專(zhuān)利名稱(chēng)：有效的抗糖尿病化合物的鹽和多晶型物的制作方法
1.相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)享有2003年10月3日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/508,470的權(quán)利并要求享有其利益，該申請(qǐng)被全文納入本文作為參考。
2.發(fā)明領(lǐng)域本申請(qǐng)涉及過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(“PPARγ”)受體的有效調(diào)節(jié)劑的鹽形式及其多晶型形式，含有該鹽形式或多晶型形式的組合物，制備這種鹽形式或多晶型形式的方法，和將它們用于診斷或治療例如II型糖尿病(及其并發(fā)癥)、高膽固醇血癥(以及與血漿脂蛋白或甘油三酯水平異常升高或降低有關(guān)的相關(guān)病癥)和炎性疾病的方法。
3.發(fā)明背景過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是屬于類(lèi)固醇/甲狀腺/類(lèi)視黃醇受體總科的轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。所述PPAR最初稱(chēng)為孤兒受體，沒(méi)有已知的配體，因其能介導(dǎo)脂肪酸過(guò)氧化物酶體增殖物的多向性作用而得名。這些受體作為配體調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)與其響應(yīng)的DNA序列結(jié)合成帶有類(lèi)視黃醇X受體(“RXR”)的雜二聚物來(lái)調(diào)控靶基因的表達(dá)。所述靶基因編碼與脂肪細(xì)胞的脂類(lèi)代謝和分化有關(guān)的酶。因此，發(fā)現(xiàn)脂類(lèi)代謝調(diào)控中所涉及的轉(zhuǎn)錄因子使我們能夠洞察脊椎動(dòng)物中的能量平衡調(diào)控，并進(jìn)一步提供目標(biāo)用于研究如肥胖、糖尿病和血脂異常等疾病的治療劑。
過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)是配體活化型轉(zhuǎn)錄因子的核受體超家族中的一種，其已顯示出以脂肪組織特異性的方式表達(dá)。在幾種前成脂肪細(xì)胞系分化過(guò)程的早期它的表達(dá)被誘導(dǎo)?，F(xiàn)在其它研究已經(jīng)證實(shí)，PPARγ在脂肪形成的信號(hào)級(jí)聯(lián)中起到關(guān)鍵的作用。PPARγ還調(diào)節(jié)肥胖/瘦素(ob/leptin)基因，該基因參與調(diào)節(jié)能量平衡和脂肪細(xì)胞分化，這已表明是預(yù)防肥胖和糖尿病癥的關(guān)鍵步驟。
就PPARγ的臨床重要性而言，調(diào)節(jié)PPARγ功能的化合物可用于研制新的治療劑。有效的PPARγ調(diào)節(jié)劑已有描述，例如在國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO01/00579(對(duì)應(yīng)美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?9/606,433)、美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)US 2002/0037928A1和美國(guó)專(zhuān)利號(hào)US 6,200,995B1和US 6,583,157 B2中的描述。這些具有前景的調(diào)節(jié)劑中的一種(在此定義為化合物101)正處于診斷或治療II型糖尿病的臨床研究中。研制調(diào)節(jié)劑有可能制得用于治療這種疾病的口服治療劑。
各種藥學(xué)化合物都具有最佳的治療血液濃度和致死濃度。該化合物的生物利用度決定了藥物制劑中為獲得理想血液濃度所需的劑量濃度。若藥物可以結(jié)晶成在生物利用度方面存在差異的兩種或多種多晶型物，那么最佳劑量將取決于制劑中存在的多晶型物。一些藥物在治療濃度和致死濃度之間的差異很小。例如，氯霉素-3-棕櫚酸鹽(CAPP)是一種已知能結(jié)晶成至少三種多晶型形式和一種無(wú)定形形式的廣譜抗生素。最穩(wěn)定的形式A已經(jīng)商業(yè)化。這種多晶型和另一種形式B的生物活性差異是因子8，因此，若由于加工和/或存儲(chǔ)過(guò)程中的變化而在不知情的情況下服用形式B，則存在服用致命的過(guò)量化合物的可能性。因此，管理機(jī)構(gòu)(如美國(guó)食品藥品管理局)已經(jīng)開(kāi)始嚴(yán)格控制固體劑型中活性組分的多晶型物含量。通常，對(duì)于以多晶型物存在的藥物，如果商業(yè)化的不是純的、熱動(dòng)力學(xué)上優(yōu)選的多晶型物，那么管理機(jī)構(gòu)可以要求逐批監(jiān)控。因此，由于醫(yī)療上的和商業(yè)上的原因，制備和銷(xiāo)售熱動(dòng)力學(xué)上最穩(wěn)定的、且基本上不含有其它動(dòng)力學(xué)有利的多晶型的純藥變得非常重要。
這種調(diào)節(jié)劑的新形式可以進(jìn)一步研究用于治療如II型糖尿病的制劑。例如，在藥物領(lǐng)域中公知，化合物的鹽形式以及該鹽的多晶型形式可以影響，如化合物的溶解度、分散速度、生物利用度、化學(xué)和物理穩(wěn)定性、流動(dòng)性、分裂性和壓縮性，以及基于該化合物制得的藥品的安全性和有效性(見(jiàn)例如，Knapman，K.Modern Drug Discoveries，200053)。
因此，鑒別具有最佳物理和化學(xué)屬性的調(diào)節(jié)劑的鹽形式或游離堿將有利于這種PPARγ調(diào)節(jié)劑作為藥物的研制。最有用的物理和化學(xué)屬性包括容易且可重復(fù)地制備、結(jié)晶性、不吸濕性、水溶解性、對(duì)可見(jiàn)光和紫外光的穩(wěn)定性、在溫度和濕度的加速穩(wěn)定性條件下的低分解率、異構(gòu)形式之間的低異構(gòu)率以及長(zhǎng)期人體服用的安全性。
在美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?9/606,433(對(duì)應(yīng)國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 01/00579)和美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,583,157 B2中描述了化合物101的游離堿和某些藥學(xué)上可接受的鹽。在這些專(zhuān)利中列出的藥學(xué)上可接受的酸式鹽包括衍生自無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一元碳酸、磷酸、一元磷酸、二元磷酸、硫酸、一元硫酸、氫碘酸或膦酸等的酸式鹽，以及衍生自相對(duì)無(wú)毒的有機(jī)酸如乙酸、丙酸、異丁酸、草酸、馬來(lái)酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、苯甲二酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸的鹽。本文并不教導(dǎo)或暗示任何上述結(jié)構(gòu)的鹽形式優(yōu)于其它的形式。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)上文所描述的屬性列表判斷，并不是所有的鹽都同等地有用。因此，本發(fā)明闡明了對(duì)有效PPARγ調(diào)節(jié)劑的需求，以及在制備和生物利用度方面PPARγ調(diào)節(jié)劑的改進(jìn)的固態(tài)形式的需求。
4.發(fā)明概述本發(fā)明提供了PPARγ調(diào)節(jié)劑的新的鹽形式以及新的多晶型物，它們可用于治療或預(yù)防病癥和疾病，包括但不限于與能量平衡、脂類(lèi)代謝、脂肪細(xì)胞分化、炎癥、糖尿病如高血糖癥和高胰島素血癥有關(guān)的病癥和疾病。在某些實(shí)施方式中，該多晶型物是本發(fā)明的鹽的多晶型物。本發(fā)明還包括PPARγ調(diào)節(jié)劑的水合和無(wú)水多晶型物。并不拘泥于任何具體的理論，認(rèn)為所述鹽和多晶型物的存儲(chǔ)穩(wěn)定性、可壓縮性、容積密度或分散性對(duì)PPARγ調(diào)節(jié)劑的制備、配制以及生物利用度有利。本發(fā)明還提供一種包含所述鹽和/或多晶型物的藥物組合物，以及它們用于治療例如與能量平衡、脂類(lèi)代謝、脂肪細(xì)胞分化、炎癥和糖尿病(包括但不限于高血糖癥和高胰島素血癥)有關(guān)的病癥和疾病的方法。
所述鹽和多晶型物由化合物101形成，如美國(guó)申請(qǐng)?zhí)?9/606,433(對(duì)應(yīng)國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 01/00579)和美國(guó)專(zhuān)利號(hào)US 6,583,157B2中所述，其內(nèi)容在此全部引為參考?；衔?01具有以下結(jié)構(gòu)(I) 在某些優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了化合物101的苯磺酸鹽。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，化合物101的苯磺酸鹽具有出乎意料的優(yōu)良性能，這在下文進(jìn)行詳細(xì)描述。在另一方面，本發(fā)明提供了化合物101的苯磺酸鹽的多晶型物，定義為形式I和形式II，在下文分別對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)描述。
本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明鹽形式或多晶型物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了用于治療或預(yù)防II型糖尿病、高膽固醇血癥、炎性疾病或相關(guān)疾病的方法，所述方法包括給需要這種治療或預(yù)防的個(gè)體服用治療有效量的本發(fā)明所述的鹽或多晶型物。
本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防由PPARγ調(diào)節(jié)劑介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，所述方法包括給需要這種治療或預(yù)防的個(gè)體服用治療有效量的本發(fā)明所述的鹽或多晶型物。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了制備、分離和/或表征本發(fā)明所述鹽和多晶型物的方法。
本發(fā)明的新的鹽形式和多晶型物尤其可用作活性藥物成分來(lái)制備動(dòng)物或人用制劑。因此，本發(fā)明包括使用這些固體形式作為最終藥品。本發(fā)明的鹽、多晶型物和最終藥品可用于，如治療或預(yù)防與能量平衡、脂類(lèi)代謝、脂肪細(xì)胞分化和炎癥有關(guān)的病癥和疾病。
5.附圖簡(jiǎn)述

圖1提供了化合物101的結(jié)構(gòu)；圖2提供了合成化合物101的示例性方案；圖3提供了合成化合物101的另一示例性方案；圖4提供了包含形式I的樣品的差示掃描量熱溫譜圖；圖5提供了包含形式I的樣品的X射線粉末衍射圖；圖6提供了包含形式I的樣品的吸濕等溫線；
圖7提供了包含形式I的樣品的紅外光譜；圖8提供了包含形式II的樣品的差示掃描量熱溫譜圖；圖9提供了包含形式II的樣品的X射線粉末衍射圖；和圖10提供了包含形式II的樣品的紅外光譜。
6.發(fā)明詳述6.1定義在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“治療”是指緩解或根除疾病和/或其附帶癥狀的方法。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”是指防止個(gè)體得病的方法。
