專利名稱：喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到某些新型的喹唑啉衍生物，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，它們具有抗腫瘤活性并因此在人或動(dòng)物的治療方法中是有用的。本發(fā)明還涉及到所述的喹唑啉衍生物的制備方法，涉及含有它們的藥用組合物和在治療方法中的用途，例如在預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游锉热缛说膶?shí)體瘤疾病的藥物的制備中的用途。
對(duì)于由對(duì)細(xì)胞增殖進(jìn)行的非正常調(diào)節(jié)導(dǎo)致的疾病例如牛皮癬和癌癥的治療，目前的大部分方法是使用抑制DNA合成和細(xì)胞增殖的化合物。直到最近，在這類治療中使用的化合物一般對(duì)細(xì)胞具有毒性，但是對(duì)快速分裂的細(xì)胞例如癌細(xì)胞的作用更強(qiáng)，因此是有利的。正在開發(fā)細(xì)胞毒素抗腫瘤藥的另一種方法，例如選擇性的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑。這類類型的抑制劑可具有對(duì)癌細(xì)胞有更強(qiáng)的選擇性因此可減少治療過程不必要的副作用的潛力。
真核細(xì)胞不斷的對(duì)在有機(jī)體內(nèi)使細(xì)胞間相互交流的細(xì)胞外的各種信號(hào)作出反應(yīng)。這類信號(hào)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的各種生理反應(yīng)，包括增殖、分化、凋亡和活動(dòng)性。細(xì)胞外信號(hào)采取各種各樣可溶解因子的形式，包括生長因子以及旁分泌和內(nèi)分泌因子。通過和跨越細(xì)胞膜的特定受體結(jié)合，這類配體使細(xì)胞外信號(hào)和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑整合在一起，因而把信號(hào)傳遞過質(zhì)膜并允許單個(gè)細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外信號(hào)作出反應(yīng)。大部分這類信號(hào)轉(zhuǎn)換過程利用了參與到促進(jìn)各種細(xì)胞應(yīng)答的蛋白質(zhì)的可逆磷酸化過程。靶蛋白的磷酸化狀態(tài)是由特定的激酶和磷酸酶來調(diào)節(jié)的，哺乳動(dòng)物基因組所編碼的全部蛋白質(zhì)的其中三分之一由這類激酶和磷酸負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)。因?yàn)榱姿峄谛盘?hào)傳導(dǎo)過程中是非常重要的調(diào)節(jié)機(jī)制，所以對(duì)由這類細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)異常而導(dǎo)致的不正常細(xì)胞生長和分化并促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化就不感到驚訝(綜述見Cohen等，Curr Opin Chem Biol，1999，3，459-465)。
許多這類酪氨酸突變?yōu)榻M成性激活形式和/或當(dāng)過量表達(dá)時(shí)，就導(dǎo)致人類的多種細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，這已經(jīng)被廣泛的說明了。這類突變和過量表達(dá)的激酶形式存在于人類腫瘤的大部分比例中(綜述見Kolibaba等，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F(xiàn)217-F248)。因?yàn)槔野彼峒っ冈谠S多組織的增殖和分化中扮演者重要的角色，所以在新型抗腫瘤治療方法的開發(fā)中很多都以這類酶為關(guān)注中心。這個(gè)酶家族分為兩個(gè)群即受體和非受體酪氨酸激酶例如分別為EGF受體和SRC家族。從包括人類基因組計(jì)劃的許多研究結(jié)果來看，大約90種酪氨酸激酶已經(jīng)在人類基因組確定，在這其中58種是受體型，32種是非受體型。這類可以劃分為20種受體酪氨酸激酶和10種非受體酪氨酸激酶亞家族(Robinson等，Oncogene，2000，19，5548-5557)。
受體酪氨酸激酶在引發(fā)細(xì)胞復(fù)制的有絲分裂信號(hào)傳播上有著特殊的重要作用。這類大的橫跨細(xì)胞質(zhì)膜的糖蛋白具有對(duì)它們特定配體(例如對(duì)EGF受體來說是表皮生長因子(EGF))的細(xì)胞外結(jié)合區(qū)。配體的結(jié)合使得由細(xì)胞內(nèi)受體的一部分所編碼的受體激酶酶活性活化。該活性將靶蛋白上的關(guān)鍵酪氨酸的氨基酸磷酸化，產(chǎn)生了增殖信號(hào)穿越細(xì)胞的質(zhì)膜的結(jié)果。
已知受體酪氨酸激酶的erbB家族，包括EGFR，erbB2，erbB3和erbB4，頻繁的參與到促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和存活的活動(dòng)中(綜述見Olayioye等，EMBO J.，2000，19，3159)。這其中的一個(gè)成熟的機(jī)理是受體在蛋白質(zhì)水平過量的表達(dá)，這通常是由基因擴(kuò)增導(dǎo)致的結(jié)果。這一現(xiàn)象在許多普通人癌癥中觀察到(綜述見Klapper等，Adv.Cancer Res.，2000，77，25)，例如乳腺癌(Sainsbury等，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin等，Oncogene Res.，1988，3，21；Slamon等，Science，1989，244，707；Klijn等，Breast Cancer Res.Treat.，1994，29，73和綜述見Salomon等，Crit.Rev.Oncol.Hemato.，1995，19，183)，非小細(xì)胞肺癌(NSCLCs)包括腺癌(Cerny等，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubi等，Int.J.Cancer，1990，45，269；Rusch等，Cancer Research，1993，53，2379；Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)以及其它的肺癌(Hendler等，Cancer Cells，1989，7，347；Ohsaki等，Oncol.Rep.，2000，7，603)，膀胱癌(Neal等，Lancet，1985，366；Chow等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1957，Zhau等，Mol Carcinog.，3，254)，食管癌(Mukaida等，Cancer，1991，68，142)，胃腸癌例如結(jié)腸，直腸或胃癌(Bolen等，Oncogene Res.，1987，1，149；Kapitanovic等，Gastroenterolosv.2000，112，1103；Ross等，Cancer Invest.，2001，19，554)，前列腺癌(Visakorpi等，Histochem.J.，1992，24，481；Kumar等，2000，32，73；Scher等，J.Natl.Cancer Inst.，2000，92，1866)，白血病(Konaka等，Cell，1984，37，1035，Martin-Subero等，Cancer GenetCytogenet.，2001，127，174)，卵巢癌(Hellstrom等，Cancer Res.，2001，61，2420)，頭頸腫瘤(Shiga等，Head Neck，2000，22，599)或胰腺癌(Ovotny等，Neoplasm，2001，48，188)。當(dāng)越來越多的人體腫瘤組織檢測出有受體酪氨酸erbB家族的表達(dá)，在將來它們的流行和重要性的進(jìn)一步增強(qiáng)是能預(yù)測到的。
作為一個(gè)或多個(gè)這類受體的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)的結(jié)果，廣泛的認(rèn)為許多腫瘤在臨床上變得惡化，因此和病人有更差的預(yù)后相聯(lián)系起來(Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850；Ross等，CancerInvestigation，2001，19，554；Yu等，Bioessays，2000，22.7，673)。除了這類臨床上的發(fā)現(xiàn)之外，大量的臨床前信息暗示受體酪氨酸激酶的erbB家族參與到細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程中。這包括了這類觀察現(xiàn)象即許多腫瘤細(xì)胞系過量表達(dá)一種或多種erbB受體，且當(dāng)被轉(zhuǎn)染進(jìn)非腫瘤細(xì)胞時(shí)EGFR或erbB2具有轉(zhuǎn)化這類細(xì)胞的能力。隨著過量表達(dá)erbB2的轉(zhuǎn)基因小鼠在乳腺處自發(fā)的發(fā)展為腫瘤，進(jìn)一步的驗(yàn)證了致腫瘤潛力。除此之外，大量的臨床前研究表明通過小分子抑制劑、顯性陰性或抑制性抗體來敲除一種或多種erbB的活性，能促使抗增殖的作用(綜述見Mendelsohn等，Oncogene，2000，19，6550)。這類受體酪氨酸激酶抑制劑具有作為哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞增殖的選擇性抑制劑的價(jià)值(Yaish等，Science，1988，242，933，Kolibaba等，Biochimica etBiophysica Acta，1997，133，F(xiàn)217-F248；Al-Obeidi等，2000，Oncogene，19，5690-5701；Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。除了這類臨床前的數(shù)據(jù)之外，發(fā)現(xiàn)使用EGFR和erbB2(分別為c-225和曲妥單抗)的抑制性抗體對(duì)選擇性實(shí)體瘤臨床治療是有效的(綜述見Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。
已經(jīng)檢測到erbB類型受體酪氨酸激酶成員的擴(kuò)增和/或活性，并且暗示在許多非惡性增殖紊亂例如牛皮癬(Ben-Bassat，Curr.Pharm.Des.，2000，6，933；Elder等，Science，1989，243，811)，良性前列腺增生(BPH)(Kumar等，Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)，動(dòng)脈硬化和再狹窄(Bokemeyer等，Kidney Int.，2000，58，549)中發(fā)揮著作用。因此預(yù)測erbB類型受體酪氨酸激酶抑制劑對(duì)過量細(xì)胞增殖性非惡性紊亂的治療是有效的。
歐洲專利申請(qǐng)EP 566226公開了受體酪氨酸激酶抑制劑的某些4-喹唑啉類化合物。
國際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 96/33977、WO 96/33978、WO96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981、WO 97/30034和WO97/38994公開了某些喹唑啉衍生物，它們具有抑制受體酪氨酸激酶的活性，在它們的4位有苯胺基取代基同時(shí)在6，7位也有取代。
歐洲專利申請(qǐng)EP 837063公開了芳基取代的4-苯胺基喹唑啉衍生物，其組成部分在喹唑啉環(huán)的6位或7位有芳基或雜芳基。這類化合物據(jù)說對(duì)高增殖紊亂治療是有效的。
國際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 97/30035和WO 98/13354公開了某些7位有取代基的4-苯胺基喹唑啉類化合物，它們是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體酪氨酸激酶的抑制劑。
國際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 00/55141、WO 00/51991和WO02/18372公開了6，7位有取代基的4-苯胺基喹唑啉類化合物，其特征在于在6位和/或7位有酯連接部分(RO-CO)或內(nèi)酯環(huán)。
國際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 00/56720公開了治療癌癥或過敏反應(yīng)的6，7-二烷氧基-4-苯胺基喹唑啉類化合物。
國際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 98/02434、WO 99/35132、WO00/44728和WO 01/98277公開了4-苯胺基喹唑啉類化合物，在它們的6位和/或7位被取代的吡咯烷基-烷氧基或哌啶基-烷氧基取代。
國際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 98/02434、WO 99/35132、WO00/44728和WO 01/9827公開了4-苯胺基喹唑啉類化合物，其中苯胺基團(tuán)被含芳基或雜芳基部分取代。
現(xiàn)在我們驚訝的發(fā)現(xiàn)其它的4-苯胺基喹唑啉類衍生物具有強(qiáng)效的抗腫瘤活性。我們不想僅通過作用于一種生物學(xué)過程來暗示本發(fā)明公開的化合物具有藥理學(xué)活性，我們確信該化合物的抗腫瘤療效是通過抑制一個(gè)或多個(gè)受體酪氨酸激酶erbB家族來達(dá)到的，而這類受體酪氨酸激酶參與到導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖的信號(hào)傳導(dǎo)步驟中。更具體地說，本發(fā)明的化合物是通過抑制EGFR和/或erbB2受體酪氨酸激酶來達(dá)到抗腫瘤療效的。
通常本發(fā)明的化合物具有有效的抑制erbB2受體酪氨酸激酶家族的活性，例如抑制EGFR和/或erbB2和/或erbB4受體酪氨酸激酶，同時(shí)對(duì)其它激酶的抑制性較弱。此外，某些本發(fā)明的化合物對(duì)EGFR的抑制性比erbB2受體酪氨酸激酶要強(qiáng)得多。本發(fā)明也包括了具有抑制全部EGFR、erbB2和erbB4受體酪氨酸激酶或其組合的活性的化合物，它們通過抑制一種或多種這類受體酪氨酸激酶從而達(dá)到潛在的療效。
通常本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出有利的物理性質(zhì)，例如溶解性高同時(shí)又保留著高的抗增殖活性。許多本發(fā)明的化合物具有有利的DMPK特性，例如生物利用度高和/或游離血漿濃度高和/或有利的半衰期，同時(shí)預(yù)測這類特性在體內(nèi)有更好的療效，并且該藥物和例如吉非替尼的EGFR酪氨酸激酶抑制劑比較，可減少病人間的個(gè)體差異。此外，很多本發(fā)明這類化合物在hERG分析中沒有活性或僅有弱的活性。
依據(jù)本發(fā)明的第一部分提供式I的喹唑啉衍生物 其中R1選自氫、羥基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基，或下式的基團(tuán)Q1-X3其中X3是O或S，Q1是(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烯基、(3-7C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰的C原子任選被插入到鏈中的基團(tuán)分隔，所述基團(tuán)選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R4是氫或(1-6C)烷基，其中在R1取代基內(nèi)的任何CH2＝CH-或HC≡C-基在CH2＝或HC≡端任選帶有取代基，所述取代基選自鹵素、羧基、氨基甲?；?、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；被?(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或選自下式的基團(tuán)-Q2-X4其中X4是連接鍵或選自CO和N(R5)CO，其中R5是氫或(1-6C)烷基，Q2是雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，
其中在R1取代基內(nèi)的任何烷基或亞烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素、(1-6C)烷基、羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺?；?1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺?；?1-6C)烷磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基，或選自下式的基團(tuán)-X5-Q3其中X5是連接鍵或選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6是氫或(1-6C)烷基，Q3是(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烯基、(3-7C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中在R1上取代基內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)取代基，這類取代基可相同或不同，它們選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、巰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基，或選自下式的基團(tuán)-X6-R7其中X6是連接鍵或選自O(shè)、N(R8)和C(O)，其中R8是氫或(1-6C)烷基，R7是鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；?(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基，其中在R1上取代基內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1個(gè)或2個(gè)氧代或硫代取代基；X1是(C(R9)2)n，其中每一個(gè)R9可相同或不同，選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、鹵素(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基和(3-7C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基，或兩個(gè)R9基團(tuán)與連接它們的碳一起形成(3-7C)環(huán)烷基環(huán)，n是1或2，條件是當(dāng)R9基團(tuán)為羥基或(1-4C)烷氧基時(shí)，n是2，連接羥基或(1-4C)烷氧基的碳原子不再與其它的氧或氮原子相連接。
Qa是非芳香性的飽和或部分不飽和的雜環(huán)基，雜環(huán)基含有一個(gè)氮雜原子和任選1、2或3個(gè)選自O(shè)、S和N的其它的雜原子，所述基團(tuán)通過Qa中的雜原子與式I中的X1相連；q是0、1、2、3或4；每一個(gè)W，可相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氧代、氨基、羧基、氨基甲?；被酋；?、甲酰基、巰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、N-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺?；?1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或選自下式的基團(tuán)-X7-R10其中X7是連接鍵或選自O(shè)、CO和N(R11)，其中R11是氫或(1-6C)烷基，R10選自(1-6C)烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)的鹵素、羥基、(1-6C)烷氧基、氰基、氨基、N-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷?；被?、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?2-6C)烷酰氧基取代，或兩個(gè)W基團(tuán)形成一個(gè)(1-4C)亞烷基橋，該(1-4C)亞烷基橋任選帶有1、2或3個(gè)取代基，這類取代基可相同或不同，它們選自鹵素、羥基、氧代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、N-(1-6C)烷基氨基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基；X2選自CH2C(O)、CH2SO2、C(O)和SO2；Z選自氫、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-4C)烷基、芳基和芳基-(1-4C)烷基，Z取代基中的任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入到鏈中的基團(tuán)分隔，所述基團(tuán)選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R12)和CO，其中R12選自氫和(1-6C)烷基，其中在Z取代基內(nèi)的任何CH2＝CH-或HC≡C-基任選在CH2＝或HC≡端帶有取代基，該取代基選自鹵素、羧基、氨基甲?；?，其中在Z取代基內(nèi)的任何烷基、亞烷基或(3-7C)環(huán)烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-6C)烷基取代基，或選自以下的取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲?；被酋；?1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?、(3-7C)環(huán)烷基和雜環(huán)基，其中在Z取代基內(nèi)的任何芳基或雜環(huán)基上任選帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，這類取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、氨基磺?；?、三氟甲基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-3C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亞磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-6C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；蚇，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?，其中在Z取代基內(nèi)的任何雜環(huán)基上任選帶有一個(gè)或兩個(gè)氧代或硫代取代基，條件是任何所述氧代取代基不在雜環(huán)基中的氧環(huán)原子相鄰的碳原子上。
R20是氫、(1-6C)烷基、羥基-(2-6C)烷基或(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基；a是1、2、3、4或5；每一個(gè)R3，可相同或不同，選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、氨基磺?；?、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基磺?；蚇，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺?；?；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
這類依據(jù)本發(fā)明的前面部分提供式I的喹唑啉衍生物，其具有式IA
其中R1選自氫、羥基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基，或選自下式的基團(tuán)Q1-X3其中X3是O或S，Q1是(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烯基、(3-7C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰的C原子任選被插入到鏈中的基團(tuán)分隔，所述分隔基團(tuán)選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R4是氫或(1-6C)烷基，其中在R1取代基內(nèi)的任何CH2＝CH-或HC≡C-基在CH2＝或HC≡端任選帶有取代基，所述取代基選自鹵素、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或選自下式的基團(tuán)-Q2-X4其中X4是連接鍵或選自CO和N(R5)CO，其中R5是氫或(1-6C)烷基，Q2是雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中在R1取代基內(nèi)的任何烷基或亞烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素、(1-6C)烷基、羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺?；?、(1-6C)烷磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基，或選自下式的基團(tuán)-X5-Q3其中X5是連接鍵或選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6是氫或(1-6C)烷基，Q3是(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烯基、(3-7C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中在R1上取代基內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)取代基，這類取代基可相同或不同，它們選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲?；?、巰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺?；?、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基，或選自下式的基團(tuán)-X6-R7其中X6是連接鍵或選自O(shè)、N(R8)和C(O)，其中R8是氫或(1-6C)烷基，R7是鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲?；?(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；?(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基，其中在R1上取代基內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1個(gè)或2個(gè)氧代或硫代取代基；X1是(C(R9)2)n，其中每一個(gè)R9可相同或不同，選自氫、羥基、(1-4C)烷基、鹵素(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，n是1或2，或兩個(gè)R9基團(tuán)與連接它們的碳原子形成(3-7C)環(huán)烷基環(huán)，條件是當(dāng)R9基團(tuán)為羥基時(shí)，n是2；每一個(gè)W，可相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氧代、氨基、羧基、氨基甲?；被酋；?、甲?；?、巰基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺?；?、(1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?，或選自下式的基團(tuán)-X7-R10其中X7是連接鍵或選自O(shè)、CO和N(R11)，其中R11是氫或(1-6C)烷基，R10是(1-6C)烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)的鹵素、羥基、(1-6C)烷氧基、氰基、氨基、N-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷?；被?、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?2-6C)烷酰氧基取代，X2選自C(O)和SO2；
Z選自氫、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基，Z取代基中的任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入到鏈中的基團(tuán)分隔，所述基團(tuán)選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R12)和CO，其中R12選自氫和(1-6C)烷基，其中在Z取代基內(nèi)的任何CH2＝CH-或HC≡C-基任選在CH2＝或HC≡端帶有取代基，該取代基選自鹵素、羧基、氨基甲?；?，其中在Z取代基內(nèi)的任何烷基或亞烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-6C)烷基取代基，或選自以下的取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲?；?、氨基磺?；?、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺?；?1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基，任何一個(gè)都任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；被酋；⑷谆?、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-3C)烷氧基、(2-4C)烯氧基、(2-4C)炔氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亞磺?；?1-4C)烷基磺?；?1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧羰基；每一個(gè)R3，可相同或不同，選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺?；?、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；-(1-6C)烷基氨基磺?；蚇，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺?；籜8選自CH2、O或NR13，其中R13是氫、鹵素、三氟甲基、羧基、氨基甲?；?、氨基磺?；?、甲?；?、巰基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基氨基磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺?；?1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或選自下式的基團(tuán)-X7-R10其中X7和R10如上所定義；a是1、2、3、4或5；b是0或1；q是0、1、2、3或4；并且R20是氫，(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基或其藥學(xué)上可接受的鹽。
優(yōu)選在式IA的喹唑啉中，當(dāng)R9是羥基時(shí)，n是2，并且和羥基或(1-4C)烷氧基相連的碳不再與另一氧或氮原子相連。
在本說明書中“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，例如丙基、異丙基和叔丁基，(3-8C)環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。但是對(duì)于單個(gè)的烷基比如“丙基”僅特指直鏈的，對(duì)于單個(gè)的支鏈烷烴比如“異丙基”僅特指支鏈的，對(duì)于單個(gè)的環(huán)烷基例如“環(huán)戊基”僅特指五元環(huán)。對(duì)于其它的詞可作相似的轉(zhuǎn)換，比如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)戊氧基，(1-6C)烷氨基包括甲氨基、乙氨基、環(huán)丁氨基和環(huán)己氨基，二-[(1-6C烷基)]氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-環(huán)丁基-N-甲基氨基和N-環(huán)己基-N-乙基氨基。
術(shù)語“芳基”是指芳香烴環(huán)例如苯基或萘基，特別是苯基。術(shù)語“雜環(huán)”包括這類由3到15個(gè)原子構(gòu)成的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)，這類原子中至少有一個(gè)，適當(dāng)時(shí)有1-4個(gè)為例如氧、硫或氮的雜原子。除了特別指出外，雜環(huán)基團(tuán)中的環(huán)可以是芳香性的、非芳香性的或部分芳香性的，意思是在一個(gè)融和環(huán)系中一個(gè)環(huán)可以是芳香性的而其它的部分不是。這類環(huán)的具體例子包括呋喃基、苯并呋喃基、四氫呋喃基、苯并二氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、哌啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吡咯烷基、吲哚基、二氫吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、唑基、苯并唑基、異唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、嗎啉基、4H-1，4-苯并嗪基、4H-1，4-苯并噻嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、呋咱基、噻二唑基、四唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)庚烷基、氧雜氮雜環(huán)庚烷基、1，3-噻唑烷基、四氫-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基或硫代嗎啉基。
在含有氮原子的環(huán)中，為了滿足氮原子的值要求氮原子上可有氫原子或例如(1-6C)烷基的取代基，或氮原子可和環(huán)的其它部分連接。雜環(huán)的氮原子可氧化為相應(yīng)的N氧化物。
這里所用的術(shù)語“雜環(huán)”是指雜環(huán)取代基，它性質(zhì)上是完全芳香性。這類環(huán)系具體的例子包括呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吲哚基、二氫吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、唑基、苯并唑基、異唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、呋咱基、噻二唑基、四唑基、二苯并呋喃基、或二苯并噻吩基。
例如Z是雜芳基或含有雜芳基團(tuán)時(shí)，所述的雜芳基是一個(gè)合適的5員或6員的雜芳基團(tuán)，它含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子。具體的5員或6員的雜芳基團(tuán)選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、呋咱基、噻二唑基、四唑基。雜芳基團(tuán)也可以是9員或10員雙環(huán)雜芳基環(huán)系例如喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、二氮雜萘基、喹喔啉基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或嘌呤基。
雜芳基的具體例子包括5員環(huán)如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、呋咱基、噻二唑基、四唑基。
雜芳基的具體例子還包括9員或10元雙環(huán)體系如吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。
更具體的雜芳基選自異唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、和苯并噻吩基。
