，4-二唑-2-或-5-基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-異噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-，5-或6-嘧啶基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、1-，2-，4-或5-苯并咪唑基、1-，3-，4-，5-，6-或7-吲唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基、2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基、3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基、2-，3-，5-，6-，7-或8-喹喔啉基、1-，4-，5-，6-，7-或8-酞嗪基。還包括這些化合物的相應(yīng)N-氧化物，即，例如1-氧基-2-，3-或4-吡啶基。
特別優(yōu)選的雜芳族原子團(tuán)是2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-，2-或3-吡咯基、1-，2-，4-或5-咪唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，3-或4-吡啶基、2-或3-吡嗪基、2-，4-，5-或6-嘧啶基和3-或4-噠嗪基。
式I化合物可以以鹽的形式被分離出來(lái)。利用常規(guī)方法通過(guò)與酸或堿反應(yīng)得到鹽。在這一方面，適宜的酸加成鹽的實(shí)例有鹵化物、尤其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、己二酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘油磷酸鹽、馬來(lái)酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、撲姆酸鹽和三氟乙酸鹽，在制備活性成分的情況下，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽。如果化合物含有酸性基團(tuán)，它們可以與堿形成鹽，例如堿金屬鹽，優(yōu)選鈉或鉀鹽，或者銨鹽，例如與氨或有機(jī)胺或氨基酸的鹽。它們也可以是兩性離子的形式。
縮寫(xiě)列表DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜dba 二亞芐基丙酮OAc 乙酸根M.p.熔點(diǎn)MTB 叔丁基甲基醚NMP N-甲基-2-吡咯烷酮dppf1，1’-雙-(二苯膦基)-二茂鐵THF 四氫呋喃實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例1a)4-氨基苯基五氟化硫 將氯化錫(II)(1465g，7.73mol)在濃(32％)HCl水溶液中的溶液在攪拌下加熱至80℃，然后在冰冷卻下，歷經(jīng)1h分8份引入4-硝基苯基五氟化硫(584g，2.344mol)。在此期間，將內(nèi)部溫度保持在低于100℃。隨后，將混合物在85℃的內(nèi)部溫度下攪拌1.5h，然后歷經(jīng)另1小時(shí)冷卻至45℃。制備冰(12kg)、NaOH(2kg)與二氯甲烷(1.5L)的混合物，在劇烈攪拌下加入到反應(yīng)混合物中。分離各相，將水相用二氯甲烷萃取3次，每次1L，合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，在真空中蒸發(fā)。得到510g(99％)4-氨基苯基五氟化硫，為淡黃色結(jié)晶性粉末，m.p.63-65℃(Bowden，R.D.，Comina，P.J.，Greenhall，M.P.，Kariuki，B.M.，Loveday，A.，Philip，D.Tetrahedron 2000，56，339957-59℃)。
1H-NMR 400MHz，CDCl3δ＝3.99(bs，2H)，6.61(d，J＝9Hz，2H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)ppm。
b)4-氨基-3-溴苯基五氟化硫 將4-氨基苯基五氟化硫(510g，2.327mol)溶于二氯甲烷(7L)，將溶液冷卻至5℃，在攪拌的同時(shí)，在冰冷卻下分若干份引入1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(326g，1.14mol)，以便將內(nèi)部溫度保持在3-8℃(約1h)。然后，在沒(méi)有外部冷卻的條件下將混合物進(jìn)行攪拌并升溫至室溫達(dá)1h。將混合物通過(guò)硅膠床(體積約1L)過(guò)濾，用二氯甲烷(5.5L)洗滌，在真空中蒸發(fā)濾液。得到約700g紅-棕色結(jié)晶性物質(zhì)，在60℃下將其溶于正庚烷(600ml)，然后在4℃下于冰箱中結(jié)晶。抽濾，得到590g(85％)4-氨基-3-溴苯基五氟化硫，為微棕色晶體，m.p.59-59.5℃。