在本發(fā)明中，“糖尿病”是指I型糖尿病(青少年糖尿病)或II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)，優(yōu)選是II型糖尿病。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“PPARγ介導(dǎo)的病癥或癥狀”或“PPARγ介導(dǎo)的病癥或疾病”等是指表征為PPARγ活性不當(dāng)，例如低于或高于正常值的病癥、癥狀或疾病。PPARγ活性不當(dāng)可能是因?yàn)樵谕ǔ２槐磉_(dá)PPARγ的細(xì)胞中表達(dá)了PPARγ、PPARγ的表達(dá)增強(qiáng)(導(dǎo)致如某種能量平衡、脂類(lèi)代謝、脂肪細(xì)胞分化和炎性病癥和疾病)或PPARγ的表達(dá)降低(導(dǎo)致如某些能量平衡、脂類(lèi)代謝、脂肪細(xì)胞分化和炎性病癥和疾病)。PPARγ介導(dǎo)的病癥或疾病可以完全或部分地由不當(dāng)?shù)腜PARγ活性介導(dǎo)。但是，PPARγ介導(dǎo)的病癥或疾病是這樣的一種病癥或疾病其中PPARγ的調(diào)節(jié)對(duì)該潛在的病癥或疾病具有一定的影響(例如，PPARγ調(diào)節(jié)劑在至少一些患者中會(huì)改善患者的健康狀況)。PPARγ介導(dǎo)的病癥和疾病包括但不限于代謝紊亂，如糖尿病、II型糖尿病，肥胖，高血糖癥，胰島素耐受，高胰島素血癥，高膽固醇血癥，高血壓，高脂蛋白血癥，高脂血癥，高甘油三酯血癥(hypertriglylceridemia)和脂蛋白異常，和炎性疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈硬化癥。
術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)”及其各種形式是指化合物提高或降低特定的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體，優(yōu)選是PPARγ受體的相關(guān)功能或活性的能力。在本發(fā)明中，調(diào)節(jié)包括直接或間接地抑制或活化PPARγ。抑制劑是化合物，例如結(jié)合部分或完全地阻斷刺激、減少、預(yù)防、延遲激活、使失活、使減感或下調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物，如拮抗劑?；罨瘎┦腔衔铮缃Y(jié)合刺激、增強(qiáng)、開(kāi)放、激活、促進(jìn)、提高活性、使敏感化或上調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物，如激動(dòng)劑。另外，PPARγ的調(diào)節(jié)劑傾向于包含與PPARγ受體活性相關(guān)的拮抗劑、激動(dòng)劑、部分拮抗劑和/或部分激動(dòng)劑。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“組合物”是指包含具體成分(如果指明，以具體量的形式)的產(chǎn)品，以及直接或間接來(lái)自指定成分以指定量混合的任意產(chǎn)品。至于“藥學(xué)上可接受的”，是指所述稀釋劑、賦形劑或載體必須與制劑的其它成分相容，并且對(duì)其接受者無(wú)害。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指由研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生確定的會(huì)引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人產(chǎn)生生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的目標(biāo)鹽或多晶型物的量，或者足以預(yù)防或者在一定程度上緩解被治療的疾病的一種或多種癥狀的量。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”包括動(dòng)物如哺乳動(dòng)物，包括但不限于靈長(zhǎng)類(lèi)(如人)、牛、羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠和小鼠等)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述個(gè)體是人。
除非另有所述，術(shù)語(yǔ)“烷基”其本身或者作為另一取代基的一部分，是直鏈或支鏈、或者環(huán)狀烴基，或者它們的組合。它們可以完全飽和、單不飽和或多不飽和，可以包括二價(jià)和多價(jià)基團(tuán)，有指定的碳原子數(shù)(即C1-C10是指1-10個(gè)碳原子)。飽和烴基的例子包括如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基、(環(huán)己基)甲基、環(huán)丙基甲基、其同系物和異構(gòu)體，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。不飽和烷基是具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵的烷基。不飽和烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基和高級(jí)同系物和異構(gòu)體。除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“烷基”也包括那些烷基的衍生物，如下文所詳細(xì)定義的“雜烷基”、“環(huán)烷基”和“亞烷基”。術(shù)語(yǔ)“亞烷基”本身或者作為另一取代基的一部分，是指來(lái)自烷烴的二價(jià)基團(tuán)，如-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基具有1-24個(gè)碳原子，在本發(fā)明中優(yōu)選具有10個(gè)或以下碳原子的那些基團(tuán)?！暗图?jí)烷基”或“低級(jí)亞烷基”是鏈更短的烷基或亞烷基，通常具有8個(gè)或以下碳原子。
除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“雜烷基”本身或與另一術(shù)語(yǔ)的組合是指穩(wěn)定的直鏈或支鏈或環(huán)狀烴基，或者它們的組合，由所述數(shù)量的碳原子以及1-3個(gè)選自O(shè)、N、Si和S的雜原子組成。其中任選地，所述氮和硫原子可以被氧化，氮雜原子可以被季化。所述雜原子O、N和S可以位于該雜烷基的任意內(nèi)部位置。所述雜原子Si可以位于該雜烷基的任意位置，包括該烷基與該分子的其它部分連接的位置。其例子包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多兩個(gè)雜原子可以是連續(xù)的，如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。術(shù)語(yǔ)“雜烷基”也包括以下詳細(xì)描述的那些基團(tuán)，如“雜亞烷基”和“雜環(huán)烷基”。
在某些實(shí)施方式中，芳基是“取代”的。在這些實(shí)施方式中，芳基的取代基可以不同，選自-鹵素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)2R′、-NR′-C(O)NR″R、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-N3、-CH(Ph)2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其數(shù)量從零到芳環(huán)系統(tǒng)上開(kāi)放價(jià)態(tài)的總數(shù)，其中，R′、R″和R各自選自氫、(C1-C8)烷基和雜烷基、未取代的芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧-(C1-C4)烷基。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”包括用相對(duì)無(wú)毒的酸制備的活性化合物的鹽。酸式加成鹽可以通過(guò)將中性形式的這種化合物與足量的所需酸接觸(未摻溶劑或者在合適惰性溶劑中)來(lái)制得。藥學(xué)上可接受的酸式加成鹽的例子包括衍生自無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一元碳酸、磷酸、一元磷酸、二元磷酸、硫酸、一元硫酸、氫碘酸或膦酸等的鹽，以及衍生自相對(duì)無(wú)毒的有機(jī)酸如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來(lái)酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、苯甲二酸、苯磺酸、甲苯磺酸(包括對(duì)甲苯磺酸、間甲苯磺酸和鄰甲苯磺酸)、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等的鹽。還包括氨基酸的鹽，如精氨酸等的鹽，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有機(jī)酸的鹽(見(jiàn)，例如，Berge等J.Pharm.Sci.661-19(1977))。
所述化合物的中性形式可以通過(guò)將所述鹽與堿或酸接觸并以常規(guī)方式分離母體化合物來(lái)再生。所述化合物的母體形式在某些物理性質(zhì)方面(如在極性溶劑中的溶解度)與各種鹽形式不同，但是對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)這些鹽與所述化合物的母體形式等價(jià)。
以下所述具體的鹽包括本發(fā)明化合物101的“苯磺酸式鹽”或“苯磺酸鹽”。苯磺酸式鹽或苯磺酸鹽是由苯磺酸形成的酸式加成鹽。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“多晶型物”和“多晶型形式”以及相關(guān)術(shù)語(yǔ)是指相同分子的晶體形式，并且不同多晶型物會(huì)因晶格中分子的排列或構(gòu)造而具有不同的物理屬性，如熔化溫度、熔融熱、溶解度、分散速度和/或振動(dòng)光譜。多晶型物呈現(xiàn)的物理屬性的差異會(huì)影響藥學(xué)參數(shù)，如儲(chǔ)存穩(wěn)定性、可壓縮性和密度(在制劑和產(chǎn)品制備中很重要)，以及分散速度(在生物利用度方面是重要的因素)。穩(wěn)定性方面差異會(huì)導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)性的變化(例如差異氧化，從而使包含一種多晶型物的劑型比包含另一種多晶型物的劑型變色更快)或者機(jī)械變化(例如在儲(chǔ)存時(shí)片劑崩解，因?yàn)閯?dòng)力學(xué)上有利的多晶型物可以轉(zhuǎn)化成在熱動(dòng)力學(xué)上更加穩(wěn)定的多晶型物)或者兩者(例如一種多晶型物的片劑在高濕度下更容易破裂)。由于溶解度/分散性的差異，在某些極端情況下，一些多晶型轉(zhuǎn)變會(huì)導(dǎo)致功能缺失，或者在另一極端情況下會(huì)產(chǎn)生毒性。此外，所述晶體的物理屬性在加工中很重要，例如，一種多晶型物可以更容易形成溶劑合物，或者難以過(guò)濾并洗去雜質(zhì)(即在多晶型物之間，顆粒形狀和粒度分布不同)。
分子的多晶型物可以通過(guò)許多本領(lǐng)域已知的方法來(lái)制得。這種方法包括但不限于熔融再結(jié)晶、熔融冷卻、溶劑重結(jié)晶、去溶劑化、快速蒸發(fā)、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴(kuò)散和升華。
用于表征多晶型物的技術(shù)包括但不限于差示掃描量熱法(DSC)、X-射線粉末衍射法(XRPD)、單晶X-射線衍射法、振動(dòng)光譜法(例如IR和拉曼光譜)、固態(tài)NMR、熱臺(tái)(hot stage)光學(xué)顯微鏡、掃描電子顯微鏡(SEM)、電子結(jié)晶學(xué)和定量分析、粒度分析(PSA)、表面積分析、溶解度研究和分解研究。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”是指包含溶劑的物質(zhì)的結(jié)晶形式。術(shù)語(yǔ)“水合物”是指其中溶劑是水的溶劑合物。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“去溶劑化的溶劑合物”是指僅通過(guò)從溶劑合物中除去溶劑來(lái)制得的物質(zhì)的結(jié)晶形式。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“無(wú)定形形式”是指物質(zhì)的非結(jié)晶形式。
除了鹽形式和多晶型物以外，本發(fā)明提供了前藥形式的化合物。本發(fā)明所描述的化合物的前藥是指該化合物的結(jié)構(gòu)改性形式，它在生理?xiàng)l件下容易發(fā)生化學(xué)變化而形成該化合物。此外，前藥可以通過(guò)化學(xué)或生物化學(xué)方法在體外環(huán)境中轉(zhuǎn)化成該化合物。例如，當(dāng)置于含有合適酶或化學(xué)試劑的透皮貼片中時(shí)，前藥可以緩慢轉(zhuǎn)化成該化合物。前藥通常是有用的，因?yàn)樵谝恍┣闆r下它們比該化合物(或母藥)更容易服用。例如，它們可以通過(guò)口服而被生物利用，而母藥則不行。該前藥還可能在藥物組合物中比母藥具有更高的溶解度。本領(lǐng)域已知各種前藥衍生物，例如依賴于其水解分裂或氧化活化的那些前藥。前藥的非限制性例子可以是作為酯(“前藥”)服用的化合物，然后水解成羧酸(活性實(shí)體)。其它例子包括化合物的肽基(petidyl)衍生物。