在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，當(dāng)在式(I)中定義的任何Q基團(tuán)(比如Q1、Qa、Q2或Q3)是雜環(huán)基時(shí)，它們是非芳香飽和基團(tuán)(即有最高飽和度)或部分飽和(即環(huán)系保留有部分但不是全部的不飽和度)3員到10員的單環(huán)，環(huán)中最高有5個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子(但是不含有O-O、O-S或S-S鍵)，并且通過環(huán)上的碳原子或氮原子(如果環(huán)不是4員的)。對(duì)Q1、Q2或Q3的適合值的例子包括氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)庚烷基、氧雜氮雜環(huán)庚烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啡啉基、四氫-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、1，3-噻唑烷基、四氫噻喃基、硫代嗎啉基，更具體的例子包括四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-4-基、四氫噻吩-3-基、1，3-噻唑烷-3-基、四氫噻喃-4-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基、3-吡咯啉-3-基、嗎啉代、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2基、高哌啶-3-基、高哌啶-4-基、哌嗪-1-基、1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷基，或1，2，3，6-四氫吡啶-4-基。雜環(huán)的氮或硫原子可氧化為相應(yīng)的N或S的氧化物，例如，1，1-二氧代四氫噻吩基、1-氧代四氫四氫噻吩基、1，1-二氧代四氫噻喃基或1-氧代四氫噻喃基?；鶊F(tuán)中含有一個(gè)或兩個(gè)氧代或硫代取代基的合適值的例子有2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌嗪基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基或2，6-二氧代哌啶基。
Q1、Q2和Q3的特定值的例子包括非芳香飽和或部分飽和的3到7員單環(huán)雜環(huán)，有一個(gè)環(huán)氮或硫雜原子，任選選自氮、氧和硫的一個(gè)或兩個(gè)雜原子。這類環(huán)的例子包括氮雜環(huán)丁烷、氧雜氮雜環(huán)庚烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、1，3-噻唑烷基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基或硫代嗎啉基。
Q1、Q2或Q3的特定值的例子包括嗎啉基、或4員、5員或6員含一個(gè)氮原子和任選一個(gè)或兩個(gè)選自氮和硫的雜原子的雜環(huán)比如氮雜環(huán)丁烷、1，3-噻唑烷基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基，特別是氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基或哌啶基。Q1、Q2或Q3的合適的值的更具體例子包括嗎啉基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶基、哌啶-3-基或哌啶-4-基。
可以理解，在式I中和X1相連的氮原子是雜環(huán)基團(tuán)Qa內(nèi)環(huán)上的氮原子?；鶊F(tuán)Qa所代表的相應(yīng)的環(huán)含有一個(gè)和X1相連的氮雜原子，或任選含有含有1、2或3個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子。對(duì)于Qa具體的值是非芳香性的4、5、6或7員含一個(gè)氮原子和任選一個(gè)或兩個(gè)自氧、氮和硫中的雜原子的單環(huán)雜環(huán)，這類雜環(huán)可以是飽和的或部分飽和的并且在式I中和X1基團(tuán)相連的是氮原子。Qa更具體的說是一個(gè)含有一個(gè)氮雜原子和任選一個(gè)另外選自氧、氮和硫的雜原子的4員、5員或6員單環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)可以是部分飽和的或優(yōu)選是飽和的。Qa更具體的說是一個(gè)含有一個(gè)氮原子的4員、5員或6員單環(huán)飽和雜環(huán)。Qa所代表的基團(tuán)包括適合的上面列出的非芳香雜環(huán)基團(tuán)，更具體的說是氮雜環(huán)丁烷、1，3-噻唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基(所有的這類基團(tuán)在式I中都是通過環(huán)上的氮原子和X1相連)。更具體的說Qa選自氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基1，3-噻唑烷-3-基、嗎啉代和哌嗪-1-基。再更具體的說Qa選自氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基1，3-噻唑烷-3-基和嗎啉代。優(yōu)選Qa選自氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶基和嗎啉基。更優(yōu)選的Qa選自吡咯烷-1-基、哌啶子基和嗎啉代。特別優(yōu)選的Qa是吡咯烷-1-基。
在式I中的各種取代基的合適值的實(shí)例如本說明書上下文中定義，其包括鹵素取代基 氟、氯、溴和碘；(1-6C)烷基 甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、戊基和己基；(1-4C)烷基 甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基；(1-6C)烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基；(2-8C)烯基 乙烯基、異丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；(2-8C)炔基 乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；(2-6C)烯氧基乙烯氧基和烯丙氧基；(2-6C)炔氧基乙炔氧基和2-丙炔氧基；(1-6C)烷硫基甲硫基、乙硫基和丙硫基；(2-6C)烯基硫基 乙烯硫基和烯丙硫基；(2-6C)炔基硫基 乙炔硫基和2-丙炔硫基；(1-6C)烷基亞磺?；? 甲基亞磺?；鸵一鶃喕酋；?2-6C)烯基亞磺?；? 乙烯亞磺酰基和烯丙亞磺?；?2-6C)炔基亞磺?；? 乙炔亞磺酰基和2-丙炔亞磺?；?1-6C)烷基磺?；谆酋；鸵一酋；?；(2-6C)烯基磺?；蚁┗酋；拖┍酋；?；(2-6C)炔基磺酰基乙炔磺?；?-丙炔磺?；?；
(1-6C)烷氨基甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基和丁氨基；二-[(1-6C)烷基]氨基 二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-甲氨基和二異丙基氨基；(1-6C)烷氧羰基 甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和叔丁氧羰基；N-(1-6C)烷氨基甲酰基N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲?；蚇-異丙基氨基甲?；?；N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基N，N-二甲基氨基甲?；-乙基-N-甲基甲?；? 氨基?；蚇，N-二乙基氨基甲?；?；(2-6C)烷?；阴；⒈；彤惗□；?；(2-6C)烷酰氧基 乙酰氧基和丙酰氧基；(2-6C)烷酰氨基 乙酰氨基和丙酰氨基；N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰 N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；氨基N-(1-6C)烷基氨基磺酰 N-甲基氨基磺?；?、N-乙基氨基磺酰基基 和N-異丙基氨基磺?；?；N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基N，N-二甲基氨基磺?；-甲基-N-乙基磺?；? 氨基磺?；?1-6C)烷磺酰氨基甲磺酰氨基和乙磺酰氨基；N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺 N-甲基甲磺酰氨基和N-甲基乙磺酰氨酰氨基 基；氨基-(1-6C)烷基 氨甲基、2-氨乙基、1-氨乙基和3-氨丙基；(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基 甲基氨基甲基、乙基氨基乙基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙基二-[(1-6C)烷基]氨基-(1- 二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二6C)烷基 甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨基丙基鹵素-(1-6C)烷基 氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基和3-氯乙基羥基-(1-6C)烷基 羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基和3-羥基丙基羥基-(1-6C)烷氧基 羥基甲氧基、2-羥基乙氧基、1-羥基乙基、3-羥基丙氧基(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基 甲氧甲基、乙氧甲基、1-甲氧乙基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基和3-甲氧丙基氰基-(1-6C)烷基 氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；氨(2-6C)烷?；? 氨乙酰基和2-氨丙?；?；(1-6C)烷氨基-(2-6C)烷酰 甲基氨基乙?；?-(甲基氨基)丙?；换鵑，N-二-[(1-6C)烷基]氨基- 二-甲基氨基乙酰基和3-(二甲基氨基)丙(2-6C)烷?；??；?；(2-6C)烷酰氨基(1-6C)烷 乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基和2-乙?；? 氨基乙基N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰 N-甲基乙酰氨基甲基、N-甲基丙酰氨基氨基(1-6C)烷基 甲基、2-(N-甲基乙酰氨基)乙基和2-(N-甲基丙酰氨基)乙基(1-6C)烷氧羰基氨基-(1- 甲氧羰基氨基甲基、乙氧羰基氨基甲6C)烷基 基、叔丁氧羰基氨基甲基和2-甲氧基羰基氨基乙基；氨甲?；?1-6C)烷基 氨甲?；谆?、1-氨甲酰基乙基、2-氨甲?；一?-氨甲?；-(1-6C)烷氨基甲酰基(1- N-甲基氨基甲?；谆?、N-乙基氨基甲6C)烷基?；谆-丙基氨基甲?；谆?-(N-甲基氨基甲酰)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰)乙基、和3-(N-甲基氨基甲酰)丙基、N，N-二-(1-6C)烷基氨基N，N-二甲基氨基甲?；谆柞；?1-6C)烷基N，N-二乙基氨基甲?；谆琋-甲基，N-乙基氨基甲?；谆?-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基，2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基，2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基和3-(N，N-二甲基氨基甲?；?丙基；氨基磺?；?1-6C)烷基 氨基磺?；谆?-氨基磺?；一?-氨基磺?；一?-氨基磺?；?；N-(1-6C)烷基氨基磺?；? N-甲基氨基磺?；谆?1-6C)烷基 N-乙基氨基磺?；谆?，N-丙基氨基磺?；谆?，1-(N-甲基氨基磺?；?乙基，2-(N-甲基氨基磺?；?乙基，3-(N-甲基氨基磺?；?丙基、N，N-二-(1-6C)烷基氨基N，N-二甲基氨基磺酰基甲基，
磺?；?1-6C)烷基N，N-二乙基氨基磺?；谆琋-甲基，N-乙基氨基磺?；谆?-(N，N-二甲基氨基磺?；?乙基，2-(N，N-二甲基氨基磺酰基)乙基，2-(N，N-二乙基氨基磺?；?乙基、和3-(N，N-二甲基氨基磺?；?丙基(2-6C)烷?；?1-6C)烷基乙酰甲基、丙酰甲基、2-乙酰乙基和2-丙酰乙基；(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、2-乙酰氧乙基基和2-丙酰氧丙基；(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基2-甲氧基乙基磺?；?，S(O)q2-甲氧基乙基亞磺?；⒑?-甲氧基乙硫基；氨(1-6C)烷基S(O)q2-氨基乙基磺酰基、2-氨基乙基亞磺?；?-氨基乙硫基；N-(1-6C)烷基氨基(1-6C)2-(甲基氨基)乙基磺?；?，烷基S(O)q2-(乙基氨基)乙基亞磺?；?-(甲基氨基)乙硫基；N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基 2-(二甲基氨基)乙基磺?；?，(1-6C)烷基S(O)q3-(二甲基氨基)丙基磺酰基，2-(二乙基氨基)乙基亞磺?；?-(N-甲基-N-乙基氨基)乙硫基；可以理解，當(dāng)R1是(1-6C)烷氧基被例如氨基取代得到例如2-氨基乙氧基的基團(tuán)時(shí)，是(1-6C)烷氧基與喹唑啉環(huán)相連。相似的轉(zhuǎn)換應(yīng)用到這里所定義的其它基團(tuán)中。
如前述定義，任何(2-6C)亞烷基鏈比如R1取代基的相鄰碳原子，可任選被插入到鏈中的基團(tuán)分隔，這類分隔基團(tuán)例如O、CON(R4)、N(R4)或C≡C。例如一個(gè)C≡C基團(tuán)插入到2-嗎啉代乙氧基團(tuán)的亞乙基鏈中，得到4-嗎啉代丁-2-炔氧基，例如一個(gè)CONH基團(tuán)插入到3-甲氧基丙氧基的亞乙基鏈中，得到2-(2-甲氧基乙酰氨基)乙氧基。應(yīng)理解術(shù)語(2-6C)亞烷基鏈?zhǔn)侵溉魏蔚腃H2CH2基團(tuán)(例如在R1內(nèi))，并包括在(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-8C)烯基、(2-8C)烯氧基、(2-8C)炔基和(2-8C)炔氧基中的亞烷基鏈。例如在己-5-烯氧基的第三和第四碳原子中插入一個(gè)N(CH3)基團(tuán)，得到3-(N-甲基-N-烯丙氨基)丙氧基。
如前述定義，R1取代基的任何CH2＝CH-或HC≡C-基團(tuán)的CH2＝或HC≡端任選帶有一個(gè)取代基，這取代基例如式Q4-X4的基團(tuán)，其中例如X4是NHCO和Q4是雜環(huán)-(1-6C)烷基，適合的如此形成的R1取代基包括例如N-[雜環(huán)基-(1-6C)烷基]氨基甲?；蚁┗鏝-[2-吡咯烷-1-基乙基]氨基甲?；蚁┗?，或N-[雜環(huán)基-(1-6C)烷基]氨基甲?；胰不?，如N-[2-吡咯烷-1-基乙基]氨基甲酰基乙炔基。
當(dāng)在這里提到任何烷基或亞烷基上任選帶有一個(gè)或多個(gè)取代基時(shí)，所述的烷基或亞烷基的CH2或CH3上每一個(gè)任選帶有一個(gè)CH2或CH3基團(tuán)或更多的基團(tuán)。每一個(gè)所述的CH2基團(tuán)有適合的1個(gè)或2個(gè)取代基，且在每一個(gè)所述的CH3基團(tuán)有適合的1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基?？梢岳斫?，可有取代基的烷基或亞烷基包括環(huán)烷基環(huán)上的碳原子和含有烷基或亞烷基鏈化合物的碳原子，例如(1-6C)烷氧基。如此形成的適合的取代基包括例如羥基-取代的雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基，如2-羥基-3-哌啶子基丙氧基和2-羥基-3-嗎啉代丙氧基。
當(dāng)這里所指的一個(gè)基團(tuán)(例如一個(gè)雜環(huán)基)任選帶有“一個(gè)或多個(gè)”取代基時(shí)，這具體的基團(tuán)適合的任選帶有1、2或3個(gè)取代基，它們可以是相同的或不同的。
當(dāng)X2是CO時(shí)，它解釋為羰基。當(dāng)X2是CH2C(O)或CH2SO2時(shí)，CH2和Qa相連，同時(shí)羰基或磺?；褪絀中NR20Z的氮原子相連。
當(dāng)本說明書提到(1-4C)烷基時(shí)，它解釋為該烷基是含有最多4個(gè)碳原子。技術(shù)人員將意識(shí)到該基團(tuán)的代表實(shí)例是列在上面(1-6C)烷基中含有1到4個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。相似的，(1-3C)烷基是指含有1到3個(gè)碳原子的烷基例如甲基、乙基、丙基和異丙基。相似的轉(zhuǎn)換也應(yīng)用于上面所列的其它基團(tuán)，例如(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基，(2-4C)炔基和(2-4C)烷?；?。
當(dāng)兩個(gè)W基團(tuán)形成一個(gè)(1-4C)亞烷基橋時(shí)，優(yōu)選該亞烷基橋和Qa環(huán)的相鄰原子相連。由兩個(gè)W基團(tuán)形成(1-4C)亞烷基橋的實(shí)例包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)和亞丙基(-CH2-CH2CH2-)。當(dāng)兩個(gè)W基團(tuán)形成(1-4C)亞烷基橋時(shí)，-X2NZR20基團(tuán)可在Qa環(huán)上或在(1-4C)亞烷基橋的一個(gè)碳原子上。例如當(dāng)Qa是吡咯烷-1-基或哌啶子基時(shí)，由兩個(gè)W基團(tuán)形成在Qa環(huán)上的一個(gè)(1-4C)亞烷基橋的實(shí)例包括 在式I的化合物中，氫原子出現(xiàn)在喹唑啉環(huán)的2、5和8位上。
R1的實(shí)施方案在本發(fā)明的實(shí)施方案中，R1選自氫、羥基、(1-6C)烷氧基、，(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基，或選自下式的基團(tuán)Q1-X3-其中X3是O，同時(shí)Q1是雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，且其中R1取代基的(2-6C)亞烷基鏈的相鄰碳原子任被插入到鏈中的基團(tuán)分隔，所述基團(tuán)選自O(shè)、N(R4)、CON(R4)、N(R4)CO、CH＝CH和C≡C，其中R4是氫或(1-6C)烷基，同時(shí)其中R1取代基的任何CH2＝CH-或HC≡C-基團(tuán)的CH2＝或HC≡端任選帶有一個(gè)取代基，該取代基選自氨甲?；-(1-6C)烷氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]胺-(1-6C)烷基，同時(shí)其中R1取代基的任何烷基或亞烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)例如(1、2或3個(gè))取代基，它們選自鹵素、(1-6C)烷基、羥基、氨基、氰基、氨甲?；?、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷氨基甲?；蚇，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，或選自下式的基團(tuán)-X5-Q3其中X5是連接鍵或選自O(shè)、N(R6)、CON(R6)、N(R6)CO和C(R6)2O，其中R6是氫或(1-6C)烷基，Q3是雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，同時(shí)其中R1取代基的任何雜環(huán)基是4、5、6或7員非芳香性飽和或部分飽和的雜環(huán)基團(tuán)(優(yōu)選是4、5、6或7員單環(huán)非芳香性雜環(huán)基團(tuán))，其中R1取代基的任何雜環(huán)任選帶有1、2或3個(gè)取代基，它們可以是相同的或不同的，選自鹵素、三氟甲基、羥基、氨基、氨甲?；?1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氨基磺?；?1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷?；蜻x自下式的基團(tuán)X6-R7-其中X6是連接鍵或選自O(shè)和N(R8)，其中R8是氫原子或(1-6C)烷基，R7是鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，其中R1取代基的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代取代基。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R1選自氫、羥基、(1-6C)烷氧基，或選自下式的基團(tuán)Q1-X3-
其中X3是O，Q1是(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中R1取代基的任何雜環(huán)是4、5或6員單環(huán)飽和或部分飽和的雜環(huán)基團(tuán)，其中R1取代基的(2-6C)亞烷基鏈的相鄰碳原子任選被插入到鏈中的基團(tuán)分隔，所述基團(tuán)選自O(shè)和N(R4)，其中R4是氫原子或(1-6C)烷基，同時(shí)其中R1取代基的任何烷基或亞烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，它們選自鹵素、(1-6C)烷基、羥基、氨基、氰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基，同時(shí)其中R1取代基的任何雜環(huán)任選帶有1、2或3個(gè)取代基，它們可以是相同的或不同的，選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、氨甲?；?1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氨基磺?；?、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?，其中R1取代基的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代取代基。
在另一實(shí)施方案中，R1選自羥基、(1-6C)烷氧基，或選自下式的基團(tuán)Q1-X3-其中X3是O，Q1是氮雜環(huán)丁烷-3-基-(1-4C)烷基、氮雜環(huán)丁烷-1-基-(2-4C)烷基、吡咯烷-2-基-(1-4C)烷基、吡咯烷-3-基-(1-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷基、哌啶-2-基-(1-4C)烷基、哌啶-3-基-(1-4C)烷基、哌啶-4-基-(1-4C)烷基、哌啶子基-(2-4C)烷基、哌嗪子基-(2-4C)烷基或嗎啉代-(2-4C)烷基，其中R1取代基的(2-6C)亞烷基鏈的相鄰碳原子任選被插入到鏈中的基團(tuán)分隔，所述基團(tuán)選自O(shè)和N(R4)，其中R4是氫原子或(1-4C)烷基，
其中R1取代基的任何烷基或亞烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，它們選自氟、氯、羥基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基，其中R1取代基的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1、2或3個(gè)取代基，它們可以是相同的或不同的，選自鹵素、羥基、氨基、氨甲?；?、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基磺?；?、(1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、N-(1-4C)烷氨基甲?；，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?2-4C)烷?；渲蠷1取代基的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代取代基(優(yōu)選所述的氧代取代基不和雜環(huán)上和環(huán)上氧相連的碳原子相連)；在另一實(shí)施方案中，R1選自羥基、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基、羥基-(2-4C)烷氧基，或選自下式的基團(tuán)Q1-X3-其中X3是O，Q1是氮雜環(huán)丁烷-1-基-(2-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷基、哌啶子基-(2-4C)烷基、哌嗪子基-(2-4C)烷基或嗎啉代-(2-4C)烷基，其中R1取代基的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1、2或3個(gè)取代基，它們可以是相同的或不同的，選自鹵素、羥基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基磺?；?1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基和(2-4C)烷?；?，其中R1取代基的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1個(gè)氧代取代基(優(yōu)選所述的氧代取代基不和雜環(huán)上和環(huán)上氧相連的碳原子相連)；在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，R1選自(1-4C)烷氧基、羥基-(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基。
在本發(fā)明的另外的實(shí)施方案中，R1選自氫、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、2-羥基乙氧基、2-氟乙氧基、環(huán)丙基甲氧基、2-環(huán)丙基乙氧基、乙烯氧基、烯丙氧基、乙炔氧基、2-丙炔氧基、四氫呋喃-3-基甲氧基、2-(四氫呋喃-2-基)乙氧基、3-(四氫呋喃-2-基)丙氧基、2-(四氫呋喃-3-基)乙氧基、3-(四氫呋喃-3-基)丙氧基、四氫吡喃基甲氧基、2-四氫吡喃基乙氧基、3-四氫吡喃基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基和哌嗪-1-基，其中R1取代基的(2-6C)亞烷基鏈的相鄰碳原子任選被插入到鏈中的基團(tuán)分隔，所述基團(tuán)選自O(shè)、NH、N(CH3)、CH＝CH和C≡C，其中任何的CH2基團(tuán)，該CH2基團(tuán)和兩個(gè)碳相連或和連接在R1取代基的任何烷基或亞烷基碳上的CH3相連，在每一個(gè)所述的CH2或CH3基團(tuán)上任選帶有1、2或3個(gè)氟取代基或選自羥基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲磺?；?、甲基氨基和二甲基氨基的取代基，其中R1取代基的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)取代基，它們可以是相同的或不同的，選自氟、氯、三氟甲基、羥基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨甲?；⒓谆?、乙基、正丙基、異丙基和甲氧基，R1取代基的任何哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基或哌嗪-1-基的N-上任選帶有2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、乙酰基或丙?；?，其中R1取代基的任何雜環(huán)基團(tuán)任選帶有1或2個(gè)氧代取代基(優(yōu)選所述的氧代取代基不和雜環(huán)上和環(huán)上氧相連的碳原子相連，更優(yōu)選R1取代基的任何雜環(huán)基團(tuán)沒有氧代取代基)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，R1選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-哌嗪子基乙基、3-哌嗪子基丙基、2-嗎啉代乙基和3-嗎啉代丙基。
在另一實(shí)施方案中，R1是氫、羥基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基或下式的基團(tuán)Q1-X3其中X3是O，Q1是(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烯基、(3-7C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中R1取代基的任何烷基或亞烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素、(1-6C)烷基、羥基、氰基、氨基、羧基、氨甲?；被酋；?、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷氨基磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基，具體的說R1選自氫、(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基，其中R1取代基的任何(1-6C)烷氧基任選帶有一個(gè)或多個(gè)羥基取代基(適合的1個(gè)或2個(gè))和/或選自氨基、(1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨甲?；-(1-4C)烷氨基甲?；蚇，N-二-[(1-4C)烷基]氨基磺?；娜〈?br> 例如，R1選自氫、(1-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基，其中R1取代基的任何(1-6C)烷氧基取代有1、2或3個(gè)取代基，它們可以是相同的或不同的，選自氫、氟和氯，例如R1選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙烷甲氧基、2-羥基甲氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基或3-羥基-3-甲基丁氧基。
具體的R1選自氫、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(2-6C)烷氧基、更具體的R1選自(1-4C)烷氧基、羥基(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基(2-4C)烷氧基，更具體的R1選自(1-3C)烷氧基和(1-3C)烷氧基(2-3C)烷氧基。R1優(yōu)選是(1-3C)烷氧基。例如R1選自氫、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基或2-羥基乙氧基。R1的具體實(shí)例是甲氧基。
X1的實(shí)施方案在一個(gè)實(shí)施方案中X1是(C(R9)2)n，其中每一個(gè)R9可以是相同的或不同的，選自羥基、(1-4C)烷基、鹵素(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基和(3-6C)環(huán)烷基-(1-2C)烷基，或兩個(gè)R9通過它們連接的碳原子形成一個(gè)(3-6C)環(huán)烷環(huán)，n是1或2(優(yōu)選是1)。在這個(gè)實(shí)施方案中R9優(yōu)選是氫原子。
在另一個(gè)實(shí)施方案中X1是C(R9)2，其中一個(gè)R9是氫原子另一個(gè)R9選自氫、(1-4C)烷基、環(huán)丙基和環(huán)丙基甲基，或兩個(gè)R9通過它們連接的碳原子形成一個(gè)(3-6C)環(huán)烷環(huán)(例如一個(gè)環(huán)丙基環(huán))。
X1的適合實(shí)例是(C(R9)2)n，其中n是1或2，每一個(gè)R9可以是相同的或不同的，選自羥基、(1-4C)烷基、羥基甲基、羥基乙基或鹵素(1-2C)烷基、例如CH2CH2F、CH2CHF2或CH2CF3。在一個(gè)具體例子中，每一個(gè)R9可以是相同的或不同的，選自氫原子和(1-4C)烷基。
兩個(gè)R9通過它們連接的碳原子形成一個(gè)(3-7C)環(huán)烷環(huán)時(shí)，優(yōu)選兩個(gè)R9基團(tuán)在同一個(gè)碳原子上。這樣的具體實(shí)例包括環(huán)丙烷基、環(huán)戊烷基或環(huán)己烷基，特別是環(huán)丙烷基。
如至少有一個(gè)R9，優(yōu)選是每一個(gè)R9都是氫原子。
合適的n是1。
依據(jù)一個(gè)具體實(shí)施方案X1是CHR9，其中R9選自氫、(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基。
另一具體實(shí)施方案中，X1是CHR9，其中R9選自氫、(1-4C)烷基(例如R9選自氫、甲基、乙基和異丙基，R9具體的是氫原子或甲基)。X1優(yōu)選是CH2。
W的實(shí)施方案在一個(gè)實(shí)施方案中，每一個(gè)W，它們可以是相同的或不同的，選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氧代、氨基、氨甲?；?、氨基磺?；?、甲酰基、巰基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺?；?、(1-6C)烷磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基或下式的基團(tuán)-X7-R10其中X7是連接鍵或選自O(shè)、CO和N(R11)，其中R11是氫原子或(1-6C)烷基，R11是鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氨基-(1-6C)烷基、氨甲?；?(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]-(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；?(1-6C)烷基和(2-6C)烷酰氧基-(1-6C)烷基，或兩個(gè)W基團(tuán)形成一個(gè)(1-3C)亞烷基橋，該(1-3C)亞烷基橋任選帶有1、2或3個(gè)取代基，它們可以是相同的或不同的，選自鹵素、羥基、氧代、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、N-(1-4C)烷氨基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基。
合適的q是0、1或2。具體q是0。q另一選擇是1。
W基團(tuán)優(yōu)選包括鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氧代、氨基、氨甲?；?、氨基磺?；?、甲?；?、巰基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺?；?、(1-6C)烷磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基或下式的基團(tuán)-X7-R10其中X7是連接鍵或選自O(shè)、CO和N(R11)，其中R11是氫原子或(1-6C)烷基，R10是鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氨基-(1-6C)烷基、氨甲?；?(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷氨基甲?；?(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]-氨甲?；?(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；?(1-6C)烷基和(2-6C)烷酰氧基-(1-6C)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，q是0、1、2或3(優(yōu)選0或1，更優(yōu)選0)，同時(shí)每一個(gè)W，它們可以是相同的或不同的，選自羥基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、羥基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基，或兩個(gè)在相鄰環(huán)碳原子上的W基團(tuán)在Qa中形成(1-3C)亞烷基橋，該(1-3C)亞烷基橋任選帶有1個(gè)或2個(gè)取代基，它們可以是相同的或不同的，選自鹵素、羥基、氧代、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中q是0、1或2(優(yōu)選0或1，更優(yōu)選0)，同時(shí)每一個(gè)W，它們可以是相同的或不同的，選自羥基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、羥基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基，在另一個(gè)實(shí)施方案中，q是0、1或2(優(yōu)選0或1，更優(yōu)選0)，同時(shí)每一個(gè)W，它們可以是相同的或不同的，選自羥基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、羥基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基，或兩個(gè)在相鄰環(huán)碳原子上的W基團(tuán)在Qa中形成(1-3C)亞烷基橋，該(1-3C)亞烷基橋任選帶有1個(gè)或2個(gè)取代基，它們可以是相同的或不同的，選自羥基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中q是0、1、2或3(優(yōu)選0或1，更優(yōu)選0)，同時(shí)每一個(gè)W，它們可以是相同的或不同的，選自羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羥基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基，或兩個(gè)在相鄰環(huán)碳原子上的W基團(tuán)在Qa中形成(1-3C)亞烷基橋。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，q是2并且兩個(gè)在相鄰環(huán)碳原子上的W基團(tuán)在Qa中形成(1-3C)亞烷基橋，該(1-3C)亞烷基橋任選帶有1個(gè)或2個(gè)取代基，它們可以是相同的或不同的，選自羥基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基、實(shí)例為兩個(gè)W基團(tuán)形成一個(gè)亞甲基橋。