1H-NMR 400MHz，CDCl3δ＝4.45(bs，2H)，6.72(d，J＝9Hz，1H)，7.49(dd，J1＝9Hz，J2＝2.5Hz，1H)7.81(d，J＝2.5Hz，1H)ppm。
C6H5BrF5NS(298.07)計(jì)算值C 24.18，H 1.69，N 4.70；實(shí)測(cè)值C 24.39，H 1.45，N 4.77。
c)4-氨基-3-甲基苯基五氟化硫
將Cs2CO3(794g，2.7mol)、二甲氧基乙烷(2L)、水(300ml)與三甲基硼氧雜環(huán)己烯(boroxine)(50％THF溶液，225g，0.9mol)的混合物加熱至70℃，加入PdCl2(dppf)×CH2Cl2(37g，45mmol)，歷經(jīng)2h滴加4-氨基-3-溴苯基五氟化硫(270g，0.9mol)在二甲氧基乙烷(400ml)中的溶液，同時(shí)將反應(yīng)混合物加熱至回流。隨后在回流下再加熱3h，然后冷卻至室溫，用MTB醚(500ml)稀釋?zhuān)ㄟ^(guò)硅膠柱(14×7cm，70-200μm)過(guò)濾，用MTB醚(2500ml)洗滌。在真空中蒸發(fā)濾液。得到490g黑色半結(jié)晶性物質(zhì)，將其進(jìn)行水蒸汽蒸餾。收集到總計(jì)5.5L冷凝物，從中分離出產(chǎn)物的晶體。將冷凝物用MTB醚萃取3次，合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，在真空中蒸發(fā)。得到4-氨基-3-甲基苯基五氟化硫(181g，76％)，為無(wú)色晶體，m.p.65-66℃。
1H-NMR 400MHz，CDCl3δ＝2.18(s，3H)，3.92(bs，2H)，6.60(d，J＝8.5Hz，1H)，7.40(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.5Hz，1H)，7.43(d，J＝2.5Hz，1H)ppmC7H8F5NS(233.20)計(jì)算值C 36.05，H 3.46，N 6.01；實(shí)測(cè)值C 36.43H 3.30N 6.09。
d)4-溴-3-甲基苯基五氟化硫 將亞硝酸叔丁酯(90％純，37ml，280mmol)與CuBr2(35.8g，160mmol)在乙腈(260ml)中的混合物冷卻至5℃，在攪拌和用冰冷卻的同時(shí)，歷經(jīng)1h在5-8℃下滴加4-氨基-3-甲基苯基五氟化硫(30.9g，132.5mmol)在MTB醚(140ml)中的溶液。約2min后開(kāi)始有氮放出。然后在攪拌下使混合物歷經(jīng)1h升溫至室溫，加入冰(250g)、26％NH3水溶液(50ml)與MTB醚(250ml)的混合物，將混合物攪拌10min。分離各相，將水相用MTB醚萃取3次(每次150ml)，合并有機(jī)相，用400ml水振搖一次。用Na2SO4干燥，蒸發(fā)有機(jī)相，得到39g 4-溴-3-甲基苯基五氟化硫，為紅-棕色油狀物，根據(jù)1H-NMR，其被8mol％4，5-二溴-3-甲基苯基五氟化硫污染，但是無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用?；?0％純度，收率為89％。關(guān)于燃燒分析，樣品經(jīng)過(guò)硅膠色譜法純化(35-70μm，庚烷)。
1H-NMR 400MHz，CDCl3δ＝2.47(s，3H)，7.43(dd，J1＝9Hz，J2＝3Hz，1H)，7.62(m，2H)ppm。4，5-二溴-3-甲基苯基五氟化硫(污染物)的信號(hào)2.56(s，3H)，7.56(d，J＝2.5Hz，1H)，7.85(d，J＝2.5Hz，1H)。
C7H6BrF5S(297.09)計(jì)算值C 28.30，H 2.04；實(shí)測(cè)值C 28.42，H 1.78。e)4-氰基-3-甲基苯基五氟化硫 在攪拌和氮遮蔽下，將4-溴-3-甲基苯基五氟化硫(136.4g，純度80％，0.367mol)、Zn(CN)2(72.8g，0.62mol)與Zn粉(7.2g，0.11mol)在二甲基乙酰胺(900ml)和水(40ml)中的混合物加熱至125℃，加入PdCl2(dppf)×CH2Cl2(32.7g，40mmol)。在125℃下攪拌1小時(shí)后，再次加入PdCl2(dppf)×CH2Cl2(16.3g，20mmol)和Zn粉(3.6g，55mmol)，繼續(xù)在125℃下攪拌2h。然后將混合物冷卻至室溫，用正庚烷(400ml)稀釋?zhuān)尤?N NH4Cl水溶液(250ml)和水(450ml)，同時(shí)劇烈攪拌15min。將混合物通過(guò)硅藻土層抽濾，分離各相，將水相用正庚烷(200ml)萃取2次。合并有機(jī)相，用水(450ml)振搖，用MgSO4干燥，在真空中蒸發(fā)。將所得黑色殘余物溶于200ml正庚烷，過(guò)濾，再次在真空中蒸發(fā)。得到78g深棕色液體，通過(guò)硅膠柱色譜法純化(7×55cm，60-200μm，正庚烷/二氯甲烷4∶1至3∶2)。所得第一個(gè)級(jí)分為6.5g 4-溴-3-甲基苯基五氟化硫(前體)，為微黃色液體，然后得到71.1g(80％)4-氰基-3-甲基苯基五氟化硫，為淡黃色油狀物。