本發(fā)明所述的化合物在一個(gè)或多個(gè)原子處還可以含有非天然比例的原子同位素。例如，該化合物可以用放射活性同位素進(jìn)行放射標(biāo)記，如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)。放射標(biāo)記的化合物作為治療劑是有用的，例如作為癌癥治療劑、研究試劑，例如結(jié)合試驗(yàn)試劑，以及診斷試劑(例如，體內(nèi)成像試劑)。本發(fā)明所述化合物的所有同位素變體(不論是否是放射活性的)均包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
6.2本發(fā)明實(shí)施方式本發(fā)明涉及化合物101的鹽形式和多晶型物，僅包含該鹽和多晶型物的組合物或者與其它活性成分混合的組合物，它們用于調(diào)節(jié)受體活性，尤其是PPARγ活性的方法。雖然并不局限于任何具體的理論，但是該鹽和多晶型物的存儲(chǔ)穩(wěn)定性、壓縮性、密度或分散屬性對(duì)該P(yáng)PARγ調(diào)節(jié)劑的制備、配制和生物利用度是有利的。
本發(fā)明優(yōu)選的鹽和多晶型物是適于用作臨床和治療劑型的鹽和多晶型物，這通過(guò)物理屬性如穩(wěn)定性、溶解性和分散速度來(lái)表征。本發(fā)明優(yōu)選的多晶型物是適于用來(lái)制備固體劑型的鹽和多晶型物，這通過(guò)物理屬性如結(jié)晶形態(tài)、壓縮性和硬度來(lái)表征。這些屬性可以使用如X-射線衍射法、顯微鏡、IR光譜和熱分析技術(shù)來(lái)確定，如本發(fā)明所述并且為本領(lǐng)域所公知。
本發(fā)明的鹽和多晶型物可用于治療或預(yù)防與糖尿病、能量平衡、脂類(lèi)代謝、脂肪細(xì)胞分化和炎癥有關(guān)的病癥和疾病(見(jiàn)，Ricote等，Nature 39179-82(1998)和Jiang等，Nature 39182-86(1998))。例如，本發(fā)明的鹽和多晶型物可用于治療代謝紊亂，如II型糖尿病。此外，本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和治療代謝紊亂的并發(fā)癥，如II型糖尿病的并發(fā)癥，如神經(jīng)痛、視網(wǎng)膜病、腎血管球硬化癥和心血管病。
6.2.1化合物101的鹽一方面，本發(fā)明提供了化合物101的特定的藥學(xué)上可接受的鹽，其是一種PPARγ受體的有效調(diào)節(jié)劑，具有治療或預(yù)防與能量平衡、脂類(lèi)代謝、脂肪細(xì)胞分化、炎癥、糖尿病或糖尿病癥狀有關(guān)的病癥和疾病的特定功效。本發(fā)明這一方面提供化合物101的HCl、HBr、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了化合物101的苯磺酸鹽。如上所述，化合物101具有通式(I) 在化合物101的苯磺酸鹽形式中，該苯磺酸鹽如通式(II)所示 在通式(II)中，所述苯環(huán)任選地被R取代，該R可以是上文所述的任意芳基取代基，n是1-5的任意整數(shù)。在某些實(shí)施方式中，R是雜烷基、烷基或氫，n是1-5的任意整數(shù)。在另一實(shí)施方式中，R可以是烷基或氫，n是1-5的任意整數(shù)。在一些實(shí)施方式中，R是低級(jí)烷基或氫，n是1-5的任意整數(shù)。在特定實(shí)施方式中，每個(gè)R是氫。化合物101的優(yōu)選苯磺酸鹽如通式(III)所示 本發(fā)明所述的各種鹽可以由制備的化合物101來(lái)制得(見(jiàn)圖1)?；衔?01可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的任何方法來(lái)合成或獲得。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，化合物101根據(jù)下文實(shí)施例、美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6,583,157以及國(guó)際專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)WO 01/00579(其內(nèi)容在此全部引為參考)中詳細(xì)描述的方法來(lái)制備。
可選擇地，化合物101可以通過(guò)如下方法來(lái)制備如下文所述分離化合物101的鹽，并用合適的堿進(jìn)行處理而使化合物101的鹽轉(zhuǎn)化成中性形式。例如，化合物101可以通過(guò)如下方法來(lái)制備通過(guò)過(guò)濾來(lái)分離化合物101的鹽酸鹽，然后用碳酸氫鈉的乙酸乙酯溶液進(jìn)行處理而使其轉(zhuǎn)化成中性形式。在這種實(shí)施方式中，化合物101的鹽酸鹽可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來(lái)制備。例如，按照實(shí)施例7的描述，用3，5-二氯-4-(喹啉-3-基氧)-苯胺與2，4-二氯苯磺酰氯和鹽酸反應(yīng)，以制得2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-喹啉-3-基氧)苯基]-苯磺酰胺HCl，從而制備化合物101的鹽酸鹽。
圖2和3提供了從3-羥基喹啉合成化合物101的示例性方案，這在下文的實(shí)施例中有詳細(xì)所述。通過(guò)任意方法制得的化合物101都可以與合適的酸接觸(可以未摻溶劑，或者在合適的惰性溶劑中)，以制得本發(fā)明的鹽形式。例如，化合物101可以與合適的苯磺酸接觸，以制得本發(fā)明的苯磺酸鹽。
如以下文實(shí)施例的詳細(xì)描述，與化合物101的其它鹽相比，化合物101的苯磺酸鹽及其多晶型物令人驚奇地顯示了優(yōu)越的穩(wěn)定性和吸濕性。
6.2.2多晶型物本發(fā)明提供了化合物101的多晶型物，其是一種PPARγ受體的有效調(diào)節(jié)劑，具有治療或預(yù)防與能量平衡、脂類(lèi)代謝、脂肪細(xì)胞分化和炎癥有關(guān)的病癥和疾病的特定功效。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的多晶型物是上述化合物101的苯磺酸鹽的多晶型物?；衔?01及其制備方法如上文以及以下實(shí)施例所述。
本發(fā)明的各多晶型物可以由制備的化合物101來(lái)制得(見(jiàn)圖1)。固體化合物101可以溶解在下文所述的溶劑混合物中，然后從中結(jié)晶而制得本發(fā)明的多晶型形式。在本發(fā)明特定實(shí)施方式中，化合物101的苯磺酸鹽可以溶解在下文所述的溶劑混合物中，然后從中結(jié)晶而制得本發(fā)明的多晶型形式。
在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了化合物101的I型苯磺酸鹽(2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(喹啉-3-基氧)-苯基]-苯磺酰胺苯磺酸鹽)。在一個(gè)實(shí)施方式中，化合物101的苯磺酸鹽的I型多晶型物的熔點(diǎn)約為180℃或更高。在特定的實(shí)施方式中，I型多晶型物的熔點(diǎn)約為180℃到200℃。當(dāng)按照下文實(shí)施例所述的方法對(duì)示例性的I型多晶型物進(jìn)行差示掃描量熱法檢測(cè)時(shí)，它在約186.3℃到約189.5℃之間有熱吸收，在約81.5J/g到約89.9J/g之間具有熔融焓。在其它實(shí)施方式中，化合物101的苯磺酸鹽的I型多晶型物具有類(lèi)似于圖5的X-射線衍射圖案(使用Cu Kα輻射)。例如，本發(fā)明的特定I型多晶型物在7.0、19.5、22.0、24.0、24.5和28°2θ處具有主要的X-射線粉末衍射圖案峰(使用Cu Kα輻射)。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的I型多晶型物在7.0、19.5、22.0、24.0、24.5和28°2θ處在1、2、3、4、5或6個(gè)X-射線粉末衍射圖案峰上具有主要的X-射線粉末衍射圖案峰(使用Cu Kα輻射)。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的I型多晶型物在約186℃到200℃之間具有熔點(diǎn)，在7.0、19.5、22.0、24.0、24.5和28°2θ處在1、2、3、4、5或6個(gè)X-射線粉末衍射圖案峰上具有主要的X-射線粉末衍射圖案峰(使用CuKα輻射)。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明I型多晶型物在1567、1461、913、895和881cm-1處在1、2、3、4或5個(gè)紅外吸收峰上具有主要的紅外吸收峰。
化合物101的I型苯磺酸鹽可以基于本發(fā)明的教導(dǎo)，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制備I型的方法來(lái)制得。在某些實(shí)施方式中，I型可以從化合物101和苯磺酸水化物的乙醇溶液中結(jié)晶制得。優(yōu)選地，可以將苯磺酸水化物(Aldrich)的乙醇溶液在加熱條件下加入到固體化合物101中，冷卻溶液而得到I型。I型也可以按照如下實(shí)施例的描述，從乙酸乙酯和乙醇的溶液中結(jié)晶制得。
在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了化合物101的II型苯磺酸鹽(2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(喹啉-3-基氧)-苯基]-苯磺酰胺苯磺酸鹽)。在一個(gè)實(shí)施方式中，化合物101的II型苯磺酸鹽多晶型物的熔點(diǎn)約為230℃或更高。在特定實(shí)施方式中，II型多晶型物的熔點(diǎn)約為230℃到240℃。化合物101的苯磺酸鹽的示例性形式II表現(xiàn)出令人驚奇的穩(wěn)定性，且其熔融溫度約為233℃。當(dāng)按照下文實(shí)施例所述的方法對(duì)示例性的II型多晶型物進(jìn)行差示掃描量熱法檢測(cè)時(shí)，它在約233.7℃處有熱吸收，在約98.9J/g處具有熔融焓。在其它實(shí)施方式中，化合物101的II型苯磺酸鹽多晶型物具有類(lèi)似于圖9的X-射線衍射圖案(使用Cu Kα輻射)。例如，本發(fā)明的特定II型多晶型物在15、19、20.5、23.5、24.5、25、26.5、29.5和30.5°2θ處具有主要的X-射線粉末衍射圖案峰(使用Cu Kα輻射)。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明II型多晶型物在15、19、20.5、23.5、24.5、25、26.5、29.5和30.5°2θ處在1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)X-射線粉末衍射圖案峰上具有主要的X-射線粉末衍射圖案峰(使用Cu Kα輻射)。在另一些實(shí)施方式中，本發(fā)明II型多晶型物在約230℃到240℃之間具有熔點(diǎn)，在15、19、20.5、23.5、24.5、25、26.5、29.5和30.5°2θ處在1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)X-射線粉末衍射圖案峰上具有主要的X-射線粉末衍射圖案峰(使用Cu Kα輻射)。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明II型多晶型物在1573、1469、1459、912和859cm-1處在1、2、3、4或5個(gè)紅外吸收峰上具有主要的紅外吸收峰。
化合物101的II型苯磺酸鹽可以基于本發(fā)明的教導(dǎo)，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制備II型的方法來(lái)制得。在某些實(shí)施方式中，II型可以從化合物101和苯磺酸水化物的乙醇溶液中結(jié)晶制得，如下文實(shí)施例所述。優(yōu)選地，化合物101的II型苯磺酸鹽可以通過(guò)將苯磺酸的乙醇溶液在加熱條件下加入到固體化合物101中來(lái)制備。在加熱條件下攪拌所述反應(yīng)懸浮液，然后在進(jìn)一步攪拌的條件下冷卻，從而制得化合物101的II型苯磺酸鹽。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明還涉及通過(guò)將化合物101的I型或II型苯磺酸鹽進(jìn)行結(jié)晶，然后將該結(jié)晶形式以溶液或固態(tài)形式轉(zhuǎn)化成其它形式(例如，對(duì)I型進(jìn)行結(jié)晶，并將I型轉(zhuǎn)化成II型)來(lái)制得化合物101的I型或II型苯磺酸鹽。