在另一個(gè)實(shí)施方案中q是0、1或2(優(yōu)選0或1，更優(yōu)選0)，同時(shí)每一個(gè)W，它們可以是相同的或不同的，選自羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羥基-(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基，在另一個(gè)實(shí)施方案中q是0或1，更優(yōu)選0并且W選自羥基和(1-4C)烷氧基。
W的特定值是式-OR22，其中R22是氫、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烷?；⒒蚴腔鶊F(tuán)R10，其中R10如前面式(I)中定義。
R22的具體實(shí)例包括氫、(1-6C)烷基例如甲基、乙基、丙基、正丁基、鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(2-6C)烷基或(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基。
更具體的R22實(shí)例選自(1-4C)烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(2-6C)烷基或(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基。
更具體的，R22可以是氫原子或(1-6C)烷基。更具體的R22是(1-4C)烷基例如甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中q是0、1或2(優(yōu)選0或1)，同時(shí)每一個(gè)W，它們可以是相同的或不同的，選自羥基、氨基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中q是0、1或2(優(yōu)選0或1)，同時(shí)每一個(gè)W，它們可以是相同的或不同的，選自羥基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羥基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(2-3C)烷基。例如q是0或1并且W選自甲基、乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙基和2-羥基乙基。更具體的，q是0或1并且W選自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
X2的實(shí)施方案合適的X2選自C(O)、SO2和CH2C(O)。在具體的實(shí)施方案中X2是C(O)。在另一個(gè)實(shí)例中X2是SO2。
R20的實(shí)施方案在一個(gè)實(shí)施方案中R20選自氫、(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷基。更具體的，R20選自氫和(1-4C)烷基。R20的實(shí)例是氫、甲基、乙基和異丙基。
合適的是R20氫、甲基、乙基或丙基。
R20優(yōu)選是氫原子。
Z的實(shí)施方案Z選自氫、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基，其中Z取代基的任何(2-6C)亞烷基鏈中，相鄰的C原子任選被插入到鏈中的基團(tuán)分隔，所述基團(tuán)選自O(shè)、S、SO、SO2和CO，
其中在Z取代基內(nèi)的任何CH2＝CH-或HC≡C-基團(tuán)任選在CH2＝或HC≡端帶有一個(gè)取代基，這個(gè)取代基選自鹵素、羧基、氨甲?；?，其中在Z取代基內(nèi)的任何烷基或亞烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-6C)烷基取代基，或選自羥基、氰基、氨基、羧基、氨甲?；?、氨基磺?；?、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷氨基磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基或(3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基的基團(tuán)，其中的任何一個(gè)可任選被一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨甲?；被酋；?、三氟甲基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-3C)烷氧基、(2-4C)烯氧基、(2-4C)炔氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亞磺?；?、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z選自氫、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-4C)烷基、雜芳基和雜芳基-(1-4C)烷基中、氮雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷-(1-4C)烷基、吡咯啉基、吡咯啉基-(1-4C)烷基、吡咯烷基、吡咯烷基-(1-4C)烷基、嗎啉基、嗎啉基-(1-4C)烷基、哌啶基、哌啶基-(1-4C)烷基、哌嗪基、哌嗪基-(1-4C)烷基、苯基、苯基-(1-4C)烷基，其中Z的任何雜環(huán)基團(tuán)選自異唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，其中Z取代基的任何(2-6C)亞烷基鏈中，相鄰的C原子被插入到鏈中的基團(tuán)分隔，所述基團(tuán)選自O(shè)和N(R12)，其中R12選自氫原子和(1-3C)烷基，其中Z取代基的任何烷基、(3-6C)環(huán)烷基或亞烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-4C)烷基取代基或選自羥基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基，其中Z取代基的任何苯基、雜芳基或雜環(huán)基任選帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，取代基選自鹵素(尤其是溴、氯或氟)、氨基、硝基、氰基、羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烷?；?、(1-4C)烷基磺?；?、氨甲酰基、[(1-4C)烷基]氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基例如二甲基氨基、N-[(1-4C)烷基]氨基甲?；蚇，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；鏝，N-二甲基氨基甲酰基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z選自氫、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-4C)烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(1-4C)烷基、吡咯啉基、吡咯啉基-(1-4C)烷基、吡咯烷基、吡咯烷基-(1-4C)烷基、哌啶基、哌啶基-(1-4C)烷基、哌嗪基和哌嗪基-(1-4C)烷基，其中Z的任何雜環(huán)基團(tuán)選自異唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，其中Z取代基的任何(2-6C)亞烷基鏈中，相鄰的C原子被插入到鏈中的基團(tuán)分隔，所述基團(tuán)選自O(shè)、NH和N(Me)，其中Z取代基的任何雜芳基或雜環(huán)基任選帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，取代基選自鹵素(尤其是溴、氯或氟)、氨基、硝基、氰基、羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺?；?、氨甲?；?、[(1-4C)烷基]氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基例如二甲基氨基、N-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基例如N，N-二甲基氨基甲?；渲衂取代基的任何吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基任選帶有1個(gè)或2個(gè)氧代取代基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z選自氫、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、雜芳基和雜芳基-(1-4C)烷基，其中Z取代基的任何雜芳基選自異唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基和吲哚基，其中Z取代基的任何烷基或亞烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如氟或氯)或(1-4C)烷基取代基或選自羥基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基，其中Z取代基的任何雜芳基或雜環(huán)基任選帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，這類取代基選自鹵素(尤其是溴、氯或氟)、氨基、硝基、氰基、羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、[(1-4C)烷基]氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基例如二甲基氨基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z選自氫、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基，其中Z取代基的任何烷基或亞烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，這類取代基選自氟和氯，或選自羥基、氰基、氨基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基的取代基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中Z選自氫、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、羥基-(2-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(2-4C)烷基、(1-3C)烷氨基-(2-4C)烷基和二-[(1-3C)烷基]氨基-(2-4C)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中Z選自氫、(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、羥基-(2-3C)烷基、(1-3C)烷氧基-(2-3C)烷基和氰基-(1-3C)烷基。
具體的，Z選自氫、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中Z選自氫、甲基、乙基、異丙基、烯丙基、2-丙炔基和氰基甲基。
在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中Z選自氫、(1-3C)烷基(例如Z選自氫、甲基和乙基)。
優(yōu)選Z是氫原子。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R20是氫原子并且Z選自氫原子和(1-3C)烷基。優(yōu)選Z和R20都是氫原子。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中-X2NZR20基團(tuán)是在Qa環(huán)上氮原子的鄰位(2-)，該氮原子和式I的X1相連。更具體的，-X2NZR20基團(tuán)是-C(O)ZR20并且是在Qa環(huán)上氮原子的鄰位(2-)，該氮原子和式I的X1相連，其中Z和R20具有這里所定義的任何值。
在式I中苯胺基團(tuán)的實(shí)施方案在本發(fā)明的實(shí)施方案中，a是1、2或3。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，當(dāng)R3在苯胺環(huán)的的間位時(shí)，它選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基。
合適的R3基團(tuán)的實(shí)例是鹵素、氨甲酰基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、N-(1-6C)烷氨基甲?；騈，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；Ｔ谝粋€(gè)具體的實(shí)例中，至少有一個(gè)R3，或適合的所有R3基團(tuán)是鹵素，例如氯或氟。
次級(jí)式(i)基團(tuán)的具體實(shí)例 在式I中是次級(jí)式(ii)基團(tuán) 其中R15或R17有一個(gè)是氫，另一個(gè)是鹵素例如氯或氟，優(yōu)選是氟，并且R16是鹵素例如溴、氯或氟，特別為氯或溴或更特別為氯或溴。R16優(yōu)選是氯。
這類基團(tuán)的具體實(shí)例為3-氯-2-氟苯基、3-溴-2-氟苯基或3-氯-4-氟苯基。
在更具體的實(shí)施方案中，a是1或2。在另一個(gè)實(shí)施方案中a是1。在更具體的實(shí)施方案中a是2，一個(gè)R3是氟另一個(gè)是氯或溴。
在另一個(gè)實(shí)施方案中a是1或2，每一個(gè)R3，它們可以是相同的或不同的，選自氟、氯、溴和乙炔基。在這個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選R3是在式I的苯胺基團(tuán)的間位(3-)并且選自氯、溴和乙炔基(優(yōu)選氯或溴)并且當(dāng)a是2時(shí)，另一個(gè)R3在鄰位(2-)并且是氟。優(yōu)選當(dāng)a是1時(shí)，R3在式I的苯胺基團(tuán)的間位(3-)并且是溴或乙炔基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，苯胺基團(tuán)在式I的喹唑啉環(huán)的4-位，選自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、2-氟-5-氯苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基。
更具體的苯胺基團(tuán)在式I的喹唑啉環(huán)的4-位，選自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基。更具體的，苯胺基團(tuán)是3-溴-2-氟苯胺基，或優(yōu)選是3-氯-2-氟苯胺基。
式IA中X8的實(shí)施方案在一個(gè)實(shí)施方案中X8選自CH2、O或NR13。其中X8是式NR13基團(tuán)，其中R13是氫、氨甲?；?、氨基磺?；?、甲?；?、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷基磺?；?、N-(1-6C)烷氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、N-(1-6C)烷氨基磺酰基和N，N-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基，或選自下式的基團(tuán)-X7-R10其中X7是連接鍵或是CO并且R10如上定義，實(shí)例為R10是(1-6C)烷基，它任選被鹵素、羥基、(1-6C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷氨基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基取代。
在一個(gè)實(shí)施方案中X8選自CH2、O或NR13。其中X8是式NR13基團(tuán)，R13基團(tuán)的具體實(shí)例包括氫、羧基、氨甲?；?、N-(1-6C)烷氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷?；蛳率降幕鶊F(tuán)-X7-R10其中X7和R10如上面的定義。
尤其在這個(gè)實(shí)例中，如X7是一個(gè)連接鍵或C(O)基團(tuán)。R10恰當(dāng)?shù)剡x自(1-6C)烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，例如1到3個(gè)，選自鹵素、羥基或(1-6C)烷氧基。這類-X7-R10基團(tuán)的實(shí)例包括CH3；COCH3；COCH2OH；COCH2OCH3；COCH(OH)CH2OH；COCH(OCH3)CH2(OCH3)；COCH(OH)CH2OCH3；COCH(OCH3)CH2OH；COCH2CH2OCH3；COCH2CH3；COCH(OH)CH3；或COCH(OCH3)CH3。
在一個(gè)實(shí)施方案中X8是NR13，其中R13選自氫、(1-4C)烷基、羥基-(2-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷基。例如R13選自氫、甲基、乙基和2-甲氧基乙基。
適合的R13是氫原子或甲基。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中式IA中X8是O或CH2。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中在式IA中b是0。
式I的具體實(shí)施方案在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在式I的喹唑啉中基團(tuán)-X2ZR20是在Qa的環(huán)氮原子的鄰位(2-)，氮原子和式I的X1相連。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中提供有式I的如上面所定義的喹唑啉衍生物，其中R1選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基、羥基-(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基(尤其是R1選自(1-4C)烷氧基、羥基-(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基)；X1是C(R9)2，其中一個(gè)R9是氫，另一個(gè)R9選自氫、(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基(尤其是R9是氫原子或(1-3C)烷基，更具體R9是氫原子)。
或兩個(gè)R9基團(tuán)和與它們連接的碳原子形成一個(gè)(3-6C)環(huán)烷基(實(shí)例為一個(gè)環(huán)丙環(huán))；Qa選自氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基1，3-噻唑烷-3-基和嗎啉代；q是0、1、2或3(特別是0、1或2)；每一個(gè)W，它們可以是相同的或不同的，選自羥基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、羥基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基，或兩個(gè)相鄰環(huán)碳原子上的W基團(tuán)在Qa上形成(1-3C)亞烷基橋，該(1-3C)亞烷基橋任選帶有1個(gè)或兩個(gè)取代基，這類取代基可以是相同的或不同的，選自羥基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；X2選自CH2C(O)和C(O)(優(yōu)選X2是C(O))；Z選自氫、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、羥基-(2-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(2-4C)烷基、(1-3C)烷氨基-(2-4C)烷基和二-[(1-3C)烷基]氨基-(2-4C)烷基；R20是氫原子；a是1、2或3(優(yōu)選a是1或2)；每一個(gè)R3，它們可以是相同的或不同的，選自氟、氯、溴和乙炔基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在這個(gè)實(shí)施方案中優(yōu)選-X2ZR20在Qa的環(huán)氮原子的鄰位(2-)，氮原子和式I的X1相連。
在這個(gè)實(shí)施方案中Z的具體值選自氫、(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、和(2-3C)炔基。更具體的，Z選自氫、甲基和乙基。優(yōu)選Z是氫原子。
在這個(gè)實(shí)施方案中q的具體值是0或1并且W選自羥基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羥基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基。
在這個(gè)實(shí)施方案中優(yōu)選a是1或2，并且一個(gè)R3在苯胺基團(tuán)的間位(-3)同時(shí)該R3選自氯、溴和乙炔基(優(yōu)選氯或溴)，另一個(gè)R3在苯胺基團(tuán)的鄰位(2-)或?qū)ξ?4-)同時(shí)該R3選自氟或氯(優(yōu)選氟)。
在這個(gè)實(shí)施方案中式I的喹唑啉環(huán)4-位上的一個(gè)具體的苯胺基選自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基。更具體的，該苯胺基團(tuán)是3-溴-2-氟苯胺基，或優(yōu)選3-氯-2-氟苯胺基。
在本發(fā)明另一個(gè)具體的實(shí)施方案中提供了式I的喹唑啉衍生物，其具式IB 其中R1、R3、Z、W和q的任何值定義和式I中的相關(guān)；R9選自氫和(1-3C)烷基(實(shí)例為R9是氫或甲基，優(yōu)選R9是氫)；a是1、2或3(優(yōu)選1或2)同時(shí)每一個(gè)R3，它們可以是相同的或不同，選自氟、氯、溴和乙炔基(優(yōu)選一個(gè)R3是在式IB的苯胺基團(tuán)的間位(3-)并選自氯、溴和乙炔基，且當(dāng)a是2時(shí)，另一個(gè)R3是氟)；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在式IB的喹唑啉衍生物中R1的具體值是(1-4C)烷氧基、羥基-(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基。更具體的，R1是(1-4C)烷氧基例如甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
在式IB的喹唑啉衍生物中q的具體值是0或1并且W選自羥基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、羥基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。具體的，W選自羥基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羥基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基，或q是2并且在吡咯烷-1-基的相鄰環(huán)碳原子上的兩個(gè)W基團(tuán)形成一個(gè)(1-3C)亞烷基橋，該(1-3C)亞烷基橋任選帶有1個(gè)或兩個(gè)取代基，這類取代基可以是相同的或不同的，選自羥基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；式IB的Z的具體值選自氫和(1-3C)烷基。但優(yōu)選Z是氫。
在這個(gè)實(shí)施方案中式IB的喹唑啉環(huán)4-位上的一個(gè)具體的苯胺基團(tuán)選自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基。更具體的，該苯胺基團(tuán)是3-溴-2-氟苯胺基，或優(yōu)選3-氯-2-氟苯胺基。
相應(yīng)地如前述定義，一個(gè)具體的喹唑啉衍生物具式IB結(jié)構(gòu)，其中R1是(1-4C)烷氧基；R9是氫或甲基(優(yōu)選氫)；q是0、1或2(優(yōu)選0或1)，并且W具有和前面式I中的喹唑啉衍生物中的相應(yīng)W所定義的任何值(尤其是W選自羥基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羥基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基，例如W是羥基、甲氧基或乙氧基)；Z選自氫和(1-3C)烷基(優(yōu)選Z是氫)；同時(shí)喹唑啉環(huán)4-位上的苯胺基選自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基，特別是3-氯-2-氟苯胺基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式IA的化合物，其中q是1同時(shí)W是在吡咯烷-1-基環(huán)的4-位，所以式I的喹唑啉衍生物表示為式IC，或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中W、R1、R3、X1、X2、R20和Z在這里的定義和式IA中的相應(yīng)。
在式IC的喹唑啉衍生物中，X2是合適的C(O)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了如前面定義的式IC的一種喹唑啉衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是(1-4C)烷氧基；X1是CH2或CH(CH3)(優(yōu)選X1是CH2)；X2是C(O)；R20是氫；Z是氫或(1-3C)烷基；W具有和前面相應(yīng)的為式I的喹唑啉衍生物中的W所定義的任何值；并且式IC的4-位上的苯胺基選自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基(更具體的，該苯胺基團(tuán)是3-溴-2-氟苯胺基，或優(yōu)選3-氯-2-氟苯胺基)。
在這個(gè)實(shí)施方案中q是0或1并且W選自羥基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、羥基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。具體的，W選自羥基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羥基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基、例如W是羥基、甲氧基或乙氧基。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中提供了式ID的式I的喹唑啉衍生物 其中R1、R3、Z和W在這里的定義和式I中的相應(yīng)。
R9選自氫和(1-3C)烷基(例如R9是氫或甲基，優(yōu)選R9是氫)；同時(shí)a是1、2或3(優(yōu)選1或2)同時(shí)每一個(gè)R3，它們可以是相同的或不同的，選自氟、氯、溴或乙炔基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在式ID的喹唑啉衍生物中，R1的具體值是(1-4C)烷氧基、羥基-(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基。更具體R1是(1-4C)烷氧基如甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
在式ID的喹唑啉衍生物中，q的具體值是0或1，并且W選自羥基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、羥基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。具體的，W選自羥基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羥基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基。
在式ID中Z的具體值選自氫和(1-3C)烷基。優(yōu)選Z是氫。
在這一實(shí)施方案中，式ID的喹唑啉環(huán)4-位上的一個(gè)具體的苯胺基選自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基。更具體的，該苯胺基團(tuán)是3-溴-2-氟苯胺基，或優(yōu)選3-氯-2-氟苯胺基。
相應(yīng)的如前述定義，一個(gè)具體的喹唑啉衍生物具式ID結(jié)構(gòu)，其中R1是(1-4C)烷氧基；R9選自氫和甲基(優(yōu)選甲基)；q是0、1或2(優(yōu)選0或1)，并且W具有和前面式I的喹唑啉衍生物中的相應(yīng)W所定義的任何值(特別是W選自羥基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羥基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基，例如W是羥基、甲氧基或乙氧基)；Z選自氫和(1-3C)烷基(優(yōu)選氫)；同時(shí)喹唑啉環(huán)4-位上的苯胺基團(tuán)選自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基和特別是3-氯-2-氟苯胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中提供了式IE的式I的喹唑啉衍生物 其中R1、R3、Z、W和q在這里的定義的值和式I中的相應(yīng)；R9選自氫和(1-3C)烷基(例如R9是氫或甲基，優(yōu)選R9是氫)；同時(shí)a是1、2或3(優(yōu)選1或2)同時(shí)每一個(gè)R3，它們可以是相同的或不同的，選自氟、氯、溴或乙炔基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在式IE的喹唑啉衍生物中，R1的具體值是(1-4C)烷氧基、羥基-(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基。更具體的，R1是(1-4C)烷氧基例如甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
在式IE的喹唑啉衍生物中q的具體值是0或1并且W選自鹵素、(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。特別是W選自(1-3C)烷基、羥基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基。
式IE的Z的具體值選自氫和(1-3C)烷基。優(yōu)選Z是氫。
在這個(gè)實(shí)施方案中式IE的喹唑啉環(huán)4-位上的一個(gè)具體的苯胺基團(tuán)選自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基。更具體的，該苯胺基團(tuán)是3-溴-2-氟苯胺基，或優(yōu)選3-氯-2-氟苯胺基。
相應(yīng)的如前述定義，一個(gè)具體的喹唑啉衍生物具式IE結(jié)構(gòu)，其中R1是(1-4C)烷氧基；R9選自氫和甲基(優(yōu)選氫)；q是0、1或2(優(yōu)選0或1)，并且W具有和前面式I的喹唑啉衍生物中的相應(yīng)W所定義的任何值(如W選自(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羥基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基)；Z選自氫和(1-3C)烷基(優(yōu)選氫)；同時(shí)喹唑啉環(huán)4-位上的苯胺基團(tuán)選自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基和特別是3-氯-2-氟苯胺基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中提供了式IF的式I的喹唑啉衍生物
其中R1、R3、W、q和Z在這里的值的定義和式I中的相應(yīng)；R9選自氫和(1-3C)烷基(例如R9是氫或甲基，優(yōu)選R9是氫)；同時(shí)a是1、2或3(優(yōu)選1或2)同時(shí)每一個(gè)R3，它們可以是相同的或不同的，選自氟、氯、溴或乙炔基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在式IF的喹唑啉衍生物中，R1的具體值是(1-4C)烷氧基、羥基-(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基。更具體的，R1是(1-4C)烷氧基例如甲氧基、乙氧基或異丙氧基。
在式IF的喹唑啉衍生物中q的具體值是0或1并且W選自鹵素、羥基、(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。具體的，W選自羥基、(1-3C)烷基、羥基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基。優(yōu)選q的值是0或1，并且當(dāng)W存在時(shí)，位于式IF的氮雜環(huán)丁烷-1-基的3-位。
式IF中的Z的具體值選自氫和(1-3C)烷基。優(yōu)選Z是氫。
在這個(gè)實(shí)施方案中式IF的喹唑啉環(huán)4-位上的一個(gè)具體的苯胺基團(tuán)選自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基。更具體的，該苯胺基團(tuán)是3-溴-2-氟苯胺基，或優(yōu)選3-氯-2-氟苯胺基。
相應(yīng)的如前述定義，一個(gè)具體的喹唑啉衍生物具式IF結(jié)構(gòu)，其中
R1是(1-4C)烷氧基；R9選自氫或甲基(優(yōu)選氫)；q是0、1或2(優(yōu)選0或1)，W在氮雜環(huán)丁烷-1-基環(huán)的3-位，并且并且W具有和前面式I的喹唑啉衍生物中的相應(yīng)W所定義的任何值(如W選自羥基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羥基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基、例如W是羥基、甲氧基或乙氧基)；Z選自氫和(1-3C)烷基(優(yōu)選氫)；同時(shí)喹唑啉環(huán)4-位上的苯胺基團(tuán)選自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基，特別是3-氯-2-氟苯胺基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式I的喹唑啉衍生物的一個(gè)特別優(yōu)選次級(jí)基團(tuán)是式IG的化合物 其中R1、R3、R20、a和Z在這里的值的定義和式IA中的相應(yīng)。
R9是氫或甲基(優(yōu)選氫)；同時(shí)R22選自氫、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烷酰基和一個(gè)R10基團(tuán)，其中R10的定義和前面式I中的相應(yīng)。
R22的具體實(shí)例包括氫、(1-6C)烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(2-6C)烷基或(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
R22更具體的實(shí)例包括氫、(1-4C)烷基、鹵素-(1-4C)烷基、羥基-(2-4C)烷基或(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷基。
更具體的，R22可以是氫或(1-6C)烷基，又更具體的R22是(1-4C)烷基例如甲基或乙基。
