專利名稱：制備N－取代的3β－氨基去甲茛菪烷的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由相應(yīng)的3-氧代去甲茛菪烷或相應(yīng)的3α-氨基去甲茛菪烷，制備式I的N-取代3β-氨基去甲茛菪烷的方法， 其中R1如權(quán)利要求中所定義，并且該方法中要使上述的原料化合物與芳甲基胺或芳醛反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞胺，然后再使其發(fā)生互變或異構(gòu)，接著再將其水解。
2.現(xiàn)有技術(shù)式I的化合物在各種藥物活性成分的化學(xué)合成過程內(nèi)是一種非常有價(jià)值的中間產(chǎn)物(例如參見A.Nuhrich等的Eur.J.Med.Chem.31，12，1996，957-964)，或者其本身即為藥物活性成分，特別是NMDA受體調(diào)節(jié)劑(例如可參見A.H.Lewin等的J.Med.Chem，1998，41，988-995)。
通過茛菪烷酮-肟在有鉑催化劑和一種稀釋劑存在條件下且在升高的壓力下進(jìn)行的氫化作用(例如S.Archer，J.Am.Chem.Soc.80，1958，4677)，即能得到主要是α-形式的N-取代的3-氨基茛菪烷。
在一種醇中使茛菪烷酮肟與金屬鈉反應(yīng)(例如A.Nuhrich等，loc.cit)，主要形成N-取代的3-氨基去甲茛菪烷的β-異構(gòu)體。
但是，出于技術(shù)可靠性原因，該方法只能限用于大工業(yè)生產(chǎn)。
因此，本發(fā)明的任務(wù)在于提供一種制備式I的N-取代的3β-氨基去甲茛菪烷的方法，并且該方法應(yīng)能以大工業(yè)規(guī)模，以高產(chǎn)率和有利的空間-時(shí)間產(chǎn)率來進(jìn)行。另外，本發(fā)明的任務(wù)還在于提供式I的3β-氨基去甲茛菪烷，且其基本上不含相應(yīng)的3α-異構(gòu)體。
根據(jù)本發(fā)明，該任務(wù)可通過提供如下一種方法而得以解決，該方法中是由相應(yīng)的取代的3-氧代去甲茛菪烷或相應(yīng)的取代的3α-氨基去甲茛菪烷出發(fā)而得到3β-氨基去甲茛菪烷。
本發(fā)明的方法實(shí)現(xiàn)了以工業(yè)規(guī)模并以較高產(chǎn)率和純度得到3β-氨基去甲茛菪烷。
發(fā)明概述本發(fā)明內(nèi)容是一種制備式I的N-取代的3β-氨基去甲茛菪烷或者其酸加成鹽的方法， 其中，R1表示選自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C8環(huán)烷基和C6-C10芳基-C1-C8烷基的任選取代基。
在該方法中，(a)使相應(yīng)的式IIA的3-氧代去甲茛菪烷 與具有式IIIA的芳甲基胺反應(yīng)，H2N-CH2-Ar(IIIA)其中，Ar表示任選取代的苯基或任選取代的5或6元的雜芳基，且其中至少一個(gè)選自N、O和S的雜原子；或者(b)使式IIB的3α-氨基去甲茛菪烷 與式IIIB的芳醛反應(yīng)；O＝CH-Ar (IIIB)然后使分別得到的式IVA或IVB的亞胺
轉(zhuǎn)化為式V的熱動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的互變體或異構(gòu)體； 接著再對(duì)其進(jìn)行水解和必要時(shí)將其轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。
另外，本發(fā)明還涉及式V的新型化合物 其中，R1和Ar具有前述定義，以及還涉及它們的式IVA和IVB的互變體或異構(gòu)體。
發(fā)明詳述術(shù)語C1-C8烷基在之前和以下以單獨(dú)或以與其他基團(tuán)或殘基相組合都表示直鏈或支鏈的具有1至8個(gè)、優(yōu)選1至6個(gè)、特別優(yōu)選1至4個(gè)C原子的烷基。其實(shí)例有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、新戊基和正己基。極其優(yōu)選的是甲基和乙基。
術(shù)語C2-C8烯基在之前和以下都表示直鏈或支鏈的具有2至8個(gè)、優(yōu)選2至6個(gè)、特別優(yōu)選2至4個(gè)C原子的烯基。其實(shí)例有，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基和1-戊烯基。極其優(yōu)選的是乙烯基和烯丙基。