如以下實(shí)施例的詳細(xì)描述所示，化合物101的苯磺酸鹽顯示了比化合物101的其它酸式加成鹽更加優(yōu)越的屬性?；衔?01及其多晶型物的苯磺酸鹽的I型或II型多晶型物表現(xiàn)出用于動(dòng)物或人體服用制劑的有利的穩(wěn)定性和吸濕性。相比化合物101的I型苯磺酸鹽，優(yōu)選化合物101的II型苯磺酸鹽，這是因?yàn)槠浞€(wěn)定性更高。
6.2.3組合物另一方面，本發(fā)明提供了用于調(diào)節(jié)人體和動(dòng)物中PPARγ活性的藥物組合物。該組合物包含本發(fā)明的鹽或多晶型物以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包含純的化合物101的鹽或多晶型物。例如，本發(fā)明藥物的組合物可以包含純的I型或純的II型。
在本發(fā)明中，鹽或多晶型物是“純的”，即基本上不含其它多晶型物，含有少于約10％的一種或多種其它多晶型物，優(yōu)選含有少于約5％的一種或多種其它多晶型物，更優(yōu)選含有少于約3％的一種或多種其它多晶型物，最優(yōu)選含有少于約1％的一種或多種其它多晶型物。
用于本發(fā)明的鹽或多晶型物給藥的藥物組合物可以方便地以單位劑型的形式存在，并且可以用藥劑學(xué)領(lǐng)域熟知的方法來(lái)制備。所有的方法都包括將活性成分結(jié)合到載體中的步驟，該載體構(gòu)成一種或多種附加成分。通常，該藥物組合物可以通過(guò)如下步驟來(lái)制備使活性成分充分均一且密切地與液體載體或者細(xì)分的固體載體或兩者組合，然后根據(jù)需要，將所述產(chǎn)品定形為需要的制劑。在藥物組合物中，包含的所述鹽或多晶型物的量足以對(duì)將要調(diào)節(jié)、預(yù)防或治療的過(guò)程、病癥或疾病產(chǎn)生理想的效果。
含有所述活性成分的藥物組合物可以是適于口服使用的形式，例如，片劑、錠劑、糖錠、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳劑、硬膠囊或軟膠囊、或者糖漿、溶液或酏劑。要用于口服的組合物可以按照本領(lǐng)域已知的用于制備藥物組合物的方法來(lái)制備，這種組合物可以包含一種或多種選自甜味劑、風(fēng)味劑、著色劑和防腐劑的試劑，以提供在藥學(xué)上優(yōu)良且適口的制劑。片劑包含活性成分，該活性成分與無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的適于制備片劑的賦形劑混合。這些賦形劑可以是例如稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉，造粒劑和崩解劑，如玉米淀粉或褐藻酸，粘結(jié)劑，如淀粉、凝膠或阿拉伯樹(shù)膠，潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。所述片劑可以是未包衣的，或者它們可以用已知的技術(shù)來(lái)形成包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而提供長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定作用。例如，可以使用時(shí)間延遲材料如硬脂酸甘油酯和甘油二硬脂酸酯。它們也可以用美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,256,108、4,166,452和4,265,874所描述的技術(shù)來(lái)形成包衣，從而形成滲透性治療片劑以控制釋放。
用于口服的制劑也可以以硬凝膠膠囊的形式存在，其中的活性成分與惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣、高嶺土或微晶纖維素混合，或者以軟凝膠膠囊存在，其中的活性成分與水或油介質(zhì)，如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水性懸浮液包含能夠與適于制備水性懸浮液的賦形劑混合的活性材料。這種賦形劑是懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基-丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯-吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹(shù)膠。分散劑或潤(rùn)濕劑可以是天然發(fā)生的磷脂如卵磷脂，或者環(huán)氧烷烴與脂肪酸的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，如十七碳亞乙氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或者環(huán)氧乙烷與來(lái)自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯基山梨糖醇單油酸酯，或者環(huán)氧乙烷與來(lái)自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如，聚亞乙基山梨糖酐單油酸酯)。所述水性懸浮液也可以包含一種或多種防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸正丙酯，一種或多種著色劑、一種或多種風(fēng)味劑和一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可以通過(guò)將活性成分懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或者礦物油如液體石蠟中來(lái)制備。該油性懸浮液可以包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或十六烷基醇?？梢约尤肴缟衔乃龅奶鹞秳⒁约帮L(fēng)味劑來(lái)提供爽口的口服制劑。這些組合物可以通過(guò)加入抗氧化劑如抗壞血酸來(lái)進(jìn)行保存。
適于通過(guò)加入水來(lái)制備水性懸浮液的分散的粉末和顆粒提供了活性成分，該活性成分與分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合。合適的分散劑或潤(rùn)濕劑以及懸浮劑的例子如上文所述。還可以存在其它賦形劑，如甜味劑、風(fēng)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油如橄欖油或花生油，或礦物油如液體石蠟，或者其混合物。合適的乳化劑可以是天然產(chǎn)生的樹(shù)膠，如阿拉伯樹(shù)膠或黃芪膠；天然產(chǎn)生的磷脂，如大豆、卵磷脂以及來(lái)自脂肪酸的酯或偏酯；己糖醇酐，如山梨糖酐單油酸酯；和偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。該乳液還可以包含甜味劑和風(fēng)味劑。
糖漿和酏劑可以用甜味劑，如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。這種制劑還可以含有鎮(zhèn)痛劑、防腐劑、和風(fēng)味劑和著色劑。
所述藥物組合物可以是消毒的可注射水性懸浮液或油性懸浮液的形式。這種懸浮液可以按照本領(lǐng)域已知的方式使用上文所述的合適分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑來(lái)配制。該消毒的可注射制劑也可以是溶于無(wú)毒的、腸胃外的可接受的稀釋劑或溶劑的可注射溶液或懸浮液，如溶于1，3-丁二醇的溶液。其中，可以使用的可接受的載體和溶劑是水、林格溶液(Ringer’ssolution)和等滲氯化鈉溶液。此外，通常使用消毒的不揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任意溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸，如油酸可以使用于制備該可注射制劑。
本發(fā)明的鹽或多晶型物還可以以栓劑的形式用于直腸給藥。這些組合物可以通過(guò)將所述藥物與合適的非刺激性賦形劑混合來(lái)制備，所述賦形劑在常溫下是固體，但是在直腸溫度下是液體，因此它在直腸中會(huì)熔化而釋放出所述藥物。這種材料包括但不限于可可油和聚乙二醇。
對(duì)于局部使用，可以使用包含本發(fā)明的鹽或多晶型物的霜?jiǎng)?、膏劑、凝膠劑、溶液或懸浮劑等。在本發(fā)明中，局部施用還包括在口腔清洗和漱口中的應(yīng)用。
本發(fā)明的藥物組合物和方法還可以包括本發(fā)明所述的其它治療活性化合物，這些化合物通常用于治療或預(yù)防上文所述的病理性病癥。
6.2.4使用方法在另一方面，本發(fā)明提供一種治療PPARγ介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，該方法包括給患有這種疾病或病癥的個(gè)體服用治療有效量的本發(fā)明的鹽或多晶型物。所述個(gè)體可以是動(dòng)物，如哺乳動(dòng)物，包括但不限于靈長(zhǎng)類(lèi)(如人)、牛、羊、山羊、馬、狗、貓、兔子、大鼠和小鼠等。
根據(jù)生物學(xué)環(huán)境(例如細(xì)胞類(lèi)型、宿主的生理?xiàng)l件等)，這些化合物可以激活或阻斷PPARγ的作用。通過(guò)激活(即激動(dòng))PPARγ受體，該化合物可以用作能調(diào)節(jié)PPARγ受體介導(dǎo)的病癥的治療劑。如上所述，這種病癥的例子包括II型糖尿病。因此，PPARγ受體激動(dòng)劑可以用于治療包括II型糖尿病的疾病。此外，該化合物可用于預(yù)防和治療糖尿病的并發(fā)癥(例如神經(jīng)痛、視網(wǎng)膜病、腎血管球硬化癥和心臟血管疾病)，預(yù)防或治療高脂血癥。而且，該化合物可用于調(diào)節(jié)炎癥，最近發(fā)現(xiàn)炎癥是由PPARγ調(diào)控的(見(jiàn)，Ricote等，Nature 39179-82(1998)和Jiang等，Nature 39182-86(1998))。炎癥的例子包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈硬化癥。通過(guò)拮抗PPARγ而發(fā)揮作用的化合物可用于治療肥胖、高血壓、高脂血癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和代謝紊亂。
在治療由PPARγ介導(dǎo)的肥胖、糖尿病、炎癥或其它病癥或疾病的治療性使用中，本發(fā)明的藥物學(xué)方法所使用的化合物以每天約0.001-100mg/kg的起始劑量服用。優(yōu)選日劑量范圍約為0.1-10mg/kg。但是，該劑量可以隨患者的需要、治療病癥的嚴(yán)重程度和所使用的化合物而變化。具體情況下合適劑量的確定在從業(yè)者的技能范疇之內(nèi)。通常，治療起始時(shí)使用小于該化合物的最佳劑量的較小劑量。之后，以小增量加大該劑量，直到達(dá)到該條件下的最佳劑量。為了方便，根據(jù)需要可以在一天內(nèi)將總的日劑量分開(kāi)并分批服用。
根據(jù)所治療的疾病以及個(gè)體的狀況，本發(fā)明的多晶型物可以通過(guò)口服、腸胃外(例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或灌輸，皮下注射或灌輸)、吸入噴霧、鼻、陰道、直腸、舌下給藥，或通過(guò)局部途徑給藥，可以單獨(dú)或一起配制成合適的劑型單位，該劑型單位含有適于各種給藥途徑的常規(guī)的藥學(xué)上可接受的無(wú)毒的稀釋劑、賦形劑或載體。
在需要調(diào)節(jié)PPARγ受體的病癥治療和預(yù)防中，合適的劑量水平通常約為每千克患者體重每天0.001-100mg，其可以以一次劑量或多次劑量服用。優(yōu)選地，該劑量水平約為每天0.01-25mg/kg，更優(yōu)選地為約每天0.05-10mg/kg。合適的劑量水平可以約為每天0.01-25mg/kg、約為每天0.05-10mg/kg、或約為每天0.1-5mg/kg。在這一范圍內(nèi)，該劑量可以為每天0.005-0.05、0.05-0.5或0.5-5.0mg/kg。對(duì)于口服給藥，所述組合物優(yōu)選以含有約1.0-1000mg活性成分，具體為1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg活性成分的片劑形式提供，用于對(duì)需要治療的患者進(jìn)行劑量的癥狀調(diào)節(jié)。所述多晶型物可以每天給藥1-4次，優(yōu)選每天給藥1或2次。
但是應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于任何具體的患者而言，具體的劑量水平和給藥頻率可以不同，并取決于各種因素，包括所用的具體多晶型物的活性、代謝穩(wěn)定性以及多晶型物的作用時(shí)間、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、服用的方式和時(shí)間、排泄速度、藥物組合、具體病癥的嚴(yán)重程度以及進(jìn)行治療的對(duì)象。