在本發(fā)明的這一實(shí)施方案中，式IG的Z和R20是合適的氫。
相應(yīng)的如前述定義，一個(gè)具體的喹唑啉衍生物具式IG，其中R1是(1-4C)烷氧基；R9是氫或甲基(優(yōu)選甲基)；R20是氫；Z選自氫和(1-3C)烷基(優(yōu)選氫)；喹唑啉環(huán)4-位上的苯胺基團(tuán)選自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基和特別是3-氯-2-氟苯胺基；R22是有任何在這里定義的值，如氫或(1-3C)烷基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
這一點(diǎn)可以理解，即因?yàn)榍懊娑x的式I的某些化合物由于有一個(gè)或多個(gè)的不對(duì)稱取代的碳原子和/或硫原子，所以它們可以光學(xué)活性或消旋體的形式存在，同時(shí)相應(yīng)的可以光學(xué)純、非對(duì)映體混合物或外消旋鹽混合物的形式存在并以這類形式分離。本發(fā)明包括在它的定義范圍內(nèi)式I的任何消旋體的、光學(xué)活性的、光學(xué)純的、非對(duì)映體混合物的、立體異構(gòu)體的化合物形式，或具有其上面提到的活性的混合物。通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，光學(xué)活性形式的合成可實(shí)現(xiàn)，例如通過光學(xué)活性的起始原料來合成，或?qū)οw拆分。相似的，通過使用下文中所指的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)室技術(shù)，可檢測上面提到的活性。
本發(fā)明涉及到具有抑制增殖活性的式I的所有異構(gòu)體形式。
這一點(diǎn)也可理解即式I的某些化合物可以溶劑化和非溶劑化的形式存在，例如水合物形式。這一點(diǎn)也可理解即本發(fā)明包括所有這類具有抑制增殖活性的溶劑化形式。
這一點(diǎn)也可理解即式I的某些化合物可以多晶型的形式存在，本發(fā)明包括所有這類具有抑制增殖活性的多晶型的形式。
式I的化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽是，例如式I的化合物的酸加成鹽，例如與有機(jī)或無機(jī)酸例如氯化氫、溴化氫、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸形成的酸加成鹽；或酸性足夠的式I化合物的鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽例如鈣鹽或鎂鹽，或銨鹽，或與有機(jī)堿例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是實(shí)例為，選自表I和II的式I的喹唑啉衍生物表I
表II 本發(fā)明具體化合物的實(shí)例是式I的喹唑啉衍生物，選自1)1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-L-脯氨酰胺；2)1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酰胺；3)(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羥基-L-脯氨酰胺；4)(4S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羥基-L-脯氨酰胺；5)(4S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羥基-D-脯氨酰胺；6)(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羥基-D-脯氨酰胺；7)1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-L-脯氨酰胺；8)1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酰胺；9)(4R)-1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羥基-D-脯氨酰胺；10)(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羥基-D-脯氨酰胺；11)1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酰胺；和12)1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一類具體化合物的實(shí)例是式I的喹唑啉衍生物，選自1)(4R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；2)(3S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-羥基-L-脯氨酰胺；
3)(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-乙氧基-D-脯氨酰胺；4)1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-2-甲基脯氨酰胺；和5)(1S，5R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了制備式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。需要注意的是在下面的某些過程中某些取代基為了避免不希望發(fā)生的反應(yīng)可需要保護(hù)。當(dāng)需要保護(hù)時(shí)本領(lǐng)域技術(shù)人員知道怎樣將保護(hù)基置于適當(dāng)位置并隨后去保護(hù)基。
關(guān)于保護(hù)基團(tuán)這個(gè)主題方面的書有很多，例如Theodora Green編寫的Protective Groups in Organic Synthesis(出版商John Wiley &Sons)。保護(hù)基可通過文獻(xiàn)中描述的任何簡便的方法去除，或化學(xué)家所知道的恰當(dāng)?shù)娜コＷo(hù)基的方法，這類選擇的方法在有效地去除保護(hù)基的同時(shí)對(duì)分子中其它的基團(tuán)影響最小。
因此如果反應(yīng)物包括有例如氨基、羧基或羥基這類基團(tuán)，在這里提到的某些反應(yīng)中它可需要對(duì)這類基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。
對(duì)于氨基或烷氨基的適合的保護(hù)基是例如?；?，比如烷?；缫阴；?，烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳香甲氧羰基團(tuán)例如苯甲氧基羰基，或芳酰基團(tuán)例如苯甲?；?duì)上面保護(hù)基的去保護(hù)條件根據(jù)所選擇的保護(hù)基而需要做各種變化。例如對(duì)?；热缤轷；蛲檠豸驶蚍减ｔ驶娜コ?，可通過用適合的堿例如堿金屬氫氧化物比如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解?？蛇x擇的另一種去除?；姆椒ㄊ?，比如叔丁氧羰基的去除，采用適合的酸來處理例如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸，而芳基甲氧羰基團(tuán)例如苯甲氧羰基的去除，可采用催化劑例如鈀碳來催化氫化的方法，或用路易斯酸例如三(三氟醋酸)硼鹽處理。對(duì)于伯氨基團(tuán)保護(hù)基例如鄰苯二甲酰的去除，可通過用烷胺處理，例如用二甲氨基丙胺或用肼處理。
對(duì)于羥基的適合保護(hù)基是，例如?；缤轷；热缫阴；?、芳?；绫郊柞；蚍蓟谆缙S基。對(duì)上面保護(hù)基的去保護(hù)條件根據(jù)所選擇的保護(hù)基而需要做各種變化。例如對(duì)?；热缤轷；蚍减；娜コ赏ㄟm合的堿來水解，例如使用堿金屬氫氧化物比如氫氧化鋰，氫氧化鈉或銨。對(duì)芳基甲基例如芐基的去除，可通過使用鈀碳催化劑來催化氫化。
對(duì)于羧基的適合的保護(hù)基是酯化基團(tuán)，例如甲基或乙基、它們可通過用堿例如氫氧化鈉來水解去除，或?qū)τ谑宥』娜コ齺碚f使用酸，例如三氟乙酸等有機(jī)酸，或?qū)τ谄S基的去除來說使用例如鈀碳的催化劑來催化氫化。
離子交互樹脂也可當(dāng)做保護(hù)基來使用。
在合成中的任何階段，可使用在化學(xué)領(lǐng)域熟知的簡便方法來去除保護(hù)基團(tuán)。
式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，可以通過任何已知的制備化學(xué)上相類似化合物的方法來制備。這類方法，當(dāng)用于制備式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，作為本發(fā)明的一個(gè)特點(diǎn)，并在隨后的實(shí)例中進(jìn)行闡明。必需的起始原料可通過經(jīng)典的有機(jī)化學(xué)方法來獲得(例如，Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry Mach)。這類起始原料的制備在所附非限制實(shí)施例中進(jìn)行了描述。或必需的起始原料通過相似的過程來制備，這類過程在普通的有機(jī)化學(xué)家中都能闡述。對(duì)于必需起始原料或相關(guān)化合物(它們可適于制備必需起始原料)的制備信息可在下面的專利和申請(qǐng)公開中找到，它們中的相關(guān)過程的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中WO 94/27965、WO 95/03283、WO 96/33977、WO 96/33978、WO96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981、WO 97/30034、WO97/38994、WO 01/66099、US 5,252,586、EP 520722、EP 566226、EP 602851和EP 635507。
本發(fā)明也提供了這一內(nèi)容即式I的喹唑啉衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽可通過下面的方法制備(除了其它另外的說明，其中的變量按照上面的定義)本發(fā)明也提供了制備式I的喹唑啉衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
這一點(diǎn)需要注意即在下面的某些過程中某些取代基可需要保護(hù)以避免發(fā)生副反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)領(lǐng)會(huì)到什么時(shí)候需要進(jìn)行保護(hù)，如何將保護(hù)基置于合適位置，以及后來怎樣去除。
關(guān)于保護(hù)基團(tuán)這個(gè)主題方面的書有很多，例如Theodora Green編寫的Protective Groups in Organic Synthesis(出版商John Wiley &Sons)。保護(hù)基可通過文獻(xiàn)中描述的任何簡便的方法去除，或化學(xué)家所知道的恰當(dāng)?shù)娜コＷo(hù)基的方法，這類選擇的方法在有效地去除保護(hù)基的同時(shí)對(duì)分子中其它的基團(tuán)影響最小。
因此如果反應(yīng)物包括有例如氨基、羧基或羥基這類基團(tuán)，在這里提到的某些反應(yīng)中它可需要對(duì)這類基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。
對(duì)于氨基或烷氨基的適合的保護(hù)基是例如酰基，比如烷?；缫阴；?、烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳香甲氧羰基團(tuán)例如苯甲氧基羰基，或芳酰基例如苯甲?；?duì)上面保護(hù)基的去保護(hù)條件根據(jù)所選擇的保護(hù)基而需要做各種變化。例如對(duì)?；热缤轷；蛲檠豸驶蚍减ｔ驶娜コ?，可通過用適合的堿例如堿金屬氫氧化物比如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解?？蛇x擇的另一種去除?；姆椒ㄊ?，比如叔丁氧羰基的去除，采用適合的酸來處理例如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸，而芳基甲氧羰基團(tuán)例如苯甲氧羰基的去除，可采用催化劑例如鈀碳來催化氫化的方法，或用路易斯酸例如三(三氟醋酸)硼鹽處理。對(duì)于伯氨基團(tuán)保護(hù)基例如鄰苯二甲酰的去除，可通過和烷胺反應(yīng)，例如和二甲氨基丙胺或肼。
對(duì)于羥基的適合保護(hù)基是，例如?；?，例如烷?；热缫阴；?、芳?；绫郊柞；蚍蓟谆鶊F(tuán)例如芐基。對(duì)上面保護(hù)基的去保護(hù)條件根據(jù)所選擇的保護(hù)基而需要做各種變化。例如對(duì)?；热缤轷；蚍减；娜コ?，可通適合的堿來水解，例如使用堿金屬氫氧化物比如氫氧化鋰，氫氧化鈉或銨。對(duì)芳基甲基例如芐基的去除，可通過使用鈀碳催化劑來催化氫化。
對(duì)于羧基的適合的保護(hù)基是酯化基團(tuán)，例如甲基或乙基、它們可通過和堿例如氫氧化鈉來水解去除，或?qū)τ谑宥』娜コ齺碚f使用酸，例如三氟乙酸的有機(jī)酸，或?qū)τ谄S基的去除來說使用例如鈀碳的催化劑來催化氰化。
離子交互樹脂也可當(dāng)做保護(hù)基來使用。
在合成中的任何階段，可使用在化學(xué)領(lǐng)域熟知的簡便方法來去除保護(hù)基團(tuán)。
方法(a)將式(II)的化合物 其中n、a、R1、R3和R9如權(quán)利要求1所定義，只不過需要時(shí)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，與式(III)的化合物反應(yīng)
其中X2、W、R20b和Qa如權(quán)利要求1所描述，只不過需要時(shí)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)；或方法(b)將式(XX)的化合物 其中R1、R3、R9、n和a如權(quán)利要求1所描述，只不過需要時(shí)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，L為離去基團(tuán)，與上面的方法(a)中所定義的式(III)的化合物反應(yīng)；或方法(c)為了制備其中X2為C(O)的式I的喹唑啉衍生物，可方便地在合適的堿的存在下，將式(XXI)的喹唑啉或其反應(yīng)性的衍生物 其中R1、R3、W、a、q、X1和Qa如權(quán)利要求1所定義，只不過需要時(shí)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，與式XXII的化合物或其鹽HN(R20)ZXXII進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)制得，
其中R20和Z如權(quán)利要求1所定義，只不過需要時(shí)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)；或方法(d)用適當(dāng)?shù)娜?duì)相應(yīng)的包含NH基團(tuán)的式I的喹唑啉衍生物進(jìn)行還原氨化反應(yīng)制得；或方法(e)為了制備其中R1為羥基的式I的喹唑啉衍生物，通過其中R1為(1-6C)烷氧基的式I的喹唑啉衍生物的裂解制得；或方法(f)為了制備其中R1通過氧原子與喹唑啉環(huán)相連的式I的喹唑啉衍生物，將式(XXIII)的化合物 其中R3、R20、Z、W、a、q、X1、X2和Qa如權(quán)利要求1所定義，只不過需要時(shí)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，與式R1’OH的化合物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)制得，其中R1’如本文權(quán)利要求1中對(duì)R1的定義，為氧連接基團(tuán)之一，只不過需要時(shí)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)；然后，如果需要(以任何次序)(i)將式I的喹唑啉衍生物轉(zhuǎn)化為另一個(gè)式I的喹唑啉衍生物；(ii)通過常規(guī)方式除去存在的任何保護(hù)基團(tuán)；和(iii)生成藥學(xué)可接受鹽。
上述反應(yīng)的具體條件如下
方法(a)的反應(yīng)條件在下面所述的和方法(d)相應(yīng)的還原氨基化條件下，該反應(yīng)就適宜地發(fā)生。該反應(yīng)在一種還原劑，特別是一種路易斯酸例如一種硼化合物或氫氣存在的情況下，就適宜的發(fā)生。具體的實(shí)例是三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或聚合物載體支持的硼氫化鈉。有機(jī)溶劑例如四氫呋喃、二氯乙烷、1，2-二氯乙烷或烷基醇例如甲醇或乙醇，對(duì)該反應(yīng)有適宜影響。反應(yīng)的適宜溫度是例如0-60℃或室溫。在干燥劑或脫水劑存在的情況下，該反應(yīng)也可進(jìn)行，特別是硫酸鎂或分子篩它們能促進(jìn)反應(yīng)。
如果需要，可用光學(xué)活性的或拆分形式的式(III)的化合物來制備光學(xué)活性的式I的化合物。
方法(a)特別適于制備式I的喹唑啉衍生物，其中n是1。
方法(a)起始原料的制備通過氧化一種式(IV)的化合物來適當(dāng)制備式(II)的化合物 其中R9、R1、R3、n和a的定義和式I中的相應(yīng)，但是在需要時(shí)對(duì)其中的任何的官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。用氧化劑對(duì)氧化反應(yīng)適當(dāng)作用，氧化劑例如氧化錳、四-正丙基過釕酸銨(TPAP)/N-甲基嗎啉-N-氧化物，或用Swern條件(例如通過加入堿例如三乙胺由二甲亞砜(DMSO)的乙二酰氯活化促進(jìn)的氧化反應(yīng))。在一種有機(jī)溶劑中例如二氯甲烷、甲醇、二氧六環(huán)、1，2-二氯甲烷或THF。反應(yīng)的溫度為適宜的溫度實(shí)例為0-50℃或室溫。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間要足夠長以便氧化反應(yīng)發(fā)生。如果需要，用柱層析例如硅膠柱來分離產(chǎn)物。
可選擇的另一種方法，式(II)的化合物其中n是1和R9是氫，通過把式(VII)的化合物加氫甲?；瘉碇苽?，式(VII)的定義如下。在這一例子中，通過把式(VII)的化合物和一氧化碳以及一種還原劑例如三辛基硅烷或三乙基硅烷，在鈀催化劑存在的條件下反應(yīng)，對(duì)該反應(yīng)產(chǎn)生影響，其中鈀催化劑例如醋酸鈀，它和一種強(qiáng)供電子基團(tuán)例如二苯基膦基丙烷以及一種堿例如三乙胺相結(jié)合。該反應(yīng)在惰性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中適當(dāng)進(jìn)行。該反應(yīng)在高的溫度中適當(dāng)進(jìn)行，例如40到100℃，例如大約70℃。
式(II)的化合物其中n是1并且R9是甲基，可通過下面的方法制備即如上面定義的式(VII)的化合物和(1-6)烷基乙烯酯，例如正丁基乙烯酯，在鈀催化劑例如醋酸鈀存在的條件下反應(yīng)制備，其中醋酸鈀和一種強(qiáng)供電子基團(tuán)例如二苯基膦基丙烷以及一種堿例如三乙胺相結(jié)合。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，得到的酯用酸處理得到式(II)的化合物。該反應(yīng)發(fā)生在惰性溶劑或稀釋劑中適當(dāng)進(jìn)行，反應(yīng)的條件和上面所述的加氫甲酰化條件相似。
其中R9是氫的式(IV)的化合物，通過適當(dāng)還原式(V)的化合物來制備 其中R1、R3、n和a的定義和式I中的相應(yīng)，除了在需要時(shí)對(duì)其中的任何的官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)之外，同時(shí)R25是酸的保護(hù)基例如(1-6)烷基。使用還原劑來使還原反應(yīng)適當(dāng)發(fā)生，例如使用四氫鋁鋰(LiAlH4)、二異丁基氫化鋁氫(DIBAL-H)、硼氫化鈉(NaBH4)或BH3S(CH3)2。在這一過程中可需要使用的一種特殊還原劑是紅鋁，一種式(VI)的化合物([CH2OCH2OCH2)2AlH2]Na(VI)它以溶液形式獲得，例如在有機(jī)溶劑例如己烷或甲苯中質(zhì)量比為65-75％。在一種有機(jī)溶劑例如THF，在低溫或中等溫度例如從-100到60℃中進(jìn)行該反應(yīng)。在與紅鋁的反應(yīng)終點(diǎn)，在酒石酸氫鈉的水溶液中猝滅反應(yīng)。
通過式(VII)的化合物的加氫羧基化可制備其中n是1的式(V)的化合物 其中R1、R3和a的定義和式I中的相應(yīng)，除了在需要時(shí)對(duì)其中的任何的官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)之外，同時(shí)L代表離去基團(tuán)。具體的，通過式(VII)的化合物和一氧化碳以及式R25OH的醇反應(yīng)來影響這類反應(yīng)的發(fā)生，其中R25的定義和前面式(V)中的相應(yīng)，在鈀催化劑例如醋酸鈀存在的條件下反應(yīng)，其中醋酸鈀和一種強(qiáng)供電子基團(tuán)例如二苯基膦基丙烷以及一種堿例如三乙胺相結(jié)合。在適合的惰性溶劑或稀釋劑，例如N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。該反應(yīng)在高溫實(shí)例為從40到100℃中進(jìn)行，例如大約70℃。
在式V中離去基L的具體實(shí)例包括三氟甲基磺酰氧基或鹵素例如氯、溴和碘。
式(VII)的化合物的制備通過將式(VIII)的化合物
其中R1、R3和a的定義和式I中的相應(yīng)，除了在需要時(shí)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)之外，與鹵化試劑或式(IX)的化合物反應(yīng) 其中L是鹵素以外的離去基團(tuán)。該反應(yīng)發(fā)生在一種惰性溶劑例如二氯乙烷、THF或1，2-二氯乙烷中，在堿例如吡啶、三乙胺、二異丙基乙基氨基或4-二甲基氨基吡啶(4-DMAP)存在的條件下。在低的溫度，例如從-20到20℃，優(yōu)選0℃條件下進(jìn)行反應(yīng)。
式(IX)的化合物的具體實(shí)例是三氟甲基磺酸酐。
式(VIII)的化合物是已知的，或使用簡便的技術(shù)或本領(lǐng)域以前描述過的相關(guān)技術(shù)來制備。這類具體的專利和申請(qǐng)?jiān)谏厦嬉呀?jīng)列出，例如WO96/15118、WO01/66099和EP566226。例如，根據(jù)反應(yīng)方案1可制備式(VIII)的化合物
反應(yīng)方案1其中R1、X1、G1和G2和前面定義一樣，Pg是羥基保護(hù)基、Lg是離去基團(tuán)，定義和L一樣。
反應(yīng)方案1的注解步驟(i)反應(yīng)適宜地發(fā)生在一種惰性質(zhì)子溶劑(例如烷醇比如異丙醇)，一種非質(zhì)子溶劑(例如二氧六環(huán))，或雙極性非質(zhì)子溶劑(例如N，N-二甲基乙酰胺)中，在酸存在下，例如溶解于乙醚或二氧六環(huán)中的氯化氫氣體，或鹽酸，在上面方法(a)中描述的相似條件下。
可選擇的另一種方法是，反應(yīng)可在堿例如碳酸鉀存在下，在上面的惰性溶劑中發(fā)生。上面反應(yīng)發(fā)生的溫度范圍是0到150℃，在溶劑的回流溫度或回流溫度附近。
步驟(ii)Pg的解離可在這類反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。例如當(dāng)Pg是烷?；缫阴；鶗r(shí)，通過在甲醇氨存在下加熱來解離。
式VIIIa的化合物是已知的或使用制備類似化合物的方法來制備。如果購買不到，式(VIII)的化合物可通過選自經(jīng)典化學(xué)技術(shù)中的方法來制備，這類技術(shù)是和合成已知的結(jié)構(gòu)上相近的化合物方法相似，或這類技術(shù)和上面在實(shí)例中描述的方法相似。例如，經(jīng)典的化學(xué)技術(shù)在Houben Weyl中有描述。例如，式VIII的化合物其中R1是甲氧基、Lg是氯和Pg是乙?；?，可通過在反應(yīng)方案2中闡述的方法來制備 反應(yīng)方案2熟練的技術(shù)人員可以把反應(yīng)方案2應(yīng)用到本說明書中沒有具體闡述的其它化合物中(例如在喹唑啉環(huán)的7-引入不是甲氧基的取代基)。
其中n是2的式(V)化合物，可通過式(VII)的化合物，其中L是離去基例如OTf，這里Tf是三氟甲磺?；?，與式(X)的化合物反應(yīng)來制備 其中R9的定義和上面一樣，tms是三甲基甲硅烷基，在鈀催化劑存在下使用在J.Organic Chemistry 1991，56(1)p261中描述的類似方法。
可選擇的另一種方法，式(IV)的化合物其中n是2，通過還原式(XI)的化合物來制備。
其中R1、R3和a的定義和式I中的相應(yīng)，除了在需要時(shí)對(duì)其中的任何的官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)之外。合適的還原條件和上面描述的式(V)的化合物的還原條件相似。
式(XI)的化合物的制備可通過對(duì)式(XII)的化合物 其中R1、R3和a的定義和式I中的相應(yīng)，除了在需要時(shí)對(duì)其中的任何的官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)之外，進(jìn)行Arndt-Eistert同系化反應(yīng)，例如H.Meier等描述的，Chem Int Ed.Engl.，1975，14，32。該反應(yīng)包括i)酰氯的形成(例如用(COCl)2/DMF/CH2CH2在0℃到室溫下；ii)重氮甲酮的形成(例如用重氮甲烷或TMS重氮甲烷/二乙基醚/四氫呋喃在0℃到室溫下；和iii)用H2O的Wolff重排，同時(shí)在Ag2O催化劑存在下加熱。
通過對(duì)式(V)的化合物其中n是1的水解來制備式(XII)的化合物。在使用烷基醇例如甲醇，在堿例如氫氧化鈉或氫氧化鋰存在下，在有機(jī)溶劑例如THF中水解反應(yīng)可以發(fā)生。反應(yīng)的溫度范圍從室溫到溶劑的回流溫度。
式VIII的化合物是已知的或使用制備類似化合物的常規(guī)方法來制備。例如通過氨酰化X2從相應(yīng)的羧酸變?yōu)镃(O)，同時(shí)如果需要，改變官能團(tuán)獲得酰胺和/或W基團(tuán)。這類轉(zhuǎn)換是熟知的并在這里用實(shí)例闡述。
方法(b)的反應(yīng)條件本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件是熟知的。通常在惰性有機(jī)溶劑例如二氯甲烷、二氯乙烷、DMA、DMF等中，在堿例如DIPEA、三乙基氨基、碳酸鉀、碳酸銫等存在下，對(duì)反應(yīng)有影響。反應(yīng)的溫度范圍從0℃到200℃，或在溶劑的沸騰溫度或接近沸騰的溫度。
方法(b)起始原料的制備通過常規(guī)的方法可制備式(XX)的化合物，例如通過式(IV)的化合物與鹵化試劑或與式(IX)的化合物反應(yīng)來制備，其中式(IV)的化合物和上面方法(a)中描述的相應(yīng)，式(IX)的化合物和上面方法(a)起始原料制備中描述的相應(yīng)。在惰性有機(jī)溶劑例如二氯甲烷、THF或1，2-二氯乙烷中，在堿例如吡啶、三乙基氨基、二異丙基乙基氨基或4-DMAP存在下，對(duì)反應(yīng)有影響。使用低溫，例如從-20℃到20℃，優(yōu)選在0℃左右。
方法(c)的反應(yīng)條件在適合的偶聯(lián)劑例如碳化二亞胺、1-羥基苯并三唑或脲偶聯(lián)試劑存在的條件下，式XXI的酸的偶聯(lián)反應(yīng)容易發(fā)生。適合的脲偶聯(lián)試劑包括如O-(7-氮雜苯并三唑-1基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲(HATU)或O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲(TBTU)。適合的碳化二亞胺包括二環(huán)己烷碳化二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺。在催化劑例如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶存在下反應(yīng)容易進(jìn)行。
在適合的堿存在下偶聯(lián)反應(yīng)容易進(jìn)行。適合的堿是，例如一種有機(jī)堿比如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙基氨基、二-異丙基乙基氨基、N-甲基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鈉，碳酸鉀、碳酸銫或碳酸鈣。
在適合的惰性溶劑或稀釋劑，例如酯比如乙酸乙酯，鹵代溶劑例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚例如四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)，芳香性溶劑例如甲苯，或兩性非質(zhì)子溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷基-2-酮或二甲基亞砜中，反應(yīng)容易進(jìn)行。反應(yīng)容易發(fā)生的溫度范圍是從-20℃到120℃，或簡便地在室溫下反應(yīng)。
式XXI的酸的“反應(yīng)衍生物”，術(shù)語的意思是指羧酸的衍生物，它和式XXII的胺反應(yīng)得到相應(yīng)的胺。式XXI的羧酸的適合的反應(yīng)衍生物是，如酰鹵，比如通過酸和無機(jī)酰氯反應(yīng)得到酰氯，比如亞硫酰氯；混合酸酐，比如通過酸和氯甲酸乙酯或氯甲酸異丁酯反應(yīng)得到的酸酐；活性酯，比如通過酸和五氟苯酚或N-羥基苯并三唑得到的酯；或?；B氮化物，比如通過酸和二苯基磷酰疊氮化物反應(yīng)得到的疊氮化物；酰基氰化物，比如通過酸和二乙基磷酰氰化物反應(yīng)得到的酰基氰化物。羧酸的該反應(yīng)衍生物和胺(例如式XXII的化合物)的反應(yīng)，在本領(lǐng)域是熟知的，例如在上面所述的堿存在下，在上面所述的適合的溶劑中該反應(yīng)就可發(fā)生。反應(yīng)的溫度如上面所述。
方法(c)起始原料的制備式(XXI)的化合物的制備可通過式(II)的化合物和式(IIIa)反應(yīng)得到
其中W、Qa和q的定義和式I中的相應(yīng)，除了在需要時(shí)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)之外。該反應(yīng)的反應(yīng)條件和方法(a)中的相似。
式(IIIa)和式(XXII)的化合物是已知的，或通過簡便的技術(shù)和上面描述的相似過程來制備。
方法(d)的反應(yīng)條件在本領(lǐng)域適合的還原氨基化反應(yīng)的條件是熟知的，例如和方法(a)中描述的相應(yīng)。式I的喹唑啉衍生物，它含有一個(gè)NH基團(tuán)(例如當(dāng)Qa是哌嗪-1-基)，它和適當(dāng)?shù)娜┓磻?yīng)得到一個(gè)在N(烷基)環(huán)上任取代的基團(tuán)。合適的醛是顯而易見的，例如對(duì)于式I中含有一個(gè)N-甲基環(huán)基團(tuán)的喹唑啉衍生物的制備，是通過含有N-H環(huán)基團(tuán)的相應(yīng)化合物和甲醛在合適的還原劑在反應(yīng)而得到的。相似的，對(duì)于制備一個(gè)N(烷基)環(huán)上任取代的基團(tuán)，適合的醛是相應(yīng)的任選被取代的(2-6C)烷醛(例如乙醛，丙醛或(1-4C)烷氧醛比如甲氧基乙醛)。
合適的還原劑是氫化物還原劑，例如堿金屬鋁氫化物比如鋰鋁氫，或堿金屬硼氫化物例如硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，三乙基硼氫化鈉，三甲基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉。該反應(yīng)在適合的惰性溶劑或稀釋劑中進(jìn)行，例如對(duì)鋰鋁氫這類強(qiáng)的還原劑用四氫呋喃和乙醚，對(duì)三乙酰氧基硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉這類弱的還原劑用二氯甲烷或例如甲醇和乙醇的質(zhì)子溶劑。反應(yīng)在適合的酸例如氯化氫或乙酸存在下的酸性條件中進(jìn)行，在反應(yīng)中可需要緩沖液來維持pH值在所需的范圍。當(dāng)還原劑是甲酸時(shí)，反應(yīng)方便的在甲酸溶液中進(jìn)行。反應(yīng)的溫度范圍，例如-10到100℃，例如0到50℃，或方便的在室溫下反應(yīng)。
方法(e)的反應(yīng)條件解離反應(yīng)可通過目前已知的這類反應(yīng)許多過程中的任一種來進(jìn)行。具體的合適的解離反應(yīng)是，式I的喹唑啉衍生物，其中R1是(1-6C)烷氧基團(tuán)，和吡啶鹽酸鹽或堿金屬鹵化物例如碘化鋰在2，4，6-可力丁(2，4，6-三甲基吡啶)存在下反應(yīng)。反應(yīng)可在如前面定義的合適的惰性溶劑或稀釋性溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)進(jìn)行的合適的溫度范圍是，例如10到170℃，優(yōu)選在高的溫度例如120到170℃，例如大概130℃。
方法(f)的反應(yīng)條件偶聯(lián)反應(yīng)在Mitsunobu條件下方便的進(jìn)行。合適的Mitsunobu條件是熟知的，例如反應(yīng)在三價(jià)磷和二-烷基偶氮二羧酸鹽存在下，在有機(jī)溶劑例如THF中進(jìn)行，或在二氯乙烷中在0到100℃的溫度范圍中進(jìn)行，例如0到60℃，但可方便的在接近室溫的溫度下進(jìn)行。合適的三價(jià)磷包括例如三-正丁基磷或優(yōu)選三苯基磷。合適的二-烷基偶氮二羧酸鹽包括二乙基偶氮二羧酸鹽(DETA)，或二-叔丁基偶氮二羧酸鹽(DTAD)。Mitsunobu反應(yīng)的詳細(xì)過程參閱Tet.Letts.，31，699，(1990)；The Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，Vol.42，335-656和Progress in the Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Preparations and Procedures international，1996，Vol.28，127-164。
作為起始原料的式XXIII的化合物可通過式I的喹唑啉衍生物的解離來制備，在式I中R1是例如甲氧基，通過上面所述的方法(e)來制備。
通過上面的方法，式I的喹唑啉衍生物可以以游離堿的形式獲得，或以鹽，一種酸加成鹽的形式獲得。當(dāng)需要從式I的化合物的鹽中得到游離的堿時(shí)，這種鹽可以和合適的堿反應(yīng)，例如一種堿或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣，氫氧化鈉或氫氧化鉀，或通過和氨反應(yīng)，例如使用氨的甲醇溶液例如7N氨的甲醇溶液。
在本發(fā)明的化合物中，環(huán)上的各種取代基可通過經(jīng)典的芳環(huán)取代反應(yīng)引入，或通過官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化，這在前面已經(jīng)提到，這類都是本發(fā)明的一部分。這類反應(yīng)和轉(zhuǎn)化包括，例如，通過芳基取代反應(yīng)引入取代基，還原取代基，取代基的烷基化和氧化反應(yīng)。這類反應(yīng)的試劑和條件在化學(xué)領(lǐng)域中是熟知的。芳基取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括通過濃硝酸引入硝基；在傅克反應(yīng)條件下通過酰鹵和路易酸(比如三氯化鋁)引入?；?；引入鹵素基團(tuán)。
當(dāng)需要式I的喹唑啉衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，例如一種酸加成鹽時(shí)，它可通過喹唑啉衍生物和適合的酸通過簡單的方法來反應(yīng)獲得。
就像前面已經(jīng)提到的，本發(fā)明的某些化合物可含有多個(gè)手性中心，因此同時(shí)可存在多種立體異構(gòu)體。通過簡便的方法可分離立體異構(gòu)體，例如柱層析或分步結(jié)晶。對(duì)映體可通過分離消旋物來分離，例如通過分步結(jié)晶，拆分或HPLC。非對(duì)映立體異構(gòu)體可通過非對(duì)映立體異構(gòu)體物理特性上的差別來分離，例如通過分步結(jié)晶，HPLC或快速柱層析?？蛇x擇的其它方法是，部分立體異構(gòu)體可以采用手性的起始原料和手性試劑在不會(huì)導(dǎo)致消旋的條件下通過手性合成來制備。當(dāng)分離得到一種具體立體異構(gòu)體時(shí)，恰當(dāng)?shù)姆蛛x是不含有其它立體異構(gòu)體的，例如少于20％，如少于10％，更如其它立體異構(gòu)體的重量少于5％。
在前面部分關(guān)于制備式I的喹唑啉衍生物中，惰性溶劑這表達(dá)是指一種溶劑，該種溶劑不和起始原料，反應(yīng)試劑，中間體或產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)。