術(shù)語C3-C8環(huán)烷基在之前和以下都表示具有3至8個(gè)、優(yōu)選3至6個(gè)、特別優(yōu)選5或6個(gè)C原子的環(huán)烷基。其實(shí)例有，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語C6-C10芳基在之前和以下以單獨(dú)或以與其他基團(tuán)或殘基相組合都表示其必要時(shí)可為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)-氨基或鹵素取代的苯基或萘基，優(yōu)選表示未取代的苯基或表示1至3個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基和二-(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代的苯基。
基團(tuán)Ar如先前所定義的那樣表示芳基，或者表示未取代或?yàn)镃1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)-氨基或鹵素取代的5或6元雜芳基，且其中至少一個(gè)雜原子選自N、O和S。
優(yōu)選雜芳基表示吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噻二唑、四唑、吡啶、嘧啶或吡嗪。
優(yōu)選的是本發(fā)明的方法中，R1表示選自C1-C6烷基，特別優(yōu)選是甲基或乙基和表示苯基-C1-C3烷基，特別優(yōu)選是苯甲基。
另外，也優(yōu)選的是在本發(fā)明的方法中，Ar表示經(jīng)C1-C6烷氧基，特別是甲氧基、乙氧基或異丙氧基和/或二-(C1-C6烷基)-氨基，特別是二甲基氨基或二乙基氨基一取代或二取代的苯基。極其優(yōu)選的這些取代基位于相對(duì)于甲基氨基(式IIIA)或碳醛基(式IIIB)的對(duì)位上。
優(yōu)選的是，本發(fā)明方法的各個(gè)步驟都分別在惰性稀釋劑中進(jìn)行，所述惰性稀釋劑選自必要時(shí)為鹵素取代的烴如苯、甲苯、二甲苯、甲基環(huán)己烷或二氯甲烷，酰胺如乙酰胺或二甲基乙酰胺，腈如乙腈或丙腈，亞砜如二甲基亞砜(DMSO)，醚如二乙醚、叔丁基甲基醚(TBME)或四氫呋喃(THF)和這些的混合物。
在本發(fā)明方法的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，式IIA的化合物與式IIIA的化合物之間的反應(yīng)，或者式IIB的化合物與式IIIB的化合物之間的反應(yīng)，是在脫水條件下進(jìn)行的。
通常，使0.5至2.0當(dāng)量、優(yōu)選0.8至1.2當(dāng)量的式IIA或IIB的化合物與一當(dāng)量的式IIIA或IIIB的化合物反應(yīng)。優(yōu)選按照式IIIA或IIIB的化合物計(jì)，以約等摩爾量的式IIA或IIB的化合物來進(jìn)行反應(yīng)。
所謂脫水條件指的是，在存在有結(jié)合水的試劑，例如五氧化磷、四氯化鈦或分子篩的條件下進(jìn)行反應(yīng)，或者是在存在有無機(jī)或有機(jī)酸的條件下并在升高溫度和通過共沸蒸餾以去除生成水的條件下進(jìn)行反應(yīng)。特別優(yōu)選利用甲苯中的對(duì)甲苯磺酸(p-TsOH)來進(jìn)行除水操作。
優(yōu)選在堿存在的條件下使反應(yīng)所得的式IVA或IVB的亞胺轉(zhuǎn)化為式V的互變體。
特別優(yōu)選的是式V1的新型亞胺，
其中R1具有式I所述的定義，而R2表示H，C1-C6烷氧基，特別是甲氧基或者二-(C1-C6烷基)-氨基，特別是二甲基氨基。
合適的堿是強(qiáng)堿，特別是金屬醇鹽例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、新戊醇鈉、新戊醇鉀，特別是叔丁醇鉀。
通常，要在有惰性稀釋劑存在的條件下進(jìn)行異構(gòu)化作用。優(yōu)選的是極性、質(zhì)子溶劑，例如二甲基亞砜、乙腈、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基乙烯基脲(DEPU)、N，N-二甲基丙烯基脲(DMPU)或者它們的混合物。在一特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，在有THF和DMSO存在的條件下用叔丁醇鉀進(jìn)行反應(yīng)。
通常反應(yīng)是在0至120℃、優(yōu)選25至100℃、特別優(yōu)選40至80℃的溫度下進(jìn)行。在所述條件下，異構(gòu)化作用在1至15小時(shí)內(nèi)結(jié)束。