1H-NMR 400MHz，CDCl3δ＝2.65(s，3H)，7.71(m，3H)ppm。
f)2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸 將4-氰基-3-甲基苯基五氟化硫(41.2g，169.4mmol)、NaOH(20.4g，510mmol)與水(60ml)在乙二醇(160ml)中的混合物加熱至130℃，在該溫度下攪拌4h。然后冷卻至室溫，用MTB醚(150ml)和水(250ml)稀釋?zhuān)闉V混合物。分離濾液各相，將水相用濃HCl水溶液酸化，抽濾出所沉淀的固體。得到41.1g(93％)2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸，為無(wú)色晶體，m.p.138-139℃。
1H-NMR 400MHz，DMSO-d6δ＝2.60(s，3H)，7.81(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2Hz，1H)，7.89(d，J＝2Hz，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，13.43(bs，1H)ppm。
C8H7F5O2S(262.20)計(jì)算值C 36.65，H 2.69；實(shí)測(cè)值C 36.85，H 2.59。
g)2-甲基-4-五氟硫基苯甲?；?將2-甲基-4-五氟硫基苯甲酸(77.5g，295mmol)混懸在甲苯(300ml)中，加入亞硫酰氯(36ml，0.5mol)和5滴DMF，將混合物在回流下加熱2h，同時(shí)攪拌。然后抽濾，在真空中蒸發(fā)濾液，將殘余物用甲苯吸收2次(每次100ml)，每次在真空中蒸發(fā)。得到78.8g酰氯，為淡棕色液體，無(wú)需純化即可進(jìn)一步使用。
將鹽酸胍(172g，1.8mol)加入到NaOH(84g，2.1mol)在水(600ml)中的溶液中，將混合物冷卻至-3℃。然后，在攪拌和冰冷卻的同時(shí)，歷經(jīng)1h滴加粗品酰氯在二氯甲烷中的溶液(600ml)。將混合物在室溫下再攪拌30min，然后抽濾出所沉淀的固體，用二氯甲烷洗滌，在室溫下真空干燥。得到74.3g(87％)2-甲基-4-五氟硫基苯甲?；?，為米黃色晶體，m.p.183-183.5℃。1H-NMR 400MHz，CD3ODδ＝2.51(s，3H)，4.84(bs，5H)，7.62(m，2H)，7.65(s，1H)ppm。
C9H10F5N3OS(303.26)計(jì)算值C 35.65，H 3.32，N 13.86；實(shí)測(cè)值C 35.69，H 3.18，N 14.04。
權(quán)利要求
1.制備式I化合物和其鹽的方法， 其中各含義為R1是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，NR10R11，-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或者-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；R10和R11彼此獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3；m是0，1或2；n，o，p，q，r和s彼此獨(dú)立地是0或1；R2是氫，-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替；h是0，1或2；z是0或1；k是0，1，2，3或4；l是0或1；或者R2是-(CH2)t-苯基或者-O-苯基，其是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代-Ou-(CH2)v-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基和-SO2CH3；t是0，1，2，3或4；u是0或1；v是0，1，2或3；或者R2是-(CH2)w-雜芳基其是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代-Ox-(CH2)y-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基和具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，-SO2CH3；w是0，1，2，3或4；x是0或1；y是0，1，2或3；R3和R4，彼此獨(dú)立地是氫或F；該方法包括 a)將式II的4-硝基苯基五氟化硫衍生物還原為式III的胺，b)用鹵化劑在氨基的鄰位鹵化式III化合物，得到式IV化合物，c)利用適宜的親核試劑或有機(jī)元素化合物、例如烷基硼化合物用取代基R2置換式IV化合物中的鹵素取代基，如果合適，利用催化作用，d)用鹵素取代基置換式V化合物中的氨基官能團(tuán)，e)用腈官能團(tuán)置換式VI化合物中的鹵素取代基，f)將式VII化合物中的腈官能團(tuán)水解為羧酸，g)將式VIII的羧酸轉(zhuǎn)化為式I的?