本領(lǐng)域的人員會(huì)注意到，為了得到本發(fā)明的化合物，可通過其它方法和一些更簡便的方法，用不同的順序來進(jìn)行本發(fā)明中提到的單個(gè)反應(yīng)，或在整個(gè)路線的不同階段進(jìn)行單個(gè)反應(yīng)(例如化學(xué)轉(zhuǎn)化可通過不同的中間體來進(jìn)行，而這類中間體和本發(fā)明前述某個(gè)具體的反應(yīng)相關(guān))。
在本發(fā)明中所用到的某些新型中間體以及它們的制備方法作為本發(fā)明的一個(gè)額外特點(diǎn)。因此本發(fā)明額外提供了式(II)，(IV)，(V)，(VII)，(XX)和(XXI)的化合物，它們的定義如上所述。在這類化合物中特別的是，次級(jí)式(i)的基團(tuán)
是3-氯-2-氟苯基或3-溴-2-氟苯基。
式(VI)、(VIII)和(IX)的化合物是已知的或通過已知的化合物利用簡便的方法來制備。
生物檢測下面的檢測可用來測量本發(fā)明的化合物作為erb-酪氨酸激酶抑制劑，作為KB細(xì)胞(人鼻咽癌細(xì)胞)體外增殖抑制劑和作為移植在裸鼠體內(nèi)的Lo Vo腫瘤細(xì)胞(大腸腺癌)的生長抑制劑的效果。
a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化檢測該測試是分析被測化合物抑制EGFR、erbB2或erB4酪氨酸激酶對(duì)含有酪氨酸的多肽底物磷酸化的能力。
EGFR、erbB2和erbB4(編號(hào)分別為X00588，X03363和L07868)的重組胞內(nèi)片斷在桿狀病毒/Sf21系統(tǒng)中克隆和表達(dá)。這類細(xì)胞通過冷凍溶胞緩沖液(20mM N-2-羥基乙基哌嗪基-N’-2-乙基硫酸(HEPES)，pH7.5，150mM NaCl，10％丙三醇，1％Triton X-100，1.5mM MgCl2，1mM乙二醇-二(β-氨基乙基醚)N’，N’，N’，N’-三乙基酸(EGTA)，加上蛋白酶抑制劑，然后通過離心去除)處理，制備溶解物。
重組蛋白的組成型激酶活性是通過其磷酸化合成肽(由谷氨酸，丙氨酸和酪氨酸以6∶3∶1的比例隨機(jī)構(gòu)成的多聚物)構(gòu)成的能力來檢測的。具體的，MaxisorbTM96-孔免疫板包被上合成肽(0.2μg的多肽在100μl的磷酸緩沖鹽(PBS)溶液中，4℃保溫過夜)。用PBS-T(含有0.5％Tween的磷酸緩沖鹽溶液)洗板，然后在50mM HEPES pH7.4室溫條件下去除過量的沒有結(jié)合上的合成多肽。EGFR、ErbB2和ErbB4酪氨酸激酶的活性檢測是在22℃多肽包被的板保溫20分鐘，在100mM HEPES pH7.4，腺苷三磷酸(ATP)在分別在每種酶Km濃度的條件下，在10mM MnCl2，0.1mM Na3VO4，0.2mM DL-二硫蘇糖醇(DTT)，0.1％Triton X-100和溶解于DMSO的待測化合物(終濃度為2.5％)。通過移走液體成分，然后用PBS-T來洗板來終止反應(yīng)。
固定的反應(yīng)得到的磷酸-多肽產(chǎn)物通過免疫學(xué)方法來檢測。開始，板在室溫下和扛磷酸酪氨酸第一抗體保溫90分鐘，該第一抗體在小鼠(4G10來自Upstate Biotechnology)中獲得。沖洗后，板用結(jié)合上羊抗鼠的Horseradish Peroxidase(HRP)第二抗體(NXA931來自Amersham)在室溫下處理60分鐘。在進(jìn)一步的沖洗后，在板上每一個(gè)槽的HBP的活性通過使用22’-連氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二銨鹽晶體(ABTSTM來自Roche)作為底物，通過比色法來測定。
顯色的定量分析，以及隨后的酶活性通過Molecular DevicesThermoMax微板讀數(shù)儀在405nm的吸收檢測來獲得。對(duì)于給定化合物的激酶抑制性表達(dá)為IC50值。通過計(jì)算在本檢測中抑制50％磷酸化所需要的化合物的濃度來決定該值。磷酸化的范圍根據(jù)正(載體+ATP)和負(fù)(載體-ATP)對(duì)照值來計(jì)算。
b)EGFR驅(qū)動(dòng)KB細(xì)胞增殖的檢測該檢測測量待測化合物抑制KB細(xì)胞(來自美國典型培養(yǎng)物保藏中心(American Type Culture Collection(ATCC))的人鼻咽癌細(xì)胞)增殖的能力。
KB細(xì)胞(來自ATCC的人鼻咽癌細(xì)胞)在含有10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺和非必須氨基酸的Dulbecco’s改良Eagle’s培養(yǎng)基(DMEM)中，在37℃在7.5％CO2培養(yǎng)箱保溫培養(yǎng)。使用胰蛋白酶/EDTA來收獲細(xì)胞。使用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器來測量細(xì)胞密度，細(xì)胞活性的測定是使用錐蟲藍(lán)溶液在接種之前在一個(gè)96孔的板中每個(gè)孔的細(xì)胞濃度為1.25×103在DMEM中含有2.5％活性炭吸附血清，1mM谷氨酰胺和非必須氨基酸在37℃在7.5％CO2條件下放置4小時(shí)。
細(xì)胞吸附在板上后，保溫4天后用有或沒有EGF(終濃度為1ng/ml)和有或沒有化合物的情況下在二甲基亞砜(DMSO)中的濃度范圍(終濃度0.1％)處理。保溫之后，細(xì)胞的數(shù)目通過加入50μl的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)(儲(chǔ)液5mg/ml)2小時(shí)后檢測。然后放掉MTT溶液，板輕倒干，將細(xì)胞通過加入100μl的DMSO溶解。
通過Molecular Devices ThermoMax微板讀數(shù)儀在540nm的吸收讀出溶解細(xì)胞的吸收值。以IC50值來表示對(duì)增殖的抑制力。通過計(jì)算達(dá)到50％增殖抑制性需要藥物的濃度來決定該值。增殖的范圍根據(jù)正(載體+EGF)和負(fù)(載體-EGF)對(duì)照值來計(jì)算。
c)克隆24磷酸-erbB2細(xì)胞檢測免疫熒光終點(diǎn)分析檢測待測化合物抑制在MCF7(乳腺癌)衍生細(xì)胞系中的erbB2的磷酸化活性的能力，該細(xì)胞系的制備是通過用經(jīng)典的方法用全長erbB2基因轉(zhuǎn)染MCF7細(xì)胞得到一個(gè)細(xì)胞系，該細(xì)胞系表達(dá)全長野生型erbB2蛋白(在下文‘克隆24’細(xì)胞)。
克隆24細(xì)胞在生長培養(yǎng)基(Growth Medium)(無酚紅Dulbecco’s改良Eagle’s培養(yǎng)基(DNEF)，含10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺和1.2mg/ml G418)中，在7.5％CO2培養(yǎng)箱中在37℃下培養(yǎng)。通過用PBS(磷酸緩沖鹽，pH7.4，Gibco No.10010-015)沖洗一次，用2ml的胰蛋白酶(1.25mg/ml)/EDTA(0.8mg/ml)溶液來收獲細(xì)胞。細(xì)胞又懸浮在生長培養(yǎng)基中。細(xì)胞的密度用細(xì)胞計(jì)數(shù)儀來測定，細(xì)胞活性的測定是使用錐蟲藍(lán)溶液，在這之前用生長培養(yǎng)基稀釋然后以每孔1×104的密度接種到干凈的96孔板中(Packard，No.6005182)。
3天后，把生長培養(yǎng)基從孔中去除同時(shí)換上100μl檢測培養(yǎng)基(無酚紅DMEM，2mM谷氨酰胺，1.2mg/ml G418)或有或沒有erbB抑制劑化合物。板放回恒溫箱4小時(shí)，然后20μl在PBS中的20％甲醛溶液加入到每個(gè)孔中，在室溫下放置30分鐘。用多孔吸管除去固定液，加入100μl的PBS到每一個(gè)孔中然后用多孔吸管去除，然后加入50μl的PBS到每一個(gè)孔中。板然后被密封，在4℃下保存最高達(dá)2周。
免疫標(biāo)記在室溫下進(jìn)行?？子?00μl PBS/Tween 20(制備是通過加入一小袋的PBS/Tween干粉(Sigma，No.P3563)到1L的雙蒸水中)洗一次，然后加入200μl的封閉液(5％Marvel dried skimmedmilk(Nestle)in PBS/Tween 20)，保溫10分鐘。除掉封閉液同時(shí)加入200μl的0.5％Triton X-100/PBS。10分鐘后，用200μl PBS/Tween 20來洗板，然后有加入200μl封閉液到每一個(gè)孔中，保溫15分鐘。在除去封閉液后，30μl的兔多克隆抗磷酸ErbB2IgG抗體(抗原決定基磷酸-酪氨酸1248，SantaCruz，No.SC-1235-R)，在封閉液中稀釋1∶250，加入到每一個(gè)孔中，保溫2小時(shí)。然后這第一抗體溶液被除掉，接著用200μl PBS/Tween 20洗兩次。然后30μl的 Alexa-Fluor488羊抗兔IgG第二抗體(分子探針，No.A-11008)，在封閉液中稀釋1∶750，加入到每一個(gè)孔中。在這之后，有可能的情況下，板要保護(hù)不要暴露在光線下，在這一過程中用黑色的背襯帶(backing tape)密封。板保溫45分鐘，然后第二抗體溶液從孔中去除，然后用200μlPBS/Tween 20洗兩次。然后加入100μl PBS到每一個(gè)板，保溫10分鐘然后又去除掉。然后又加入100μl PBS到每一個(gè)板，不用保溫，然后去除掉。然后加入50μl PBS到每一個(gè)孔，同時(shí)板用黑色的背襯帶密封，在分析前在4℃下保存2天。
通過Acumen Explorer Instrument(Acumen Bioscience Ltd.)，一種通過激光掃描可用來快速定量圖象特點(diǎn)的板讀數(shù)儀，可測量在每一個(gè)孔中的熒光信號(hào)。這儀器通過預(yù)設(shè)值來測量熒光物體的數(shù)目，同時(shí)提供了一種erbB2蛋白磷酸化狀態(tài)的測量手段。每種化合物得到的熒光數(shù)據(jù)通過合適的軟件包分析(例如Origin)得到合適的曲線擬合分析。erbB2磷酸化抑制性通過IC50值來表示。通過計(jì)算抑制50％erbB2磷酸化信號(hào)所需化合物濃度來確定該值。
d)體內(nèi)移植檢測這項(xiàng)分析測試待測化合物在抑制雌性Swiss裸鼠(Alderley Park，nu/nu基因型)的LoVo腫瘤(結(jié)腸直腸腺瘤，得自ATCC)生長的活性。
雌性Swiss裸鼠(nu/nu基因型)在Alderley Park的負(fù)壓隔離器(PFI Systems Ltd.)中培養(yǎng)。小鼠放置在有12小時(shí)光/暗循環(huán)的擋板裝置中，給它無限提供無菌的食物和水。所有的這類過程進(jìn)行到至少小鼠到8周大小。LoVo腫瘤細(xì)胞(結(jié)腸直腸腺瘤，得自ATCC)移植的建立是在每只供體鼠的后脅腹皮下注射1×107新鮮的在100μl無血清培養(yǎng)基的培養(yǎng)細(xì)胞。植入后的第5天，將小鼠隨機(jī)分成7組，在此前經(jīng)過每天0.1ml/10g體重給予化合物或載體對(duì)照治療。腫瘤的體積通過游標(biāo)卡尺每周測量兩次，用公式(長×寬)×√(長×寬)×(π/6)計(jì)算，這里的長度是腫瘤的最長直徑，寬度是其相應(yīng)的垂線。研究開始生長抑制是通過對(duì)比對(duì)照組和治療組腫瘤體積的平均變化來計(jì)算的，兩組之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義通過t實(shí)驗(yàn)評(píng)估。
e)hERG-編碼的鉀通道抑制檢測這項(xiàng)分析確定了待測化合物抑制尾電流通過hERG-編碼鉀通道的能力。
表達(dá)hERG-編碼通道的HEK細(xì)胞生長在Eaglel極限培養(yǎng)基里(EMEM；Sigma-Aldrich目錄號(hào)M2279)，補(bǔ)充10％胎牛血清(Labtech International；產(chǎn)品編號(hào)4-101-500)，10％M1無血清添加劑(Egg Technologies；產(chǎn)品編號(hào)70916)及0.4mg/ml GeneticinG418(Sigma-Aldrich；目錄號(hào)G7043)。每個(gè)實(shí)驗(yàn)前的一兩天，用Accutase(TCS Biologicals)通過標(biāo)準(zhǔn)的組織培養(yǎng)方法將細(xì)胞從組織培養(yǎng)瓶中分離出來。然后根據(jù)12孔板上的各孔放在蓋玻片上，并加上2ml生長培養(yǎng)基。
為記錄每個(gè)細(xì)胞，把含有細(xì)胞的蓋玻片放入裝有槽液(見下)的Perspex腔底部，室溫保存(～20℃)。該腔固定在倒相顯微鏡的臺(tái)上。立即把蓋玻片放入腔后，以大約2ml/min的速率把從重力-進(jìn)料庫中將槽液灌注到腔中，持續(xù)2分鐘。時(shí)間到之后，停止灌注。
用P-97微管拉伸儀(Sutter Instrument CO.)把硼硅酸鹽玻璃管制成批式滴管，裝滿液體(見下文)。滴管和膜片鉗放大器(Axopatch200B，Axon instruments)的頂端經(jīng)過銀/氯化銀線連接。頂端場所和地線連接。這是由銀/氯化銀線嵌入含0.85％氯化鈉的3％的瓊脂中構(gòu)成的。
細(xì)胞以膜片鉗技術(shù)的全細(xì)胞構(gòu)造記錄下來。在“插入”之后，這是通過-80mV保持電位(由放大器設(shè)置)來完成，適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)電阻和控制電容，電生理學(xué)軟件(Clampex，Axon instruments)用來設(shè)置保持電位(-80mV)和傳遞電壓方案。該方案每15秒應(yīng)用一次，它是由1秒+40mV接著1秒-50mV的步移組成的。對(duì)于施加電壓方案的電流反映通過放大器以1KHz低通過過濾。然后在線獲得過濾的信號(hào)，通過把來自放大器的相似的信號(hào)經(jīng)過類似數(shù)字轉(zhuǎn)化器數(shù)字化。保持電壓期間到+40mV時(shí)電流以1KHz取樣。然后對(duì)電壓方案的余下部分，取樣頻率設(shè)置到5kHz。
成分、pH和槽液和滴管液的摩爾滲透壓制成表格如下。
通過Clampex軟件當(dāng)電壓從+40mV到-50mV，hERG-編碼的鉀離子通道尾部電流的振幅在線記錄下來。當(dāng)尾部電流振幅穩(wěn)定后，含有待測底物載體的槽液加于細(xì)胞。假定所用載體對(duì)尾部電流振幅沒有明顯影響，就可構(gòu)建出對(duì)化合物的累積濃度反應(yīng)曲線。
給定濃度的待測藥物存在下的尾部電流振幅比上在載體存在下的尾部電流振幅，以它作為百分比量化出待測藥物的每種濃度的影響。
待測藥物的有效性(IC50)通過擬合百分抑制值使用標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)擬合包對(duì)4參量的Hill方程建立濃度反應(yīng)來確定。如果最高待測藥物濃度的抑制水平不超過50％，就得不到有效性值，就引用在那個(gè)濃度下的百分抑制值。
雖然式I的化合物的藥理特性如預(yù)測那樣隨著結(jié)構(gòu)的變化變化，但是總的來說式I的化合物所具有的活性，可以通過下面的濃度或劑量在上面的測試(a)，(b)和(c)中得到表述-測試(a)-IC50(對(duì)于EGFR)的范圍，例如，0.001-10μM；測試(b)-IC50的范圍，例如，0.001-10μM；測試(c)-IC50的范圍，例如，0.01-10μM；測試(d)-活性的范圍，例如1-200mg/kg/day；通過舉例說明，用測試(a)(對(duì)EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化的抑制)和測試(b)，和上面描述過的KB細(xì)胞檢測，把在實(shí)施例中描述過的代表化合物在這里給出了IC50結(jié)果，列于下表A表A
根據(jù)本發(fā)明的另外部分，提供了藥用組合物，包括式I的喹唑啉衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，如前述定義與之相關(guān)的藥學(xué)上可接受的稀釋液或載體。
本發(fā)明的組合物可以是適合口服的形式(例如片劑、錠劑、硬或軟膠囊、水或油性混旋劑、乳劑、散劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)，局部使用的形式(例如乳劑、油膏、凝膠、或油性或水性的溶液或懸浮液)，吸入給藥的形式(例如細(xì)散的粉末或液體氣霧劑)，吹入給藥的形式(例如細(xì)散的粉末)，或注射給藥的形式(例如，靜脈注射、皮下注射、肌肉注射用無菌的水性或油性溶液，或直腸給藥用栓劑)。
本發(fā)明的組合物可以通過使用常用的藥用賦形劑通過簡便的方法來制備，這類在本領(lǐng)域是熟知的。因此，對(duì)于口服給藥的組合物可含有如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
與一種或多種賦型劑結(jié)合形成單劑型的活性成分，它們的量根據(jù)用藥的人和給藥的途徑不同而相應(yīng)的變化。例如，對(duì)于人的口服給藥的配方通常含有，例如，從0.5mg到0.5g的活性成分(更適合的是從0.5到100mg，例如從1到30mg)，活性成分和適量的賦型劑混合，賦型劑所占的比例從整個(gè)組合物重量的約5％到約98％間變化。
對(duì)于用于治療或預(yù)防目的，式I的化合物的劑量大小根據(jù)病人的體質(zhì)和病癥嚴(yán)重程度、年齡、性別和給藥途徑，根據(jù)熟知的用藥原則而變化。
當(dāng)把式I的化合物用于治療或預(yù)防用藥時(shí)，通常給予以便每天的用藥范圍在，例如，假定需要在分開的劑量中，按體重的0.1mg/kg到75mg/kg。當(dāng)注射給藥時(shí)，通常劑量要降低。因此，例如，對(duì)于靜脈注射，一次劑量的通常使用范圍在，例如，按體重的0.1mg/kg到30mg/kg。相似的，對(duì)于吸入給藥，一次劑量的范圍在，例如按體重的0.05mg/kg到25mg/kg。但是口服給藥是優(yōu)選的，特別對(duì)于片劑來說。具體的，單位劑量形式含有大約0.5mg到0.5g的本發(fā)明化合物。
我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有抗增殖的性質(zhì)，例如抗癌性，這被認(rèn)為是來自erbB家族受體酪氨酸激酶的抑制活性，特別是抑制了EGF受體(erbB1)酪氨酸激酶的活性。更進(jìn)一步來說，根據(jù)本發(fā)明，某些化合物對(duì)ERG受體酪氨酸激酶的抑制效果，比其它酪氨酸激酶例如erbB2、VEGF或KDR受體酪氨酸激酶的抑制效果要好得多。這類化合物對(duì)于EGF受體酪氨酸激酶具有充分的效果，以至于它們可以有效量抑制EGF受體酪氨酸激酶，但是對(duì)其它酪氨酸激酶例如erbB2的活性很小或非常低。這類化合物可能用作EGF受體酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，同時(shí)可能作為EGF引發(fā)腫瘤的有效治療藥物。
相應(yīng)的，本發(fā)明的化合物希望用于由erbB受體酪氨酸激酶(特別是EGF受體酪氨酸激酶)單獨(dú)或部分引起的的疾病，例如，當(dāng)一個(gè)溫血?jiǎng)游镄枰@樣的治療時(shí)，這類化合物可被用于產(chǎn)生抑制erbB受體酪氨酸激酶活性的效果。因此本發(fā)明的化合物提供了通過抑制一種或多種受體酪氨酸激酶erbB家族為特點(diǎn)，來治療惡性細(xì)胞的方法。具體的，本發(fā)明的化合物通過單獨(dú)或部分抑制erbB受體酪氨酸激酶，用于抗增殖和/或凋亡和/或抗入侵的治療。具體的，本發(fā)明的化合物用于預(yù)防或治療對(duì)抑制erbB受體酪氨酸激酶敏感的腫瘤，例如EGF和/或erbB2和/或erbB4受體酪氨酸激酶(特別是EGF受體酪氨酸激酶)，它們參與到促使腫瘤細(xì)胞增殖和存活的信號(hào)傳導(dǎo)步驟中。相應(yīng)的，目前本發(fā)明的化合物有希望用于治療牛皮癬，良性前列腺增生(BPH)，動(dòng)脈硬化癥和再狹窄和/或癌癥，它是通過抗增殖的療效，特別是對(duì)治療erbB受體酪氨酸激酶敏感的癌癥上。這類良性或惡性的腫瘤可影響任何組織，包括非實(shí)體瘤例如白血病，多發(fā)性骨髓瘤或淋巴瘤，和實(shí)體瘤例如膽管癌，骨癌，膀胱癌，腦/CNS癌，乳腺癌，結(jié)腸癌，子宮內(nèi)膜癌，胃癌，頭頸癌，肝癌，肺癌，神經(jīng)癌，食管癌，卵巢癌，胰腺癌，腎癌，皮膚癌，睪丸癌，甲狀腺，子宮癌和外陰癌。
根據(jù)本發(fā)明的這一部分，提供了式I的喹唑啉衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，作為藥物使用。
根據(jù)本發(fā)明的更進(jìn)一步方面，提供了式I的喹唑啉衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，在溫血?jiǎng)游锢缛祟惿献鳛榭乖鲋乘幨褂谩?br> 因此根據(jù)本發(fā)明的這一部分，提供了式I的喹唑啉衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，和前述定義一樣，制備成藥物，在溫血?jiǎng)游锢缛祟惿献鳛榭乖鲋乘幨褂谩?br> 根據(jù)本發(fā)明這一部分的進(jìn)一步特點(diǎn)，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛祟愔幸种圃鲋车囊环N方法，這種方法包括給予如前面定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)部分，提供了式I的喹唑啉衍生物或如前面定義的其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療腫瘤的藥物中的用途，這類腫瘤對(duì)抑制erbB受體酪氨酸激酶是敏感的，例如對(duì)于EGFR和/或erbB2/或erbB4(特別是EGFR)受體酪氨酸激酶，它們參與到促使腫瘤細(xì)胞增殖和存活的信號(hào)傳導(dǎo)步驟中。
根據(jù)本發(fā)明這一部分的進(jìn)一步特點(diǎn)，提供了在溫血?jiǎng)游锢缛祟愔蓄A(yù)防或治療腫瘤的一種方法，這類腫瘤對(duì)抑制一種或多種受體酪氨酸激酶的erbB家族是敏感的，例如對(duì)EGFR和/或erbB2/或erbB4(特別是EGFR)受體酪氨酸激酶，它們參與到促使腫瘤細(xì)胞增殖和存活的信號(hào)傳導(dǎo)步驟中，在這一過程中使用了式I的喹唑啉衍生物，或如前述定義其藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明這一部分的進(jìn)一步特點(diǎn)，提供了式I的衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，在溫血?jiǎng)游锢缛祟惿献鳛轭A(yù)防或治療腫瘤疾病的一種方法，這類腫瘤對(duì)抑制受體酪氨酸激酶的erbB家族是敏感的，例如對(duì)EGFR和/或erbB2/或erbB4(特別是EGFR)受體酪氨酸激酶，它們參與到促使腫瘤細(xì)胞增殖信號(hào)傳導(dǎo)步驟中。
根據(jù)本發(fā)明這一部分的進(jìn)一步特點(diǎn)，提供了把式I的喹唑啉衍生物，或如前面定義的其藥學(xué)上可接受的鹽，制備成藥物，在溫血?jiǎng)游锢缛祟惿?，用于抑制EGFR和/或erbB2/或erbB4(特別是EGFR)受體酪氨酸激酶。
根據(jù)本發(fā)明這一部分的進(jìn)一步特點(diǎn)，提供了在溫血?jiǎng)游锢缛祟惿?，用式I的喹唑啉衍生物，或如前面定義的其藥學(xué)上可接受的鹽，來抑制EGFR和/或erbB2/或erbB4(特別是EGFR)受體酪氨酸激酶。
根據(jù)本發(fā)明這一部分的進(jìn)一步特點(diǎn)，提供了把式I的喹唑啉衍生物，或如前面定義的其藥學(xué)上可接受的鹽，制備成藥物，在溫血?jiǎng)游锢缛祟惿?，用于選擇性抑制EGFR受體酪氨酸激酶。
根據(jù)本發(fā)明這一部分的進(jìn)一步特點(diǎn)，提供了在溫血?jiǎng)游锢缛祟惿?，用式I的喹唑啉衍生物，或如前面定義的其藥學(xué)上可接受的鹽，來選擇性抑制EGFR受體酪氨酸激酶。
“選擇性的EGFR激酶抑制作用”，是指式I的喹唑啉衍生物對(duì)EGFR受體酪氨酸激酶的抑制作用比它對(duì)其它激酶的作用更強(qiáng)。具體的根據(jù)本發(fā)明某些藥物對(duì)EGFR受體激酶的抑制作用比其它酪氨酸激酶例如其它erbB受體酪氨酸激酶例如erbB2的作用更強(qiáng)。例如根據(jù)本發(fā)明，在合適的檢測中通過相對(duì)IC50值來判定，選擇性EGFR激酶的抑制劑對(duì)EGFR受體酪氨酸激酶抑制的作用比它對(duì)erbB2酪氨酸激酶的抑制作用至少強(qiáng)5倍，優(yōu)選至少10倍。例如，對(duì)于如前面所述的一個(gè)給定待測化合物，通過比較從KB細(xì)胞檢測(檢測EGFR酪氨酸激酶抑制活性)中的IC50值和從克隆24磷酸-erbB2細(xì)胞檢測(檢測erb-B2酪氨酸激酶抑制活性)中的IC50值。
根據(jù)本發(fā)明這一部分的進(jìn)一步特點(diǎn)，提供了把式I的喹唑啉衍生物，或如前面定義的其藥學(xué)上可接受的鹽，制備成藥物，在溫血?jiǎng)游锢缛祟惿?，用于治療癌癥(例如該癌癥選自白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦/CNS癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸癌、肝癌、肺癌、神經(jīng)癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌和外陰癌)。
根據(jù)本發(fā)明這一部分的進(jìn)一步特點(diǎn)，提供了在溫血?jiǎng)游锢缛祟惿希谥委熤?，?dāng)需要用于治療時(shí)，包括用到了式I的喹唑啉衍生物，或如前面定義的其藥學(xué)上可接受的鹽，來治療癌癥(例如該癌癥選自白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦/CNS癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸癌、肝癌、肺癌、神經(jīng)癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌和外陰癌)。
根據(jù)本發(fā)明這一部分的進(jìn)一步特點(diǎn)，提供了在溫血?jiǎng)游锢缛祟惿?，用式I的喹唑啉衍生物，或如前面定義的其藥學(xué)上可接受的鹽，來治療癌癥(例如該癌癥選自白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦/CNS癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸癌、肝癌、肺癌、神經(jīng)癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、腎癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌和外陰癌)。
前面已經(jīng)提到，對(duì)于某個(gè)具體疾病的治療或預(yù)防，用藥劑量的大小需根據(jù)用藥主體，治療方案和疾病的嚴(yán)重程度來變化。
根據(jù)前述定義，抗增殖治療/酪氨酸激酶抑制/抗腫瘤治療可采用單一療法治療或多種療法治療，除了本發(fā)明的的化合物外，有手術(shù)或放射治療或化學(xué)療法。這類化學(xué)療法可包括下面抗腫瘤藥類別中的一種或多種(i)抗增殖/抗腫瘤藥物和其化合物，這類在藥物腫瘤學(xué)中已經(jīng)使用，例如烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸例如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、氨甲葉酸、氧氨嘧啶阿拉伯糖苷和羥基脲)；抗腫瘤抗體(例如蒽環(huán)類像阿霉素、博來霉素、亞德里亞霉素、柔毛霉素、表阿霉素、絲裂霉素-C、更生霉素和光神霉素)；抗有絲分裂劑(例如生物堿像長春新堿、長春堿、長春地辛、紫杉醇和泰素帝)；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼脂素像依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、和喜樹堿)；
(ii)抑制細(xì)胞生長的藥例如抗雌激素(例如他莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體下調(diào)節(jié)劑(例如fulvestrant)、抗雄激素(例如比卡魯胺、氟硝丁酰胺、尼魯米特和去乙酰環(huán)丙氯地孕酮乙酸酯)、LHRH拮抗劑(例如甲地孕酮乙酸酯)、芳香化酶抑制劑(例如anastrozole、來曲唑、vorazole和exemestane)和5α還原酶抑制劑例如非那雄胺；(iii)抑制癌細(xì)胞侵入劑(例如培養(yǎng)基金屬蛋白酶抑制劑像marimastat和尿激酶血纖維蛋白溶酶原催化劑受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑、例如抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗erbB2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗erbb1抗體曲妥單抗[C225]、法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、例如其它的表皮生長因子家族抑制劑(例如其它的EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib、OSI-774)和6-酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)、例如血小板源生長因子家族抑制劑和例如肝細(xì)胞生長因子家族抑制劑。
(v)抗血管生成劑例如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抑制劑、(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]，例如如在國際專利申請(qǐng)WO 97/22596、WO 97/30035、WO97/32856和WO 98/13354中公開的化合物)和通過其它機(jī)理作用的化合物；(vi)血管損傷劑例如考步他汀A4和在國際專利申請(qǐng)WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/9224、WO02/04434和WO 02/08213中公開的化合物；(vii)反義治療，例如那些直接進(jìn)攻上面所列靶點(diǎn)的反義基因如ISIS 2503、一種抗ras反義基因；(viii)基因治療方案，包括例如替換異?；蛉绠惓53或異常BRCA1、BRCA2、GDEPT(基因?qū)蛎盖八幹委?方案例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸腺嘧啶激酶或細(xì)菌硝基還原酶和提高病人對(duì)化療和放療的忍受力例如多藥物抵抗基因治療；和(ix)免疫治療方案，包括例如體內(nèi)和體外的方案來提高病人腫瘤細(xì)胞的免疫原性、例如用細(xì)胞因子如白細(xì)胞間介素2、白細(xì)胞間介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞單克隆刺激因子來轉(zhuǎn)導(dǎo)、降低T-細(xì)胞能量的方案、使用轉(zhuǎn)染免疫細(xì)胞例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染樹狀細(xì)胞方案、用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染腫瘤細(xì)胞系方案和用抗獨(dú)特型抗體方案；(x)細(xì)胞周期抑制因子包括例如CDK抑制因子(例如flavopiridol)和其它細(xì)胞周期監(jiān)測點(diǎn)抑制因子(例如檢測點(diǎn)激酶)；突變間期激酶和其它參與到有絲分裂和胞質(zhì)分裂中的酶(例如有絲分裂激酶)的抑制因子；和組蛋白去乙?；敢种埔蜃印?br> 通過對(duì)治療的單個(gè)組份的同時(shí)、先后或分別使用，可實(shí)現(xiàn)聯(lián)合治療。在前面描述的劑量范圍內(nèi)，本發(fā)明化合物和其它藥學(xué)上可接受的活性劑在它們?cè)试S的劑量范圍內(nèi)聯(lián)合使用。
根據(jù)本發(fā)明的這一部份，提供了藥用的產(chǎn)品，它包含有如前面所定義的式I的喹唑啉衍生物和如前面定義為了聯(lián)合治療癌癥的抗腫瘤藥。
在溫血?jiǎng)游?包括人)中雖然式I的化合物是治療藥的首要成分，但是在任何時(shí)候當(dāng)需要用來抑制erbB受體酪氨酸蛋白激酶時(shí)，它們也是有效的。因此，對(duì)于用于開發(fā)新型生物檢測和在尋找新藥上，它們作為藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)是有用的。
除了特別的聲明外，通過下面的非限制性實(shí)例，從現(xiàn)在開始闡述本發(fā)明(i)以攝氏度(℃)表示溫度；在室溫或環(huán)境溫度下，即在18-25℃范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)；(ii)有機(jī)溶液通過無水硫酸鎂干燥；使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在減壓(600-4000Pascals；4.5-30mmHg)在60℃的水浴中蒸溶劑；(iii)柱層析是指快速硅膠柱層析；薄層層析(TLC)用硅膠板來進(jìn)行；
(iv)通常，反應(yīng)的過程用TLC和/或分析LCMS來跟蹤，所給的反應(yīng)時(shí)間僅作舉例說明用；(v)最終產(chǎn)物有滿意的質(zhì)子核磁共振(NMR)圖譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)；(vi)所給的產(chǎn)率僅作舉例說明用，不一定是通過勤奮地方法開發(fā)得到的產(chǎn)率；如果需要更多的原料就重復(fù)制備反應(yīng)；(vii)當(dāng)給出核磁(1H NMR(spectrum))數(shù)據(jù)的時(shí)候，其主要檢測質(zhì)子的化學(xué)位移數(shù)據(jù)用的是delta值，即相對(duì)于TMS做內(nèi)標(biāo)的ppm值，除了特別說明外，都是用DMSO-d6做溶劑在300MHz或400MHz掃描；使用下面的縮寫s，單；d，雙；t，三；q，四；m，多；b，寬；(viii)化學(xué)符號(hào)具有它們通常的意義；使用SI單位和符號(hào)；(ix)溶劑的比例以體積體積的形式表示；(x)在正或負(fù)離子源下用Waters或Micromass電噴霧LC-MS作質(zhì)譜(Mass spectrum)；m/z值是給出的；通常，僅給出分子離子質(zhì)量；除另有說明外，質(zhì)量離子標(biāo)為(MH)+；(xi)除另有說明外，含有不對(duì)稱取代的碳和/或硫原子的化合物沒有拆分；(xii)當(dāng)所描述的一個(gè)合成過程和前面例子中描述的實(shí)驗(yàn)過程相似時(shí)，所用的量相對(duì)于前述使用量是毫摩爾比；(xiii)當(dāng)使用Mass-Triggered制備型LCMS來純化化合物時(shí)，使用下面的條件柱子ThermoHypersil Keystone B-Basic 5μ21mm×100mm洗脫液7.5分鐘梯度從20％到90％的乙腈水溶液(緩沖液2g/l的(NH4)2CO3，pH8.9)。
洗脫速度25ml/min；(xiv)使用下面的縮寫DMSO 二甲基亞砜；DMFN，N-二甲基甲酰胺；
DMAN，N-二甲基乙酰胺；HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’，-四甲基脲離子六氟磷酸鹽THF 四氫呋喃(xv)當(dāng)所描述的合成是用來合成酸加成鹽時(shí)(例如HCl鹽)，該鹽的具體化學(xué)當(dāng)量沒有確認(rèn)。
實(shí)施例11-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6基}甲基)-L-脯氨酰胺(在表1中的化合物No2)(方法(a))在室溫和氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，把624mg三乙酰氧基硼氫化鈉加入到L-脯氨酰胺(246mg)和4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-甲醛-7-甲氧基喹唑啉650mg的四氫呋喃(50ml)溶液中。反應(yīng)18小時(shí)后混合物過濾然后減壓蒸發(fā)。殘留物分配到到飽和碳酸氫鈉和二氯甲烷之間。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。粗品通過柱層析提純，洗脫液為極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(100/0至90/10)。合并包含所需產(chǎn)物的流分，減壓蒸發(fā)，得到白色泡沫，用乙醚研磨得到白色固體，通過過濾收集該固體，干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(224.6mg，27％)；1HNMRSpectrum(DMSO d6)1.60-1.85(m，3H)，2.0-2.25(m，1H)，2.25-2.45(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，3.00-3.15(m，1H)，3.60(d，1H)，3.85-4.05(m，4H)，7.17(bs，1H)，7.20(s，1H)，7.27(m，1H)，7.39(bs，1H)，7.42-7.61(m，2H)，8.37(s，1H)，8.42(s，1H)，9.78(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+430.08.