本發(fā)明的鹽和多晶型物可以和其它具有治療或預(yù)防代謝紊亂、炎性疾病、其并發(fā)癥及相關(guān)疾病(如心血管疾病和高血壓)的功效的化合物混合。在許多情況下，所述的目標(biāo)化合物或組合物與這些可選試劑聯(lián)合給藥增強(qiáng)了這些試劑的功效。因此，在一些情況下，本發(fā)明的化合物與例如抗糖尿病藥混合或聯(lián)合給藥時(shí)的劑量可以比單獨(dú)使用時(shí)所需的量少，或者比混合治療時(shí)所計(jì)算出的量少。
例如，用于組合治療的合適試劑包括目前市售的以及處于研制中或?qū)⒀兄瞥龅哪切┰噭?。可用于治療代謝紊亂的示例性試劑包括但不限于(a)抗糖尿病藥如胰島素，磺酰脲(如甲葡胺、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、乙酰苯磺酰環(huán)己脲、甲磺氮草脲、優(yōu)降糖、格列甲嗪和谷胱甘肽)，雙胍如二甲雙胍(Glucophage)，α-葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)，噻唑啉酮(thiazolidinone)化合物如羅西格列酮(Avandia)、曲格列酮(Rezulin)和吡格列酮(Actos)；(b)β3腎上腺素受體激動(dòng)劑、瘦素或其衍生物和神經(jīng)肽Y拮抗劑；(c)膽汁酸螯合劑(如消膽胺和考來(lái)替潑)，HMG-CoA還原酶抑制劑如他汀類(lèi)(如洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀)，煙酸(尼克酸)，纖維酸衍生物(如吉非貝齊和安妥明)和硝化甘油?？捎糜谥委熝仔约膊〉氖纠栽噭┌ǖ幌抻?a)非甾族抗炎性試劑(NSAID)，如丙酸衍生物(如阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)，乙酸衍生物(如消炎痛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁苯乙酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美汀、齊多美辛和佐美酸)，滅酸衍生物(如氟滅酸、甲氯滅酸、甲滅酸、尼氟滅酸和托滅酸)，二苯基羧酸衍生物(如雙氟尼酸和氟苯沙酸)，昔康類(lèi)(如伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)，水楊酸鹽(如乙?；畻钏岷土前愤拎?和吡唑啉酮(如炎爽痛、bezpiperylon、非潑拉酮、布他酮、羥基保泰松和苯基保泰松)；(b)環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑，如塞來(lái)昔布(Celebrex)和羅非昔布(Vioxx)和(c)磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)的抑制劑。本發(fā)明多晶型物與第二活性成分的重量比可以變化，取決于各成分的有效劑量。通常地，可以使用各活性成分的有效劑量。因此，例如當(dāng)本發(fā)明多晶型物與NSAID組合時(shí)，本發(fā)明多晶型物與NSAID的重量比通常約為1000∶1-1∶1000，優(yōu)選約200∶1-1∶200。本發(fā)明所述鹽或多晶型物與其它活性成分的組合通常在上述范圍之內(nèi)，但在各種情況中，應(yīng)該使用各活性成分的有效劑量。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的鹽和多晶型物可以用于治療或預(yù)防各種其它適應(yīng)癥。這種適應(yīng)癥包括但不限于代謝紊亂，如糖尿病(包括I和II型糖尿病)，高血壓，心絞痛，血脂異常(包括高甘油三酯血癥、高脂蛋白血癥和高膽固醇血癥)，痛風(fēng)，腎病和從屬于糖尿病的其它腎臟疾病，糖尿病性神經(jīng)痛，其它胰島素耐受相關(guān)疾病，多囊卵巢綜合征，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的胰島素耐受，肥胖，骨骼疾病，女性特有的病癥(包括過(guò)多的更年期子宮出血)和痤瘡；神經(jīng)錯(cuò)亂如阿耳茨海默病、神經(jīng)性炎癥、缺血性中風(fēng)、近頭部損傷和多發(fā)性硬化；增生性疾病如動(dòng)脈硬化癥、再狹窄、結(jié)腸癌、前列腺癌、乳腺癌、脂肉瘤、上皮細(xì)胞癌、尿道上皮癌和其它癌癥；和炎性或免疫性疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、大腸炎、克羅恩氏病、黃斑變性、其它炎性疾病和其它免疫性疾病。本發(fā)明的鹽和多晶型物用來(lái)治療或預(yù)防這些適應(yīng)癥的功效的原理在下文進(jìn)行描述。
PPARγ調(diào)節(jié)劑被認(rèn)為可以用于治療肥胖，這是因?yàn)镻PARγ激動(dòng)劑促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化和脂肪堆積。PPARγ調(diào)節(jié)劑還可以阻斷前成脂肪細(xì)胞通過(guò)激素介導(dǎo)而正常地分化成脂肪細(xì)胞。(見(jiàn)Wright等，J.Biol.Chem.275(3)1873-1877(2000))。PPARγ激動(dòng)劑可以抑制成熟脂肪細(xì)胞中的肥胖基因表達(dá)(瘦素形成)。因此，PPARγ調(diào)節(jié)劑將提高瘦素的形成，并確保胃口和食物消耗降低。(見(jiàn)Sinha等，Metab.Clin.Exp.，48(6)786-791(1999))。而且，在大鼠中由PPARγ調(diào)節(jié)劑誘導(dǎo)的高瘦素血癥(hyperleptinemia)下調(diào)PPARγ表達(dá)，并上調(diào)脂肪酸氧化酶。這些作用會(huì)逆轉(zhuǎn)脂肪細(xì)胞分化。
而且，PPAγ激動(dòng)劑上調(diào)脂肪細(xì)胞和骨骼肌中的UCP2表達(dá)，導(dǎo)致能量支出增大(見(jiàn)Viguerie-Bascands等，Biochem.Biophys.Res.Commun.256(1)138-141(1999)和Camirand等，Endocrinology 139(1)428-431(1998))。PPARγ對(duì)于控制脂肪組織中UCP2和UCP3的表達(dá)是關(guān)鍵的。(見(jiàn)Kelly等，Endocrinology 139(12)4920-4927(1998))。總之，這些結(jié)果表明用高劑量的PPARγ調(diào)節(jié)劑進(jìn)行相對(duì)較短時(shí)間的治療將對(duì)肥胖起到長(zhǎng)期的作用；對(duì)肥胖的常規(guī)治療降低了成熟脂肪細(xì)胞中的脂肪含量，但是它們與脂肪形成酶接觸會(huì)迅速再次合成脂肪。這種迅速的再合成可能會(huì)導(dǎo)致治療失敗(見(jiàn)Zhou等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96(5)2391-2395(1999))。
PPARγ調(diào)節(jié)劑被認(rèn)為可以用于治療高血壓，這是因?yàn)镻PARγ激動(dòng)劑會(huì)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞中的內(nèi)皮素-1分泌，并導(dǎo)致血壓降低。(見(jiàn)Satoh等，Biochem.Biophys.Res.Commun.254(3)757-763(1999)和Itoh等，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.26(7)558-560(1999))。PPARγ激動(dòng)劑還能降低各種高血壓模型的血壓(見(jiàn)Komers等，Physiol.Res.(Prague)47(4)215-225(1998))。
PPARγ調(diào)節(jié)劑被認(rèn)為可用于治療脂類(lèi)病癥，這是因?yàn)镻PAγ參予系統(tǒng)性葡萄糖和脂類(lèi)平衡(見(jiàn)Kliewer等，Curr.Opin.Genet.Dev.8(5)576-581(1998))。PPARγ激動(dòng)劑還可以改善高甘油三酯血癥(見(jiàn)Berger等，J.Biol.Chem.274(10)6718-6725(1999))。而且，PPARγ激動(dòng)劑是抗高血脂的(見(jiàn)Henke等，J.Med.Chem.41(25)5020-5036(1998))。最后，已表明PPARγ激活劑以劑量依賴性方式增加高密度脂蛋白(HDL)，并且降低VLDL、LDL和甘油三酸酯(見(jiàn)Bisgaier等，J.Lipid Res.39(1)17-30(1998))。
PPARγ調(diào)節(jié)劑被認(rèn)為可以用于治療動(dòng)脈硬化癥，這是因?yàn)榛罨膯魏思?xì)胞/巨噬細(xì)胞表達(dá)PPARγ，且PPARγ的活化下調(diào)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1和TNFα。這意味這PPARγ在動(dòng)脈硬化癥中具有潛在作用(見(jiàn)McCarty等，J.Med.Food 1(3)217-226(1999))。此外，PPARγ介導(dǎo)非酯化脂肪酸(NEFA)對(duì)平滑肌細(xì)胞的作用，這些平滑肌細(xì)胞會(huì)改變小動(dòng)脈和大動(dòng)脈內(nèi)膜中的胞外基質(zhì)。這些改變會(huì)導(dǎo)致LDL沉積增大，并與動(dòng)脈硬化癥的病因?qū)W相關(guān)。PPARγ調(diào)節(jié)劑會(huì)影響這一過(guò)程(見(jiàn)Olsson等，Diabetes 48(3)616-622(1999))。
而且，PPARγ激動(dòng)劑抑制脈管平滑肌細(xì)胞因生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的增生、肥大和遷移。這些過(guò)程在脈管改造和動(dòng)脈硬化癥研究中至關(guān)重要。PPARγ負(fù)調(diào)節(jié)粥狀硬化斑中的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的功能，并調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶-9(在斑疝氣中包含的一種酶)的表達(dá)。在這種情況中，PPARγ激動(dòng)劑是有用的(見(jiàn)Marx等，Am.J.Pathol.153(1)17-23(1998)和Shu等，Biochem.Biophys.Res.Commun.267(1)345-349(2000)。PPARγ在人硬化損傷的巨噬泡沫細(xì)胞中表達(dá)(見(jiàn)Ricote等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(13)7614-7619(1998))。PPARγ還在粥狀硬化斑和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。在內(nèi)皮細(xì)胞中，PPARγ激動(dòng)劑在體外顯著地減弱TNFα-誘導(dǎo)的VCAM-1和ICAM-1(脈管細(xì)胞附著分子)表達(dá)。在apoE-缺陷小鼠中，PPARγ激動(dòng)劑明顯減少回到粥狀硬化斑的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞。這些組合作用在調(diào)節(jié)動(dòng)脈硬化癥的炎癥反應(yīng)方面可以產(chǎn)生有利效果(見(jiàn)Pasceri等，Circulation 101(3)235-238(2000))。
最后，人類(lèi)遺傳證據(jù)也表明PPARγ在動(dòng)脈硬化癥中發(fā)揮重要的作用，該作用不同于對(duì)肥胖和脂類(lèi)代謝的作用，可能是通過(guò)直接的局部脈管壁效應(yīng)而實(shí)現(xiàn)的(見(jiàn)Wang等，Cardiovasc.Res.44(3)588-594(1999)。在過(guò)去的幾年中，關(guān)于巨噬細(xì)胞生物學(xué)、細(xì)胞循環(huán)調(diào)節(jié)以及動(dòng)脈硬化癥中的PPARγ，尤其是關(guān)于作為單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)劑的PPARγ的研究明顯增多(見(jiàn)Ricote等，J.Leukocyte Biol.66(5)733-739(1999))。