；?，其中在式II、III、IV、V、VI、VII和VIII化合物中，R1至R4如式I中所定義，且X和Y彼此獨(dú)立地是F、Cl、Br或I。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟a)、b)、c)、d)、e)、f)和g)彼此獨(dú)立地連續(xù)或不連續(xù)地進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和/或2所述的方法，其中R2是氫，并且省略步驟b)和c)。
4.式X化合物 其中各含義為R1是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，NR10R11，-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或者-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；R10和R11彼此獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3；m是0，1或2n，o，p，q，r和s彼此獨(dú)立地是0或1；R6是-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3，具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基，具有3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中1、2、3或4個(gè)氫原子可以被氟原子代替；h是0，1或2；z是0或1；k是0，1，2，3或4；l是0或1；或者R6是-(CH2)t-苯基或者-O-苯基，其是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代-Ou-(CH2)v-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基和-SO2CH3；t是0，1，2，3或4；u是0或1；v是0，1，2或3；或者R6是-(CH2)w-雜芳基其是未取代的或者被1、2或3個(gè)選自下組的原子團(tuán)取代-Ox-(CH2)y-CF3，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基和具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，-SO2CH3；w是0，1，2，3或4；x是0或1；y是0，1，2或3；R3和R4，彼此獨(dú)立地是氫或F；和其鹽。
5.用作合成中間體的權(quán)利要求4所述的式X化合物和/或其藥學(xué)上適宜的鹽。
6.式XI化合物 其中各含義為R1是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷氧基，NR10R11，-Op-(CH2)n-(CF2)o-CF3或者-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3；R10和R11彼此獨(dú)立地是氫，具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基或者-CH2-CF3；m是0，1或2n，o，p，q，r和s彼此獨(dú)立地是0或1；R2是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，-(SOh)z-(CH2)k-(CF2)l-CF3或者具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基；h是0，1或2；z是0或1；k是0，1，2，3或4；l是0或1；R3和R4，彼此獨(dú)立地是氫或F；R7是CN；和其鹽。
7.用作合成中間體的權(quán)利要求6所述的式XI化合物和/或其藥學(xué)上適宜的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(I)的4－五氟化硫基苯甲酰基胍的方法，其中R1至R4具有權(quán)利要求書(shū)中所給出的含義。式(I)化合物構(gòu)成NHE1抑制劑，能用于治療心血管疾病。
文檔編號(hào)C07C381/00GK1878754SQ200480033480
公開(kāi)日2006年12月13日 申請(qǐng)日期2004年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月13日
發(fā)明者G·舒貝特, H-W·克勒曼 申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬(wàn)特德國(guó)有限公司