用作起始原料的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-甲醛-7-甲氧基喹唑啉用以下方法制備將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(800mg)的150ml二氯甲烷混懸液冷卻到0℃并加入吡啶1.5ml。然后滴加三氟甲磺酸酐507微升，所得溶液攪拌至室溫。18小時(shí)后混合物用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)。殘留物在二氯甲烷中研磨得到白色固體，通過過濾收集固體，干燥得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-三氟甲基磺酰基氧基-7-甲氧基喹唑啉(880mg，79％)；1HNMR Spectrum(DMSOd6)4.13(s，3H)，7.37(m，1H)，7.56(m，1H)，7.64(m，1H)，7.66(s，1H)，8.86(s，1H)，9.06(s，1H)，11.7(bs，1H).Mass Spectrum(M+H)+452.
將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-三氟甲磺酰基氧基-7-甲氧基喹唑啉(883mg)，醋酸鈀(14mg)，1，3二聯(lián)苯基膦丙烷(25mg)和三乙胺(543微升)在120ml甲醇和6mlDMF的混合物中，用一氧化碳下(10Bar)加熱至70℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，殘留物用快速硅膠色譜法提純，洗脫液為二氯甲烷/甲醇/飽和氨水100/8/1。合并所需流分后，真空減壓得到白色固狀4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-喹唑啉甲酸甲酯(630mg，89％)；1H NMR Spectrum(DMSO d6)3.89(s，3H)，3.98(s，3H)，7.29(m，1H)，7.32(s，1H)7.51(m，2H)，8.51(s，1H)，8.85(s，1H)，10.15(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+362.
在-70℃的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-喹唑啉甲酸甲酯(200mg)的四氫呋喃(5ml)溶液中，滴加紅-鋁(Red-Al)(65％的環(huán)己烷溶液)245微升。2小時(shí)后再用紅-鋁(65％的環(huán)己烷溶液)245微升處理反應(yīng)混合物，然后加熱至室溫?cái)嚢?8小時(shí)。滴加1g酒石酸氫鈉的20ml水溶液猝滅反應(yīng)混合物。通過過濾收集所得固體，并用水和丙酮洗滌得到白色粉末狀4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-喹唑啉甲醇220mg，Mass Spectrum(M+H)+334。
將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-喹唑啉甲醇180mg和氧化錳(IV)405mg在15ml的二氯甲烷中的混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。然后反應(yīng)物直接上硅膠柱，洗脫液為5％甲醇/二氯甲烷。合并含所需產(chǎn)物的流分，真空減壓得到白色固狀4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-甲醛-7-甲氧基喹唑啉40mg，1HNMRSpetrum(DMSO d6)4.07(s，3H)，7.29(t，1H)，7.35(s，1H)，7.45-7.60(m，2H)，8.50(s，1H)，8.96(s，1H)，10.35(s，1H)，10.43(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+332.
在上述反應(yīng)中用作起始原料的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉可用常規(guī)方法制備，例如利用專利WO97/30034(例子32)中描述的制備4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉的類似方法，用3-氯-2-氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，如下所述將6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(用專利WO01/66099實(shí)施例25-5所描述的方法制備，6.00g，23.8mmol)和3-氯-2-氟苯胺基(3.46g，23.8mmol)懸浮于200ml異丙醇中。反應(yīng)混合物加熱至80℃回流3小時(shí)。蒸除溶劑；殘留物用乙氰重結(jié)晶，得到淡粉紅色晶狀固體6-乙酰氧基-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(8.16g，92％)；1H NMB2.37(s，3H)，4.00(s，3H)，7.34(ddd，1H)，7.48(s，1H)，7.52(ddd，1H)，7.61(ddd，1H)，8.62(s，1H)，8.86(s，1H)；Mass Spectrum362.4，364.4.
將6-乙酰氧基-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉鹽酸(8.72g，21.9mmol)溶于200ml甲醇中，然后加入濃氨水(15ml)，將該溶液加熱到50℃下攪拌2小時(shí)，得到奶油色固體沉淀。過濾收集固體然后用乙醚(3×200ml)洗滌，然后在60℃下用五氧化二磷真空干燥，得到白色固狀4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(5.40g，77％)；1H NMR3.95(s，3H)，7.19(s，1H)，7.23(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.64(s，1H)，8.32(s，1H)，9.43(s，1H)，9.67(br.s，1H)；MassSpectrum320.4，322.4.
實(shí)施例21-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酰胺(在表1中的化合物No1)(方法(a))
在室溫和氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，把480mg三乙酰氧基硼氫化鈉加入到攪拌的D-脯氨酰胺(190mg)和4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-甲醛-7-甲氧基喹唑啉(500mg)的四氫呋喃(50ml)混懸液中。反應(yīng)18小時(shí)后混合物過濾，減壓蒸發(fā)。殘留物分配在飽和碳酸氫鈉和二氯甲烷之間。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。粗品通過柱層析提純，洗脫液為極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(100/0至90/10)混合物。合并包含所需產(chǎn)物的流分，減壓蒸發(fā)，得到膠狀物。然后再用柱層析提純，洗脫液為極性逐漸增加的二氯甲烷/甲醇(100/0至90/10)混合物，合并包含所需產(chǎn)物的流分，減壓蒸發(fā)，得到白色泡沫，然后用乙醚研磨得到白色固狀標(biāo)題混合物。過濾收集固體，干燥，得到產(chǎn)物(214.3mg，33％)；1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.60-1.85(m，3H)，2.0-2.20(m，1H)，2.20-2.41(m，1H)，2.90-3.01(m，1H)，3.01-3.10(m，1H)，3.60(d，1H)，3.85-4.05(m，4H)，7.15(m，1H)，7.21(s，1H)，7.29(m，1H)，7.39(m，1H)，7.42-7.60(m，2H)，8.38(s，1H)，8.42(s，1H)，9.78(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+429.96.
實(shí)施例3(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羥基-L-脯氨酰胺(在表1中的化合物No4)方法(a) 將4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛(50mg，0.75mmol)和4R-4-羥基-L-脯氨酰胺(147mg，1.13mmol)在含5％乙酸的15ml二氯甲烷中攪拌，三乙酰氧基硼氫化鈉(240mg，1.13mmol)在半小時(shí)內(nèi)分批加入。加入完畢后，反應(yīng)物再攪拌一小時(shí)，然后用2N氫氧化鈉洗滌，水層調(diào)至pH7-8，并用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物用柱層析(含5％7N氨水的甲醇溶液/二氯甲烷)提純得到白色粉末狀標(biāo)題產(chǎn)物(216mg，64％)；1H NMR Sprctrum(DMSOd6)1.88(m，1H)，2.01(m，1H)，2.33(dd，1H)，3.18(dd，1H)，3.32(t，1H)，3.69(d，1H)，3.96(m，4H)，4.19(m，1H)，4.86(d，1H)，7.16(d，1H)，7.21(s，1H)，7.29(dt，1H)，7.36(d，1H)，7.50(dt，1H)，7.56(dt，1H)，8.39(s，1H)，8.44(s，1H)，9.79(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+446.
用作起始原料的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛通過以下方法制備 在一個(gè)高壓管里面裝入4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基三氟甲磺酸酯(在實(shí)施例1中描述)(10g，22.1mmol)，醋酸鈀(II)(700mg，3.12mmol)，三乙胺(7.6ml，54.5mmol)，1，3-二聯(lián)苯基膦丙烷(1.46g，3.54mmol)，三辛基硅烷(13.2ml，29.4mmol)和110mlDMF。反應(yīng)混合物在通一氧化碳(13Bar)的情況下加熱到70℃攪拌3小時(shí)。待混合物冷卻，分離下面的DMF層，過濾，減壓濃縮。殘留物懸浮于甲醇，過濾，用異己烷洗滌，在濾器上干燥得到淡橙色固狀4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛(3.0g，41％)；1H NMRspectrum(DMSO d6)4.07(s，3H)，7.29(t，1H)，7.36(s，1H)，7.51(t，2H)，8.52(s，1H)，8.95(s，1H)，10.36(s，1H)，10.45(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+332.
實(shí)施例3中的用作起始原料的4R-4羥基-L-脯氨酰胺用以下方法制備
將(4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羥基-L-脯氨酸(1.0g，4.32mmol)和三乙胺(0.66ml，4.76mmol)的15mlTHF溶液冷卻到-15℃。滴加氯甲酸乙酯(0.45ml，4.76mmol)，然后加入濃氨水1.5ml?；旌衔镌?～5℃攪拌2小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液，分離各層。水層用THF再萃取，合并有機(jī)層用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。用乙醚研磨殘留物得到白色固體610mg。固體在4M HCl的10ml二氧雜環(huán)己烷中攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮。殘留物溶于甲醇，用IsoluteSCX柱吸附，然后用甲醇洗滌，用7N氨水的甲醇溶液洗脫，得到為白色晶體狀固體(4R)-4-羥基-L-脯氨酰胺(320mg，55％)H NMR spectrum(DMSO d6)1.67(ddd，1H)1.90(qt，1H)，2.70(dt，1H)，2.86(dd，1H)，3.63(t，1H)，4.16(m，1H)，4.63(brs，1H)，6.94(brs，1H)，7.34(brs，1H).
實(shí)施例4(4S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羥基-L-脯氨酰胺(在表1中的化合物5) 用實(shí)施例3中描述的類似方法，通過4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(4S)-4-羥基-L-脯氨酰胺的偶聯(lián)反應(yīng)制備所述化合物。
1H NMR spectrum(DMSO d6)1.69(ddd，1H)，2.40(ddd，1H)，2.53(m，1H)，2.84(d，1H)，3.06(dd，1H)，3.57(d，1H)，3.97(m，4H)，4.19(m，1H)，4.69(d，1H)，7.14(d，1H)，7.22(s，1H)，7.29(dt，1H)，7.44(d，1H)，7.50(dt，H)，7.57(dt，1H)，8.37(s，1H)，8.45(s，1H)，9.77(s，1H)；Massspectrum(M+H)+446.
(4S)-4-羥基-L-脯氨酰胺起始原料用以下方法制備 將(4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羥基-L-脯氨酸(1.00g，4.32mmol)和三苯基膦(1.36g，5.19mmol)在50ml二氯甲烷中攪拌并冷卻到0℃。緩慢加入DEAD(0.8ml，5.19mmol)，所得化合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將該混合物減壓濃縮，殘留物用柱層析提純(二氯甲烷/丙酮＝20∶1)得到白色晶狀固體叔丁基(1S，4S)-3-氧代-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-5-甲酸酯(615mg，67％)；1HNMR spectrum(CDCl3)1.48(s，9H)，2.01(d，1H)，2.20(m，1H)，3.46(d，1H)，3.53(dd，1H)，4.55(brs，1H)，5.07(s，1H).
將叔丁基(1S，4S)-3-氧代-2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-5-甲酸酯(610mg，2.86mmol)溶于50mlTHF和30ml異丙醇并冷卻到0℃。用氨氣將溶液充到飽和，升至室溫?cái)嚢?8小時(shí)?；旌衔餃p壓濃縮后得到油狀物。用乙醚研磨得到白色晶體狀固體(4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羥基-L-脯氨酰胺(495mg，75％)；1H NMR spectrum(DMSO d6100℃)1.40(s，9H)，1.80(m，1H)，2.30(ddd，1H)，3.24(m，1H)，3.50(dd，1H)，4.08(dd，1H)，4.18(m，1H)，4.90(d，1H)，6.85(brs，2H).
將(4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羥基-L-脯氨酰胺(490mg，2.13mmol)在4M HCl的10ml二氧雜環(huán)己烷中攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮。殘留物溶于甲醇，用IsoluteSCX柱吸附，然后用甲醇洗滌，用7N氨水的甲醇溶液洗脫，得到白色晶體狀固體(4S)-4-羥基-L-脯氨酰胺(270mg，98％)為1HNMR spectrum(DMSO d6)1.57(ddd，1H)，2.12(ddd，1H)，2.65(dd，1H)，2.83(dd，1H)，3.40(dd，1H)，4.09(m，1H)，4.59(brs，1H)，6.92(brs，1H)，7.35(brs，1H).
實(shí)施例5(4S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羥基-D-脯氨酰胺(在表1中的化合物6)方法(a) 用實(shí)施例3中描述的類似方法，標(biāo)題化合物通過4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(4S)-4-羥基-D-脯氨酰胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)制備；1H NMR spectrum(DMSO d6)1.88(m，1H)，2.01(m，1H)，2.33(dd，1H)，3.18(dd，1H)，3.32(t，1H)，3.69(d，1H)，3.96(m，4H)，4.19(m，1H)，4.86(d，1H)，7.16(d，1H)，7.21(s，1H)，7.29(dt，1H)，7.36(d，1H)，7.50(dt，1H)，7.56(dt，1H)，8.39(s，1H)，8.44(s，1H)，9.79(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+446.
用作起始原料的(4S)-4-羥基-D-脯氨酰胺用(4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羥基-D-脯氨酸，通過實(shí)施例3中描述的同樣的方法制備。
1H NMR spectrum(DMSO d6)1.67(ddd，1H)，1.90(qt，1H)，2.70(dt，1H)，2.86((dd，1H)，3.63(t，1H)，4.16(m，1H)，4.63(brs，1H)，6.94(brs，1H)，7.34(brs，1H).
實(shí)施例6(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羥基-D-脯氨酰胺(在表1中的化合物7)方法(a) 用實(shí)施例3中描述的類似方法，標(biāo)題化合物通過4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(4R)-4-羥基-D-脯氨酰胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)制備；1H NMR spectrum(DMSO d6)1.69(ddd，1H)，2.40(ddd，1H)，2.53(m，1H)，2.84(d，1H)，3.06(dd，1H)，3.57(d，1H)，3.97(m，4H)，4.19(m，1H)，4.69(d，1H)，7.14(d，1H)，7.22(s，1H)，7.29(dt，1H)，7.44(d，1H)，7.50(dt，1H)，7.57(dt，1H)，8.37(s，1H)，8.45(s，1H)，9.77(s，1H)，Mass Spectrum(M+H)+446用作起始原料的(4R)-4-羥基-D-脯氨酰胺用實(shí)施例5相當(dāng)步驟中描述的同樣的方法，從(4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羥基-D-脯氨酸制得。

(1R，4R)-3-氧代-2氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-5-甲酸酯通過實(shí)施例5相當(dāng)步驟中描述的同樣的方法制備。
1H NMR sectrum(CDCl3)1.48(s，9H)，2.01(d，1H)，2.20(m，1H)，3.46(d，1H)，3.53(dd，1H)，4.55(brs，1H)，5.07(s，1H).
(4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羥基-D-脯氨酰胺通過實(shí)施例5相當(dāng)步驟中描述的同樣的方法制備；1H NMR spectrum(DMSO d6100℃)1.40(s，9H)，1.80(m，1H)，2.30(ddd，1H)，3.24(m，1H)，3.50(dd，1H)，4.08(dd，1H)，4.18(m，1H)，4.90(d，1H)，6.85(brs，2H).
(4R)-4-羥基-D-脯氨酰胺通過實(shí)施例5相當(dāng)步驟中描述的同樣的方法制備。
1H NMR spectrum(DMSO d6)1.57(ddd，1H)，2.12(ddd，1H)，2.65(dd，1H)，2.83(dd，1H)，3.40(dd，1H)，4.09(m，1H)，4.59(brs，1H)，6.92(brs，1H)，7.35(brs，1H).
實(shí)施例71-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-L-脯氨酰胺(在表1中的化合物No3)方法(a)
用實(shí)施例1中描述的相似的方法與4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛與L-脯氨酰胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物；1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.55-1.85(m，3H)，2.05-2.20(m，1H)，2.30-2.50(m，1H)，2.85-2.98(m，1H)，2.98-3.15(m，1H)，3.60(d，1H)，3.85-4.10(m，4H)，7.14(bs，1H)，7.23(s，1H)，7.38(bs，1H)，7.39(m，1H)，7.73-7.88(m，1H)，8.05-8.20(m，1H)，8.41(s，1H)，8.55(s，1H)，9.70(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+430.02.
作為起始原料的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基-三氟甲磺酸酯，用實(shí)施例1中描述的類似方法，通過4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(WO97/30034實(shí)施例32中)與三氟甲磺酸酐反應(yīng)制備。
NMRSpectrum(DMSO d6)4.14(s，3H)，7.51(s，1H)，7.57(m，1H)，7.68(m，1H)，8.00(m，1H)，8.82(s，1H)，8.93(s，1H)，11.13(bs，1H)；Mass Spectrum(M+H)+452；(M-H)-450.
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛用實(shí)施例3相當(dāng)步驟中描述的類似方法，從4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-三氟甲磺酸酯制備。
NMRSpectrum(DMSO d6)4.03(s，3H)，7.30(s，1H)，7.43(m，1H)，7.73-7.90(m，1H)，8.08-8.22(m，1H)，8.59(s，1H)，8.95(s，1H)，10.21(s，1H)，10.42(s，1H)；Mass Spectrum實(shí)施例81-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酰胺(在表1中的化合物No8)方法(a) 用實(shí)施例1相似的方法與4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛與(4R)-4-羥基-D-脯氨酰胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物；
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.55-1.85(m，3H)，2.00-2.25(m，1H)，2.28-2.50(m，1H)，2.82-2.98(m，1H)，2.98-3.11(m，1H)，3.58(d，1H)，3.85-4.10(m，4H)，7.15(bs，1H)，7.20(s，1H)，7.38(bs，1H)，7.42(m，1H)，7.70-7.90(m，1H)，8.05-8.20(m，1H)，8.39(s，1H)，8.52(s，1H)，9.70(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+430.16.
實(shí)施例9(4R)-1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羥基-D-脯氨酰胺(在表1中的化合物No9)方法(a) 用實(shí)施例1的類似方法，標(biāo)題產(chǎn)物通過4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(4R)-4-羥基-D-脯氨酰胺(實(shí)施例7)進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)制備。
1H NMR Spectrum(DMSO d6+CD3COOD)1.65-1.80(m，1H)，2.3-2.55(m，1H)，2.60-2.72(m，1H)，2.92(d，1H)，3.25(m，1H)，3.72(d，1H)，3.93(s，3H)，4.05(d，1H)，4.18(m，1H)，7.23(s，1H)， 7.38(m，1H)，7.70-7.83(m，1H)，8.09(dd，1H)，8.39(s，1H)，8.55(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+446.02.
實(shí)施例10(4R)-1-({4-[3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-甲氧基-D-脯氨酰胺(在表1中的化合物No13)方法(a) 用實(shí)施例3中描述的類似方法，標(biāo)題產(chǎn)物通過4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(4R)-4-甲氧基-D-脯氨酰胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)制備。
1H NMR spectrum(DMSO d6)1.81(ddd，1H)，2.41(ddd，1H)，2.47(m；1H)，2.98(d，1H)，3.09(m，4H)，3.58(d，1H)，3.88(m，1H)，3.97(m，4H)，7.14(d，1H)，7.23(s，1H)，7.30(t，1H)7.37(d，1H)，7.50(t，1H)，7.57(t，1H)，8.38(s，1H)，8.45(s，1H)9.81(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+460.0用作起始原料的(4R)-4-甲氧基-D-脯氨酰胺通過以下方法制備 將(4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羥基-D-脯氨酸(5.0g，21.6mmol)溶于35ml丙酮中，并加入氧化銀(16.5g，71.2mmol)。然后再加入丙酮(總共加入100ml)讓溶液方便攪拌，然后加入4.7ml碘甲烷，反應(yīng)化合物并攪拌過夜。將反應(yīng)液過濾，減壓濃縮。起始原料還有剩余，因此再重復(fù)上述程序。通過柱層析(乙醚/丙酮＝1∶1)得到澄清油狀1-叔丁基-2-甲基(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酸酯(3.0g，54％)為一油狀物。
1H NMR spectrum(DMSO d6100℃)1.38(s，9H)，2.00(dt，1H)，2.38(m，1H)，3.19(s，3H)，3.23(dd，1H)，3.57(dd，1H)，3.63(s，3H)，3.94(m，1H)，4.25(dd，1H).
將氫氧化鋰一水合物(1.42g，33.7mmol)加入到1-叔丁基-2-甲基(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酸酯(1.75g，6.75mmol)的THF(40ml)和水(20ml)的溶液中，室溫下攪拌5小時(shí)。然后加入氯化氫(8.5ml的4M氯化氫二氧雜環(huán)己烷溶液，34.0mmol)然后將該溶液減壓濃縮，除去大部分四氫呋喃。剩下的水溶液用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到白色晶狀固體(4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基-D-脯氨酸(1.45g，88％)。
1H NMR spectrum(DMSO d6100℃)1.39(s，9H)，1.99(dt，1H)，2.38(m，1H)，3.20(m，4H)，3.58(t，1H)，3.93(m，1H)，4.15(dd，1H).
用實(shí)施例4相當(dāng)步驟中的類似方法，(4R)-4-甲氧基-D-脯氨酰胺從4R-1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基-D-脯氨酸除去BOC保護(hù)基制得。
1H NMR spectrum(DMSO d6)1.75(m，1H)，2.10(m，1H)，2.82(m，3H)，3.13(s，3H)，3.96(m，1H)，3.78(m，1H)，6.91(brs，1H)，7.28(brs，1H).
實(shí)施例11(2S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)哌啶-2-甲酰胺(在表1中的化合物No15)的制備方法(a) 將4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛(250mg，0.75mmol)和(2S)-哌啶-2-甲酰胺(145mg，1.13mmol)在15ml含5％乙酸的二氯甲烷中攪拌。240mg三乙酰氧基硼氫化鈉在半個(gè)小時(shí)內(nèi)分批加入。加入完畢后，將反應(yīng)化合物攪拌1小時(shí)，然后用2N的氫氧化鈉洗滌。水層調(diào)pH為7～8，然后用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層后用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物通過柱層析提純，用極性逐漸增加的甲醇/二氯甲烷混合物洗脫(1～2％)，得到白色粉末狀標(biāo)題產(chǎn)物為(106mg，32％)。
1H NMR spectrum(DMSO d6)1.31(m，1H)，1.47-1.72(m，4H)，1.86(m，1H) 2.01(dt，1H)，2.76(dd，1H)，2.88(m，1H)，3.42(d，1H)，3.77(d，1H)，3.95(s，3H)，7.12(s，1H)，7.20(m，2H)，7.30(dt，1H)，7.51(dt，1H)，7.60(m，1H)，8.42(s，1H)，8.44(s，1H)，9.73(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+444.6.
(2S)-哌啶-2-甲酰胺通過以下方法制備 將(S)-1-(叔丁氧羰基)-哌啶-2-甲酸(1.0g，4.36mmol)和N-甲基嗎啉(0.53ml，4.79mmol)的15mlTHF溶液冷卻到-15℃。滴加氯甲酸異丁酯(0.44ml，4.79mmol)，然后加入1.5ml濃氨水。反應(yīng)混合物在0～5℃攪拌2小時(shí)，將該混合物減壓濃縮，殘留物分配在乙酸乙酯和10％的檸檬酸之間。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到油狀物，靜置后析出晶體(550mg，55％)。不用提純直接用于以后的反應(yīng)。將該固體加入到10ml含4M HCL的二氧雜環(huán)己烷中攪拌一小時(shí)，減壓濃縮。殘留物溶于甲醇，然后用IsoluteSCX柱吸附，用甲醇洗滌，用含7N氨水的甲醇溶液洗脫，得到白色晶狀固體(2S)-哌啶-2-甲酰胺(291mg，96％)。
1H NMR spectrum(DMSO d6)1.31(m，3H)，1.45(m，1H)，1.71(m，2H)，2.12(s，1H)，2.45(m，1H)，2.93(m，2H)，6.86(brs，1H)，7.04(brs，1H).