PPARγ調(diào)節(jié)劑被認(rèn)為可以用于治療骨骼疾病，這是因?yàn)門(mén)ZD體外抑制骨小結(jié)的形成和礦化(見(jiàn)Johnson等，Endocrinology 140(7)3245-3254(1999))。PPARγ多晶型對(duì)絕經(jīng)后婦女的骨骼的礦物密度有影響(Ogawa等，Biochem.Biophys.Res.Commun.260(1)122-126(1999))。TZD是體外骨再吸收的有效抑制劑。因此TZD可以抑制糖尿病患者的骨的再吸收，并預(yù)防骨損失(見(jiàn)Okazaki等，Endocrinology 140(11)5060-5065(1999))。用TZD對(duì)糖尿病患者進(jìn)行短期治療會(huì)降低骨骼的代謝回轉(zhuǎn)。注意到這種效果是發(fā)生在顯著改善葡萄糖代謝之前，表明這種效果對(duì)骨骼有直接的作用。對(duì)葡萄糖和骨代謝的雙重效果可以使糖尿病患者產(chǎn)生剩余的骨骼質(zhì)量(見(jiàn)Okazaki等，Endocr.J.(Tokyo)46(6)795-801(1999))。
PPARγ調(diào)節(jié)劑被認(rèn)為可以用于治療女性特有的病癥，這是因?yàn)镻PARγ激動(dòng)劑可以用于抑制婦女過(guò)量的更年期子宮出血(見(jiàn)Urban等，WO98/39006)。
PPARγ調(diào)節(jié)劑被認(rèn)為可以用于治療痤瘡，這是因?yàn)镻PARγ參予脂肪細(xì)胞(sebocyte)的分化。PPARγ激動(dòng)劑可用于治療痤瘡，其它與外皮細(xì)胞分化有關(guān)的皮膚疾病，或者其它皮膚增生疾病(見(jiàn)Rosenfield等，Dermatology(Basel)196(1)43-46(1998)；Rivier等，F(xiàn)R 2773075 A1；和Pershadsingh等，美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,981,586)。
PPARγ調(diào)節(jié)劑被認(rèn)為可以用于治療與細(xì)胞增生有關(guān)的疾病，這是因?yàn)镻PARγ激動(dòng)劑在與類(lèi)視黃醇-X受體激動(dòng)劑組合時(shí)，會(huì)降低不受控制的細(xì)胞增生，包括癌、再狹窄和動(dòng)脈硬化癥。PPARγ激動(dòng)劑(單獨(dú)或者與已知試劑混合時(shí))可以降低血管肉瘤、血管移植或動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)后見(jiàn)到的增生反應(yīng)。
PPARγ調(diào)節(jié)劑被認(rèn)為可以用于治療阿耳茨海默病，這是因?yàn)镻PARγ激動(dòng)劑會(huì)抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和單核細(xì)胞的促發(fā)炎產(chǎn)物的b-淀粉狀蛋白受激分泌，這些小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和單核細(xì)胞是神經(jīng)毒性和星形細(xì)胞活化的原因。PPARγ激動(dòng)劑還阻止單核細(xì)胞分化成活化的巨噬細(xì)胞，并抑制IL-6、TNFα和環(huán)氧加酶-2的b-淀粉狀蛋白受激表達(dá)(見(jiàn)Combs等，J.Neuroscience 20(2)558-567(2000))。在診斷患有阿耳茨海默病的患者的顳皮層中，環(huán)氧加酶-1、環(huán)氧加酶-2以及PPARγ含量升高。激活PPARγ的某些試劑會(huì)抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的COX-2表達(dá)(見(jiàn)Kitamura等，Biochem.Biophys.Res.Commun.254(3)582-586(1999))。此外，PPARγ激動(dòng)劑通過(guò)抑制iNOS而防止小腦粒細(xì)胞發(fā)生被細(xì)胞因子誘導(dǎo)的凋亡性死亡(見(jiàn)Heneka等，J.Neuroimmunol.100(1-2)156-168(1999))。最后，活化的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞表達(dá)PPARγ，且PPARγ的活化下調(diào)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1和TNFα。這一過(guò)程潛在地包含在阿耳茨海默病中(見(jiàn)Mccarty等，J.Med.Food 1(3)217-226(1999))。
PPARγ調(diào)節(jié)劑被認(rèn)為可以用于治療神經(jīng)性炎癥，這是因?yàn)镻PARγ激動(dòng)劑會(huì)抑制LPS和IFN-g誘導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的iNOS表達(dá)(見(jiàn)Kitamura等，Neurosci.Lett.262(2)129-132(1999))。而且，PPARγ配體還可能與與神經(jīng)性炎癥如缺血性中風(fēng)、近頭部損失和多發(fā)性硬化有關(guān)的其他疾病有關(guān)。
PPARγ調(diào)節(jié)劑被認(rèn)為可以用于治療某些癌癥，這是因?yàn)镻PARγ激動(dòng)劑的抗血管生成作用是通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞上的細(xì)胞凋亡刺激介導(dǎo)的(見(jiàn)Bishop-Balley等，J.Biol.Chem.274(24)17042-17048(1999))。而且，PPARγ激動(dòng)劑還誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞的晚期分化和生長(zhǎng)停止(見(jiàn)Kitamura等，Jpn.J.Cancer Res.90(1)75-80(1999)和Sarraf等Nat.Med.(NY)4(9)1046-1052(1998))。PPARγ激動(dòng)劑還提高視黃酸對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞的抗增生作用(見(jiàn)Brockman等，Gastroenterology 115(5)1049-1055(1998))。此外，具體的PPARγ激動(dòng)劑在體內(nèi)和體外對(duì)人前列腺癌具有有效的抗腫瘤作用(見(jiàn)Kubota等，Cancer Res.58(15)3344-3352(1998))。
PPARγ激動(dòng)劑還可以抑制培養(yǎng)的人乳腺腫瘤細(xì)胞的增生并誘發(fā)細(xì)胞凋亡。這種作用在小鼠的體內(nèi)也可以觀察到(見(jiàn)Elstner等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(15)8806-8811(1998))。PPARγ激動(dòng)劑可以誘導(dǎo)惡性乳腺上皮細(xì)胞的晚期分化(見(jiàn)Mueller等，Mol.Cell 1(3)465-470(1998)和Yee等，Int.J.Oncol.15(5)967-973(1999))。PPARγ激動(dòng)劑可用于治療脂肪肉瘤(見(jiàn)Evans等，WO98/29120)。PPARγ在所有的人過(guò)渡上皮細(xì)胞癌(包括人尿道上皮細(xì)胞癌)中高度表達(dá)。PPARγ激動(dòng)劑誘導(dǎo)分化，并抑制增生(見(jiàn)Guan等，Neoplasia(NY)1(4)330-339(1999))。最后，許多細(xì)胞類(lèi)型(肝細(xì)胞，成纖維細(xì)胞，脂肪細(xì)胞，角化細(xì)胞，肌細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞)的分化均涉及PPAγ。因此，PPARγ調(diào)節(jié)劑在治療由這些和其它細(xì)胞類(lèi)型引起的惡性疾病中可能起到重要作用(見(jiàn)Varmecq等，Lancet 354(9173)141-148(1999))。
PPARγ調(diào)節(jié)劑被認(rèn)為可用于治療炎性疾病或免疫性疾病，這是因?yàn)樵诨罨木奘杉?xì)胞中PPARγ被顯著地上調(diào)。PPARγ參予單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞功能的負(fù)調(diào)節(jié)，這些功能包括生成炎性細(xì)胞因子和表達(dá)iNOS、明膠酶B和清除劑受體A。因此，PPARγ激動(dòng)劑是有價(jià)值的(見(jiàn)Marx等，Am.J.Pathol.153(1)17-23(1998))。NSAID(其中一些活化PPARγ)在治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中遞增的治療效果可以通過(guò)PPARγ的活化來(lái)介導(dǎo)(見(jiàn)Jiang等，Nature391(6662)82-86(1998))。PPARγ激動(dòng)劑抑制活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生iNOS。因此，PPARγ激動(dòng)劑可能是有用的(見(jiàn)Colville-Nash等，J.Immunol.161(2)978-984(1998))。
此外，PPARγ激動(dòng)劑通過(guò)骨骼-骨髓源柱狀細(xì)胞減弱抗原誘導(dǎo)性細(xì)胞因子的產(chǎn)生(見(jiàn)Sugiyama等，F(xiàn)EBS Lett.467(2-3)259-262(2000))。最近，PPARγ在先天性免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵細(xì)胞(包括單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)中的免疫調(diào)節(jié)作用得到描述。PPARγ激動(dòng)劑顯著抑制了輔助T-細(xì)胞克隆和新鮮分離的脾細(xì)胞的增生反應(yīng)。因此，T-細(xì)胞克隆產(chǎn)生的IL-2被PPARγ激動(dòng)劑抑制，因而該P(yáng)PARγ激動(dòng)劑可以用作免疫抑制劑(見(jiàn)Clark等，J.Immunol.164(3)1364-1371(2000))。PPARγ還可以用作單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)劑(見(jiàn)Ricote等，J.Leukocyte Biol.66(5)733-739(1999))。白細(xì)胞中PPARγ的表達(dá)在寄主對(duì)急性炎癥的反應(yīng)中起到重要作用，并且可以證實(shí)是抗炎性控制的重要標(biāo)靶(見(jiàn)Leininger等，Biochem.Biophys.Res.Commun.263(3)749-753(1999))。
而且，PPARγ活化劑有助于限制脈管細(xì)胞附著分子VCAM-1和單核細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥(見(jiàn)Jackson等，Arterioscle.Thromb.Vasc.Biol.19(9)2094-2104(1999))。PPARγ激動(dòng)劑還顯著緩解患有炎性腸疾病(IBD)的小鼠模型中的結(jié)腸炎。PPARγ激動(dòng)劑可以用于治療大腸炎和克羅恩氏病(見(jiàn)Su等，J.Clin.Invest.104(4)383-389(1999))。
最后，PPARγ調(diào)節(jié)劑被認(rèn)為可用于治療視力疾病如黃斑生成，這是因?yàn)镻PARγ激動(dòng)劑的抗血管作用是由內(nèi)皮細(xì)胞上的細(xì)胞凋亡刺激介導(dǎo)的。這表明這種激動(dòng)劑可用于治療黃斑變性(見(jiàn)Bishop-Balley等，J.Biol.Chem.274(24)17042-17048(1999))。
在特定的優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明方法涉及本發(fā)明的鹽或多晶型物單獨(dú)使用亦或與第二治療劑組合使用來(lái)治療或預(yù)防II型糖尿病，所述第二治療劑選自抗糖尿病試劑如胰島素，磺酰脲(如甲葡胺、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、乙酰苯磺酰環(huán)己脲、甲磺氮草脲、優(yōu)降糖、格列甲嗪和谷胱甘肽)，雙胍如二甲雙胍(Glucophage)，α-葡糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)，噻唑啉酮化合物如羅西格列酮(Avandia)、曲格列酮(Rezulin)和吡格列酮(Actos)。當(dāng)組合使用時(shí)，從業(yè)者可以用治療劑組合給藥或者依次給藥。