通常在有酸存在條件下對(duì)式IV的化合物進(jìn)行水解。優(yōu)選的是強(qiáng)的無機(jī)酸或有機(jī)酸，例如硫酸、鹽酸、磷酸或三氟乙酸。特別優(yōu)選的水解是在由與水很小混溶的有機(jī)溶劑，特別是甲苯或二氯甲烷，水和相應(yīng)的酸，特別是硫酸所組成的兩相體系中進(jìn)行反應(yīng)。
通常水解作用是在0至100℃、優(yōu)選10至60℃、特別優(yōu)選15至30℃的溫度下進(jìn)行。在所述條件下，水解作用在15至360分鐘內(nèi)結(jié)束。
在一特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，分離如此得到的粗產(chǎn)物的水相，并用合適的堿，優(yōu)選是堿金屬氫氧化物，特別優(yōu)選利用氫氧化鈉溶液來調(diào)節(jié)到弱堿性，優(yōu)選調(diào)節(jié)到pH值為7.5至9.5，特別優(yōu)選約8.0。然后將得到的水相用一種與水不混溶的溶劑，優(yōu)選脂族烴或芳族烴，特別優(yōu)選是甲苯進(jìn)行萃取。如此得到的有機(jī)相可用于回收原料。
分離水相，并利用合適的堿，優(yōu)選是堿金屬氫氧化物，特別優(yōu)選利用氫氧化鈉調(diào)節(jié)到強(qiáng)堿性，優(yōu)選調(diào)節(jié)到pH值為10.0至14.0，特別優(yōu)選為約12.7。接著將如此得到的水相用與水不混溶的溶劑，優(yōu)選是任選鹵代的脂族烴或芳族烴，特別優(yōu)選是甲苯或二氯甲烷進(jìn)行萃取。濃縮如此得到的合并的有機(jī)相。就得到游離堿形式的式I的化合物。
這可以根據(jù)已知的方法通過用無機(jī)或有機(jī)的酸處理而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。優(yōu)選將游離堿溶于極性溶劑，優(yōu)選醇如甲醇、乙醇或異丙醇，水或它們的混合物，特別優(yōu)選是用乙醇和水的混合物，并用相應(yīng)的酸，優(yōu)選無機(jī)酸如鹽酸或硫酸調(diào)節(jié)pH值到弱堿性。
分離由此所生成的鹽的沉淀，用極性溶劑洗滌并干燥。最后無需進(jìn)一步提純即得到純結(jié)晶形式的產(chǎn)品。
本發(fā)明過程的其他一些有利方面是在本過程中有著較高的空間時(shí)間產(chǎn)率，以及各個(gè)中間產(chǎn)物的高得率和純度，并且所述中間產(chǎn)物可以無需進(jìn)行進(jìn)一步的色譜分離提純處理。
以下實(shí)施例用以示例性闡釋所進(jìn)行的用以制備式I的化合物的方法。這些例子只應(yīng)理解為是一些可能的例示性的過程方法，而不是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行限制。
實(shí)施例1N-甲基-3-β-氨基去甲茛菪烷半硫酸鹽將由17.0g N-甲基-3-α-氨基去甲茛菪烷、18.7g 4-二甲基氨基苯甲醛、125ml甲苯和0.125g p-TsOH組成的混合物在脫水器上加熱5小時(shí)，至沸騰。濃縮反應(yīng)混合物。得到36.2g N-甲基-3-α-(4-二甲基氨基苯亞甲基氨基)-茛菪烷，且其無需再提純即進(jìn)行繼續(xù)操作。
將由36.2g N-甲基-3-α-(4-二甲基氨基苯亞甲基氨基)-茛菪烷、100mlDMSO、13.8g 24％的叔丁醇鉀的THF溶液組成的混合物在65至70℃加熱10小時(shí)。將反應(yīng)混合物攪拌入500ml的乙腈中并過濾用乙腈洗滌。將過濾殘留物溶于300ml的甲苯中并緩慢地?cái)嚢枞胗?00ml水和10ml濃硫酸形成的混合物中。
在歷經(jīng)45分鐘的室溫?cái)嚢韬蠓蛛x相，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)水相至pH8.0，并用100ml甲苯洗滌。分離相并向水相中混入150ml的二氯甲烷并用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至12.9，分離相并用150ml的二氯甲烷萃取水相三次。濃縮合并的有機(jī)相。得到8.8g的棕色油。將油溶于150ml的乙醇中，并利用半濃的硫酸調(diào)節(jié)至pH7.5-6.5并在室溫下攪拌1小時(shí)。得到14.45g的鹽且其分解溫度為320℃。
實(shí)施例2