實(shí)施例12(2R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)哌啶-2-甲酰胺(在表II中的化合物No10)方法(a) 用實(shí)施例1的類似方法，4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(2R)-哌啶-2-甲酰胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR spectrum(DMSO d6)1.31(m，1H)，1.47-1.72(m，4H)，1.86(m，1H)，2.01(dt，1H)，2.76(dd，1H)，2.88(m，1H)，3.42(d，1H)，3.77(d，1H)，3.95(s，3H)，7.12(s，1H)，7.20(m，2H)，7.30(dt，1H) 7.51(dt，1H)，7.60(m，1H)，8.42(s，1H)，8.44(s，1H)，9.73(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+444.6.
用實(shí)施例11相當(dāng)步驟中的類似方法，作為起始原料的(2R)-哌啶-2-甲酰胺從(2R)-2-(氨基羰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯開始制備。
1H NMR spectrum(DMSO d6)1.31(m，3H)，1.45(m，1H)，1.71(m，2H)，2.12(s，1H)，2.45(m，1H)，2.93(m，2H)，6.86(brs，1H)，7.04(brs，1H).
實(shí)施例134-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)嗎啉-3-甲酰胺(在表II中的化合物11)方法(a) 用實(shí)施例1的類似方法，4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和嗎啉-3-甲酰胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR spectrum(DMSO d6)2.20(m，1H)，2.77(d，1H)，2.95(dd，1H)，3.48(m，3H)，3.72(d，1H)，3.86(m，2H)，3.95(s，3H)，7.21(s，1H)，7.31(m，3H)，7.52(m，2H)，8.39(s，1H)，8.43(s，1H)，9.75(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+446.5.
用實(shí)施例3相當(dāng)步驟的類似方法，用4-(叔丁氧羰基)嗎啉-3-甲酸為原料制備嗎啉-3-甲酰胺。
1H NMR(spectrum)(DMSO d6)2.71(m，2H)，2.89(brs，1H)，3.21(dd，1H)，3.35(m，2H)，3.58(dt，1H)，3.73(dd，1H)，7.07(brs，1H)，7.21(brs，1H).
實(shí)施例142R-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)哌啶-2-甲酰胺(在表II中的化合物12)方法(a) 用實(shí)施例1中描述的類似方法，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(2R)-哌啶-2-甲酰胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.17-1.75(m，4H)，1.75-1.90(m，1H)，1.90-2.10(m，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，3.25-3.33(m，1H)，3.33-3.42(m，1H)，3.85(d，1H)，3.95(s，3H)，7.12(s，1H)，7.20(s，2H)，7.45(m，1H)，7.70-7.82(m，1H)，8.05-8.15(m，1H)，8.37(s，1H)，8.55(s，1H)，9.70(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+444.16，(M-H)-446.20.
實(shí)施例151-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N，N-二乙基-L-脯氨酰胺(在表I中的化合物14)方法(a) 用實(shí)施例1中描述的類似方法，4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和N，N-二甲基-L-脯氨酰胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.60-1.90(m，3H)，1.93-2.12(m，1H)，2.35-2.60(m，1H+DMSO)，2.75(s，3H)，2.95(s，3H)，3.00-3.15(m，1H)，3.53(dd，1H)，3.80(ABq，2H)，3.92(s，3H)，7.15(s，1H)，7.25(m，1H)，7.40-7.60(m，2H)，8.25(s，1H)，8.40(s，1H)，9.80(bs，1H)；Mass Spectrum(M+H)+458.0，(M-H)-455.97.
實(shí)施例161-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)N-乙基-D-脯氨酰胺方法(c) 將67mg 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽加入到攪拌的100mg 1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸，21.8mg 1-羥基苯并三唑，乙胺鹽酸鹽和127微升N-甲基嗎啉的5ml DMF溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。殘留物分配于飽和25ml碳酸鈉溶液和乙酸乙酯(2×10ml)之間。合并有機(jī)層，用10ml水和10ml鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。粗品通過快速硅膠色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇(100/0～90/10)洗脫。合并包含所需產(chǎn)物的流分，蒸發(fā)至干。所得泡沫用乙醚/環(huán)己烷(1/1)研磨，然后通過過濾收集固體，真空干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物(54.2mg)；1H NMR Spectrum(DMSO d6)0.93(t，3H)，1.50-1.83(m，3H)，2.00-2.20(m，1H)，2.35-2.60(m，1H+DMSO)，2.85-3.00(m，1H)，3.00-3.17(m，3H) 3.63(d，1H)，3.93(d，1H)，3.98(s，3H)，7.22(s，1H)，7.43(dd 1H)，7.65-7.75(m，1H)，7.75-7.89(m，1H)8.15(m，1H)，8.39(s，1H)，8.55(s，1H)，9.70(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+458.
1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸起始原料由以下方法制備用實(shí)施例1中描述的類似方法，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛(由實(shí)施例7中描述的起始原料的制備制得)和D-脯氨酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸。
1H NMRSpectrum(DMSO d6)1.60-2.00(m，3H)，2.00-2.25(m，1H)，2.60-2.80(m，1H)，3.10-3.30(m，1H)，3.50(q，1H)，3.95(s，3H)，4.10(ABq，2H)，7.20(s，1H)，7.40(dd，1H).7.70-7.90(m，1H)，8.15(dd，1H)，8.50(s，1H)，8.55(s，1H)，9.90(s，1H)；MassSpectrum(M+H)+431.
實(shí)施例171-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)N-甲基-D-脯氨酰胺方法(c) 用實(shí)施例16中描述的類似方法，用1-({4-(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸和甲胺鹽酸鹽進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.50-1.85(m，3H)，2.00-2.20(m，1H)，2.35-2.55(m，1H+DMSO)，2.63(d，3H)，2.82-3.00(m，1H)，3.00-3.20(m.1H).3.62(d，1H)3.95(d，1H)，3.97(s，3H)，7.22(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.65-7.76(m，1H)，7.76-7.85(m，1H)，8.15(dd，1H)，8.39(s，1H)，8.57(s，1H)，9.68(s，1H)；Mass Spectrurn(M+H)+444.
實(shí)施例181-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)N-環(huán)戊基-D-脯氨酰胺方法(c)
用實(shí)施例16中描述的類似方法，用1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸和環(huán)戊胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.00-1.90(m，7H)，2.00-2.20(m，1H)，2.40-2.70(m，1H+DMSO)，2.95-3.08(m，1H)，3.08-3.20(m，1H)，3.65-4.10(m，7R)，3.97(s，3H)，7.20(s，1H)，7.32-7.55(m，2H)，7.70-7.90(m，1H)，8.05-8.22(m，1H)，8.40(s，1H)，8.55(s，1H)，9.70(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+498.
實(shí)施例191-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)N-丙-2-炔-1-基-D-脯氨酰胺方法(c) 用實(shí)施例16中描述的類似方法，用1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸和炔丙基胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.50-1.85(m，3H)，2.00-2.20(m，1H)，2.35-2.60(m，1H+DMSO)，2.80-2.98(m，1H)，3.07(s，1H)，3.12-3.23(m，1H)，3.61(d，1H)，3.85-4.1(m，3H)，4.02(s，3H)，7.23(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.75-7.90(m，1H)，8.00-8.11(m，1H)，8.11-8.22(m，1H)，8.40(s，1H)，8.57(s，1H)，9.70(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+468.
實(shí)施例20
1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)N-氰基甲基-D-脯氨酰胺方法(c) 用實(shí)施例16中描述的類似方法，用1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸和氨基乙腈進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.55-1.85(m，3H)，2.03-2.25(m，1H)，2.35-2.60(m，1H+DMSO)，2.85-3.02(m，1H)，3.15-3.35(m，1H+H2O)，3.68(d，1H)，3.93(d，1H)，4.00(s，3H)，4.16(d，2H)，7.21(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.75-7.90(m，1H)，8.10-8.23(m，1H)，8.33(dd，1H)，8.37(s，1H)，8.54(s，1H)，9.68(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+469.
實(shí)施例211-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)N-[2-(二甲基氨基)乙基]-D-脯氨酰胺方法(c) 用實(shí)施例16中描述的類似方法，用1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸和N，N-二甲基乙二胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6+CD3COOD)1.60-2.00(m，3H+CHD2COOD)，2.00-2.20(m，1H)，2.30-2.60(m，1H+DMSO)，2.65(s，6H)，2.85-3.12(m，3H)，3.12-3.22(m，1H)，3.22-3.35(m，1H)，3.35-3.60(m，1H)，3.70(d，1H)，3.89(d，1H)，3.96(s，3H)，7.23(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.70-7.90(m，1H)，8.10(dd，1H)，8.50(s，1H)，8.54(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+501.
實(shí)施例221-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)N-[(5-甲基異唑-3-基)甲基]-D-脯氨酰胺方法(c) 用實(shí)施例16中描述的類似方法，用1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸和N-[(5-甲基-3-異唑基)甲基]胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.55-1.90(m，3H)，2.00-2.25(m，1H)，2.28(s，3H)，2.35-2.65(m，1H+DMSO)，2.83-3.02(m，1H).3.10-3.35(m，1H+H2O).3.66(d，1H)，3.90(s，3H)，3.96(d，1H)，4.30(d，2H)，5.91(s，1H)，7.17(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.70-7.90(m，1H)，8.05-8.20(m，1H)，8.20-8.33(m，1H)，8.39(s，1H)，8.55(s，1H)，9.65(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+525.
實(shí)施例232-[(2S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)吡咯烷-2-基]乙酰胺方法(a) 用實(shí)施例3相當(dāng)步驟中描述的類似方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛(如實(shí)施例3中制備)和2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙酰胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR spectrum(DMSO d6)1.53(m，1H)；1.67(m，2H)；1.95(m，1H)；2.21(m，2H)；2.47(m，1H)；2.82(m，1H)；2.95(m，1H)；3.42(d，1H)；3.95(s，3H)；4.10(d，1H)；6.79(brs，1H)；7.20(s，1H)；7.29(t，1H)；7.42(brs，1H)；7.51(m，2H)；8.30(s，1H)；8.43(s，1H)；9.79(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+444.
用實(shí)施例3相當(dāng)步驟中描述的同樣的方法，從[(2S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基]乙酸制得2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙酰胺起始原料。
1H NMR spectrum(DMSOd6)1.22(m，1H)；1.62(m，2H)；1.76(m，1H)；2.13(dd，2H)；2.71(m，1H)；2.81(m，1H)；3.20(m，1H)；6.71(brs，1H)；7.34(brs，1H).
實(shí)施例24(4R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺方法(a) 用實(shí)施例3相當(dāng)步驟中描述的類似方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(4R)-1，3噻唑烷-4-甲酰胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMRSpectrum(DMSO d6)3.06(dd，1H)；3.46(dd，1H)；3.79(d，1H)；3.84(d，1H)；3.97(s，3H)；4.08(m，3H)；7.24(s，1H)；7.30(t，1H)；7.40(brd，2H)；7.52(t，1H)；7.57(t，1H)；8.46(s，1H)；8.55(s，1H)；9.82(s，1H).Mass Spectrum(M+H)+448.
用實(shí)施例3相當(dāng)步驟中描述的同樣的方法，從(4R)-3-(叔丁氧羰基)-1，3噻唑烷-4-甲酸制得(4R)-1，3噻唑烷-4-甲酰胺起始原料。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)2.85(dd，1H)；2.93(dd，1H)；3.73(t，1H)；4.03(d，1H)；4.12(d，1H)；7.13(brs，1H)；7.44(brs，1H).
實(shí)施例251-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-甲基-D-脯氨酰胺方法(c) 將1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸(150mg，0.35mmol)，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(100mg，0.52mmol)和1-羥基苯并三唑(70mg，0.52mmol)在5mlDMF中攪拌。加入三乙胺(170微升，1.22mmol)，然后加入甲胺鹽酸鹽(28mg，0.42mmol)，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜。所得溶液加熱到50℃，并再次加入上述量的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽，1-羥基苯并三唑，三乙胺和甲胺鹽酸鹽。1小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，然后用飽和食鹽水洗滌兩次，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物用快速SiO2柱層析提純，洗脫液為甲醇/二氯甲烷＝2/98。得到白色泡沫狀標(biāo)題產(chǎn)物(100mg，65％)。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.72(m，3H)；2.12(m，1H)；2.41(m，1H)；2.64(d，3H)；2.97(m，1H)；3.12(dd，1H)；3.62(d，1H)；3.93(d，1H)；4.00(s，3H)；7.24(s，1H)；7.30(t，1H)；7.53(m，2H)；7.77(q，1H)；8.38(s，1H)；8.45(s，1H)；9.80(s，1H)；MassSpectrum(M+H)+444.
1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸起始原料通過以下方法制備用實(shí)施例16中描述的類似方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和D-脯氨酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.77(m，2H)；1.91(m，1H)；2.10(m，1H)；2.60(m，1H)；3.19(m，1H)；3.42(m，1H)；3.96(m，4H)；4.15(d，1H)；7.20(s，1H)；7.26(t，1H)；7.46(t，1H)；7.52(brt，1H)；8.42(s，2H)；10.0(brs，1H)；Mass Spectrum(M+H)+431.
實(shí)施例261-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-乙基-D-脯氨酰胺方法(c) 用實(shí)施例16中描述的另外方法，1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸與乙胺鹽酸鹽進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)0.97(t，3H)；1.72(m，3H)；2.12(m，1H)；2.42(m，1H)；2.98(m，1H)；3.10(m，3H)；3.65(d，1H)；3.92(d，1H)；3.99(s，3H)；7.23(s，1H)；7.30(t，1H)；7.53(m，2H)；7.76(brt，1H)；8.38(s，1H)；8.45(s，1H)；9.81(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+458.
實(shí)施例271-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N，N-二甲基-D-脯氨酰胺方法(c)
用實(shí)施例16中描述的類似方法，1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸與二乙胺鹽酸鹽進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.75(m，3H)；2.09(m，1H)；2.45(q，1H)；2.77(s，3H)；2.97(s，3H)；3.07(m，1H)；3.55(m，1H)；3.77(d，1H)；3.86(d，1H)；3.93(s，3H)；7.19(s，1H)；7.28(t，1H)；7.51(m，2H)；8.28(s，1H)；8.43(s，1H)；9.86(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+458.
實(shí)施例28(3S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-羥基-D-脯氨酰胺方法(a) 用實(shí)施例3中描述的類似方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(3S)-3-羥基-L-脯氨酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.64(dd，1H)；1.76(m，1H)；2.67(m，1H)；2.91(t，1H)；3.02(d，1H)；3.75(d，1H)；3.96(s，3H)；4.01(d，1H)；4.15(brs，1H)；5.11(d，1H)；7.19(d，1H)；7.22(s，1H)；7.30(t，1H)；7.46(d，1H)；7.50(t，1H)；7.56(t，1H)；8.40(s，1H)；8.45(s，1H)；9.77(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+446(3S)-3-羥基-L-脯氨酸起始原料用下述方法制備用實(shí)施例3相當(dāng)步驟中的類似方法，用(3S)-1-叔丁氧羰基-3羥基-L-脯氨酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)然后脫保護(hù)得到3S-3-羥基-L-脯氨酰胺。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.57(m，2H)；2.90(m，3H)；4.14(m，1H)；4.84(brs，1H)；7.00(brs，1H)；7.30(brs，1H).
實(shí)施例29(3R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)吡咯烷-3-甲酰胺方法(a) 用實(shí)施例3中描述的類似方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(3R)-吡咯烷-3-甲酰胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.93(q，2H)；2.50(m，2H)；2.75(m，1H)；2.87(m，2H)；3.71(d，1H)；3.76(d，1H)；3.96(s，3H)；6.74(brs，1H)；7.21(s，1H)；7.24(brs，1H)；7.28(dt，1H)；7.51(m，2H)；8.35(s，1H)；8.43(s，1H)；9.83(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+430.
(3R)-吡咯烷-3-甲酰胺起始原料用以下方法制備將粉末狀的氰化鈉(550mg，1.3mmol)和(3S)-3-[(甲基磺酰基)氧]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2g，7.54mmol)的10mlDMSO溶液加熱到80℃攪拌4小時(shí)。所得黃色混合物冷卻后加入4ml鹽水和4.5ml水?；旌衔镉靡颐演腿?×3)，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，通過快速SiO2柱層析提純，洗脫液為乙醚/異己烷＝50/50，得到無色油狀(3R)-3-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(579mg，39％)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.39(s，9H)；2.08(m，1H)；2.18(m，1H)；3.34(m，4H)；3.53(m，1H).
將(3R)-3-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(575mg，2.93mmol)溶解于15ml含4MHCl的二氧雜環(huán)己烷溶液中，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入0.5ml水后再攪拌5小時(shí)，減壓濃縮，殘留物溶解于甲醇中，所得溶液用IsoluteSCX柱吸附，用甲醇洗滌，用含7N氨水的甲醇溶液洗脫得到半晶狀固體(3R)-吡咯烷-3-甲酸酯(285mg，85％)1H NMR Spectrum(DMSO d61.75(m，2H)；2.70(m，4H)；2.90(m，1H)；6.65(brs，1H)；7.25(brs，1H).
實(shí)施例30(3S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)吡咯烷-3-甲酰胺方法(a) 用實(shí)施例3中描述的類似方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(3S)-吡咯烷-3-甲酰胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.93(q，2H)；2.50(m，2H)；2.75(m，1H)；2.87(m，2H)；3.71(d，1H)；3.76(d，1H)；3.96(s，3H)；6.74(brs，1H)；7.21(s，1H)；7.24(brs，1H)；7.28(dt，1H)；7.51(m，2H)；8.35(s，1H)；8.43(s，1H)；9.83(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+430.
(3S)-吡咯烷-3-甲酰胺用以下方法制備用前述實(shí)施例相當(dāng)步驟中同樣的方法，從(3R)-3-[(甲基磺?；?氧]吡咯烷-1-甲酸叔丁基制備(3S)-3-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.39(s，9H)；2.08(m，1H)；2.18(m，1H)；3.34(m，4H)；3.53(m，1H).
用實(shí)施例29相當(dāng)步驟中描述的同樣的方法，從(3S)-3-氰基吡咯烷-1-甲酸酯制備(3S)-吡咯烷-3-甲酰胺。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.75(m，2H)；2.70(m，4H)；2.90(m，1H)；6.65(brs，1H)；7.25(brs，1H).
實(shí)施例31(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-乙氧基-D-脯氨酰胺方法(a) 用實(shí)施例3中描述的類似方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(4R)-4-乙氧基-D-脯氨酰胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.03(t，3H)；1.79(m，1H)；2.41(m，1H)；2.54(d，1H)；2.96(d，1H)；3.08(t，1H)；3.31(m，2H)；3.58(d，1H)；3.96(m，5H)；7.14(d，1H)；7.23(s，1H)；7.30(t，1H)；7.36(d，1H)；7.50(t.1H)；7.57(t，1H)；8.38(s，1H)；8.45(s，1H)；9.80(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+474.
(4R)-4-乙氧基D-脯氨酰胺起始原料用以下方法制備 在實(shí)施例10相當(dāng)步驟中描述的同樣的條件下，將(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基-D-脯氨酸和碘乙烷反應(yīng)，制備1-叔丁基2-乙基(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酸酯。
H NMR Spectrum(DMSOd6，100℃)1.06(t，3H)；1.20(t，3H)；1.38(6，9H)；1.98(m，1H)；2.36(m，1H)；3.21(dd，1H)；3.39(q，2H)；3.58(dd，1H)；4.09(m，3H)；4.21(dd，1H).
用實(shí)施例10相當(dāng)步驟中描述的同樣的方法，將2-乙基(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酸酯水解得到(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙氧基-D-脯氨酸。
1H NMR Spectrum(DMSOd6，100℃)1.08(t，3H)；1.39(s，9H)；1.93(m，1H)；2.38(m，1H)3.18(dd，1H)；3.41(q，2H)；3.60(dd，1H)；4.04(dd，1H)；4.13(dd，1H).
用實(shí)施例3相當(dāng)步驟中描述的同樣的方法，用(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙氧基-D-脯氨酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)和脫保護(hù)得到(4R)-4-乙氧基-D-脯氨酰胺。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.05(t，3H)；1.69(m，1H)；2.13(m，1H)；2.75(dd，1H)；2.86(m，2H)；3.33(q，2H)；3.39(dd，1H)；3.88(m，1H)；6.91(brs，1H)；7.28(brs，1H).
實(shí)施例32(4S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-(二甲基氨基)-L-脯氨酰胺方法(a)
用實(shí)施例3中描述的類似方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(4S)-4-(二甲基氨基)-L-脯氨酰胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.66(m，1H)；2.06(s，6H)；2.26(m，1H)；2.54(m，1H)；2.81(m，1H)；2.92(dd，1H)；3.17(dd 1H)；3.61(d，1H)；3.88(d，1H)；3.96(s，3H)；7.20(d，1H)；7.22(s，1H)；7.30(t，1H)；7.41(d，1H)；7.51(t，1H)；7.58(t，1H)；8.40(s，1H)；8.45(s，1H)；9.78(s，1H).MassSpectrum(M+H)+473.
(4S)-4-(二甲基氨基)-L-脯氨酰胺用以下方法制備 將氰基硼氫化鈉(1.0g，17.4mmol)加入到攪拌的(4S)-4-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(1.0g，4.34mmol)，硫酸鎂(1.0g，8.69mmol)和低聚甲醛(260mg，8.68mmol)的30ml甲醇混懸液中。所得反應(yīng)物在45℃加熱攪拌2小時(shí)，冷卻，過濾，減壓濃縮。將該粗品溶解于甲醇中，然后用IsoluteSCX柱吸附，用甲醇洗滌，用含7N氨水的甲醇溶液洗脫。濾液蒸發(fā)至干，殘留物重新溶解于15mlTHF和(0.59ml，4.26mmol)三乙胺中。將所得混合物冷卻到-15℃，然后緩慢加入氯甲酸乙酯(0.41ml，4.26mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液。10分鐘后，向該混合物中加入濃氨水溶液(8ml)，混合物在0℃攪拌2小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液，分層。水層用乙酸乙酯萃取，然后合并有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物用快速SiO2柱層析提純，洗脫液為極性逐漸增加的甲醇/二氯甲烷(7.5/92.5～15/85)。合并包含所需產(chǎn)物的流分，得到白色固體200mg。將該固體溶解于含4MHCl的二氧雜環(huán)己烷溶液，攪拌2小時(shí)，減壓濃縮，殘留物溶解于甲醇中，然后用IsoluteSCX柱吸附，用甲醇洗滌，用含7N氨水的甲醇溶液洗脫，得到白色固狀(4S)-4-(二甲基氨基)-L-脯氨酰胺93mg。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.41(m，1H)；2.09(s，6H)；2.16(m，1H)；2.44(m，2H)；2.96(m，1H)；3.49(t，1H)；6.93(brs，1H)；7.31(brs，1H).
實(shí)施例33(2S，4S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羥基哌啶-2-甲酰胺方法(a) 用實(shí)施例3中描述的類似方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(2S，4S)-4-羥基哌啶-2-甲酰胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.51(m，1H)；1.63(m，1H)；1.74(m，1H)；1.86(m，1H)；2.47(m，1H)；2.70(m，1H)；3.16(dd，1H)；3.54(d，1H)；3.79(m，2H)；3.96(s，3H)；4.61(d，1H)；7.14(d，1H)；7.21(s，1H)；7.27(d，1H)；7.30(t，1H)；7.51(t，1H)；7.58(t，1H)；8.42(s，1H)；8.44(s，1H)；9.77(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+460.
(2S，4S)-4-羥基哌啶-2-甲酰胺起始原料用以下方法制備 實(shí)施例3相當(dāng)步驟中描述的同樣的方法，用(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基哌啶-2-甲酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)和脫保護(hù)得到(2S，4S)-4-羥基哌啶-2-甲酰胺。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.32(m，1H)；1.52(m，2H)；1.67(m，1H)；2.61(m，1H)；2.75(brs，1H)；2.83(m，1H)；3.37(dd，1H)；3.76(m，1H)；4.48(s，1H)；6.88(brs，1H)；7.13(brs，1H).
實(shí)施例341-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-5-甲基-L-脯氨酰胺方法(c) 將1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-5-甲基-L-脯氨酸(585mg，1.31mmol 4∶1的該5-甲基異構(gòu)體的混合物)和(0.202ml，1.45mmol)的三乙胺的5ml的THF溶液冷卻到-15℃，然后滴加含氯甲酸乙酯(0.138ml 1.45mmol)的3mlTHF溶液。10分鐘后加入3ml濃氨水，在0℃攪拌該混合物2小時(shí)。加入保護(hù)氯化銨溶液，分層，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物用快速SiO2柱層析，用甲醇/二氯甲烷(3/97)洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物的4∶1的5-甲基異構(gòu)體混合物(340mg，58％)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)0.95*(d，3H)；1.08(d，3H)；1.34(m，1H)；1.45*(m，1H)；1.72(m，1H)；1.88(m，1H)；2.01(m，1H)；2.26*(m，1H)；2.88(m，1H)；3.18(dd，1H)；3.31*(m，1H)；3.73(m，1H)；3.96(m，4H)；6.92(d，1H)；7.02*(d，1H)；7.19-7.36(m，3H)；7.49(m，1H)；7.57(m，1H)；8.36-8.44(m，2H)；9.74(m，1H)(*＝minor isomer peaks)；Mass Spectrum(M+H)+444.
*＝較少異構(gòu)體峰1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-5-甲基-L-脯氨酸起始原料用以下方法制備用實(shí)施例3相當(dāng)步驟中描述的同樣的方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和5-甲基-L-脯氨酸進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-5-甲基-L-脯氨酸(4∶1的5-甲基異構(gòu)體的混合物)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6+D2O)1.11*(d，3H)；1.33(d，3H)；1.48(m，1H)；1.51*(m，1H)；1.78*(m，1H)；2.04(m，1H)；2.18(m，1H)；3.41(m，1H)；3.66(m，1H)；3.94-4.17(m，4H)；4.49(d，1H)；7.26(m，1H)；7.52(m，2H)；8.42(m，2H)(*＝minor isomer peaks)；Mass Spectrum(M+H)+445.
*＝較少異構(gòu)體峰實(shí)施例351-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)哌嗪-2-甲酰胺方法(a) 將3-(氨基羰基)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(400mg，0.73mmol)的4MHCL的20ml二氧雜環(huán)己烷溶液攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物重新溶解于甲醇中，然后用IsoluteSCX柱吸附，用甲醇洗滌，用含7N氨水的甲醇溶液洗脫，得到白色固狀標(biāo)題產(chǎn)物(325mg，100％)。
1H NMRSpectrum(DMSOd6)2.04(m，1H)；2.40(brs，1H)；2.73(m，5H)；3.01(d，1H)；3.41(d，1H)；3.79(d，1H)；3.96(s，3H)；7.23(m，3H)；7.30(t，1H)；7.51(t，1H)；7.59(t，1H)；8.41(s，1H)；8.44(s，1H)；9.74(s，1H)；Mass Speptrum(M+H)+445.
3-(氨基羰基)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯起始原料用以下方法制備
將1-[(芐氧基)羰基]-4-(叔丁基氧羰基)哌嗪-2-甲酸(2.0g，5.49mmol)和三乙胺(0.842ml，6.04mmol)的20mlTHF溶液冷卻至-15℃，滴加氯甲酸乙酯(0.577ml，6.04mmol)的5mlTHF溶液。10分鐘后加入10ml濃氨水，混合物在0℃攪拌2小時(shí)。然后加入飽和氯化銨溶液，分層，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，殘留物重新溶于50ml甲醇，然后用氮?dú)鈨艋到y(tǒng)，加入10％鈀碳(0.18g，10％by mass of residue)，然后將混合物攪拌3小時(shí)?；旌衔镞^濾，減壓濃縮得到白色固狀3-(氨基羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(700mg，56％)1H NMRSpectrum(DMSOd6)1.40(s，9H)；2.54(d，1H)；2.83(m，3H)；3.05(dd，1H)；3.62(d，1H)；3.85(m，1H)；7.08(brs，1H)；7.24(brs，1H).