7.實(shí)施例以下所用試劑和溶劑可以自商業(yè)來(lái)源如Aldrich化學(xué)公司(Milwaukee，Wis.，USA)獲得。在Varian Gemini 400MHz光譜儀上記錄1H-NMR光譜。按照以下順序記錄有意義的峰質(zhì)子數(shù)、多重度(s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br s，寬單峰)和偶合常數(shù)(赫茲(Hz))。使用用于樣品傳遞的HP 1100 HPLC，在Hewlett-Packard 1100 MSD電子噴射質(zhì)譜儀上進(jìn)行電子噴射離子化(ESI)質(zhì)譜儀分析。
質(zhì)譜結(jié)果記錄為質(zhì)量與電荷之比。所述化合物溶解在甲醇中，濃度0.1mg/mL，將1ml的溶液與傳遞溶劑一起灌輸?shù)劫|(zhì)譜儀中，從100道爾頓掃描到1500道爾頓。以正ESI模式使用1∶1乙腈/水以及1％乙酸(傳遞溶劑)分析該化合物。該化合物也可以負(fù)ESI模式，使用2mM NH4OAc在作為傳遞溶劑的乙腈/水中進(jìn)行分析。
X-射線粉末衍射分析使用Shimadzu XRD-6000X-射線粉末衍射儀(使用Cu Ka輻射)來(lái)進(jìn)行。所述儀器的精細(xì)焦點(diǎn)X-射線管的電壓和電流設(shè)定分別為40kV和40mA。所述發(fā)散度和散射狹縫設(shè)定為1°，并且接受狹縫設(shè)定為0.15mm。通過(guò)NaI閃爍檢測(cè)器檢測(cè)繞射輻射。使用3°/分鐘(0.4秒/0.02°)的速度在2.5-40°2θ之間進(jìn)行θ-2θ連續(xù)掃描。分析硅標(biāo)樣來(lái)校準(zhǔn)儀器。使用XRD-6000 v.4.1來(lái)收集和分析數(shù)據(jù)。
在某些實(shí)驗(yàn)中，使用TA儀器差示掃描量熱儀2920(用銦標(biāo)樣校準(zhǔn))進(jìn)行差示掃描量熱法。將樣品置于鋁樣品盤(pán)上，并覆蓋。樣品在25℃下平衡，并在氮?dú)鈨艋瘲l件下以10℃/分鐘的可控速度加熱到最高溫度350℃。
在其它實(shí)驗(yàn)中，使用TA儀器Q100差示掃描量熱器進(jìn)行差示掃描量熱法。將樣品置于鋁樣品盤(pán)上，并覆蓋。樣品在25℃下平衡，并在氮?dú)鈨艋瘲l件下以10℃/分鐘的可控速度加熱到最高溫度250℃。
在VTI SGA-100蒸氣吸附分析儀上收集濕氣吸附/脫附數(shù)據(jù)。吸附和脫附數(shù)據(jù)在氮?dú)鈨艋瘲l件下、在5-95％相對(duì)濕度(RH)內(nèi)以10％RH的間隔收集。在分析之前，樣品并沒(méi)有干燥。用于分析的平衡標(biāo)準(zhǔn)是在5分鐘內(nèi)重量變化小于0.0100％，若重量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有滿足時(shí)則最大平衡時(shí)間為3小時(shí)。對(duì)于樣品的起始濕含量并不收集數(shù)據(jù)。使用NaCl和PVP作為校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)樣。
使用FEI Quanta 200掃描電子顯微鏡進(jìn)行掃描電子顯微鏡法(SEM)。在低真空模式下使用大規(guī)格的檢測(cè)器。所述儀器的極片上裝有次級(jí)電子檢測(cè)錐體。電子束電壓為4.7-5.0kB，腔室壓力為69.3-118.7Pa。圖像分辨率為1024×948。通過(guò)將少量的碳帶安裝到鋁樁上來(lái)制備用于分析的樣品。所述儀器使用NIST標(biāo)準(zhǔn)樣校準(zhǔn)放大率。使用xTm(構(gòu)件號(hào)1564)收集數(shù)據(jù)，并用XT Docu(v.3.2)進(jìn)行分析。一旦獲得起始數(shù)據(jù)，就計(jì)算SEM圖像上的放大率。
使用Perkin-Elmer 1600紅外光譜儀獲得固態(tài)紅外光譜(IR)。所述化合物分散在KBr小丸中，濃度約為1％。
7.1實(shí)施例1合成化合物101本實(shí)施例提供了合成化合物101的例子。以下說(shuō)明了合成化合物101的可選方法，包括合成化合物101的酸式加成鹽的方法；其它可選的合成方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。
3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-3，4-二氫-喹啉(II)將3-羥基喹啉(I)(按照Naumann等，Synthesis 4279-281(1990)所述的方法制得)(3g)和1，2，3-三氯-5-硝基苯(4.7g)溶解在DMF(80mL)中，并在60℃下和碳酸銫(7.4g)一起加熱2小時(shí)。將所述反應(yīng)物倒入冰/水(500mL)中。通過(guò)過(guò)濾收集所得乳白色沉積物，并用己烷清洗，得到適用于下一步反應(yīng)的固體化合物II(6.9g)。
1H NMR，CDCl3δ8.863(d，J＝2.2Hz，1H)，8.360(s，2H)，8.106(d，J＝8.6Hz，1H)，7.646(m，2H)，7.529(d，J＝8.6Hz，1H)，7.160(d，J＝2.2Hz，1H)。
3，5-二氯-4-(3，4-二氫-喹啉-3-基氧)-苯胺(III)往化合物II(6.9g)的乙醇/THF/水(比率40∶20∶10)的溶液中加入氯化銨(3.3g)和粉末鐵(3.4g)。將這種混合物加熱回流5小時(shí)。然后通過(guò)硅藻土將所述熱的混合物過(guò)濾并濃縮。將殘留物溶解在乙酸乙酯中，并用飽和的NaHCO3溶液洗滌，之后用水、然后鹽水洗滌。所述溶液在硫酸鎂上干燥，并濃縮，制得為乳白色固體化合物III(5.6g)。
1HNMR(DMSO)δ8.846(d，J＝2.9Hz，1H)，8.010(m，1H)，7.915(m，1H)，7.645(m，1H)，7.560(m，1H)，7.401(d，J＝2.9Hz，1H)，6.778(s，2H)，5.762(s，2H)。
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(喹啉-3-基氧)-苯基]-苯磺酰胺(101)按照常規(guī)方法用2，4-二氯苯磺酰氯處理苯胺III，制得化合物101。
1HNMR(d6-丙酮)δ9.9(1H，br s)，8.794(1H，d，J＝2.9Hz)，8.23(1H，d，J＝8.4Hz)，8.035(1H，brd，J＝8.4Hz)，7.793(1H，d，J＝1.5Hz)，7.78(1H，m)，7.62-7.70(2H，m)，7.57(1H，td，J＝6.8，1.2Hz)，7.476(2H，s)，7.364(1H，d，J＝2.6Hz).MS(M-H)511.0。
7.2實(shí)施例2PPARγ配體結(jié)合使用類(lèi)似于Lehmann等，J.Biol.Chem.27012953-12956(1995)的方法，按照實(shí)施例1制得的化合物101顯示出在用[3H]-BRL 49653作為放射配體的PPARγ配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)中的IC50小于1微摩。
7.3實(shí)施例3化合物101的鹽酸鹽的結(jié)晶將化合物101重結(jié)晶為鹽酸鹽。按照實(shí)施例1制備化合物101，除了使用SnCl2還原劑來(lái)將化合物II還原成化合物III以外。將該化合物懸浮在約3.5mL溫乙醇中。加入約240ml，21％的NaOEt乙醇溶液，形成完全溶液。將145ml濃鹽酸(約3當(dāng)量)在450ml乙醇中的溶液加入到所述溫溶液中，并緩慢冷卻到室溫。所述固體沉積物通過(guò)真空過(guò)濾收集。所述產(chǎn)物在水(2L)中漿化，并通過(guò)過(guò)濾重新收集。風(fēng)干之后，將所述產(chǎn)物在真空條件下在70℃下干燥至恒重(311g)。化合物101的所述無(wú)水鹽酸鹽用NMR和CHN來(lái)驗(yàn)證。
化合物101的鹽酸鹽形成小的長(zhǎng)斜方形晶體或針狀物。SEM顯示為扁平或菱形顆粒。DSC顯示了不同的吸熱過(guò)程，例如在125.2、161.5、222.6、190.3、224.9、235.6、242.4和182℃處；吸熱過(guò)程寬，并且不能計(jì)算出熔融焓。XRPD顯示了結(jié)晶或部分結(jié)晶的顆粒。
7.4實(shí)施例4化合物101的氫溴酸鹽的結(jié)晶將化合物101重結(jié)晶為氫溴酸鹽。將0.98g，48％的HBr(3當(dāng)量)的乙醇(3ml)溶液加入到化合物101(1g)的游離堿形式的乙醇(20mL)溶液中。在該實(shí)施例中，除了使用SnCl2還原劑來(lái)將化合物II還原成化合物III以外，如實(shí)施例1所述制備化合物101。將所得透明溶液置于超聲波浴中，直到形成白色沉積物。在室溫下靜置10分鐘之后，將懸浮液加熱，使之變成透明溶液。將這種溶液在夾套燒瓶中緩慢冷卻過(guò)夜。通過(guò)真空過(guò)濾收集固體(0.829g)，并干燥至恒重(在真空條件下)。所述化合物101的氫溴酸鹽用NMR和CHN來(lái)驗(yàn)證。
化合物101的氫溴酸鹽形成晶體。SEM顯示為扁平。DSC顯示了單個(gè)樣品在255.4和261.7℃處的吸熱過(guò)程，熔融焓為158.5J/g。一個(gè)或這兩個(gè)吸熱過(guò)程可能是由于樣品熔化引起的。XRPD顯示了結(jié)晶或部分結(jié)晶的顆粒。
7.5實(shí)施例5化合物101的甲苯磺酸鹽的結(jié)晶將化合物101重結(jié)晶為甲苯磺酸鹽。將對(duì)甲苯磺酸一水合物(4.5g，2當(dāng)量)在乙醇(55ml)/水(11ml)中的溶液加入到化合物101的游離堿形式(6g)在乙醇(120ml)中的溶液中。除了使用SnCl2還原劑將化合物II還原成化合物III以外，在本實(shí)施例中，如實(shí)施例1所述制備化合物101。加熱所述混合物，形成澄清溶液。在冷卻到室溫之后，在氮?dú)饬飨鲁ヒ恍┤軇?，直到顯現(xiàn)白色沉積物。再次加熱懸浮液，使之形成透明溶液，攪拌該溶液并緩慢冷卻60小時(shí)。通過(guò)真空過(guò)濾收集固體，并在真空下干燥至恒重，得到6.4g固體，熔點(diǎn)為215-220℃。將這些固體懸浮在乙醇(30ml)中，并加熱溶解。在緩慢冷卻之后，收集所述固體，并在真空條件下干燥，制得6.19g固體(熔點(diǎn)218-220℃)?；衔?01的甲苯磺酸鹽通過(guò)NMR來(lái)驗(yàn)證。
化合物101的甲苯磺酸鹽形成晶體，SEM顯示為無(wú)規(guī)則的顆粒。DSC顯示在220.6℃處吸熱，熔融焓為86.76J/g。XRPD顯示了結(jié)晶或部分結(jié)晶的顆粒。
7.6實(shí)施例6化合物101的I型苯磺酸鹽的結(jié)晶本實(shí)施例提供了來(lái)自化合物101的游離堿的化合物101的I型苯磺酸鹽的小規(guī)模結(jié)晶的實(shí)施例。化合物101用苯磺酸(PhSO3H-xH2O；Aldrich)重結(jié)晶為I型。將3.9g苯磺酸溶解在5ml乙醇中，并將該乙醇溶液加入到5.02g固態(tài)的化合物101游離堿形式中。除了使用SnCl2還原劑將化合物II還原成化合物III以外，在本實(shí)施例中，如實(shí)施例1所述制備化合物101。所得到的混合物用5ml乙醇清洗，再加入其它乙醇，達(dá)到總體積25ml。將所述混合物加熱形成完全溶液，然后邊攪拌邊緩慢冷卻。通過(guò)過(guò)濾收集I型固體(5.57g)，用乙醇清洗。
按照實(shí)施例7和8合成化合物101的鹽。
7.7實(shí)施例7大規(guī)模合成化合物101的苯磺酸鹽本實(shí)施例提供了從前體到化合物101的合成化合物101的苯磺酸鹽的例子。其它從這種前體合成化合物101的苯磺酸鹽的方法對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。
3-羥基喹啉(3)通過(guò)重鹽將3-氨基喹啉(2)轉(zhuǎn)化為3-羥基喹啉(3)，產(chǎn)率為96％。
3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-喹啉(4)將3-羥基喹啉(3)和1，2，3-三氯-5-硝基苯溶解在DMF中，并和碳酸鈣一起加熱，在用異丙醇滴定之后制得3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-喹啉(4)，產(chǎn)率93％。
3，5-二氯-4-(喹啉-3-基氧)-苯胺(5)在0℃下，在乙酸乙酯中，在氫氣條件下用5％重量/重量(催化劑/化合物4)的1％鉑/2％釩碳載催化劑懸浮液將3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-喹啉(4)的硝基官能團(tuán)催化還原。將所述材料加熱至20℃，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。用THF洗滌該硅藻土，并混合過(guò)濾液，蒸發(fā)制得3，5-二氯-4-(喹啉-3-基氧)-苯胺(5)，產(chǎn)率98％。