N-甲基-3-β-氨基去甲茛菪烷半硫酸鹽將由17.0g N-甲基-3-α-氨基去甲茛菪烷、17.0g 4-甲氧基苯甲醛、125ml甲苯和0.125g p-TsOH組成的混合物在脫水器上加熱5小時(shí)，至沸騰。濃縮反應(yīng)混合物。得到33.5g N-甲基-3-α-(4-甲氧基苯亞甲基氨基)-茛菪烷，其無需另外提純即進(jìn)行繼續(xù)操作。
將由33.5g N-甲基-3-α-(4-甲氧基苯亞甲基氨基)-茛菪烷、100ml DMSO、8.5g 24％的叔丁醇鉀的THF溶液組成的混合物在65至70℃加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物攪拌入500ml的乙腈和600ml水形成的混合物中并用300ml甲苯萃取三次和濃縮。用200ml水溶解殘留物，用200ml的二氯甲烷萃取水相三次。濃縮合并的萃取物，將其溶于200ml的甲苯中并滴加到10ml的濃硫酸于300ml水中所形成的溶液中。
在歷經(jīng)室溫?cái)嚢?5分鐘后分離相，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)水相至pH8.0，并用50ml甲苯萃取和用50ml二氯甲烷萃取兩次。向水相中混入150ml的二氯甲烷并用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至12.9，分離相并用60ml的二氯甲烷萃取水相6次。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾和濃縮。得到17.1g的金褐色的油。將該油溶于200ml的乙醇，并利用半濃縮的硫酸調(diào)節(jié)至pH7.0-6.5并在室溫下攪拌30分鐘。得到17.5g的鹽且其分解溫度為320℃。
實(shí)施例3N-苯甲基-3-β-氨基去甲茛菪烷半硫酸鹽在室溫下攪拌由75.5g N-苯甲基-去甲茛菪烷酮-氫氯化物、60ml水、173ml甲苯和22.5ml氫氧化鈉溶液組成的混合物。分離相并用87ml的甲苯萃取水相。將由合并的甲苯相、41.2g 4-甲氧基苯甲基胺和0.22g p-TsOH組成的混合物在脫水器上加熱5小時(shí)，至沸騰。濃縮反應(yīng)混合物。得到95g N-苯甲基-3-(4-甲氧基芐基亞氨基)-茛菪烷，其無需另外提純即進(jìn)行繼續(xù)操作。
將由95g N-苯甲基-3-(4-甲氧基芐基亞氨基)-茛菪烷、240ml DMSO、16.8g 24％的叔丁醇鉀的THF溶液組成的混合物在65至70℃加熱5小時(shí)。反應(yīng)混合物分配在300ml的甲苯和900ml的水之間，用各300ml的甲苯萃取水相兩次。將合并的甲苯相緩慢攪拌入960ml水和21.7ml濃縮的硫酸所形成的混合物中。
在室溫下攪拌60分鐘后分離相，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)水相至pH8.0，用300ml甲苯洗滌和用食鹽使其飽和。向水相中混入150ml的二氯甲烷并用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至12.9，分離相并用150ml的甲苯萃取水相3次。濃縮合并的有機(jī)相。得到54.5g的棕色油形式的產(chǎn)物。
用330ml乙醇和6.67ml的水形成的混合物溶解該產(chǎn)物并用35ml 32％的硫酸調(diào)節(jié)pH至8.6。過濾生成的沉淀并用265ml的乙醇洗滌。所得固體在50℃下干燥。得到53.8g白色結(jié)晶體形式的鹽，其熔點(diǎn)為283.4-284.9℃，實(shí)施例4N-苯甲基-3-β-氨基去甲茛菪烷半硫酸鹽在由89.5g N-苯甲基-3-α-去甲茛菪烷-二氫氯化物-半水合物、100ml水和172ml甲苯組成的混合物中混入45ml 45％的氫氧化鈉溶液并進(jìn)行攪拌。分離相并用86ml的甲苯萃取水相。向合并的甲苯相中混入44.8g 4-二甲基氨基苯甲醛和0.22g p-TsOH，并在脫水器上加熱4小時(shí)至沸騰。濃縮反應(yīng)混合物。得到104.2g N-苯甲基-3-α-(4-二甲基氨基苯亞甲基氨基)-茛菪烷，其無需另外提純即進(jìn)行繼續(xù)操作。
將由104.2gN-苯甲基-3-α-(4-二甲基氨基苯亞甲基氨基)-茛菪烷、239mlDMSO、24g 24％的叔丁醇鉀的THF溶液組成的混合物在65至70℃加熱4小時(shí)15分鐘。將反應(yīng)混合物分布在300ml的甲苯和其中溶有21g食鹽的900ml的水之間，用各300ml的甲苯萃取水相兩次。將合并的甲苯用其中溶有7g食鹽的300ml的水進(jìn)行洗滌。將如此得到的有機(jī)相緩慢攪拌入875ml水和21.8ml濃硫酸形成的混合物中。