用實(shí)施例3相當(dāng)步驟中描述的同樣的方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和3-(氨基羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到3-(氨基羰基)-4-(4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.41(s，9H)；2.13(t，1H)；2.90(dd，2H)；3.08(t，1H)；3.18(m，1H)；3.49(d，1H)；3.65(d，1H)；3.86(d，2H)；3.95(s，3H)；7.22(s，1H)；7.32(m，3H)；7.51(t，1H)；7.58(t，1H)；8.39(s，1H)；8.45(s，1H)；9.74(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+545.
實(shí)施例361-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-甲基哌嗪-2-甲酰胺方法(d) 將硫酸鎂(73mg，0.61mmol)、低聚甲醛(76mg，0.61mmol)和氰基硼氫化鈉(18mg，1.21mmol)加入到1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)哌嗪-2-甲酰胺(135mg，0.30mmol，實(shí)施例35)的5ml甲醇溶液中?；旌衔镌?0℃加熱1.5小時(shí)，冷卻，過濾，用IsoluteSCX柱吸附，用甲醇洗滌，用含7N氨水的甲醇溶液洗脫。合并濾液，蒸發(fā)。殘留物用快速SiO2柱層析提純，用極性逐漸增加的甲醇/二氯甲烷(5/95～10/90)混合物洗脫，得到白色固狀標(biāo)題產(chǎn)物(105mg，76％)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)2.18(m，6H)；2.57(s，1H)；2.79(m，2H)；2.92(dd，1H)；3.44(d，1H)；3.84(d，1H)；3.96(s，3H)；7.22(s，1H)；7.30(m，3H)；7.51(t，1H)；7.58(t，1H)；8.40(s，1H)；8.44(s，1H)；9.75(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+459.
實(shí)施例371-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-(2-甲氧乙基)哌嗪-2-甲酰胺方法(d) 將三乙酰氧基硼氫化鈉(79mg，0.37mmol)加入到攪拌的1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)哌嗪-2-甲酰胺(110mg，0.25mmol，實(shí)施例35)，甲氧基乙醛(24mg含17％水的溶液，0.37mmol)和3A分子篩(250mg)的5％乙酸/二氯甲烷(10ml)的混懸液中。1小時(shí)后，未觀察到產(chǎn)物生成，因此再加入10個(gè)當(dāng)量的甲氧基乙醛和三乙酰氧基硼氫化鈉。攪拌該混合物兩小時(shí)，然后過濾，減壓濃縮，殘留物重新溶解于甲醇中，然后用IsoluteSCX柱吸附，用甲醇洗滌，用含7N氨水的甲醇洗提，合并包含所需產(chǎn)物的流分，蒸發(fā)。殘留物用快速SiO2柱層析提純(甲醇/二氯甲烷＝5/95)，得到白色固狀標(biāo)題產(chǎn)物(30mg，24％)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6+d4AcOH)2.30-2.41(m，3H)；2.66(m，2H)；2.82(d，2H)；3.04(m，2H)；3.24(s，3H)；3.49(m，3H)；3.84(d，1H)；3.95(s，3H)；7.22(s，1H)；7.28(t，1H)7.48(t，1H)；7.56(t，1H)；8.38(s，1H)；8.43(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+503.
實(shí)施例381-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-(二甲基氨基)哌啶-4-甲酰胺方法(a) 用實(shí)施例3相當(dāng)步驟中的同樣的方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和4-(二甲基氨基)哌啶-4-甲酰胺(商業(yè)品，或通過日本專利JP03188030實(shí)施例2中描述的方法，用1-芐基-4-(二甲基氨基)哌啶-4-甲酰胺的脫芐基化反應(yīng)制備)進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1HNMR Spectrum(DMSOd6)1.65(t，2H)；2.03(d，2H)；2.16(m，8H)2.69(m，2H)；3.58(s，2H)；3.95(s，3H)；6.96(d，2H)；7.20(s，1H)；7.28(t，1H)；7.49(t，1H)；7.54(t，1H)；8.32(s，1H)；8.43(s，1H)；9.83(s，1H)；Mass Spectrum487.
實(shí)施例391-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-2-甲基脯氨酰胺方法(a)
用實(shí)施例3相當(dāng)步驟中描述的同樣的方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和2-甲基脯氨酰胺進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.22(s，3H)；1.73(m，3H)；2.06(m，1H)；2.49(s，1H)；2.87(m，1H)；3.48(d，1H)；3.86(d，1H)；3.95(s，3H)；7.12(s，1H)；7.21(s，1H)；7.28(t，1H)；7.52(m，2H)；7.61(s，1H)；8.37(s，1H)；8.42(s，1H)；9.77(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+444.
2-甲基脯氨酰胺起始原料用以下方法制備用實(shí)施例3相當(dāng)步驟中描述的同樣的方法，將1-(叔丁氧羰基)-2-甲基脯氨酸進(jìn)行偶聯(lián)方法和脫保護(hù)得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(spectrum)(DMSOd6)1.22(s，3H)；1.40(m，1H)；1.58(m，2H)；2.02(m，1H)；2.70(m，1H)；2.92(m，1H)；6.86(s，1H)；7.41(s，1H).
實(shí)施例40(3S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-甲基-L-脯氨酰胺(方法(c) 將(3S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-甲基-L-脯氨酸用實(shí)施例34相當(dāng)?shù)牟襟E中描述的同樣的方法進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.09(d，3H)；1.93(m，1H)；2.12(m，1H)；2.40(m，1H)；2.49(m，1H)；2.59(d，1H)；2.96(m，1H)；3.56(d，1H)；3.92(m，4H)；7.15(s，1H)；7.19(s，1H)；7.28(m，2H)；7.52(m，2H)；8.37(s，1H)；8.42(s，1H)；9.76(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+444.
用作起始原料的(3S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-甲基-L-脯氨酸用下述方法制備將4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛(carbaldehyde)和(3S)-3-甲基-L-脯氨酸用實(shí)施例3的相當(dāng)步驟中描述的同樣的方法進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到(3S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-甲基-L-脯氨酸；1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.08(d，3H)；1.41(m，1H)；1.99(m，1H)；2.25(m，1H)；2.63(q，1H)；2.92(d，1H)；3.14(m，1H)；3.91(m，4H)；4.06(d，1H)；7.18(s，1H)；7.25(m，1H)；7.48(m，2H)；8.39(m，2H)；Mass Spectrum(M+H)+445.
實(shí)施例411-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酰胺(方法(c) 在1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(200mg，0.48mmol)的DMF(2ml)溶液中加入二異丙基乙胺(0.42ml，2.40mmol)，然后加入HATU(274mg，0.72mmol)。10分鐘后，加入氯化銨(39mg，0.72mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。粗品用質(zhì)譜觸發(fā)的制備HPLC(mass triggered preparative HPLC)純化，得到粉末狀標(biāo)題化合物(11mg，5％)；1H NMR Spectrum(DMSO d6)3.16(m，1H)，3.22(brs，2H)，3.60(brs，2H)，3.81(brs，2H)，3.96(s，3H)，6.94(brs，1H)，7.20(s，1H)，7.28(t，1H)，7.36(brs，1H)，7.48-7.53(m，2H)，8.28(s，1H)，8.43(s，1H)+NH；Mass Spectrum(M+H)+416.
用作起始原料的1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸用下述方法制備將4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和3-羧基氮雜環(huán)丁烷用實(shí)施例3的相當(dāng)步驟中描述的同樣的方法進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，得到白色粉末狀的1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸(120mg，65％)；1H NMR Spectrum(DMSO d6)3.17(m，1H)，3.26(m，2H)，3.52(m，2H)，3.67(s，2H)，3.94(s，3H)，7.17(s，1H)，7.25(t，1H)，7.46(m，2H)，8.24(s，1H)，8.41(s，1H)；Mass Spectrum(M+N)+417.
實(shí)施例421-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-甲酰胺(方法(c) 將1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-甲酸(200mg，0.48mmol)和三乙胺(74微升，0.53mmol)的四氫呋喃(9ml)溶液冷至-15℃。逐滴加入氯甲酸乙酯(51ul，0.53mmol)，10分鐘后，加入濃氨水(0.84ml)。在0℃攪拌該化合物2小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液，分離各層。水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。粗品用質(zhì)譜觸發(fā)的制備HPLC純化，得到粉末狀標(biāo)題產(chǎn)物(28mg，14％)；1H NMRSpectrum(CDCl3)2.01(m，1H)，2.26(m，1H)，2.92(m，1H)，3.31(信號(hào)隱藏在溶劑下，1H)，3.60-3.67(m，2H)，3.80(d，1H)，3.95(s，3H)，7.20-7.30(m，4H)，7.48-7.55(m，2H)，8.32(s，1H)，8.43(s，1H)，9.82(brs，1H)；Mass Spectrum(M+H)+416.
用作起始原料的1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-甲酸用下述方法制備將4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和氮雜環(huán)丁烷-2-甲酸用實(shí)施例3的相當(dāng)步驟中描述的同樣的方法進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氮雜環(huán)丁烷-2-甲酸；1H NMR Spectrum(DMSO d6)2.14(m，2H)，2.85(m，1H)，3.59(t，1H)，3.72(d，1H)，3.79(s，1H)，3.87(d，1H)，3.93(s，3H)，7.14(s，1H)，7.25(t，1H)，7.45(t，1H)，7.53(t，1H)，8.40(s，1H)，8.65(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+417.
實(shí)施例431-(1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}乙基)-L-脯氨酰胺 將1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}乙酮(ethanone)和(2S)-脯氨酰胺用類似于實(shí)施例3中描述的方法進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到標(biāo)題化合物的異構(gòu)體混合物，異構(gòu)體比率為6∶1。
1H NMR(spectrum)(DMSOd6+D2O)1.31(d，3H)；1.44*(d，3H)；1.72(m，3H)；2.08(m，1H)；2.21m，1H)；2.79*(m，1H)；2.98(m，1H)；3.21(m，1H)；3.95(s，3H)；3.96*(s，3H)；4.20(m，1H)；4.39*(m，1H)；7.19*(s，1H)；7.20(s，1H)；7.31(dt，1H)；7.55(m，2H)；8.41(s，1H)；8.42*(s，1H)；8.43*(s，1H)；8.46(s，1H)(*＝minor isomer peaks)；Mass spectrum(M-H)-442.
*＝較少異構(gòu)體峰用作起始原料的1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}乙酮用下述方法制備
將4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基三氟甲磺酸酯(3g，6.64mmol、實(shí)施例1，起始原料的制備)溶于DMF(21ml)中，加入正丁基乙烯醚(4.3ml，33.2mmol)、三乙胺(2.3ml，16.6mmol)、3-雙(二苯基膦基)丙烷(438mg，1.06mmol)和乙酸鈀(223mg，1mmol)。反應(yīng)化合物在80℃加熱2小時(shí)，然后冷至室溫?cái)嚢柽^夜。加入2M鹽酸(24ml)，攪拌該化合物0.5小時(shí)。將該化合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。所得固體懸浮于甲醇，過濾，得到淡黃色1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}乙酮(1.7g，74％)7.49(t，2H)；8.48(s，1H)；8.72(s，1H)；10.19(s，1H)；Mass Spectrum(MH)實(shí)施例44(1S，5R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉基-6-基}甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酰胺 (1S，5R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉基-6-基}甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酰胺用實(shí)施例41的相當(dāng)步驟中描述的同樣的方法從(1S，5R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉基-6-基}甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸合成得到；1H NMR Spectrum(DMSOd6)0.34(m，1H)；0.78(q，1H)；1.45(m，1H)；1.67(m，1H)；2.52(m，1H)；2.87(d，1H)；3.15(d，1H)；3.50(d，1H)；3.88(d，1H)；3.95(s，1H)；7.15(d，1H)；7.22(s，1H)；7.29(m，2H)；7.51(m，1H)；7.58(m，1H)；8.29(s，1H)；8.45(s，1H)；9.75(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+442.用作起始原料的(1S，5R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉基-6-基}甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸用下述方法制備將4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和順式-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸(Aldrich)用實(shí)施例3的相當(dāng)步驟中描述的同樣的方法進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到(1S，5R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉基-6-基}甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸；1H NMR Spectrum(DMSO d6)0.30(m，1H)；0.89(q，1H)；1.37(m，1H)；1.63(m，1H)；2.59(dd，1H)；3.02(d，1H)；3.24(d，1H)；3.79(d，1H)；3.91(m，4H)；7.19(s，1H)；7.27(t，1H)；7.48(t，1H)；7.54(t，1H)；8.24(s，1H)；8.43(s，1H)；9.87(brs，1H)；Mass Spectrum(M+H)+443.
實(shí)施例45(1R，5S，6r)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酰胺 將4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(1R，5S，6r)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酰胺用實(shí)施例3相當(dāng)步驟中描述的同樣的方法進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到(1R，5S)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.72(m，2H)；1.91(m，1H)；2.52(m，2H)；3.00(d，2H)；3.75(s，2H)；3.96(s，3H)；6.66(s，1H)；7.21(s，1H)；7.29(t，1H)；7.37(s，1H)；7.52(m，2H)；8.24(s，1H)；8.43(s，1H)；9.79(s，1H).用作起始原料的(1R，5S，6r)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酰胺用下述方法制備將(1R，5S)-3-[(芐氧基)羰基]-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酸用實(shí)施例35相當(dāng)步驟中描述的同樣的方法進(jìn)行偶聯(lián)和脫保護(hù)反應(yīng)，得到(1R，5S，6r)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；
1HNMR Spectrum(DMSO d6)1.39(m，1H)；1.65(m，2H)；2.72(d，2H)；2.87(d，2H)；6.65(bra，1H)；7.25(brs，1H).
實(shí)施例46藥用組合物下面示例了制備用于人類治療或預(yù)防的本發(fā)明代表性的藥物劑型，如此處所定義(活性成份被稱作“化合物X”)(a)片劑I mg/片化合物X............................................................100乳糖Ph.Eur.........................................................182.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉.................................................12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)...............................................2.25硬脂酸鎂...........................................................3.0(b)注射劑I (50mg/ml)化合物X............................................................5.0％w/v1M氫氧化鈉溶液.....................................................15.0％v/v0.1M鹽酸(調(diào)節(jié)pH至7.6)聚乙二醇400........................................................4.5％w/v注射用水加至100％。
上述組合物可用藥學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的常規(guī)程序制備。如片劑I可通過將組分混合在一起，并壓制成片制得。
權(quán)利要求
1.一種式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽 其中R1選自氫、羥基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基，或下式的基團(tuán)Q1-X3-其中X3是O或S，Q1是(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烯基、(3-7C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰的C原子任選被插入到鏈中的基團(tuán)分隔，所述基團(tuán)選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R4是氫或(1-6C)烷基，其中在R1取代基內(nèi)的任何CH2＝CH-或HC≡C-基在CH2＝或HC≡端任選帶有取代基，所述取代基選自鹵素、羧基、氨基甲?；?、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或選自下式的基團(tuán)-Q2-X4-其中X4是連接鍵或選自CO和N(R5)CO，其中R5是氫或(1-6C)烷基、Q2是雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中在R1取代基內(nèi)的任何烷基或亞烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素、(1-6C)烷基、羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺?；?、(1-6C)烷磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基，或選自下式的基團(tuán)-X5-Q3其中X5是連接鍵或選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6是氫或(1-6C)烷基，Q3是(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烯基、(3-7C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中在R1上取代基內(nèi)的任何雜環(huán)基團(tuán)基任選帶有1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可相同或不同，它們選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、甲酰基、巰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺?；?、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基，或選自下式的基團(tuán)-X6-R7其中X6是連接鍵或選自O(shè)、N(R8)和C(O)，其中R8是氫或(1-6C)烷基，R7是鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲?；?(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基，其中在R1上取代基內(nèi)的任何雜環(huán)基團(tuán)基任選帶有1個(gè)或2個(gè)氧代或硫代取代基；X1是(C(R9)2)n，其中每一個(gè)R9可相同或不同，選自氫、羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、鹵素(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基和(3-7C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基，或兩個(gè)R9基團(tuán)與連接它們的碳一起形成(3-7C)環(huán)烷基環(huán)，n是1或2，條件是當(dāng)R9基團(tuán)為羥基或(1-4C)烷氧基時(shí)，n是2，連接羥基或(1-4C)烷氧基的碳原子不再與其它的氧或氮原子相連接；Qa是非芳香性的飽和或部分不飽和的雜環(huán)基，該雜環(huán)基含有一個(gè)氮雜原子和任選1、2或3個(gè)選自O(shè)、S和N的其它的雜原子，所述基團(tuán)通過Qa中的氮雜原子與式I中的X1相連；q是0、1、2、3或4；每一個(gè)W，可相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氧代、氨基、羧基、氨基甲?；?、氨基磺?；?、甲酰基、巰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、N-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨基磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺?；?、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?，或選自下式的基團(tuán)-X7-R10其中X7是連接鍵或選自O(shè)、CO和N(R11)，其中R11是氫或(1-6C)烷基，R10選自(1-6C)烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、(1-6C)烷氧基、氰基、氨基、N-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?2-6C)烷酰氧基的基團(tuán)取代，或兩個(gè)W基團(tuán)形成(1-4C)亞烷基橋，該(1-4C)亞烷基橋任選帶有1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可相同或不同，它們選自鹵素、羥基、氧代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、N-(1-6C)烷基氨基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基；X2選自CH2C(O)、CH2SO2、C(O)和SO2；其中Z選自氫、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-4C)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-4C)烷基、芳基和芳基-(1-4C)烷基，Z取代基中的任何(2-6C)亞烷基鏈中的相鄰碳原子任選被插入到鏈中的基團(tuán)分隔，所述基團(tuán)選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R12)和CO，其中R12選自氫和(1-6C)烷基，其中在Z取代基內(nèi)的任何CH2＝CH-或HC≡C-基團(tuán)任選在CH2＝或HC≡端帶有取代基，該取代基選自鹵素、羧基、氨基甲?；?，其中在Z取代基內(nèi)的任何烷基、亞烷基或(3-7C)環(huán)烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-6C)烷基取代基，或選自以下的取代基羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺?；?、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨基磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺?；被-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?、(3-7C)環(huán)烷基和雜環(huán)基，其中在Z取代基內(nèi)的任何芳基或雜環(huán)基上任選帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；被酋；?、三氟甲基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-3C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亞磺?；?、(1-4C)烷基磺酰基、(2-6C)烷?；?、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；蚇，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，其中在Z取代基內(nèi)的任何雜環(huán)基上任選帶有一個(gè)或兩個(gè)氧代或硫代取代基，條件是任何所述氧代取代基不在與雜環(huán)基中的環(huán)氧原子相鄰的碳原子上；R20是氫、(1-6C)烷基、羥基-(2-6C)烷基或(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基；a是1、2、3、4或5；每一個(gè)R3，可相同或不同，選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺?；?、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、N-(1-6C)烷基氨基磺?；蚇，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺?；?。
2.權(quán)利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其具有式IA 其中R1選自氫、羥基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基或下式的基團(tuán)Q1-X3-其中X3是O或S，Q1是(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烯基、(3-7C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任何(2-6C)亞烷基鏈中相鄰的C原子任選被插入到鏈中的基團(tuán)分隔，該基團(tuán)選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R4是氫或(1-6C)烷基，其中在R1取代基內(nèi)的任何CH2＝CH-或HC≡C-基團(tuán)在CH2＝或HC≡端任選帶有取代基，該取代基選自鹵素、羧基、氨基甲?；?、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或選自下式的基團(tuán)Q2-X4-其中X4是連接鍵或選自CO和N(R5)CO，其中R5是氫或(1-6C)烷基，Q2是雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中在R1取代基內(nèi)的任何烷基或亞烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素、(1-6C)烷基、羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺?；?、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺?；?1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或選自下式的基團(tuán)-X5-Q3其中X5是連接鍵或選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6是氫或(1-6C)烷基，Q3是(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烯基、(3-7C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中在R1取代基內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)取代基，它們可相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；⒓柞；?、巰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨基磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺?；?、(1-6C)烷磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基，或選自下式的基團(tuán)-X6-R7其中X6是連接鍵或選自O(shè)、N(R8)和C(O)，其中R8選自氫或(1-6C)烷基，R7選自鹵素-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲?；?(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；?(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基，其中在R1上取代基內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1個(gè)或2個(gè)氧代或硫代取代基；X1是(C(R9)2)n，其中每一個(gè)R9可相同或不同，選自氫、羥基、(1-4C)烷基、鹵素(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、n是1或2，或兩個(gè)R9基團(tuán)和連接它們的碳原子一起形成(3-7C)環(huán)烷基環(huán)，條件是當(dāng)R9是羥基時(shí)，n是2，連接羥基或(1-4C)烷氧基的碳原子不再與另一氧或氮原子相連；每一個(gè)W，可相同或不同，選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氧代、氨基、羧基、氨基甲?；?、氨基磺酰基、甲?；?、巰基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或選自下式的基團(tuán)-X7-R10其中X7是連接鍵或選自O(shè)、CO和N(R11)，其中R11是氫或(1-6C)烷基，R10是(1-6C)烷基，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、(1-6C)烷氧基、氰基、氨基、N-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰氨基、氨基甲?；?、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?2-6C)烷酰氧基的取代基取代，X2選自C(O)和SO2；Z選自氫、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基，在Z取代基內(nèi)的任何(2-6C)亞烷基鏈中相鄰的碳原子任選被插入到鏈中的基團(tuán)分隔，所述基團(tuán)選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R12)和CO，其中R12選自氫和(1-6C)烷基，其中在Z取代基內(nèi)的任何CH2＝CH-或HC≡C-基團(tuán)任選在CH2＝或HC≡端帶有取代基，該取代基選自鹵素、羧基、氨基甲?；?，其中在Z取代基內(nèi)的任何烷基或亞烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素或(1-6C)烷基取代基，或選自羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲?；?、氨基磺?；?1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺?；?、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被娜〈?3-8C)環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中的任何一個(gè)可任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；被酋；?、三氟甲基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-3C)烷氧基、(2-4C)烯氧基、(2-4C)炔氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亞磺?；?、(1-4C)烷基磺?；?、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧羰基；每一個(gè)R3，可相同或不同，選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；被酋；⑷谆?、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、N-(1-6C)烷基氨基磺?；蚇，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基；X8選自CH2、O或NR13，其中R13是氫、鹵素、三氟甲基、羧基、氨基甲?；?、氨基磺酰基、甲酰基、巰基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺?；?、(1-6C)烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或選自下式的基團(tuán)-X7-R10其中X7和R10如上所定義；a是1、2、3、4或5；b是0或1；q是0、1、2、3或4；并且R20是氫、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基。
3.權(quán)利要求1的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中Qa選自氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基1，3-噻唑烷-3-基、嗎啉代和哌嗪-1-基。
4.權(quán)利要求1-3中的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中-X2NZR20基團(tuán)在與X1相連的Qa的環(huán)氮原子的鄰(2-)位。
5.權(quán)利要求2的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中b為0。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R1選自氫、(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R1為(1-3C)烷氧基。
8.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中X1為CHR9，其中R9選自氫和(1-4C)烷基。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中X1為CH2。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中q為0、1或2，每個(gè)W可相同或不同，它們選自羥基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、羥基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中X2為C(O)。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中R20為氫。
13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中Z選自氫、(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、羥基-(2-3C)烷基、(1-3C)烷氧基-(2-3C)烷基和氰基-(1-3C)烷基。
14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中Z和R20都為氫。
15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中在式I的喹唑啉環(huán)的4-位的苯胺基選自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、2-氟-5-氯苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基。
16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中在式I的喹唑啉環(huán)的4-位的苯胺基為3-氯-2-氟苯胺基。
17.權(quán)利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其具有式IB R1為(1-4C)烷氧基；R9為氫或甲基；q為0、1或2；每個(gè)W可相同或不同，如權(quán)利要求1中所定義；Z選自氫和(1-3C)烷基；a為1或2；和每個(gè)R3可相同或不同，它們選自氟、氯、溴和乙炔基。
18.權(quán)利要求17的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其中喹唑啉環(huán)4-位上的苯胺基選自3-氯-4-氟苯胺基和3-溴-2-氟苯胺基。
19.權(quán)利要求1的喹唑啉衍生物，選自1)1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-L-脯氨酰胺；2)1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酰胺；3)(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羥基-L-脯氨酰胺；4)(4S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羥基-L-脯氨酰胺；5)(4S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羥基-D-脯氨酰胺；6)(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羥基-D-脯氨酰胺；7)1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-L-脯氨酰胺；8)1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酰胺；9)(4R)-1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羥基-D-脯氨酰胺；10)(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羥基-D-脯氨酰胺；11)1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸；和12)1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺；或其藥學(xué)可接受鹽。
20.權(quán)利要求1的喹唑啉衍生物，選自1)(4R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；2)(3S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-羥基-L-脯氨酰胺；3)(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-乙氧基-D-脯氨酰胺；4)1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-2-甲基脯氨酰胺；和5)(1S，5R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；或其藥學(xué)可接受鹽。
21.一種藥用組合物，所述藥用組合物包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽以及藥學(xué)可接受稀釋劑或載體。
22.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，其作為藥物使用。
23.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽在生產(chǎn)用于在溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生抗增殖作用的藥物中的用途。
24.權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽在生產(chǎn)用于治療溫血?jiǎng)游锶缛祟惖陌┌Y的藥物中的用途。
25.一種在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锶缛祟愔挟a(chǎn)生抗增殖作用的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽。
26.一種治療需要這種治療的溫血?jiǎng)游锶缛祟惖陌┌Y的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)可接受鹽。
27.一種制備權(quán)利要求1中定義的式I喹唑啉衍生物的方法，所述方法包括方法(a)將式(II)的化合物 其中n、a、R1、R3和R9如權(quán)利要求1所定義，只不過需要時(shí)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，與式(III)的化合物反應(yīng) 其中X2、W、Z、R20b和Qa如權(quán)利要求1所定義，只不過需要時(shí)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)；或方法(b)將式(XX)的化合物 其中R1、R3、R9、n和a如權(quán)利要求1所定義，只不過需要時(shí)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，L為離去基團(tuán)，與上面的方法(a)中所定義的式(III)的化合物反應(yīng)；或方法(c)為了制備其中X2為C(O)的式I的喹唑啉衍生物，可方便地在合適的堿的存在下，將式(XXI)的喹唑啉或其反應(yīng)性的衍生物 其中R1、R3、W、a、q、X1和Qa如權(quán)利要求1所定義，只不過需要時(shí)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，與式XXII的化合物或其鹽HN(R20)ZXXII進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，其中R20和Z如權(quán)利要求1所定義，只不過需要時(shí)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)；或方法(d)用適當(dāng)?shù)娜?duì)相應(yīng)的包含NH基團(tuán)的式I的喹唑啉衍生物進(jìn)行還原氨化反應(yīng)；或方法(e)為了制備其中R1為羥基的式I的喹唑啉衍生物，裂解其中R1為(1-6C)烷氧基的式I的喹唑啉衍生物；或方法(f)為了制備其中R1通過氧原子與喹唑啉環(huán)相連的式I的喹唑啉衍生物，將式(XXIII)的化合物 其中R3、R20、Z、W、a、q、X1、X2和Qa如權(quán)利要求1所定義，只不過需要時(shí)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，與式R1’OH的化合物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，其中R1’如本文權(quán)利要求1中對(duì)R1的定義，為氧連接基團(tuán)之一，只不過需要時(shí)對(duì)任何官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)；然后，如果需要(以任何次序)(i)將式I的喹唑啉衍生物轉(zhuǎn)化為另一個(gè)式I的喹唑啉衍生物；(ii)通過常規(guī)方式除去存在的任何保護(hù)基團(tuán)；和(iii)生成藥學(xué)可接受鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的喹唑啉衍生物，其中R
文檔編號(hào)C07D413/14GK1882576SQ200480033524
公開日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2004年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月16日
發(fā)明者L·F·A·亨內(nèi)奎恩, C·T·哈爾薩爾 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司