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-喹啉-3-基氧)苯基]-苯磺酰胺HCl(1)然后使3，5-二氯-4-(喹啉-3-基氧)-苯胺(5)與2，4-二氯苯磺酰氯反應(yīng)，之后用鹽酸處理，制得2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-喹啉-3-基氧)苯基]-苯磺酰胺HCl(1，化合物101的鹽酸鹽)，產(chǎn)率99％。
7.8實(shí)施例8制備和重結(jié)晶化合物101的鹽酸鹽本實(shí)施例說(shuō)明了用于從前體到化合物101合成和重結(jié)晶化合物101的鹽酸鹽的方法。用2，4-二氯苯磺酰氯和2當(dāng)量的吡啶處理在二氯甲烷中的3，5-二氯-4-(喹啉-3-基氧)-苯胺(按照實(shí)施例7所述制備)。通過(guò)蒸餾二氯甲烷來(lái)濃縮所述溶液。在完成反應(yīng)之后，在真空下除去剩余的溶劑，制得厚的泡沫物質(zhì)。將所述泡沫物質(zhì)再次溶解在二氯甲烷中。再加入4當(dāng)量的3N鹽酸，制得厚沉積物，通過(guò)過(guò)濾收集。該固體用二氯甲烷，然后用水清洗。在真空下干燥之后，制得無(wú)定形固體。碳、氫、氮燃燒分析(CHN)顯示無(wú)定形固體是化合物101的鹽酸鹽+0.5H2O。
通過(guò)用NaHCO3溶液將其提取到乙酸乙酯中使其轉(zhuǎn)化成游離堿，從而進(jìn)一步純化化合物101的鹽酸鹽。用MgSO4干燥并濃縮制得為白色固體的游離堿。在本實(shí)施例中，化合物101的游離堿重新轉(zhuǎn)化成了鹽酸鹽。但是，本實(shí)施例中的該步驟可與用于制得本發(fā)明所述的任意酸式加成鹽。
將化合物101的游離堿(300g)懸浮在約3.5L溫乙醇中。加入在乙醇中的NaOEt(21％，約240mL)，形成完全溶液。將在450ml乙醇中的145ml濃鹽酸(約3當(dāng)量)溶液加入到所述溫溶液中，將該混合物緩慢冷卻至室溫。通過(guò)真空過(guò)濾收集所述固體沉積物。所述產(chǎn)物在水(2L)中漿化，并通過(guò)過(guò)濾收集。在風(fēng)干之后，所述產(chǎn)物在真空條件下在70℃下干燥，至恒重311g。所述產(chǎn)物通過(guò)NMR和CHN證實(shí)為化合物101的無(wú)水鹽酸鹽。
7.9實(shí)施例9制備化合物101的苯磺酸鹽由實(shí)施例7制備的2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-喹啉-3-基氧)苯基]-苯磺酰胺HCl合成化合物101的苯磺酸鹽。使用碳酸氫鈉/乙酸乙酯雙極反應(yīng)溶液通過(guò)游離堿將2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-喹啉-3-基氧)苯基]-苯磺酰胺HCl的鹽酸鹽轉(zhuǎn)化成苯磺酸鹽。分離有機(jī)層，之后用乙醇進(jìn)行溶劑交換，沉積得到化合物101的苯磺酸鹽(6)，產(chǎn)率為84％。從4-氨基喹啉(2)開(kāi)始，化合物101的苯磺酸鹽(6)的總產(chǎn)率為73％。
分兩次進(jìn)行實(shí)施例7和8所述的制備；一批次制得化合物101的I型和II型苯磺酸鹽的混合物。另一批次制得僅有化合物101的II型苯磺酸鹽多晶型物。
7.10實(shí)施例10重結(jié)晶化合物101的II型苯磺酸鹽 未分離的 未分離的用苯磺酸(PhSO3H-xH2O；Aldrich)將化合物101重結(jié)晶成II型。
在溫和加熱(約28℃)條件下，在乙酸乙酯(115L)中攪拌按照實(shí)施例7和8所述制得的化合物101(6.938kg)的I型和II型苯磺酸鹽(6)的混合物。分批加入碳酸氫鈉的飽和溶液(13L)(吸熱過(guò)程，產(chǎn)生氣體)。攪拌該雙極混合物約1小時(shí)。分離相，并用飽和氯化鈉溶液(13L)洗滌有機(jī)層。分離該有機(jī)層，并通過(guò)蒸餾進(jìn)行濃縮(蒸餾除去91L)。加入乙酸乙酯(91L)，用活性炭去除溶液的顏色，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濾餅用乙酸乙酯(2×15L)洗滌，濾液和來(lái)自活性炭去色步驟中的乙酸乙酯濾液混合。將該溶液蒸餾掉約135L而濃縮。加入乙醇(16L)，并將溶液加熱至77℃。加入溶于乙醇(5L)中的苯磺酸(4.126kg)。使用另外2L的乙醇來(lái)清洗包含苯磺酸溶液的容器。在冷卻至約69℃之后，加入36g化合物101的苯磺酸鹽(6)。在67-69℃下攪拌所述懸浮液38分鐘，然后冷卻至20℃，并攪拌約4小時(shí)。在真空下過(guò)濾和干燥之后制得6.377kg(92％)固體。
7.11實(shí)施例11分析I型本實(shí)施例說(shuō)明了實(shí)施例6制備的I型的差示掃描量熱(DSC)和吸濕性分析。
對(duì)樣品1進(jìn)行XRPD分析(見(jiàn)圖5)顯示在約7.0、19.5、24.0、24.5和28.5°2θ處具有主峰。I型令人驚奇地顯示了從25％-95％的相對(duì)濕度范圍內(nèi)重量增加僅為0.6％，以及從95％-25％的相對(duì)濕度范圍的重量損失僅為0.6％(見(jiàn)圖6)。
7.12實(shí)施例12分析I型本實(shí)施例說(shuō)明了按照實(shí)施例8所述制備的I型的X射線粉末衍射(XRPD)和差示掃描量熱法(DSC)分析。實(shí)施例8的I型多晶型物顯示了與實(shí)施例6的I型多晶型物類(lèi)似的屬性。
樣品5的XRPD分析顯示在7.0、19.5、22.0、24.0、24.5和28°2θ處具有主要峰。掃描電子顯微鏡顯示I型形成具有條紋(可能是多層片)的不同大小的管狀顆粒。紅外光譜(見(jiàn)圖7)顯示I型在1567、1461、913、895和881cm-1處具有峰。
7.13實(shí)施例13分析II型本實(shí)施例說(shuō)明了實(shí)施例8所制得的II型的差示掃描量熱法(DSC)和吸濕性分析。
樣品6的XRPD分析(見(jiàn)圖9)顯示在約15、19、20.5、23.5、24.5、25、26.5、29.5和30.5°2θ處具有主要峰。紅外光譜(見(jiàn)圖10)顯示II型在1573、1469、1459、912和859cm-1處具有峰。
本說(shuō)明書(shū)中引用的所有公開(kāi)和專(zhuān)利申請(qǐng)都在此引為參考，就如同各公開(kāi)或?qū)＠暾?qǐng)明確地和單獨(dú)地引為參考一樣。雖然為了便于清楚地理解，以上發(fā)明已經(jīng)通過(guò)說(shuō)明和實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，但是對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，在不背離附帶權(quán)利要求書(shū)的精神或范圍的條件下對(duì)其作出某些改變和修改應(yīng)是顯而易見(jiàn)的。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物的苯磺酸鹽
2.2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(喹啉-3-基氧)-苯基]-苯磺酰胺的苯磺酸鹽。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物的I型多晶型物。
4.如權(quán)利要求3所述的多晶型物，其差示掃描量熱法最大熔化溫度約為186.3-189.5℃。
5.如權(quán)利要求3所述的多晶型物，其差示掃描量熱法熔化熱約為81.5-89.9J/g。
6.如權(quán)利要求3所述的多晶型物，其熔點(diǎn)在約180-200℃之間。
7.如權(quán)利要求3所述的多晶型物，其熔點(diǎn)約為186℃。
8.如權(quán)利要求3所述的多晶型物，其采用Cu Kα輻射在約7.0、19.5、22.0、24.0、24.5和28°2θ處具有主要的X射線粉末衍生峰。
9.如權(quán)利要求3所述的多晶型物，其在約1567、1461、913、895和881cm-1處具有主要的紅外吸收峰。
10.如權(quán)利要求3所述的多晶型物，其是通過(guò)從乙醇中結(jié)晶所述式(I)的化合物的苯甲酸鹽而獲得的。
11.如權(quán)利要求1或2所述的化合物的II型多晶型物。
12.如權(quán)利要求11所述的多晶型物，其差示掃描量熱法最大熔化溫度約為233.7℃。
13.如權(quán)利要求11所述的多晶型物，其差示掃描量熱法熔化熱約為98.9J/g。
14.如權(quán)利要求11所述的多晶型物，其熔點(diǎn)大于約230℃。
15.如權(quán)利要求11所述的多晶型物，其熔點(diǎn)約為233℃。
16.如權(quán)利要求11所述的多晶型物，其采用Cu Kα輻射在約15、19、20.5、23.5、24.5、25、26.5、29.5和30.5°2θ處具有主要的X射線粉末衍生峰。
17.如權(quán)利要求11所述的多晶型物，其在約1573、1469、1459、912和859cm-1處具有主要的紅外吸收峰。
18.如權(quán)利要求11所述的多晶型物，其是通過(guò)從乙醇中結(jié)晶所述式(I)的化合物的苯甲酸鹽而獲得的。
19.式(I)的化合物的鹽酸鹽
20.式(I)的化合物的對(duì)-甲苯磺酸鹽
21.一種含有如權(quán)利要求1所述的鹽和藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體的藥物組合物。
22.一種含有如權(quán)利要求3或11所述的多晶型物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體的藥物組合物。
23.如權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中所述多晶型物是純的形式。
24.一種治療個(gè)體中由PPARγ介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括給該個(gè)體服用治療有效量的如權(quán)利要求21或22所述的藥物組合物。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述的疾病或病癥是代謝紊亂或炎性疾病。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述的代謝紊亂選自糖尿病、肥胖、高膽固醇血癥、高脂血癥、血脂異常、高甘油三酯血癥(hypertriglylceridemia)、高血糖癥、胰島素耐受和高胰島素血癥。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的代謝紊亂是II型糖尿病。
28.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述的炎性疾病選自類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化。
29.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述的個(gè)體是人。
30.一種制備式(I)的化合物的方法， 該方法包括以下步驟a)使3，5-二氯-4-(喹啉-3-基氧)-苯胺與2，4-二氯苯磺酰氯和鹽酸反應(yīng)，生成2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-喹啉-3-基氧)苯基]-苯磺酰胺HCl；和b)中和所述2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-喹啉-3-基氧)苯基]-苯磺酰胺HCl，產(chǎn)生所述式(I)的化合物。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述的2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-喹啉-3-基氧)苯基]-苯磺酰胺HCl是用在乙酸乙酯中的一價(jià)碳酸鈉中和的。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療炎性和代謝性病癥和疾病的化合物的鹽和多晶型物。具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體表達(dá)和/或功能的化合物的鹽和多晶型物。所述鹽和多晶型物可用于治療或預(yù)防與能量平衡有關(guān)的癥狀或疾病如II型糖尿病、脂類(lèi)代謝、脂肪細(xì)胞分化以及炎癥。
文檔編號(hào)C07D215/20GK1886134SQ200480034669
公開(kāi)日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2004年10月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月3日
發(fā)明者亨利·T·克拉克, 勞倫斯·R·麥基, 楊冰 申請(qǐng)人:安進(jìn)公司