在室溫下攪拌60分鐘后分離相，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)水相至pH8.0，用300ml甲苯洗滌。分離相并向水相中混入300ml的甲苯并用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至12.7。分離有機(jī)相并用300ml的甲苯萃取水相2次。在pH12.7下濃縮合并萃取的有機(jī)相。得到58.77g(理論值的90.6％)的黃色油的產(chǎn)物。
用330ml乙醇和6.67ml的水形成的混合物溶解該產(chǎn)物并用35ml 32％的硫酸調(diào)節(jié)pH至8.6。過濾生成的沉淀并用265ml的乙醇洗滌。所得固體在50℃下干燥。得到66.65g(理論值的83.7％)白色結(jié)晶體形式的鹽，其熔點(diǎn)為283.4-284.9℃。
權(quán)利要求
1.制備式I的N-取代的3β-氨基去甲茛菪烷或其酸加成鹽的方法， 其中，R1表示選自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C8環(huán)烷基和C6-C10芳基-C1-C8烷基的任選取代的基。其特征在于，方法包括(a)使相應(yīng)的式IIA的3-氧代去甲茛菪烷 與式IIIA的芳甲基胺反應(yīng)，H2N-CH2-Ar (IIIA)其中，Ar表示任選取代的苯基或任選取代的5或6元雜芳基，且其至少具有一個(gè)選自N、O和S的雜原子；或者(b)使式IIB的3α-氨基去甲茛菪烷 與式IIIB的芳醛反應(yīng)；O＝CH-Ar (IIIB)然后使分別得到的式IVA或IVB的亞胺 轉(zhuǎn)化為式V的熱動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的互變體或異構(gòu)體； 并接著進(jìn)行水解并任選地將其轉(zhuǎn)化為酸加成鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R1表示選自C1-C6烷基和苯基-C1-C3烷基的基團(tuán)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，Ar表示經(jīng)C1-C6烷氧基和/或二-(C1-C6烷基)-氨基一取代或二取代的苯基。
4.如權(quán)利要求1至3之一所述的方法，其特征在于，式IIA的化合物與式IIIA的化合物之間的反應(yīng)，或者式IIB的化合物與式IIIB的化合物之間的反應(yīng)，是在脫水條件下進(jìn)行的。
5.如權(quán)利要求1至4之一所述的方法，其特征在于，在有堿存在的條件下使所得到的式IVA或IVB的亞胺轉(zhuǎn)化為式V的互變體或異構(gòu)體。
6.如權(quán)利要求1至5之一所述的方法，其特征在于，在酸存在條件下進(jìn)行式V化合物的水解反應(yīng)。
7.如權(quán)利要求1至6之一所述的方法，其特征在于，各個(gè)步驟都分別在惰性稀釋劑中進(jìn)行，所述惰性稀釋劑選自任選鹵取代的烴，酰胺，腈，亞砜，醚和這些的混合物。
8.式V的N-取代的3-β-(芳基亞甲基)-氨基去甲茛菪烷， 其中R1表示選自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C8環(huán)烷基和C6-C10芳基-C1-C8烷基中的任選取代基；和Ar表示任選取代的苯基或任選取代的5或6元雜芳基，其至少具有一個(gè)選自N、O和S的雜原子，或者其具有式IVA或IVB的互變體或異構(gòu)體。
9.如權(quán)利要求8所述的式V的3-β-(芳基亞甲基)-氨基去甲茛菪烷，其中R1表示選自C1-C6烷基和苯基-C1-C3烷基的基團(tuán)，且Ar表示未取代的苯基或者為C1-C6烷氧基和/或二-(C1-C6烷基)-氨基一取代或二取代的苯基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種基于相應(yīng)的3－氧代去甲茛菪烷或相應(yīng)的3α－氨基去甲茛菪烷，制備式I的N－取代的3β－氨基去甲茛菪烷的方法，其中R
文檔編號(hào)C07D451/00GK1890237SQ200480035686
公開日2007年1月3日 申請(qǐng)日期2004年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月16日
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